MX2008015048A - Tratamiento contra trastornos de dolor con trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina y su formamida. - Google Patents

Abstract

Se describe un tratamiento contra trastornos de dolor con (1R, 4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina; y (1S, 4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-1-naftalenamina. También se describe un proceso para preparar 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-1-naftalenamina. El proceso incluye la preparación de cuatro isómeros de N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]formamida , que también son útiles en el tratamiento contra trastornos del dolor.

Description

TRATAMIENTO CONTRA TRASTORNOS DE DOLOR CON TRANS 4- (3,4- DICLOROFENIL) -1,2,3, 4-TETRAHIDRO-1-NAFTALENAMINA Y SU FORMAMIDA Campo de la Invención La presente invención está relacionada con métodos para tratar el dolor.

Antecedentes de la Invención Los médicos reconocen una distinción entre diferentes tipos del dolor, como dolor nociceptivo, dolor psicogénico y dolor neuropático. El dolor nociceptivo es una respuesta normal causada por una lesión aguda a tejidos corporales, como el calor extremo (o frío), presión o incisión (p.ej pinchazo). El dolor psicogénico está completamente o sobre todo relacionado con un trastorno psicológico. El dolor neuropático puede ser un trastorno crónico sin el estimulo particular, o esto puede provenir de respuestas que se desarrollan de una manera lenta a lesión de nervios periféricos, médula espinal o cerebro. Algunas formas del dolor neuropático, como la alodinia, implican una percepción del dolor en respuesta a estímulos normalmente no nocivos. Los trastornos de dolor neuropático constituyen un grupo grande y variado de trastornos crónicos y dolorosos que varían en cuanto a severidad, desde moderada a severa y se piensa que Ref . :198347 están implicados en la hiperexcitabilidad neuronal que proviene de algún tipo de daño al nervio. El dolor neuropático puede percibirse como una sensación de hormigueo o ardor o como hipersensibilidad al tacto o frío. El dolor neuropático incluye síndromes como dolor de miembro fantasma, neuralgia posherpética, distrofia simpática refleja, neuropatía periférica diabética y causalgia. Como se menciona anteriormente, un trastorno de dolor neuropático es el dolor de un miembro fantasma. El dolor de miembro fantasma es un dolor que es aparentemente percibido en una parte amputada del cuerpo, por lo general un miembro. Esto se diferencia de la sensación de miembro fantasma - la sensación de que la parte amputada todavía está allí - que es mucho más común. El dolor de miembro fantasma no puede ser causado por un problema en el miembro; más bien, debe ser causado por un cambio del sistema nervioso por arriba del sitio donde el miembro fue amputado. El cerebro interpreta mal las señales nerviosas como viniendo del miembro amputado. Por lo general, el dolor es percibido como proviniendo de los dedos del pie, tobillo y todo el pie de una pierna amputada o los dedos y la mano de un brazo amputado. El dolor puede asemejarse a sensaciones de apretamiento, ardor o aplastantes, pero esto a menudo se diferencia de cualquier sensación previamente experimentada. Para algunas personas, el dolor de miembro fantasma ocurre con menor frecuencia conforme pasa el tiempo, pero para otros, persiste. Otro trastorno de dolor neuropático es la neuralgia posherpética, que resulta por herpes zoster ("herpes"), que causa la inflamación del tejido nervioso. El dolor es percibido como un dolor profundo constante o quemazón, como un dolor agudo e intermitente, o como hipersensibilidad al tacto o frió. El dolor puede ser debilitante. Algunos otros tipos de trastornos de dolor neuropático son la distrofia simpática refleja (síndrome de dolor regional complejo, tipo 1) y causalgia (síndrome de dolor regional complejo, tipo 2). La distrofia simpática refleja y la causalgia son síndromes de dolores crónicos. Estos son definidos como el dolor de ardor persistente acompañado por ciertas anormalidades que ocurren en la misma área que el dolor. Las anormalidades incluyen sudoración aumentada o disminuida, hinchazón, cambios del color de piel y daño a la piel, pelo, uñas, músculo y hueso (incluyendo el debilitamiento muscular y la pérdida de hueso) . Ambos síndromes comúnmente ocurren después de una lesión. La distrofia simpática refleja resulta por la lesión a tejidos distintos al tejido nervioso (como en el síndrome de hombro y mano). La causalgia resulta por la lesión al tejido nervioso. Algunos tipos de distrofia simpática refleja y causalgia empeoran por la actividad del sistema nervioso simpático, que normalmente prepara el cuerpo para situaciones estresantes o de emergencia - para huir o pelear. La neuropatía periférica diabética es una complicación común de diabetes mellitus. La neuropatía periférica diabética puede manifestarse en una variedad de modos. Algunos pacientes diabéticos experimentan neuropatía dolorosa por diabetes (PDN por sus siglas en inglés) , mientras los otros experimentan una pérdida asintomática y progresiva de la función nerviosa periférica. La neuropatía periférica diabética puede afectar tanto a los sistemas nerviosos somáticos como al autonómico. Los síntomas autonómicos pueden incluir disfunción sexual, anormalidades de vejiga, gastroparesis , hipotensión ortostática y diarrea por diabetes. Sin embargo, la neuropatía periférica diabética comúnmente afecta el sistema somático o sensomotriz. El sistema sensomotriz comúnmente muestra síntomas periféricos en un patrón simétrico distal. Estos síntomas pueden ser muy dolorosos e incluso incapacitantes. Comúnmente aparecen como una sensación de ardor, cosquilleo y hormigueo o bien, alodinia. El paciente con diabetes puede describir los síntomas como "un dolor en los huesos", "andar sobre piedras quebradas", "un dolor de muelas en los pies" o "pies quemados". Los pacientes también pueden mostrar debilidad muscular, incoordinación y ataxia por su trastorno nervioso. La neuropatía periférica diabética se presenta como una distribución de "guante y media", con síntomas que por lo general comienzan en los extremos inferiores, primero afectando los dedos del pie y luego progresando hacia arriba. La participación de las extremidades superiores inicia distalmente con las yemas del dedo y luego posteriormente se mueve proximalmente hacia las manos y brazos. Los pacientes pueden perder su capacidad para detectar dolor y sensaciones de temperatura o pueden quejarse de parestesias o disestesias. La pérdida de la sensación predispone al paciente al desarrollo de úlceras del pie por diabetes e infección. Las infecciones resultantes pueden llevar a secuelas serias de celulitis, osteomielitis o gangrena, con amputación como la única posible curación en algunos casos. Los inhibidores de la reabsorción de monoamina han mostrado un poco de eficacia en el tratamiento contra diversos trastornos de dolor neuropático. Los antidepresivos triciclicos que han sido descubiertos por ser los más efectivos (p.ej, imipramina y amitriptilina) , tienen ambos las propiedades inhibitorias de la reabsorción de serotonina (5-hidroxitriptamina ; 5-HT) y norepinefriña (NE) . El tramadol, un inhibidor de reabsorción de monoamina/opioide mixto, también inhibe la reabsorción de 5-HT y NE. El bupropion, un inhibidor dual de reabsorción de NE y dopamina (DA), ha mostrado ser eficaz en el tratamiento contra el dolor neuropático (Semenchuk et al., Neurology, 13:57(9): 1583-1588 (2001)). Otro enfoque de la técnica anterior para el dolor neuropático de cualquier tipo incluye el uso de un inhibidor de reabsorción 5-HT selectivo (SSRI; P-ej, fluoxetina, paroxetina) . Sin embargo, hay toxicidades asociadas con terapias actualmente disponibles que podrían ser potencialmente evitadas por un fármaco más potente y selectivo. Por ejemplo, más del 25 % de los pacientes sometidos a tratamiento hasta por 90 días con tramadol han experimentado mareo/vértigo, disforia, náusea, estreñimiento o somnolencia (ULTRAM®, Etiqueta de Producto Actual) . La clonidina causa una disminución en el gasto cardíaco y ha tenido que ver con síntomas de abstinencia en hipertensión por recaída (CATAPRES® y CLORPRES, Etiquetas de Productos Actuales). El bupropion tiene que ver con un riesgo dependiente de la dosis de crisis epilépticas (WELLBUTRIN, Etiqueta de Producto Actual) . La gabapentina puede tener el potencial tumorigénico y ha tenido que ver con varios episodios adversos neuropsiquiátricos (NEURONTIN®, Etiqueta de Producto Actual) . Los antidepresivos tricíclicos (incluyendo la amitriptilina e imipramina) han tenido que ver con crisis epilépticas, sedación, hipotensión y efectos cardíacos (el más notable, arritmias) (Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10* Ed. 2001). Además, ninguno de los fármacos de inhibición de la reabsorción de monoamina de la técnica anterior para el tratamiento contra trastornos de dolor neuropático es capaz de inhibir la absorción de más de dos monoaminas al mismo tiempo.

Otro trastorno de dolor es la fibromialgia. El término "fibromialgia" describe varios trastornos, todos caracterizados por dolor y rigidez en tejidos suaves, incluyendo músculos, tendones y ligamentos. En el pasado se han usado diversos términos alternativos para trastornos de fibromialgia, incluyendo la fibromialgia generalizada, el síndrome de fibromialgia primaria, el síndrome de fibromialgia secundaria, la fibromialgia localizada y el síndrome de dolor miofascial. Previamente, estos trastornos fueron colectivamente llamados síndromes de fibromiositis o fibromiositis . En la fibromialgia generalizada, que es aproximadamente siete veces más común en mujeres que en hombres, el dolor y la rigidez son generalizados, ocurriendo en todas partes del cuerpo. El síndrome de fibromialgia primaria es la variación más común de la fibromialgia generalizada; esto por lo general ocurre en mujeres jóvenes o de mediana edad que no tienen ningún trastorno subyacente asociado o contribuyente. El síndrome de fibromialgia secundaria es un tipo de fibromialgia generalizada y se refiere a síntomas de fibromialgia en una persona que tiene otro trastorno subyacente que causa los síntomas de fibromialgia, como el hipotiroidismo . Otros trastornos, como lupus sistémico eritematoso o artritis reumatoide, pueden tener que ver con la fibromialgia, pero no pueden ser la causa subyacente.

En la fibromialgia localizada, el dolor y la rigidez ocurren en un área particular, o en unos pocos sitios, como la mandíbula, cuello, y/o músculos de hombro. La fibromialgia localizada con mayor probabilidad ocurre en hombres, posiblemente porque ellos con mayor probabilidad se involucran en actividades más físicamente demandantes en situaciones ocupacionales o deportivas. A veces, la fibromialgia localizada gradualmente se extiende para convertirse en fibromialgia generalizada. El síndrome de dolor miofascial es un tipo de la fibromialgia localizada o regional que puede ocurrir en diversos sitios. En el tipo temporomandibular , los músculos de masticación en el lado de la cara están comúnmente implicados y pueden volverse dolorosos y sensibles. Por lo general, la causa de la fibromialgia generalizada es desconocida; en el síndrome de fibromialgia primaria, la causa siempre es desconocida. Sin embargo, la fibromialgia generalizada puede ser empeorada por una tensión física o mental, poco sueño, lesiones reiterativas, una lesión, o exposición crónica a humedad y frío. En el síndrome de fibromialgia secundaria, es conocida una causa subyacente. El síndrome puede ocurrir como una complicación de ciertas infecciones (por ejemplo, enfermedad de Lyme) , o hipotiroidismo . Otro trastorno asociado, como artritis reumatoide o lupus sistémico eritematoso, puede ser coincidente o puede aumentar a veces ' los síntomas de fibromialgia . La fibromialgia localizada a menudo resulta debido a un esguince ocupacional o recreativo. El tipo temporomandibular del síndrome de dolor miofascial puede ser causado por apretar y rechinar los dientes, sobre todo mientras la persona está dormida . Por lo general, la rigidez dolorosa y el dolor se desarrollan gradualmente en la fibromialgia generalizada. Sin embargo, en la fibromialgia localizada, el dolor puede comenzar de repente después de esguinces y ser agudo. En ambos síndromes, por lo general el dolor se empeora con la fatiga, esfuerzo o uso excesivo. Las distintas áreas específicas del músculo pueden ser sensibles cuando es aplicada una presión firme con la yema del dedo, estas áreas son llamadas puntos sensibles o de activación (ambos puntos son sensibles, pero los puntos "de activación" irradian el dolor a un sitio distante) . Durante el recrudecimiento, incluso puede ocurrir un entumecimiento muscular o espasmo. Cualquier tejido suave (músculos, tendones, o ligamentos) puede ser afectado. El tejido suave del cuello, hombros, pecho y tórax, espalda inferior y muslos, así como articulaciones serán probablemente dolorosas . En el síndrome de fibromialgia primaria, el dolor generalizado comúnmente ocurre y a menudo es acompañado por otros síntomas, como poco sueño, ansiedad, depresión, fatiga y síndrome de intestino irritable. En el tipo temporomandibular del síndrome de dolor miofascial, la boca a menudo no puede ser abierta completamente y la acción de abertura de la boca puede ser dolorosa. El apriete y rechinido de los dientes durante el sueño pueden llevar a un dolor de cabeza después de despertar, el cual mejora durante el transcurso del día. A veces, el apriete o rechinido de los dientes sigue a lo largo del día. La sertralina, cuyo nombre químico es (1S, 4S)-cis 4- (3, 4-diclorofenil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-N-metil-l-naftalenamina, es aprobada para el tratamiento contra la depresión por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos y está disponible bajo el nombre comercial ZOLOFT® (Pfizer Inc., NY, NY, EE. UU) . En humanos, se ha mostrado que la sertralina es metabolizada a (1S, 4S)-cis 4- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina, también conocida como desmetilsertralina o norsertralina . La desmetilsertralina ha sido descrita como "no contribuyendo considerablemente a la acción serotonérgica de la sertralina" Ronfl'eld et al., Clinical Pharmacokinetcs, 32:22-30 (1997). Los informes de Hamelin et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 60:512 (1996) Y Serebruany et al., Pharmacological Research, 43:453-461 (2001), han declarado que la desmetilsertralina es "neurologicamente inactiva". Estas declaraciones parecen tener base en resultados observados en el síndrome inducido por 5-HT y ptosis en modelos de ratón in vivo, mientras que documentos de investigación de Pfizer originales sugirieron con base en datos in vitro que la desmetilsertralina era un inhibidor de absorción 5-HT selectivo. Koe et al., JPET, 226 :686-700 (1983). Sánchez et al., Cellular and Molecular Neurobiology, 19: 467 (1999), especularon que a pesar de su menor potencia, la desmetilsertralina podría desempeñar una función en los efectos terapéuticos de la sertralina, pero, no hay actualmente ningunas pruebas en la literatura para apoyar esta teoría. El uso clínico primario de la sertralina está en el tratamiento contra la depresión. Además, la Patente estadounidense 4 981 870 describe y reivindica el uso de sertralina y norsertralina, así como (IR, 4S) - trans 4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-N-metil-l-naftalenamina y ( 1S, 4R) -trans 4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-N-metil-l-naftalenamina para el tratamiento contra psicosis, psoriasis, artritis reumatoide e inflamación. La farmacología del receptor del paciente de los enantiómeros individuales (1S,4R) y (1R,4S) de trans 4- (3, -diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-N-metil-l-naftalenamina es descrita por elch et al., J. Med. Chem. , 27: 1508-1515 (1984). Además, los métodos para tratar trastornos de sistema nervioso central utilizando ( IR, 4S) -trans 4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina; (1S, 42) -trans 4- (3, -diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina y los cuatro isómeros de N- [4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1- iljformamida (un intermedio que puede usarse en la síntesis de la norsertralina) es descrito en US Pub. No. 2004-0092605 y O 04/024669.

Breve Descripción de la Invención La presente invención está relacionada con métodos para utilizar ( IR, S) - trans 4- (3, -diclorofenil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (P) y ( 1S, 4R) -trans 4- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (Q) en el tratamiento contra trastornos de dolor, como trastornos de dolor neuropático y fibromialgia . En un aspecto, los métodos según la presente invención pueden producir efectos secundarios disminuidos comparados con normas prevalecientes del tratamiento. Los Compuestos P y Q son representados por las fórmulas: En un aspecto, la presente invención está relacionada con un método para tratar trastornos de dolor, que implica la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de P o Q, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera. En otro aspecto, la invención se relaciona con trans- - (3, -diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina de la fórmula (PQ) ™ Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona varias modalidades de un método para tratar trastornos de dolor, como trastornos de dolor neuropático y fibromilagia . El método abarca la administración P enantioméricamente enriquecido o Q enantioméricamente enriquecido, o cualquier mezcla o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Asi, en una modalidad, la presente invención es un método para tratar un trastorno de dolor en un humano, el método comprende administrarle a una persona en necesidad de terapia contra un trastorno de dolor, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de (lR,4S)-4-(3, 4-diclorofenil ) -1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina (P) ; ( 1S, 4£) -4- ( 3 , 4-diclorofenil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (Q) ; mezclas de P y Q; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Cuando el método abarca la administración de una cantidad terapéutica de ya sea P enantioméricamente enriquecido o Q enantioméricamente enriquecido, o su sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el término "enantioméricamente enriquecido" se refiere de aproximadamente el 80 % hasta aproximadamente el 100 % del exceso enantiomérico de P o Q, respectivamente. Asi, la presente invención también es un método para tratar un trastorno de dolor en un humano, el método comprende administrarle a una persona en necesidad de terapia para un trastorno contra el dolor, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de (IR, 4S) -4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2,3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina (P) ; (1S, 4K) -4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (Q) ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; donde P o Q están presentes en aproximadamente el 80 % hasta aproximadamente el 100 % del exceso enantiomérico. En una modalidad preferida, P o Q están presentes en aproximadamente el 90 % hasta aproximadamente 100 % del exceso enantiomérico. En otra modalidad preferida, P o Q están presenten en aproximadamente el 95 % hasta aproximadamente 100 % del exceso enantiomérico. En aún otra modalidad preferida, P o Q están presentes en aproximadamente el 99 % hasta aproximadamente 100 % del exceso enantiomérico. El trastorno de dolor puede ser trastornos de dolor neuropático o fibromilagia . El término "exceso enantiomérico" es conocido en la técnica y es definido para una resolución de ab en a + b como El término "exceso enantiomérico" está relacionado con el término anterior "pureza óptica" en que ambos son medidas del mismo fenómeno. El valor de ee (exceso enantiomérico) será una cantidad de O a 100, el cero es racémico y 100 es el enantiómero puro, individual. Un compuesto que en el pasado podría haber sido designado como 98 % ópticamente puro, se describe ahora con más exactitud como el 96 % de ee.; en otras palabras, el 90 % de e.e. refleja la presencia del 95 % de un enantiómero y el 5 % de otro material en cuestión. El término "tratamiento" cuando es utilizado en relación con uno o varios trastornos de dolor significa la mejora, la prevención, o el alivio de uno o varios de los síntomas y/o efectos asociados con un trastorno de dolor, e incluye la administración profiláctica de P o Q, o una mezcla del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 'para disminuir sustancialmente la probabilidad o la seriedad de la afección o trastorno . El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales preparadas de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Ácidos ejemplificantes que forman sales farmacéuticamente aceptables con las aminas de la invención y que pueden usarse en las composiciones de la presente invención, son el ácido acético, ácido bencensulfónico (besilato) , ácido benzoico, ácido isetiónico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etensulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidrobrómico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido p-toluensulfónico. La sal de ácido clorhídrico es particularmente preferida. A continuación es ilustrada la preparación de compuestos de la presente invención en el Esquema de reacción 1 y su narrativa acompañante. Esquema de reacción 1 En el compuesto del Esquema de reacción 1, R1 R , donde R1, R2 y R3 son cada uno indistintamente alquilo. En una modalidad preferida de los compuestos, R es ter-butilo. N-[4 - (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]formamida, el producto intermediario en la síntesis mostrada en el Esquema de reacción 1, existe en cuatro formas estereoisoméricas : Cuando N- [4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2 , 3, 4 -tetrahidronaftalen-l-il ] formamida es sintetizada de materias primas aquirales vía síntesis selectiva no estéreo, cuatro isómeros serán producidos. La mezcla puede ser fácilmente separada en un cis diaestereómero racémico y un trans diaestereómero racémico mediante recristalización o cromatografía en medios aquirales, que se basan en diferencias químicas y físicas. El trans diaestereómero, representado como E a continuación, es una mezcla 1:1 de A y B. Cuando E es hidrolizado, PQ es producido, cuando A es hidrolizado, el P es producido, cuando B es hidrolizado, el Q es producido. El cis diaestereómero, representado como F a continuación, es una mezcla 1:1 de C y D.

E-A+B F=C+D Las representaciones gráficas de compuestos racémicos, compuestos ambiscalémicos y compuestos escalémicos o compuestos enantioméricamente puros utilizados aquí son consideradas de Maehr, J. Chem. Ed. , 62: 114-120 (1985): las lineas acuñadas continuas e intermitentes se usan para denotar la configuración absoluta de un elemento quiral; las lineas onduladas indican la negación de cualquier implicación estereoquímica cuyo enlace representa podría generar; las líneas en negritas continuas e intermitentes son descriptores geométricos que indican la configuración relativa mostrada, pero no implican ninguna estereoquímica absoluta; y los contornos inclinados y las líneas punteadas o quebradas denotan compuestos enantioméricamente puros de la configuración absoluta indeterminada. Así, la fórmula PQ anteriormente mencionada, indica cualquier mezcla de los isómeros individuales P y Q, que comparten la configuración relativa de trans. Claramente, la mezcla más conveniente es el racemato 1:1. Según la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de N- [4- (3, 4-diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] formamida, que puede ser un isómero puro o una mezcla de algunos o todos de A, B, C y D, también puede ser administrada a una persona en necesidad de la terapia. En consecuencia, la presente invención abarca un método para tratar un trastorno de dolor en un humano, el método comprende administrarle a una persona en necesidad del tratamiento por un trastorno de dolor, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula K: El compuesto de la fórmula K incluye un compuesto de fórmula E: El compuesto de la fórmula K también puede ser un compuesto de fórmula F: El compuesto de la fórmula K incluye compuestos fórmulas A, B, C, o D: donde A, B, C, o D está presente en aproximadamente el 80 % hasta aproximadamente 100 % del exceso enantiomérico . En una modalidad, A, B, C, o D está presente en aproximadamente el 90 % hasta aproximadamente el 100% de exceso enantiomérico. En otra modalidad, A, B, C, o D está presente en aproximadamente el 95 % hasta aproximadamente el 100% de exceso enantiomérico. En aún otra modalidad, A, B, C, o D está presente en aproximadamente el 99 % hasta aproximadamente el 100% de exceso enantiomérico. En una modalidad, el compuesto de la fórmula K es una mezcla de A y B . En otra modalidad, el compuesto de fórmula K es una mezcla de C y D. Los trastornos de dolor tratables con los compuestos de la invención incluyen, dolor neuropático pero no se limitan al dolor neuropático ni fibromialgia . Los trastornos de dolor neuropático tratables con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a: sensaciones de hormigueo y ardor, hipersensibilidad al tacto y frío, dolor de miembro fantasma, neuralgia posherpética, neuropatía periférica diabética y síndrome de dolor crónico. En una modalidad particular, el síndrome de dolor crónico es la distrofia simpática refleja o la causalgia. Los enfoques actuales al tratamiento de trastornos de dolor neuropático en el hombre son la inhibición selectiva de un mecanismo individual de absorción de monoamina o la inhibición dual de dos de estos objetivos moleculares. La inhibición de la absorción neuronal de los tres de 5-HT, NE y DA utilizando los métodos de la presente invención le proveen al clínico de la capacidad para tratar los trastornos de dolor neuropático con más eficacia al elevar simultáneamente todos los niveles de monoamina en el sistema nervioso y sobre la misma dosis - intervalo sin necesidad de titular fármacos separados . Los trastornos de fibromialgia tratables con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a: fibromialgia generalizada, síndrome de fibromialgia primaria, síndrome de fibromialgia secundaria, fibromialgia localizada y síndrome de dolor miofascial. Los enfoques actuales al tratamiento de trastornos de fibromialgia en el hombre son mediante el aumento de niveles de 5-HT y NE por el uso de inhibidores de reabsorción. Ya que los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la reabsorción de 5-HT y NE, éstos son útiles para aumentar los niveles de 5-HT y NE, que tiene un efecto beneficioso en síntomas asociados con trastornos de fibromialgia. Además, los compuestos de la presente invención muestran la inhibición selectiva equipotente de la absorción neuronal de una monoamina adicional, DA. La capacidad de simultáneamente elevar selectivamente todos los niveles de monoamina y sobre el mismo intervalo de la dosis es una calidad ventajosa de los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención. La administración de compuestos de la presente invención da como resultado un amplio perfil terapéutico. Debido a la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la absorción de monoamina sin afectar otros receptores o canales de ión, su administración puede evitar o mejorar los efectos secundarios que tienen que ver con un desequilibrio en la distribución de actividad entre receptores de 5-HT, NE y DA. Tales efectos secundarios pueden incluir síntomas extrapiramidales , elevados niveles de prolactina sérica, disfunción sexual (libido disminuida, anorgasmia, disfunción eyaculatoria) , dolor de pecho, aumento de peso e insomnio. La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de la fórmula A-F, P o Q variará con la naturaleza y la severidad de la afección que debe ser sometida a tratamiento y la ruta de administración. La dosis también variará según la edad, peso corporal y la respuesta del paciente individual. En términos generales, los intervalos de dosis diaria total de compuestos de la presente invención serán de aproximadamente 0.5 mg por día hasta aproximadamente 100 mg por día, preferentemente aproximadamente 1 mg por día hasta aproximadamente 25 mg por día, en dosis individuales o divididas. Puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos intervalos en algunos casos, como será evidente para los expertos en la técnica. Adicionalmente, se observa que el clínico o el médico tratante saben cómo y cuándo interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta de un paciente individual. Cualquier ruta adecuada de administración puede ser empleada. Por ejemplo, pueden ser empleadas las rutas oral, rectal, intranasal y parenteral (incluir transdérmica o subcutánea, intramuscular e intravenosa) . Las formas de dosificación pueden incluir pastillas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas y parches. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, como ingrediente activo, un compuesto individual, o una mezcla de compuestos, de la fórmula A-F, P o Q, o una sal farmacéuticamente aceptable de P o Q, conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con otros ingredientes terapéuticos. Las composiciones adecuadas para la administración oral, rectal y parenteral son abarcadas por la presente invención. Una ruta preferida de la administración es oral. Las composiciones pueden ser convenientemente presentadas en la forma de dosificación unitaria y preparadas por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de farmacia. Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son aquellas conteniendo una dosis terapéuticamente efectiva, o una fracción apropiada de la misma, del (los) ingrediente (s) activo ( s ) . Las composiciones de la presente invención también incluirán a un portador farmacéuticamente aceptable. El portador puede tener una amplia variedad de formas, según la ruta deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluir intravenosa) . En la preparación de la composición para la forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos habituales puede ser empleado, tal como, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromáticos, conservantes y colorantes en caso de la preparación líquida oral, incluyendo suspensión, elixires y soluciones. Los portadores, como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes pueden usarse en caso de preparaciones sólidas orales, como polvos, cápsulas y tabletas recubiertas, siendo la preparación oral sólida la preferida sobre las preparaciones líquidas. Las preparaciones orales sólidas preferidas son tabletas o cápsulas, debido a su facilidad de la administración. De ser deseado, las pastillas pueden ser recubiertas por un método acuoso o no acuoso convencional. Las formas de dosificación de liberación prolongada oral y parenteral también pueden usarse. Los jarabes orales, así como otras formulaciones líquidas orales, son conocidos por aquellos expertos en la técnica y los métodos generales para prepararlos son mencionados en cualquier libro de texto convencional sobre farmacéutica, por ejemplo en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (La ciencia y práctica de la farmacia) . El capítulo 86 de la 19na edición de Remington titulado "Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts" (Soluciones, emulsiones, suspensiones y extractos) describe en detalle completo la preparación de jarabes (páginas 1503-1505) y otros líquidos orales. Del mismo modo, la formulación de liberación prolongada es conocida en la técnica y el Capítulo 94 de la misma referencia, titulado "Sustained-Release Drug Delivery Systems" (Sistemas de administración de fármacos de liberación prolongada) , describe los tipos más comunes de formas de dosificación oral y parenteral de liberación prolongada (páginas 1660-1675) . La descripción relevante de cada uno de estos capítulos es incorporada aquí por referencia. Como éstas reducen las concentraciones plasmáticas máximas, comparando con formas convencionales de dosificación oral, las formas de dosificación de liberación controlada son particularmente útiles para proporcionar concentraciones plasmáticas terapéuticas mientras se evitan los efectos secundarios asociados con concentraciones plasmáticas máximas elevadas que ocurren con formas de dosificación convencionales. Ejemplo 1 : Síntesis de Compuestos P y Q Enantioméricamente Enriquecidos 1.1 Síntesis de [4- (3, -diclorofenil) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-i-il] -amida del ácido 2-metil-propane-2-sulfínico ( t-butansulfinimina de tetralona) : A una solución de 4- ( (3, 4-dicolorofenil) -3, 4-dihidro-l-naftalenona (12 g) en THF (40 mi) le fue añadida (R)-t-butansulfinamida (5.2 g) y Ti(OEt)4 (85 mi; 20 %) en EtOH. La mezcla de reacción fue calentada a 60 °C durante 13 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se virtió en una solución de salmuera (100 mi) con agitación. La suspensión fue añadida luego a EtOAc (300 mi) y se agitó durante 10 minutos. La suspensión fue filtrada y el filtrado fue concentrado a casi 50 mi. Cien mililitros de EtOAc fueron añadidos y la fase orgánica fue separada y fue concentrada para proporcionar una mezcla de reacción cruda. Los productos finales fueron aislados de los productos crudos mediante una cuidadosa cromatografía rápida en columna utilizando EtOAc y hexano (3:7 a 1:1) para proporcionar casi 3 g de la cetona inicial y ( IR, 4 S) -4- ( 3 , 4-diclorofenil ) -3 , 4-dihidro-l-naftalenona ter-butansulfinimina (2.5 g, primer producto) como aceite que se solidificó al dejarse en reposo. RMN 1H (CDC13) d 1.33 (S, 9H) , 2.10-2.20 (m, 1H) , 2.28-2.38 (m, 1H) 2.88 -2.98 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H) , 4.12-4.24 (m, 1H) , 6.84-6.88 (m, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 7.25-7.40 (m, 3H) , 8.22-8.28 (m, 1H) . El otro producto (IR, 4R) -4- (3, 4-diclorofenil) -3-4-dihidro-l-naftalenona ter-butansulfinimina (3.0 g, segundo producto, el Rf inferior) también fue aislado como aceite que se solidificó al dejarse en reposo. RMN XH (CDCI3) d 1.34 (S, 9H) , 2.05-2.18 (m, 1H) , 2.28-2.38 (m, 1H) , 3.15-3.25 (m, 2H) , 4.16-4.22 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 7.25-7.40 (m, 3H) , 8.22-8.28 (m, 1H) . 1.2 Síntesis de (R) -4- (3, 4-diclorofenil ) -3, 4-dihidro-l-naftalenona : (IR, 4R) -4- (3, 4-diclorofenil) -3 , 4-dihidro-l-naftalenona t-butansulfinimina (3.0 g, segundo producto en el Ejemplo 1.1 anterior) fue disuelta en MeOH (20 mi) y concentrada en HC1 (4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente para proporcionar una suspensión. Fue filtrada y los sólidos fueron lavados con hexano para proporcionar 1.2 g del producto. La pureza enantiomérica fue determinada a >99.3 % por el análisis HPLC con ChiralPak AS 10:m, 4.6 x 250 mm, Hexano/IPA (90:10), UV 220 nm, . -isomero 8.23 minutos. S-isómero 12.25 minutos. RMN XH (CDC13) d 2.20-2.32 (m, 1H), 2.42-2.53 (m, 1H) 2.57-2.78 (m, 2H) , 4.28 (dd = 4.6, 8.1 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J=2.1, 7.6 Hz, 2H) , 7.23 (d J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-50 (m, 3H) , 8.13 (d, Hz de J=7.6, 1H) . [a] =-66E (c = 1, acetona) . 1.3 Síntesis de (S) -4- (3, 4-diclorofenil) -3, 4-dihidro-l-naftalenona : El procedimiento anterior del Ejemplo 1.2 se usó, salvo que el material de inicio era el producto de (IR, 4S) -4- (3, -diclorofenil) -3, 4-dihidro-l-naftalenona ter-butansulfinimina del Ejemplo 1.1. 1.7 g del producto (>99 % de ee) fueron obtenidos, [a] = + 62 (c = 1, acetona) . El espectro de RMN 1H del producto es el mismo como aquel de su enantiomero. 1.4 Síntesis de (1S,AR) y {IR, AR) -N- [4- (3, 4-dicloropenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il] -formamida: El ácido fórmico (3 mi) y formamida (3 mi) fueron añadidos a (R) -4- (3, 4-diclorofenil) -3, -dihidro-l-naftalenona (1.2 g) . La mezcla de reacción fue calentada a 160-165 °C durante 15 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se decantó el solvente. El sólido residual fue pasado a través de una columna rápida utilizando EtOAcrHexano (3:7 a 1:1) para proporcionar (IR, 4í?) -formamida (400 mg, primera mancha) y ( 1S, AR) -formamida (360 mg) . RMN XH del primer producto [(IR, AR) - isómero] : (CDC13) d 1.80-2.10 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H) , 4.00-4.10 (m, 1H) , 5.22-5.30 (m, 1H) , 6.10-6.20 (m, 1H) , 6.80-6.90 (m, 1H) , 6.90-6.96 (m, 1H) , 7.10-7.40 (ra, 5to), 8.22 (s, 1H) . M+320. RMN XH del segundo producto [ (1S, AR) -isómero: d 1.64-1.90 (m, 2H) , 2.10-2.28 (m, 2H) , 4.10 (m, 1H), 5.38-5.42 (m, 1H) , 5.82-6.05 (m, 1H) , 6.80-6.90 (m, 2H), 7.10-40 (m, 5to) , 8.28 (s, 1H) . Espectroscopia de masas: M + 320. 1.5 Síntesis de (1S , AR) -trans Clorhidrato de 4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina : (1S,AR) formamida (casi 300 mg) del Ejemplo 1.4 anterior fue disuelta en MeOH (5 mi) seguido de adición de 6N HCl (6 mi) . La mezcla de reacción fue calentada a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente durante 1 h y filtrada para recolectar el sólido. Fue lavada con acetona (3 mi) y se deshidrató para proporcionar el producto (280 mg) . La pureza enantiomérica fue determinada como >99.8 % por el análisis HPLC con ChiralPak AD 10 µp\, 4.6 x 250 mm, Hexano/IPA/DEA (99:1:0.1), UV 220 nm, [IR, AS) - isómero, 11.00 mm. (1S,4 ) - isómero 11.70 mm [a] =-51 ° (C = 1, MeOH) . RMN XH (CD3OD) d 1.86-1.97 (m, 2H) , 2.20-2.42 (m, 2H) , 4.30 (amplio s, 1H), 4.67 (amplio s, 1H) , 4.87 (s, 3H) , 6.95-6.99 (m, 2H) , 7.18 (s, 1H), 7.28-7.50 (m, m, 4H) . M + 293. 1.6 Síntesis de (IR, 4S) -trans Clorhidrato de 4- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina : (IR, AS) -trans 4- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2, 3, -tetrahidro-l-naftalenamina clorhidrato fue obtenido de manera similar a (IR, 4S) formamida con la hidrólisis de HC1. El ee del producto es >99.8 % con base en el análisis HPLC con ChiralPak AD 10:m, 4.6 x 250 mm, Hexano/IPA/DEA (99:1:0.1), UV 220 nm, {IR, AS) -isómero 11.00 minutos (1S, R) - isómero 11.70 minutos. Los datos experimentales presentados a continuación demuestran que el compuesto P y el compuesto Q son inhibidores potentes de la reabsorción de NE, DA y 5-HT. Las propiedades inhibitorias de la reabsorción de monoamina de compuestos P y Q los hacen útiles en el tratamiento contra trastornos de dolor y reducen efectos secundarios asociados con el desequilibrio en niveles de monoamina. Las triples propiedades de inhibición de reabsorción de monoamina de compuestos P y Q les proporcionan la ventaja en el tratamiento contra diversos trastornos de dolor . Además, los presentes estudios demostraron que el compuesto P tiene el potencial para un rápido inicio de acción y una larga duración de acción. Se mostró que el compuesto P era un inhibidor de la reabsorción de monoamina especifico con poca actividad farmacológica adicional. La falta de actividad adicional mejora considerablemente su perfil de efecto secundario sobre compuestos actuales utilizados en el tratamiento contra el dolor neuropático, como antidepresivos triciclicos. Los experimentos presentes no demostraron ningún efecto en ECG, frecuencia cardiaca, o tensión arterial a dosis hasta aquellas máximamente toleradas en perros. Esto muestra un perfil de efecto cardiovascular mejorado sobre otros agentes que son usados para tratar el dolor neuropático. Ejemplo 2. Ensayos de unión competitiva de radioligandos Los estudios fueron llevados a cabo para obtener y comparar valores Ki (inhibición constante) de (IR, 4 S ) - trans 4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (compuesto P) y sertralina (ZOLOFT®) en inmunoensayos radiomarcados . Los ensayos cuant i f icaron la afinidad de los dos compuestos para transportadores de las monoaminas 5-HT, NE y DA. El ensayo para la afinidad al transportador 5-HT fue llevado a cabo esencialmente como está descrito en Tatsumi M. et al., Eur. J. Pharmacol. 340: 249 (1997) . El ensayo para la afinidad al transportador NE fue llevado a cabo esencialmente como está descrito en Pacholczyk T. et al., Nature, 350: 350 (1991) . El ensayo para la afinidad al transportador DA fue llevado a cabo esencialmente como está descrito en Andersen P.H., J. Neurochem, 48: 1887 (1987) . Los transportadores eran proteínas recombinantes de humano expresadas en células de mamífero. La unión al transportador 5-HT fue evaluada por la evaluación del desplazamiento de [3H] paroxetina (0.1 nM) . La unión al transportador DA fue evaluada por la evaluación del desplazamiento de [3H] GBR 12935 (0.5 nM) . La unión al transportador NE fue evaluada por la evaluación del desplazamiento de [3H] nisoxetina (0.3 nM) . Los resultados de los ensayos son presentados en la Tabla 1. Tabla 1. Valores Ki (nM) en Ensayos de unión competitiva de radioligandos Como puede observarse en la Tabla 1, {IR, S) -trans 4- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (compuesto P) tiene la elevada afinidad a transportadores 5-HT, NE y DA recombinantes de humano. A diferencia de la sertralina, un inhibidor de reabsorción especifico 5-HT, el compuesto P tiene una afinidad elevada y aproximadamente igual para los tres transportadores. Ejemplo 3. Ensayos de Absorción Funcionales (IR, 45) -trans 4- (3, 4-diclorofenil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftalenamina (compuesto P) , (1S, 4i) -trans 4- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (Compuesto Q) y una mezcla de los dos, fue analizada para determinar su capacidad de inhibir la absorción funcional de 5-HT, NE y DA radiomarcados en sinaptosomas preparadas de cerebro completo, hipotálamo, o cuerpo estriado de rata, respectivamente. Los ensayos de 5-HT y NE fueron llevados a cabo esencialmente como está descrito en Perovic S. y Müller W.E.G., Arzneim. -Forsch . Drug Res., 45: 1145 (1995). El ensayo de DA fue llevado a cabo esencialmente como está descrito en Janowsky A. et al., Neurochem., 46: 1272 (1986). Los valores de IC5o (concentración que inhibe actividad control en 50 %) para Compuestos P, Q, una mezcla de ambos y algunos inhibidores de la reabsorción de monoamina conocidos son mostrados en la Tabla 2. Los valores de IC50 de la Fluoxetina (PROZAC®) fueron considerados de Wong et al., Neuropsychopharmacology, Jun, 8 (4): 337-44 (1993).

Tabla 2. Valores de IC5o (nM) en Ensayos de Absorción Funcionales NO = Sin relevancia biológica A diferencia de los inhibidores de reabsorción específicos 5-HT (sertralina, fluoxetina y citalopram) y los inhibidores de reabsorción "duales" (venlafaxina y bupropion) , los Compuestos P y Q inhiben potentemente la absorción de tres monoaminas. El compuesto P es aproximadamente equipotente en la inhibición de la absorción de tres monoaminas. El Compuesto Q es aproximadamente décuplo menos potente en la inhibición de la reabsorción 5-HT y tres a cuatro veces menos potente en la inhibición de la reabsorción de NE y DA cuando en comparación con el compuesto P.

Ejemplo 4. Ensayos de absorción funcionales de los compuestos de la invención y de inhibidores conocidos de la reabsorción de monoamina utilizando transportadores recombinantes de humano . {IR, 4S) -trans 4- ( 3 , 4-diclorofenil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftalenamina (compuesto P) y ( 1S, R) - trans 4- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (Compuesto Q) también fue analizado en su capacidad de inhibir la absorción funcional de 5-HT, NE y DA radiomarcados en células que expresan para transportadores recombinantes de humano. Las células que expresan para transportadores recombinantes de humano fueron obtenidas siguiendo los protocolos de Gu H. et al., J. Biol. Chem., 269(10): 7124 (1994). Las pruebas de inhibición de absorción fueron llevadas a cabo siguiendo los protocolos descritos por Galli A. et al., J. Exp. Biol., 198: 2197 (1995), Giros B. et al., Mol. Pharmacol., 42: 383 (1992), Pristupa Z.B. et al., Mol. Pharmacol., 45: 125 (1994) y Gu H. et al., J. Biol. Chem., 269(10): 7124 (1994).

Tabla 3. Valores de IC50 (nM) para inhibición de absorción funcional en transportadores de humano Serotonina Norepinefrina Dopamina (5-HT) (NE) (DA) Compuesto P 18.4 15.6 12.9 Compuesto Q 47.8 16.5 14.4 Sertralina (ZOLOFT®) 1.2 718 158 Referencia de Venlafaxina 6.6 181 3,580 (EFFEXOR®) 3.3 1 .1 14.2 Fluoxetina Desipramina Nomifensina Consecuente con los resultados obtenidos al utilizar cerebro de rata como material de partida; tanto el compuesto P como el Compuesto Q potentemente inhibieron la absorción funcional de 5-HT, NE y DA. Ejemplo 5. Ensayos de unión al receptor In Vitro El compuesto P y la sertralina fueron comparados en una amplia detección in vitro con ensayos de unión competitiva de radioligandos , que incluyeron 68 receptores. A una concentración de 10 µ?, menos del 50 % de la inhibición de la unión especifica fue observada en la mayor parte de estos receptores y los ensayos en los cuales esto fue observado son enumerados en la Tabla 4 a continuación. Tabla 4. Adenosina (A^ CGRP GAU Neuroquinina TXA2/PGH2 Adenosina (A2A) CB, GAI_2 (NK2) Neuroquinina P2X (NK3) Adenosina (A3) CCK! PDGF Neuropéptido P2Y Y(Yi) ai adrenérgico CCK2 IL-8B Neuropéptido 5-HT6 (no selectivo) Y (Y2) a2 adrenérgico Dopamina TNF-a NT, 5-HT7 (no selectivo) (D2) 5 ß? adrenérgico Dopamina CCR, d (opioide) Y (D3) (no selectivo) Angiotensina Dopamina Histamina (opioide) sst (AT,) (D4,4) (Hi) (no selectivo) Angiotensina Dopamina MC4 µ (opioide) VIP, 10 (AT2) (D5) Benzodiacepina Endotelina ML, ORL1 V1 a (centra!) (ETA) Benzodiacepina Endotelina Muscreánico PACAP! Canal K+ (periférica) (ETB) (M4) 15 Bomnesina GABA Neuroquinina PCP Canal CI' (no selectiva) (NKi) En trece ensayos, más del 50 % de la inhibición de unión especifica fue observado a una concentración de 10 uM. A excepción del p ? receptor muscarínico (M3) , todos los valores Ki son 1 uM o más y/o comparable a la sertralina. Los resultados son resumidos en Tabla 5. El Ki a M3 es de aproximadamente 10 veces mayor cantidad que los valores K¡. en los transportadores de monoamina (ver Tabla 1) y 25 a 50 veces mayor que las concentraciones efectivas en ensayos funcionales (ver Tabla 2) .

Tabla 5. Valores ?? (uM) para coitpuesto P, sertralina y tres compuestos de referencia, en ensayos de unión competitiva de radioligandos in vitro.

Ejemplo 6. Ensayo de inhibición de contracción del íleo de cobayo inducida por carbacol por compuesto P y sertralina. Para determinar si el compuesto P es un agonista o antagonista muscarinico, sus efectos en el ileo de aislado cobayo fueron evaluados y comparados con aquellos de la sertralina. Los ensayos fueron llevados a cabo siguiendo los protocolos descritos por Clague et al., Brit. J. Pharmacol., 86: 163 (1985). Para evaluar los posibles efectos de agonista, fueron analizadas las concentraciones clasificadas de compuesto P o sertralina sola. Para evaluar los posibles efectos del antagonista, fue examinada la capacidad de antagonizar la contracción inducida por carbacol a diferentes concentraciones del articulo de prueba (añadido antes del nuevo desafio con carbacol) . Los experimentos demostraron que el compuesto P no es un agonista M3. A continuación son presentados en la Tabla 6 los resultados de experimentos que examinan el antagonismo de M3. Tabla 6. Valores IC5o por la inhibición de la contracción inducida por carbacol del ileo de Cobayo mediante el compuesto P y sertralina.

Tanto el compuesto P como la sertralina inhibieron las contracciones inducidas del carbacol y con una potencia aproximadamente igual. Los resultados demuestran que, aunque el compuesto P tenga una afinidad más elevada para el receptor M3, su actividad antimuscarinica M3 funcional es comparable con aquella de la sertralina. Ejemplo 7. Actividad farmacológica In Vivo - Prueba de nado forzado de Porsolt El desempeño en la prueba de nado forzado de Porsolt fue evaluado para sertralina y compuesto P siguiendo protocolos descritos en Porsolt R.D., et al., Arch. Int. Pharmacodyn . , 229: 327 (1997) . La prueba de nado forzado de Porsolt es un modelo de la "desesperación conductual", que se ha usado como un modelo in vivo para evaluar la actividad parecida a un antidepresivo potencial. Ambos artículos de prueba fueron disueltos en solución salina fisiológica (vehículo) y administrados intraperitonealmente . Las dosis para el compuesto P son de 1.25, 2.5 y 5.0 mg/kg (N = 3-6/dosis / grupo). Las dosis para la sertralina son 2.5, 5.0 y 10 mg/kg (N = 2-6/grupo) . Se usaron ratas derivadas de Long-Evans. La Tabla 7 muestra los resultados de la prueba de nado de Porsolt en la cual el compuesto P fue administrado dos veces al día comenzando 2 días antes de las pruebas (para un total de 3 administraciones) o 4 días antes de las pruebas (para un total de 7 administraciones).

Tabla 7. Prueba en ratas de nado forzado de Porsolt El compuesto P fué activo y considerablemente diferente que los controles a 2.5 y 5.0 mg/kg (i.p.) tanto en las pruebas de nado forzado de Porsolt de dos días como de cuatro días. Es significativo que un protocolo subcrónico, con el cual los animales reciben varias administraciones de fármaco durante un periodo de al menos 4 días, debe ser usado para mostrar la actividad similar al antidepresivo para SSRIs (es decir fluoxetina, como se muestra en Vázquez-Palacios et al. Pharmacol Biochem Behav 78: 165 (2004) y Lifschytz et al. Eur. Neuropsychopharmacol . , 16: 115 (2006)), mientras que los antidepresivos atipicos (es decir desipramina, no se muestran datos) demuestran actividad después de sólo 3 administraciones de fármaco durante más de 2 días. Por lo tanto, la triple actividad de absorción del compuesto P puede proporcionar características tanto de antidepresivo típico como de atípico y puede tener un inicio más rápido de acción que SSRIs. Aunque no es un modelo de dolor neuropático, la eficacia en este modelo demuestra que el compuesto P cruza la barrera hematoencefálica y tiene los efectos esperados en la reabsorción de monoamina in vivo. Además, el rápido inicio de los efectos sugiere que el compuesto P ejerce efectos beneficiosos semiagudamente . Ejemplo 8. Actividad farmacológica In Vivo - Estudio de actividad locomotora Los efectos en actividad locomotora fueron estudiados en las ratas derivadas de Long-Evans siguiendo el protocolo descrito en Dews P., Br. J. Pharmacol., 8: 46 (1953). La Tabla 8 muestra los resultados del estudio de actividad locomotora. Tanto la sertralina como el compuesto P aumentaron la actividad locomotora espontánea por encima de los controles luego de una dosis intraperitoneal individual de 2.5 mg/kg (las cuantificacones iniciaron 10 minutos después de medicar) . Este efecto aún era evidente 2 horas después de la administración del fármaco. Con base en estos estudios, los efectos del SNC y la larga duración de acción pueden ser esperados a las dosis clínicas suficientes . Tabla 8. Conteo de actividad total en una actividad locomotora espontánea en ratas Dosis N Total 71-80 91-100 111-120 Total segunda (mg/kg) primera hora minutos minutos minutos hora Vehículo 0 10 396 ± 36 12 + 4 12 + 8 9 + 4 68 + 28 Compuesto 2.5 6 577 + 54 49 + 6 54 + 9 34 + 9 257 + 36* P 5.0 6 444 + 91 38 + 3 26 +26 23 + 14 160 + 32 Sertralina 2.5 6 559 + 572 34 + 9 25 + 9 30 + 10 211 + 60* 5.0 6 327 + 55 32 + 11 14 + 9 16 + 11 95 + 41 Los valores mostrados son media + SEM *Diferencia significativa contra vehículo mediante un análisis ANOVA de una sola cola seguido por pruebas post-hoc (p<0.05); 1 p<0.056; 2 p<0.085 contra vehículo. Ejemplo 9. Estudio de actividad farmacológica in vitro - Estudio de corriente de canal hERG Los estudios fueron llevados a cabo para determinar efectos en I r, la corriente rectificadora tardía de potasio cardiaca de activación rápida en el corazón de humano. A fin de determinar los efectos del compuesto P en lKr fue evaluado su efecto en la corriente de canal hERG en células HEK293 establemente transíectadas . En este sistema de ensayo, la corriente de canal hERG sirve como un sustituto para IKr. Los resultados para el compuesto P son resumidos y en comparación con aquellos de antidepresivos conocidos en Tabla 9 a continuación. Los resultados para el citalopram son de Witchel et al., FEBS Lett, 512(1-3): 59 (2002).

Tabla 9. Efectos de sertralina, fluoxetina, citalopram y compuesto P en la corriente de canal hERG En estudios evaluando el efecto del compuesto P en la corriente de canal hERG en células HEK293 establemente transfectadas , se descubrió que el compuesto P inhibía la corriente de canal hERG en una manera dependiente de la concentración, con un IC50 entre 0.7 y 0.8 µ?. La sertralina, como un control de comparación, también inhibió la corriente de canal hERG, con un IC50 de 1.1 µ?. Sus efectos en la corriente de canal hERG son similares a aquellos de fluoxetina y citalopram. Ejemplo 10. Estudio de actividad farmacológica in vivo - Estudio de seguridad cardiovascular Un estudio de seguridad cardiovascular fue llevado a cabo con el compuesto P en perros conscientes. El objetivo era evaluar cualquier efecto del compuesto P sobre la frecuencia cardíaca, tensión arterial y parámetros de ECG a dosis toleradas y comparar cualquier efecto con aquellos de la sertralina .

Los perros Beagle conscientes con telemetría fueron oralmente administrados con dosis individuales de cualquiera de entre el compuesto P o sertralina a 0.5, 1.5 y 5 mg/kg. Había cuatro animales/compuesto y cada animal dentro del grupo de tratamiento fue expuesto a las tres dosis (más un control de cápsula vacía) , en una manera de dosis ascendente con un mínimo de 72 horas entre las dosis. Tanto el compuesto P como la sertralina no tuvieron ningún efecto en la frecuencia cardíaca, tensión arterial o parámetros de ECG (incluyendo QTc) a las dosis evaluadas. Estos resultados demuestran que los efectos del compuesto P en la corriente de canal hERG (un sustituto para IDr) no se tradujeron en un efecto en QTc in vivo a dosis hasta aquellas máximamente toleradas en perros y que esto no tiene efectos sobre la frecuencia cardíaca o tensión arterial, cuestiones compartidas por los antidepresivos tricíclicos. Ejemplo 11. Pruebas in vivo en un modelo SNL de dolor neuropático El modelo de Ligamiento de nervio medular (SNL por sus siglas en inglés) [Kim y Chung, Pain 50, 355-363 (1992)] fué usado para inducir dolor neuropático crónico. Los animales fueron anestesiados con isoflurano, el proceso transversal L5 izquierdo fue eliminado y los nervios medulares L5 y L6 fueron fuertemente ligados con sutura de seda 6-0. La herida estuvo cerrada luego con suturas internas y grapas externas. Los clips de la herida fueron retirados 10 - 11 días después de la cirugía. Pruebas de alodinia mecánica: Los valores de referencia, de la postlesión y del postratamiento para la sensibilidad mecánica no nociva fueron evaluados utilizando 8 filamentos de Semmes-Weinstein (Stoelting, Wood Dale, IL, EE. UU) con rigidez variable (0.4, 0.7, 1.2, 2.0, 3.6, 5.5, 8.5 y 15 g) según el método "arriba-abajo" (Chaplan et al., 1994). Los animales fueron colocados en una plataforma metálica perforada y se les permitió aclimatarse a sus alrededores durante un mínimo de 30 minutos antes de las pruebas. El promedio y la desviación estándar de la media muestral (SEM por sus siglas en inglés) fueron determinados para cada animal en cada grupo de tratamiento. Ya que este estímulo no se considera normalmente doloroso, los aumentos inducidos de la lesión significativa de la . sensibilidad en esta prueba son interpretados como una medida de alodinia mecánica. La alodinia mecánica fue evaluada 14 días después de la cirugía. Pruebas de hiperalgesia mecánica: El valor de referencia, los valores de la postlesión y los valores de postratamiento para la sensibilidad mecánica no nociva fueron evaluados utilizando un Analgesímetro de Presión de Pata (7200, Ugo Basile, Comerio, Italia) que genera una fuerza mecánica cada vez mayor en línea recta. El estímulo nociceptivo mecánico fue aplicado a la superficie plantar de las patas traseras por una punta plástica en forma de cúpula colocada entre el 3er y 4t0 metatarso. Para evitar el daño tisular, una presión limite fue determinada a 390 g. Los umbrales mecánicos fueron definidos como la fuerza en gramos al primer comportamiento de dolor, que incluye la retirada de pata, la lucha y/o la vocalización. La prueba de presión de pata fue llevada a cabo en cada pata trasera para cada animal. El promedio y la desviación estándar de la media muestral (SEM) fueron determinados para cada pata, en cada grupo de tratamiento. La hiperalgesia mecánica fue evaluada 24 dias después de la cirugía. Diez ratas fueron estudiadas por grupo y las pruebas fueron llevadas a cabo a ciegas. (IR, AS) -4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, -tetrahidro-l-naftalenamina (P) fue evaluada a 3 dosis (5, 10 y 15 mg/kg) , administrada oralmente y comparada con un grupo control de vehículo. La gabapentina (100 mg/kg) y duloxetina (30 mg/kg) administradas oralmente en las mismas afecciones experimentales se usó como sustancias de comparación. La alodinia mecánica y las pruebas de hiperalgesia fueron llevadas a cabo al valor de referencia y 1, 2 y 4 horas después de la administración del artículo de prueba. Resultados: Los resultados para P en alodinia mecánica e hiperalgesia mecánica son resumidos en Tabla 10 y 11, respectivamente. Los resultados de alodinia mecánica mostraron que P redujo la alodinia al nivel de dosis más elevado analizado (15 mg/kg) durante el período de prueba de 4 horas. La eficacia de P pareció ser similar a la gabapentina. La duloxetina mostró efectos antialodinicos moderados; sin embargo, los efectos no fueron estadísticamente significativos. Los resultados de hiperalgesia mecánica mostraron que P redujo considerablemente la hiperalgesia mecánica a todos los niveles de dosis. La gabapentina y la duloxetina también produjeron efectos antihiperalgésicos sólidos y prolongados en todos los puntos temporales analizados. Tabla 10: Efectos de P, duloxetina y gabapentina en Alodinia mecánica (es decir, Promedio ± Umbrales de retirada de pata de SEM) en el modelo SNL en rata. Tratamiento Tiempo de prueba (horas después de la administración del artículo de prueba) 0 1 2 4 (línea basal) Vehículo (PO) 0 2.9 + 0.2 5.1 + 0.3 5.4 + 0.5 3.8 + 0.4 P (mg/kg, PO) 5 3.1 + 0.2 3.7 + 0.3 3.2 + 0.2 3.9 + 0.2 10 2.8 + 0.2 5.0 + 0.3 5.7 + 0.5 6.6 + 0.4 15 2.9 + 0.1 8.8 + 0.6 7.5 + 0.5 13.6 + 0.3* Duloxetina (mg/kg,. PO) 30 2.6 + 0.2 7.0 + 0.5 7.9 + 0.6 8.1 + 0.6 Gabapentina (mg/kg, PO) 100 2.7 + 0.1 6.6 + 0.4 9.8 + 0.5* 6.5 + 0.4 ANOVA: *p<0.05 Tabla 11: Efectos de P, duloxetina y gabapentina en hiperalgesia mecánica (es decir, Promedio ± Umbrales de presión de pata de SEM) en el modelo SNL en rata.

Ejemplo 12. Pruebas in vivo en un modelo de dolor persistente - Prueba de formalina en pata en la rata (fase tardía) Se llevaron a cabo estudios adicionales para analizar el compuesto P (mismas dosis que aquellos del modelo SNL descrito con anterioridad del estudio de dolor neuropático) en un modelo de formalina de dolor persistente. El método, que detecta actividad analgésica / actividad antiinflamatoria, siguió conforme a lo que fue descrito en heeler-Aceto et al., {Psychopharmacology, 104, 35-44, 1991) . A las ratas se les administraron una inyección intraplantar de 5 % formalina (50 µ?) en la pata izquierda posterior. Este tratamiento indujo una respuesta de retirada súbita reconocible en animales de control. La cantidad de retiros súbitos fue contada durante 15 minutos, comenzando 20 minutos después de la inyección de formalina. Ocho ratas fueron estudiadas por grupo. La prueba fue llevada a cabo en forma ciega. El compuesto P fue evaluado a 3 dosis (5, 10 y 15 mg/kg) , y administrado oralmente 60 minutos antes de la prueba (es decir 40 minutos antes de formalina) y comparado con un grupo control de vehículo. Se usó morfina (128 mg/kg) y duloxetina (30 mg/kg) administrados oralmente en las mismas afecciones experimentales, como sustancias de comparación. Los datos fueron analizados mediante los grupos sometidos a tratamiento que se comparan con el control de vehículo al utilizar pruebas de Mann-Whitney sin parear. Resultados: Los resultados para P son resumidos en la Tabla 12. En la breve descripción, P de manera dependiente de la dosis, redujo la cantidad de retiros súbitos observados durante la fase tardía (20 - 25 minutos después de la inyección de formalina) en la prueba de formalina. La morfina también redujo considerablemente el comportamiento de retirada súbita; sin embargo, la duloxetina no tuvo ningún efecto bajo condiciones de prueba. Tabla 12: Efectos de P y morfina en el comportamiento de retirada súbita en la fase tardía de la prueba de retirada súbita por formalina en ratas.

Los artículos de prueba/control se administraron 60 minutos antes de la inyección de formalina (30 minutos para el Grupo 5) . En una segunda prueba, los comportamientos de retirada súbita fueron cuantificados durante 90 minutos después de la inyección de formalina utilizando un sistema de detección automatizado. Los animales fueron analizados para respuestas de movimiento de pata con una inyección de 5 % solución de formalina (50 µ? en solución salina) al utilizar el Analizador automatizado de nocicepción (Yaksh et al. J. Appl. Physiol. 90 : 2386-402, 2001) . Este dispositivo utilizó un sistema de detección magnético para cuantificar los movimientos rápidos de la pata, llamados "retiros súbitos". Las pequeñas bandas metálicas fueron unidas a la pata trasera izquierda de las ratas justo antes de la colocación en cámaras de prueba circulares individuales 30 minutos antes de la inyección de formalina. Las ratas son inyectadas con P (5, 10 y 15 mg/kg, ) , duloxetina (30 mg/kg) o vehículo 60 minutos antes de la inyección de formalina. Además de la duloxetina, la morfina (6 mg/kg, subcutáneamente) se usó como una sustancia de comparación. Los animales son sometidos a tratamiento con morfina 30 minutos antes de la inyección de formalina. Para iniciar el experimento, las ratas son inyectadas subcutáneamente con formalina en la superficie dorsal de la pata trasera izquierda y colocadas en cámaras de prueba. El instrumento posteriormente registró rápidos movimientos de pie contados en períodos de 1 minuto. Los resultados para P en esta segunda prueba son resumidos en Tabla 13. En la breve descripción, P pareció aumentar en forma dependiente a la dosis, la cantidad de retiros súbitos observados durante la fase tardía (10 - 60 minutos después de la inyección de formalina) en la prueba de formalina. La morfina redujo considerablemente el comportamiento de retirada súbita; sin embargo, la duloxetina no tuvo ningún efecto en la fase tardía del comportamiento de retirada súbita. P y duloxetina no tuvieron ningún efecto en la fase aguda de la prueba de formalina (0-10 minutos después de la inyección de formalina) . A diferencia, la morfina redujo considerablemente la fase aguda del comportamiento de retirada súbita. Tabla 13: Efectos de P, duloxetina y morfina en el comportamiento de retirada súbita (Promedio ± SEM) en la fase aguda y tardía de la prueba de formalina en ratas. *p<0.05 Conclusión para pruebas de formalina: Mientras la P redujo en forma dependiente de la dosis el comportamiento de retirada súbita en un experimento, fueron observados aumentos dependientes de la dosis de la retirada súbita en un segundo experimento. La razón de la discrepancia está probablemente relacionada con los diferentes métodos de puntuación utilizados en cada experimento. En el estudio que observó los aumentos del comportamiento de retirada súbita, P aumentó en forma dependiente a la dosis la actividad locomotora de referencia. Además, un aparato de retirada súbita automatizado fué usado para registrar la retirada súbita y los aumentos de respuestas de retirada súbita parecieron estar correlacionados con los aumentos dependientes de la dosis de actividad locomotora. El aparato de detección automatizado no es capaz de distinguir entre el comportamiento de retirada súbita y una mayor actividad locomotora total. En el experimento donde P mostró una supresión dependiente de la dosis del comportamiento de retiro súbito de formalina de fase tardía, un método de puntuación manual es usado para registrar la retirada súbita. Considerado conjuntamente, las conclusiones apoyan la eficacia de P en la prueba de retirada súbita por formalina . Ejemplo 13. Formulaciones El compuesto P (u otro compuesto de la invención) y dióxido de silicio son mezclados en seco, la primera porción de la croscarmelosa es añadida y luego la mezcla se mezcla en seco. El estearato de magnesio es añadido, se mezcla en seco y la mezcla se hace pasar a través de un compresor de rodillo y un molino. El granulado seco resultante es mezclado con tres ingredientes restantes y es comprimido en pastillas.

El compuesto P, la lactosa y maicena, en las proporciones mostradas anteriormente, son mezclados hasta obtener uniformidad y luego el estearato de magnesio es mezclado en el polvo resultante que es tamizado y llenado en las cápsulas de gelatina dura de tamaño apropiado y de dos piezas utilizando la maquinaria convencional. Otras dosis pueden ser preparadas al alterar el peso de relleno y, si es necesario, mediante el cambio en el tamaño de la cápsula para adecuarse. Las formulaciones farmacéuticas de las formamidas A-F pueden ser preparadas de forma similar. La presente invención ha sido descrita en cuanto a las modalidades preferidas. Sin embargo, será obvio para los expertos en la técnica que pueden hacerse varias variaciones y modificaciones sin apartarse del alcance de la invención como se describe en las reivindicaciones que siguen. Todas las patentes, publicaciones u otras referencias que son enumeradas aquí son por este medio incorporadas por referencia . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (40)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de un compuesto seleccionado de (IR, 4S) -4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (P) ; (1S, 4i?)-4- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (Q) ; mezclas de P y Q; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para elaborar un medicamento para el tratamiento contra un trastorno de dolor en un humano.
2. 2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el trastorno de dolor es un trastorno de dolor neuropático.
3. 3. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el trastorno de dolor es la fibromialgia .
4. 4. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es ( IR, 4 S) -4- ( 3 , 4-diclorofenil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftalenamina (P) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es (1S, 4#) -4- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (Q) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es una mezcla de [IR, AS) -4- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2, 3, -tetrahidro-l-naftalenamina (P) y (1S, 4R) -4- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (Q) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es administrado en una composición farmacéutica, donde la composición farmacéutica comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. 8. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la composición farmacéutica es administrada en la forma de una pastilla o una cápsula.
9. 9. Uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el trastorno de dolor neuropático es seleccionado de sensaciones de ardor, sensaciones de hormigueo, hipersensibilidad al tacto, hipersensibilidad frente al frío, dolor de miembro fantasma, neuralgia posherpética, neuropatía periférica diabética y síndrome de dolor crónico.
10. 10. Uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el síndrome de dolor crónico es seleccionado de distrofia simpática refleja y causalgia.
11. 11. Uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde el trastorno de fibromialgia es seleccionado de fibromialgia generalizada, síndrome de fibromialgia primaria, síndrome de fibromialgia secundaria, de fibromialgia localizada y síndrome de dolor miofascial.
12. 12. Uso de un compuesto seleccionado de (IR, 4S) -4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (P); (1S, R)-4- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (Q) ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; donde P o Q están presentes en aproximadamente el 80 % hasta aproximadamente el 100 % del exceso enantiomérico, para la elaborar un medicamento para tratar un trastorno de dolor en un humano.
13. 13. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el trastorno de dolor es un trastorno de dolor neuropático.
14. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el trastorno de dolor es la fibromialgia.
15. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde P o Q están presentes en aproximadamente el 90 % hasta aproximadamente el 100 % del exceso enantiomérico.
16. 16. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde P o Q están presentes en aproximadamente el 95 % hasta aproximadamente el 100 % del exceso enantiomérico.
17. 17. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde P o Q están presentes en aproximadamente el 99 % hasta aproximadamente el 100 % del exceso enantiomérico .
18. 18. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el compuesto es (IR, AS) -A- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (P) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el compuesto es (15, R) -A- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina (Q) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el compuesto es administrado en una composición farmacéutica, donde la composición farmacéutica comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
21. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la composición farmacéutica es administrada en forma de una pastilla o una cápsula.
22. 22. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el trastorno de dolor neuropático es seleccionado de sensaciones de ardor, sensaciones de hormigueo, hipersensibilidad al tacto, hipersensibilidad frente al frió, dolor de miembro fantasma, neuralgia posherpética , neuropatía periférica diabética y síndrome de dolor crónico.
23. 23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el síndrome de dolor crónico es seleccionado de distrofia simpática refleja y causalgia.
24. 24. Uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el trastorno de fibromialgia es seleccionado de fibromialgia generalizada, síndrome de fibromialgia primaria, síndrome de fibromialgia secundaria, de fibromialgia localizada y síndrome de dolor miofascial.
25. 25. Uso de un compuesto de la fórmula K: para elaborar un medicamento para tratar un trastorno de dolor en un humano.
26. 26. Uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el trastorno de dolor es un trastorno de dolor neuropático.
27. 27. Uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el trastorno de dolor es la fibromialgia.
28. 28. Uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el compuesto de la fórmula K es un compuesto de la fórmula E:
29. 29. Uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el compuesto de la fórmula K es un compuesto de la fórmula F:
30. 30. Uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el compuesto de la fórmula K es un compuesto de la fórmula A, B, C o D: donde A, B, C, o D están presentes en aproximadamente el 80 % hasta aproximadamente el 100 % del exceso enantiomérico . 31. Uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde
31. A, B, C o D están presentes en aproximadamente el 90 % hasta aproximadamente el 100 % del exceso enantiomérico.
32. 32. Uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde A, B, C o D están presentes en aproximadamente el 95 % hasta aproximadamente el 100 % del exceso enantiomérico.
33. 33. Uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde A, B, C o D están presentes en aproximadamente el 99 % al 100 % del exceso enantiomérico.
34. 34. Uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el compuesto de la fórmula K es una mezcla (de ( 15, 4R) -N- [ 4- (3, 4-diclorofenil ) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il ] formamida (A) (y (IR, 4S) -N- [4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] formamida (B) .
35. 35. Uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el compuesto de la fórmula K es una mezcla de (1S, AS) -N- [4- (3, 4-diclorofenil ) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il ] formamida (C) y {IR, AR) -N- [4- (3, -diclorofenil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il ] formamida (D) .
36. 36. Uso de conformidad con la reivindicación. 25, en donde el compuesto de la fórmula K es administrado en una composición farmacéutica, donde la composición farmacéutica comprende el compuesto de la fórmula K y un portador farmacéuticamente- aceptable.
37. 37. Uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la composición farmacéutica es administrada en forma de una pastilla o una cápsula.
38. 38. Uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde el trastorno de dolor neuropático es seleccionado de sensaciones de ardor, sensaciones de hormigueo, hipersensibilidad al tacto, hipersensibilidad frente al frío, dolor de miembro fantasma, neuralgia posherpética, neuropatía periférica diabética y síndrome de dolor crónico.
39. 39. Uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde el síndrome de dolor crónico es seleccionado de distrofia simpática refleja y causalgia.
40. 40. Uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el trastorno de fibromialgia es seleccionado de fibromialgia generalizada, síndrome de fibromialgia primaria, síndrome de fibromialgia secundaria, fibromialgia localizada y síndrome de dolor miofascial.