CN1671368A - 疼痛继发性抑郁（dsp）的治疗 - Google Patents

Abstract

本发明研发出了治疗或预防非典型疼痛继发性抑郁(DSP)的方法。本方法通常包括给药有效剂量的单胺再摄取抑制剂以治疗或预防DSP症状。在优选实施方案中，给药一特定类型治疗有效剂量的双重血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SRNI)化合物或其药物可接受盐。最优选SNRI化合物是非三环的SNRIs化合物，其中对血清素再摄取抑制作用强于对去甲肾上腺素再摄取抑制作用；NSRIs，其中对去甲肾上腺素再摄取抑制作用强于对血清素再摄取抑制作用。最优选的化合物是米那普仑或其生物等效或药物可接受盐。其它优选的化合物是度洛西汀(duloxetine)，文拉法新(venlafaxine)或其生物等效或药物可接受盐。在另一实施方案中，给药了一特定类型治疗有效剂量非三环三重再摄取抑制剂(“TRI”)化合物，或其药物可接受盐。TRI化合物特征在于能阻断三种主要的大脑单胺：血清素，去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取(并因此增加中枢浓度)。

Description

疼痛继发性抑郁(DSP)的治疗

技术领域

本发明领域涉及到并发有慢性疼痛的非典型抑郁症的治疗。

背景技术

人们认为慢性疼痛导致临床抑郁症的高发率，有估计表明几乎有三分之二患有慢性非恶性疼痛的病人同时伴有抑郁或焦虑并发症。治疗慢性疼痛的问题之一是人们对什么原因导致了疼痛状态的出现知之甚少。当个人经历急性伤害后，就会发生急性疼痛。因其经常在没有出现患疾病的情况下发生且利用常规镇痛剂难以治疗，因此慢性疼痛更加复杂。慢性疼痛通常继发于急性伤害之后，但在受伤部位治愈后不知由何原因仍持续下去。

慢性疼痛亦可由正患有类似慢性疲劳综合症(CFS)，纤维肌痛综合症(FMS)，关节炎的状态，或一种类似癌症或多发性硬化症类疾病所引发。致痛成因难于消除或予以治疗，病痛本身难于解除。这使人产生无助，无力，自尊心和社会支持感下降(Brown等人Br J Psychiatry 147，612-22(1985))。这种情况常导致抑郁，焦虑和挫折感，而这些因素又进一步使疼痛恶化。慢性或顽固性疼痛常持续数年或数十年。患有慢性疼痛的病人常进展为情绪问题，导致抑郁症发生；最坏的情况，可导致出现自杀企图。

文献中已有记载说慢性疼痛与抑郁症之间有高度共病性，大约有将近50％患慢性疼痛的病人表现出显著水平的抑郁(Romano and Turner Psychol.Bull.，97：18-34(1985))。抑郁常共发于受CFS和FMS病患折磨的人身上。多例研究报道说抑郁是慢性疼痛病人无力的重要预测指标(如，Haley等Pain，23：337-343(1985)；Dworkin等，Pain，24：343-353(1986)；Doan，B.and Wadden Pain，36：75-84(1989))也是治疗动机的预测指标(Kerns and Haythornthwaite J.Consult.Clin.Psychol.，56：870-876(1988))。

抑郁是指构成精神疾病的反常情绪或一组症状。抑郁症状包括情绪和情感障碍(情绪抑郁，对活动的兴趣和愉悦降低)，身体功能(体重和胃口改变，精神运动障碍，睡眠障碍和疲劳和无力)以及认知过程(感觉无价值和罪恶，注意力障碍，优柔寡断，想死或自杀和也可能有错觉/幻想)。此类症状强度，持续期和频率不同使得抑郁症划分为不同的类别。其它重度抑郁发作的症状包括呼叫，自怜，无望感，易怒，郁思，自尊感下降，性欲下降，虚无，社交退缩，记忆障碍，感觉不充实和悲观)。这些症状概括于精神障碍诊断和统计手册-美国精神病协会，第4版，修改文本(DSM-IV-TR；1994)。

非典型性抑郁是抑郁障碍的一种类型，包括在DSM-IV-TR420页，人们对其有着相当的临床和研究兴趣。尽管目前尚未清楚在慢性疼痛病人中，这一诊断性状有多普遍，肯定有疼痛病人表现出非典型抑郁的特征。

至少有两大类型与传统定义的抑郁症不同的非典型抑郁症(Davidson等，Arch.Gen.Psychiatry， 39，527-34(1982)；Paykel等，Psychol.Med.，13，：131-9(1983)；Paykel等，Arch.Gen.Psychiatry，39：1041-9(1982))。其中一个类型并发有严重焦虑以及恐惧症，紧张和疼痛。另一种类型的非典型的抑郁症特征是颠倒的生长性症状，例如食欲增强(而不是下降)，体重增加和睡眠增多。

这暗示，单胺神经递质已参与了身体对疼痛和抑郁的反应。去甲肾上腺素(NE)和血清素(5-HT)是起源于大脑和广泛漫布于中枢神经系统的单胺神经递质。5-HT和NE参与了脊髓到大脑的疼痛传递调控，并控制着身体情绪和对压力的反应。电刺激这些脑部区域可释放出5-HT和NE，并且已有报道说可于动物和人中产生深度痛觉丧失(Akiland Liebeskind Brain Res 94：279-296(1975))。相反，在大鼠实验中，血清素的损耗却可使对疼痛反应增强(Berge等，Brain Res 271：51-64(1983))。在疼痛感知调节上，NE和5-HT之间也似乎具有协同行为。大鼠研究表明外部给药5-HT导致的痛觉丧失可以通过在脊髓中耗尽NE而阻断(Post等，Brain Res 363：18-27(1986))。

有相当可观的证据表明抑郁症归因于中枢神经系统单胺水平降低。对患有抑郁症病人的脑脊髓液的分析已表现出血清素和去甲肾上腺素水平及其相应代谢物的降低。患有抑郁症的病人已表现出其它的单胺功能障碍的指示因子，例如血清素转运体结合降低，血小板和大脑组织的血清素摄入降低，以及周围去甲肾上腺素受体的改变和神经内分泌对去甲肾上腺素的反应的变化。(Owens and Nemeroff Clin Chem 40：288-95(1995)；Delgado等，Arch Gen Psychiatry 47：411-418(1990)，Vetulani and Sulser Nature 257：495-6(1975)；Vetulani等，Naunyn-Schmiedeberg Arch Pharmacol 293：109-114(1976)；Potter and Manji Clin Chemistry 40：279-287(1994))。

目前抑郁的治疗通过许多不同的神经化学机制增加血清素。三环抗抑郁剂是一类普通的抗抑郁剂，通过阻断再摄取或抑制其代谢，可增加突触间隙中的NE和5-HT的浓度。增加的NE突触可用性，使得β-去甲肾上腺素-受体-耦联腺苷酸环化酶系统脱敏作用延迟。大多数临床有效的抗抑郁剂治疗，包括电惊厥疗法都有此生物化学行为(Baker andGreenshaw，Cell Molec.Neurobiol.，9：1-44(1989))。可选择性抑制5-HT再摄取的药物可有效治疗抑郁症。可阻断再摄取抑制剂的药物能使抑郁旧病复发，支持了此类药物的重要性。(Owens and Nemeroff Clin Chem 40：288-95(1995)；Blier and deMontignyTrends Pharmacol Sci 15：220-226(1994)；Delgado等，Arch Gen Psychiatry 47：411-418(1990)。目前抑郁症的治疗包括三环抗抑郁剂，单胺氧化酶抑制剂，锂，选择性5-HT再摄取抑制剂，双重再摄取抑制剂和选择性NE再摄取抑制剂。三环抗抑郁剂和选择性5-HT再摄取抑制剂通常在治疗非典型性抑郁症的症状，如疼痛和焦虑时，没有效力，通常也不作为一线疗法(Joyce等，NZJPsychiatry 36：384-391(2002)；Stewart等，Neuropsychopharmacology 26：237-245(2002))。尽管单胺氧化酶抑制剂在治疗非典型性抑郁症时有效，但其副作用和处方相关的饮食限制消弱了其作为一线治疗的适应性。

不同类型的抑郁以症状类型，强度和频率为特征，每种类型优选对不同的治疗药物起反应。种类多样的单胺再摄取抑制剂是治疗此大类精神疾病的理想药物。对每种单胺转运体具备不同亲合力的不同治疗化合物是适于治疗之用理想药物，并提供了治疗众多类型抑郁症所必需的细微差别。

因而本发明的目的之一是提供一种治疗和/或预防疼痛继发性非典型抑郁症(DSP)的方法。

本发明的进一步目的在于提供一种治疗或预防疼痛继发性抑郁(DSP)的非典型抑郁成分以及疼痛的方法(例如，慢性疼痛或神经性疼痛)。

本发明的进一步目的在于提供一种治疗和/或预防疼痛继发性抑郁(DSP)且不会充分增加癫痫发作危险的方法。

发明内容

人们已经开发出预防或治疗非典型性疼痛继发性抑郁(DSP)的方法。该方法通常包括给药有效剂量的单胺再摄取抑制剂以治疗或预防DSP。在一优选实施方案中，给药了一治疗有效剂量双重血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，或其药物可接受盐。最优选的SNRI化合物是非三环SNRIs，其中血清素再摄取抑制作用要强于去甲肾上腺素再摄取抑制作用；以及双重去甲肾上腺素血清素再摄取抑制剂(NSRIs)，其中去甲肾上腺素再摄取抑制作用强于血清素再摄取抑制作用。最优选的化合物是米那普仑或其生物等效或药物可接受盐。其它优选的化合物是度洛西汀(duloxetine)，文拉法新(venlfaxine)和西布茶明(sibutramine)，这些化合物的代谢物，衍生物或生物等效或药物可接受盐。在另一实施方案中，给药了一治疗有效剂量的非三环三重再摄取抑制剂(″TRI″)，或其药物可接受盐。TRI化合物特征在于其能阻断三种基本的大脑单胺：血清素，  去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取(并因此增加中枢浓度)。

可给药有效剂量的化合物来治疗非典型性疼痛继发性抑郁症的症状，如焦虑，疼痛和植物性神经系统症状。

附图说明

图1的柱状图表示了一天两次给药(BID)或一天一次给药(QD)米那普仑(milnacipran)治疗纤维肌痛综合症(FMS)病人的整体状况评分效果。要求病人在治疗结束后以七分比例评价自己的状况，其中1为恶化，7为极大改善；也图示了安慰剂组评分(PL)。

图2的柱状图表示了待测验的FMS受测者的贝克抑郁指数(Beck Depression Index)评分。取研究前的分数以确定基准值和取研究终点的分值以测定因治疗取得的变化。报告有一天一次(QD)或一天两次(BID)米那普仑治疗后的受测者比安慰剂组(placebo group)有显著改善。

图3的柱状图表示了在二进制响应器疼痛分析中ITT反应率。评分得自治疗FMS病人前两周内获得的数据用于建立基准值和治疗结束后两周内获得的数据。用米那普仑治疗的两组都证明了ITT反应率比安慰剂组有所改善。

具体实施方式

缩写

DSP    疼痛继发性抑郁

CFS    慢性疲劳综合症

FMS    纤维肌痛综合症

5-HT   血清素

NE     去甲肾上腺素

DA     多巴胺

NMDA   N-甲基D-天冬氨酸

NSAIDs 非甾体类消炎药物

SSRIs  选择性血清素再摄取抑制剂

TCAs    三环抗抑郁剂

SNRIs   双重血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其中血清素再摄取超过去甲肾上腺素再摄取。

NSRI    双重去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其中去甲肾上腺素再摄取超过血清素再摄取。

TRI     一种可阻断5-HT，NE和DA再摄取的化合物。

I.待治疗的障碍

抑郁障碍是很普遍的精神病状态，特征是出现负面情感，患有或不患有狂躁(例如，双相型障碍)。基于可决定病人治疗的特定症候的出现，慢性和严重度，已对多种亚型进行描述。抑郁障碍的症状众多，且强度，持续期和频率各异。当在一特定时期内，出现诸多此类症状时，即可对抑郁障碍进行诊断。此类症状列于美国精神病协会-精神障碍诊断和统计手册，第4版，修改文本里(DSM-IV-TR；1994)(Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders，fourth Edition，Text Revision(DSM-IV-TR；1994)。这些标准详细描述的症状，反映在情绪和情感上的显著改变(情绪压抑，对活动兴趣和乐趣降低)，身体机能(体重和胃口改变，睡眠障碍，精神运动障碍，疲劳无力)以及认知过程(感觉无价值和罪恶，注意力障碍，优柔寡断，想死和自杀，也可能包括错觉和幻想)。

在DSM-IV-TR标准中，未列出一些抑郁障碍的症状，但它们经常却是重郁症发作的一部分，包括呼叫，自怜，无望感，易怒，郁思，自尊感下降，性欲丧失，虚无妄想的念头，社交退缩，记忆障碍，感觉不充实和悲观(Beck A.T.，Depression：clinical，experimental，and theoretical aspects.New York：Hoeber(1967))。

非典型抑郁症是一种类型的抑郁障碍。其中一些病人就重度抑郁或DYSNTHYMIA而言满足DSM-IV-TR标准，但其抑郁的症状表现为非典型；其它人就特定情绪障碍而言并不满足DSM-IV-TR标准，但却表现出患有非典型抑郁症。

非典型抑郁症是一种压抑情感，能暂时响应积极生活的影响(情绪反应性)而感觉好些，还另有持续出现超过两周左右的两种或多种植物性神经系统症状。至少有两大类型的非典型抑郁症(Davidson等，Arch.Gen.Psychiatry， 39，527-34(1982)；Paykel等，Psychol.Med.，13，：131-9(1983)；Paykel等，Arch.Gen.Psychiatry，39：1041-9(1982))。其中一个类型并发有严重焦虑以及畏惧症，紧张和疼痛。另一种类型的非典型抑郁症特征是颠倒的生长性症状，例如食欲增强，体重增加和睡眠增多(而不是下降)。这两类症状都与患慢性疼痛的病人相关。许多慢性疼痛病人抱怨有焦虑(Krishnan等，Depression as apsychopathological disorder in chronic pain.In：France R.D.，Krishnan K.R.R.，eds.Chronic pain.Washington，DC：American Psychiatric Press，194-218(1988)；Krishnan等，Pain，22：289-94(1985))，而其它一些人抱怨体重增加和无生机。通常认为非典型抑郁是抑郁症的非忧郁形式，这意味，植物性神经系统症状可以被颠倒。在最近的一些方法中，对待诊断的非典型抑郁而言，非典型症状必须伴随有情绪反应，也就是“对积极环境事件的反应，情绪有规律的提升到至少正常状态的50％”(Quitkin等，Arch.Gen.Psychiatry，46：787-93(1989))。

正如此处所用，疼痛继发性抑郁(DSP)意指抑郁障碍，其特征是共同患有疼痛和非典型抑郁症。特别而言，疼痛可以是慢性疼痛，神经性疼痛，或其并发症。特别而言，疼痛继发性抑郁(DSP)可以包括非典型抑郁和慢性疼痛，其中慢性疼痛先发于非典型抑郁。另一种选择是疼痛继发性抑郁(DSP)可以包括非典型抑郁和慢性疼痛，其中非典型抑郁先发于慢性疼痛。

因非典型抑郁症状通常对三环抗抑郁剂或选择性5-HT再摄取抑制剂无发应，本治疗方法并不同于以往抗抑郁剂治疗。已有SNRIs用来治疗疼痛，意想不到的是发现其在治疗与非典型形式抑郁症相关的抑郁和疼痛中颇有疗效。

经过很长的一段时期后，慢性疼痛会持续或复发，各种疾病或异常条件均可导致其发生，比如风湿性关节炎，CFS或FMS。慢性疼痛可能没有急性疼痛剧烈。因为对疼痛的自动反应持续不了很长时间，患有慢性疼痛的人通常并不表现出脉搏加速，出汗加快。其它患有慢性疼痛的人逃避外界，仅专注自己的痛苦，完全忽视家庭，朋友和外界刺激。参见莫斯比医学护理与健康词典，第五版(1998)(Mosby′s Medical，Nursing & AlliedHealth Dictionary，5^th Edition(1998))。

腰痛，非典型胸痛，头痛，骨盆痛，面部肌筋膜痛，腹痛或颈痛中的慢性疼痛引发DSP。另一种情况，慢性疼痛可以由疾病或诸如关节炎，暂时的颌关节机能障碍综合症，外伤脊髓损伤，多发性硬化，CFS，肠道易激综合症，慢性疲劳综合症，经期前综合症，多发性化学物质过敏症，换气过度，闭锁性头部外伤，纤维肌痛，风湿性关节炎，糖尿病，癌症，HIV或间质性膀胱炎引发。

神经性疼痛通常与末稍神经，颅神经，脊神经或其组合的发炎或退化相关。典型的疼痛强烈，刺痛或尖痛。潜在的障碍可能导致末稍神经组织破坏，且可伴随有皮肤颜色，温度改变以及浮肿。参见莫斯比医学护理与健康词典，第5版(1998)，以及斯特德曼医学词典，第25版(1990)(Mosby′s Medical，Nursing & Allied Health Dictionary，5^th Edition(1998)；and Stedman′s Medical Dictionary，25^th Edition(1990))。

疼痛继发性抑郁(DSP)亦可包括活跃症状和两种或多种植物性神经系统症状，如嗜睡，食欲增加或体重增加，重度瘫痪或对感知到的排斥的人际关系长时间极度敏感的非典型抑郁症；其中植物性神经系统症状持续超过两周左右。

人们已经研发出一种抑郁症的动物模型，其中动物经过反复暴露于疼痛刺激后，发展为抑郁症。这种实验-诱导的抑郁症称作“学得无助感”，与人在经历慢性无法控制疼痛之后发展为抑郁症情况类似。在该模型中，常观察到NE有大量损耗进一步支持了单胺在抑郁中的作用。在“学得无助感”模型中，通过灌入单胺氧化酶(MAO)抑制剂以消除NE的损耗来逆转抑郁症(Simson等，Biol Psychiatry 1986 21：724-34)。人们已经研发出可抑制单胺降解和再摄取的药物用来治疗抑郁症(参见Strolin-Bendetti，Encephale.1982；8(5)：545-85；Rothschild Med Clin North Am 1988 72：765-90；Fuller and Wong ProgNeuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1985 9：485-490)。

II.组合物

A.活性化合物

在一实施方案中，可抑制血清素，去甲肾上腺素的DRI化合物可用做预防或治疗患DSP或有DSP症状的个体。

选择性去甲肾上腺素(NE)-血清素(5-HT)再摄取抑制剂(NSRI)是一类可抑制NE和5-HT再摄取的化合物，其中对NE再摄取的抑制要强于对5-HT再摄取的抑制。已公知有多种技术用来测定特殊NSRI的去甲肾上腺素(NE)-血清素(5-HT)再摄取的抑制作用。在一实施方案中，可以根据NE和5-HT再摄取抑制的IC₅₀数值计算比例。例如，有报道说，对于米那普仑，去甲肾上腺素再摄取的IC₅₀是100nM，而血清素再摄取抑制的IC₅₀是200nM。参见，Moret等，Neuropharmacology，24(12)：1211-1219，1985；Palmier等，(1989)Eur J Clin Pharmacol 37(3)：235-8。

选择性NSRI的NE∶5-HT再摄取抑制比率至少约为1。具体的说，选择性NSRI的NE∶5-HT再摄取抑制比率高达约50。更具体地说，选择性NSRI的NE∶5-HT再摄取抑制比率为从约1∶1到约50∶1。更具体地说，选择性NSRI的NE∶5-HT再摄取抑制比率为从约1∶1到约20∶1。更具体的说，选择性NSRI的NE∶5-HT再摄取抑制比率为从约1∶1到约5∶1。NSRI不应完全增加患癫痫的风险。

氨基环丙烷衍生物是一种具有适当的选择性去甲肾上腺素(NE)-血清素(5-HT)再摄取抑制的氨基环丙烷化合物。例如，适合的氨基环丙烷衍生物在以下专利和文献中公开：美国专利5,621,142；WO95/22521；Shuto等，J.Med.Chem.，38：2964-2968，1995；Shuto等，J.Med.Chem.，39：4844-4852，1996；Shuto等，J.Med.Chem.，41：3507-3514，1998；和Shuto等，J.Med.Chem.，85：207-213，2001。

一种氨基环丙烷衍生物是米那普仑，(±)-顺-2-(氨甲基)-N，N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺。CAS登记号是92623-85-3。制备米那普仑的方法，例如，已经在美国专利4,478,836及其所引用的参考文献中公开。米那普仑的右旋对映体对去甲肾上腺素和血清素再摄取的抑制活性比外消旋混合物再摄取抑制活性强约两倍，左旋对映体的效用低的多。参见例如，Viazzo等，1996，Tetrahedron Lett.37(26)：4519-4522；Deprez等，1998，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.23(2)：166-171。因此，米那普仑可以以纯对映体形式给药(例如，纯右旋对映体)或作为左旋或右旋对映体混合物给药，比如外消旋混合物。

米那普仑的NE∶5-HT比率约为2∶1。(参见，Moret等，(1985)Neuropharmacology24(12)：1211-9。Palmier等，(1989).Eur J Clin Pharmacol 37(3)：235-8。)

米那普仑及其衍生物也在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体处有拮抗效应。参见Shuto等，1995，J.Med.Chem.，38：2964-2968；Shuto等，1996，J.Med.Chem.，39：4844-4852；Shuto等，1998，J.Med.Chem.，41：3507-3514；以及Shuto等，2001，Jpn.J.Pharmacol.，85：207-213。具有NMDA受体拮抗特性的SNRI化合物的IC₅₀数值可以是从约1nM到100μM。例如，有报道说米那普仑的IC₅₀数值约6.3μM。在以下文献和专利中公开的氨基环丙烷衍生物：WO95/22521；美国专利5,621,142；Shuto等，J.Med.Chem.，38：2964-2968，1995；Shuto等，J.Med.Chem.，39：4844-4852，1996；Shuto等，J.Med.Chem.，41：3507-3514，1998；以及Shuto等，Jpn.J.Pharmacol.，85：207-213，2001或对NE再摄取的抑制强于对5-HT再摄取的抑制并具有NMDA拮抗性质的其它化合物，可用于治疗DSP。关于米那普仑的其它信息可以在默克索引，第12版，在6281登陆(Merck Index，12th Edition，at entry 6281)。

另一个优选的化合物是比西发啶(Bicifadine)；1-(4-甲基-苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷盐酸盐。CAS登记号是71195-57-8。比西发啶是一种具有NMDA受体拮抗性质的NSRI化合物。有描述说比西发啶是一种非麻醉镇痛化合物(Porter等，Curr Therapeutic Res 30；1981；Wang等，J Clin Pharmacol 1982，22：160-164)。

另一优选化合物是西布茶明；(环丁烷甲胺或1(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)-，盐酸盐一水合物)。CAS登记号是125494-59-9[一水合物]，84485-00-7[无水]；和106650-56-0[西布茶明]。西布茶明是一种TRI化合物，可阻断神经递质多巴胺，去甲肾上腺素和血清素的再摄取。西布茶明的化学结构在现有技术中公知。此化合物在美国专利4,939,175以及Buckett等，(Prog.Nuero-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat 1988 12：575-584)中有描述。

另一优选化合物是文拉法辛；(±)-1-[α-(二甲基氨基)甲基]-对甲氧基苄基]环己醇盐酸盐。其CAS登记号是99300-78-4；93413-69-5。文拉法辛和相同的合成制备物在例如美国专利4,535,186；4,761,501及其引用的参考文献中公开。

另外一优选化合物是度洛西汀；2-噻吩丙胺，N-甲基-γ-(1-萘次甲基氧基)-盐酸盐。其CAS登记号是116539-59-4。度洛西汀和相同的合成制备物在例如美国专利4,956,388及其引用参考文献中公开。三环抗抑郁剂是众所周知的一类抗抑郁化合物，特征为熔合的三环核。通常分类为三环抗抑郁剂的化合物包括丙咪嗪，去甲丙咪嗪(desipramine)，氯米帕明(clomipramine)，三甲丙咪嗪(trimipramine)，阿米替林(amitriptyline)，去甲普林(nortriptyline)，多塞平(doxepin)以及普罗替林(protriptyline)。

非典型抑郁症通常不对三环抗抑郁剂作出响应，不认为此类化合物是一线疗法(Joyce等，NZJPsychiatry 2002 36：384-391；Stewart等，Neuropsychopharmacology 200226：237-245)。

B.盐及衍生物

尽管以上描述涉及特定化合物，也可以利用这些活性化合物的对映体，立体异构体，代谢物，衍生物和盐。本领域熟练技术人员熟知此类化合物的合成方法。药物可接受盐例子包括，但不限于，碱性残基如胺的无机或有机酸盐，以及酸性残基如羧酸的碱性或有机盐。药物可接受盐包括常规非毒性盐或母体化合物形成的季铵盐，例如，来自非毒性无机或有机酸。常规非毒性盐包括得自无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的盐；以及由有机酸，如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，扑酸，马来酸，草酰乙酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，磺胺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸和羟乙磺酸制备的盐。药物可接受盐可通过常规化学方法由母体化合物合成，母体化合物含有碱性或酸性部分。通常，此类盐可以通过此类化合物的自由酸或碱形式与一定化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者混合物中反应制备而得。通常，优选非水性介质如醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，或乙腈。适当的盐名单可在雷氏药学大全，第17版中找到(Mack出版公司，Easton，PA，1985，p.1418)。

前药是一种共价键物质，可于体内释放出活性母体药物。通过对存在于化合物中的官能团进行修饰来制备前药，以致或在常规操作中或在体内，修饰部分断裂以产生母体化合物。前药包括这样的化合物，在其中羟基或氨基基团键合于任一基团上，当对哺乳动物受测体用前药进行给药时，该基团断裂以分别形成自由的氢氧根或自由的氨基。前药例子包括，但不限于，醋酸盐，甲酸盐和苯甲酸盐的醇和胺官能团衍生物。

上述化合物的代谢物由生物化学过程产生，通过该生物化学过程，活细胞与活性母体药物或其它处方或本发明的化合物在体内相互作用。代谢物包括从任何代谢途径产生的产品或中间体。

C.活性成分的组合

选择性去甲肾上腺素(NE)-血清素(5-HT)再摄取抑制剂(例如，米那普仑)可以伴随其它活性化合物，如抗抑郁剂，镇痛剂，肌肉弛缓剂，减食欲药，兴奋剂，镇癫痫剂药物以及镇静剂/安眠药一起给药。具体例子包括加巴喷丁(neurontin)，普加巴林(pregabalin)，普拉克索(pramipexole)，左多巴(L-DOPA)，苯丙胺(amphetamine)，替扎尼定(tizanidine)，可乐亭(clonidine)，曲马多(tramadol)，吗啡(morphine)，三环抗抑郁剂，可待因(codeine)，卡母巴马泽啡(cambamazepine)，西布茶明，苯丙胺，安定(valium)，曲唑酮(Trazodone)及其组合。

此处所公开的抗DSP化合物的使用可以伴随已知或确信可导致(或促进)非典型抑郁症状的药物一同给药。确信可以导致非典型抑郁的一类药物是抗高血压药：利血平，β-阻滞剂如心得安(propranolol)，可乐亭，甲基-多巴(methyl-DOPA)，噻嗪类。其中一些药物导致肾上腺素或去甲肾上腺素，神经递质的功能下降，它们对调节情绪很重要并可能是造成抑郁症状或服用抗高血压药物的个体可能发生呆滞的原因。另外治疗非典型抑郁的化合物是甾族化合物，如可的松(cortisone)和强的松(prednisone)。

D.配方和赋形剂

活性化合物可以配置在包括药物可接受载体和抗DSP有效剂量的单胺再摄取抑制剂的药物组合物中。例如，药物组合物可以含有药物可接受载体和抗DSP有效剂量的NSRI，比如米那普仑或至少米那普仑，西布茶明两种以及氨基环丙烷衍生物。

此活性成分可以固体配药形式口服给药，例如胶囊，片剂和散剂，或以液体配药形式口服给药，如酏剂，糖浆剂和混悬剂。其也可通过肠道外无菌液体配药方式给药。在配方中也可以加入添加剂以提高物理表观，增强稳定性和帮助给药后分解。口服给药的液体配药方式可包含色素和香料来增加病人的接受程度。典型的添加剂包括稀释剂，粘合剂，润滑剂和崩解剂。

明胶胶囊含有活性成分和磨成粉末状的载体，如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸和类似物。可以利用相似稀释剂来制成压缩片剂。可以将片剂和胶囊制备成缓释产品可于几小时或几天提供药物持续释放。缓释产品可以通过灌输或穿皮/穿粘膜输送用药。此配方常包含可生物降解或生物侵蚀的聚合物，从而释放出活性成分。配方也可采用微胶囊，脂质体，固体单片植入物，凝胶，粘性流体，盘形或粘性膜。

压缩片剂可以涂覆糖或涂覆膜层来掩盖住任何不良味道，并保护片剂不接触空气，或者涂覆肠衣以备在胃肠道选择性分解。可以制备压缩片剂以释放出药物物质来在一段时间内提供药物。片剂有多种类型，包括延迟作用片剂，当给药后，片剂中药物物质的释放在一段时间间隔内受到阻止，直到特定生理状况出现；重复作用片剂可定期向胃肠液中释放出完整剂量的药物物质；和持续释放片剂可连续向胃肠液中释放所含药物物质的增量。

众多的说明书对压缩片剂进行分类或描述。包括直径尺寸，形状，厚度，重量，硬度和崩解时限。涂膜的片剂是压缩片剂，其上涂覆有薄层膜或水溶物质。可利用具备成膜性质的多种聚合物。膜涂层可给予与糖涂层相同的常具性质，更有使涂覆操作所需的时间周期极大缩减的优点。

涂覆肠衣的片剂是涂覆有可抵制胃液中溶液但可在肠中分解的物质的压缩片剂。肠衣涂层可用于含有可于胃中失活或破坏的药物物质的片剂，用于可刺激黏膜的片剂，或者作为药物延迟释放的一种方法。

多层压缩片剂是由多于一次压缩循环制备的压缩片剂。分层片剂是通过在先期制成的压缩颗粒上再额外压缩片剂颗粒而制备。可重复本操作以生产两层或三层的多层片剂。要求有特殊的片剂压机来制备分层片剂。

压层片剂，也称为干涂覆，是通过向特殊压片机器中进料先前压缩的片剂并在预先形成的片剂周围压制另一层颗粒层制备。它们具备所有压缩片剂的优点，即，开槽，打上字母组合，崩解速度等，同时保持糖衣涂覆片剂遮盖核心片剂中的药物味道的特性。压层片剂也可用于分离不相容的药物；另外，其可以提供一种给予核心片剂肠衣的方法。两种类型的多层压缩片剂广泛用于延迟作用的用药形式设计中。

口服制剂，口服化合物是可用于口服给药的化合物。尽管优选组分(a)和组分(b)通过同一种给药途径(即，例如全采用口服)或配药形式进行给药，但如有必要，每种成分亦可通过不同的给药途径(即，例如组合产品的一种组分可口服给药而另一种组分通过静脉注射的方式给药)或配药形式给药。

组合产品可以如此配制，以致尽管将活性成分组合于单剂量单元中，活性成分之间的物理接触要最小化。为使接触最小化，例如，产品要口服给药时，一种活性成分可以涂覆肠衣。通过将活性成分中的一种涂覆肠衣，可能不仅使组合的活性成分之间的接触最小化，而且可能控制其中一种组分在胃肠道中释放，以使其中一种组分并不在胃中释放，而在肠中释放。

在另一实施方案中，期望在口服给药时，一种活性成分涂覆一种缓释物质来影响胃肠道中的缓释，也使组合的活性成分之间的物理接触最小化。缓释组分可额外用肠衣涂覆，以使这一组分的释放仅仅发生在肠中。还有另一种方法涉及到组合产品的配制以进一步分离活性组分，其中一种组分涂覆缓释和/或肠释聚合物，另一种组分也涂覆一种聚合物，如低粘度级羟丙基甲基纤维素或其它现有技术已知的合适的材料。聚合物涂层可形成与其它组分相互作用的额外屏障。在每种配方中，通过涂层或其它别的材料，可以防止组分(a)和(b)之间的接触，亦可防止组分(b)的个体试剂之间的接触。

其中一种活性成分涂覆有肠衣的配药形式可采用片剂的方式，以便将涂覆肠衣的组分和其它活性成分混合在一起并压成片剂；或将涂覆肠衣的组分压成片剂的一层而将另一活性成分压成另一层。为进一步使两层分离，可选择存在一种或多种安慰剂层，使其在活性成分层之间。另外，配药的形式可以是胶囊，其中一种活性成分压成片剂或大多数是微片，颗粒，微粒，或非危险物的形式，然后上面涂覆肠衣。然后将这些肠衣涂覆的微片，颗粒，微粒，或非危险物放入胶囊中或与其它活性成分的颗粒一起压进胶囊中。也有使组合产品组分之间的接触最小化的其它方式，无论是以单剂量形式给药还是以分开的形式但同时给药或是同时采用同样方式给药，基于本公开，这些对于本领域技术人员是很明显。

对治疗DSP，相关疾病和症状有用的药物试剂盒，包括一治疗有效量的药物组分，此组分包括一种组分(a)化合物和一种或多种组分(b)化合物，处于一个或多个无菌容器中。组分(a)和组分(b)可以在同一个无菌容器中或在分开的无菌容器中。根据需要，无菌容器的材料可包括分开的容器，或一个多个多部分容器。如上所述，组分(a)和组分(b)可以是分开的，或物理合并为单剂量形式或单元。如有必要，此试剂盒可进一步包括一种或多种各样的常规药物试剂盒组分，比如，一种或多种药物可接受载体，额外的药水瓶用于混合组分等，对本领域熟练技术人员来说非常明显而易见。在试剂盒中也可包括使用说明书，作为插件或作为标签，指出给药的组分用量，用药指导，和/或组分混合指导。

通常，水，适当的油，盐水，水相右旋糖(葡萄糖)，和相关糖溶液和二醇，如丙二醇或聚乙二醇是肠胃外溶液合适的载体。用于肠胃外给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐，适当的稳定剂，并且如有必要，含有缓冲物质。抗氧化剂，如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或维生素C，或单独使用或联合使用，是合适的稳定剂。也使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。另外，肠胃外的溶液可以含有防腐剂，例如苯扎氯铵，羟苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。适当的药物载体在上述的雷氏药学大全(Remington’sPharmaceutical Sciences)，这一领域的参考标准中加以描述。

III.使用方法

A.待治疗的病人/个人

为治疗之用，通常对表达了疼痛或DSP症状的个体给药单胺再摄取抑制化合物。为预防性治疗，即便还没有做DSP诊断，通常对表达了慢性或神经性疼痛症状的病人给药单胺再摄取抑制化合物。特别当症状周期性出现的话，预防给药可选择用于避免潜在障碍的症状发作。在后面的实施方案中，考虑到关联的生理症状而不是潜在迹象，疗法为预防性疗法。例如，可以在睡眠前预防性给药化合物避免与DSP相关的睡眠障碍。或者，可在复发或一特殊症状(例如疼痛或疲劳)发作前给药此化合物。

常规抗抑郁病药物，比如三环抗抑郁剂和选择性5-HT再摄取抑制剂，在治疗如焦虑和疼痛非典型抑郁症状时是无效的。有镇痛特性的抗抑郁病药物在本方法中是用于治疗非典型抑郁与其关联的疼痛的候选药物。DSP疼痛成分，可以是慢性疼痛或神经性疼痛，可同时作为DSP的非典型抑郁成分特征治疗。

B.有效剂量范围

依据于已知因素给药剂量并不相同，如特定试剂的药效特性和类型及其给药途径；接受药物的人的年龄，健康和体重；症状性质和程度；当前治疗种类；治疗频率；以及期待的效果。每日的活性成分的剂量有望达到约0.001到约1000毫克/千克体重，优选剂量约为0.1到约100mg/kg，优选一天给药几次。

适合给药的组合物用药方式中每个单元含有约20毫克到约500毫克的活性成分。化合物优选给药约100毫克/天到约250毫克/天。在另一实施方案，化合物给药达到约400毫克/天。在这些药物组合物中，活性成分通常以约0.5-95％(重量)的量存在，以组合物的总重量计。

优选剂量为能减轻DSP症状，如疼痛，焦虑和植物性神经系统症状，如疲劳，嗜睡和食欲过盛的有效量。

C.给药方法

通过任何一种能在哺乳动物体内产生活性试剂与试剂作用位点接触的方法，可以给药此化合物治疗疼痛关联抑郁症(PAD)以及相关的疾病和症状。给药可结合药物通过常规可用给药方法，或做为单个治疗剂或治疗剂组合。可单独对其给药，但优选与基于挑选的给药途径和标准药物实践的所选药物载体一起给药。

优选每天给药一次或多次(例如，1，2，3，4，或5)活性化合物。

此组合物可以口服，含服，肠胃外给药，通过直肠，皮内，穿皮，或局部吸入喷雾含有常规非毒性药物可接受载体，佐药，和如需要含有载体的剂量单元配方。此处所用术语肠胃外包括皮下，静脉内，肌肉内，或膜注射，或输注技术。在优选实施方案中，组合物口服给药。

本发明可以参考以下非限制性实施例得到进一步理解。

实施例1：米那普仑对游泳压力引起的肌肉痛觉过敏的疗效

重复性的无可避免的游泳压力可在大鼠中对短期温度和长久的化学刺激产生延迟的和长期的皮肤痛觉过敏。游泳压力引起的痛觉过敏(SSIH)模型显示出涉及到NMDA受体机理的皮肤痛觉过敏。SSIH大鼠模型提供了有用的“学得无助感”动物模型，其中重复性的不可避免的压力事件最终导致抑郁症。这些大鼠的慢性疼痛由重复压力事件发展而来。

方法

此实验中采用了重200-300g的Sprague-Dawley大鼠。剂量组由1，10和30毫克/千克的米那普仑，未注射和只注射盐水的对照组成。米那普仑从Pierre-Fabre(法国)得到，与普通盐水混合，通过腹膜内注射(i.p.)给药。压力施加为10分钟/天，包括在2-3厘米水中模拟游泳实验(其中动物足接触到箱体底部)，在20厘米水中强迫游泳实验或根本没有处理(即，将动物留在笼中)。在压力施加之前和之后检测动物以建立基线和压力后反应。设计参数通过测量握力(用痛觉测验计以千克计)来测量肌肉痛觉过敏以及通过对热板刺激的潜在反应来测量热伤害感受的限度(以秒计)。

结果

用米那普仑治疗对预防强迫游泳压力后加热板潜在反应降低没有效果。由游泳压力引起的热皮肤痛觉过敏是持久的；所有米那普仑试验剂量组，仅用盐水和未注射对照处理后，几天基本上热皮肤痛觉过敏保持没有变化。

在施加压力前后，通过测量握力测肌肉痛觉过敏。施加游泳压力后，继以重复IP注射使握力下降，这似乎与肌肉触摸痛相关。在强迫游泳压力后，只注射盐水的组表现出握力下降。米那普仑在所有测试剂量下均可逆转由游泳压力引发的握力下降。

结论

热皮肤痛觉过敏对米那普仑(1-50毫克/千克)无反应，并且在压力事件后几天持续无变化。肌肉痛觉过敏对米那普仑(1-50mg/kg)反应良好，可在强制游泳压力后逆转握力下降。皮肤和肌肉伤害感受的调整在此动物模型中可能不相关，因为其可独立存在，独立受药物影响。SSIH模型表明可给药米那普仑来预防经过无可逃避的游泳压力后演化而成慢性顽固性痛觉过敏的发作，并可作为治疗或预防疼痛相关抑郁症的潜在候选药物。

实施例2：利用每日一次或两次米那普仑治疗人受测体抑郁和疼痛

方法：

受抑郁症折磨的病人利用双盲，安慰剂对照试验治疗。受测体可分为三组测试组：每日一次米那普仑用药；每日两次米那普仑用药；以及安慰剂组。每种测试组完成12周试验，每个测试组的组成为：每日一次米那普仑用药(n＝32)；每日两次米那普仑用药(n＝37)；以及安慰剂组(n＝21)。

通过电子记事本检测试验受测体的疼痛，每日一次要求他们以20分评出疼痛分值。在治疗前两周内对疼痛评分以建立基线值，然后在研究末期的两周内再对疼痛评分。通过随机提示对疼痛评分，每日随机召唤4-5次受测体来以20分总分评价疼痛。只有响应者包含在分析之中，其中响应者定义为在研究结束时在总分上降低4个分值。

在研究开始和结束时，评价受测者的贝克抑郁量表分值。BDI(贝克抑郁量表分值)是一自填问卷的有21条目的自报告评分，用来测量抑郁症症象。只有完成12周研究的受测者才包括在分析中。

在研究结束时，通过病人整体评分评价受测者，要求他们以七分为总分评价他们的总体情况，并与他们在研究开始时的情况进行比较。(1-3恶化；4没变化；5-7好些)。对数据进行编辑和分析用于完成了12周研究的观察病例(OC)。

结果：

每日一次和每日两次米那普仑治疗组的病人整体评分与安慰剂组(图1)相比显著增高。对两个米那普仑组而言，70％的受测者报告他们的状况有整体改善，而安慰剂组仅有35％。尽管日常剂量摄入不同，结果却相似。仅有10％用米那普仑治疗的受测体报告有状况恶化，与之相比安慰剂组则为45％。

贝克抑郁指数结果显示，无论给药是一日一次或一日两次(图2)，用米那普仑治疗可改善抑郁症状。在用米那普仑治疗后，两组试验受测者表现出贝克评分减少了35-40％。贝克评分变化是类似的，这表明，每日一次或每日两次米那普仑剂量在治疗抑郁症同样有效。在研究结束时，安慰剂组贝克评分没有显著变化。

如在二进制响应器分析(图3)中所示，米那普仑在试验的受测者中改善了疼痛。米那普仑每日一次剂量与安慰剂组相比改善了ITT响应率，而一天两次的剂量与每日一次剂量和安慰剂组相比，显著改善了ITT响应率。意料不到的是，尽管米那普仑剂量摄入对病人整体分值和贝克分值影响相似，在受测者疼痛治疗中并未观察到存在类似的关系。

结论：

这些结果表明了米那普仑治疗抑郁症和疼痛的功效。无论是每日给药一次或两次米那普仑，因为剂量摄入不同，病人整体分值和贝克分值的相似性令人吃惊。可推测，迅速吸收和具有约8小时半寿期的米那普仑可通过每日一次给药离开身体。这些结果表示，恒量的米那普仑循环剂量可能在治疗抑郁和改善病人情况时并不是必要的。

本研究另一意想不到的发现是米那普仑剂量对受测者体验疼痛的不同影响。有报道每日一次米那普仑剂量试验受测者情况有所改善，而一日两次受测者改善更大。这与米那普仑剂量摄入对抑郁症和病人整体分值事实上的影响相同相矛盾。结果建议米那普仑治疗疼痛和抑郁作用并不相关。

Claims (18)

1.一种治疗或预防患有或有危险患DSP个体的非典型疼痛继发性抑郁(DSP)的方法，该方法包括对个体给药有效剂量的双重去甲肾上腺素血清素再摄取抑制剂(NSRI)或三重再摄取抑制剂(TRI)以缓解或预防至少一种非典型抑郁症的症状。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于选择性NSRI具有的NE∶5-HT再摄取抑制比率从约1∶1到约50∶1。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于选择性NSRI具有的NE∶5-HT再摄取抑制比率从约1∶1到约20∶1。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于选择性去甲肾上腺素(NE)-血清素(5-HT)再摄取抑制剂(NSRI)是米那普仑：

或它的立体异构体形式，立体异构体形式的混合物，代谢物，衍生物，或药物可接受盐。

5.根据权利要求4的方法，其特征在于米那普仑给药剂量在100到400毫克/天之间。

6.根据权利要求4的方法，其特征在于米那普仑给药剂量在100到250毫克/天之间。

7.根据权利要求1的方法，其特征在于抑制剂每日给药2次或多次。

8.根据权利要求1的方法，其特征在于NSRI具有NMDA受体拮抗性质。

9.根据权利要求1的方法，其特征在于选择性去甲肾上腺素(NE)-血清素(5-HT)再摄取抑制剂(NSRI)不会充分增加癫痫发作的危险。

10.根据权利要求1的方法，其特征在于选择性去甲肾上腺素(NE)-血清素(5-HT)再摄取抑制剂(NSRI)含有至少米那普仑，西布茶明两种以及一氨基环丙烷衍生物。

11.根据权利要求1的方法，其特征在于抑制剂是阻断血清素，去甲肾上腺素和多巴胺摄取的三重再摄取抑制剂。

12.根据权利要求1的方法，其特征在于DSP包含非典型抑郁症，以及，或是慢性疼痛或是神经性疼痛。

13.根据权利要求12的方法，其特征在于DSP包含的慢性病痛选自：腰痛，非典型胸痛，头痛，骨盆痛，面部肌筋膜痛，腹痛，颈痛和由疾病或条件导致的慢性病痛。

14.根据权利要求1的方法，其特征在于DSP包含的非典型抑郁特征是情绪反应和植物性神经系统症状持续超过约两周。

15.药物组合物含有一药物可接受载体和抗DSP有效剂量的双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂或三重再摄取抑制剂以缓解或预防一种或多种非典型抑郁症的症状特性。

16.权利要求15的药物组合物，含有用药量在100到400毫克/天之间的米那普仑。

17.权利要求15的药物组合物，含有再摄取抑制剂的剂量大于治疗典型抑郁或疼痛所需的剂量。

18.权利要求15的药物组合物，含有至少米那普仑，西布茶明两种以及氨基环丙烷衍生物。

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