TRATAMIENTO DE DEPRESIÓN SECUNDARIA AL DOLOR (DSP)
Campo de la Invención La presente invención se encuentra en el campo del tratamiento de la depresión atípica asociada con una condición crónica de dolor. Antecedentes de la Invención Se considera que el dolor crónico da como resultado una alta incidencia de depresión clínica, sugiriendo algunos estimados que casi dos terceras partes de los pacientes con dolor crónico no maligno tienen síntomas de depresión coexistentes o ansiedad. Un problema en el tratamiento del dolor crónico, es que se sabe poco acerca de lo que causa la condición de dolor. El dolor agudo ocurre cuando un individuo experimenta una lesión aguda. El dolor crónico es más complejo, debido a que frecuentemente ocurre en la ausencia de una enfermedad o padecimiento en marcha y con frecuencia, no se puede tratar utilizando analgésicos convencionales. El dolor crónico generalmente ocurre después de una lesión aguda, pero continúa por una razón desconocida después de que se ha curado el área lesionada. El dolor crónico también puede ser causado por un padecimiento en marcha como el Síndrome de Fatiga Crónica (CFS), el síndrome de Fibromialgia (FMS), artritis, o una enfermedad como el cáncer o esclerosis múltiple. La causa del dolor no puede ser quitada o tratada y el dolor mismo no puede ser aliviado. Esto origina los sentimientos de falta de ayuda, energía disminuida, autoestima baja y el soporte social (Brown et al Br J Psychiatry 147, páginas 612 a 622 (1985)). Este patrón con frecuencia conduce a la depresión, la ansiedad y la frustración, lo cual exacerba todavía más el dolor. El dolor crónico o intratable, con frecuencia es soportado por muchos años o décadas. Los pacientes que sufren de dolor crónico con frecuencia desarrollan problemas emocionales los cuales pueden conducir a la depresión y en el peor de los casos, al intento de suicidio. Los altos grados de co-morbidez entre el dolor crónico y la depresión han sido reportados en la literatura, siendo aproximadamente el 50% de los pacientes de dolor crónico que muestran niveles importantes de depresión (Romano y Turner Psychol. Bull., 97:páginas 18 a 34 (1985)). La depresión con frecuencia es co-mórbida en pacientes que sufren de CFS y FMS. Se han reportado varios estudios en los que la depresión es también un predictor importante de la incapacidad en los pacientes de dolor crónico (por ejemplo, Haley et al. Pain, 23: páginas 337 a 343 (1985); Dworkln et al., Pain, 24: páginas 343 a 353 (1986); Doan, B. y Wadden Pain, 36: páginas 75 a 84 (1989)) así como un predictor de motivación para el tratamiento (Kerns y Haythornthwaite J.
Consult. Clin. Psychol., 56: páginas 870 a 876 (1988)). La depresión se refiere a un humor anormal o a una colección de síntomas que constituyen una enfermedad psiquiátrica. Los síntomas de la depresión incluyen perturbaciones en el humor y el afecto (humor deprimido, interés y placer en las actividades disminuidos), una función corporal (cambios en el peso y el apetito, perturbaciones psicomotoras, perturbaciones del sueño, fatiga y pérdida de energía), y procesos cognoscitivos (sentimientos de que nada vale la pena y culpabilidad, dificultades de concentración, indecisión, pensamientos de muerte y suicidio y posiblemente desilusiones/alucinaciones). Estos síntomas varían en su intensidad, duración y frecuencia y permiten la clasificación de la depresión en clases diferentes. Otros síntomas de episodios depresivos mayores, incluyen períodos de llanto, autocompasión, desesperanza, irritabilidad, melancolía, autoestima disminuida, libido disminuido, nihilismo, retiro social, daño de la memoria, sentimientos de falta de actitud y pesimismo. Estos síntomas se resumen en el "Manual de Diagnóstico y Estadísticas de Padecimientos Mentales"(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) de la Asociación Psiquiátrica Americana, 4a. Edición, Revisión de Texto (DSM-IV-TR; 1994). La depresión atípica es un tipo de padecimiento depresivo que está incluido en el DSM-IV-TR en la página 420 acerca del cual ha existido un interés de investigación y clínico substancial. Aunque en el momento presente no es clara lo común que es esta diagnosis en los pacientes de dolor crónico, existe la certeza de que los pacientes de dolores expresan las características de la depresión atípica. Existen por lo menos dos tipos amplios de depresión atípica que difieren de la depresión definida clásicamente (Davidson et al. Arch. Gen. Psychiatry, 39., páginas 527 a 534 (1982): Paykel et al. Psychol. Med., 13,: páginas 131 a 139 (1983); Paykel et.al, Arch. Gen. Psychiatry, 39: páginas 1041 a 1049 (1982)). Uno está compuesto de aquellas depresiones acompañadas con el dolor severo, y también por síntomas de fobias, tensión y dolor. El otro tipo de depresión atípica se caracteriza por síntomas vegetativos invertidos, por ejemplo, aumentados (en vez de disminuidos) el apetito, el peso y el sueño. Los neurotransmisores de monoamina han estado implicados en la respuesta del cuerpo, tanto para el dolor como para la depresión. La Norepinefrina (NE) y la Serotonina (5-HT) son neurotransmisores de la monoamina que se origina en el cerebro y se proyectan de una manera difusa a través del sistema nervioso central. La 5-HT y la NE están involucradas en la transmisión de la regulación del dolor de la espina dorsal al cerebro y también rigen los humores y respuestas del cuerpo al estrés. El estimulo eléctrico de estas regiones del cerebro libera 5-HT y NE y se ha reportado que produce una analgesia profunda, tanto en animales como humanos (Akil y Liebeskind Brain Res 94: páginas 279 a 296 (1975)). Por el contrario, el agotamiento de la serotonina en las ratas, da como resultado una respuesta aumentada al dolor (Berge et al Brain Res 271: páginas 51 a 64 (1983)). También parece que existen acciones sinérgicas entre la NE y la 5-HT para regular la sensación de dolor. Los estudios en la rata muestran que la analgesia proveniente de 5-HT administrada de manera exógena, puede ser bloqueada agotando la NE en la espina dorsal. (Pos et al Brain Res 363: páginas 18 a 27 (1986)). Existe evidencia considerable que sugiere que la depresión se debe a una disminución en los niveles de monoamina en el sistema nervioso central. El análisis del líquido cerebroespinal en los pacientes con depresión ha mostrado niveles disminuidos de serotonina y norepinefrina, así como sus metabolitos respectivos. Los pacientes con depresión han mostrado otros indicadores de la disfunción de la monoamina, tales como el enlace del transportador de serotonina disminuido, la asimilación disminuida de serotonina por las plaquetas y el tejido del cerebro, y alteraciones en los receptores periféricos de norepinefrina y respuestas neuroendocrinas a la norepinefrina. (Owens y Nemeroff Clin Chem 40: páginas 288 a 295 (1995); Delgado et al Arch Gen Psychiatry 47: páginas 411 a 418 (1990), Vetulani and Sulser Nature 257: páginas 495 a 496 (1975); Vetulani et al Naunyn-Schmiedeberg Arch Pharmacol 293: páginas 109 a 114 (1976); Potter y Manji Clin Chemistry 40: páginas 279 a 287 (1994)). Los tratamientos actuales para la depresión aumentan la serotonina por medio de un número de mecanismos neuroquímicos diferentes. Los antidepresivos tricíclicos son una clase común de antidepresivos que aumentan las concentraciones de NE y 5-HT en la hendedura sináptica bloqueando la reasimilación o inhibiendo su metabolismo. La disponibilidad sináptica aumentada de NE conduce a una dessensibilización demorada del sistema de ciclasa de adenilato acoplado al receptor de ß-Norepinefrina. Esta acción bioquímica es compartida por los tratamientos antidepresivos más clínicamente efectivos que incluyen la terapia electro-convulsiva (Baker y Greenshaw, Cell Molec. Neurobiol., 9: páginas 1 a 44 (1989)). Los fármacos que inhiben selectivamente la reasimilación de 5-HT son tratamientos efectivos para la depresión. Los fármacos que bloquean los inhibidores de reasimilación producen un retiro en la depresión, soportando la importancia de este tipo de fármacos (Owens y Nemeroff Clin Chem 40: páginas 288 a 295 (1995); Blier y deMontigny Trends Pharmacol Sci 15: páginas 220 a 226 (1994); Delgado et al Arch Gen Psychlatry 47: páginas 411 a 418 (1990). Los tratamientos actuales para la depresión incluyen antidepresivos tricíclicos, inhibidores de oxidasa, amina, litio, inhibidores de la reasimilación selectivos de 5-HT, inhibidores de reasimilación dual e inhibidores de reasimilación selectivo de NE. Los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de reasimilación selectivos de 5-HT generalmente no son efectivos en el tratamiento de los síntomas de la depresión atípica, tales como el dolor y la ansiedad y generalmente no están considerados como terapias de primera línea (Joyce et al N Z J Psychlatry 36: páginas 384 a 391 (2002); Stewart et al Neuropsychopharmacology 26: páginas 237 a 245 (2002)). Aunque los inhibidores de oxidasa de monoamina son efectivos en el tratamiento de la depresión atípica, sus efectos laterales y las restricciones dietéticas asociadas con la prescripción, también reducen su adaptabilidad como un tratamiento de primera línea. Se pueden caracterizar diferentes tipos de depresión por el tipo, intensidad y frecuencia de los síntomas, respondiendo cada uno preferentemente a fármacos terapéuticos diferentes. La diversidad en la clase de inhibidores de reasimilación de monoamina es ideal para el tratamiento de esta amplia clase de enfermedades mentales. Los compuestos terapéuticos diferentes con afinidades de enlace diferentes para cada transportador de monoamina, son idealmente adecuados para el uso terapéutico y ofrecen las diferencias sutiles que son necesarias para tratar los numerosos tipos de depresión. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un método para tratar y/o prevenir la depresión atípica la cual es secundaria al dolor (DSP). Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un método para tratar o prevenir un componente depresivo atípico de depresión secundaria al dolor (DSP), asi como el dolor (por ejemplo, dolor crónico o dolor neuropatico). Es un objeto adicional de la presente invención para tratar y/o prevenir la depresión secundaria al dolor (DSP) que no aumente substancialmente el riesgo de ataques. Sumario de la Invención Han sido desarrollados métodos para la prevención o tratamiento de un tipo de depresión atípica secundaria al dolor (DSP). El método comprende generalmente la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de reasimilación de monoamina para tratar o prevenir la DSP. En una modalidad preferida, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de reasimilación dual de serotonina- norepinefrina (SNRI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos SNRI más preferidos son los SNRIs no tricíclicos, en donde la inhibición de la reasimilación de serotonina es mayor que la inhibición de la reasimilación de norepinefrina; y los inhibidores duales de la asimilación de norepinefrina-serotonina (NSRIs), en donde la inhibición de la reasimilación de norepinefrina es mayor que la inhibición de la reasimilación de serotonina. El compuesto más preferido es milnacipran o un bio-equivalente o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos preferidos son duloxetina, venlfaxina y sibutramina, metabolitos, derivados o un bio-equivalente o sal farmacéuticamente aceptable de estos compuestos. En otra modalidad, es administrada una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor triple de reasimilación no tricíclico ("TRI"), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos TRI se caracterizan por su capacidad para bloquear la reasimilación (y de ahí, aumentar las concentraciones centrales de) las tres monoaminas principales del cerebro: serotonina, noradrenalina y dopamina. El compuesto es administrado en una cantidad efectiva para tratar los síntomas de la depresión atípica secundaria al dolor, tales como ansiedad, dolor y síntomas neuro vegetativos. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es una gráfica de barras que muestra los efectos de la administración dos veces al día (BID) o una vez al día (QD) de milnacipran en las calificaciones de la condición global del paciente FMS. Se les pidió a los pacientes clasificar su condición al final del tratamiento en una escala de siete días siendo 1 la peor y siendo 7 grandemente mejorada. Las clasificaciones del grupo de placebo también se muestran (PL). La figura 2 es una gráfica de barras que muestra las calificaciones para los sujetos de prueba FMS utilizando el índice de Depresión de Beck. Las calificaciones fueron tomadas antes del estudio para establecer la línea de base y en el punto final del estudio para determinar el cambio debido al tratamiento. Los sujetos tratados con milnacipran una vez al día (QD), o dos veces al día (B1D), reportaron mejoras importantes sobre el grupo de placebo. La figura 3 es una gráfica de barras que muestra el índice de Respuesta ITT en un análisis binario de respuesta al dolor. Las calificaciones fueron derivadas de los datos adquiridos por dos semanas antes del tratamiento de pacientes de FMS para establecer una línea de base, y por dos semanas al final. Ambos grupos tratados con milnacipran demostraron índices de Respuesta ITT mejorados sobre el placebo. Descripción Detallada de la Invención Abreviaturas DSP Depresión Secundaria al Dolor CFS Síndrome de Fatiga Crónica FMS Síndrome de Fibromialgia 5-HT serotonina NE norepinefrina (noradrenalina) DA dopamina NMDA N-metil D-aspartato NSAIDs fármacos anti-inflamatorios no esferoides SSRIs inhibidores de reasimilación selectivos de serotonina TCAs antidepresivos tricíclicos SNRIs inhibidores duales de reasimilación de serotonina- norepinefrina, en donde la reasimilación de serotonina excede la reasimilación de norepinefrina. NSRI inhibidor dual de reasimilación de norepinefrina en donde la reasimilación de norepinefrina excede la reasimilación de serotonina. TRI un compuesto que bloquea la reasimilación de 5-HT, NE y DA. I. Enfermedades que van a ser Tratadas Las enfermedades depresivas son padecimientos psiquiátricos ampliamente prevalentes caracterizados por la presencia del efecto negativo con o sin manía (por ejemplo, enfermedad bipolar). Ha sido descrito un número de sub-tipos, basados en la presencia, cronicidad y severidad de la sintomatología específica la cual puede determinar un tratamiento del paciente. Los síntomas de los padecimientos depresivos son numerosos, y varían en intensidad, duración y frecuencia. Se puede hacer una diagnosis de una enfermedad depresiva cuando un número de estos síntomas han estado presentes por un período de tiempo determinado. Estos síntomas se encuentran en una lista en el Manual de Diagnostico y Estadísticas de Enfermedades Mentales de la Asociación Americana de Psiquiatría, cuarta Edición, Revisión del Texto (DSM-1V-TR; 1994). Los síntomas especificados por estos criterios, reflejan alteraciones marcadas en el humor y el afecto (humor deprimido, interés y placer en las actividades disminuidos), funcionamiento corporal (cambios en el peso y apetito, perturbaciones del sueño, perturbaciones psicomotoras, fatiga y pérdida de energía), y procesos cognoscitivos (sentimientos de que las cosas no valen la pena y culpabilidad, dificultades de concentración e indecisión, pensamientos de muerte y suicidio, y pueden incluir desilusiones y alucinaciones). Los síntomas de los padecimientos depresivos que no se encuentran en la lista de estos criterios del DSM-IV-TR, pero que con frecuencia son parte de un episodio depresivo mayor, incluyen períodos de llanto, auto-compasión, desesperanza, irritabilidad, melancolía, autoestima disminuida, pérdida de libido, ¡deas nihilísticas, retiro social, daño en la memoria, sentimientos de falta de aptitud, y pesimismo (Beck A. T., "Depresión: aspectos clínicos experimentales y teóricos" (" Depression: clinical, experimental, and theoretical aspects") New York: Hoeber (1967)). La depresión atípica es un tipo de padecimiento depresivo. Algunos de estos pacientes cumplen con los criterios del DSM-IV-TR para la depresión mayor o la distimia, pero manifiesta su depresión con síntomas que están considerados atípicos; otros no satisfacen los criterios OSMIV-TR para un padecimiento del humor específico, pero parecen estar sufriendo de una depresión atípica. Una depresión atípica es un afecto deprimido, con la capacidad para sentirse mejor temporalmente en respuesta a un efecto positivo de la vida (reactividad del humor), dos o más síntomas neurovegetativos que están presentes por más de aproximadamente dos semanas. Existen por lo menos dos tipos amplios de depresión atípica (Davidson et al. Arch. Gen. Psychiatry, 39., páginas 527 a 534 (1982); Paykel et al. Psychol.. Med., 13,: páginas 131 a 139 (1983); Paykel et al, Arch. Gen. Psychiatry, 39: páginas 1041 a 1049 (1982)). Uno está compuesto de aquellas depresiones acompañadas por ansiedad severa, y también por síntomas de fobias, tensión y dolor. El otro tipo de depresión atípica se caracteriza por síntomas vegetativos invertidos, por ejemplo, aumentados (en vez de disminuido) apetito, peso y sueño. Ambos de estos conjuntos de síntomas son importantes para los pacientes con dolor crónico. Muchos pacientes de dolor crónico se quejan de ansiedad (Krishnan et al., "La Depresión como una Enfermedad Psicopatológica en el Dolor Crónico" (Depression as a psychopathological disorder in chronic pain(. En el Dolor Crónico de France R. D., Krishnan K.R.R., eds., Washington, DC: American Psychiatric Press, páginas 194 a 218 (1988); Krishnan et al. Pain, 22: páginas 289 a 294 (1985)), mientras que otros se quejan de ganancia de peso y letargía. La depresión atípica generalmente es considerada una forma no melancólica de depresión que significa que pueden ser invertidos los síntomas neurovegetativos. En algunos métodos recientes, para que sea diagnosticada la depresión atípica, los síntomas atípicos deben estar acompañados por reactividad del humor, es decir., "el humor regularmente mejorado a por lo menos el 50% del normal, en respuesta a eventos ambientales positivos" (Quitkin et al., Arch. Gen. Psychiatry, 46: páginas 787 a 793 (1989)). Como se usa en la presente descripción, la frase "depresión secundaria al dolor (DSP)" pretende referirse a un padecimiento depresivo caracterizado por la co-morbidez del dolor y la depresión atípica. Específicamente, el dolor puede ser un dolor crónico, un dolor neuropático, o una combinación de los mismos. Específicamente, la depresión secundaria al dolor (DSP) puede incluir depresión atípica y dolor crónico en donde el dolor crónico precede a la depresión atípica. Alternativamente, la depresión secundaria al dolor (DSP) puede incluir depresión atípica y dolor crónico, en donde la depresión atípica precede al dolor crónico. El método actual del tratamiento difiere de los tratamientos antidepresivos convencionales, debido a que los síntomas de la depresión atípica no responden normalmente a los antidepresivos tricíclicos o a los inhibidores selectivos de reasimilación de 5-HT. Los SNRIs han mostrado tratar el dolor y se ha descubierto inesperadamente que son efectivos en el tratamiento, tanto de la depresión como el dolor asociado con esta forma atípica de depresión. El dolor crónico continúa o se vuelve a presentar por un período de tiempo prolongado, ocasionado por diferentes enfermedades o condiciones anormales, tales como artritis reumatoide, CFS ó FMS. El dolor crónico puede ser menos intenso que el dolor agudo. La persona con dolor crónico no muestra generalmente pulso aumentado y la sudoración rápida debido a que no pueden ser sostenidas las reacciones automáticas al dolor por períodos de tiempo prolongados. Otros con dolor crónico se pueden retirar del medio ambiente y concentrarse únicamente en su aflicción, ignorando totalmente a su familia, sus amigos y los vecinos externos. Ver la publicación de Mosby en Medical, Nursing & Allied Health Dictionary, 5a Edición (1998).
La DSP puede ser el resultado del dolor crónico en el dolor de la espalda baja, el dolor del pecho atípico, dolor de cabeza, dolor pélvico, dolor miofacial de la cara, dolor abdominal o dolor del cuello. Alternativamente, el dolor crónico puede ser ocasionado por una enfermedad o padecimiento, tal como la artritis, el síndrome de disfunción de articulación mandibular temporal, lesión traumática de la espina dorsal, esclerosis múltiple, CFS, síndrome del intestino delgado irritable, síndrome de fatiga crónica, síndrome premenstrual, sensibilidad múltiple a los químicos, hiperventilación, lesiones cerradas de la cabeza, fibromialgia, artritis reumatoide, diabetes, cáncer, VIH, o cistitis intersticial. El dolor neuropático generalmente está asociado con inflamación o degeneración de los nervios periféricos, los nervios del cráneo, los nervios espinales o una combinación de los mismos. El dolor generalmente es agudo, mordaz o punzante. El padecimiento subyacente puede dar como resultado la destrucción del tejido periférico de los nervios y puede estar acompañado por cambios en el color de la piel, temperatura y edema. Ver, el libro de Mosby Medical, Nursing & Allied Health Dictionary, 5a Edición (1998); y el Diccionario Médico de Stedman 25a Edición (1990). La depresión secundaria al dolor (DSP) también puede incluir la depresión atípica que incluye actividad o dos o más síntomas neurovegetativos, tales como hipersomnia, apetito aumentado, ganancia de peso, parálisis por falta de ánimo, o un patrón independiente de sensibilidad extrema al rechazo interpersonal percibido, en donde los síntomas neurovegetativos están presentes por más de aproximadamente dos semanas. Ha sido desarrollado un modelo animal para la depresión en donde un animal desarrolla la depresión después de la exposición repetida a estímulos dolorosos. Esta depresión inducida experimentalmente denominada "falta de ayuda aprendida" asemeja la situación cuando un humano desarrolla la depresión después de experimentar un dolor crónico incontrolable. Existe un agotamiento grande en la NE normalmente observada en este modelo que soporta además el rol de las monoaminas en la depresión. En el modelo de falta de ayuda aprendida, la depresión fue invertida mediante la infusión de un inhibidor de oxidasa de monoamina (MAO) para quitar el agotamiento de NE (Simson et al Biol Psychiatry 1986 21: páginas 724 a 734). Se han desarrollado fármacos los cuales inhiben la degradación y la reasimilación de las monoaminas para el tratamiento de la depresión, (revisados en la publicación de Strolin-Bendetti, en Encephale . 1982; 8(5): páginas 545 a 585; Rothschild en Med Clin North Am 1988 72: páginas 765 a 790; Fuller y Wong en Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1985 9: páginas 485 a 490). II. Composiciones A. Compuestos Activos En una modalidad, los compuestos DRI los cuales inhiben la reasimilación de serotonina, noradrenalina, son utilizados para evitar o tratar a individuos con DSP o síntomas de DSP. Los inhibidores de reasimilación selectivos de norepinefrina (NE) o serotonina (5-HT) (NSRI) son una clase de compuestos que inhiben la reasimilación, tanto de la NE como de la 5-HT, en donde la inhibición de la reasimilación de NE es mayor que la de 5-HT. Se conocen varias técnicas para determinar la inhibición de la reasimilación de norepinefrina (NE) - serotonina (5-HT) de un NSRI particular. En una modalidad, la proporción puede ser calculada de los datos IC50 para la inhibición de la reasimilación de NE y 5-HT. Por ejemplo, se ha reportado que para el milnacipran el IC5o de la reasimilación de norepinefrina es 100nM, mientras que el IC50 de la inhibición de la reasimilación de serotonina es de 200 nM. Ver la publicación de Moret et al., en Neuropharmacology, 24(12): páginas 1211 a 1219, 1985; Palmier et al. (1989) Eur J Clin Pharmacol 37(3): páginas 235 a 238. El NSRI selectivo tendrá una proporción de inhibición de reasimilación de NE: 5-HT de por lo menos aproximadamente 1. Específicamente, el NSRI selectivo puede tener una inhibición de reasimilación de NE: 5-HT hasta de aproximadamente 50. Más específicamente, el NSRI selectivo puede tener una proporción de inhibición de reasimilación de NE: 5-HT de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 50:1. Más específicamente, el NSRI selectivo puede tener una proporción de inhibición de reasimilación de NE: 5-HT de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 20:1. Más específicamente, el NSRI selectivo puede tener una proporción de inhibición de reasimilación de NE: 5-HT de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 5:1. El NSRI no debe de aumentar substancialmente el riesgo de ataques. Un derivado de aminociclopropano es un compuesto de aminociclopropano que posee una inhibición adecuada de la reasimilación selectiva de norepinefrina (NE) — serotonina (5-HT). Los derivados de aminociclopropano adecuados se describen por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5,621,142; el Documento W095/22521; en la publicación de Shuto et al., en J. Med. Chem., 38: páginas 2964 a 2968, 1985; la publicación de Shuto et al., en J. Med. Chem., 39: páginas 4844 a 4852, 1996; la publicación de Shuto et al., en J. Med. Chem., 41: páginas 3507 a 3514, 1998; y la publicación de Shuto et al., en J. Med. Chem., 85: páginas 207 a 213, 200 . Un derivado de aminociclopropano es milnacipran, (±)- cis-2-(aminometil)-N , N-dietil-1 -feniciclopropanocarboxamida. El número de registro CAS es 92623-85-3. Los métodos para la preparación del milnacipran se describen, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 4,478,836, y las referencias citadas en la misma. El enantiómero de movimiento dextrógiro de milnacipran es aproximadamente dos veces tan activo en la inhibición de la reasimilación en la norepinefrina y serotonina como la mezcla racémica, y el enantiómero levógiro es menos potente. Ver las publicaciones de Viazzo et al., 1996, en Tetrahedron Lett. 37(26): páginas 4519 a 4522; Deprez et al., 1998, en Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 23(2): páginas 166 a 171). Por consiguiente, el milnacipran puede ser administrado en su forma enantioméricamente pura (por ejemplo, el enantiómero dextrógiro puro) o una mezcla de enantiómeros dextrógiros y levógiros, tales como una mezcla racémica. La proporción de NE:5-HT del milnacipran es de aproximadamente 2:1, (ver la publicación de Moret et al. (1985) en Neuropharnacology 24(12): páginas 1211 a 1219), y la publicación de Palmier et al. (1989), en Eur J Clin Pharmacol 37(3): páginas 235 a 238. El milnacipran y sus derivados también tiene efectos antagónicos en el receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA). Ver las publicaciones de Shuto et al., 1995, en J. Med. Chem., 38: páginas 2964 a 2968; Shuto et al., 1996, en J. Med. Chem., 39: páginas 4844 a 4852; S uto et al., 1998, en J. Med. Chem., 41: páginas 3507 a 3514; y Shuto et al., 2001 en Jpn. J. Pharmacol., 85: páginas 207 a 213. Los compuestos SNRI con las propiedades antagónicas del receptor NMDA pueden tener valores IC50 de aproximadamente 1 nM a 100 µ?. Por ejemplo, se ha reportado que el milnacipran tiene un valor IC50 de aproximadamente 6.3 µ?. Los derivados de aminociclopropano descritos en el Documento W095/22521; la Patente Norteamericana No. 5,621,142; las publicaciones de Shuto et al., en J. Med. Chem., 38: páginas 2964 a 2968, 1985; Shuto et al., en J. Med. Chem., 39: páginas 4844 a 4852, 1996; Shuto et al., en J. Med. Chem., 41: páginas 3507 a 3514, 1998; y Shuto et al., en Jpn. J. Pharmacol., 85: páginas 207 a 213, 2001, u otros compuestos que inhiben la reasimilación de NE más que la de 5-HT y tienen propiedades antagónicas del NMDA pueden ser utilizados en el tratamiento de la DSP. La información adicional con respecto al milnacipran puede ser encontrada en el índice Merck, 12a. Edición, en la entrada 6281. Otro compuesto preferido es la Bicifadina; que es clorhidrato de 1 -(4-metil-fenil)-3-azab¡ciclo[3.1.0]-hexano. El número de Registro de la CAS es 71195-57-8. La Bicifadina es un compuesto NSRI con una propiedad antagonista del receptor NMDA. La Bicifadina ha sido descrita como un analgésico no narcótico (Porter ef al Curr Therapeutic Res 30; 1981; Wang et al J Clin Pharmacol 1982, 22: páginas 160 a 164). Otro compuesto preferido es la Sibutramina;
(ciclobutanometanoamina) o monohidrato de clorhidrato de 1 (4-clorofenil)-N,N-dimetil-a-(2-metilpropil). Los Números de Registro CAS son 125494-9 [monohidrato], 84485-00-7 [anhidro]; y 106650-56-0 [sibutramina]. La Sibutramina es un compuesto TRI y bloquea la reasimilación de los neurotransmisores de dopamina, norepinefrina y serotonina. La estructura química de la sibutramina es bien conocida en la técnica. Este compuesto se describe en la Patente Norteamericana No. 4,939,175 y en la Publicación de Buckett et al., en {Prog. Nuero-Psychopharmacol. & Blol. Psychiat 1988 12: páginas 575 a 584). Otro compuesto preferido es la venlafaxina; clorhidrato de (±)-1 -[ -[dimetilamino)metil]-p-metoxibencil] ciclohexano. Los Números de Registro CAS son 99300-78-4; 93413-69-5. La venlafaxina y las preparaciones sintéticas de la misma se describen, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,535,186; 4,761,501; y en las referencias citadas en las mismas. Otro compuesto preferido es la duloxetina; 2- tiofenopropanomina, clorhidrato de N-met¡l-y-(1 -naftaleniioxi). El Número de Registro CAS es 116539-59-4. La duloxetina y las preparaciones sintéticas de la misma, se describen por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 4,956,688; y en las referencias citadas en la misma. Los antidepresivos tricíclicos son una clase bien reconocida de compuestos antidepresivos que se caracterizan por un núcleo tricíclico fundido. Los compuestos que son clasificados generalmente como antidepresivos tricíclicos incluyen imipramina, desipramina, clomipramina, trimipramina, amitriptilina, nortriptilina, doxepina y protriptilina. La depresión atípica generalmente no es responde a los antidepresivos tricíclicos y estos compuestos no se ven como una terapia de primera línea (Joyce et al N Z J Psychiatry 2002 36: páginas 384 a 391); Stewart et al Neuropsychopharmacology 2002 26: páginas 237 a 245). B. Sales y Derivados Aunque se describieron anteriormente con referencia específica a los compuestos, también se pueden utilizar los enantiómeros, los estereoisómeros, metabolitos, derivados y las sales de los compuestos activos. Los métodos para la síntesis de estos compuestos son conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales ácidas minerales y orgánicas de residuos básicos, tales como aminas y sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario formadas del compuesto de origen, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácidos acético, propionico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico e isetiónico. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser sintetizadas a partir de los compuestos de origen, los cuales contienen una porción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden ser preparadas haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido en agua o un solvente orgánico, o en una mezcla de dos, generalmente se prefieren, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en las "Ciencias Farmacéuticas de Remington (Remington Pharmaceutical Sciences, 17a ed. (Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, página 1418). Un profármaco es una substancia enlazada de manera covalente la cual libera el fármaco de origen activo in vivo. Los profármacos son preparados modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de un modo tal que las modificaciones son disociadas, ya sea por medio de la manipulación de rutina o in vivo, para producir el compuesto de origen. Los profármacos incluyen compuestos en donde los grupos hidroxi o amino están enlazados a cualquier grupo que, cuando es administrado el profármaco a un sujeto mamífero, se disocia para formar un hidroxilo libre o amino libre, respectivamente. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados de acetato, formato y benzoato, alcohol, y grupos funcionales amina. Un metabolito del compuesto anteriormente mencionado es el resultado de los procesos bioquímicos por medio de los cuales interactúan las células vivientes con el fármaco de origen activo u otras fórmulas o compuestos de la presente invención in vivo. Los metabolitos incluyen productos o intermediarios de cualquier trayectoria metabólica. C. Combinaciones de Ingredientes Activos Los inhibidores de reasimilación selectivos de norepinefrina (NE)-serotonina (5-HT) (por ejemplo, milnacipran) pueden ser administrados de manera adjunta con otros compuestos activos, tales como antidepresivos, analgésicos, relajantes musculares, anorécticos, estimulantes, fármacos antiepilépticos, y sedantes/hipnóticos. Los ejemplos específicos incluyen neurontina, pregabalina, pramipexol, L-DOPA, anfetamina, tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, antidepresivos tricíclicos, codeína, cambamazepina, subutramina, anfetamina, valium, tradozona y combinaciones de los mismos. El uso de un compuesto anti-DSP aquí descrito puede ser administrado conjuntamente con los fármacos que son conocidos porque se considera que ocasionan (o precipitan) los síntomas de la depresión atípica. Una clase de medicamentos que se considera que ocasionan la depresión atípica son los antihipertensivos: reserpina, ß-bloqueadores tales como propanolol, clonidina, metil-DOPA, y tiazidas. Algunos de estos medicamentos traen aproximadamente una disminución funcional en los neurotransmisores de epinefrina o neropinefrina, que puede ser importante en la regulación del humor y que pueden ser responsables de los síntomas de depresión o la pereza que puede ocurrir en individuos que toman antihipertensivos. Los compuestos adicionales para el tratamiento de la depresión atípica son esferoides, tales como cortisona y prednisona.
D. Formulaciones y Excipientes Los compuestos activos pueden ser formulados en una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un anti-DSP de un inhibidor de reasimilación de monoamina. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender un vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad efectiva de anti-DSP de un NSRI, tal como milnacipran o por lo menos dos de milnacipran, sibutramina, y un derivado de aminociclopropano. El ingrediente activo puede ser administrado oralmente, en forma de dosificación sólida tal como cápsulas, tabletas y polvos, o en formas de dosificación líquida, tales como elíxires, jarabes y suspensiones. También puede ser administrado parenteralmente, en formas de dosificación líquidas estériles. También pueden ser incluidos aditivos en la formulación para mejorar la apariencia física, mejorar la estabilidad y para ayudar en la desintegración después de la administración. Las formas de dosificación líquida para la administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para aumentar la aceptación del paciente. Los aditivos típicos incluyen diluyentes, enlazadores, lubricantes y desintegradores. Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente activo y vehículos pulverizados tales como, lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Se pueden utilizar diluyentes similares para hacer tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como las cápsulas pueden ser fabricadas como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua del medicamento por un período de horas o días. Los productos de liberación sostenida también pueden ser formulados para la implantación o la administración transdérmica/transmucosa. Dichas formulaciones generalmente incluirán un polímero que se biodegrada o se biodesgasta liberando de este modo, una porción del ingrediente activo. Las formulaciones pueden tener la forma de microcápsulas, liposomas, implantes monolíticos sólidos, gels, fluidos viscosos discos y películas adherentes. Las tabletas comprimidas pueden estar recubiertas con azúcar o recubiertas con una película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger la tableta de la atmósfera, o como una cubierta entérica para la desintegración selectiva en el aparato gastrointestinal. También pueden ser formuladas para liberar la substancia del fármaco de manera que suministran el medicamento por un período de tiempo. Existe un número de tipos los cuales incluyen tabletas de acción demorada, en la cual la liberación de la substancia del fármaco se evita por un intervalo de tiempo después de la administración o hasta que existen ciertas condiciones fisiológicas; tabletas de acción repetida las cuales liberan periódicamente una dosis completa de la substancia del fármaco a los fluidos gastrointestinales, y las tabletas de liberación prolongada las cuales liberan continuamente incrementos de la substancia del fármaco contenido a los fluidos gastrointestinales. Las tabletas comprimidas se pueden caracterizar o describir por un número de especificaciones. Estos incluyen el tamaño del diámetro, la forma, el espesor, el peso, la dureza y el tiempo de desintegración. Las tabletas recubiertas con películas son tabletas comprimidas, las cuales están cubiertas con una capa delgada de película o un material soluble en agua. Se pueden utilizar un número de substancias poliméricas con las propiedades de formación de película. El recubrimiento de película imparte las mismas características generales que el recubrimiento de azúcar, con la ventaja agregada de un período de tiempo ampliamente reducido requerido para la operación de recubrimiento. Las tabletas con capa entérica son tabletas comprimidas recubiertas con substancias que resisten la solución en el fluido gástrico pero se desintegran en el intestino. Los recubrimientos entéricos pueden ser utilizados para tabletas que contienen la substancia del fármaco las cuales son desactivadas o destruidas en el estómago, para aquellos a los cuales se les irrita la mucosa o como un medio de liberación demorada del medicamento. Las tabletas comprimidas múltiples son tabletas comprimidas hechas por más de un ciclo de compresión. Las tabletas con capas son preparadas comprimiendo la granulación adicional de la tableta en una granulación previamente comprimida. La operación se puede repetir para producir tabletas de capas múltiples de dos o tres capas. Se requieren prensas especiales para hacer las tabletas con capas. Las tabletas recubiertas prensadas, a las cuales también nos referimos como recubiertas en seco, son preparadas alimentando las tabletas previamente comprimidas en una máquina especial de formación de tabletas y comprimiendo otra capa de granulación alrededor de las tabletas previamente formadas. Ellas tienen todas las ventajas de las tabletas comprimidas, por ejemplo, la ranuración, y que se les puede hacer monogramas, la velocidad de desintegración, etc., mientras que requieren los atributos de las tabletas recubiertas con azúcar para ocultar el sabor de la substancia del fármaco en las tabletas del núcleo. Las tabletas recubiertas con prensa también pueden ser utilizadas para preparar substancias incompatibles de fármacos, además pueden proveer un medio para producir un recubrimiento entérico a las tabletas del núcleo. Ambos tipos de tabletas comprimidas múltiples han sido utilizados ampliamente en el diseño de las formas de dosificación de acción prolongada. El agente oral o el compuesto oral son compuestos que pueden ser administrados oralmente. Aunque se prefiere que el componente (a) y el componente (b) ambos sean administrados por la misma ruta (es decir, por ejemplo, ambos oralmente) o una forma de dosificación, si se desea, puede ser administrados cada uno por rutas diferentes (es decir, por ejemplo, un componente del producto de combinación puede ser administrado oralmente, y el otro componente o formas de dosificación pueden ser administrados intravenosamente). Pueden ser formulados productos de combinación, de modo que, aunque los ingredientes activos están combinados en una sola unidad de dosificación, el contacto físico entre los ingredientes activos es minimizado. Con el objeto de minimizar el contacto, por ejemplo, en donde el producto es administrado oralmente, un ingrediente activo puede estar recubierto de manera entérica. El recubrimiento entérico de uno de los ingredientes activos, es posible no solamente para minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también es posible para controlar la liberación de uno de estos componentes en el aparato gastrointestinal, de modo que uno de estos componentes no sea liberado en el estómago sino más bien sea liberado en los intestinos. En otra modalidad en donde se desea la administración oral, un ingrediente activo es recubierto con un material de liberación sostenida el cual efectúa una liberación sostenida en todo el aparato gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. El componente de liberación sostenida puede estar recubierto entéricamente de manera adicional, de modo que la liberación de este componente ocurre solamente en el intestino. Todavía otro método comprende la formulación de un producto de combinación en el cual el componente está recubierto con un polímero de liberación entérica y/o sostenida y el otro componente también está recubierto con un polímero, tal como un grado de baja viscosidad de hidroxipropil metilcelulosa u otros materiales apropiados como son conocidos en la técnica, con el objeto de separar todavía más los componentes activos. El recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional para la interacción con el otro componente. En cada formulación en donde se evita el contacto entre los componentes (a) y (b) por medio de un recubrimiento o algún otro material, el contacto también puede ser evitado entre los agentes individuales del componente (b). Las formas de dosificación en donde un ingrediente activo tiene un recubrimiento entérico también pueden estar en la forma de tabletas de modo que el componente con recubrimiento entérico y el otro ingrediente activo sean mezclados juntos y luego comprimidos en una tableta o de un modo tal que el compuesto con recubrimiento entérico sea comprimido en una tableta de una capa, y el otro ingrediente activo sea comprimido en una capa adicional. Opcionalmente, con el objeto de separar todavía más las dos capas, pueden estar presentes una o más capas de placebo, de modo que la capa de placebo se encuentra entre las capas de los ingredientes activos. Además, las formas de dosificación pueden estar en la forma de cápsulas en donde un ingrediente activo es comprimido en una tableta o en la forma de una pluralidad de microtabletas como partículas, gránulos o non-perils, los cuales entonces son recubiertos entéricamente. Estas microtabletas, partículas, gránulos non-pelils con recubrimiento entérico, entonces son colocados en una cápsula o comprimidos en una cápsula junto con una granulación del otro ingrediente activo. Estos así como otros medios para minimizar el contacto entre los productos de combinación, ya sea que sean administrados en una sola forma de dosificación o administrados en formas separadas, pero al mismo tiempo o concurrentemente de la misma manera, serán fácilmente apreciados por aquellos expertos en la técnica basados en la presente descripción. Los equipos farmacéuticos útiles para el tratamiento de la DSP, las enfermedades y síntomas relacionados incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que incluye un compuesto del componente (a) y uno o más componentes del (b), en uno o más contenedores estériles. El componente (a) y el componente (b) puede estar en el mismo contenedor estéril o en contenedores estériles separados. Los contenedores estériles de materiales pueden comprender contenedores separados, o uno o más contenedores de partes múltiples, según se desee. El componente (a) y el componente (b) pueden estar separados, o ser combinados físicamente en una sola forma o unidad de dosificación, tal y como se describió anteriormente. Dichos equipos pueden incluir además, si así se desea, uno o más de diferentes componentes de un equipo farmacéutico convencional, tales como por ejemplo, uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, frascos adicionales para la mezcla de los componentes, etc., como podrá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica. Las instrucciones, ya sean en la forma de insertos o como etiquetas, indicando las cantidades de los componentes para ser administrados, las instrucciones para la administración y/o las instrucciones para el mezclado de los componentes, también pueden estar incluidos en el equipo. Generalmente, el agua, el aceite adecuado, la solución salina, la dextrosa acuosa (glucosa) y las soluciones relacionadas con el azúcar y glicoles, tales como propilénglicol o polietilénglicoles son vehículos adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para la administración parenteral contienen de preferencia una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes de estabilización adecuados, y de ser necesario, substancias reguladoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados son agentes de estabilización adecuados. También son usados el ácido cítrico y sus sales, y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores tales como cloruro de benzalconio, metil- o propilparabeno y clorobutanol. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en las Ciencias Farmacéuticas de Remington, mencionado anteriormente, como un texto de referencia estándar en este campo. III. Método de Uso A. Pacientes/Individuos que van a ser tratados Para el uso terapéutico, el compuesto inhibidor de la reasimilación de monoamina generalmente será administrado a un individuo que expresa síntomas de dolor o de DSP. Para el tratamiento profiláctico, el compuesto inhibidor de reasimilación de monoamina, generalmente será administrado a un paciente que expresa síntomas de un dolor crónico neuropático aunque no se haya hecho todavía una diagnosis de DSP. Alternativamente, la administración profiláctica puede ser utilizada para evitar la presentación de los síntomas de la enfermedad subyacente, particularmente si el síntoma se manifiesta cíclicamente. En esta última modalidad, la terapia es profiláctica con respecto a los síntomas fisiológicos asociados, en vez de la indicación subyacente. Por ejemplo, el compuesto puede ser administrado profilácticamente antes de irse a dormir para evitar las perturbaciones del sueño asociadas con la DSP. Alternativamente, el compuesto podría ser administrado antes de la recurrencia o concentración de un síntoma particular (por ejemplo, dolor o fatiga). Los medicamentos antidepresivos convencionales, tales como los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de reasimilación selectivos de 5-HT no son efectivos en el tratamiento de síntomas de la depresión atípica, tales como la ansiedad y el dolor. Los medicamentos antidepresivos con propiedades analgésicas son candidatos para utilizarse en este método para tratar la depresión atípica, así como el componente del dolor asociado con la misma. El componente de dolor de la DSP, el cual puede ser un dolor crónico o dolor neuropático, puede ser tratado al mismo tiempo que el componente depresivo atípico característico del DSP. B. Rangos de Dosificación Efectiva La dosificación administrada variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo o ruta de administración, la edad, salud y peso del recipiente; la naturaleza y grado de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente, la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado. Una dosificación diaria del ingrediente activo se puede esperar que sea de 0.001 hasta aproximadamente 1000 miligramos por kilogramo de peso corporal, siendo la dosis preferida de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg, preferentemente administrada varias veces al día. Las formas de dosificación de las composiciones adecuadas para la administración contienen de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo por unidad. Preferentemente, el compuesto es administrado en una dosificación de aproximadamente 100 mg/día hasta aproximadamente 250 mg/día. En otra modalidad, el compuesto puede ser administrado hasta aproximadamente 400 mg/día. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará presente generalmente en una cantidad de aproximadamente el 0.5 al 95% en peso basado en el peso total de la composición. La dosificación de preferencia será una cantidad efectiva para aliviar los síntomas de la DSP tales como el dolor, ansiedad y síntomas neurovegetativos, tales como fatiga, hipersomnia e hiperfagia.
C. Métodos de Administración Los compuestos pueden ser administrados para tratar la depresión asociada con el dolor (PAD) y las enfermedades y síntomas relacionados, por cualesquiera medios que producen el contacto del agente activo con un sitio de acción del agente en el cuerpo de un mamífero. Estos pueden ser administrados por medios convencionales disponibles para utilizarlos en conjunto con los productos farmacéuticos, ya sea en la forma de agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Pueden ser administrados solos, pero preferentemente son administrados con un vehículo farmacéutico seleccionado en base a la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar. El compuesto activo de preferencia es administrado una o más veces al día (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5) veces por día. Dichas composiciones pueden ser administradas por vía oral, bucal, parenteral, mediante rocío de inhalación, rectal, intradérmica, transdérmica, o tópica en formulaciones de dosis unitaria que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales no tóxicos, adyuvantes, y los vehículos que se deseen. El término parenteral como se usa en la descripción incluye las técnicas de inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intrasternal, o técnicas de infusión. En la modalidad preferida, la composición es administrada oralmente. La presente invención será entendida adicionalmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. Ejemplo 1: Efecto Terapéutico de Milnacipran en la Hiperalgesia Muscular Inducida por Esfuerzo en la Natación El esfuerzo en la natación al que no se puede escapar repetidamente produce una hiperalgesia cutánica de largo plazo y demorada, tanto para los estímulos químicos prolongados o térmicos breves en las ratas. El modelo de hiperalgesia inducida por el esfuerzo en la natación (SSIH) muestra una hiperalgesia cutánea que comprende mecanismos del receptor NMDA. El modelo de rata SSIH proporciona un modelo animal útil de "desamparo aprendido" en donde un evento estresante repetido al que no se puede escapar, conduce finalmente a la depresión. Las condiciones de dolor crónico se desarrollan en estas ratas siendo el resultado de un evento estresante repetido. Métodos Se utilizaron ratas Sprague-Dawley con un peso de (200-300 g) en estos experimentos. Los grupos de dosificación consistieron de milnacipran en 1, 10 y 30 mg/kg así como controles solamente con solución salina y sin inyectar. El milnacipran fue obtenido de Pierre-Fabre (Francia), mezclado en solución salina normal y administrado por medio de una inyección intraperitoneal (i.p.). El esfuerzo fue aplicado por 10 minutos/día y consistió de una prueba de natación en 2 a 3 centímetros de agua (en donde los pies del animal tocaban con el fondo del tanque), una prueba de natación forzada en 20 cm de agua, o sin manejo en general (por ejemplo, el animal dejado en su jaula). Los animales fueron probados antes y después del esfuerzo para establecer la línea de base y las respuestas posteriores al estrés. Los parámetros fueron diseñados para medir la hiperalgesia del músculo midiendo la resistencia a la sujeción (en kilogramos por algómetro), así como el umbral de nocicepción térmica mediante la respuesta de latencia a los estímulos de placa caliente (en segundos). Resultados El tratamiento con milnacipran no tuvo efecto para prevenir la respuesta de latencia de placa caliente disminuida después del esfuerzo de natación forzada. La hiperalgesia cutánea térmica evocada por el esfuerzo de natación es persistente y permanece esencialmente sin cambios por varios días posteriores al acondicionamiento para todas las dosis de milnacipran probadas, así como para los controles con solución salina solamente y sin inyectar. La hiperalgesia muscular fue tratada midiendo la resistencia a la sujeción antes y después del esfuerzo. El esfuerzo de natación seguido por la inyección hiper-repetida reduce la resistencia a la sujeción que parece estar asociada con una alodinia muscular. Los grupos tratados solamente con solución salina mostraron una disminución en la resistencia a la sujeción después del esfuerzo de natación forzado. El milnacipran invierte el esfuerzo de sujeción disminuido evocado por el esfuerzo de natación y todas las dosis probadas. Conclusiones La hiperalgesia cutánea térmica no actúa en respuesta al milnacipran (de 1 a 50 mg/kg) y persiste sin cambios por varios días después del evento estresante. La hiperalgesia muscular responde bien al milnacipran (de 1 a 50 mg/kg) invirtiendo la disminución en la resistencia a la sujeción que se ve después el esfuerzo de natación forzado. La regulación de la nonicepción muscular y cutánea puede ser disociada en estos modelos de animal, ya que ésta puede existir y ser efectuada farmacológicamente de una manera independiente. El modelo SSIH demuestra que el milnacipran puede ser administrado para prevenir la presentación de la hiperalgesia intratable crónica que se desarrolle después del esfuerzo de natación al que no se puede escapar, y puede ser un candidato potencial para tratar o prevenir la depresión asociada con el dolor. Ejemplo 2: Tratamiento de la Depresión y el Dolor en Sujetos Humanos con un Tratamiento de Milnacipran Una o Dos Veces al Día Métodos: Los pacientes que sufren de depresión fueron tratados en un ensayo ciego doble controlado por placebo. Los sujetos fueron divididos en tres grupos de prueba: milnacipran en dosis una vez por día; milnacipran en dosis dos veces por día y el grupo de placebo. Los sujetos que completaron el ensayo de 12 semanas para cada grupo de prueba consistieron de: milnacipran dosis de una vez por día (n = 32); milnacipran dos veces por día (n = 37); y el grupo de placebo (n = 21). El dolor en los sujetos de prueba fue detectado mediante el diario electrónico en donde una vez al día se les preguntó que calificaran su dolor en una escala de 20 puntos. El dolor fue calificado durante dos semanas antes del tratamiento para establecer una línea de base y luego durante dos semanas al final del estudio. El dolor fue calificado también mediante las indicaciones aleatorias en donde los sujetos fueron llamados de manera aleatoria de 4 a 5 veces/día para calificar su dolor en una escala de 20 puntos. Solo se incluyeron los que respondieron en el análisis en donde el que respondió se definió como que tiene una reducción de 4 puntos en la escala en el punto final del estudio. Los sujetos también fueron calificados en el Inventario de Depresión de Beck al inicio y al final del estudio. El BD1 es una escala de auto-reporte de 21 partidas autoadministrado que mide las manifestaciones de la depresión. Sólo los sujetos que completaron el estudio de 12 semanas fueron incluidos en el análisis. Los sujetos también fueron clasificados por la calificación global del paciente al final del estudio, en donde se les pidió que calificaran su condición general en una escala de siete puntos, en comparación con su condición al inicio del estudio, (de 1 a 4 peores; 5 sin cambios; 5 a 7 mejores). Los datos fueron recolectados y analizados para los casos observados (OC), los cuales completaron el estudio de 12 semanas. Resultados: Las Calificaciones Globales del Paciente, tanto en los grupos de tratamiento de milnacipran de una vez por día como dos veces por día, fueron mejorados de manera importante sobre el grupo de placebo (figura 1). Para ambos grupos de milnacipran, el 70% de los pacientes reportaron una mejora global en su condición sobre solamente el 35% del grupo de placebo. Los resultados fueron muy similares a pesar de la diferencia en el régimen diario de dosificación. Solamente el 10% de los sujetos tratados con milnacipran reportaron haber empeorado en su condición comparados con el 45% con el grupo de placebo.
Los resultados del índice de Depresión de Beck indicaron que el tratamiento con milnacipran alivió la depresión independientemente de si el milnacipran fue administrado una vez al día o dos veces por día (figura 2). Los sujetos de prueba en ambos grupos demostraron una reducción de 35% al 40% de la calificación de Beck después del tratamiento con milnacipran. Los cambios en la calificación de Beck fueron comparables indicando que una dosis de milnacipran una vez por día o dos veces por día, era efectiva de una manera similar en el tratamiento de la depresión. No existió un cambio importante en la calificación de Beck del grupo del placebo al final del estudio. El milnacipran alivió el dolor en los sujetos de prueba tal y como se demuestra en un análisis binarios de los que respondieron al tratamiento (figura 3). La dosis una vez diaria de milnacipran mejoró el índice de Respuesta ITT sobre el grupo de placebo, mientras que la dosis de dos veces al día mejoró de manera importante el índice de Respuesta ITT sobre ambos, el grupo de una vez por día y el grupo de placebo. De una manera inesperada, a pesar de los efectos similares del régimen de dosificación de milnacipran en las calificaciones globales del paciente y las calificaciones de Beck, no se observó una relación similar en el tratamiento del dolor de los sujetos.
Conclusiones Estos resultados demuestran la eficacia del milnacipran en el tratamiento tanto de la depresión como del dolor. La similitud en las calificaciones globales del paciente y las calificaciones de Beck independientemente de si el milnacipran fue administrado una o dos veces por día fue sorprendente debido a la diferencia en el régimen de dosificación. Se puede presumir que el milnacipran el cual es absorbido rápidamente y posee una vida promedio de aproximadamente 8 horas, sería eliminado del cuerpo solamente con una administración de una vez al día. Estos resultados indican que una dosis en circulación constante del milnacipran puede ser necesaria para tratar la depresión y mejorar la condición de los pacientes. Otro descubrimiento inesperado de este estudio fueron los efectos diferentes de la dosis de milnacipran en la experiencia de dolor de los sujetos. Los sujetos de prueba reportaron una condición mejorada con una dosis de una vez por día de milnacipran y una mejoría aún mayor con una dosis de dos veces al día. Esto es contrario a los efectos virtualmente idénticos de los regímenes de dosificación del milnacipran en las calificaciones de depresión y global del paciente. Estos resultados sugieren una disociación de las acciones del milnacipran en el tratamiento del dolor y los componentes de la depresión.