KR101160699B1 - 우울증 치료용의 치환된 2-아미노테트라린 - Google Patents

우울증 치료용의 치환된 2-아미노테트라린 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 치환된 2-아미노테트라린 및 이들의 생리학적으로 수용가능한 염들, 라세미화합물들 또는 그들의 순수한 거울상이성질체들을 우울증 치료용의 약물의 생산에 사용하는 용도에 관한 것이다. 이 치환체들은 본 명세서에서 기술되어 있다.
[화학식 1]
Figure 112006006101413-pct00033
아미노테트라린, 로티고틴, 우울증, 항우울증, 치료, 라세미화합물, 거울상이성질체

Description

우울증 치료용의 치환된 2-아미노테트라린{Substituted 2-Aminotetralin for the Treatment of Depression}
본 발명은 우울증 치료용의 치환된 2-아미노테트라린에 관한 것이다.
세계보건기구(WHO)의 예상에 따르면, 2020년까지 우울증이 질병-관련 장애(illness-related disability)의 두 번째로 가장 공통적인 원인이 될 것이라고 한다(Murray, Lancet 349 (1997) 1498). 예를 들면, 효과 개시의 지연, 약물의 부작용 또는 효능의 결여 등으로 인한 것과 같은 여러 이유들로 현재의 약물치료의 효용성은 한계가 있다. 이 질병의 빈도 및 기간 그리고 재발의 경향으로 인하여, 새롭고, 혁신적인 항울증약의 개발에 대한 필요성이 있다.
치환된 2-아미노테트라린들은 US 4,564,628호, US 4,885,308호, US 4,722,933호 및 WO 01/38321호에 공지되어 있다. 이들은 특히 파킨슨병의 치료용으로 알려진, 도파민성 효과를 갖는 물질들이다. 임상학적 연구에서, 로티고틴 [(-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨]([(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol])은 특히 효과적이고, 피부투과형으로 사용할 수 있는 항-파킨슨 약물임이 입증되었다(Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163).
상기 치환된 2-아미노테트라린의 일반 화학식 1이 밝혀졌다.
Figure 112006006101413-pct00001
상기 식에서, n은 1 내지 5이고;
R2는 OA이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 OA로부터 선택된 것이고;
A는 H, 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는
Figure 112006006101413-pct00002
,
Figure 112006006101413-pct00003
,
Figure 112006006101413-pct00004
,
Figure 112006006101413-pct00005
들로부터 선택된 것이고,
여기에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 알킬, 특히 탄소수 1 내지 20의 알킬 또는 아릴, 특히 선택적으로 치환된 페닐이고;
R5는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;
R1은 수소, 3-피리딜, 4-피리딜, 선택적으로 치횐된 페닐,
Figure 112006006101413-pct00006
,
Figure 112006006101413-pct00007
,
Figure 112006006101413-pct00008
,
Figure 112006006101413-pct00009
,
Figure 112006006101413-pct00010
,
Figure 112006006101413-pct00011
,
Figure 112006006101413-pct00012
들로부터 선택된 것이고,
여기에서, X는 S, O 또는 NH 들로부터 선택된 것이고;
상기에서 화학식 1의 화합물은 라세미화합물 또는 순수한 (R)- 또는 (S)- 거울상이성질체(enantiomer)로 존재할 수 있으며, 생리학적으로 수용 가능한 염들이 우울증 치료용 약물의 생산에 적합하다.
항우울증제의 생산에 특히 적절한 화합물들로는 상기에서 R2가 OA기이고, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 OA기인 것이고, 특히 A가 수소 원자 또는
Figure 112006006101413-pct00013
,
Figure 112006006101413-pct00014
으로부터 선택된 것이며, 여기에서 R6이 탄소수 1 내지 20의 알킬, 특히 탄소수 1 내지 12의 알킬, 페닐 또는 메톡시메틸인 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는 상기에서 R4가 H인 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 상기에서 R3가 H인 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 상기에서 R3 및 R4가 모두 H인 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 상기에서 n이 1, 2 또는 3인 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 상기에서 R3 및 R4가 모두 H이고, R2가 -OH 또는 -O(CO)CH3이고, 더욱 바람직하게는 n이 2인 것이다.
R1은 바람직하게는
Figure 112006006101413-pct00015
,
Figure 112006006101413-pct00016
들로부터 선택된 것이고, 여기에서 X는 S, O 및 NH 들로부터 선택된 것이고, 여기에서 특히 X가 황원자인 것이 바람직하다.
R1이 2-티에닐(2-thienyl)인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 보다 바람직한 구체예에서, R5는 탄소수 3의 알킬기이다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, (+/-)5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨 및 특히 바람직한 상기 화합물(로티고틴)의 순수한 S-거울상이성질체가 우울증 치료용 약물의 생산에 사용된다.
"탄소수 1 내지 20의 알킬", "탄소수 1 내지 12의 알킬" 및 "탄소수 1 내지 3의 알킬"이라는 표현들은 대응하는 숫자의 탄소원자들을 갖는 분지(分枝)되거나 분지되지 않은 알킬기들로 이해될 수 있다. 예를 들면, "탄소수 1 내지 20의 알킬"에는 1 내지 20의 탄소원자들을 갖는 모든 종류의 알킬기들이 포함된다. 상기 알킬기들은 예를 들면 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 알킬기들은 바람직하게는 치환되지 않은 형태로 존재한다.
항우울증제로서의 로티고틴의 적응성(suitability)은 3가지 서로 다르게 확인된 동물 모델들에서 입증되었다.
"강제 수영 시험"에서 동물 모델은 급속 스트레스(acute stress)에 의해 우울증 삽화(depressive episodes)가 촉발된다. 이 시험에서, 쥐(rat)들은 제한된 공간 내에서 강제로 수영하게 된다. 초기에 그들 스스로 살기 위한 시도 후에, 여기 에서 그 쥐들은 그 상황에 무력감을 느끼게 되고, 쥐들은 부동상태(immobility)에 빠지게 된다. 실험을 반복하는 동안에, 그 쥐들은 실험의 초기에서부터 부동상태에 있게 된다. 만일 그 쥐들이 항우울증제들로 사전 치료된 경우, 반복되는 시험에서 부동상태의 기간이 짧아지게 되고, 그 쥐들은 일반적으로 조사를 시작하고, 그리고 수조 내로 옮겨진 직후부터 즉시 탈출 운동을 시작하게 된다(Porsolt, Biomedicine 30, 1979, 139). 로티고틴은 명백하게 부동상태의 기간을 단축시킨다.
"학습된 무력감 시험"에서, 쥐들은 주기적으로 조절불가능한 스트레스를 받게된다. 이는 후속의 상황(예를 들면 48시간 후)에서 쥐들에게 학습능력의 장애를 가져오게 되며, 여기에서 쥐들은 다시 스트레스에서 탈출할 수 있다. 항우울증제의 급속 투여(acute administration)가 아닌, 준-장기적(sub-chronic) 투여 후에는 학습능력이 다시 정규상태가 되고, 그 쥐들은 (앞서 알려진) 스트레스에서 (시간 내에) 탈출하는 것을 학습하게 된다(Sherman, Pharmacology Biochemistry & Behavior 16, 1982, 449). 로티고틴 데포 현탁액(rotigotine depot suspension)(실시예 2)의 투여 수일 후에, 쥐들은 저농도 투여시 개선된 학습 행동을 나타내었으나, 보다 고농도의 투여시 비-시험 조건 하에서 또한 쥐들의 활동성을 증가시켰다.
또 다른 동물 모델(실시예 3)에서, 로티고틴의 항우울증 효과가 일반적인 운동근육 자극(motor stimulation)으로부터 구별될 수 있는 지의 여부를 검사하였다. 이 경우에서, 로티고틴을 양쪽 후구(olfactory bulb)들이 제거된 쥐들에게 투여하 였다. 후구의 제거는 미처리 대조군에서 적응성 과잉행동(adaptive hyperactivity)를 일으킨다. 장기적으로 투여된 항우울증제는 이 모델에서 동물들의 운동 활성을 감소시키는 결과를 가져오는 반면에, 흥분제(stimulants)들은 상기 운동근육의 활성을 더욱 증가시킨다는 것이 문헌으로 알려져 있다(van Riezen H et al, Br J Pharmacol. 60(4), 1977, 521; Kelly JP et al, Pharmacol Ther. 74(3), 1997, 299). 따라서, 이 모델에서 항우울증제와 활성 성분의 비-특이적 자극 영향들 사이를 구별하는 것이 가능하다. 로티고틴이 특히 낮은 용량들에서 항우울증 효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌으며, 이는 항우울증제 이미프라민(imipramine)의 효과와 거의 대등하며, 후구-제거로 유도된 운동 과잉행동(locomotor hyperactivity)을 거의 완전히 억제하는 결과를 가져온다. 반면에 보다 높은 로티고틴 농도에서는, 자극성의 도파민-경쟁적(dopamine-agonistic) 효과가 우세하다.
따라서, 피하에 투여된 로티고틴이 상기 세 가지 시험들 모두에서 놀랍게도 명백한 항우울증 효과를 갖는다는 것이 명백하게 나타났다.
우울증의 치료를 위한 새롭고 유효한 약물이 항-파킨슨 약물로 알려진 상기 화학식 1의 상기 치환된 2-아미노테트라린으로 만들어질 수 있다는 것이 전 임상실험결과(preclinical)로부터 결론지어질 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물들 및 이들의 염들, 특히 로티고틴의 우울증 치료용의 약물의 제조를 위한 용도를 제공하는 것이다.
본 특허 출원 명세서에서, "치료(treatment)"라는 용어는 현존하는 우울증의 치료요법 및 재발성 우울 상태 등과 같은 우울증의 예방적 요법(예방)의 두 가지 모두를 포함한다.
보다 나은 이해 및 최적의 개별적 요법을 얻기 위하여, 우울증의 장애들을 아-형태(sub-forms)들로 나누었고, 그럼에도 여러 아-형태들 간의 구별이 종종 불분명하게 될 수 있다. 우울증은 전통적으로 그 가정된 원인들 또는 보다 최근에는 그 증상들에 따라 분류된다(이와 관련하여서는 국제보건기구의 ICD-10 "International Statistical Clsssification of Diseases and Related Health Problems"를 참고하시오).
본 특허 출원 명세서에서, "우울증(depression)"이라는 용어는 ICD-10에서 "정동 장애(affective disorders)"라는 용어 하에 규칙적으로 적용된 장애들과 마찬가지로 이하에서 정의한 바와 같은 우울증의 여러 전통적인 아-형태들 두 가지 모두를 포함하는 것으로서, 각각 우울증의 증상들을 수반하는 불안 장애(anxiety disorders), 조정 장애(adjustment disorders) 및 유기적 뇌 질환들(organic brain diseases)과 마찬가지로 양극성 정동 장애(bipolar affective disorders)들에 있어서 우울성 삽화(depressive episodes), 재발성 우울 장애들(recurrent depressive disorders), 우울 상태(depressive phases)들을 수반한다. 대응하는 장애들은 예를 들어 상기 ICD-10 분류(version 2.0, November 2000) F31, F32, F33, F41, F43, F45 및 F06들에 기재되어 있다.
우울증이 원인에 따라 전통적인 방법으로 분류되는 경우, 4가지 주요 분류들이 일반적으로 관련된다:
1. 내인성 우울증(Endogenous Depression)
내인성 우울증의 경우에서는, 쉽게 구별될 수 있는 외적 원인들을 우울증의 촉발자(trigger)로서 확인할 수 없다. 촉발자들은 아마도 두뇌의 신경전달 시스템의 장애들이 될 것이다. 우울성 삽화가 반복적으로 일어날 수 있는 상태-유사 경로(phase-like course)가 내인성 우울증의 전형이다. 내인성 우울증은 일반적으로 (가) 단지 우울의 상태만이 일어나는 단극성 우울증("주요 우울증")과, (나) 우울성 삽화가 조병의 상태(manic phases)들과 교대로 일어나는 양극성 우울증("조울증 장애들(manic-depressive disorders)" 들로 나뉘어진다.
2. 체인성 우울증(Somatogenic Depression)
물리-유기적 장애(physical-organic disorders)들이 이 우울증의 원인이다. 체인성 우울증은 일반적으로 (가) 뇌 질환 또는 손상에 기초하는 유기적 우울증. 종종 변화된 두뇌의 대사작용에 의해 수반되는 이러한 질병 또는 손상들은 예를 들면, 뇌종양(brain tumours), 파킨슨씨 병, 편두통(migraines), 간질(epilepsy), 뇌신경 마비(brain paralysis), 뇌동맥경화(arteriosclerosis of the brain), 뇌손상(brain traumas), 뇌막염(meningitis), 뇌졸중(strokes) 및 예를 들어 알쯔하이머 질병과 같은 치매(dementias) 들임, (나) 종종 두뇌의 기능에 단지 간접적으로 영향을 주는 질병의 결과 또는 그에 수반되어 일어나는 일시적 우울증(symptomatic depression). 이 질병은, 예를 들면, 순환기계 질병(circulatory illness), 갑상선 기능 부전증(hypothyroidism) 또는 다른 호르몬 관련 장애들, 감염성 질병, 암 또 는 간질환 등이 될 수 있음, (다) 예를 들면, 알코올, 약품 또는 약물의 오용의 경우에서의 약리학적 우울증(pharmacogenic depression) 들로 나뉘어진다.
3. 심인성 우울증(Psychogenic depression)
이 우울증은 종종 하나 또는 그 이상의 외상 경험들에 대한 과민반응(overreaction)이다. 이는 종종 현재의 갈등 또는 사건들의 결과로서 소모성 우울증(exhaustion depression), 신경성 우울증(neurotic depression) 및 반응성 우울증(reactive depression) 들로 나뉘어진다.
4. 특이적인 생활 환경에서의 우울증
그 예들에는 사춘기 우울증(pubertal depression)과 마찬가지로 산후 우울증(post-natal depression), 노년기 우울증(old-age depression), 소아 우울증(childhood depression), 계절성 우울증(seasonal depression) 들이 있다.
상기 화학식 1의 화합물, 특히 로티고틴 및 그의 염들은 기본적으로 앞서 언급한 여러 형태의 우울증 치료용 약물의 생산 또는 정동 장애의 치료용, 특히 상기 ICD-10에 따른 우울성 삽화, 재발성 우울 장애들, 조울증 및 양극성 정동 장애에서의 우울 상태의 치료용의 약물에 적절하다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물들은 바람직하게는 우울성 삽화 및 예를 들어 내인성의 단극성 우울증("주요 우울증")의 경우에서 발생되는 일련의 재발성 우울 장애들의 치료용의 약물의 제조에 사용될 수 있다.
두뇌 세포들의 대사성 교란들 즉, 노르아드레날린(noradrenaline) 또는 세로토닌(serotonin)의 결여 및/또는 유전적 소인(genetic predisposition)들이 내인성의 단극성 우울증의 원인으로 여겨진다.
본 특허 출원에서, 상기 "주요 우울증"이라는 표현은 미국 진단 매뉴얼(American diagnosis manual) "The Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders - 4th Edition"(American Psychiatric Association, 1994; "DSM IV")에서 기술된 것과 같은 장애를 포함한다.
상기 화학식 1의 화합물, 특히 로티고틴 및 그들의 염들은 또한 특히 조울증 환자들(manic-depressive patients)에서 우울증 삽화 치료용의 항우울증제 제조에 적절하다. 본 특허 출원에서, 이들 양극성 장애들의 우울 상태들은 상기 용어 "우울증"이라는 표현 아래 분류된다.
더욱이, 상기 화학식 1의 화합물들은 바람직하게는 앞서 언급한 "유기적" 우울증 치료용 약물의 제조에 사용될 수 있다. 유기적 우울증은 예를 들어 파킨슨씨 병에서 또는 뇌혈관 질병들에서 그리고 치매 질환들에서 종종 일어난다.
파킨슨씨 병의 결과로서 일어나는 우울증들을 치료하는 경우에, 상기 우울증의 파킨슨씨 병의 환자들에 상기 화학식 1의 화합물, 특히 로티고틴을 투여하는 경우, 항우울증 및 항-파킨슨 약물들의 통상의 공동-투약(co-medication)이 요구되지 않는다는 본 발명으로부터 임상적 실험에 대해 적절하다는 결론이 도출될 수 있다.
따라서 본 발명의 주요 목적은 상기 화학식 1의 화합물, 특히 로티고틴 및 그들의 염들이 파킨슨씨 병과 연관된 우울증 치료용 약물의 제조를 위한 용도로의 사용이며, 그에 반해 다른 항우울증제들의 공동-투약은 선택적으로 보류될 수 있다.
본 발명의 또 다른 주요 목적은 상기 화학식 1의 화합물, 특히 로티고틴 및 그들의 염들을 매 경우에서 단독으로 또는 다른 항우울증제들과 함께 파킨슨씨 병과 관련이 없는 유기적 우울증의 치료용으로 사용하는 것이다. 이러한 유기적 우울증의 예들에는 뇌종양, 편두통, 간질, 뇌신경 마비, 뇌동맥경화, 뇌 외상, 뇌막염, 뇌졸중, 치매, 알쯔하이머 질병 또는 파킨슨 플러스 증후군(Parkinson Plus Syndrome) 들이 포함된다.
본 발명의 또 다른 주요 목적은 상기 화학식 1의 화합물들, 특히 로티고틴 및 그들의 염들 중의 어느 하나의 치료학적 유효량을 포유동물, 특히 인간에 투여하는 것에 의하여 포유동물에서의 우울증, 특히 내인성의 단극성 우울증("주요 우울증"), 양극성 장애의 우울 상태, 파킨슨-관련 우울증 또는 파킨슨씨 병과 관련이 없는 유기적 우울증의 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 화학식 1의 화합물들은 선택적으로 활성이고, 라세미화합물들로 또는 순수 (R)- 또는 (S)- 거울상이성질체들로 존재할 수 있다. 본 특허 명세서에서 상기 "순수 거울상이성질체"라는 표현은 물질이 바람직하게는 적어도 90몰%, 특히 바람직하게는 적어도 95, 98 또는 99몰%가 하나의 거울상이성질체, 예를 들면 (S) 형태로 존재하는 한편으로 대응되는 다른 거울상이성질체, 예를 들면 (R) 형태의 부분이 상당히 낮은 것을 의미한다. 예를 들어, 만일 로티고틴 [(-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨]이 본 발명에 따른 약물의 제조에 사용되는 경우, (R)-(+)-거울상이성질체는 바람직하게는 항우울제에서의 로티고틴 총량에 대하여 10몰% 이하, 특히 바람직하게는 2몰% 이하, 그리고 특히 바람직하게는 1몰% 이하가 된다.
상기 화학식 1의 화합물들은 유리 염기들로서 또는 생리학적으로 수용가능한 염들, 예를 들면, 로티고틴 염산염의 형태로 상기 약품 내에 존재할 수 있다.
"생리학적으로 수용가능한 염들"에는 염기의 비-독성의 부가염들, 특히 유리 염기의 형태의 상기 화학식 1의 화합물과 유기산 또는 예를 들면 염산과 같은 무기산들이 포함된다.
상기 화학식 1의 화합물들의 투여에 사용될 수 있는 적용기술들은 많이 있으며, 당해 기술분야에서 숙련된 자로서는 요건, 조건 및 환자의 연령, 필요로 하는 용량 및 소정의 투여 간격들에 따라 투여방법을 선택 및 적용할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 바람직한 투여방법은 경피 투여(transdermal administration)이다. 투여의 형태는, 예를 들어, 연고, 페이스트(paste), 스프레이, 필름, 플라스터(plaster)(패치) 또는 이온토포레시스 기구(iontophoretic device ; 전극 등을 적용하여 이온 상태의 약물을 주사침 사용 없이 피부를 통하여 투여하기 위한 기구) 들로부터 주로 선택될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물, 예를 들면 로티고틴은 바람직하게는 플라스터의 형태로 환자의 피부에 적용될 수 있으며, 여기에서 상기 활성 성분은 바람직하게는 예를 들어 자착성의 폴리실록산(실시예 1)과 같은 접착성 중합체의 매트릭스(matrix) 내에 존재한다. 적절한 경피용 조성물들의 예들은 WO 99/49852, WO 02/89777 및 WO 02/89778에서 찾을 수 있다. 이러한 투여 형태는 실질적으로 일정한 혈장 수준(plasma level)을 유지할 수 있도록 하며, 그에 따라 전체 적용 간격에 걸쳐 일정한 도파민성 자극(dopaminergic stimulation)의 유지를 가능하게 한다(WO 02/89778 ; Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163).
한편, 만일 피하 적용의 형태 또는 근육내 데포 형태가 요구되는 경우, 상기 화학식 1의 화합물은 예를 들어 WO 02/15903에서 기술된 바와 같이 예를 들면 결정성 염산염과 같은 염 결정으로서 소수성의 무수 매질(medium) 내에 현탁된 것이 될 수 있으며, 또한 달리 WO 02/38646에서 기술된 바와 같이 생분해성 고분자로 이루어지는 마이크로캡슐, 마이크로입자들 또는 식재물(implants)의 형태로 적용될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 투여의 다른 착상가능한 형태들로는 예를 들면 혀밑으로 분사하는 스프레이, 좌약용 조성물(rectal formulation) 또는 폐 투여용 에어로졸 등과 같은 점막투과형의 조성(transmucosal formulation)이 될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 적절한 용량은 일반적으로 0.1 내지 50㎎/일, 바람직하게는 0.2 내지 40㎎/일, 보다 바람직하게는 0.4 내지 20㎎/일의 범위 이내이다. 상기 화학식 1의 화합물, 특히 로티고틴의 특히 바람직한 용량은 0.5㎎/일 이상인 반면에, 파킨슨씨 병의 운동근육 장애(motor disorder)의 동시적 치료가 요구되지 않는 경우, 상기 화학식 1, 특히 로티고틴의 항우울증 효과가 알려진 바 대로의 용량 형태가 되나, 상기 화학식 1의 화합물, 특히 로티고틴의 비-특이적 자극 효과는 가능한 한 낮은 용량 형태가 되도록 선택되는 것이 특히 바람직하다. 이러 한 용량들은 일반적으로 10㎎/일, 예를 들면, 7.5㎎/일 이하, 또는 5㎎/일 이하, 4㎎/일 이하, 3㎎/일 이하, 2㎎/일 이하 또는 1㎎/일 이하 및 특히 바람직하게는 0.5 내지 5㎎/일의 범위 이내가 될 수 있다.
그러나, 파킨슨씨 병을 앓고 있는 환자의 경우, 때로 상기 운동근육 장애의 동시적 치료를 위하여 5㎎/일을 초과하는 용량이 요구될 수도 있다. 예를 들면, 환자의 연령 및 상태, 질병의 심각성의 정도 등에 따라 대응되는 용량들은 때로 분명하게 1㎎/일 이상, 예를 들어, 5㎎/일 이상, 6㎎/일 이상, 7㎎/일 이상, 8㎎/일 이상, 9㎎/일 이상, 10㎎/일 이상, 또는 심지어 10 내지 50㎎/일, 예를 들어 10 내지 25㎎/일이 될 수 있다.
소정의 일일 용량은 선택된 투여방법의 형태에 따른 조성물의 설계에 의해 조절될 수 있다. 예를 들면, 경피적으로 투여되는 상기 화학식 1의 화합물, 특히 로티고틴의 1일 용량은 단위 면적 당 대응하는 용출속도의 조절에 의해 및/또는 플라스터의 크기를 변화시키는 것에 의해 조절될 수 있다. 그에 의해 용량은 점진적으로 증가하는 방법으로 일어나도록, 즉 상기 치료는 선택적으로 낮은 용량에서 시작해서 유지 투여량까지 증가된다.
따라서 본 발명의 주요 목적은 용량 형태, 예를 들면, 플라스터 또는 주사가능한 데포 조성물을 제공하는 것이고, 이는 우울증의 치료에 요구되는 상기 화학식 1의 화합물의 적정한 양, 예를 들면 앞서 설명한 바와 같이 0.5 내지 10㎎/일 또는 0.5 내지 5㎎/일의 양으로 방출한다.
복용량의 간격은 적용될 양, 적용의 방법 및 환자의 일일 요구량에 따라 달 라질 수 있음은 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 명백하게 이해될 수 있는 것이다. 따라서, 예를 들면 1일 1회, 매 3일 마다 1회 또는 매 7일 마다 1회의 투여를 위해서는 경피형의 투여의 형태가 설계될 수 있는 반면에, 피하 또는 근육내 데포는 주사로, 예를 들면 1주당 1회, 2주당 1회 또는 4주당 1회로 적용하도록 하는 것이 가능하다.
상기 화학식 1의 화합물, 특히 로티고틴은 우울증의 단일 치료용으로 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명의 하나의 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물에 더해진 다른 활성 성분들이 또한 항우울증 약제 형태 내에 존재할 수 있다.
여기에서의 실시예들은 세로토닌 또는 노르아드레날린 대사에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 주는 다른 항우울증제들이다.
여기에서의 실시예들로는 (1) 세르트랄린(sertraline), 시탈로프람(citalopram), 파록세틴(paroxetine) 또는 플루옥세틴(fluoxetine) 등과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 저해제들(selective serotonin reuptake inhibitors), (2) 벤락사핀(venlaxafine), 밀나시프람(milnacipram), 미르타자핀(mirtazapine) 등과 같은 혼합된 세로토닌-, 노르아드레날린 재흡수 저해제(mixed serotoni-, noradrenaline reuptake inhibitors) 및 아미트립틸린(amitryptiline) 및 이미프라민(imipramine) 등과 같은 3환식의 항우울증제들(tricyclic antidepressants), (3) 레복세틴(reboxetine)과 같은 선택적 노르아드레날린 재흡수 저해제들(selective noradrenaline reuptake inhibitors), (4) 트라닐시프라민(tranylcypramine) 또는 클로길린(clogyline) 등과 같은 모노아미노옥시다제 저해제들(monoaminoxidase inhibitors), (5) 미르타자핀(mirtazapine) 또는 네파조돈(nefazodone) 등과 같은 알파2-수용기(alpha2-receptors) 및/또는 세로토닌 수용기- 조절자들(serotonine receptor-modulators) 이다.
항우울증제들의 다른 예들에는 예를 들면 ST 1535, 시그마-오피오이드 수용기 리간드들(sigma-opioid receptor ligands) 등과 같은 아데노신 길항제들(adenosine antagonists), GW 597599 등과 같은 NK 길항제들(NK antagonists), 사레듀던트(saredudant) 또는 아프레피탄트(aprepitant), 멜라토닌 작용제들(melatonin agonists) 또는 시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothalamus-hypophysis-adrenal axis)의 조절자들(modulators) 이다.
우울증의 원인 및 증상들에 따라, 조합 제제(combination preparation)에는 별도의 항정신병제(antipsychotic agent), 진정제(sedative agent), 불안완화제(anxiolytic agent) 또는 항-편두통제(anti-migraine agent) 또는 항우울증, 항정신병, 진정, 불안완화 또는 항-편두통의 효과들 중 하나 또는 그 이상의 효과를 나타내는 활성 성분들이 포함될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 및 부가의 항우울증제, 항정신병제, 진정제, 불안완화제 또는 항-편두통제들은 그에 의해 조합 정제(combination tablet) 또는 예를 들어 2개의 분리된 정제들의 형태와 같은 다른 투여형태로 하여 동일한 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 상기 2가지 활성 성분들은 필요에 따라 동시에 또는 분리된 시간에서 투여될 수 있다.
조합 제제에서, 예를 들어 경구용 정제와 같은 투여 형태가 서로 다른 약제 학적으로 활성인 성분들에 대해 서로 다른 방출 특징들을 갖는 2개의 서로 다른 층들을 갖는 경우에서 연속적인 투여가 달성될 수 있다. 투여 및 적용 패턴들의 여러 형태들이 본 발명의 목적인 본 발명의 범주 내에서 수용될 수 있음은 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게는 명백하게 이해될 수 있는 것이다.
항정신병제의 예들에는 프로메타진(promethazine), 플루페나진(fluphenazine), 퍼페나신(perphenacine), 레보메프로마진(levomepromazine), 티오리다진(thioridazine), 페라진(perazine), 프로마진(promazine), 클로르프로틱센(chlorprothixene), 주클로펜틱솔(zuclopenthixol), 프로티펜딜(prothipendyl), 플루펜틱솔(flupentixol), 조테핀(zotepine), 벤페리돌(benperidol), 피팜페론(pipamperone), 멜페론(melperone), 할로페리돌(haloperidol), 브롬페리돌(bromperidol), 술피리드(sulpiride), 클로자핀(clozapine), 피모지드(pimozide), 리스페리돈(risperidone), 퀘티아핀(quetiapine), 아미설프라이드(amisulpride), 올란자핀(olanzapine) 들이 있다.
진정제의 예들에는 디펜히드라민(diphenhydramine), 독실아민(doxylamine), 숙시네이트(succinate), 니트라제팜(nitrazepam), 미다졸람(midazolam), 로르메타제팜(lormetazepam), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 플루라제팜(flurazepam), 옥사제팜(oxazepam), 브로마제팜(bromazepam), 트리아졸람(triazolam), 브로티졸람(brotizolam), 테마제팜(temazepam), 클로랄 하이드레이트(chloral hydrate), 조피클론(zopiclone), 졸피뎀(zolpidem), 트립토판(tryptophan), 잘레플론(zaleplon) 들이 있다.
불안 완화제의 예들에는 플러스피릴렌(fluspirilene), 티오리다진(thioridazien), 옥사제팜(oxazepam), 알프라졸람(alprazolam), 브로마제팜(bromazepam), 로르아제팜(lorazepam), 프라제팜(prazepam), 디아제팜(diazepam), 클로바잠(clobazam), 메다제팜(medazepam), 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 디포타슘 클로르아제페이트(dipotassium chlorazepate), 노르다제팜(nordazepam), 메프로바메이트(meprobamate), 부스피론(buspirone), 카바인(kavain), 히드록시진(hydroxyzine) 들이 있다.
항-편두통제의 예들에는 알모트립탄(almotriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan), 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), 에르고타민(ergotamine), 디히드로에르고타민(dihydroergotamine), 메티세르지드(methysergide), 이프라조크롬(iprazochrome), 이부프로펜(ibuprofen), 수마트립탄(sumatriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 나라트립탄(naratriptan), 파라세타몰(paracetamol) 들이 있다.
도 1은 로티고틴이 상기 "강제 수영 시험"에서 부동상태 기간의 명백한 감소를 나타낸다는 것을 보여주고 있다.
도 2는 "학습된 무력감 시험"에서, 용량에 따라, 로티고틴 데포 현탁액(실시예 2)이 담체(vehicle) 만으로 처치된 대조군(HC)과 비교하여 정규화된 학습 행동(NHC)을 나타낸다는 것을 보여주고 있다.
도 3은 후구-제거된 쥐들(실시예 3)에서 낮은 용량의 로티고틴이 명백하게 운동근육 과잉행동(motor hyperactivity)를 감소시키고, 그에 따라 명백한 항우울 증 효과를 나타낸다는 것을 보여주고 있다. 반면에, 보다 높은 로티고틴 농도에서는, 상기 운동 과잉행동의 비-특이적 활성이 주류를 이루고, 대조 동물들과 마찬가지로 후구-제거된 동물들 모두에서 발생한다는 것을 보여주고 있다.
실시예 1 : 로티고틴 플라스터
로티고틴(유리 염기) 1.8g을 에탄올 2.4g에 용해시키고, 콜리돈 90에프(Kollidon 90F, 1g의 에탄올에 용해된 것) 0.4g에 가하였다. 이 혼합물을 실리콘 중합체들(바이오-피에스에이 7-4201(Bio-PSA 7-4201) 8.9g + 바이오-피에스에이 7-4301(Bio-PSA 7-4301) 8.9g, 이상 Dow Corning사의 제품)의 헵탄 용액(74%의 농도)에 가하였다. 석유 에테르 2.65g을 가하고 난 후, 혼합물을 1시간 동안 700rpm으로 교반시켜 균질한 분산액을 수득하였다. 폴리에스터 상에 적층한 후, 50℃에서 건조시켰다. 수득된 플라스터의 최종 중량은 50g/㎠ 이었다.
실시예 2 : 로티고틴 데포 현탁액
(가) 미글리올 812(Myglyol 812) 1411.2g을 계량하여 듀란 플라스크(Duran flask)에 투입하였다. 임위터 312(Imwitor 312) 14.4g을 상기 미글리올에 가하고, 30분 동안 80℃로 가열하면서 교반시켰다. 맑은 용액을 실온으로 냉각시키고 여과하였다.
(나) 상기 (가)에서 생산된 용액 1188g을 유리로 된 실험실용 반응기(laboratory reactor) 내로 옮기고, 로티고틴 12g을 가한 후, 질소 하에서 울트라 투랙스(Ultraturrax)를 사용하여 10,000rpm에서 10분간 교반시켜 균질화 시켰다. 상기 울트라투랙스가 가동되는 동안(2,000rpm) 수득된 현탁액을 유리병 내로 가만히 따라내었다.
실시예 3 :
스프라그-도우리(Sprague-Dawley) 쥐에 대해 후구-제거 시험을 수행하였다. 후구들을 제거하지 않은 위-수술군(sham-operated group)을 대조군으로 사용하였다. 수술 14일 후, 상기 쥐들을 담체, 로티고틴 데포 현탁액(매 2일 마다) 또는 이미프라민으로 처치하였다. 시험 기간 중, 상기 쥐들은 시험장 위에 위치시키고, 3분 동안 내버려 두었다. 그에 의해, 가로지른 선들의 수에 기초하여 상기 쥐들의 운동 활동성(locomotive activity)을 측정하였다.
본 발명은 우울증 치료용의 치환된 2-아미노테트라린의 용도를 제공하는 효과가 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1을 가지는 화합물 또는 이들의 생리학적으로 수용가능한 염들을 포함하는, 내인성 우울증 또는 파킨슨씨 병과 관련이 없는 유기적 우울증 치료를 위한 약제학적 조성물;
    [화학식 1]
    Figure 112011098791213-pct00037
    상기 식에서, n은 1 내지 5이고;
    R2는 OA이고;
    R3 및 R4는 모두 각각 수소이고;
    A는 H, 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는
    Figure 112011098791213-pct00038
    ,
    Figure 112011098791213-pct00039
    ,
    Figure 112011098791213-pct00040
    ,
    Figure 112011098791213-pct00041
    들로부터 선택된 것이고,
    여기에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알킬 또는 페닐,
    R5는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;
    R1은
    Figure 112011098791213-pct00042
    ,
    Figure 112011098791213-pct00043
    들로부터 선택된 것이고,
    여기에서, X는 황원자이고;
    상기에서 화학식 1의 화합물은 라세미화합물 또는 순수한 (R)- 또는 (S)- 거울상이성질체(enantiomer)로 존재함.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    A가 수소 원자 또는
    Figure 112011098791213-pct00044
    ,
    Figure 112011098791213-pct00045
    으로부터 선택된 것이며, 여기에서 R6이 탄소수 1 내지 12의 알킬, 페닐 또는 메톡시메틸임을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 약제학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    n이 1 내지 3의 값을 갖고, R5가 탄소수 3의 알킬임을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 약제학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서,
    R1이 2-티에닐임을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 약제학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물이 5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨임을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물이 순수한 (S)-거울상이성질체(로티고틴) 임을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 약제학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 우울증이 단극성 우울증[주요 우울증] 또는 조울증 장애의 우울 상태임을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 약제학적 조성물.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 우울증이 파킨슨씨 병과 관련되지 않은 유기적 우울증임을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 약제학적 조성물.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물이 비경구형, 경피형 또는 점막투과형의 투약형태로 제공됨을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 약제학적 조성물.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 1일 당 0.5 내지 50㎎의 용량으로 투여됨을 특징으로 하는 우울증 치료를 위한 약제학적 조성물.
  13. 상기 청구항 제1항, 제3항 내지 제4항, 및 제6항 내지 제8항들 중의 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물과,
    세르트랄린, 시탈로프람, 파록세틴, 플루옥세틴, 벤락사핀, 밀나시프람, 미르타자핀, 아미트립틸린, 이미프라민, 레복세틴, 트라닐시프라민, 클로길린, 네파조돈, ST 1535, GW 597599, 사레듀던트 및 아프레피탄트로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 항우울증제들;
    프로메타진, 플루페나진, 퍼페나신, 레보메프로마진, 티오리다진, 페라진, 프로마진, 클로르프로틱센, 주클로펜틱솔, 프로티펜딜, 플루펜틱솔, 조테핀, 벤페리돌, 피팜페론, 멜페론, 할로페리돌, 브롬페리돌, 술피리드, 클로자핀, 피모지드, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아미설프라이드, 올란자핀 들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 항정신병제들;
    디펜히드라민, 독실아민, 숙시네이트, 니트라제팜, 미다졸람, 로르메타제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 옥사제팜, 브로마제팜, 트리아졸람, 브로티졸람, 테마제팜, 클로랄 하이드레이트, 조피클론, 졸피뎀, 트립토판, 잘레플론 들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 진정제들;
    플러스피릴렌, 티오리다진, 옥사제팜, 알프라졸람, 브로마제팜, 로르아제팜, 프라제팜, 디아제팜, 클로바잠, 메다제팜, 클로르디아제폭사이드, 디포타슘 클로르아제페이트, 노르다제팜, 메프로바메이트, 부스피론, 카바인, 히드록시진 들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 불안완화제들; 또는
    알모트립탄, 졸미트립탄, 아세틸살리실산, 에르고타민, 디히드로에르고타민, 메티세르지드, 이프라조크롬, 이부프로펜, 수마트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 파라세타몰 들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 항-편두통제들;로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 활성 성분을 더 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 우울증 치료용의 조합 제제.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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