CN1897934A

CN1897934A - 取代的2－氨基四氢化萘用于预防性治疗帕金森氏病的用途

Info

Publication number: CN1897934A
Application number: CNA2004800384631A
Authority: CN
Inventors: D·谢勒; F·德雷森
Original assignee: Schwarz Pharma AG
Current assignee: UCB Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-12-24
Filing date: 2004-12-23
Publication date: 2007-01-17
Anticipated expiration: 2024-12-23
Also published as: ZA200604114B; CY1107956T1; CA2546797A1; KR20060125799A; EA200600971A1; IL175762A; DK1696905T3; CN1897934B; MXPA06006693A; HRP20080175T3; RS50578B; JP2007518715A; JP5085938B2; ATE389395T1; NZ547673A; BRPI0418181A; PT1696905E; PL1696905T3; IS8485A; WO2005063238A1

Abstract

本发明涉及通式(I)的取代的2－氨基四氢化萘作为药物用于预防性治疗帕金森病的用途。

Description

取代的2-氨基四氢化萘用于预防性治疗帕金森氏病的用途

背景技术

帕金森氏病是由于神经元的慢性、进行性退化的结果而发生的，其原因目前还没有完全清楚。它在临床上表现出的主要症状形式是静止性震颤、僵硬、运动过缓和姿势不稳。

用于减轻运动性症状的主要药物是左旋多巴，多巴胺激动剂如罗替戈汀、普拉克索、溴麦角环肽、罗匹尼罗、卡麦角林、培高利特、阿朴吗啡和麦角乙脲，抗胆碱能药，NMDA拮抗剂，β-阻滞剂以及MAO-B抑制剂司立吉林和COMT抑制剂恩他卡朋。大部分这些活性物质干涉多巴胺能的和/或胆碱能的信号级联并且以这种方式有症状地影响为帕金森氏病典型症状的运动障碍。

迄今为止，帕金森病的治疗方法都是从主要症状的发病开始的。如果四种主要症状(运动过缓、静止性震颤、僵硬和姿势不稳)中至少两种可以被确定并且左旋多巴具有影响，那么帕金森病通常在临床上可以得到证实(Hughes，J Neurol Neurosurg Psychiatry 55，1992，181)。然而，不幸地是，在仅形成运动障碍的帕金森氏病患者，在黑质(SN)中就有约70-80％的多巴胺能神经元已经被不可逆转地损害了(Becker等，J Neurol 249，2002，Suppl 3：III，40；Hornykiewicz，Encyclopaedia ofLife Science 2001，1)。具有持续效果的治疗机会在这时候是最低的。因此，希望尽早开始治疗。

目前的临床观察和解剖学和遗传学研究已经表明，有可能对帕金森氏病患者进行早期诊断和识别高风险患者。

例如，下列由此可被用作诊断标记：

-生化标记，例如神经黑素(Gerlach，Neurotox Res 5，2003，35；WO02/31499)，S-100β(Muramatsu，Glia 42，2003，307)，α-结瘢(WO03/069332；WO 00/02053)或parkin蛋白(Sharma，Neurol Clin N Am 20，2002，759)和信号素(WO 03/007803)。

-遗传标记，例如park基因1-8(Guttman，CMAJ 4，2003，168)；CYP2D6-B(WO 03/012137)，染色体2q 36-37(Pankratz，Am J HumGen 72，2003，e-pub)；α-结瘢(Polymeropoulos，Science.276，1997，2045)或在CYP2D6-B中的突变和GSTM1缺失(WO 03/012137)。

-成像方法，例如SN大小的超声波试验，可任选与其它方法结合在一起(Becker等，J Neurol 249，2002，Suppl 3：III，40)或MRI(Hutchinson M，Raff U.，J Neurol Neurosurg Psychiatry.1999Dec；67(6)：815-8)。

-成像方法，例如PET或SPECT(Prunier C，Bezard E等，Neuroimage.2003July；19(3)：810-6)。

-感觉障碍或行为异常，例如睡眠和嗅觉障碍，特别是″REM行为失常″型睡眠障碍(Henderson，J Neurol Neurosurg Psychiatry 74，2003，956)或认知异常(Rammsayer，Int J Neurosci.91，1997，45)。

-器官问题例如顽强便秘(Krygowska-Wajs，Funct Neurol 15，2000，41)。

-抑郁症(Camicioli R.Drugs Today(Barc).2002Oct；38(10)：677-86)。

-短期运动异常，例如舞蹈病或直立性异常。

-上述标记的组合(Stern，Annals of Neurol 56，2004，169)。

因此，与帕金森病的若干主要运动症状发病时相比，当仍然存在更多的神经元时，这创造了机会以影响所述疾病的过程，并因此在数量上保护更多数目的神经元。可以预见，在早期给予有效的神经保护试剂将显著延迟该病的过程：开始治疗的时间越早，持久预防该降低生活质量的症状的发病的机会越大。

因此，需要不仅能影响多巴胺能传递和减轻帕金森病晚期症状而且在帕金森病基本上无运动症状的初期还能反转、预防或至少显著减慢多巴胺能神经元进行性破坏的药物(Dawson，Nature NeuroscienceSupplement 5，2002，1058)。

取代的2-氨基四氢化萘已知已经在US 4,564,628、US 4,885,308、US 4,722,933和WO 01/38321中公开。这些物质具有多巴胺能作用，其已知可以用于帕金森病的症状疗法。在临床研究中，特别是罗替戈汀[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]，其本身已被证明可以有效地通过经皮给药用作治疗帕金森病的药物。WO02/089777例如描述了罗替戈汀通过经皮给药给予帕金森病患者，在UPDRS(统一的帕金森病评定等级)评分方面获得了相关的改善。该UPDRS得分是一种用于诊断和监测帕金森病患者的进展和/或治疗的重要工具(Fahn S，Elton RL，Members of the UPDRS DevelopmentCommittee(1987)Unified Parkinson′s Disease Rating Scale.在：Fahn，S，CD Marsden，DB Calne，M Goldstein(eds)Recent Developments inParkinson′s Disease.Vol.II.Macmillan Healthcare Information，Florham Park(NJ)，第153-163，293-304页)。然而，该UPDRS得分仅仅记录活性物质对帕金森病症状的作用。它对活性物质是否对多巴胺能细胞破坏产生影响不发表任何观点，而多巴胺能细胞破坏是造成所述症状的潜在原因。

Metman等(Clin Neuropharmacol 24，2001，163)也描述了罗替戈汀对与帕金森病有关的运动障碍的作用。所治疗的患者已经表现出运动障碍，其通过给予罗替戈汀改善该运动障碍。

因此，取代的2-氨基四氢化萘，特别是罗替戈汀，在现有技术中作为多巴胺激动剂用于帕金森病的症状疗法是已知的。然而，由于帕金森病药物对破坏多巴胺能细胞或对帕金森病的进展和/或发病没有任何影响，因此这些仅对帕金森病症状有作用的药物对预防性治疗帕金森病来说是没有任何优点可言的。

实验测试现已令人吃惊地表明，迄今仅用于帕金森病的症状治疗的通式I的取代2-氨基四氢化萘

其中

n是1-5；

R2是OA；R3和R4各自彼此独立地选自H和OA；其中A选自H、烷基、烷氧基甲基或基团

其中R6和R7各自彼此独立地是烷基，特别是C1-20烷基，特别优选是C1-6烷基，或芳基，特别是任选取代的苯基；

R5是C1-3烷基；

R1选自氢、3-吡啶基、4-吡啶基、任选取代的苯基，

其中X选自S、O或NH；

其中式I的化合物可以以外消旋体或纯的(R)-或(S)-对映异构体的形式存在，

以及这些化合物的生理学上可接受的盐，具有神经保护性质，并因此它们能用作药物和/或预防性试剂用于阻止多巴胺能细胞消亡，特别是在帕金森病的超早期中或在高风险患者中。

附图

图1表示罗替戈汀的神经保护作用的代表性例子，其在多巴胺转运蛋白密度基础上测得，多巴胺转运蛋白密度作为纹状体中其余神经末梢密度的指示。

组1-7如下进行治疗：组1：未治疗对照组；组2：用赋形剂溶液代替罗替戈汀和MPTP进行治疗的对照组；组3：MPTP治疗组；组4：MPTP治疗加罗替戈汀0.3mg/kg；组5：MPTP治疗加罗替戈汀1.0mg/kg；组6：MPTP治疗加罗替戈汀3.0mg/kg；组7：仅用罗替戈汀(3.0mg/kg)治疗组。

图2表示不同组中与纹状体的背部和腹部结合的多巴胺转运蛋白(DAT)根据如图1所示的实验确定DAT密度。柱状图1-7相应于如图1中所示的组1-7。与对照组2相比，用*标记的组在DAT结合方面表现出显著下降。与MPTP治疗组3相比，用#标记的组在DAT结合方面表现出显著增加。

发明概述

在帕金森氏病的发病机理中，细胞凋亡过程被认为在破坏多巴胺能神经元中起重要作用(Barzilai，Cell Mol Neurobiol 21，2001，215)。因此，需要可以中止或甚至反转多巴胺能细胞破坏的神经保护物质。因此，MPTP模型被认为可以预见所需的神经保护特性(Dawson，NatureNeuroscience Supplement 5，2002，1058)。

令人吃惊地，在急性和亚急性MPTP模型中，罗替戈汀都表现出所需的药理学分布。试验结果表明，罗替戈汀避免了细胞凋亡过程。

因此，本发明的2-氨基四氢化萘，特别是罗替戈汀，在帕金森氏病的小鼠模型中表现出神经保护作用：在急性给予MPTP后，其在人如在猴中造成帕金森氏综合征，一方面测定急性阶段的变性神经元的数目(表1)，另一方面通过测定神经末端中多巴胺转运蛋白的密度来确定亚急性阶段的纹状体的功能完整性(图1和2)。在两种情况中都可表明，罗替戈汀具有神经保护作用：一方面，中脑中变性神经元的数目在给予罗替戈汀后减少了，另一方面，纹状体的多巴胺能神经分布差不多完全保持或恢复。

表1：小鼠中变性神经元的数目，通过FluoroJade染色表示

组	变性神经元数目	标准偏差
组	变性神经元数目	标准偏差	1：赋形剂治疗的对照组	2.0	2.4
2：MPTP 中毒	73.5	34.0	1：赋形剂治疗的对照组	2.0	2.4
2：MPTP 中毒	73.5	34.0	3：MPTP 中毒+罗替戈汀 0.3mg/kg	66.7	30.5
4：MPTP 中毒+罗替戈汀 1.0mg/kg	76.8	41.6	3：MPTP 中毒+罗替戈汀 0.3mg/kg	66.7	30.5
4：MPTP 中毒+罗替戈汀 1.0mg/kg	76.8	41.6	5：MPTP 中毒+罗替戈汀 3.0mg/kg	34.9	31.9
5：MPTP-赋形剂+罗替戈汀 3.0mg/kg	3.8	4.3	5：MPTP 中毒+罗替戈汀 3.0mg/kg	34.9	31.9

在初步研究中，还研究了罗替戈汀对猴子的神经保护作用。

在所使用的模型中，其反映帕金森病在灵长目动物中的进行性过程，猴子(猕猴)用阈下毒性剂量的MPTP注射数天。在该模型中，在约2周内形成帕金森病症状。一旦达到某一程度的损伤，每日注入在制剂中的罗替戈汀使其在24小时内产生持续血浆浓度。一旦运动活动降低至一定程度(约5天后)，停止MPTP注射。在每日基础上评价该动物的行为。开始给予MPTP后第6周，停止罗替戈汀注射，在没有治疗的情况下再观察该动物两周。现已观察到，所述动物的运动活动在治疗期间以及在接下来的清除阶段明显改善。

在罗替戈汀给药结束时和在清除阶段结束时处死一组动物，通过组织学和生物化学研究基底神经节的病症。与未治疗动物相比，纹状体中神经末梢的密度显著增加。前原脑啡肽含量，其是基底神经节的″间接途径″中的完整网状物的指示物，表明治疗后和清除阶段后趋向于正常化。

该结果表明，罗替戈汀的神经保护潜在性还可以在帕金森病的灵长目动物模型中得到证实。因此，在人中同样可以预期具有神经保护作用。

因此，提供罗替戈汀和结构相关的通式I的取代2-氨基四氢化萘作为活性物质用于治疗，其以理想地方式用于制备适用于预防多巴胺能神经元丧失的药物和/或预防性试剂。

因此，本申请的主题是通式I的取代2-氨基四氢化萘(其在下面给出)(特别是罗替戈汀)在制备在神经变性疾病患者中或在增加的多巴胺能细胞破坏风险增加的患者中用于治疗或预防多巴胺能神经元损失的药物中的用途，其中所述的神经变性疾病与多巴胺能细胞破坏增加有关。

在帕金森病患者中可有规律地出现多巴胺能神经元丧失增加，然而，在其它神经变性疾病如在α-synucleopathies或亨廷顿舞蹈病以及REM睡眠失调和嗅觉障碍中也经常观察到多巴胺能神经元丧失增加。

与式I的氨基四氢化萘(特别是罗替戈汀)的迄今用途相比，迄今用途其仅限制于具有运动障碍的帕金森病患者的症状疗法，个体的预防性治疗显示出帕金森氏病的主要症状小于两种并因此需要神经保护性的、预防性治疗而不是症状治疗，已经发展成用途的一种新领域。如上所述，由于当比已经表现出运动症状的患者仍存在更高数目的多巴胺能神经元时给予罗替戈汀，多巴胺能细胞丧失停止或延迟，因此这些个体特别是从罗替戈汀的神经保护作用中受益。因此，本发明的主题是通式I的取代2-氨基四氢化萘

其中

n是1-5；

R5是C1-3烷基；

R1选自氢、3-吡啶基、4-吡啶基、任选取代的苯基，

其中X选自S、O或NH；

以及这些化合物的生理学上可接受的盐，用于预防性治疗帕金森病，特别是在个体中用于预防多巴能细胞消亡的用途，其中所述的个体在预防性治疗开始之前，运动过缓、僵硬、静止性震颤和姿势不稳这四种主要症状中的至少三种还不存在或仅仅是初步或部分存在。

特别适合用于制备神经保护剂或帕金森病预防剂的化合物是那些其中R2是OA基团以及R3和R4彼此独立地是H或OA基团，其中A特别优选是氢原子或基团

其中R6是C1-20烷基，特别优选是C1-12烷基或C1-6烷基、苯基或甲氧基苯基。

在本发明的另一种优选实施方案中，R4是H。

在本发明的另一种优选实施方案中，R3是H。

在本发明的另一种优选实施方案中，R3和R4都是H。

在本发明的另一种优选实施方案中，n是1、2或3，特别地，n＝2或3。

R1优选选自H、

其中X选自S、O和NH，以及其中X更尤其优选是S原子。

R1更尤其优选是2-噻吩基。

在本发明的另一种优选实施方案中，R5是C3-烷基，特别是正丙基。

在本发明的另一种优选实施方案中，R1是2-噻吩基，R3和R4都是H，R5是C3-烷基以及n＝2。

在本发明的特别优选实施方案中，(+/-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的外消旋体，更尤其优选是此化合物的纯S-对映异构体(罗替戈汀)，用于制备帕金森病的预防药物。

术语″C1-20烷基″、″C1-12烷基″和″C1-3烷基″每一个被理解为具有相应碳原子数的分枝或非分枝的烷基。例如，″C1-20烷基″包括具有1-20个碳原子的所有烷基。所述烷基可以任选被取代(例如被卤素取代)。所述烷基优选是未取代形式。

术语″烷氧基甲基″被理解为基团-CH2-O-烷基。优选的烷基是C1-12烷基、C1-6烷基或C1-3烷基。

用取代2-氨基四氢化萘预防性治疗的个体可以是表面上健康的个体，他的遗传或流行性素因可能没有显示出患帕金森氏病的风险增加。

特别地，高风险个体或患者，他们可检测到临床、临床/化学或临床/物理早期症状，但是他们还没有表现出两种或多种帕金森氏病的主要症状，可以开始考虑用2-氨基四氢化萘类化合物(特别是，罗替戈汀)进行治疗。

最后，如果诊断不清楚但可以预期形成像帕金森一样神经变性的症状的话，2-氨基四氢化萘类化合物(特别是，罗替戈汀)还可以被用作神经保护试剂。

特别地，下面的个体需要预防神经元细胞消亡：

(a)帕金森氏病的患病风险增加的个体，或

(b)具有帕金森氏病早期症状的个体。

术语″帕金森病″和″帕金森氏病″在本专利申请中作为同义词使用并且包括特发性和遗传性帕金森氏病。由此区分为所谓的Parkinson-Plus综合征以及继发性帕金森氏综合征。

在本专利申请中，术语帕金森氏病的″主要症状″可以被理解为运动过缓、僵硬、静止性震颤和姿势不稳的一种或多种症状。

在本专利申请中，″患帕金森氏病的风险增加的个体″特别是被理解为还没有表现出帕金森氏病的任何可检测出症状但是已经具有某些危险因素的个体。

这些危险因素可以是遗传突变(Nussbaum NEJM 348，2003，25)。例如，染色体6q25.2-27(PARK2)上的parkin基因与少年型帕金森病有关并且更经常地发生在常染色体隐性帕金森遗传的家族中。(Matsumine，Am.J.Hum.Genet.，60，1997，588；Kitada，Nature 392，1998，605；Abbas，Hum.Mol.Genet.8，1999，567；Tassin，Am.J.Hum.Genet.，63，1998，88und Lucking，N.Engl.J.Med.342，2000，1560-7)。其它基因位点，例如，PARK6和PARK7，在少年型、隐性遗传帕金森氏病的家族中也发现频率增加(Valente，Am.J.Hum.Genet.68，2001，895；vanDujin，Am.J.Hum.Genet.69，2001，629)。α-结瘢基因(PARKl)中的突变在少年型、常染色体显性遗传帕金森氏病的家族中被检测到。(Polymeropoulos，Science 276，1997，2045)。除遗传倾向外，环境影响，例如高度暴露于杀虫剂中(Vanacore，Neurol Sci.，Sep；23Suppl 2，2002，page 119)也可能是危险因素。

在本专利申请中，特别地，″具有帕金森氏病早期症状的个体″被理解为四种主要症状(僵硬、静止性震颤、运动过缓和姿势不稳)中至少三种还不存在的个体，或者仅仅初步或部分存在，但表现出诊断上可用的临床的、临床/生化的和/或临床/物理的早期症状的个体。

在α结瘢或神经黑素模型中，可以对临床/生化标记进行修饰。例如，这些修饰可能是由于遗传变体的表达(例如α结瘢的表达)、凝聚体或细丝的形成(例如α结瘢的形成)或从细胞储存中的释放增加(例如从正被破坏细胞的细胞质中，如神经黑素的情况)所引起的。

临床/物理早期症状可以是脑的结构性或功能性变化，其例如在物理上是可以被检测的，例如，通过PET和SPECT研究，通过经颅声图描记(Becker，J Neurol 249，Suppl 3，2002，III/40)；Prunier C，等，Neuroimage.2003Jul；19(3)：810-6)或通过检测生化标记如神经黑素(WO 02/31499)。

临床早期症状可能是嗅觉障碍、抑郁症、视觉障碍和认知功能损伤或睡眠障碍，还可以使用不同测试的组合进行早期诊断(Becker，JNeurol 249，Suppl 3，2002，III/40；Stern，Annals of Neurol 56，2004，169)。

如上已经讨论的那样，当四种主要症状中的至少两种首次表现出来时，所述黑质的约70-80％的多巴胺能神经元已被破坏。为了有效地利用式I的氨基四氢化萘类化合物(特别是罗替戈汀)的令人吃惊的神经保护潜能，因此，优选在当所述患者的黑质(SN)的多巴胺能细胞丧失较低的阶段开始患者的预防性治疗。因此，优选在个体中进行治疗，所述个体以一种明显肯定的形式刚表现出帕金森氏病主要症状的一种或还没有。

优选对SN中的多巴胺能细胞消亡小于70％、60％、50％以及特别优选小于40％、30％、20％或10％的个体进行治疗。

可以使用两种评分方法作为工具用于诊断和治疗性控制已经表现出显明运动障碍的患者，即，UPDRS评分以及Hoehn和Yahr评分。

在本发明的一个优选方面中，用式I的氨基四氢化萘类化合物(特别是罗替戈汀)预防性治疗的患者集合还具有0-2(特别优选为0-1，更尤其优选为0)的改进的Hoehn和Yahr评分。

表2：根据Hoehn测得的改进的阶段测定，在前左旋多巴和后左旋多巴时期帕金森氏病的自然史。Neurologic Clinics 10，1992，331阶段0＝没有病征。阶段1＝单侧疾病。阶段1.5＝单侧加轴向涉及。阶段2＝双侧疾病没有平衡损伤。阶段2.5＝轻度双侧疾病，拉伸试验恢复。阶段3＝轻度-中度双侧疾病：轻微姿势不稳；身体独立地。阶段4＝严重无力；在不帮助的情况下还能行走或站立。阶段5＝除非帮助，否则需要轮椅或卧床不起。

通常将UPDRS评分，III部分(参见实施方案5)至少10的患者归为可以考虑多巴胺能治疗的患者。然而，适合于从式I的取代2-氨基四氢化萘(特别是罗替戈汀)的神经保护作用得益的患者集合，优选具有非常低的或检测不到的运动原UPDRS评分(部分III)。在本发明的含义内，因此，用式I的取代2-氨基四氢化萘(特别是罗替戈汀)进行预防性治疗应优选在UPDRS运动评分小于10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的患者身上进行。所述患者特别优选是还没有表现出任何运动障碍的那些。

术语″预防″、″预防性″和″预防性治疗″在本专利申请中作为同义词使用。特别地，它们包括给予个体一种药物，其中所述个体的帕金森氏病的四种主要症状(僵硬、静止性震颤、运动过缓、姿势不稳)中的至少三种还不存在或者仅初步或部分存在，以预防或延迟帕金森氏病的运动症状的出现或显著形成和/或其它多巴胺能神经元消亡(特别是在黑质中)。该预防性治疗的个体优选还没有以清楚确定的形式表现出任何主要症状。

式I的化合物是光学活性的并且可以以外消旋体或纯(R)-或(S)-对映异构体的形式存在。在本专利申请中，术语″纯对映异构体″被理解为是指：一种对映异构体(例如(S)形式)优选至少90mol％，而另一种对映异构体(例如(R)形式)的比例相应较低的物质。例如，如果罗替戈汀([(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]被用于制备本发明的药物，那么，以在帕金森氏病的预防性试剂中的罗替戈汀的总数为基准计，(R)-(+)-对映异构体优选以＜10mol％的比例存在，特别优选以＜2mol％的比例存在，尤其优选以＜1％的摩尔比例存在。

式I的化合物可以以游离碱或生理学上可接受盐(例如罗替戈汀盐酸盐)的形式存在于药物中。

″生理学上可接受的盐″包括式(I)的化合物以游离碱的形式与有机或无机酸形成的无毒加成盐。无机酸的例子包括HCl。

有许多施用方法可以给予式I的取代2-氨基四氢化萘，特别是罗替戈汀，本领域熟练技术人员可以根据需要、患者的状况和年龄、所需剂量和所需的使用时间间隔选择这些方法并进行修改。

式I的取代2-氨基四氢化萘(特别是罗替戈汀)的优选给药方式是经皮给药。给药形式原则上例如可以选自软膏、糊剂、喷雾剂、膜剂、膏药或离子渗入装置。

式I的取代2-氨基四氢化萘(特别是罗替戈汀)优选以膏药形式施加于患者的皮肤上，所述的活性物质优选在一种粘合聚合物(例如，自粘合聚硅氧烷)的基质中。合适的经皮制剂的实例可以在WO 99/49852、WO 02/89777和WO 02/89778中找到。这样一种给药形式能确立基本上恒定的血浆水平，由此能在整个应用期间获得一种恒定的多巴胺能刺激(WO 02/89778；Metman，Clinical Neuropharmacol。24，2001，163)。

另一方面，如果需要一种以皮下或肌内缓释形式(Depotform)的药物，式I的取代2-氨基四氢化萘(特别是罗替戈汀)例如可以以盐晶体(例如罗替戈汀盐酸盐晶体)的形式悬浮在疏水性无水介质中，并且如WO02/15903中所述那样注入，或以基于可生物降解聚合物的微胶囊、微颗粒或植入物的形式给药，例如WO 02/38646中所述的那些。

式I的取代2-氨基四氢化萘(特别是罗替戈汀)的其它想得到的给药形式是经粘膜制剂，例如舌下喷雾剂、直肠制剂或肺部给药的气雾剂。

式I的取代2-氨基四氢化萘特别是罗替戈汀的合适剂量在0.05至约50mg/天之间，其中优选在0.1至40mg的每日剂量之间，特别是在0.2至20mg/天之间。剂量可以以一种逐渐增加的方式进行，即，治疗可以任选从低剂量开始，然后增加剂量，直到达到维持剂量为止。

本领域熟练技术人员很清楚，剂量间隔时间可以根据使用数量、给予方式和患者的日需要量而改变。因此，可以设计成一种经皮给药形式，例如，一天给药一次、每三天给药一次或每七天给药一次，而皮下或肌内缓释给药可以通过注射给药，例如每周一次、两周一次或四周一次。

除式I的取代2-氨基四氢化萘外，特别是除罗替戈汀外，预防多巴胺能细胞消亡进展的其它活性物质也可以存在于所述的神经保护药物中。

其实例是具有抗细胞凋亡作用的物质(米诺环素，FK-506，环孢霉素A，zVAD)以及神经营养因子，例如，胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)。

在一种组合制剂中，例如可以实现连续给药，因为给药形式(如口服片剂)具有两个不同的层，对于不同的药物活性组分每层具有不同的释放曲线。本领域熟练技术人员很清楚，各种给药形式和使用方式在本发明的上下文中都是可想得到的，其所有都构成了本发明的主题。

本申请的其它主题是一种用于帕金森病早期诊断和治疗的试剂盒。这种试剂盒含有(a)能够诊断帕金森氏病和/或在早期或无症状阶段发展帕金森氏病的素因的诊断试剂，以及(b)含有通式I的取代2-氨基四氢化萘特别是罗替戈汀的药物制剂。

这种试剂盒例如可以包含：

(a)用于检测神经黑素的试剂或诊断试剂盒，

(b)含有通式I的取代2-氨基四氢化萘特别是罗替戈汀的药物制剂。

在本发明的另一种实施方案中，所述的试剂盒可以含有：

(a)用于检测信号素3的试剂或诊断试剂盒，

在本发明的另一种实施方案中，所述的试剂盒可以含有：

(c)用于检测α-结瘢和/或它的凝聚体的试剂或诊断试剂盒，

(d)含有通式I的取代2-氨基四氢化萘特别是罗替戈汀的药物制剂。

在本发明的另一种实施方案中，所述的试剂盒可以含有：

(a)用于遗传性检测与帕金森氏病出现有关的突变和/或与帕金森氏病更频繁出现有关的等位基因的试剂或诊断试剂盒，特别地，从PARK基因1、2、3、4、5、6、7或8的组以及基因位点CYP2D6-B和GSTM1，

具体实施方式

实施方案：

实施方案1：罗替戈汀膏药

将1.8g罗替戈汀(游离碱)溶于2.4g乙醇中并被加到0.4g科利当90F(溶于1g乙醇中)。将此混合物加入到74％的硅氧烷聚合物(8.9gBioPSA 7-4201+8.9g BIO-PSA 7-4301[Dow Corning])在庚烷中的溶液中。加入2.65g石油醚后，将该混合物在700rpm下搅拌1小时以便获得一种均匀分散液。在聚酯上分层后，将其在50℃干燥。膏药的最后重量是50g/cm2。

实施方案2：罗替戈汀长效(Depot)悬浮液

(a)将1411.2g Miglyol 812称入杜兰烧瓶中。14.4g Imwitor 312加入到该Miglyol中，然后搅拌下加热到80℃30分钟。将该透明溶液冷却至室温，接着过滤。

(b)将1188g在(a)中制得的溶液转移到玻璃实验室反应器中，加入12g N-0923，在氮气中用Ultraturrax以10,000rpm匀化10分钟。在Ultraturrax运行的同时(2,000rpm)，将该悬浮液滗析到棕色玻璃瓶中。

3.实施方案：亚急性MPTP模型

为了中毒，80mg/kg的神经毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢-吡啶(MPTP)给予小鼠(20mg/kg的剂量，间隔两小时，图1和2中的组3-6)，其导致约50-60％的黑质的神经元变性(图1和2中的组3变性最大)。罗替戈汀分别以0.3、1或3mg/kg的剂量以所谓的″缓释剂型″的形式每日给药，持续7天(参见实施方案2)(图1和2中的组4-6)。MPTP治疗动物组(组3)给予罗替戈汀赋形剂溶液(参见实施方案2，没有罗替戈汀HCl)并用作参考。组1、2和7用作对照组，其中组1不接受任何治疗，组2用MPTP和罗替戈汀的赋形剂溶液治疗，组7仅接受罗替戈汀。在第8天处死动物，除去它们的大脑并冷冻。该冷冻部分用100pm在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中的[¹²⁵I]PE2I([¹²⁵I]-(E)-N(3-碘丙-2-烯基)-2β-羧甲基-3β-(4′-甲基苯基)-去甲茛菪烷)进行培养，以便标记仍存在于纹状体中的多巴胺转运蛋白的数量，其表示功能性神经末梢的数目。取决于所述的剂量，罗替戈汀改善了神经元和它们的神经末梢的存活率。这是该物质神经保护性能的明显显示(图1和2)。

4.实施方案：急性MPTP模型(包括细胞程序死亡)

为了中毒，80mg/kg的神经毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢-吡啶(MPTP)给予小鼠(20mg/kg的剂量，间隔两小时)，其导致约50-60％的黑质的神经元变性。预先约16小时，罗替戈汀分别以0.3、1或3mg/kg的剂量以所谓的″缓释剂型″给药。然后，当给予MPTP时，由罗替戈汀引起的扩散和吸收潜伏期是最佳可得到的。24小时后处死动物并将它们的大脑固定。脑部分用FluoroJade染色以识别变性细胞。免疫组织化学标记的酪氨酸-羟化酶有助于识别多巴胺能神经元。酪氨酸羟化酶的染色在治疗和未治疗动物之间没有表现出任何差别；用FluoroJade染色表明许多数目的变性神经元；然而，所述的神经元还没有被完全除去；这表明细胞破坏发生细胞凋亡。使用罗替戈汀后，变性神经元的数目约小于50％，其进一步证明该物质的神经保护性能(表1)。

5.实施方案：运动UPDRS评分的测定

使用下表2给出的标准18-31对患者进行考察，确定运动UPDRS评分(UPDRS评分的部分III)，其中每一标准的得分值被分别加在一起。

表2：

III.运动实验

18.语言：

□0-正常。

□1-表达、言语和/或音量的轻微丧失。

□2-单调的、含糊的但尚可以理解的；中度损伤的。

□3-明显损伤，难以理解。

□4-莫明其妙的。

19.面部表情：

□0-正常。

□1-极微的表情缺乏，可以是正常的″一本正经″。

□2-轻微但有限异常的面部表情减少。

□3-中度表情缺乏；有些口唇分开。

□4-表达严重或完全损失的假面或固定面；口唇分开达7mm。

20.静止时震颤：(G＝面部，RH＝右手，LH＝左手，RF＝右脚，LF＝左脚)

G RH LH RF LF

□ □ □ □ □0-不存在。

□ □ □ □ □1-轻微和偶尔存在。

□ □ □ □ □2-轻度幅度和持续的；或中度幅度但仅间歇存在的。

□ □ □ □ □3-中度幅度并且时常存在的。

□ □ □ □ □4-显著幅度并且时常存在的。

21.手的动作或姿势性震颤：(R＝右，L＝左)

R L

□□0-不存在。

□□1-轻微的；存在动作。

□□2-中度幅度，存在动作。

□□3-中度幅度，存在姿势保持以及动作。

□□4-明显幅度；防碍进食。

22.僵硬：(在患者的主要关节的被动运动上以坐姿判断。可以忽略

嵌齿轮)。(N＝颈部，ROE＝右上肢，LOE＝左上肢，RUE＝右下肢，LUE＝左下肢)。

N ROE LOE RUE LUE

□ □ □ □ □0-不存在。

□ □ □ □ □1-轻微的或可检测出的，只有当由镜像或其它运动激活时。

□ □ □ □ □2-轻度的至中度的。

□ □ □ □ □3-显著的，但整套运动还能完成。

□ □ □ □ □4-进行所有运动都严重困难。

23.手指轻打：(患者以快速连续轻打拇指抗食指最大可能的幅度以及单独用每只手)。(R＝右，L＝左)。

R L

□□0-正常。

□□1-幅度轻微减缓和/或减少。

□□2-适度受限。明显的和过早的疲劳。运动偶而可能被打断。

□□3-严重受限。运动延迟起动或连续运动间断。

□□4-几乎不能完成任务。

24.手活动：(患者用最可能大的幅度以及单独用每只手以快速连续形式打开和关闭手)。(R＝右，L＝左)。

R L

□□0-正常。

□□1-幅度轻微减缓和/或减少。

□□3-严重受限。运动延迟起动或连续运动间断。

□□4-几乎不能完成任务。

25.手快速交替运动：(手的手掌向下/仰卧运动，垂直地或水平地，用最大可能的幅度，双手同时)。

R L

□□0-正常。

□□1-幅度轻微减缓和/或减少。

□□3-严重受限。运动延迟起动或连续运动间断。

□□4-几乎不能完成任务。

26.腿灵活性：(患者以快速连续方式在地上轻打脚后跟，因此举起整个腿。幅度应该至少7.5cm)。

R L

□□0-正常。

□□1-幅度轻微减缓和/或减少。

□□3-严重受限。运动延迟起动或连续运动间断。

□□4-几乎不能完成任务。

27.从椅子上站起来：(患者双臂抱在胸前尝试从直背木制或金属制的椅子上站起来)。

□0-正常。

□1-减缓；可能需要一次以上的尝试。

□2-借助座位扶手才自己站起来。

□3-趋向于向后跌到并有可能必须做数次尝试，但在没有帮助的情况下可以起来。

□4-在没有帮助的情况下不能起来。

28.姿势：

□0-正常直立。

□1-有点不直立，略微弯腰姿势；对一些老年人来说可能是正常的。

□2-中度弯腰姿势，明确异常的；可能向一边略微倾斜。

□3-严重弯腰姿势以及驼背；可能向一侧中度倾斜。

□4-显著弯曲，姿势极端异常。

29.步态：

□0-正常。

□1-步行缓慢，可能有一些短步的拖曳，但没有慌张步态或推动。

□2-行走不便，但很少或不需要帮助；可能有轻微的慌张步态，小步或推动。

□3-步态严重失调，需要帮助。

□4-完全不能行走，即使在帮助下也不能。

30.姿势稳定性：(在患者直立并且他们的眼睛睁开以及脚略微分开的同时，将患者的肩部突然向后拉所引起的反应。患者是有准备的。)

□0-正常。

□1-后退，但在没有帮助的情况下恢复。

□2-没有姿势反应；如果不是被检查者抓住将跌到。

□3-非常不稳定，趋向于自发地失去平衡。

□4-在没有帮助的情况下不能站立。

31.身体运动过缓和运动功能减退：(通常是减缓、迟疑、手臂摇摆降低、小运动幅度和运动缺乏的组合)

□0-无。

□1-极微减缓，运动是有意的；对一些人来说可能是正常的。幅度可能减少。

□2-轻微减缓和运动缺乏，其是清楚异常的。或者幅度减少。

□3-中度减缓和运动缺乏或幅度减少。

□4-显著减缓，运动缺乏或幅度减少。

实施方案6：前药在体外转化为活性物质

含有必需新陈代谢酶的微粒体部分从人、猴、狗、大鼠或小鼠的肝细胞均浆处通过差速离心获得；或者，也可以获得该细胞质部分。所述的亚细胞部分悬浮在缓冲液中，这样获得一种具有规定蛋白含量的溶液。加入1μM的待试前药后，在37℃培养60min。然后，用HPLC/UV或HPLC/MS确定罗替戈汀的数量并与使用量建立关系。考察浓度或时间序列以进行详细分析。

Claims

1.通式I的化合物以及这些化合物的生理学上可接受的盐，作为药物用于预防性治疗帕金森病的用途

其中

n＝1-5；

其中R6和R7彼此独立地是烷基或芳基；

R5是C1-3烷基；

R1选自氢、3-吡啶基、4-吡啶基、任选取代的苯基、

其中X选自S、O或NH；

其中式I的化合物外消旋体或以作为纯的(R)-或(S)-对映异构体的形式存在。

2.权利要求1的用途，其中所述的预防性治疗在个体中进行，所述的个体选自下组：

(a)没有帕金森病症状但形成帕金森病的风险增加的个体，或

(b)具有帕金森病早期症状的个体，其中帕金森病的四种主要症状(僵硬、静止性震颤、运动过缓和姿势不稳)中的至少三种还不存在或仅部分存在。

3.权利要求2的用途，其中(b)中所述的个体可以表现出数种下面的临床症状：嗅觉障碍、抑郁症、″REM行为失常″型睡眠障碍、顽强便秘和短期运动异常。

4.权利要求2的用途，其中所述的个体表现出PARK基因突变和/或对α结瘢或神经黑素方式的修饰。

5.前面权利要求之一的用途，其中R3和R4每个都表示氢。

6.前面权利要求之一的用途，其中A是氢原子或选自下面的基团：

其中R6是C1-12烷基、苯基或甲氧基苯基。

7.前面权利要求之一的用途，其中n＝1-3。

8.前面权利要求之一的用途，其中R1选自下列基团：

其中X是S、O或NH。

9.前面权利要求之一的用途，其中X是硫原子。

10.前面权利要求之一的用途，其中R5是C3烷基。

11.前面权利要求之一的用途，其中R1是2-噻吩基，R3和R4都是H，R5是C3烷基以及n＝2。

12.前面权利要求之一的用途，其中所述的化合物是5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚。

13.权利要求12的用途，其中所述的化合物是纯S-对映异构体(罗替戈汀)。

14.前面权利要求之一的用途，其中在开始给予药物之前，所述个体在黑质中的多巴能细胞消亡小于60％。

15.前面权利要求之一的用途，其中在开始给予药物之前，所述个体的UPDRS评分小于10。

16.前面权利要求之一的用途，其中所述个体的Hhn-Yahr评分为0或1。

17.前面权利要求之一的用途，其中所述药物通过胃肠外、经皮或粘膜给药。

18.前面权利要求之一的用途，其中所述的通式I化合物以0.05-50mg/天的剂量给予。

19.用于诊断和治疗帕金森病的试剂盒，其包含：

(a)能够诊断帕金森病和/或在早期或无症状阶段形成帕金森病的素固的诊断试剂，以及

(b)包含如权利要求1-13之一所定义的通式I的取代2-氨基四氢化萘的药物制剂。

20.权利要求19的试剂盒，其中所述的诊断试剂(a)选自：

(i)用于检测神经黑素的试剂或诊断试剂盒，

(ii)用于检测信号素3的试剂或诊断试剂盒，

(iii)用于检测α-结瘢和/或它的凝聚体的试剂或诊断试剂盒，或

(iv)用于遗传性检测与帕金森氏病出现有关的突变和/或与帕金森氏病更频繁出现有关的等位基因的试剂或诊断试剂盒。