ES2303123T3 - 2-aminotetralinas sustituidas para el tratamiento preventivo de la enfermedad de parkinson. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de la fórmula general I (Ver fórmula) en donde se realiza que n es de 1-5; R2 es OA; R3 y R4 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H y OA; seleccionándose A entre H, alquilo, alcoximetilo o un grupo (Ver fórmula) en donde R6 y R7 son, en cada caso independientemente entre sí, alquilo o arilo; R5 es un alquilo C1-3; R1 es un grupo, que se selecciona entre hidrógeno, 3-piridilo, 4-piridilo, fenilo opcionalmente sustituido, (Ver fórmula) en donde X se selecciona entre S, O ó NH; presentándose el compuesto de la fórmula I como un racemato o como un enantiómero (R) o (S) puro, así como sales fisiológicamente aceptables de estos compuestos, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento preventivo de la enfermedad de Parkinson.
Description
2-aminotetralinas sustituidas
para el tratamiento preventivo de la enfermedad de Parkinson.
La enfermedad de Parkinson es la consecuencia de
una degeneración crónica progresiva de neuronas, cuya causa no ha
sido todavía totalmente aclarada. Se manifiesta clínicamente en
forma de los síntomas cardinales temblores en reposo, rigidez,
bradicinesia e inestabilidad de postura.
Como medicamentos destinados al alivio de los
síntomas motores se emplean en primer término levodopa, agonistas
de dopamina, tales como p.ej. rotigotina, pramipexol, bromocriptina,
ropinirol, cabergolina, pergolida, apomorfina y lisurida, agentes
anticolinérgicos, antagonistas de NMDA,
\beta-bloqueadores así como el inhibidor de la
MAO-B selegelina, y el inhibidor de COMT entacapona.
La mayoría de estas sustancias activas intervienen en la cascada de
señales dopaminérgicas y/o colinérgicas e influyen de este modo
sintomáticamente sobre los trastornos del movimiento que son
típicos de la enfermedad de Parkinson.
La terapia actual de la enfermedad de Parkinson
se comienza al aparecer los síntomas cardinales. Una enfermedad de
Parkinson se considera clínicamente en general como detectada y
confirmada cuando se pueden encontrar al menos dos de los cuatro
síntomas cardinales (bradicinesia, temblores en reposo, rigidez e
inestabilidad de postura) y responde la L-Dopa
(Hughes, J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 1992, 181).
Desafortunadamente, sin embargo, los trastornos motores aparecen en
el caso de los pacientes con la enfermedad de Parkinson tan solo
cuando aproximadamente un 70-80% de las neuronas
dopaminérgicas en la sustancia negra (Substantia Nigra) (SN) han
sido irreversiblemente dañadas (Becker y colaboradores, J
Neurol 249, 2002, Suplemento 3:III, 40; Hornykiewicz, Encyclopaedia
of Life Science 2001, 1). Las oportunidades para una terapia con
efectos persistentes son solamente pequeñas en este momento. Por
consiguiente, es deseable hacer que la terapia se comience lo más
temprano que sea posible.
Las observaciones clínicas actuales así como las
investigaciones anatómicas y genéticas muestran, ahora, que son
posibles tanto el diagnóstico de pacientes con la enfermedad de
Parkinson en unos estadios precoces así como también la
identificación de pacientes en alto riesgo.
Como marcadores de diagnóstico se pueden
aprovechar en este caso, por ejemplo:
- -
- Marcadores bioquímicos, tales como la neuromelanina (Gerlach, Neurotox Res 5, 2003, 35; documento de solicitud de patente internacional WO 02/31499), la S-100 beta (Maramatsu, Glia 42, 2003, 307), la alfa- sinucleína (documentos WO 03/069332; WO 00/02053) o la proteína parkin (Sharma, Neurol Clin N Am 20, 2002, 759) así como la semaforina (WO 03/007803).
- -
- Marcadores genéticos, p.ej. los genes Park 1-8 (Guttman, CMAJ 4, 2003, 168); el CYP2D6-B (WO 03/ 012137), el cromosoma 2q 36-37 (Pankratz, Am J Hum Gen 72, 2003, e-pub), la a-sinucleina (Polymeropoulos, Science. 276, 1997, 2045) o mutaciones en el CYP2D6-B y deleción de GSTM1 (documento WO 03/012137).
- -
- Métodos de formación de imágenes, tales como por ejemplo el examen por ultrasonidos del tamaño de la SN, posiblemente en combinación con otros métodos (Becker y colaboradores, J Neurol 249, 2002, Suplemento 3: III, 40) o una MRI (formación de imágenes por resonancia magnética)(Hutchinson M, Raff U., J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 Dec; 67(6): 815-8).
- -
- Métodos de formación de imágenes como PET (tomografía por emisión de positrones) o SPECT (tomografía computerizada por emisión de un único fotón) (Prunier C, Bezard E y colaboradores, Neuroimage. 2003 Julio; 19(3) 810-6).
- -
- Trastornos sensoriales o anormalidades del comportamiento, tales como trastornos del sueño o del olfato, en particular trastornos del sueño del tipo del "trastorno de comportamiento con REM (movimiento rápido del ojo", (Henderson, J Neurol Neurosurg Psychiatry 74, 2003, 956) o anormalidades cognitivas (Rammsayer, Int J Neurosci. 91, 1997, 45).
- -
- Problemas orgánicos tales como un estreñimiento (Krygowska-Wajs, Funct Neurol 15, 2000, 41).
- -
- Depresiones (Camicioli R. Drugs Today (Barc). 2002 Oct; 38(10): 677-86).
- -
- Anomalías del movimiento a corto plazo, tales como p.ej. corea o anormalidades ortostáticas.
- -
- Combinaciones de los marcadores arriba mencionados (Stern, Annals of Neurol 56, 2004, 169).
\vskip1.000000\baselineskip
De esta manera se abre la oportunidad de influir
sobre el proceso de la enfermedad en un momento en el cual están
todavía presentes más neuronas que en el momento de la aparición de
varios síntomas cardinales motores de la enfermedad de Parkinson, y
por consiguiente se permite proteger a un número cuantitativamente
más alto de neuronas. Una administración de un agente
neuroprotector efectivo en un estadio precoz permite esperar que se
puede retrasar manifiestamente el proceso de la enfermedad. Cuanto
más temprano se pueda iniciar una terapia, tanto más altas serán
las oportunidades de una prevención duradera del comienzo de los
síntomas que limitan a la calidad de vida.
Existe por consiguiente la necesidad de unos
medicamentos que no solamente puedan influir sobre la transmisión
dopaminérgica y mitigar la sintomatología de la enfermedad de
Parkinson en estadios avanzados, sino que también que pueden
invertir, evitar o al menos decelerar manifiestamente la destrucción
progresiva de neuronas dopaminérgicas en estadios precoces,
ampliamente asintomáticos en el aspecto motor, de la enfermedad de
Parkinson (Dawson, Nature Neuroscience Suplemento 5, 2002,
1058).
A partir de los documentos de patentes de los
EE.UU. US 4.564.628, US 4.885.308, US 4.722.933 y del documento WO
01/38321 se conocen ciertas 2-aminotetralinas
sustituidas. Se trata de unas sustancias con un efecto
dopaminérgico, que son conocidas para el tratamiento sintomático de
la enfermedad de Parkinson (Morbos Parkinson). En particular, la
rotigotina
[(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol]
se ha manifestado en estudios clínicos como un efectivo agente
contra el parkinsonismo disponible por vía transdérmica. El
documento WO 02/089777 describe, por ejemplo, la administración por
vía transdérmica de rotigotina a pacientes de Parkinson y la
mejoría vinculada con ella de las calificaciones de UPDRS
(abreviatura del inglés Unified Parkinson's Disease Rating Scale =
Escala Unificada para la Calificación de la Enfermedad de
Parkinson). La calificación de UPDRS es un instrumento importante
para el diagnóstico y la vigilancia de la progresión o
respectivamente de la terapia de pacientes de Parkinson (Fahn S,
Elton RL, Members of the UPDRS Development Committee (1987) Unified
Parkinson's Disease Rating Scale. En: Fahn, S, CD Marsden, DB Calne,
M Goldstein (coordinadores de edición) Recent Developments in
Parkinson's Disease (recientes desarrollos de la enfermedad de
Parkinson). Volumen II. Macmillan Healthcare Information, Florham
Park (NJ, páginas 153-163, 293-304).
Sin embargo, con la calificación de UPDRS se determina solamente el
efecto de una sustancia activa sobre la sintomatología de la
enfermedad de Parkinson. No permite dar ninguna información sobre sí
una sustancia activa influye o no sobre la destrucción de células
dopaminérgicas, que es la causa subyacente de la sintomatología.
Metman y colaboradores (Clin
Neuropharmacol 24, 2001, 163) describen asimismo el efecto de la
rotigotina sobre los trastornos del movimiento que están asociados
con la enfermedad de Parkinson. Los pacientes tratados tenían ya
unas discinesias pronunciadas, que fueron mejoradas mediante la
administración de rotigotina.
A partir del estado de la técnica se conocen por
consiguiente 2-aminotetralinas sustituidas, en
particular la rotigotina, como agonistas de la dopamina para el
tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo,
los medicamentos que tienen un efecto puramente sintomático para la
enfermedad de Parkinson no prometen ninguna ventaja en el caso del
tratamiento preventivo de la enfermedad de Parkinson, puesto que no
tienen ninguna influencia sobre la destrucción de células
dopaminérgicas ni sobre la progresión o respectivamente la génesis
de la enfermedad.
Unas investigaciones experimentales mostraron
por fin, de manera sorprendente, que las
2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula general
I
en donde se realiza
que
- \quad
- n es de 1-5;
- \quad
- R2 es OA; R3 y R4 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H y OA;
- \quad
- seleccionándose A entre H, alquilo, alcoximetilo o un grupo
- \quad
- en donde R6 y R7 son, en cada caso independientemente entre sí, alquilo, en particular alquilo C1-20 y de manera especialmente preferida alquilo C1-6, o arilo, en particular fenilo opcionalmente sustituido;
- \quad
- R5 es un alquilo C1-3;
- \quad
- R1 es un grupo, que se selecciona entre hidrógeno, 3-piridilo, 4-piridilo, fenilo opcionalmente sustituido,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X se selecciona entre S, O ó NH;
pudiendo presentarse el compuesto de la fórmula
I como un racemato o como un enantiómero (R) o (S) puro,
así como sales fisiológicamente aceptables de
estos compuestos,
que hasta ahora se emplean solamente para la
terapia sintomática de la enfermedad de Parkinson,
poseen propiedades neuroprotectoras y pueden por
consiguiente utilizarse como medicamento y/o agente profiláctico
para la prevención de la pérdida de células dopaminérgicas, en
particular en estadios muy precoces de la enfermedad de Parkinson o
en candidatos para un alto riesgo.
La Figura 1 muestra Ejemplos representativos del
efecto neuroprotector de la rotigotina, medido sobre la base de la
densidad de los transportadores de dopamina como indicio de la
densidad de las terminaciones nerviosas remanentes en el cuerpo
estriado (Striatum).
Los Grupos 1-7 fueron tratados
de la manera siguiente: Grupo 1: testigo no tratado; Grupo 2:
testigo tratado con una solución de vehículo para rotigotina y
MPTP; Grupo 3: tratamiento con MPTP; Grupo 4: tratamiento con MPTP
más rotigotina 0,3 mg/kg; Grupo 5: tratamiento con MPTP más
rotigotina 1,0 mg/kg; Grupo 6: tratamiento con MPTP más rotigotina
3,0 mg/kg; Grupo 7: tratamiento solamente con rotigotina (3,0
mg/kg).
La Figura 2 muestra la fijación de
transportadores de dopamina (DAT, por sus siglas en inglés) en las
partes dorsal y ventral del cuerpo estriado en diferentes grupos,
mediante una cuantificación de la densidad de DAT según un
experimento como se ilustra en la Figura 1. Los diagramas de barras
1-7 corresponden a los Grupos 1-7
que se reproducen en la Figura 1. Los grupos caracterizados con *
presentaron una disminución significativa de la fijación de DAT en
comparación con el grupo testigo 2. Los grupos caracterizados con #
presentaron una conservación significativa de la fijación de DAT en
comparación con el Grupo 3 tratado con MPTP.
Los procesos apoptóticos deben desempeñar una
función importante en la destrucción de neuronas dopaminérgicas en
la patogénesis de la enfermedad de Parkinson (Barzilai, Cell Mol
Neurobiol 21, 2001, 215). Por consiguiente, se desean unas
sustancias neuroprotectoras que puedan detener o incluso invertir la
destrucción de células dopaminérgicas. Se considera como predictivo
de las propiedades neuroprotectoras requeridas en este contexto, el
modelo de MPTP (Dawson, Nature Neuroscience Suplemento 5, 2002,
1058).
La rotigotina muestra sorprendentemente el
perfil farmacológico deseado en un modelo de MPTP tanto agudo como
subagudo. Los resultados de las investigaciones sugieren que con la
rotigotina se impiden los procesos apoptóticos.
Las 2-aminotetralinas de
conformidad con la invención, en particular la rotigotina, muestran
en este caso un efecto neuroprotector en un modelo con ratones de
la enfermedad de Parkinson. Después de una administración aguda de
MPTP, que genera un síndrome de Parkinson tanto en seres humanos
como en monos, se midió por una parte el número de neuronas que se
están degenerando en la fase aguda (Tabla 1) y se determinó por otra
parte la integridad funcional del cuerpo estriado en la fase
subaguda mediante la determinación de la densidad de los
transportadores de dopamina en las terminaciones nerviosas
terminales (Figuras 1 y 2). Se pudo demostrar en ambos casos que la
rotigotina era eficaz como agente neuroprotector. Por una parte, el
número de neuronas que se están degenerando en el mesencéfalo se
redujo después de la administración de rotigotina, y por otra parte
la inervación dopaminérgica del cuerpo estriado se conservó casi
totalmente o respectivamente se restableció.
\vskip1.000000\baselineskip
En un estudio piloto, se examinó además el
efecto neuroprotector de la rotigotina sobre monos.
En el modelo utilizado, que refleja el curso
progresivo de la enfermedad de Parkinson en primates, unos monos
(macacos) recibieron inyecciones de dosis tóxicas subliminales de
MPTP durante varios días. La sintomatología de Parkinson se
desarrolló en el modelo a lo largo de un período de tiempo de
aproximadamente 2 semanas. Tan pronto como se alcanzó un cierto
grado del daño, se efectuaron inyecciones diarias de rotigotina en
una formulación que produce un nivel plasmático continuo durante 24
horas. Las inyecciones de MPTP fueron suspendidas tan pronto como
se se había disminuido en un cierto grado la actividad motriz
(aproximadamente 5 días más tarde). El comportamiento de los
animales fue evaluado diariamente. Seis semanas después del comienzo
de la administración de MPTP, las inyecciones de rotigotina fueron
suspendidas y los animales fueron observados durante dos semanas
adicionales sin ningún tratamiento. Se observó que la actividad
motriz de los animales durante el tratamiento y también en la fase
de depuración siguiente se había mejorado manifiestamente.
Al final de la administración de rotigotina y
respectivamente al final de la fase de depuración se sacrificó en
cada caso un grupo de animales, y el estado de los ganglios basales
se examinó histológica y bioquímicamente. La densidad de las
terminaciones nerviosas en el cuerpo estriado se había aumentado
significativamente en comparación con los animales no tratados. El
contenido de pre-pro-encefalina, que
es un indicador de la reticulación intacta en la trayectoria
indirecta de los ganglios basales, mostró una tendencia hacia la
normalización después del tratamiento y después de la fase de
depuración.
Los resultados muestran que el potencial
neuroprotector de la rotigotina puede también ser comprobado en un
modelo con primates de la enfermedad de Parkinson. Por consiguiente,
se puede suponer un efecto neuroprotector también en el caso de
seres humanos.
Por consiguiente, con rotigotina y con
2-aminotetralinas sustituidas estructuralmente
afines de la fórmula general I, se pusieron a disposición para la
terapia unas sustancias activas, que son adecuadas de manera ideal
para la producción de medicamentos o respectivamente agentes
profilácticos para la prevención de la pérdida de neuronas
dopaminérgicas.
Un objeto de la presente solicitud es por
consiguiente el uso de 2-aminotetralinas sustituidas
de la fórmula general I, como se reproduce más adelante, así como,
en particular, de la rotigotina para la producción de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida de
neuronas dopaminérgicas en pacientes, que padecen de una enfermedad
neurodegenerativa, que está vinculada con una destrucción aumentada
de células dopaminérgicas, o que tienen un riesgo aumentado de
destrucción aumentada de células dopaminérgicas.
Una pérdida aumentada de neuronas dopaminérgicas
aparece regularmente en los casos de pacientes con la enfermedad de
Parkinson, pero se observa también frecuentemente en el caso de
otras enfermedades neurodegenerativas, p.ej. en el caso de
alfa-sinucleopatías o de la enfermedad de
Huntington, así como en los casos de trastornos del sueño con REM y
de trastornos del olfato.
En comparación con el uso actual de las
aminotetralinas de la fórmula I, en particular de la rotigotina, que
se limitaba solamente al tratamiento puramente sintomático de
pacientes de Parkinson con trastornos del movimiento, se abre por
consiguiente como nuevo sector de aplicación el tratamiento
profiláctico de individuos, que presentan menos que dos de los
síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson, y que necesitan
por consiguiente menos de la terapia sintomática sino más bien de
la terapia neuroprotectora profiláctica. Como ya se describió más
arriba, tales individuos se aprovechan en particular del efecto
neuroprotector de la rotigotina, puesto que mediante la
administración de la rotigotina, la pérdida de células
dopaminérgicas se detiene o decelera en un momento en el que está
presente un número más alto de neuronas dopaminérgicas que el que se
presenta en el caso de pacientes que ya tienen síntomas
motores.
Un objeto de la presente invención es por
consiguiente el uso de 2-aminotetralinas sustituidas
de la fórmula general
en donde se realiza
que
- \quad
- n es de 1-5;
- \quad
- R2 es OA; R3 y R4 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H y OA;
- \quad
- seleccionándose A entre H, alquilo, alcoximetilo o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R6 y R7 son, en cada caso independientemente entre sí, alquilo, en particular alquilo C1-20 y de manera especialmente preferida alquilo C1-6, o arilo, en particular fenilo opcionalmente sustituido;
- \quad
- R5 es un alquilo C1-3;
- \quad
- R1 es un grupo, que se selecciona entre hidrógeno, 3-piridilo, 4-piridilo, fenilo opcionalmente sustituido,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X se selecciona entre S, O ó NH;
pudiendo presentarse el compuesto de la fórmula
I como un racemato o como un enantiómero (R) o (S) puro,
así como sales fisiológicamente aceptables de
estos compuestos,
para el tratamiento preventivo de la enfermedad
de Parkinson, en particular para la prevención de la pérdida de
células dopaminérgicas de individuos, en los cuales, antes del
comienzo del tratamiento preventivo, al menos tres de los cuatro
síntomas cardinales del grupo de bradicinesia, rigidez, temblores en
reposo e inestabilidad de postura, todavía no están presentes o
bien están presentes solamente en forma parcial o rudimentaria.
Unos compuestos especialmente adecuados para la
producción de un agente neuroprotector o de un agente profiláctico
para la enfermedad de Parkinson, son aquellos en los cuales R2 es un
grupo OA y R3 y R4 son, independientemente entre sí, H o un grupo
OA, siendo A de manera especialmente preferida un átomo de hidrógeno
o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R6 es un alquilo
C1-20, en particular alquilo C1-12 o
alquilo C1-6, fenilo o
metoxifenilo.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R4 es H.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R3 es H.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R3 y R4 son ambos H.
En otra forma de realización preferida de la
invención, n es = 1, 2 o 3, en particular n = 2 o 3.
R1 se selecciona preferentemente entre el grupo
que se compone de H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X se selecciona entre S, O
y NH, y en donde, de manera especialmente preferida, X es un átomo
de
azufre.
De modo muy especialmente preferido, R1 es
2-tienilo.
En una forma de realización preferida adicional
de la invención, R5 es un alquilo C3, en particular
n-propilo.
En una forma de realización preferida adicional
de la invención, R1 es un 2-tienilo, R3 y R4 son
ambos H, R5 es un alquilo C3 y n = 2.
En una forma de realización especialmente
preferida de la invención, para la producción del agente
profiláctico para la enfermedad de Parkinson se utiliza el racemato
de
(+/-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol,
y de modo muy especialmente preferido el enantiómero S puro de este
compuesto (rotigotina).
Por los conceptos de "alquilo
C1-20", "alquilo C1-12" y
"alquilo C1-3" se entienden en cada caso grupos
alquilo ramificados o no ramificados con el número correspondiente
de átomos de carbono. Por ejemplo, un "alquilo
C1-20" incluye todos los alquilos con 1 a 20
átomos de C. Los alquilos pueden estar opcionalmente sustituidos,
p.ej., con halógeno. Preferentemente los alquilo están presentes sin
sustituir.
Por el concepto de "alcoximetilo" se
entenderá el grupo CH2-O-alquilo. Un
alquilo preferido es un alquilo C1-12, un alquilo
C1-6, o un alquilo C1-3.
Los individuos que se han de tratar
profilácticamente con las 2-aminotetralinas
sustituidas pueden ser en este caso individuos aparentemente sanos,
cuya predisposición genética o epidémica no permite reconocer ningún
riesgo aumentado de una enfermedad de Parkinson.
Para un tratamiento con
2-aminotetralinas, en particular con rotigotina,
entran en cuestión en particular individuos con riesgo elevado, o
sino pacientes, en los cuales se pueden detectar síntomas clínicos,
clínicos-químicos o
clínicos-físicos precoces, sin que estos pacientes
presenten sin embargo ya dos o más de los síntomas cardinales de la
enfermedad de Parkinson.
Finalmente, se pueden utilizar las
2-aminotetralinas, en particular rotigotina, como un
agente neuroprotector, cuando el diagnóstico no es inequívoco, pero
permite esperar un desarrollo de una sintomatología en dirección a
una neurodegeneración similar a la de Parkinson.
Necesitan una prevención de la pérdida de
células neuronales en particular:
- (a)
- individuos con un riesgo aumentado de padecer la enfermedad de Parkinson o
- (b)
- individuos con una sintomatología precoz de la enfermedad de Parkinson.
Los conceptos de "Morbus Parkinson" y
"enfermedad de Parkinson" se utilizan como sinónimos de esta
solicitud de patente y abarcan enfermedades de Parkinson
idiopáticas y genéticas. Deben de deslindarse de ellos el denominado
síndrome de Parkinson-Plus, así como el
parkinsonismo secundario.
Dentro del concepto de "síntomas
cardinales" de la enfermedad de Parkinson se deben de entender en
esta solicitud de patente uno o varios de los síntomas
bradicinesia, rigidez, temblores en reposo, e inestabilidad de
postura.
Como "individuos con un riesgo aumentado de
padecer la enfermedad de Parkinson" deben de entenderse en esta
solicitud de patente en particular los individuos que todavía no
presentan ningún síntoma detectable de la enfermedad de Parkinson,
pero que tienen ciertos factores de riesgo.
Tales factores de riesgo pueden ser unas
mutaciones genéticas (Nussbaum NEJM 348, 2003, 25). Por ejemplo, el
gen Parkin situado en el cromosoma 6q25.2-27 (PARK2)
es asociado con un parkinsonismo juvenil y aparece de modo
acrecentado en familias con una herencia de Parkinson recesiva
autosomal (Matsumine, Am. J. Hum. Genet., 60, 1997, 588;
Estucheada, Nature 392, 1998, 605; Abbas, Hum. Mol. Genet. 8, 1999,
567; Tassin, Am. J. Hum. Genet., 63, 1998, 88 y Lucking, N. Engl.
J. Med. 342, 2000, 1560-7). Otros loci del gen,
p.ej. los PARK6 y PARK7, fueron encontrados asimismo de manera
aumentada en familias con una enfermedad de Parkinson juvenil,
heredada recesivamente (Valente, Am. J. Hum. Genet. 68, 2001, 895;
van Dujin, A. J. Hum. Genet. 69, 2001, 629). Unas mutaciones en el
gen de alfa-sinucleína (PARK1) fueron detectadas en
familias con una enfermedad de Parkinson juvenil autosomal,
heredada dominantemente (Polymeropoulos, Science 276, 1997, 2045).
Junto a predisposiciones genéticas, también unas influencias
medioambientales, tales como una fuerte exposición elevada p.ej. a
insecticidas (Vanacore, Neurol Sci., Sep; 23 Supl 2, 2002, página
119), pueden también representar unos factores de riesgo.
En esta solicitud de patente, como "individuos
con sintomatología precoz de la enfermedad de Parkinson" deben
de entenderse en particular aquellos individuos, en los cuales al
menos tres de los cuatro síntomas cardinales (rigidez, temblores en
reposo, bradicinesia e inestabilidad de postura) todavía no están
presentes o bien están presentes solamente de modo parcial o
rudimentario, pero que manifiestan síntomas precoces clínicos,
clínicos-bioquímicos y/o
clínicos-físicos, utilizables para diagnósticos.
Unos marcadores
clínicos-bioquímicos pueden ser unas modificaciones
del modelo de neuromelanina o alfa-sinucleína.
Tales modificaciones pueden deberse, p.ej., a la expresión de
variantes genéticas, p.ej. de la alfa-sinucleína,
la formación de conglomerados o filamentos, p.ej. de la
alfa-sinucleína, o la liberación aumentada a partir
de almacenes celulares, p.ej. a partir del citoplasma de células que
se están destruyendo, como en el caso de la neuromelanina.
Unos síntomas precoces
clínicos-físicos pueden ser unas modificaciones
estructurales o funcionales del cerebro, que se pueden detectar
físicamente, por medio de estudios por PET y SPECT, por medio de una
sonografía transcraneal (Becker, J. Neurol 249, Suplemento 3, 2002,
III/40; Prunier C., y colaboradores, Neuroimage. 2003 Julio;
19(3): 810-6) o mediante la detección de
marcadores bioquímicos tales como neuromelanina (documento WO
02/31499).
Unos síntomas precoces clínicos pueden ser
trastornos del olfato, depresiones, trastornos de funciones visuales
y cognitivas o trastornos del sueño, pudiendo aprovecharse para el
diagnóstico precoz también una combinación de diferentes ensayos
(Becker, J. Neurol 249, Supl 3, 2002, III/40; Stern, Annals of
Neurol 56, 2004, 169).
Como ya se comentó más arriba, en el momento de
la primera aparición de al menos dos de los cuatro síntomas
cardinales ya se ha destruido aproximadamente un
70-80% de las neuronas dopaminérgicas de la
sustancia negra. Con el fin de aprovechar de una manera efectiva el
potencial neuroprotector sorprendente de las aminotetralinas de la
fórmula I, en particular de la rotigotina, el tratamiento
profiláctico de los pacientes se inicia por consiguiente
preferentemente en un estadio en el cual los pacientes tienen una
menor pérdida de células dopaminérgicas de la sustancia negra (SN).
Por consiguiente, se tratan preferentemente los individuos que
presentan solamente uno, o todavía ninguno, de los síntomas
cardinales de la enfermedad de Parkinson en una forma
manifiestamente pronunciada.
Preferentemente se tratan los individuos que
presentan una pérdida de células dopaminérgicas en la SN de menos
que 70%, 60%, 50% y, de manera especialmente preferida, de menos que
40%, 30%, 20% ó 10%.
Como medios auxiliares para diagnosticar y
controlar la terapia en los casos de pacientes ya llaman la
atención en el aspecto motor, se pueden utilizar dos
calificaciones: la calificación de UPDRS y la calificación de Hoehn
y Yahr.
En un aspecto preferido de la invención, el
colectivo de pacientes que ha sido tratado profilácticamente con
las aminotetralinas de la fórmula I, en particular con rotigotina,
tiene además una calificación de Hoehn y Yahr modificada de 0 a 2,
de manera especialmente preferida de 0 a 1 y de manera especialmente
preferida de 0.
Los pacientes con una calificación de UPDRS,
parte III (véase el Ejemplo de realización 5) de al menos 10 son
clasificados como pacientes que pueden ser clasificados como
entrando en cuestión para la terapia dopaminérgica. Sin embargo, el
colectivo de pacientes, que es adecuado para beneficiarse del efecto
neuroprotector de las 2-aminotetralinas sustituidas
de la fórmula I, en particular rotigotina, tiene preferentemente una
calificación motriz de UPDRS muy baja o no detectable (parte III).
Dentro del sentido de la presente invención, el tratamiento
preventivo con 2-aminotetralinas sustituidas de la
fórmula I, en particular con rotigotina, debería efectuarse
preferentemente en pacientes que tienen una calificación motriz de
UPDRS de menos que 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ó 1. De modo
especialmente preferido, los pacientes todavía no presenten todavía
ningún tipo de trastornos motores.
Los conceptos "prevención",
"profilaxis" y "tratamiento preventivo" se utilizan como
sinónimos en esta solicitud de patente. Ellos comprenden, en
particular, la administración de un medicamento a individuos, en los
cuales al menos tres de los cuatro síntomas cardinales de la
enfermedad de Parkinson (rigidez, temblores en reposo,
bradicinesia, inestabilidad de postura) todavía no están presentes o
bien están presentes solamente de una manera rudimentaria o
parcial, a fin de evitar o retardar la aparición o el
pronunciamiento significativo de la sintomatología motriz de la
enfermedad de Parkinson y/o una pérdida adicional de neuronas
dopaminérgicas, especialmente en la sustancia negra.
Preferentemente, los individuos que se han de tratar
profilácticamente no presentan todavía ninguno de los síntomas
cardinales en una forma manifiestamente pronunciada.
Los compuestos de la fórmula I son ópticamente
activos y pueden estar presentes como racematos o bien como
enantiómeros (R) o (S) puros. En esta solicitud de patente, por el
concepto de "enantiómero puro" se entiende que una sustancia
está preferentemente presente en al menos 90% en moles en forma de
uno de los enantiómeros, por ejemplo, en la forma (S), mientras que
la proporción del respectivo otro enantiómero, por ejemplo, de la
forma (R), es correspondientemente pequeña. Si para la producción
del medicamento conforme a la invención se utiliza, por ejemplo, la
rotigotina
[(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)-etil]amino]-1-naftol],
el enantiómero R(+) está presente preferentemente en una proporción
de < 10% en moles, de manera preferentemente preferida en una
proporción de < 2% en moles y de manera muy especialmente
preferida en una proporción en moles de < 1%, referida a la
cantidad total de rotigotina en el agente profiláctico para la
enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar
presentes en el medicamento en forma de bases libres o en forma de
las sales fisiológicamente aceptables, p.ej. en forma del
hidrocloruro de rotigotina.
Las "sales fisiológicamente aceptables"
incluyen sales por adición no tóxicas de un compuesto de la fórmula
(I) en forma de la base libre, con ácidos orgánicos o inorgánicos.
Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen al HCl.
Para la administración de
2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula I, en
particular de la rotigotina, están a disposición diferentes vías de
aplicación, que una persona con conocimientos en la práctica puede
escoger y adaptar según la necesidad, el estado y la edad del
paciente, la dosificación requerida y el deseado intervalo de
aplicación.
Un modo preferido de administración de
2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula I, en
particular de rotigotina, es la administración por vía
transdérmica. La forma de presentación puede seleccionarse
fundamentalmente entre p.ej. un ungüento, una pasta, una
atomización (spray), una lámina, un parche o un dispositivo
iontoforético.
Las 2-aminotetralinas
sustituidas de la fórmula I, en particular la rotigotina, se aplican
preferentemente a la piel del paciente en forma de un parche,
estando presente la sustancia activa preferentemente en una matriz
de un polímero adhesivo, por ejemplo de un polisiloxano
autoadhesivo. Ejemplos de formulaciones transdérmicas adecuadas se
encuentran en los documentos WO 99/49852, WO 02/89777 y WO 02/89778.
Una forma de presentación de este tipo hace posible el ajuste de un
nivel plasmático ampliamente constante y por consiguiente una
estimulación dopaminérgica constante a lo largo de todo el
intervalo de aplicación (documento WO 02/89778; Metman, Clinical
Neuropharmacol. 24, 2001, 163).
Si, por el contrario, se desea un medicamento
como una forma de depósito (de liberación prolongada) subcutánea o
intramuscular, las 2-aminotetralinas sustituidas de
la fórmula I, en particular la rotigotina, pueden ser suspendidas,
por ejemplo como cristales de sales, p.ej. como el hidrocloruro de
rotigotina cristalino, en un medio anhidro hidrófobo, e inyectadas,
tal como se describe en el documento WO 02/15903, o también se
pueden administrar en forma de microcápsulas, micropartículas o
implantes sobre la base de polímeros biodegradables, tal como se
describe, por ejemplo, en el documento WO 02/38646.
Otras formas concebibles de la administración de
2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula I, en
particular de rotigotina, son formulaciones transmucosales, p.ej.,
atomizaciones sublinguales, formulaciones rectales o aerosoles para
administración pulmonar.
Las dosificaciones adecuadas de las
2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula I, en
particular de rotigotina, están situadas entre 0,05 y
aproximadamente 50 mg/día, siendo administradas preferentemente unas
dosis diarias comprendidas entre 0,1 y 40 mg, y en particular entre
0,2 y 20 mg/día. En este contexto, la dosificación puede efectuarse
por consiguiente de una manera gradualmente creciente, es decir, que
el tratamiento se puede iniciar opcionalmente con unas
dosificaciones bajas, que son después aumentadas hasta alcanzar la
dosis de mantenimiento.
Resulta claro para una persona con conocimientos
en la materia que el intervalo de dosificación puede variar
dependiendo de la cantidad aplicada, del modo de aplicación y de las
necesidades diarias del paciente. Así, una forma de aplicación
transdérmica puede estar concebida, por ejemplo, para la
administración una vez al día, una vez cada tres días o una vez
cada siete días, mientras que un depósito subcutáneo o intramuscular
puede hacer posibles inyecciones, por ejemplo en el ritmo de una
semana, dos semanas o cuatro semanas.
En la forma medicamentosa neuroprotectora,
además de las 2-aminotetralinas sustituidas de la
fórmula I, en particular además de la rotigotina, pueden estar
presentes otras sustancias activas, que impiden la progresión de la
pérdida de células dopaminérgicas.
Ejemplos de ellas son sustancias con un efecto
antiapoptótico (minociclinas, FK-506, ciclosporina
A, zVAD) así como neurotrofinas, tales como p.ej. el factor
neurotrófico derivado de células gliales (GDNF).
En una formulación combinada, se puede lograr
una administración secuencial, por ejemplo, mediante el recurso de
que una forma de presentación, p.ej. una tableta oral, tiene dos
capas distintas con perfiles de liberación diferentes para los
distintos ingredientes farmacéuticamente activos. Resulta claro para
una persona con conocimientos en la materia que dentro del contexto
de la presente invención son concebibles diferentes formas de
presentación y esquemas de aplicación, que forman en su totalidad
parte de la invención.
Un objeto adicional de la solicitud es un
estuche (kit) para el diagnóstico precoz y el tratamiento de la
Morbus Parkinson. Un estuche de este tipo contiene (a) un agente de
diagnóstico, que permite el diagnóstico de la enfermedad de
Parkinson y/o la predisposición a enfermar de la MorbusParkinson en
un estadio precoz o asintomático así como (b) una formulación
farmacéutica que comprende 2-aminotetralinas
sustituidas de la fórmula general I, en particular rotigotina.
Dicho estuche puede comprender, por ejemplo:
- (a)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección de neuromelanina,
- (b)
- una formulación farmacéutica que contiene 2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula general I, en particular rotigotina.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la invención, el
estuche puede contener:
- (a)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección de semaforina 3,
- (b)
- una formulación farmacéutica que contiene 2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula general I, en particular rotigotina.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la invención, el
estuche puede contener:
- (c)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección de alfa-sinucleina y/o sus conglomerados,
- (d)
- una formulación farmacéutica que contiene 2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula general I, en particular rotigotina.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma adicional de realización de la
invención, el estuche puede contener:
- (a)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección genética de una mutación asociada con la aparición de la enfermedad de Parkinson y/o de un alelo asociado con la aparición frecuente de la enfermedad de Parkinson, en particular a partir del grupo de los genes PARK 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8 así como los loci de genes CYP2D6 y GSTM1,
- (b)
- una formulación farmacéutica que contiene 2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula general I, en particular rotigotina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de realización
1
Se disuelven 1,8 g de rotigotina (base libre) en
2,4 g de etanol y se añaden a 0,4 g de Kollidon 90F (disueltos en 1
g de etanol). Esta mezcla se añade a una solución al 74% de
polímeros de silicona (8,9 g de BioPSA 7-4201 + 8,9
g de BIO-PSA 7-4301 [de Dow
Corning]) en heptano. Después de la adición de 2,65 g de éter de
petróleo, la mezcla se agita durante 1 hora a 700 revoluciones por
minuto (rpm) con el objeto de obtener una dispersión homogénea.
Después de la laminación sobre un poliéster, se secó a 50ºC. El peso
del parche fue finalmente de 50 g/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de realización
2
- (a)
- Se pesaron 1.411,2 g de Miglyol 812 e introdujeron en un frasco Duran. Se añadieron 14,4 g de Imwitor 312 al Miglyol y a continuación se calentó durante 30 minutos a una temperatura de 80º C mientras que se estaba agitando. La solución transparente fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada.
- (b)
- 1.188 g de la solución producida en (a) fueron transferidos a un reactor de laboratorio de vidrio, se añadieron 12 g de N-0923, y se homogeneizó durante 10 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno con un Ultraturrax a 10.000 rpm. La suspensión fue trasegada a botellas de vidrio de color pardo, mientras que el Ultraturrax estaba funcionando (2.000 rpm).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de realización
3
Para realizar la intoxicación, se administran a
ratones 80 mg/kg de la neurotoxina
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(MPTP) (en porciones de 20 mg/kg a intervalos de dos horas, grupos
3-6 en las Figuras 1 y 2), lo cual conduce a que se
degeneren aproximadamente 50 - 60% de las neuronas de la sustancia
negra (degeneración máxima en el grupo 3 en las Figuras 1 y 2). Se
administra diariamente rotigotina durante 7 días en unas dosis de
0,3, 1 ó 3 mg/kg respectivamente, como la denominada "formulación
de liberación lenta (slow release)" (véase el Ejemplo de
realización 2) (grupos 4-6 en las Figuras 1 y 2). Un
grupo de animales tratados con MPTP (grupo 3) recibe una solución
de vehículo de rotigotina (véase el Ejemplo de realización 2 sin
rotigotina HCl) y sirve como referencia. Los grupos 1, 2 y 7 sirven
como testigos, no siendo sometido el grupo 1 a ningún tratamiento,
siendo tratado el grupo 2 con las soluciones de vehículos para MPTP
y rotigotina, y recibiendo el grupo 7 exclusivamente rotigotina.
Los animales son sacrificados en el día 8º, se extraen sus cerebros
y se congelan. Las secciones congeladas se incuban con 100 ppm de
[^{125}|] PE2I
([^{125}|]-(E)-N(3-yodoprop-2-enil)-2(3-carboximetil-3(3-4'-metilfenil)-nortropano)
en un tampón de fosfato, de pH 7,4 con el objeto de marcar la
cantidad de transportadores de dopamina todavía presentes en el
cuerpo estriado, lo que sirve como indicio del número de
terminaciones nerviosas que están funcionando. La rotigotina mejora
la supervivencia de las neuronas y de sus terminaciones nerviosas de
un modo dependiente de la dosis. Esto es una indicación clara de
las propiedades neuroprotectoras de la sustancia (Figuras 1 y
2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de realización
4
Para realizar la intoxicación, se administran a
ratones 80 mg/kg de la neurotoxina
1-metil-4-fenil-1,2,3-6-tetrahidro-piridina
(MPTP) (en porciones de 20 mg/kg a intervalos de dos horas), lo que
conduce a que se degeneren aproximadamente 50-60%
de las neuronas de la sustancia negra. Aproximadamente 16 horas
antes, se administra rotigotina en unas dosis de 0,3, 1 ó 3 mg/kg,
respectivamente, como la denominada "formulación de liberación
lenta". Las latencias de difusión y absorción conducen a que la
rotigotina esté óptimamente disponible cuando se administra la
MPTP. Después de 24 horas se sacrifican los animales y se fijan sus
cerebros. Las secciones de cerebros se tiñen con FluoroJade para la
identificación de las células que se están degenerando. La marcación
inmunohistoquímica de la tirosina hidroxilasa sirve para la
identificación de neuronas dopaminérgicas. La tinción de la tirosina
hidroxilasa no proporciona ninguna diferencia entre los animales
tratados y los animales no tratados; la tinción con FluoroJade
muestra un gran número de neuronas que se están degenerando; las
neuronas, sin embargo, no habían sido todavía totalmente
eliminadas; esto sugiere que la destrucción celular transcurre
apoptóticamente. El número de las neuronas que se están degenerando
es menor en aproximadamente 50% después de una aplicación de
rotigotina, lo que demuestra adicionalmente la propiedad
neuroprotectora de la sustancia (Tabla 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de realización
5
La calificación motriz de UPDRS (parte III de la
calificación UPDRS) es determinada mediante un examen de los
pacientes con ayuda de los criterios 18 - 31 reproducidos en la
siguiente Tabla 2, sumándose en cada caso los valores de puntuación
que se establecen a partir de los respectivos criterios.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de realización
6
La fracción de microsomas, que contiene las
enzimas metabolizadoras esenciales, se obtiene por centrifugación
diferencial a partir de materiales homogeneizados de células
hepáticas de seres humanos, monos, perros, ratas o ratones;
alternativamente puede obtenerse también la fracción citoplásmica.
La fracción subcelular se suspende con un tampón, de tal manera que
se obtiene una solución que tiene un contenido definido de
proteínas. Después de la adición de 1 \muM del profármaco a
ensayar, se lleva a cabo la incubación a 37ºC durante 60 minutos. A
continuación la rotigotina es cuantificada por medio de
HPLC(cromatografía de fase líquida de alto rendimiento)/UV
(rayos ultravioletas) o también por medio de HPLC/MS (espectrometría
de masas) y se pone en relación con la cantidad utilizada. Para
llevar a cabo análisis más detallados se examinan series de
concentraciones o de tiempos.
Claims (20)
1. El uso de un compuesto de la fórmula general
I
\vskip1.000000\baselineskip
en donde se realiza
que
- \quad
- n es de 1-5;
- \quad
- R2 es OA; R3 y R4 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H y OA;
- \quad
- seleccionándose A entre H, alquilo, alcoximetilo o un grupo
- \quad
- en donde R6 y R7 son, en cada caso independientemente entre sí, alquilo o arilo;
- \quad
- R5 es un alquilo C1-3;
- \quad
- R1 es un grupo, que se selecciona entre hidrógeno, 3-piridilo, 4-piridilo, fenilo opcionalmente sustituido,
en donde X se selecciona entre S, O
ó
NH;
presentándose el compuesto de la fórmula I como
un racemato o como un enantiómero (R) o (S) puro,
así como sales fisiológicamente aceptables de
estos compuestos,
para la producción de un medicamento destinado
al tratamiento preventivo de la enfermedad de Parkinson.
2. El uso de conformidad con la reivindicación
1, en donde el tratamiento preventivo se lleva a cabo en individuos
que se seleccionan entre el grupo que se compone de:
- (a)
- individuos sin síntomas de enfermedad de Parkinson, pero con un riesgo aumentado de desarrollar la enfermedad de Parkinson o
- (b)
- individuos con sintomatología precoz de la enfermedad de Parkinson, en los cuales al menos tres de los cuatro síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson (rigidez, temblores en reposo, bradicinesia, inestabilidad de postura) todavía no están presentes o bien están sólo parcialmente presentes.
3. El uso de conformidad con la reivindicación
2, en donde los individuos descritos en el punto (b) presentan
varios de los síntomas clínicos siguientes: trastornos del olfato,
depresiones, trastornos del sueño del tipo de "trastorno de
comportamiento con REM", estreñimientos y anormalidades del
movimiento a corto plazo.
4. El uso de conformidad con la reivindicación
2, en donde los individuos presentan una mutación en un gen PARK
y/o modificaciones en el modelo de alfa-sinucleína o
neuromelanina.
5. El uso de conformidad con una o varias de las
reivindicaciones anteriores, en donde R3 y R4 representan, cada
uno, hidrógeno.
6. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde A es un átomo de
hidrógeno o un grupo seleccionado entre
en donde R6 es alquilo
C1-12, fenilo o
metoxifenilo.
7. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde n = 1 a 3.
8. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde R1 se selecciona entre el
grupo formado por
en donde X es S, O ó
NH.
9. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde X es un átomo de
azufre.
10. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde R5 es un alquilo C3.
11. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es un
2-tienilo, R3 y R4 son ambos H, R5 representa un
alquilo C3 y n = 2.
12. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto es
5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol.
13. El uso de conformidad con la reivindicación
12, en donde el compuesto es el enantiómero S puro (rotigotina).
14. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde los individuos presentan
una pérdida de células dopaminérgicas en la sustancia negra de menos
que 60% antes del comienzo de la administración del
medicamento.
15. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde los individuos tienen una
calificación de UPDRS de menos que 10 antes del comienzo de la
administración del medicamento.
16. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde los individuos tienen una
calificación de Hoehn-Yahr de 0 ó 1.
17. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde el medicamento está
previsto para la administración por vía parenteral, transdérmica o
mucosal.
18. El uso de conformidad con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de la
fórmula general I se administra en una dosificación de 0,05 - 50 mg
por día.
19. Un estuche para diagnosticar y tratar la
enfermedad de Parkinson, que comprende:
- (a)
- un agente de diagnóstico que hace posible el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson o respectivamente la predisposición a desarrollar la enfermedad de Parkinson en un estadio precoz o asintomático y
- (b)
- una formulación farmacéutica que comprende 2-aminotetralinas sustituidas de la fórmula general I, como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
20. Un estuche de conformidad con la
reivindicación 19, en donde el agente de diagnóstico (a) se
selecciona entre:
- (i)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección de neuromelamina,
- (ii)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección de semaforina 3,
- (iii)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección de alfa-sinucleína y/o sus conglomerados, o
- (iv)
- un agente o un estuche de diagnóstico para la detección genética de una mutación vinculada con la aparición de la enfermedad de Parkinson y/o un alelo asociado con la aparición frecuente de la enfermedad de Parkinson.
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