KR20060125799A

KR20060125799A - 파킨슨병의 예방치료를 위한 치환된 2-아미노테트랄린의용도

Info

Publication number: KR20060125799A
Application number: KR1020067011509A
Authority: KR
Inventors: 디에테르 슈흘러; 프랑크 드레센
Original assignee: 쉬바르츠파르마에이지
Priority date: 2003-12-24
Filing date: 2004-12-23
Publication date: 2006-12-06
Also published as: PT1696905E; HRP20080175T3; IL175762A0; DK1696905T3; US20080146622A1; CY1107956T1; EP1696905A1; UA83691C2; JP5085938B2; NZ547673A; ES2303123T3; RS50578B; DE502004006619D1; ZA200604114B; JP2007518715A; CA2546797A1; PL1696905T3; WO2005063238A1; BRPI0418181A; DE10361258A1

Abstract

본 발명은 파킨슨병의 예방치료를 위한 약물로서 일반 화학식 (Ⅰ)의 치환된 2-아미노테트랄린의 용도에 관한 것이다.

파킨슨병, 예방치료, 치환된 2-아미노테트랄린, 로티고틴

Description

파킨슨병의 예방치료를 위한 치환된 2-아미노테트랄린의 용도{Use of substituted 2-Aminotetralines for the preventative treatment of Parkinson's Disease}

본 발명은 파킨슨병의 예방치료를 위한 약물로서 치환된 2-아미노테트랄린의 용도에 관한 것이다.

파킨슨병은 만성적으로 진행하는 뉴런퇴화의 결과로 발병되나, 그 원인은 아직 완전하게 규명되지 않았다. 파킨슨병의 임상적인 주요 증상으로는 비자발적 떨림(resting tremor), 경직(rigidity), 서동(bradykinesia) 및 자세불안(postural instability)이 있다.

상기 운동장애증상의 완화를 위한 약물로 주로 사용되는 것에는 레보도파, 도파민 작용물질(예를 들어, 로티고틴, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 로피니롤, 카베르고린, 퍼고리드, 아포몰핀 및 리슈라이드), 항콜린성작용제, NMDA 길항제, β-블로커, MAO-B 억제제인 세레게린 및 COMT 억제제인 엔타카폰 등이 있다. 이러한 활성물질의 대부분은 도파민신호 및/또는 콜린신호의 전달에 관여하며, 이러한 방식으로 파킨슨병에서 일반적으로 나타나는 운동장애 증후에 영향을 미친다.

Morbus Parkinson의 경우 지금까지는 그 병의 주요증상이 나타나면 치료를 시작했다. 상기 4가지 주요증상(서동, 비자발적 떨림, 경직 및 자세불안) 중 2가지 이상이 확인되고 L-도파가 효능을 보이는 경우에(Hughes, J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 1992, 181), Morbus Parkinson이 임상적으로 확실하다고 일반적으로 간주한다. 그러나, 불행하게도 파킨슨병 환자에게서 상기 운동장애가 진행되는 것은 흑색질(Substantia nigra; SN) 내 도파민성 뉴런의 약 70 내지 80%가 회복불가능한 손상을 입은 후이다(Becker et al, J Neurol 249, 2002, Suppl 3 : Ⅲ, 40; Hornykiewicz, Encylopaedia of Life Science 2001, 1). 이러한 시점에서는 치료가 지속적 효과를 나타낼 가능성은 거의 없다. 따라서, 가능한 한 조기에 치료를 시작하는 것이 바람직하다.

해부학 및 유전학 연구와 더불어 임상진단을 통해 파킨슨병 환자를 조기에 진단하고 발병확률이 높은 환자를 확인하는 것이 가능하게 되었다.

예를 들어 다음과 같은 진단 마커를 사용할 수 있다.

- 생화학적 마커, 예를 들면 뉴로멜라닌(Gerlach, Neurotox Res 5, 2003, 35; WO 02/31499), S-100 베타(Muramatsu, Glia 42, 2003, 307), 알파 시누클레인(WO 03/069332; WO 00/02053) 또는 파킨단백질(Sharma, Neurol Clin N Am 20, 2002, 759) 및 세마포린(WO 03/007803).

- 유전적 마커, 예를 들면 파크(park) 유전자 1-8(Guttman, CMAJ 4, 2003, 168); CYP2D6-B(WO 03/012137), 염색체 2q 36-37(Pankratz, Am J Hum Gen 72, 2003, e-pub), a-시누클레인(Polymeropoulos, Science. 276, 1997, 2045) 또는 CYP2D6-B 돌연변이 및 GSTM1 결실(WO 03/012137).

- 영상법, 예를 들면 SN 크기의 초음파검사, 가능하다면 다른 방법과 조합하여 실행함(Becker et al, J Neurol 249, 2002, Suppl 3: Ⅲ, 40) 또는 MRI(Hutchinson M, Raff U., J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 Dec; 67(6): 815-8).

- 영상법, 예를 들면 PET 또는 SPECT(Prunier C, Bezard E et al, Neuroimage. 2003 July; 19(3): 810-6).

- 감각장애 또는 행동이상, 예를 들면 수면장애 및 후각장애, 특히 "REM 행동장애" 타입의 수면장애(Henderson, J Neurol Neurosurg Psychiatry 74, 2003, 956) 또는 인지이상(Rammsayer, Int J Neurosci. 91, 1997, 45).

- 기관장애, 예를 들면 변비(Krygowska-Wajs, Funct Neurol 15, 2000, 41).

- 우울증(Camicioli R. Drugs Today (Barc). 2002 Oct; 38(10): 677-86).

- 단기 이동장애, 예를 들면 무도병 또는 기립장애.

- 상술된 수단의 조합(Stern, Annals of Neurol 56, 2004, 169).

이러한 수단을 이용함으로써, Morbus Parkinson의 몇몇 주요 운동증상이 발생하는 시점보다 더 많은 뉴런이 존재하는 시점에서 파킨슨병의 진행을 막고 정량적으로 더 많은 수의 뉴런을 보호할 수 있는 가능성이 열렸다. 조기단계에서 효과적인 신경보호제를 투여함으로써 파킨슨병의 진행을 상당히 늦출 수 있을 것으로 기대할 수 있다. 치료를 일찍 시작할수록, 삶의 질을 떨어뜨리는 증상의 발생을 지 속적으로 예방할 수 있는 가능성이 커지게 된다.

따라서, Morbus Parkson이 상당히 진행된 단계에서 그 증상을 완화하고 도파민성전달에 영향을 미칠 수 있을 뿐만 아니라, 운동장애증상이 나타나지 않는 파킨슨병의 조기단계에서 도파민성 뉴런의 진행성 파괴를 되돌리거나, 예방하거나, 최소한 상당히 늦출 수 있는 약물이 필요하다(Dawson, Nature Nueroscience Supplement 5, 2002, 1058).

치환된 2-아미노데트랄린은 US 4,564,628, US 4,885,308, US 4,722,933 및 WO 01/38321에 의해서 공지되었다. 이러한 물질은 파킨슨병의 증상을 치료하는 것으로 알려진 도파민성효과를 갖는다. 임상연구결과, 특히 로티고틴[(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨]은 그 자체로서 경피적으로 투여할 수 있는 효과적인 항파킨슨제임이 밝혀졌다. 예를 들어, WO 02/089777에서는 파킨슨병 환자에게 로티고틴을 경피투여하여 UPDRS(단일화된 파킨슨병 등급지수)값을 개선시켰음을 개시하고 있다. UPDRS값은 파킨슨병의 진행과정 및/또는 치료과정을 진단하고 검사하는 데 있어 중요한 지표가 된다(Fahn S, Elton RL, Members of the UPDRS Development Committee (1987) Unified Parkinson's Disease Rating Scale. In: Fahn, S, CD Marsden, DM Calne, M Goldstein (eds) Recent Developments in Parkinson's Disease. Vol. Ⅱ. Macmillan Healthcare Information, Florham Park (NJ), pages 153-163, 293-304). 그러나, UPDRS값은 단지 파킨슨병의 증상에 대한 활성물질의 효과를 나타낼 뿐이며, 활성물질이 파킨슨병증상의 근원적인 원인이 되는 도파민성 세포의 파괴에 영향을 미치는지에 관한 어떠한 정보도 알 수 없다.

또한, Metman등은 문헌(Clin Neuropharmacol 24, 2001, 163)에서 파킨슨병과 관련되는 운동장애에 대한 로티고틴의 효과를 개시한다. 치료된 환자는 이미 확실한 운동장애가 있었으며, 로티고틴을 투여해서 개선되었다.

즉, 치환된 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴은 선행기술 분야에서 파킨슨병의 증상치료를 위한 도파민 작용물질로서 공지되어 있다. 그러나, 증상완화에만 효과가 있는 파킨슨 약물들은 파킨슨병의 예방치료와 관련하여 어떠한 장점도 보장해주지는 않는데, 이는 이러한 약물들이 도파민성 세포의 파괴 또는 파킨슨병의 진행 및/또는 발병에 어떠한 영향도 미치지 않기 때문이다.

지금까지 파킨슨병의 증상치료만을 위한 목적으로 사용되어 온, 하기의 일반식 Ⅰ의 치환된 2-아미노테트랄린이 놀랍게도 신경보호 특성이 있으며, 따라서, 특히 파킨슨병의 초기단계에서 또는 발병위험이 큰 환자에게, 도파민성 세포의 소실예방을 위한 치료제 및/또는 예방제로 이용될 수 있다는 점이 실험을 통해 밝혀졌다.

위 일반식 Ⅰ에서,

n은 1 내지 5이며;

R2는 OA이며; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 OA로부터 선택되며; A는 H, 알킬, 알콕시메틸 또는 다음의 작용기로부터 선택되며

여기에서 R6 및 R7은 각각이 독립적으로 알킬, 특히 C₁ _~20 알킬, 특히 바람직하게는 C₁ _~6 알킬, 또는 아릴, 특히 임의로 치환된 페닐이며;

R5는 C₁ _~3 알킬이며;

R1은 수소, 3-피리딜, 4-피리딜, 임의로 치환된 페닐 또는 다음의 화학식으로부터 선택되는 작용기이며

여기에서 X는 S, O 또는 NH로부터 선택되며;

여기에서 화학식 Ⅰ의 화합물은 지금까지 파킨슨병 증상의 치료만을 목적으로 하여 사용되어 온 라세미체 또는 순수 (R)- 또는 (S)-에난티오머로 존재할 수 있으며, 이들 화합물들의 생리학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다.

세포사멸과정은 파킨슨병의 발병과 관련하여 도파민성 뉴런의 파괴에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 추정된다(Barzilai, Cell Mol Neurobiol 21, 2001, 215). 따라서, 도파민성 세포의 파괴를 멈추거나 심지어는 되돌릴 수 있는 신경보호물질이 요구된다. 따라서, MPTP 모델은 요구되는 신경보호특성을 제공해 줄 수 있는 것으로 생각되고 있다(Dawson, Nature Neuroscience Supplement 5, 2002, 1058).

로티고틴은 놀랍게도 급성 및 아급성 MPTP 모델에서 바람직한 약리학적 특성을 나타낸다. 실험결과에 의하면 로티고틴이 세포사멸과정을 예방하는 것으로 생각된다.

본 발명에 따른 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴은 파킨슨병에 대한 마우스모델에서 신경보호효과를 나타낸다. 인간 및 원숭이에게 파킨슨병을 야기하는 약물인 MPTP를 급성투여한 후, 급성기에서 퇴화되는 뉴런의 수를 측정하였으며(표 1), 신경말단부위에서 도파민 전달물질의 밀도를 결정함으로써 아급성기에서 선조체의 기능보전을 확인하였다(도 1 및 도 2). 두 가지 경우 모두에서, 로티고틴이 신경보호효과를 갖는다는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 중뇌에서 파괴되는 뉴런의 수가 로티고틴의 투여 후 감소했으며, 선조체의 도파민 신경분포가 거의 완전하게 유지되거나 복원되었다.

[표 1] 플르오르제이드(FluoroJade) 염색을 통해 확인한 마우스에서의 변성뉴런의 수

군	변성뉴런의 수	표준편차
1: 비히클 - 처리된 대조군	2.0	2.4
2: MPTP 중독	73.5	34.0
3: MPTP 중독 + 로티고틴 0.3 mg/kg	66.7	30.5
4: MPTP 중독 + 로티고틴 1.0 mg/kg	76.8	41.6
5: MPTP 중독 + 로티고틴 3.0 mg/kg	34.9	31.9
5: MPTP - 비히클 + 로티고틴 3.0 mg/kg	3.8	4.3

예비적 연구를 통해, 원숭이에 대한 로티고틴의 신경보호효과를 조사하였다.

영장류에서 Morbus Parkinson의 진행과정을 확인하기 위한 이와 같은 모델에서, MPTP를 수일간 (역치 이하의 중독량으로) 원숭이(마카퀘스)에 주사하였다. 약 2주 기간에 걸쳐 파킨슨병을 발현시켰다. 일정 정도의 손상이 진행된 후, 24시간 동안 연속적인 혈청농도를 제공하는 제형을 이용하여 로티고틴을 매일 주사하였다. 운동활성도가 어느 정도 감소했을 때(대략 5일 후) MPTP 주사를 중단하였다. 동물의 행동을 매일 평가하였다. MPTP의 투여를 시작하고 6주가 지난 후, 로티고틴 주사를 중단하고 추가로 치료 없이 2주 동안 더 동물의 운동상태를 관찰했다. 그 결과 치료기간 동안 및 그 후의 제거기에서 동물의 운동활성도가 확실히 개선되었음을 확인하였다.

로티고틴 투여 및 제거기 말에 동물들을 도살하여서, 기저핵의 상태를 조직학적 및 생화학적으로 조사했다. 그 결과, 선조체 내 신경말단의 밀도가 치료하지 않은 동물에 비해서 상당히 증가해 있었다. 기저핵의 "간접경로"에서 손상되지 않은 신경망의 지표가 되는 프리-프로-엔케팔린(pre-pro-enkephalin)의 함량은 치료 및 제거기 후에 정상화되는 경향을 나타냈다.

이러한 결과에 의해서 Morbus Parkinson에 대한 유인원모델에서 로티고틴의 신경보호 가능성을 확인할 수 있다. 따라서, 인간에서도 신경보호효과를 기대할 수 있을 것이다.

따라서, 본 발명은 일반 화학식 Ⅰ로 표현되는 로티고틴 및 이와 구조적으로 관련성을 가지는 치환된 2-아미노테트랄린과 함께, 도파민성 뉴런의 손상을 예방하는 치료제 및/또는 예방제를 제조하는 데 이상적으로 적절한 치료목적의 활성물질을 제공한다.

따라서, 본 발명은 도파민성 세포 파괴의 위험성이 높은 환자 또는 도파민성 세포 파괴의 진전으로 인한 신경변성질환으로 고통받는 환자에게서 도파민성 뉴런 소실의 치료 및 예방을 위한 치료제의 제조를 위한, 하기의 일반 화학식 Ⅰ으로 표현되는 치환된 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴의 용도를 특징으로 한다.

도파민성 뉴런 소실의 증가는 일반적으로 파킨슨병 환자에게서 나타나지만, 다른 신경변성질환, 예를 들어 알파-시누클레오패스병, 헌팅턴병, REM 수면장애, 및 후각질환에서도 관찰된다.

지금까지 화학식 Ⅰ의 아미노테트랄린, 특히 로티고틴은 운동장애를 가지는 파킨슨병 환자의 증상 치료로만 이용되어 왔으나, 본 발명은 파킨슨병의 주요증상 중 2가지 미만의 증상을 보이므로 증상치료보다는 예방치료로서의 신경보호 치료를 필요로 하는 환자에 대한 예방치료를 새로운 용도로 제시한다. 이미 상술한 바와 같이, 이러한 상태의 환자에게서 특히 로티고틴의 신경보호효과가 우수한데, 이는 이미 운동장애를 보이는 환자의 경우에 비해, 많은 수의 도파민성 뉴런이 존재하는 시점에서 로티고틴을 투여함으로써 도파민성 세포의 소실을 멈추거나 늦출 수 있기 때문이다.

따라서, 본 발명은 하기의 화학식 Ⅰ로 표현되는 치환된 2-아미노테트랄린이 파킨슨병의 예방치료, 특히 예방치료를 실행하기 전 서동, 경직, 비자발적 떨림 및 자세불안의 4가지 주요증상 중 3가지 이상의 증상이 아직 나타나지 않거나 단지 초기나 부분적으로 나타난 환자에게서 도파민성 세포 소실을 예방하기 위해서 사용될 수 있는 용도를 가지는 것을 특징으로 한다.

[화학식Ⅰ]

위 화학식 Ⅰ에서,

n은 1 내지 5이며;

R2는 OA이며; R3 및 R4는 각각이 독립적으로 H 및 OA로부터 선택되며; A는 H, 알킬, 알콕시메틸 또는 다음의 작용기로부터 선택되며

R5는 C₁ _~3 알킬이며;

R1은 수소, 3-피리딜, 4-피리딜, 임의로 치환된 페닐, 다음의 화학식으로부터 선택되는 작용기이며

여기에서 X는 S, O 또는 NH로부터 선택되며;

여기에서 화학식 Ⅰ의 화합물은 라세미체 또는 순수 (R)- 또는 (S)-에난티오머로 존재할 수 있으며, 이들 화합물들의 생리학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다.

파킨슨병에 대한 신경보호제 또는 예방제를 제조하는 데 특히 적합한 화합물은 R2가 OA이며 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 OA이며, 특히 바람직한 A는 수소원자 또는 다음의 작용기이며

여기에서 R6는 C₁ _-20 알킬, 특히 C₁ _-12 알킬 또는 C₁ _-6 알킬, 페닐 또는 메톡시페닐이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, R4는 H이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, R3는 H이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, R3 및 R4는 모두 H이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, n은 1, 2 또는 3, 특히 n은 2 또는 3이다.

바람직하게는 R1은 다음의 작용기로부터 선택되며

여기에서 X는 S, O 및 NH로부터 선택되며 특히 바람직하게는 X는 황원자이다.

특히 바람직하게는, R1은 2-티에닐이다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시태양에서, R5는 C₃ 알킬, 특히 n-프로필이다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시태양에서, R1은 2-티에닐이며, R3 및 R4는 모두 H이며, R5는 C3알킬 이며 n은 2이다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시태양에서, (+/-) 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨의 라세미체, 특히 바람직하게는 이 화합물(로티고틴)의 순수 S-에난티오머가 파킨슨병에 대한 예방제를 제조하는 데 사용된다.

"C₁ _-20 알킬", "C₁ _-12 알킬" 및 "C₁ _-3 알킬"은 각각 상응하는 수의 C원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬작용기를 의미한다. 예를 들어, "C₁ _-20 알킬"은 1 내지 20개의 C원자를 갖는 모든 알킬을 포함한다. 이들 알킬기는 임의로, 예를 들어 수소에 의해 치환될 수 있다. 알킬기는 비치환형인 경우가 바람직하다.

"알콕시메틸"은 작용기 -CH₂-O-알킬기를 의미한다. 이때 바람직한 알킬기는 C_1-12 알킬, C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-3 알킬이다.

치환된 2-아미노테트랄린을 이용한 예방치료의 대상자는 유전적 또는 병력적 소인으로 볼 때 파킨슨병의 발병위험이 크지않은, 외관상으로는 건강한 사람일 수 있다.

특히, 초기 임상적, 임상적/화학적 또는 임상적/물리적 증상이 감지될 수 있는 환자나 개인 중에서 아직은 파킨슨병의 주요증상 중 2가지 이상을 보이지 않는 사람이 치환된 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴을 이용한 치료의 대상자가 될 수 있다.

마지막으로, 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴은 진단상으로는 확실하지 않지만 파킨슨-유사 신경변성 증상으로의 발현이 예상되는 경우에 신경 보호제로서 사용될 수 있다.

신경세포 소실에 대한 예방은, 특히

(a) 파킨슨병에 걸릴 위험이 큰 사람 또는

(b) 파킨슨병의 조기증상을 보이는 사람에게 필요하다.

본 발명에서, "Morbus Parkinson"과 "파킨슨병"은 유의어로 사용되며, 특발성 및 유전성 파킨슨병을 포함한다. 파킨슨 플러스 증후군이나 속발성 파킨슨증은 이와는 다른 용어다.

본 발명에서, 파킨슨병의 "주요증상"은 서동, 경직, 비자발적 떨림 및 자세불안 중 한 가지 이상의 증상을 의미한다.

본 발명에서, "파킨슨병의 발병위험이 큰 사람"이란, 특히 아직은 파킨슨병의 어떠한 증상도 보이지 않지만 일정한 위험인자를 가지는 사람을 의미한다.

위험인자의 예로는 유전적 돌연변이가 있다(Nussbaum NEJM 348, 2003, 25). 예를 들어, 염색체 6q25.2-27의 파킨유전자(PARK2)는 연소성 파킨슨증(juvenile Parkinsonism)과 관련이 있으며 상염색체 열성유전 파킨슨 유전형질(autosomal recessive Parkinson inheritance)을 가지는 가계에서 빈번하게 발견된다(Matsumine, Am. J. Hum. Genet., 60, 1997, 588,; Kitada, Nature 392, 1998, 605; Abbas, Hum. Mol. Genet. 8, 1999, 567; Tassin, Am, J, Hum. Genet., 63, 1998, 88 및 Lucking, N. Engl. J. Med. 342, 2000, 1560-7). PARK6 및 PARK7와 같은 다른 유전자좌 역시 연소성이며 상염색체의 열성유전 파킨슨 병력을 가지는 가계에서 발생빈도가 높은 것으로 확인되었다(Valente, Am. J. Hum. Genet. 68, 2001, 895; van Dujin, Am. J. Hum. Genet. 69, 2001, 629). 알파-시누클레인 유전자(PARK1)의 돌연변이 역시 연소성이며 상염색체의 열성유전 파킨슨병력을 가지는 가계에서 발견되었다(Polymeropoulos, Science 276, 1997, 2045). 유전적 소인 외에도, 예를 들어 살충제에 과다노출되는 등의(Vanacore, Neurol Sci., Sep; 23 Suppl 2, 2002, page 119) 환경적 요인 또한 대표적인 위험인자가 될 수 있다.

본 발명에서, "파킨슨병의 조기증상을 가지는 사람"이란 특히 상기 4가지 주요증상(경직, 비자발적 떨림, 서동 및 자세불안) 중 3가지 이상의 증상이 아직 보이지 않거나 단지 기본적이며, 부분적인 증상만을 보이지만, 초기 임상적, 임상적/생화학적 및/또는 임상적/물리적 증상이 확실히 진단되는 사람을 의미한다.

임상적/생화학적 마커는 알파 시누클레인 또는 신경멜라닌의 패턴을 변형시킬 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들어 알파 시누클레인과 같은 유전적 변형체의 발현, 알파 시누클레인과 같은 사상체 또는 응집체의 발달, 또는 파괴가 진행중인 세포의 세포질과 같은 세포저장소로부터의 방출증가에 기인하여 발생할 수 있으며, 신경멜라닌의 경우에도 비슷한 과정을 통해 발생할 수 있다.

임상적/물리적 증상의 예로는, PET 및 SPECT 검사, 경두개초음파검사(Becker, J Neurol 249, Suppl 3, 2002, Ⅲ/40; Prunier C, et al., Neuroimage. 2003 Jul; 19(3): 810-6), 또는 신경멜라닌과 같은 생화학적 마커를 감지함으로써 물리적으로 진단할 수 있는 뇌 구조적 또는 기능적 변화를 들 수 있다(WO 02/31499).

초기 임상적 증상의 예로는 후각장애, 우울증, 시각 및 인지기능의 손상 또는 수면장애가 있으며, 이들 증상은 여러 검사방법을 종합적으로 사용하여 조기진단할 수 있다(Becker, J Neurol 249, Suppl 3, 2002, Ⅲ/40; Stern, Annals of Neurol 56, 2004, 169).

상술한 바와 같이, 상기 4가지 주요증상 중 2가지 이상의 증상이 확실해진 단계에서는 흑색질의 도파민성 뉴런 중 약 70 내지 80%가 파괴된 상태이다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 아미노테트랄린, 특히 로티고틴의 놀라운 신경보호효능을 효과적으로 이용하기 위해서는, 흑색질(SN)의 도파민성 세포의 소실이 낮은 단계에서 환자의 예방치료를 시작하는 것이 바람직하다. 따라서, 파킨슨병의 주요증상 중 한 가지 만 확실하거나 증상이 전혀 없는 경우가 바람직하다.

바람직하게는 SN에서 70%, 60%, 50% 미만, 특히 바람직하게는 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만의 도파민성 세포 소실을 보이는 사람이 치료대상이 된다.

UPDRS값과 Hoehn-Yahr값을 이용하면 이미 현저한 운동장애를 보이는 환자의 치료를 조절하고 진단하는 데 도움이 될 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 아미노테트랄린, 특히 로티고틴으로 예방치료한 환자들은 0 내지 2, 바람직하게는 0 내지 1, 특히 바람직하게는 0의 수정된 Hoehn-Yahr값을 가진다.

[표 2] Hoehn의 변형된 단계 결정기준(The natural history of Parkinson's disease in the pre-levodopa and post-levodopa eras. Neurologic Clinics 10, 1992, 331)

단계 0 = 질병의 징후가 없음. 단계 1 = 일측성 질병을 보임. 단계 1.5 = 일측성 플러스 축성 침범을 보임. 단계 2 = 균형이 손상되지 않은 양측성 질병을 보임. 단계 2.5 = 회복되는 가벼운 양측성 질병을 보임. 단계 3 = 가벼운 정도에서 상당한 정도까지의 양측성 질병을 보임: 경미한 자세불안을 보임; 육체적으로 자립할 수 있음. 단계 4 = 심각한 장애를 보임; 도움없이 서거나 걸을 수 있음. 단계 5 = 도움없이는 누워만 있거나 휠체어의 신세를 짐.

UPDRS값(파트 Ⅲ, 실시예 5 참조)이 10 이상인 환자는 일반적으로 도파민성치료가 필요한 환자로 분류된다. 그러나, 화학식 Ⅰ의 치환된 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴의 신경보호효과의 도움을 받기에 적당한 환자군의 경우, 매우 낮거나 감지되지 않는 UPDRS값(파트 Ⅲ)을 갖는다. 따라서, 본 발명의 범위 내에서, 화학식 Ⅰ의 치환된 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴을 사용한 예방치료는 UPDRS값이 10, 9, 7, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 미만인 환자에 대해서 실행하는 것이 바람직하다. 어떠한 운동장애도 보이지 않는 환자에 대해서 치료를 실행하는 것이 특히 바람직하다.

본 발명에서, "예방", "예방법" 또는 "예방치료"는 유의어로 사용된다. 특히, 여기에는 파킨슨병으로 인한 운동장애증상의 개시 또는 상당한 진전 및/또는 특히 흑색질에서의 추가적인 도파민성 뉴런의 소실을 예방하거나 늦추기 위한 목적으로, 파킨슨병의 4가지 주요증상(경직, 비자발적 떨림, 서동, 자세불안) 중 3가지 이상의 증상이 아직 보이지 않거나 단지 초기적 또는 부분적 증상만을 보이는 사람에게 치료제를 투여하는 것이 포함된다. 예방치료할 사람에게서 아직 상기 주요증상 중 어떤 형태도 명확하게 보이지 않는 것이 바람직하다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 광학적 활성을 가지며 라세미체 또는 순수 (R)- 또는 (S)-에난티오머로 존재할 수 있다. 본 발명에서, "순수 에난티오머" 용어는 바람직한 에난티오머 형태, 예를 들어 (S)형태가 90 몰% 이상으로 존재하며, 다른 에난티오머의 형태, 예를 들어 (R)형태가 상대적으로 낮은 비율로 존재하는 경우를 의미한다. 예를 들어, 로티고틴 [(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨]이 본 발명에 따른 치료제의 제조에 이용되는 경우, 파킨슨병에 대한 예방제에서 로티고틴의 총 양 중, (R)-(+)-에난티오머가 바람직하게는 ＜ 10 몰%, 더욱 바람직하게는 ＜ 2 몰%, 더욱더 바람직하게는 ＜ 1 몰%의 비율로 존재한다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 치료제 내에서 유리 염기 또는 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들어 로티고틴 하이드로클로라이드의 형태로 존재할 수 있다.

"생리학적으로 허용되는 염"에는 유기산 또는 무기산과 함께 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 유리 염기형태의 비독성 부가염이 포함된다. 무기산의 예로는 HCl이 포함된다.

본 기술분야의 당업자는 환자의 요구, 상태 및 연령, 요구되는 투여량 및 바람직한 투여간격에 따라 다양한 화학식 Ⅰ의 치환된 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴을 투여할 수 있다.

화학식 Ⅰ의 치환된 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴을 투여하는 바람직한 방식은 경피투여이다. 원칙적으로, 투여형태는, 예를 들어 연고, 고약, 스프레이, 필름, 반창고 또는 이온영동식 장치로부터 선택될 수 있다.

화학식 Ⅰ의 치환된 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴은 바람직하게, 예를 들어 접착성 폴리실록산과 같은 접착성 폴리머매트릭스의 형태로 존재하는 활성물질을 포함하는 반창고의 형태로 환자의 피부를 통해 투여된다. 적절한 경피제형의 예는 WO 99/49852, WO 02/89777 및 WO 02/89778에서 확인할 수 있다. 이러한 투여방법은 혈청농도를 실질적으로 일정하게 유지함으로써 전체 투여기간에 걸쳐서 지속적인 도파민성자극을 유지할 수 있게 한다(WO 02/89778; Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163).

피하 데포 또는 근육 내 데포형태의 약물투여가 요구되는 경우, 화학식 Ⅰ의 치환된 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴은 WO 02/15903에서 개시된 바와 같이 소수성 무수매질에서 결정성 로티고틴 하이드로클로라이드와 같은 결정성 염의 현탁액 형태로 투여될 수 있으며, WO 02/38646에서 개시된 바와 같이 생물분해성 폴리머의 마이크로갭슐, 마이크로입자 또는 임플란트 형태로 투여될 수 있다.

화학식 Ⅰ의 치환된 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴의 다른 투여형태로는 경점막제형, 예를 들어 설하선 스프레이, 직장제형 또는 폐투여용 에어로졸이 있다.

화학식 Ⅰ의 치환된 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴의 적정한 투여량은 0.05 내지 대략 50 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 40 mg/일, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 20 mg/일이다. 투여량은 점진적으로 증가시킬 수 있다. 즉, 처음에는 낮은 투여량으로 시작하여 일정한 투여량이 될 때까지 증가시킬 수 있다.

투여간격은 투여량, 투여방법 및 환자의 매일의 상태에 따라서 달라질 수 있다는 것은 본 기술분야의 당업자에게 자명하다. 따라서, 경피투여의 경우, 예를 들어 1일마다 한 차례, 3일마다 한 차례 또는 7일마다 한 차례씩 투여할 수 있으며, 피하 데포 또는 근육 내 데포의 경우, 예를 들어 1주, 2주 또는 4주 주기로 주사투여할 수 있다.

또한, 화학식 Ⅰ의 치환된 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴 외에 도파민성 세포 소실의 진행을 예방하는 다른 활성물질이 신경보호약물 내에 존재할 수 있다.

이러한 활성물질의 예로는 항-사멸효과(미노시클린, FK-506, 시클로스포린 A, zVAD)를 가지는 물질과 글리알-세포-유도 뉴로트로핀 인자(Glial-cell-derived neurotrophic factor; GDNF)와 같은 뉴로트로핀 등이 있다.

조합제형의 경우에는 순차적으로 투여가 진행될 수 있다. 예를 들어, 경구정제는 서로 다른 제약적 활성성분에 대해 상이한 방출형태를 갖는 두 개의 상이한 층을 포함한다. 본 발명의 범주 내에서 다양한 투여형태 및 방식을 적용할 수 있다는 것은 본 기술분야의 당업자에게 자명하다.

또한, 본 발명은 Morbus Parkison의 조기진단 및 치료용 키트를 특징으로 한다. 본 발명의 키트는 (a) 파킨슨병의 초기 또는 무증후 단계에서 파킨슨병 및/또는 이 병을 진전시키는 소인의 진단을 용이하게 하는 진단시약과 (b) 화학식 Ⅰ의 치환된 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴을 함유하는 제약제형을 포함한다.

이러한 키트는, 예를 들어:

(a) 뉴로멜라닌을 감지하기 위한 진단키트 또는 시약과

(b) 화학식 Ⅰ의 치환된 2-아미노테트랄린, 특히 로티고틴을 함유하는 제약제형을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 키트는:

(a) 세마포린 3을 감지하기 위한 진단키트 또는 시약과

본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 키트는:

(a) 알파 시누클레인 및/또는 그의 응집체를 감지하기 위한 진단키트 또는 시약과

본 발명의 추가적인 실시태양에서, 상기 키트는:

(a) 파킨슨병 발병과 관련이 있는 돌연변이 및/또는 파킨슨병의 더욱 빈번한 발명과 관련이 있는 대립유전자, 특히 PARK유전자 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 유전자좌 CYP2D6-B, GSTM1을 유전적으로 감지하기 위한 진단키트 또는 시약과

도 1은 선조체에 남아있는 신경 말단의 밀도에 대한 지표가 되는 도파민 전달물질의 밀도 측정을 통해 평가한 로티고틴의 신경보호 효과를 도시한 것이다.

각 군은 다음과 같이 처리하였다; 제 1군: 미처리된 대조군, 제 2군: 로티고틴 및 MPTP를 위한 비히클용액으로 처리한 대조군, 제 3군: MPTP 처리군, 제 4군: MPTP 및 로티고틴 0.3 mg/kg 처리군, 제 5군: MPTP 및 로티고틴 1.0 mg/kg 처리군, 제 6군: MPTP 및 로티고틴 3.0 mg/kg 처리군, 제 7군: 로티고틴 (3.0 mg/kg)만의 처리군.

도 2는 도 1에서 제시된 바와 같이 실험에 의해서 DAT 밀도를 정량함으로써 각 군에 대한 선조체의 등측 및 배측의 도파민 전달물질(DAT) 결합정도를 도시한 것이다. 막대그래프 1 내지 7은 도 1에 제시된 제 1군 내지 제 7군에 상응한다. ＊로 표지된 군은 대조군 2에 비해서 DAT 결합이 상당히 감소한 군을 표시한 것이다. ＃로 표지된 군은 MPTP 처리된 제 3군에 비해서 DAT 결합이 상당히 증가한 군을 표시한 것이다.

실시예 1: 로티고틴 반창고

로티고틴(유리 염기) 1.8 g을 에탄올 2.4 g에 용해시킨 후, (에탄올 1 g에 용해시킨) Kollidon 90F 0.4 g에 첨가하였다. 이 혼합물을 헵탄에 용해시킨 실리콘중합체(8.9 g의 BioPSA 7-4201 + 8.9 g의 BIO-PSA 7-4301 [Dow Corning]) 74% 용액에 첨가하였다. 석유 에테르 2.65 g을 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 700 rpm으로 교반하여 균질하게 분산시켰다. 폴리에스테르에서 적층화한 후, 50℃에서 건조시켰다. 반창고의 최종 중량은 50 g/cm²이었다.

실시예 2: 로티고틴데포 현탁액

(a) 1411.2 g의 미글리올(Miglyol) 812를 정량하여 듀란 플라스크에 가하였다. 14.4 g의 임위토르(Imwitor) 312를 미글리올에 첨가한 후 교반시키면서 30분 동안 80℃로 가열했다. 얻어진 투명한 용액을 실온으로 냉각시킨 후 여과했다.

(b) (a)에서 얻어진 용액 1188 g을 유리반응기에 옮기고, 12 g의 N-0923을 첨가한 후 10,000 rpm으로 작동되는 울트라투락스(Ultraturrax)에서 질소 조건으로 10분 동안 균질화시켰다. 울트라투락스를 작동(2,000 rpm)시키면서 상기 현탁액을 갈색유리병으로 옮겼다.

실시예 3: 아급성 MPTP 모델

중독을 위해 신경 독성 물질인 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(MPTP) 80 mg/kg을 마우스에 투여(2시간 간격으로 20 mg/kg을 투여, 도 1 및 2의 제 3 내지 6군)하여, 약 50 내지 60%의 흑색질의 뉴런이 변성되도록 하였다(도 1 및 2의 제 3군에서 변성이 가장 많이 나타났음). "서방성 제형"으로서, 로티고틴을 7일 동안 매일 0.3, 1 또는 3 mg/kg의 양으로 투여했다(실시예 2 참조)(도 1 및 2의 제 4 내지 6군). MPTP 처리된 동물군(제 3군)을 로티고틴 비히클용액(로티고틴 HCl이 없는 실시예 2 참조)으로 처리하고 이를 기준으로 사용했다. 제 1, 2 및 7군을 대조군으로 하였다. 제 1군은 어떠한 처리도 하지 않았고, 제 2군은 로티고틴과 MPTP의 비히클용액으로 처리하였으며, 제 7군은 단지 로티고틴만으로 처리하였다. 8일이 경과 했을 때 동물을 도살시킨 후, 뇌를 적출하여 동결시켰다. 기능성 신경말단의 수를 나타내는 선조체에 잔류하는 도파민 전달물질의 양을 표시하기 위하여, 동결 절편을 pH 7.4의 인산염 완충용액에서 100 pm[¹²⁵|]PE2I([¹²⁵|]- (E)-N(3-이도프로프-2-에닐)-2β-카르복시메틸-3β-(4'-메틸페닐)-노트로판)으로 배양하였다. 로티고틴의 투여량에 따라 뉴런 및 그의 신경말단의 생존이 향상되었다. 이로부터 로티고틴의 신경보호 특성을 확인할 수 있다(도 1 및 2).

실시예 4: (세포사멸을 포함하는) 급성 MPTP 모델

중독을 위해 신경 독성 물질인 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리 딘(MPTP) 80 mg/kg을 마우스에 투여(2시간 간격으로 20 mg/kg을 투여)하여, 약 50 내지 60%의 흑색질의 뉴런이 변성되도록 하였다. 투여를 하기 대략 16시간 전에, "서방성 제형"으로서, 로티고틴을 0.3, 1 또는 3 mg/kg의 양으로 각각 투여했다. 잠복해 있던 로티고틴은 MPTP를 투여한 때 임의로 분산 및 흡수되었다. 24시간 후에 동물을 도살시킨 후 뇌를 고정시켰다. 뇌 절편을 플르오르제이드(FluoroJade)로 염색하여 변성된 세포를 표시했다. 티로신 하이드록시아제로 면역조직학적 표지를 하여 도파민성 세포를 확인하였다. 티로신 하이드록시아제로 염색했을 때 치료한 동물과 치료하지 않은 동물 간에 어떠한 차이도 나타나지 않았으며; 플루오르제이드로 염색했을 때 많은 수의 변성뉴런이 확인되었지만; 뉴런이 완전히 제거되지는 않았으며; 이는 세포파괴가 세포사멸적으로 진행됨을 나타낸다. 로티고틴 투여 후의 변성뉴런의 수는 약 50% 미만이었으며, 이 결과 역시 로티고틴의 신경보호특성을 확인해 준다(표 1).

실시예 5: 운동 UPDRS 값의 결정

하기의 표 2에서 제시된 바와 같은 기준 18 내지 31을 이용한 환자검사를 통해 운동 UPDRS값(UPDRS값의 파트 Ⅲ)을 결정하였다. 각 기준에 대한 점수를 합산하여 UPDRS값을 구하였다.

[표 2]

Ⅲ. 운동검사

18. 말하기:

□ 0 - 정상적임.

□ 1 - 표현, 말투 및/또는 음량이 경미하게 손상됨.

□ 2 - 단조롭고 불분명하지만 이해할 수 있음; 어느 정도 손상됨.

□ 3 - 현저하게 손상되며, 이해하기 어려움.

□ 4 - 이해할 수 없음.

19. 얼굴 표정:

□ 0 - 정상적임.

□ 1 - 극히 경미한 표정 감소증(hypomimia)을 보이며, 보통의 "무표정한 얼굴(poker face)"처럼 보임.

□ 2 - 얼굴 표정이 경미하지만 확실하게 비정상적으로 감소됨.

□ 3 - 상당한 표정 감소증을 보임; 간헐적으로 입이 벌어짐.

□ 4 - 심하게 또는 완전한 표정의 상실을 동반한 가면성(masked) 또는 경직된 얼굴을 함; 입술이 7 mm 벌어짐.

20. 비자발적 떨림: (F = 얼굴, RH = 오른손, LH = 왼손, RF = 오른발, LF = 왼발)

F RH LH RF LF

□ □ □ □ □ 0 - 없음.

□ □ □ □ □ 1 - 경미하게 가끔 발생.

□ □ □ □ □ 2 - 가벼운 정도로 지속적임; 또는 상당한 정도이지만 단지 간헐적임.

□ □ □ □ □ 3 - 상당한 정도로 대부분 발생.

□ □ □ □ □ 4 - 현저한 정도로 대부분 발생.

21. 손의 운동 또는 자세 떨림: (R = 오른손, L = 왼손)

R L

□ □ 0 - 없음.

□ □ 1 - 경미함; 운동시 발생.

□ □ 2 - 운동시 상당한 정도로 발생.

□ □ 3 - 운동시뿐만 아니라 자세 유지시에도 상당한 정도로 발생.

□ □ 4 - 현저한 크기임; 식사시 방해됨.

22. 경직: (앉은 자세에서 환자 주관절의 수동적 움직임으로 판단함. 코그휠(cogwheeling)은 무시할 수 있음.) (N = 목, RUE = 오른쪽 상지, LUE = 왼쪽 상지, RLE = 오른쪽 하지, LLE = 왼쪽 하지.)

N RUE LUE RLE LLE

□ □ □ □ □ 0 - 없음.

□ □ □ □ □ 1 - 거울상에 의해서 자극되거나 다른 행동 시에만 경미하게 감지됨.

□ □ □ □ □ 2 - 가벼운 증상에서 상당한 증상까지 보임.

□ □ □ □ □ 3 - 현저하지만, 아직은 모든 활동이 가능함.

□ □ □ □ □ 4 - 심각하며, 모든 행동을 수행하는 데 어려움.

23. 손가락 두드리기: (환자는 양손을 가능한 최대 크기로 신속하게 엄지손 가락과 집게손가락을 계속 두드리며, 양손에 대해서 별개로 진행한다.) (R = 오른손, L = 왼손)

R L

□ □ 0 - 정상적임.

□ □ 1 - 속도가 경미하게 느리거나 폭이 감소함.

□ □ 2 - 상당하게 제한됨. 이른 시기에 확실한 피로를 느낌. 행동이 가끔 중단됨.

□ □ 3 - 심각하게 제한됨. 행동개시가 늦거나 연속적 행동이 중단됨.

□ □ 4 - 과제수행이 거의 불가능함.

24. 손 움직임: (환자는 양손을 가능한 최대 크기로 신속하게 계속하여 폈다가 오므리며, 양손에 대해서 별개로 진행한다.) (R = 오른손, L = 왼손)

R L

□ □ 0 - 정상적임.

□ □ 1 - 속도가 경미하게 느리거나 크기가 감소함.

□ □ 4 - 과제수행이 거의 불가능함.

25. 손 움직임의 신속한 변경: (가능한 최대크기로 손을 내전/ 외전운동 또는 수평/수직운동시키며, 양손에 대해서 동시에 진행한다.) (R = 오른손, L = 왼손)

R L

□ □ 0 - 정상적임.

□ □ 1 - 속도가 경미하게 느리거나 크기가 감소함.

□ □ 4 - 과제수행이 거의 불가능함.

26. 다리의 민첩성: (환자는 계속해서 신속하게 다리를 완전히 들었다가 발뒤꿈치로 땅을 두드린다. 이 경우 다리를 7.5 cm 이상 들어올리도록 한다.) (R = 오른발, L = 왼발)

R L

□ □ 0 - 정상적임.

□ □ 1 - 속도가 경미하게 느리거나 크기가 감소함.

□ □ 4 - 과제수행이 거의 불가능함.

27. 의자에서 일어남: (환자는 팔짱을 낀 채 등받이가 수직으로 된 목재 또는 철제의자에서 일어난다.)

□ 0 - 정상적임.

□ 1 - 느림; 한 차례 이상의 시도가 필요함.

□ 2 - 의자를 팔로 밀어야 스스로 일어날 수 있음.

□ 3 - 주저앉는 경향을 보이며 몇 차례 시도 후, 도움없이 일어날 수 있음.

□ 4 - 도움없이는 일어날 수 없음.

28. 자세:

□ 0 - 정상적으로 직립함.

□ 1 - 편하게 직립하지 못하며, 약간 굽은 자세를 취함; 정상적인 노인들에게 나타나는 자세처럼 보임.

□ 2 - 상당히 굽은 자세로서, 확실히 비정상적임; 한쪽으로 경미하게 기울어질 수 있음.

□ 3 - 심각하게 굽은 자세를 취하며 척추후반증(kyphosis)을 수반함; 한쪽으로 상당히 기울어질 수 있음.

□ 4 - 현저하게 굴곡지며 극단적으로 비정상적인 자세를 취함.

29. 걸음걸이:

□ 0 - 정상적임.

□ 1 - 느린 걸음으로서, 잔걸음으로 조금 걸을 수 있으나, 가속보행이나 추진보행은 없음.

□ 2 - 걷기 어렵지만, 도움은 거의 필요로 하지 않음; 경미한 가속보행, 잔걸음 또는 추진보행이 가능함.

□ 3 - 걸음걸이에 심각한 장애가 있으며, 도움을 필요로 함.

□ 4 - 도움을 받더라도 걸을 수 없음.

30. 자세안정: (환자가 직립하고 눈을 뜨고 다리를 약간 벌린 상태에서 환자의 어깨를 뒤쪽으로 잡아당긴 후 순간적인 반응을 관찰한다. 환자는 미리 이에 대해 준비하고 있다.)

□ 0 - 정상적임.

□ 1 - 뒤로 밀리지만, 도움없이 자세를 되찾음.

□ 2 - 반응을 보이지 않음; 환자를 잡아주지 않으면 쓰러짐.

□ 3 - 매우 불안정하며, 스스로 균형을 잃음.

□ 4 - 도움없이는 서 있을 수 없음.

31. 신체 서동증 (Body Bradykinesia ) 및 운동감소증 ( Hypokinesia) : (느림, 망설임, 팔-스윙 감퇴, 좁은 행동폭 및 일반적인 행동장애의 조합)

□ 0 - 없음.

□ 1 - 느림이 아주 경미함, 의도적인 움직임; 경우에 따라 정상적으로 보일 수 있음.

□ 2 - 느림과 행동장애가 경미하게 보이며, 확실히 비정상적임.

□ 3 - 느림, 행동장애 또는 행동폭의 감소가 상당하게 보임.

□ 4 - 느림, 행동장애 또는 행동폭의 감소가 현저하게 보임.

실시예 6: 체외 전구약물의 활성물질로의 전환실험

편차 원심분리를 통해 필수 대사효소를 포함하는 마이크로솜 단편을 인간, 원숭이, 개, 쥐 또는 마우스의 간세포 균질현탁액에서 얻었다; 대신에 세포질 분획 을 얻을 수도 있다. 얻은 분획을 완충용액으로 현탁시켜 일정한 단백질 함량을 가지는 용액을 얻었다. 테스트하고자 하는 전구약물 1 μM를 첨가한 후, 60분간 37℃에서 배양하였다. 그리고 나서 HPLC/UV 또는 HPLC/MS에 의해 로티고틴 양을 정량했다. 각 농도 또는 시간에 대하여 상세하게 분석하였다.

Claims

파킨슨병의 예방치료를 위한 약물로서 다음 일반 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물이 파킨슨병의 예방치료를 위한 약물로서 사용될 수 있는 용도에 있어서,

[화학식Ⅰ]

위 화학식 Ⅰ에서,

n은 1 내지 5이며;

R2는 OA이며; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 OA로부터 선택되며; A는 H, 알킬, 알콕시메틸 또는 다음의 작용기로부터 선택되며

여기에서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 알킬, 또는 아릴이며;

R5는 C₁ _~3 알킬이며;

R1은 수소, 3-피리딜, 4-피리딜, 임의로 치환된 페닐, 다음의 구조로부터 선 택되는 작용기이며

여기에서 X는 S, O 또는 NH로부터 선택되며;

여기에서 화학식 Ⅰ의 화합물은 라세미체 또는 순수 (R)- 또는 (S)-에난티오머로 존재할 수 있으며, 이들 화합물의 생리학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
제 1항에 있어서, 상기 예방치료가

(a) 파킨슨병의 증상이 없지만 파킨슨병으로 진전될 위험이 큰 사람 또는

(b) 파킨슨병의 4가지 주요증상(경직, 비자발적 떨림, 서동, 자세불안) 중 3가지 이상의 증상이 아직 나타나지 않거나 단지 부분적인 파킨슨병의 초기증상을 가지는 사람으로 구성되는 군에서 선택된 사람을 대상으로 하여 실행되는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
제 2항에 있어서, 상기 (b)에 기술된 사람이: 후각장애, 우울증, "REM 행동장애" 타입의 수면장애, 변비 및 단기 운동장애 등의 임상적 증상을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
제 2항에 있어서, 상기 예방치료의 대상자가 PARK 유전자의 돌연변이 및/또는 알파 시누클레인 또는 뉴로멜라닌 패턴의 변화를 보이는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 각각이 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, A는 수소원자 또는 다음의 화학식에서 선택되는 작용기이며

여기에서 R6는 C₁ _~12 알킬, 페닐 또는 메톡시페놀인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 내지 3인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 다음의 작용기로부터 선택되며

여기에서 X는 S, O 또는 NH인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, X가 황원자인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C₃ 알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2-티에닐이며, R3 및 R4는 모두 H이며, R5는 C₃알킬이며, n은 2인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(-2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
제 12항에 있어서, 상기 화합물이 순수 S-에난티오머(로티고틴)인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예방치료 대상자가 약물투여 개시하기 이전 시점에서 흑색질의 도파민성 세포 손상이 60% 미만인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예방치료 대상자가 약물투여 개시하기 이전 시점에서 UPDRS값이 10 미만인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예방치료 대상자의 Hoehn-Yahr값이 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물이 비경구투여, 경피투여 또는 점막투여로 제공되는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여량이 0.05 내지 50 mg/일인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
파킨슨병의 치료 및 진단용 키트에 있어서,

(a) 파킨슨병의 초기단계 또는 무증후 단계에서 파킨슨병 및/또는 이 병을 진전시키는 소인의 진단을 용이하게 하는 진단시약과

(b) 제 1항 내지 제 13항 중 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 치환된 2-아미노테트탈린을 함유하는 제약제형을 포함하는 파킨슨병의 치료 및 진단용 키트.
제 19항에 있어서, 상기 진단시약 (a)가

(ⅰ) 뉴로멜라닌을 감지하기 위한 진단키트 또는 시약,

(ⅱ) 세마포린 3을 감지하기 위한 진단키트 또는 시약,

(ⅲ) 알파 시누클레인 및/또는 그의 응집체를 감지하기 위한 진단키트 또는 시약 또는

(ⅳ) 파킨슨병의 발병과 관련되는 돌연변이 및/또는 파킨슨병의 더욱 빈번한 발병과 관련되는 대립유전자를 감지하기 위한 진단키트 또는 시약으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 파킨슨병의 치료 및 진단용 키트.