MXPA06006693A - Uso de 2-aminotetralinas sustituidas para el tratamiento preventivo de la enfermedad de parkinson. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere al uso de 2-aminotetralinas sustituidas de formula general (I) como medicamento para la prevencion de la enfermedad de Parkinson.

Description

USO DE 2-AMINOTETRALINAS SUSTITUIDAS PAPA EL TRATAMIENTO PREVENTIVO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON La enfermedad de Parkinson ocurre como resultado de una degeneración crónica, progresiva de neuronas cuya causa no ha sido totalmente aclarada. Se manifiesta clínicamente en forma de síntomas cardinales de temblores de reposo, rigidez, bradiquinesia e inestabilidad de postura. Los fármacos utilizados primariamente para mitigar los síntomas motores son levodopa, agonistas de dopamina como por ejemplo rotigotina, pramipexol, bromocriptina, ropinirol, cabergolina, pergólido, apo orfina y lisurida, agentes anticolinérgicos, antagonistas de NMDA, betabloqueadores asi como el inhibidor de MAO-B, selegelina, y el inhibidor de COMT, entacapona. La mayoría de estas sustancias activas intervienen en la cascada de señales dopaminérgicas y/o colinérgicas y tienen una influencia sobre los síntomas de perturbaciones motrices típicas de la enfermedad de Parkinson. La terapia de la enfermedad de parkinson se ha iniciado, a la fecha, con el principio de los síntomas cardinales. La enfermedad de Parkinson se considera generalmente clínicamente confirmada si al menos 2 de los 4 síntomas cardinales bradiquinesia, temblores de reposo, rigidez e inestabilidad de postura) pueden ser determinados y si L-Dopa tiene un efecto (Hughes, J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 1992, 181) . Desafortunadamente, sin embargo, pacientes con la enfermedad de parkinson desarrollan solamente las perturbaciones motrices una vez que aproximadamente del 70 al 80% de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra (SN) han sido irreversiblemente dañadas (Becker et al , J Neurol 249, 2002, Suppl 3: III, 40; Hornykiewicz, Encyclopaedia of Life Science 2001, 1) . Las oportunidades de una terapia con efectos duraderos son mínimas en esta etapa. Por consiguiente es deseable iniciar la terapia lo más temprano posible. Las observaciones clínicas actuales asi como la investigación anatómica y genética muestran ahora que es posible diagnosticar a los pacientes con enfermedad de Parkinson en una etapa temprana e identificar -los pacientes de alto riesgo. Los siguientes marcadores pueden utilizarse para establecer un diagnóstico como por ejemplo: Marcadores bioquímicos, tales como neuromelanina (Gerlach, Neurotox Res 5, 2003, 35; WO 02/31499), S-100 beta (Maramatsu, Glia 42, 2003, 307), alfa sinucleina ( 03/069332; WO 00/02053) ó proteina parkin (Sharma, Neurol Clin N Am 20, 2002, 759) y semaforina (WO 03/007803) . Marcadores genéticos tales como los genes park 1-8 (Guttman, CMAJ 4, 2003, 168); CYP2D6-B (WO 03/012137), cromosoma 2q 36-37 (Pankratz, Am J f?um Gen 72, 2003, e- pub) , a-sinucleina (Polymeropoulos, Science. 276, 1997, 2045) ó mutaciones en CYP2D6-B y deleción GSTMl (WO 03/012137) . Métodos de formación de imágenes, como por ejemplo examen por ultrasonido del tamaño de SN, posiblemente en combinación con otros métodos (Becker et al, J Neurol 249, 2002, Suppl 3: III, 40) ó MRI (Hutchinson M, Raff U., J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 Dec; 67(6): 815- 8) . - Métodos de formación de imágenes como por ejemplo PET o SPECT (Prunier C, Bezard E et al, Neuroimage. 2003 Julio; 19(3) 810-6) . Trastornos sensoriales o anormalidades del comportamiento como por ejemplo trastornos del sueño o del olfato, especialmente trastornos del sueño de tipo "trastorno de comportamiento de REM", (Henderson, J Neurol Neurosurg Psychiatry 74, 2003, 956) ó anormalidades del conocimiento (Rammsayer, Int J Neurosci. 91, 1997, 45) . - Problemas orgánicos tales como constipación (Krygowska- Wajs, Funct Neurol 15, 2000, 41) . Depresión (Camicioli R. Drugs Today (Barc) . 2002 Oct; 38 (10) : 677-86) . Anormalidades de movimiento de corto plazo, por ejemplo corea o anormalidades ortostáticas .

Combinaciones de los " marcadores mencionados arriba (Stern, Annals of Neurol 56, 2004, 169) . Esto crea por consiguiente la oportunidad de influenciar el proceso de la enfermedad en un punto en el cual .más neuronas están todavía presentes que en el caso del momento de inicio de varios síntomas motores cardinales de la enfermedad de Parkinson, y por consiguiente permite proteger un número cuantitativamente mayor de neuronas. Se puede esperar que la » administración de un agente neuroprotector efectivo en una etapa temprana retardará significativamente el proceso de la enfermedad: Entre más temprano se puede iniciar una terapia, mayores son las oportunidades de una prevención duradera del inicio de los síntomas de la calidad de vida. Existe por consiguiente la necesidad de fármacos que no solamente pueden influenciar la transmisión dopaminérgica y' mitigar los síntomas de la enfermedad de parkinson en etapas avanzadas, si no también que pueden revertir, prevenir o al menos disminuir significativamente la velocidad de destrucción progresiva de neuronas dopaminérgicas en las etapas tempranas, en gran medida asintomáticas motrices de la enfermedad de Parkinson (Da son, Nature Neuroscience Supplement 5, 2002, 1058) . Se conocen las 2-aminotetralinas sustituidas a partir de los documentos US 4,564, 628, US 4885,308, US 4,722,933 y WO 01/38321. Son sustancias que tienen un efecto dopaminérgico, que se conocen para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson. En estudios clínicos, la ritigotina [ (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1- naftol] en particular ha comprobado ser un fármaco anti- Parkinson transdérmicamente disponible efectivo. El documento WO 02/089777 describe, por ejemplo, la administración transdérmica de rotigotina a pacientes con enfermedad de Parkinson y la mejora relacionada en el resultado de UPDRS (Escala de Calificación de Enfermedad Unificada de Parkinson, por sus siglas en inglés) . El resultado UPDRS es un instrumento importante para diagnosticar y monitorear la progresión y/o terapia de pacientes con enfermedad de Parkinson (Fahn S, Elton RL, Members of the UPDRS Development Commitee (1987) Unified Parkinson' s Disease Rating Scale. En: 'Fahn, S, CD MArsden, DB Calne, M Goldstein (eds) Recent Developtments in Parkinson' s Disease. Vol. II. Macmillan Healthcare Information, Florham Park (NJ, páginas 153-163, 293-304) . Sin embargo, el resultado de UPDRS registra solamente el efecto de una sustancia activa sobre los síntomas de la enfermedad de Parkinson. No permite hacer ninguna declaración en cuanto a si o no una sustancia activa tiene una influencia sobre la destrucción de las células dopaminérgicas que es la causa subyacente de los síntomas. Metman et al (Clin Neuropharmacol 24, 2001, 163) describen también el efecto de la rotigotina sobre las perturbaciones motrices asociadas con la enfermedad de Parkinson. Los pacientes tratados tenían ya disquinesias pronunciadas que fueron mejoradas mediante la administración de rotigotina. Asi, las 2-aminotetralinas sustituidas, en particular la rotigotina, se conocen a partir de la técnica anterior como agonista de la dopamina para el tratamiento sintomático de la enfermedad de parkinson. Sin embargo, fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que tienen solamente un efecto sobre los síntomas no proporcionan ventaja con relación al tratamiento preventivo de la enfermedad de Parkinson puesto que no tienen influencias sobre la destrucción de las células dopaminérgicas ni sobre la progresión y/o inicio de la enfermedad. Pruebas experimentales han mostrado ahora de manera sorprendente que las 2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula general I seleccionan, cada uno independientemente, entre H, OA; A seleccionándose entre H, alquilo, alcoximetilo o un grupo C —R6 CNH —R6 ^CN—R6R7 . O"—ORd O O O O en donde R6 y R7 son cada uno, independientemente, alquilo, en particular alquilo Cl-20 y de manera particularmente preferida - alquilo Cl-6, o arilo, en particular fenilo opcionalmente sustituido; R5 es un alquilo Cl-3; Rl es un grupo seleccionado entre hidrógeno, 3-piridilo, 4-piridilo, fenilo opcionalmente sustituido, en donde X se selecciona entre S, O ó NH; en donde el compuesto- de fórmula I está presente como racemato o bien como enantiómero (R)-'ó (S)- puro, asi como sales fisiológicamente aceptables de estos compuestos, que hablan sido utilizados hasta ahora solamente para la terapia sintomática de la enfermedad de Parkinson, tienen propiedades neuroprotectoras y pueden por consiguiente utilizarse como medicamento y/o agente profiláctico para la prevención de la pérdida de las células dopaminérgicas, en particular en etapas muy tempranas de la enfermedad de Parkinson o en pacientes de alto riesgo. Figuras La Figura 1 muestra ejemplos representativos del efecto neuroprotector de la rotigotina medido con base en la densidad de los transportadores de dopamina como indicación de la densidad de las terminaciones nerviosas restantes en el estrato . Los grupos 1 a 7 fueron tratados de la manera siguiente: Grupo 1: grupo de control no tratado; Grupo 2: grupo de control tratado con una solución vehículo para rotigotina y MPTP; Grupo 3: tratamiento con MPTP; Grupo 4: tratamiento con MPTP más rotigotina 0.3 mg/kg; Grupo 5: tratamiento con MPTP más rotigotina 1.0 mg/kg; Grupo 6: tratamiento con MPTP más rotigotina 3.0 mg/kg; Grupo 7: tratamiento solamente con rotigotina (3.0 mg/kg). La Figura 2 muestra la unión de transportador de dopamina (DAT, por sus siglas en inglés) en la parte dorsal y ventral del estrato en diferentes grupos mediante la cuantificación de la densidad de DAT según un experimento como se muestra en la Figura 1. Las gráficas de barras 1 a 7 corresponden a los grupos 1 a 7 como se muestra en la Figura 1. Los grupos marcados con * presentaron una disminución significativa de la unión de DAT en comparación con el grupo de control 2. Los grupos marcados con # presentaron un incremento significativo de unión de DAT en comparación con el Grupo 3 tratado con MPTP. Descripción de la Invención Los procesos apoptóticos desempeñan supuestamente una función importante en la destrucción de las neuronas dopaminérgicas en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson (Barzilai, Cell Mol Neurobiol 21, 2001, 215) . Por consiguiente es deseable contar son sustancias neuroprotectoras que pueden detener o hasta revertir la destrucción de células dopaminérgicas. El modelo de MPTP se considera por consiguiente predictivo de las características neuroprotectoras requeridas (Da son, Nature Neuroscience Supplement 5, 2002, 1058). La rotigotina presenta sorprendentemente el perfil farmacológico deseado tanto en modelo de MPTP agudo como en modelo de MPTP sub-agudo. Los resultados de prueba sugieren que se impiden los procesos apoptóticos a través de la rotigotina. Las 2-aminotetralinas de conformidad con la presente invención, en particular la rotigotina, muestran por consiguiente un efecto neuroprotector en modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson. Después de la administración aguda de MPTP, que provoca un síndrome de Parkinson tanto en seres humanos como en monos, se midió el número de neuronas en proceso de degeneración en la fase aguda por un lado (Tabla 1) y la integridad funcional del estrato en la fase sub-aguda fue determinada por otra parte mediante la determinación de la densidad del transportador de dopamina en los extremos nerviosos terminales (Figuras 1 y 2) . Se pudo demostrar en ambos casos que la rotigotina tiene un efecto neuroprotector. Por un lado el número de neuronas en proceso de degeneración en el mesencéfalo fue reducido después de la administración de rotigotina y por otra parte la inervación dopaminérgica del estrato fue casi totalmente mantenida o restaurada . Tabla 1: Número de neuronas en proceso de degeneración en el ratón, mostradas or tinción FluoroJade En un estudio piloto, se examinó también el efecto neuroprotector de la rotigotina sobre monos. En el modelo utilizado, que refleja el curso progresivo de la enfermedad de Parkinson en primates, monos (macacos) recibieron inyecciones de dosis tóxicas subliminal de MPTP durante varios días . Los síntomas de Parkinson se desarrollaron en el modelo en un periodo de aproximadamente 2 semanas. Tan pronto como se alcanzó un cierto nivel de daño, se inyectó rotigotina diariamente en formulación que produjo un nivel plasmático continuo durante 24 horas. Las inyecciones de MPTP fueron suspendidas tan pronto como se observó una reducción hasta cierto punto de la actividad motriz (aproximadamente 5 dias después) . El comportamiento de los animales fue evaluado diariamente. Seis semanas después del inicio de la administración de MPTP, las inyecciones de rotigotina fueron suspendidas y los animales fueron observados durante dos semanas adicionales sin tratamiento. Se observó que la actividad motriz de los animales mejoró claramente durante el tratamiento y también en la fase de depuración siguiente. Un grupo de animales fue sacrificado tanto al final de la administración de rotigotina como al final de la fase de depuración, y la condición de los ganglios básales fue examinada histológica y bioquímicamente. La densidad de las terminaciones nerviosas en el estrato se elevó significativamente en comparación con los animales no tratados. El contenido de pre-pro-encefaliña, que es un indicador de la red intacta en la "via indirecta" de los ganglios básales, mostró una tendencia hacia la normalización después del tratamiento y la fase de depuración. Los resultados muestran que el potencial neuroprotector de la rotigotina puede también ser comprobado en un modelo de primate de enfermedad de Parkinson. Un efecto neuroprotector puede por consiguiente esperarse también en seres humanos. Asi, con la rotigotina y 2-aminotetralina sustituidas estructuralmente relacionadas de la fórmula general I, se proporcionaron sustancias activas para terapia las cuales son idealmente adecuadas para producir medicamentos y/o agentes profilácticos para la prevención de la pérdida de neuronas dopaminérgicas. Una materia de la presente solicitud es por consiguiente el uso de 2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula general I, que se proporciona a continuación, en particular, la rotigotina para la producción de un fármaco para el tratamiento o la prevención de la pérdida de neuronas dopaminérgicas en pacientes que adolecen de una enfermedad neurodegenerativa asociada con una destrucción incrementada de células dopaminérgicas o en pacientes que tienen un riesgo incrementado de destrucción aumentada de células dopaminérgicas . Una pérdida incrementada de neuronas dopaminérgicas ocurre regularmente en pacientes con la enfermedad de Parkinson, sin embargo, se observa también frecuentemente en otras enfermedades neurodegenerativas como por ejemplo, en a- sinucleopatias o en enfermedad de Huntington, asi como en perturbaciones del sueño REM y en trastornos del olfato. En comparación con el uso hasta ahora de las aminotetralinas de fórmula I, en particular la rotigotina, que era limitada solamente al tratamiento sintomático de pacientes con Parkinson son perturbaciones motrices, el tratamiento profiláctico de individuos que presentan menos que dos de los síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson y que requieren por consiguiente de una terapia neuroprotectora, profiláctica en lugar de una terapia sintomática, ha sido desarrollado como una nueva área de uso. Como ya se describió arriba, tales individuos se aprovechan en particular del efecto neuroprotector de la rotigotina puesto que debido a la administración de la rotigotina, la pérdida de células dopaminérgicas se detiene o se vuelve más lenta al momento cuando un número más alto de neuronas dopaminérgicas están todavía presentes que en el caso de pacientes que presentan ya síntomas motores.

Una materia de la presente invención es por consiguiente el uso de 2-aminotetralinas de la fórmula general I en donde n es 1 a 5; R2 es OA; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre H y OA; A seleccionándose entre H, alquilo, alcoximetilo o un grupo -R6 CNH—R6 — CN—R8R7 ~- CT—OR8 lt 0 0 o o , en donde R6 y R7 son cada uno independientemente alquilo, en particular alquilo Cl-20 y de manera particularmente preferida alquilo Cl-6, o arilo, en particular fenilo opcionalmente sustituido; R5 es un alquilo Cl-3; Rl es un grupo seleccionado entre hidro, 3-piridilo, 4-piridilo, fenilo opcionalmente sustituido, en donde X se selecciona entre S, O ó NH; en donde el compuesto de fórmula I puede estar presente como racemato o como enantiómero (R)- ó (S)- puro, asi como sales fisiológicamente aceptables de estos compuestos, para el tratamiento preventivo de la enfermedad de Parkinson, en particular para la prevención de la pérdida de células dopaminérgicas en individuos en los cuales, antes del inicio del tratamiento preventivo, al menos tres de los cuatro síntomas cardinales del grupo bradiquinesia, rigidez, temblores de reposo e inestabilidad de postura todavía no 'están presentes o bien solamente en forma parcial o rudimentaria . Los compuestos particularmente adecuados para la producción de un agente neuroprotector o un agente profiláctico para la enfermedad de Parkinson son los compuestos en los cuales R2 es un grupo OA y R3 y R4 son, independientemente, H o un grupo OA, prefiriéndose particularmente que A sea un átomo de hidrógeno o un grupo C —R6 - — CNH— 6 "CN—R6R7 ' C OR6 O O o o en donde R6 es un al Cl-20, en particular alquilo Cl-12 o alquilo Cl-6, fenilo o metoxifenilo. En otra modalidad preferida de la invención R4 es H. En otra modalidad preferida de la invención R3 es H. En otra modalidad preferida de la invención R3 y R4 son ambos H. En otra modalidad preferida de la invención n = 1, 2 ó 3, en particular n = 2 ó 3. Rl se selecciona preferentemente dentro del grupo H en donde X se selecciona entre S, O y NH y en donde es especialmente preferido que X sea un átomo de azufre. Es especialmente preferido que Rl sea 2-tienilo. En una modalidad preferida adicional de la presente invención, R5 es un alquilo C3, en particular n-propilo. En una modalidad preferida adicional de la invención, Rl es 2-tienilo, R3 y R3 son ambos H, R5 es alquilo C3 y n = 2. En una modalidad particularmente preferida de la invención, el racemato de (+/-) 5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol, y especialmente preferido el enantiómero S puro de este compuesto (rotigotina) , se utiliza para la producción del agente profiláctico para la enfermedad de Parkinson.

Los términos "alquilo Cl-20", "alquilo 01-12" y "alquilo Cl- 3" se entienden cada uno como grupos alquilo ramificados o no ramificados con el número correspondiente de átomos de carbono. Por ejemplo, un "alquilo Cl-20" incluye todos los alquilos con 1 a 20 átomos de carbono. Los alquilos pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con halógeno. Los alquilo están presentes preferentemente en forma no sustituida. El término "alcoximetilo" se entenderá como el grupo CH2-0-alquilo. Un alquilo preferido es un alquilo Cl-12, un alquilo Cl-6, o un alquilo Cl-3. Los individuos a tratar profilácticamente con las 2-aminotetralinas sustituidas pueden ser aparentemente individuos sanos cuya predisposición genética, o epidémica puede no indicar un riesgo incrementado de desarrollar la enfermedad de Parkinson. En particular, individuos de alto riesgo o pacientes en los cuales se pueden detectar síntomas clínicos, clinicos/quimicos o clinicos/fisicos tempranos, pero que sin embargo todavía no presentan dos o más de los síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson, se puede considerar un tratamiento con 2-aminotetralinas sustituidas, en partícula rotigotina. Finalmente, se pueden utilizar 2-aminotetralinas, en particular rotigotina como un agente neuroprotector si el diagnóstico no resulta claro, pero se puede esperar un desarrollo de los síntomas hacia una neurodegeneración de tipo Parkinson. Se requiere de prevención de la pérdida de células neuronales especialmente en el caso de: (a) individuos con un riesgo incrementado de enfermedad de Parkinson o (b) individuos con síntomas iniciales de la enfermedad de Parkinson. El término "Morbus Parkinson" y "Enfermedad de Parkinson" se utilizan como sinónimos de esta solicitud de patente e incluyen enfermedad de Parkinson ideopática y genética. Lo que se conoce como síndrome de Parkinson-Plus, asi como Parkinsonismo secundario deben diferenciarse de los anteriores. El término "síntomas cardinales" de la enfermedad de Parkinson se debe entender en esta solicitud de patente como uno o varios de los síntomas de bradiquinesia, rigidez, temblores de reposo, e inestabilidad de postura. "Individuos con un riesgo incrementado de enfermedad de Parkinson" deben entenderse en esta solicitud de patente en particular como individuos que todavía no presentan ningún síntoma detectable de la enfermedad de Parkinson pero que tienen ciertos factores de riesgo. Tales factores de riesgo pueden ser mutaciones genéticas (Nussbau NEJM 348, 2003, 25) . Por ejemplo, el gen parkin en el cromosoma 6q25.2-27 (PARK2) se relaciona con el Parkinsonismo juvenil y ocurre más frecuentemente en familias con herencia de Parkinson recesiva autosomal (Matsumine, Am. 5 J. Hu . Genet., 60 , 1997, 588; Kitada, Nature 392, 1998, 605; Abbas, Hum. Mol. Genet. 8, 1999, 567; Tassin, Am. J. Hum. Genet., 63, 1998, 88 y Lucking, N. Engl. J. Med. 342, 2000, 1560-7) . Otros loci de gen, como por ejemplo PARK6 y PARK7, fueron también encontrados con frecuencia incrementada en 10. familias con enfermedad de Parkinson heredada recesivamente, juvenil (Valente, Am. J. Hum. Genet. 68, 2001, 895; van Dujin, A. J. Hum. Genet. 69, 2001, 629). Mutaciones en el gen de alfa-sinucleina (PARK1) fueron detectadas en enfermedad de Parkinson autosomal dominantemente heredada (Polymeropoulos, 5 Science 276, 1997, 2045). Además, de la predisposición genética, influencias ambientales como exposición elevada por ejemplo a los insecticidas (Vanacore, Neurol Sci., Sep; 23 Supl 2, 2002, página 119) pueden también representar factores de riesgo. 0 En esta solicitud de patente, "individuos con síntomas tempranos de la enfermedad de Parkinson" deben entenderse en particular como individuos en los cuales al menos tres los cuatro síntomas cardinales (rigidez, temblores de reposo, bradiquinesia e inestabilidad de postura) todavía no están 5 presentes o bien están presentes solamente a nivel parcial o rudimentario, pero que manifiestan síntomas clínicos, clinicos/bioquimicos y/o clinicos/fisicos tempranos utilizables para diagnóstico. Marcadores clinicos/bioquimicos pueden ser modificaciones del patrón de neuromelanina o alfa-sinucleina. Tales modificaciones pueden deberse, por ejemplo, a la expresión de variantes genéticas, por ejemplo de alfa-sinucleina, desarrollo de agregados o filamentos, como por ejemplo de alfa-sinucleina, o la liberación incrementada de almacenes celulares, por ejemplo a partir de citoplasmas de células en proceso de destrucción, como en el caso de la neuromelanina. Síntomas clinicos/fisicos tempranos pueden ser cambios estructurales o funcionales en el cerebro que pueden ser detectados físicamente, por ejemplo, a través de estudios PET y SPECT a través de sonografia transcraneal (Becker, J. Neurol 249, Supl 3, 2002, 111/40; Prunier C, et al., Neuroimage. 2003 Jul; 19(3): 810-6) o bien mediante la detección de marcadores bioquímicos como por ejemplo neuromelanina (WO 02/31499) . Síntomas clínicos tempranos pueden ser trastornos del olfato, depresión, afectaciones de la -función visual y de la función cognitiva o trastornos del sueño, por lo que una combinación de pruebas diferentes puede también utilizarse para un diagnóstico temprano (Becker, J. Neurol 249, Supl 3, 2002, 111/40; Stern, Annals of Neurol 56, 2004, 169) .

Como ya se comentó arriba, de aproximadamente 70 a 80% de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra ya han sido destruidas al momento en el cual al menos dos de los cuatro síntomas cardinales se han manifestado por vez primera. Con el objeto de utilizar efectivamente el potencial neuroprotector sorprendente de las aminotetralinas de fórmulas I, en particular de la rotigotina, el tratamiento profiláctico de los pacientes es por consiguiente preferentemente iniciado en una etapa en la cual los pacientes tienen una menor pérdida de células dopaminérgicas de la sustancia negra (SN) . Por consiguiente, se tratan preferentemente individuos que presentan solamente uno de los síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson en una forma claramente pronunciada, o bien ninguno de estos síntomas cardinales-. Se tratan preferentemente individuos que presentan una pérdida de células dopaminérgicas en la SN inferior a 70%, 60%, 50% y, de manera particularmente preferida, inferior a 40%, 30%, 20% ó 10%. Dos calificaciones pueden utilizarse como auxiliares para diagnosticar y controlar la terapia de pacientes que presentan ya perturbaciones motrices notables, es decir, la calificación de UPDRS y la calificación de Hoehn y Yahr. En un aspecto preferido de la invención, el grupo de paciente tratado profilácticamente con las aminotetralinas de fórmula I, en particular con rotigotina, tiene además una calificación de Hoehn y Yahr modificada de 0 a 2, de manera particularmente preferida de 0 a 1 y de manera especialmente preferida de 0. Tabla 2: Determinación de etapa modificada según Hoehn, The natural history of Parkinson' s disease in the pre-levodopa and post-levodopa eras [La historia natural de la enfermedad de Parkinson en las eras pre-levodopa y post-levodopa] . Neurologic Clinics 10, 1992, 331. Etapa 0 = Ningún signo de enfermedad Etapa 1 = Enfermedad unilateral Etapa 1.5 = Unilateral más involucramiento axial Etapa 2 = Enfermedad bilateral sin afectación del equilibrio Etapa 2.5 = Enfermedad bilateral leve con recuperación en prueba de jalar. Etapa 3 = Enfermedad bilateral leve a moderada: ligera inestabilidad de postura; físicamente independiente Etapa 4 = Incapacidad severa; puede caminar o permanecer de pie sin ayuda Etapa 5 = Debe utilizar silla de ruedas o permanecer en cama a menos que se le ayude Los pacientes con una calificación UPDRS, parte III (véase modalidad 5) de al menos 10 son normalmente clasificados como pacientes que pueden ser considerados para terapia dopaminérgica. Sin embargo, el grupo de pacientes adecuados para beneficiarse del efecto neuroprotector de 2- aminotetralinas sustituidas de fórmulas I, en particular rotigotina, tiene preferentemente una calificación UPDRS motriz muy baja o indetectable (parte III) . Dentro del significado de la presente invención, el tratamiento preventivo con 2-aminotetralina sustituidas de fórmula I, en particular con rotigotina, debe efectuarse preferentemente en pacientes que tienen una calificación motriz UPDRS inferior a 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ó 1. Es especialmente preferible que los pacientes todavía no presenten ninguna perturbación motriz . Los términos "prevención", "profilaxis" y "tratamiento preventivo" se utilizan como sinónimos en esta solicitud de patente. Incluso, en particular, la administración de un medicamento a individuos en los cuales al menos tres de los cuatro síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson (rigidez, temblores de reposo, bradiquinesia, inestabilidad de postura) todavía no están presentes o bien están presentes solamente de manera rudimentaria o parcial, para 'evitar o retardar la aparición o el desarrollo significativo de los síntomas motrices de la enfermedad de Parkinson y/o pérdida de neurona dopaminérgica adicional, especialmente en la sustancia negra. Los individuos a tratar profilácticamente preferentemente no presentan todavía ninguno de los síntomas cardinales en forma claramente notable. Compuestos de fórmula I son ópticamente activos y pueden estar presentes como racematos o bien como enantiómeros (R)- o (S)- puros. En esta solicitud de patente, el término "enantiómero puro" se refiere al hecho que una sustancia esté preferentemente presente en al menos 90% molar en forma de un enantiómero, por ejemplo, en la forma (S) , mientras que la proporción del otro enantiómero respectivo, por ejemplo, la forma (R) , es correspondientemente baja. Por ejemplo, si se utiliza rotigotina [ (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol] para producir el medicamento de conformidad con la presente invención, el enantiómero (R)-(+) está preferentemente presente en una proporción de < 10% molar, de manera preferentemente preferida en la proporción de < 2% molar y de manera muy especialmente preferida en una proporción molar de < 1% con base en la cantidad total de rotigotina en el agente profiláctico para la enfermedad de Parkinson. Compuestos de fórmula I pueden estar presentes en el medicamento en forma de bases libres o en forma de las sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo, en forma de hidrocloruro de rotigotina. "Sales fisiológicamente aceptables" incluyen sales de adición no tóxicas de un compuesto de fórmula (I) en forma de la base libre, con ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen HCl. Existen numerosos métodos de aplicación disponibles para administrar 2-aminotetralina sustituidas de fórmula I, en particular rotigotina, que la persona con conocimientos en la práctica puede seleccionar y adaptar según la necesidad, condición y edad del paciente, a dosificación requerida y el intervalo de aplicación deseado. Un modo preferido de administración de 2-aminotetralinas sustituidas de formula I, en particular rotigotina, es la administración transdérmica . La forma de administración puede seleccionarse en principio, por ejemplo en forma de un ungüento, pasta, roclo, película, yeso o un dispositivo iontoforético . 'Las 2-aminotetralinas sustituidas de fórmula I, en particular rotigotina, se aplican preferentemente a la piel del paciente en forma de emplaste, con la sustancia activa estando presente preferentemente en una matriz de polímero adhesivo, por ejemplo de polisiloxano autoadhesivo . Ejemplos de formulaciones transdérmicas adecuadas pueden encontrarse en los documentos WO 99/49852, WO 02/89777 y WO 02/89778. Dicha forma de administración permite un nivel plasmático sustancialmente constante y por consiguiente una estimulación dopaminérgica constante durante todo el intervalo de aplicación (WO 02/89778; Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163) . Por otra parte, si un medicamento en forma de un depósito subcutáneo o intramuscular es deseado, 2-aminotetralinas sustituidas de formula I, en particular rotigotina, pueden estar suspendidas, por ejemplo como cristales de sal, como por ejemplo como hidrocloruro de rotigotina cristalina, en un medio anhidrohidrofóbico e inyectadas, de conformidad con lo descrito en el documento WO 02/15903, o bien se puede administrar en forma de microcápsulas, microparticulas o implantes con base en polímeros biodegradables de conformidad con lo descrito, por ejemplo, en el documento WO 02/38646. Otras formas concebibles de administrar 2-aminotetralina sustituida de fórmula I, en particular rotigotina, son formulaciones transmucosales, por ejemplo, roclos linguales, formulaciones rectales, o aerosoles para administración pulmonar. Dosificaciones adecuadas de 2-aminotetralinas sustituidas de fórmula I, en particular rotigotina, son dentro de un rango de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/dia, con dosis diarias preferentemente comprendidas entre 0.1 y 40 mg y en particular entre 0.2 y 20 mg/dia administrándose. La dosificación puede efectuarse por consiguiente de manera gradualmente creciente, es decir, el tratamiento puede iniciar opcionalmente con dosis bajas que son después incrementadas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento.

Resulta claro para la persona con conocimientos en la materia que el intervalo de dosificación puede variar según la cantidad aplicada, el modo de aplicación y el requerimiento diario del paciente. Asi, una forma transdérmica de aplicación puede ser diseñada, por ejemplo, para administración una vez al dia, una vez cada tres días o una vez cada 7 días, mientras que un depósito subcutáneo o intramuscular puede permitir la administración de inyecciones, por ejemplo en ciclos de una semana, 2 semanas o 4 semanas. Otras sustancias activas que previenen la progresión de la pérdida de células dopaminérgicas pueden también estar presentes en el medicamento neuroprotector además de las 2-aminotetralinas sustituidas de fórmula I, en particular además de la rotigotina. Ejemplos son sustancias con un efecto antiapoptótico (minociclina, FK-506, ciclosporina A, zVAD) así como neurotrofinas tales como, como por ejemplo, factor neurotrófico derivado de células guales (GDNF) . En una preparación de combinación, se puede lograr una administración secuencial, por ejemplo, en la medida en que una forma de administración, por ejemplo una tableta oral, tiene dos capas diferentes con perfiles de liberación diferentes para los diferentes ingredientes farmacéuticamente activos. Resulta clara para la persona con conocimientos en la materia que varias formas de administración y patrones de aplicación son concebibles dentro del contexto de la presente invención que forman todas parte de la invención. Una materia adicional de la solicitud es un kit para el diagnóstico temprano y tratamientos de Morbus Parkinson. Dicho kit contiene (a) un agente de diagnóstico que permite el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson y/o la predisposición a desarrollar la enfermedad de Parkinson en una etapa temprana o asintomática asi como (b) una formulación farmacéutica que contiene 2-aminotetralinas sustituidas de fórmula general I, en particular rotigotina. Dicho kit puede comprender, por ejemplo: (a) un agente o un kit de diagnóstico para detectar neuromelanina, (b) una formulación farmacéutica que contiene 2- aminotetralinas sustituidas de fórmula general I, en particular rotigotina. En otra modalidad de la invención, el kit puede contener: (a) un agente o un kit de diagnóstico para detectar semaforina 3, (b) una formulación farmacéutica que contiene 2- aminotetralinas sustituidas de fórmula general I, en particular rotigotina. En otra modalidad de la invención, el kit puede contener: (c) un agente o un kit de diagnóstico para detectar alfa- - sinucleina y/o sus agregados, (d) una formulación farmacéutica que contiene 2- aminotetralina sustituidas de fórmula general I, en particular rotigotina. En una modalidad adicional de la invención, el kit puede contener: (a) un agente o un kit de diagnóstico para detectar genéticamente una mutación asociada con la aparición de la enfermedad de Parkinson y/o un alelo asociado con la aparición más frecuente de enfermedad de Parkinson, en particular a partir del grupo de genes PARK 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8 asi como los loci de gen CYP2D6 y GSTM1, (b) una formulación farmacéutica que contiene 2- aminotetralinas sustituidas de fórmula general I, en particular rotigotina. Modalidades : Modalidad 1: Emplaste de Rotigotina Se disolvieron 1.8 g de rotigotina (base libre) en 2.4 g de etanol y se agregaron a 0.4 g de Kollidon 90F (disuelto en 1 g de etanol) . Esta mezcla fue agregada a una solución al 74% de polímeros de silicón (8.9 g de BioPSA 7-4201 + 8.9 g de BIO-PSA 7-4301 [Dow Corning]) en heptano. Después de la adición de 2.65 g de éter de petróleo, la mezcla fue agitada durante 1 hora a 700 revoluciones por minuto con el objeto de obtener una dispersión homogénea. Después de la laminación en poliéster, fue secada a 50° C. El peso final del emplaste fue de 50 g/cm2. Modalidad 2: Suspensiones de Depósito de Rotigotina (a) Se pesaron 1411.2 de Miglyol 812 en un frasco Duran. Se agregaron 14.4 g de Imwitor 312 al Miglyol y después se calentó durante 30 minutos a una temperatura de 80° C mientras se estaba agitando. La solución clara fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. (b) 1188 g de la solución producida en (a) fueron transferidos en un reactor de laboratorio de vidrio, se agregaron 12 g de N-0923 y se homogeneizó durante 10 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno con un Ultraturrax a 10,000 revoluciones por minuto. La suspensión fue decantada en botellas de vidrio café mientras el Ultraturrax estaba funcionando (2,000 revoluciones por minuto). Modalidad 3 : Modelo de MPTP Subagudo Para propósitos de intoxicación, se administraron 80 mg/kg de la neurotoxina l-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina (MPTP) a ratones (en dosis de 20 mg/kg a intervalos de dos horas, grupos 3 a 6en las Figuras 1 y 2), lo que llevó a la degeneración de aproximadamente 50 a 60% de las neuronas de la sustancia negra (degeneración máxima en el grupo 3 en las Figuras 1 y 2) . Se administró diariamente rotigotina durante 7 días en dosis de 0.3, 1, o 3 mg/kg, respectivamente, como la "formulación de liberación lenta" (véase modalidad 2) (grupos 4 a 6 en las Figuras 1 y 2) . Un grupo de animales tratados con MPTP (grupo 3) recibió una solución de vehículo de rotigotina (véase modalidad 2 sin rotigotina HCl) y sirvió como referencia. Los grupos 1, 2 y 7 sirvieron como controles por lo que el grupo 1 no recibió ningún tratamiento, el grupo 2 fue tratado con las soluciones de vehículo para MPTP y rotigotina y el grupo 7 recibió exclusivamente rotigotina. Los animales fueron sacrificados el dia 8 y sus cerebros fueron removidos y congelados. Las secciones congeladas fueron incubadas con 100 pm [125|] PE2I ( [1251 ] - (E) -N (3-iodoprop-2-enil) -2ß-carboximetil-3ß- (4'metilfenil) -nortropano) en amortiguador de fosfato, pH 7.4 con el objeto de marcar la cantidad de transportadores de dopamina todavía presentes en el estrato, lo que indica el número de terminaciones nerviosas funcionando. La rotigotina mejoró la supervivencia de las neuronas y sus terminaciones nerviosas según la dosificación. Es una indicación clara de las propiedades neuroprotectoras de la sustancia (Figuras 1 y 2) . Modalidad 4: Modelo de MPTP Agudo (Incluyendo Apóptosis) Para el propósito de intoxicación, se administraron 80 mg/kg de la neurotoxina l-metil-4-feníl-l, 2, 3-6-tetrahidro-piridina (MPTP) a ratones (en dosis de 20 mg/kg a intervalos de dos horas) , lo que llevó a la degeneración de aproximadamente 50 a 60% de las neuronas de la sustancia negra. Aproximadamente 16 horas antes, se administró rotigotina en dosis de 0.3, 1 ó 3 mg/kg, respectivamente, como la que se conoce como "formulación de liberación lenta". Las latencias de difusión y absorción llevaron a la rotigotina estuviese óptimamente disponible cuando se administró MPTP. Los animales fueron sacrificados después de 24 horas y sus cerebros fijados. Las secciones de cerebro fueron teñidas con FluoroJade para identificar las células en proceso de degeneración. El marcado inmunohistoquimico de tirosina hidroxilasa ayudó a identificar las neuronas. La tinción de tirosina hidroxilasa no presentó ninguna diferencia entre los animales tratados y los animales no tratados; la tinción con FluoroJade mostró un gran número de neuronas en proceso de degeneración; las neuronas sin embargo no hablan sido todavía totalmente removidas; eso sugiere que la destrucción celular ocurre apoptóticamente. El número de neuronas en proceso de degeneración fue de aproximadamente 50% menos después de la aplicación de rotigotina, lo que demuestra adicionalmente la propiedad neuroprotectora de la sustancia (Tabla 1) . Modalidad 5: Determinación de la Calificación de UPDRS Motriz La calificación de UPDRS motriz (parte III de la calificación UPDRS) es determinada mediante el examen de los criterios de uso de paciente 18 a 31 de conformidad con lo indicado a continuación en la Tabla 2, con las calificaciones de punto resultando de cada uno de los criterios agregados respectivamente.

Tabla 2: III. EXAMEN MOTOR 18. Habla: D O - Normal. D I - Ligera pérdida de expresión, dicción y/o volumen. D 2 - Habla monótona, gangosa pero comprensible; moderadamente afectada. D 3 - Notablemente afectada, difícil de entender. D 4 - Incomprensible. 19. Expresión facial: D O - Normal. D I - Hiponimia mínima, podría ser lo que se conoce como "cara de póquer". D 2 - Disminución ligera pero definitivamente de la expresión facial. D 3 - Hiponimia moderada; labios separados una parte del tiempo . D 4 - Cara de tipo máscara o fija con pérdida severa o completa de la expresión; labios separados por 7mm. 20. Temblor de reposo: (F = cara, RH = mano derecha, LH = mano izquierda, RF = pie derecho, LF = pie izquierdo) F RH LH RF LF D D D D D 0 - Ausente. D D D D D 1 - Presente en forma ligera y poco frecuente.

D D D D D 2 - Amplitud leve y persistente; o moderado en amplitud pero solamente intermitentemente presente. D D D D D 3 - Moderado en amplitud y presente la mayor parte del tiempo. D D D D D 4 - Notable en amplitud y presente la mayor parte del tiempo. 21. Temblor en las Manos por Acción o Postura: (R = derecha, L = izquierda) D D O - Ausente. D D 1 - Ligero; presente con acción. D D 2 - De amplitud moderada, presente con acción. D D 3 - De amplitud moderada, presente con postura y también con acción. D D 4 - De amplitud importante, interfiere con la capacidad de comer . 22. Rigidez : . (Estimada en movimiento pasivo de puntos principales en un paciente en posición sentada. El fenómeno enrueda dentada puede ser ignorado) . (N = cuello, RUÉ = extremidad superior derecha, LÚE = extremidad superior izquierda, RLE = extremidad inferior derecha, LLE = extremidad inferior izquierda) . N RUÉ LÚE RLE LLE D D D D D 0 - Ausente . D D D D D 1 - Ligera o detectable solamente cuando es activada por imagen espejo u otros movimientos . D D D D D 2 - Leve a moderada . D D D D D 3 - Notable, pero se puede alcanzar todavía un rango completo de movimiento D D D D D 4 - Severa, dificultad para llevar a cabo todos los movimientos. 23. Golpes en los dedos: (El paciente golpea el pulgar contra el Índice en sucesión rápida con la mayor amplitud posible y separadamente con cada mano) . (R = derecho, L izquierdo) R L D D 0 - Normal D D 1 - Ligeramente más lento y/o reducción de la amplitud ' moderadamente restringida. D D 2 - Cansancio claro y prematuro. El movimiento puede ser ocasionalmente interrumpido. D D 3 - Restricción severa. Inicio retardado de los movimientos o interrupción de movimientos continuos. D D 4 - Apenas si puede efectuar el ejercicio. 24. Movimiento de las manos: (El paciente abre y cierra las manos en sucesión rápida con la mayor amplitud posible y separadamente con cada mano) (R = derecho, L = izquierdo) R L D D O - Normal G D 1 - Ligeramente más lento y/o reducción de la amplitud moderadamente restringida. D D 2 - Cansancio claro y prematuro. El movimiento puede ser ocasionalmente interrumpido. D D 3 - Restricción severa. Inicio retardado de los movimientos o interrupción de movimientos continuos . D D 4 - Apenas si puede efectuar el ejercicio. 25. Movimiento alternados rápidos de las manos: (movimientos de pronación/supinación de las manos, vertical u horizontalmente, con la mayor amplitud posible, ambas manos simultáneamente) R L D D 0 - Normal D D 1 - Ligeramente más lento y/o reducción de la amplitud moderadamente restringida. D D 2 - Cansancio claro y prematuro. El movimiento puede ser ocasionalmente interrumpido. G D 3 - Restricción severa. Inicio retardado de los movimientos o interrupción de movimientos continuos . D D 4 - Apenas si puede efectuar el ejercicio. 26. Agilidad con las piernas: (El paciente golpea el talón en el piso en sucesión rápida levantando por consiguiente toda la pierna. La amplitud debe ser de al menos 7.5 cm) . R L D D 0 - Normal D D 1 - Ligeramente más lento y/o reducción de la amplitud • moderadamente restringida. D D 2 - Cansancio claro y prematuro. El movimiento puede ser ocasionalmente interrumpido. D D 3 - Restricción severa. Inicio retardado de los movimientos o interrupción de movimientos continuos. D D 4 - Apenas si puede efectuar el ejercicio. 27. Levantarse de la silla: (El paciente intenta levantarse de una silla de madera o de metal de respaldo recto con los brazos cruzados en el pecho) . D O - Normal D I - Lento; puede requerir de más de un intento. D 2 - Se empuja utilizando los brazos del asiento. D 3 - Tiende tendencia a caer hacia atrás y puede tener que efectuar varios intentos, pero puede levantarse sin ayuda. D 4 - Incapaz de levantarse sin ayuda. 28. Postura: D O - Erecta ' normal . D 1 - No totalmente erecta, ligeramente doblada; puede ser normal en el caso de una persona de edad avanzada.

D 2 - Postura moderadamente doblada, definitivamente anormal; puede estar inclinándose ligeramente hacia un lado. O 3 - Postura severamente doblada con quifosis; puede estar moderadamente inclinado hacia un lado. D 4 - Flexible notable con postura extremadamente anormal. 29. Andar: D O - Normal D I - Camina lentamente, puede arrastrar algunos pasos cortos, pero ausencia de festinación o propulsión.

D 2 - Camina con dificultad pero requiere de poca o ninguna ayuda; posiblemente una ligera festinación, pasos cortos o propulsión corta. G 3 - Disturbio severo del andar, requiere de ayuda. D 4 - No puede caminar para nada, ni siquiera con ayuda. 30. Estabilidad de postura: (Respuesta a un desplazamiento repentino hacia atrás causado por el hecho de jalar los hombros del paciente mientras el paciente está de pie y con los ojos abiertos y los pies ligeramente separados. El paciente está preparado) . D O - Normal D I - Retropropulsión, pero recupera sin ayuda. D 2 - Ausencia de respuesta postural; caerla si no lo detuviera el examinador. D 3 - Muy inestable, tiende a perder el equilibrio en forma espontánea. D 4 - Incapaz de permanecer de pie sin ayuda. 31. Bradiquinesa e hipoquinesia corporal : (Combinación de lentitud, falta de decisión, desplazamiento del brazo disminuido, pequeña amplitud de movimiento y pobreza de movimiento en general) . D O - Ninguna. D I - Mínimamente lento, el movimiento es intencional; podría ser normal en el caso de ciertas personas. Amplitud posiblemente reducida. D.2 - Ligeramente más lento y pobreza de movimiento, claramente anormal. Alternativamente podría observarse también una amplitud reducida. D 3 - Moderadamente más lento y pobreza de movimiento o reducción de amplitud. D 4 - Notablemente más lento, pobreza de .movimiento o reducción de amplitud. Modalidad 6: Conversión In Vitro de un Profármaco en la Sustancia Activa La fracción de microsoma que contiene las enzimas metabolizadoras esenciales se mantiene a partir de los homogenados de células hepáticas en un ser humano, mono, perro, rata o ratón a través de centrifugación diferencial; la fracción citoplásmica puede también obtenerse de manera alternativa. La fracción sub-celular está suspendida con un amortiguador de tal manera que se obtenga una solución que tiene un contenido definido de proteína. Después de la adición de 1 µM del profármaco a probar, la incubación se lleva a cabo a 37 °C durante 60 minutos. La ritigotina es entonces cuantificada a través de HPLC/UV y también por medio de HPLC/MS y es relacionada con la cantidad utilizada. Las series de concentración o tiempo son examinadas para llevar a cabo análisis detallados.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. El uso de un compuesto de la fórmula I en donde : n = 1 a 5 ; R2 es OA; R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, entre H y OA; con A seleccionándose entre H, alquilo, alcoximetilo o un grupo en donde R6 y R7 son, independientemente, alquilo o arilo; R5 es un alquilo Cl-3; Rl es un grupo seleccionado entre hidrógeno, 3-piridilo, 4-piridilo, fenilo opcionalmente sustituido, en donde X se selecciona entre S, 0 ó NH; en donde el compuesto de fórmula I está presente como un racemato o como un enantiómero (R) ó (S) puro, así como sales fisiológicamente aceptables de estos compuestos, como un fármaco para el tratamiento preventivo de la enfermedad de Parkinson. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el tratamiento preventivo se lleva a cabo en individuos que se seleccionan dentro del grupo que consiste de: (a) individuos sin síntomas de enfermedad de Parkinson, pero con un riesgo incrementado de desarrollar la enfermedad de Parkinson o (b) individuos con los primeros síntomas de la enfermedad de Parkinson, en los cuales al menos tres de los cuatro síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson (rigidez, temblores de reposo, bradiquinesia, . inestabilidad de postura) todavía no están presentes o bien están solamente parcialmente presentes. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde los individuos descritos en el punto (b) presentan varios de los síntomas clínicos siguientes: trastornos del olfato, depresión, trastornos del sueño del tipo de "trastorno de comportamiento de REM", constipación y anormalidades de movimiento de corto plazo. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde los individuos presentan una mutación en un gen PARK y/o modificaciones en el patrón de alfa-sinucleina o neuromelanina . 5. El uso de una o varias de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 y R4 representan, cada uno, hidrógeno . 6. El uso de conformidad con cualquiera • de las reivindicaciones anteriores, en donde A es un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre C —R5 CNH—R6 CN—R5R7 ' C OR6 O O O - en donde R6 es alquilo Cl-12, fenilo o metoxifenol. 7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde n = 1 a 3. 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Rl se selecciona dentro del grupo . en donde X es S, O ó NH. 9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X es un átomo de azufre. 10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R5 es un alquilo C3. 11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Rl es 2-tienilo, R3 y R4 son ambos H, R5 es un alquilo C3 y n = 2. 12. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto es 5,6,7, 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1- naftol. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el compuesto es el enantiómero S puro (rotigotina) . 14. El uso de conformidad, con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los individuos presentan una pérdida de células dopaminérgicas en la sustancia negra inferior a 60% antes del inicio de la administración de fármaco. 15. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los individuos tienen una calificación UPDRS inferior a 10 antes del inicio de la administración del médicamente. 16. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los individuos tienen una calificación de Hoehn-Yahr de 0 ó 1. 17. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el medicamento se proporciona para administración parenteral, transdérmica o mucosal. 18. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de la fórmula general I se administra en una dosis de 0.05 a 50 mg por día. 19. Un kit para diagnosticar y tratar la enfermedad de Parkinson, que comprende: (a) un agente de diagnóstico que permite el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson y/o la predisposición a desarrollar la enfermedad de Parkinson en una etapa temprana o asintomática y (b) una formulación farmacéutica que comprende 2- aminotetralinas sustituidas de fórmula general I, de conformidad con lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 20. Un kit de conformidad con la reivindicación 19, en donde el agente de diagnóstico (a) se selecciona entre: (i) un agente o un kit de diagnóstico para detectar neuromela ina (ii) un agente o kit de diagnóstico para detectar semaforina 3 (iii) un agente o kit de diagnóstico para detectar alfa-sinucleina y/o sus agregados o (iv) un agente o un kit de diagnóstico para detectar genéticamente una mutación asociada con la aparición de la enfermedad de Parkinson y/o un alelo asociado con la aparición más frecuente de la enfermedad de Parkinson. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al uso de 2-aminotetralinas sustituidas de fórmula general (I) como medicamento para la prevención de la enfermedad de Parkinson. Figura 1: Efecto Neuroprotector de la Rotigotina