CN1925850A - 治疗抑郁的兴奋剂莫达芬尼和抗抑郁剂的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了通过施用莫达芬尼和抗抑郁剂治疗抑郁症的组合物和方法。

Description

治疗抑郁的兴奋剂莫达芬尼和抗抑郁剂的组合物

发明背景

1.莫达芬尼

莫达芬尼，C₁₅H₁₅NO₂S，又名2-(二苯甲基亚磺酰基)乙酰胺，是具有促进清醒活性的合成乙酰胺衍生物，其结构已经在法国专利78 05510和美国专利4,177,290(′290)中描述，并且已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗与发作性睡眠症有关的过度日间。在′290专利中描述了外消旋混合物的制备方法，并且在美国专利4,927,855中描述了左旋异构体的制备方法(两个专利都被引入作为参考)。据报道，左旋异构体可用于治疗嗜睡、抑郁症、阿尔茨海默氏病，并对尤其是老年人的痴呆和记忆丧失的症状有活性。

莫达芬尼的主要药理学活性为促进清醒。莫达芬尼促进大鼠(Touret等，1995；Edgar和Seidel，1997)、猫科(Lin等，1992)、犬科(Shelton等，1995)和非人类灵长类动物(Hernant等，1991)以及模拟临床情况如睡眠呼吸暂停(英国牛头犬睡眠障碍呼吸模型)(Panckeri等，1996)和发作性睡眠症(发作性睡眠症的犬)(Shelton等，1995)的模型的清醒。

莫达芬尼也已被描述为具有中枢神经系统活性的药剂，和可用于治疗帕金森氏症(美国专利5,180,745)；保护脑组织防止局部缺血(美国专利5,391,576)；治疗大小便失禁(美国专利5,401,776)；和治疗中枢性来源的睡眠呼吸暂停和紊乱(美国专利5,612,379)的药物。美国专利5,618,845描述了具有小于约200微米限定粒径的莫达芬尼制剂。此外，莫达芬尼可用于治疗饮食紊乱、或促进人或动物体重增加或刺激食欲(美国专利6,455,588，其在此处引入作为参考)，或治疗注意力不足过动症(ADHD)(美国专利6,346,548，其在此处引入作为参考)、或疲劳，尤其是与多发性硬化有关的疲劳(美国专利6,488,164，其在此处引入作为参考)。

已经显示莫达芬尼可有效治疗发作性睡眠症、嗜睡、过度嗜睡(例如，与睡眠和清醒紊乱有关的嗜睡)、与发作性睡眠症有关的过度的日间嗜睡、帕金森氏症、小便失禁、多发性硬化疲劳、ADHD、阿尔茨海默病、睡眠呼吸暂停、梗阻性睡眠呼吸暂停、抑郁症、和局部缺血。

发作性睡眠症为以间歇性猝睡症，持续、过度的日间嗜睡，和异常的快速眼动(“REM”)睡眠表现，诸如睡眠发作REM周期、猝倒、睡眠性麻痹和睡前幻觉、或两者为特征的慢性疾病。大多数发作性睡眠症患者还有中断的夜间睡眠。无论由发作性睡眠症或其它原因引起的，病理性嗜眠使人失去能力并具有潜在的危险性。与发作性睡眠症不同，病理性嗜眠的原因包括长期失眠；睡眠呼吸暂停；和其它睡眠障碍。无论由于发作性睡眠症还是其它原因引起的，病理性嗜眠产生无意识睡眠的发作、注意力降低、和行为偏差。因此，与很多交通和生产事故有关。减少或消除病理性嗜眠的治疗剂不仅对于个体患者，而且对公共卫生和安全有重要意义。

已经提出了莫达芬尼的其它应用。美国专利5,180,745公开了莫达芬尼用于为人类提供神经保护作用的应用，尤其是用于治疗帕金森氏症。莫达芬尼的左旋形式，即(-)苯甲基亚磺酰基乙酰胺可能对抑郁症、嗜睡、和阿尔茨海默氏病的治疗具有潜在的益处(美国专利4,927,855)。欧洲公开申请547952公开了莫达芬尼作为抗局部缺血药物的应用。欧洲公开申请594507公开了莫达芬尼治疗小便失禁的应用。

美国专利RE37,516公开了具有限定的粒径的药用组合物，尤其是其中组合物中95％总有效量的莫达芬尼颗粒的直径小于约200微米的组合物。

2.抗抑郁剂

抗抑郁药，包含选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)已经成为抑郁症，某些形式的忧虑和社交恐惧症治疗中的首选治疗剂。在有些情况下，SSRIs与经典三环抗忧郁药相比可以更有利，因为它们的有效性，良好的耐受性以及有利的安全分布。

然而，仍然有与所有抗抑郁剂相关的问题。当前的抗抑郁剂治疗可以显示出起效延迟和温和比例实现应答或者症状缓解。例如，6周时对选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)氟西汀的应答比例为约50％。8周时用SSRIs的缓解率为约35％。由于包含早期治疗中止的众多原因，重度抑郁症对抗抑郁剂治疗的延缓，不完全和缺少应答存在诸多问题。有时在第一周治疗期间症状甚至恶化。在其它情况下，无效性可能与包含性功能障碍的副作用有关。

疲劳和过度嗜睡是重度抑郁症的一种症状，并且可能是与抗抑郁剂治疗相关的有害经历并且常常是用SSRI抗抑郁剂治疗不适当治疗的残余症状。

此外，患者有时遭受与抗抑郁剂治疗相关的副作用并且停止抗抑郁剂治疗。

因为抗抑郁剂治疗的残余症状使得抑郁症患者具有更大的复发危险以及更大的复发几率，快速实现症状缓解是选择最合适治疗策略的重要考虑因素。

因此需要解决一种或者多种这些问题的新的治疗手段。

发明内容

在一个实施方案中，本发明包含缩短抗抑郁剂对动物受试者起作用时间的方法。该方法包含给动物受试者，优选人施用有效量的一或者多种包括但不限于莫达芬尼的兴奋剂，减轻与抗抑郁剂治疗相关的副作用症状，其中在抗抑郁剂治疗终止之前和/或期间和/或之后施用兴奋剂。

在一个实施方案中，本发明包含减轻动物受试者与抗抑郁剂治疗相关的副作用的方法。该方法包含给动物受试者，优选人施用有效量的一或者多种包括但不限于莫达芬尼的兴奋剂，减轻与抗抑郁剂治疗相关的副作用症状，其中在抗抑郁剂治疗终止之前和/或期间和/或之后施用兴奋剂。

附图说明

图1A：基线以及1到6周的平均FSS总分。

图1B：基线以及1到6周的平均ESS总分。

图2A：基线以及1到6周“悲伤情绪，缺少欢乐”的平均VAS记分。

图2B：基线以及1到6周“焦虑，忧虑，烦躁，焦躁”的平均VAS记分。

图2C：基线以及1到6周“低能，疲劳”的平均VAS记分。

图2D：基线以及1到6周“缺乏”的平均VAS记分。

图2E：基线以及1到6周“难于思考，注意力集中，健忘”的平均VAS记分。

图2F：基线以及1到6周“嗜睡”的平均VAS记分。

发明详述

1.兴奋剂

兴奋剂为主要起到或用作中枢神经系统兴奋剂作用的药物。优选用于实践本发明的为对脑的睡眠-清醒中心起作用并没有安非他明的药理学作用的兴奋剂。优选的兴奋剂具有莫达芬尼的药理学分布图。因此，在本发明的优选实施方案中，用于实践本发明的兴奋剂为Provigil(莫达芬尼)。

2.抗抑郁剂

有用的抗抑郁剂包含但不限于：三环抗忧郁药(“TCAs”)，选择性血清素再吸收抑制剂(“SSRIs”)，血清素以及去甲肾上腺素再吸收抑制剂(“SNRIs”)，多巴胺再吸收抑制剂(“DRIs”)，去甲肾上腺素再吸收抑制剂(“NRUs”)，多巴胺，血清素以及去甲肾上腺素再吸收抑制剂(″DSNRIs″)以及单胺氧化酶抑制剂(″MAOIs)包括A型单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)。

在某些实施方案中，合适的抗抑郁剂可以包括但不限于一种或者多种下列抗抑郁剂：阿达色林盐酸盐；阿地唑仑；阿地唑仑甲磺酸盐；阿拉丙酯；烯丙他明盐酸盐；氨甲达林盐酸盐；阿米替林盐酸盐；阿莫沙平；阿普氮平马来酸盐；阿扎克生延胡索酸盐；azepindole；阿齐帕明盐酸盐；比培那醇盐酸盐；安非他酮盐酸盐；布他西丁；布替林盐酸盐；卡罗沙酮；卡它唑酯；ciclazindol；西多塞平盐酸盐；西洛巴明甲磺酸盐；citalipram；氯达酮盐酸盐；氯米帕明盐酸盐；可替宁延胡索酸盐；cyclindole；苯环戊胺盐酸盐；环丙利多盐酸盐；环丙米特；达来达林甲苯磺酸盐；达泊西汀盐酸盐；dazadrol马来酸盐；dazepinil盐酸盐；地昔帕明盐酸盐；右旋咪唑；deximafen；二苯西平盐酸盐；地奥沙屈盐酸盐；度琉平盐酸盐；多塞平盐酸盐；度洛西汀盐酸盐；依氯那明马来酸盐；恩环丙酯etoperidone盐酸盐；泛曲酮盐酸盐；fehmetozole盐酸盐；femnetramide；非唑拉明延胡索酸盐；氟曲辛盐酸盐；氟西汀；氟西汀盐酸盐；氟洛克生盐酸盐；更非辛；胍诺西芬硫酸盐；imafen盐酸盐；咪洛克生盐酸盐；丙咪嗪盐酸盐；茚洛秦盐酸盐；英曲替林盐酸盐；伊普吲哚；异卡波肼；凯替帕明延胡索酸盐；洛非帕明盐酸盐；氯他拉明；马普替林；马普替林盐酸盐；美利曲辛盐酸盐；米拉醋胺盐酸盐；minaprine盐酸盐；米氮平；吗氯贝胺；莫达林硫酸盐；萘帕他定盐酸盐；奈帕咪唑盐酸盐；奈法唑酮盐酸盐；尼索西汀；硝呋坦盐酸盐；诺米芬辛马来酸盐；去甲替林盐酸盐；奥克替林磷酸盐；奥匹哌醇盐酸盐；羟丙替林盐酸盐；奥昔哌汀；帕罗西汀；苯乙肼硫酸盐；吡喃达明盐酸盐；苯噻啶；pridefine盐酸盐；普罗林坦盐酸盐；普罗替林盐酸盐；喹哌嗪马来酸盐；环丙胺；塞罗西汀盐酸盐；舍曲林盐酸盐；西布曲明盐酸盐；舒必利；舒立托唑；他美曲林盐酸盐；坦帕明延胡索酸盐；坦达明盐酸盐；硫西新盐酸盐；托扎啉酮；托莫西汀盐酸盐；曲唑酮盐酸盐；曲苯佐明盐酸盐；曲米帕明；曲米帕明马来酸盐；文拉法辛盐酸盐；维洛沙秦盐酸盐；齐美定盐酸盐；zometapine。

在某些实施方案中，抗抑郁剂包含citalipram，氟西汀，氟西汀盐酸盐，帕罗西汀，帕罗西汀盐酸盐，和/或氯米帕明盐酸盐，优选citalipram，帕罗西汀，氟西汀以及氟西汀盐酸盐，最优选citalipram。

其它可用于治疗抑郁症例如噻加宾的药物也可用于本发明的应用中。

3.变体、类似物、盐、不同形式

上述没有列出的药物包括但不限于上述化合物的安全和有效的结构类似物也可用于本发明的应用中。

本发明的范围内包括多种单独的立体异构体，包括非对应异构体和对映体(例如，莫达芬尼的L-和/或R-异构体)及其混合物。此外，可用于本发明的化合物还包括任何药用盐，例如：碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；铵盐；单烷基铵盐；二烷基铵盐；三烷基铵盐；四烷基铵盐；和三羟甲基氨基甲烷(tromethamine)。本发明范围内包括上述化合物的水合物、溶剂化物、和多晶型物。也可使用兴奋剂的组合和抗抑郁剂的组合。所述化合物可基本上纯化或为与其它组分混合。

4.抑郁症

本发明可用于治疗由任意的多种因素所引起的抑郁，包含轻度到严重或者急性抑郁，包含例如与酒精或者药物滥用相关的抑郁。本发明也可用于治疗抗抑郁剂的其它适应症。包含，例如忧虑，紧张，社交恐惧症，恐慌，强迫症，强迫行为，疼痛(例如神经性以及炎性疼痛)等。抗抑郁剂所显示出的临床上有效的这些适应症在本发明中统称为“抑郁症”。

5.兴奋剂和抗抑郁剂的治疗有效量

在本发明的一个实施方案中，给患者施用的兴奋剂，例如莫达芬尼的量可包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、200、300和/或400mg的莫达芬尼，或其组合。通常，莫达芬尼可以50、75、100和200mg的量施用。然而，如本发明所述，当与一种或多种抗抑郁剂组合使用时，缓解所有或一部分与抗抑郁剂治疗有关的症状所需的莫达芬尼的量可以减少。因此，本发明的一个实施方案包括当与抗抑郁剂一起作为和抗抑郁剂的组合单位剂量或作为单独的剂量时施用100mg或者更少的莫达芬尼。如下所述，包含莫达芬尼和抗抑郁剂的单个单位剂量为本发明的优选组合物。

通常，一种或多种抗抑郁剂可以已知每种抗抑郁剂的有效量施用。更具体地，在本发明中，抗抑郁剂可以有效改变动物受试者抑郁状态的量施用，即如果单独施用抗抑郁剂时给动物受试者的抗抑郁剂的施用量。合适量可包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300和/或400mg的具体的抗抑郁剂及其组合。然而，在本发明中，当与一种或多种兴奋剂如莫达芬尼组合使用时，施用的抗抑郁剂的总量可以减少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，同时仍然提供抗抑郁作用。因此，本发明的一个实施方案包括施用相对于单独施用动物受试者的抗抑郁剂的量少的施用量。

通常，对于活性化合物的日常口服剂量而言，一种或多种兴奋剂和一种或多种抗抑郁剂的组合总量为约每天0.01mg/kg到每天约2000mg/kg。可以预期，每天约1到1000mg/cm³的IV剂量是有效的。

在本发明的一些实施方案中，兴奋剂与抗抑郁剂的相应重量比可为0.01∶1到1∶1到100∶1，可能为1000∶1。在一些实施方案中，重量比可为1∶1到7∶1或10∶1，更优选为1∶1到5∶1。

包含上述量兴奋剂(如莫达芬尼)和一种或多种抗抑郁剂的剂型可为患者提供疲劳症状的改善以及清醒功能的改善，如由疲劳、精力、警惕、和认知功能(如精神运动性阻滞)的效果所证明的。

6.本发明的组合物制剂

为了制备本发明的药用组合物，可将兴奋剂包括但不限于莫达芬尼、和抗抑郁剂包括但不限于一种或多种上述的抗抑郁剂密切混合。混合物可此外任选包括常规药用混合技术的药用载体，载体可为多种形式，取决于希望施用的剂型，如口服、栓剂、或肠胃外施用。组合物中每种活性组份的量可对应于上述量。药用载体包括例如稳定剂粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、敷层、甜味剂、香料、颜料、稀释剂等。当用于治疗抑郁症状时，这种组合物优选可包括治疗有效量的兴奋剂和抗抑郁剂。

制备口服剂型的组合物时，可使用任何通常的药用介质。因此，对于液体口服制剂，诸如例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂诸如例如粉末、胶囊和片剂而言，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于施用，片剂和胶囊为最有利的口服剂量单位形式，在这样情况下显然使用固体的药用载体。如果需要，片剂可通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。

对于肠胃外施用而言，载体通常包括无菌水，虽然可包括其它组分，例如用于如帮助溶解或防腐的目的。还可制备可注射的悬浮液，在这种情况下，可使用适当的液体载体、助悬剂等。

在一个实施方案中，本发明的药用组合物可以片剂或胶囊形式或其它适当的单位剂型施用。本发明的片剂或胶囊可包含一种或多种以下非活性组分：含水乳糖、预胶凝淀粉、微晶纤维素、淀粉乙二醇酸钠、硬脂酸镁、纯水、巴西棕榈蜡、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、合成的氧化铁、和聚山梨酸酯80。

因此，本文中的药用组合物的每剂量单位如片剂、胶囊、粉末注射剂、茶匙容量、栓剂等包含从约5到约1000mg或者更多的兴奋剂和抗抑郁剂。在本发明的一个实施方案中，每个单个剂量单位(或单位剂量)包括一定量的兴奋剂和一定量的抗抑郁剂。在这种实施方案中，不必每个单个剂量单位都包括有效量只要对患者施用的药物总量为各自的有效量。因此，例如患者可能需要2或者更多单个剂量单位以实现两种药物的有效量。

当施用时，本发明的制剂以药用量并以药用组合物形式施用。这种制剂可通常包含盐、缓冲剂、防腐剂、可配伍的载体、和选择性的其它治疗成分。当用于药物中时，盐应该是药用的，但是可方便地使用非药用盐制备其药用盐，并且在本发明的范围内。这种药理学和药用盐包括但不限于从以下酸制备的那些盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、和苯磺酸。此外，药用盐可制备为碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐、钾盐或钙盐。

适当的缓冲剂包括：乙酸及其盐(1-2％W/V)；柠檬酸及其盐(1-3％W/V)；硼酸及其盐(0.5-2.5％W/V)；和磷酸及其盐(0.8-2％W/V)。适当的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％W/V)；氯代丁醇(0.3-0.9％W/V)；对羟苯甲酸酯(0.01-0.25％W/V)和硫柳汞(0.004-0.02％W/V)。

可适当地局部或系统地调节剂量以获得期望的药物水平。如上所述，通常，活性化合物的日常口服剂量为从约每天0.01mg/kg到每天2000mg/kg。如果在这种剂量时受试者反应不足，可在患者耐受度允许的程度使用甚至更高的剂量(或通过不同的更局部化的递送途径的有效的更高剂量)。考虑采用例如24小时的持续IV施用或每天多剂量，以实现化合物的适当系统水平。

可使用多种施用途径。具体方式的选择取所选择的具体药物、要治疗疾病的严重程度和治疗效能所需的剂量。一般而言，可使用医学上可接受的的任何施用方式实践本发明的方法，所述施用方式即以产生活性化合物的有效水平而又不引起临床上不可接受的有害效果的任何方式。这种施用方式包括口服、直肠、舌下、局部、经鼻、经皮、或肠胃外途径。术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、或输注。

组合物可方便地以单位剂型存在，并且可通过药用领域公知的任何方法制备。通常，组合物的制备通过将化合物与液体载体、细碎的固体载体、或两者均匀和密切地结合，然后，如果必要，使产物成形。

适用于口服的组合物可作为离散的单位存在，如胶囊、扁囊剂、片剂、或锭剂，各自包含预定量的活性化合物。其它组合物包括在含水溶液或非水液体的悬浮液，如糖浆、酏剂、或乳剂。

其它递送系统包括定时释放、延迟释放或持续释放递送系统。这种系统可以避免本发明的活性化合物的重复施用，增加受试者和医生的便利。它们包括聚合物基系统如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐和聚己内酯；非聚合物系统，为脂质，包括固醇类如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸或中性脂如甘油单酯、二酯、和三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；肽基系统；蜡涂层、使用常规粘合剂和赋形剂的压制片、部分融合的植入物等。另外，可使用泵基硬件递送系统，其中有一些适合植入。

本发明的另一个实施方案提供了可以帮助施用一定量兴奋剂和抗抑郁剂治疗抑郁症的试剂盒或装置。具体地，本发明的试剂盒包括至少一个含有包括但不限于莫达芬尼的兴奋剂的剂型；和包含至少一种抗抑郁剂的单独的剂型。一个适当的本发明的试剂盒包括具有单位剂量的莫达芬尼和单独的单位剂量的抗抑郁剂的水泡包装。最优选地，莫达芬尼的单位剂量包括50、75、100或200mg的莫达芬尼片剂，并且抗抑郁剂的单位剂量包括10、20、30、40、或50mg的抗抑郁药片剂。试剂盒或装置也可包括涉及兴奋剂和抗抑郁剂施用的说明书。优选地，说明书提供以下所述一个或多个施用方案的施用说明。

兴奋剂和/或抗抑郁剂可为任何合适的剂型，包括但不限于固体剂型，包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂、扁囊剂等，和/或液体剂型，诸如口服酏剂或IV流体。兴奋剂的剂型可与抗抑郁剂相同或不同。

在另一个实施方案中，本发明包括经皮药物施用系统(“TDDS”)。适用于本发明的贴片形式的TDDS通常至少包含：(1)衬里层和(2)与有效量的抗抑郁剂和任选的莫达芬尼配制的载体。

优选的贴片包括(1)基质型贴片；(2)贮存器型贴片；(3)多层粘合剂型药物贴片；和(4)单片式粘合剂型药物贴片。这些贴片通常可市售获得。

为了实施本发明，尤其优选基质型贴片和粘合剂型药物贴片。更优选的粘合剂型药物贴片为单片式的。

也可使用不同于标准贴片的经皮药物递送系统。这些包括例如渗透泵系统、超声波系统、膏剂、糊剂、凝胶剂、含药粉末、膏剂、洗液、气雾剂、喷雾剂、泡沫剂、含药粘合剂等

7.治疗方法

A.兴奋剂和抗抑郁剂治疗的施用方案和时间

可将兴奋剂和抗抑郁剂组合在一起成为单个单位剂量，但也可作为两种或多种不同的剂量分别施用。

因此，在本发明的一些实施方案中，与抑郁症有关的失调的治疗可以通过利用单独的剂型-一个或多个兴奋剂剂量和一个或多个抗抑郁剂剂量进行。因此，可以在与抗抑郁剂剂量不同的时间施用一定剂量的兴奋剂或同时施用(即兴奋剂剂量在抗抑郁剂施用前后1小时内施用)。然而，如果需要同时施用，兴奋剂和抗抑郁剂的施用也可通过使用包括兴奋剂和抗抑郁剂的单个单位剂量进行。

在开始抗抑郁剂治疗的患者中，即基本上摆脱抗抑郁剂的患者或已经脱离抗抑郁剂治疗约1周、2周、更优选至少约4周的患者，可以在抗抑郁剂的首次施用之前和/或大约同时施用包含兴奋剂的剂型。在这种实施方案中，兴奋剂的一或多次施用可以在抗抑郁剂的首次施用/施用之前72小时内，优选48小时内，更优选24小时内，最优选1小时内或瞬时进行。在兴奋剂和抗抑郁剂的首次施用之后，随后的兴奋剂和抗抑郁剂的施用可以例如典型地每天一个或两个50、75、100到200mg剂量的莫达芬尼和每天10、20、30、40到50mg的抗抑郁剂的典型比例继续。此外，在抗抑郁剂的首次施用之后，兴奋剂和抗抑郁剂的施用可为单独的剂型或单个单位剂量。然而，如果在随后的抗抑郁剂剂量之前施用一定剂量的兴奋剂，则优选各自单独的剂型。

此外，基本上脱离抗抑郁剂的患者，兴奋剂的首次施用可与抗抑郁剂的首次施用同时或接近同时发生。这可以通过使用兴奋剂和抗抑郁剂的单独的剂型从而能够同时一起施用(即在抗抑郁剂前后最多1小时内)实现，或如上所述，通过使用包括兴奋剂和抗抑郁剂的单个单位剂量实现。

此外，也可对已经接受至少首次剂量的抗抑郁剂的患者施用包括但不限于莫达芬尼的兴奋剂。在一个实施方案中，兴奋剂的初次施用可在抗抑郁剂的初次施用之后的72小时内，优选48小时内，更优选24小时内，最优选1小时内或瞬时进行。在定时方案中，莫达芬尼与抗抑郁剂大约同时施用，但是在抗抑郁剂的至少一次施用之后。在兴奋剂的初次施用之后，兴奋剂和抗抑郁的施用可以典型的方式继续。在一个尤其优选的实施方案中，可通过使用包括兴奋剂和抗抑郁剂的单个单位剂量实现兴奋剂的初次施用和兴奋剂的随后施用。

在另一个实施方案中，对患者初次施用兴奋剂可以在抗抑郁剂治疗已经结束之后发生和/或继续进行。优选地，这通过对患者施用一定量的兴奋剂实现，并且兴奋剂的施用可以在抗抑郁剂治疗中止之后持续1、2、5、10、20、或30天或更多天。

在兴奋剂和抗抑郁剂为单独剂型的实施方案中，兴奋剂的施用可优选在抗抑郁剂的施用前后瞬时发生，或在1小时以内、或5小时以内、或24小时以内或48小时以内、或72小时以内进行，除非以下具体治疗方法另有说明。

B.施用兴奋剂以减少与抗抑郁剂治疗停止有关的副作用

兴奋剂如莫达芬尼和一种或多种抗抑郁剂的联合施用可显著降低与抗抑郁剂治疗停止有关的不良副作用。在这种实施方案中，可以将有效量的兴奋剂，诸如莫达芬尼与抗抑郁剂同时施用，和/或在抗抑郁剂治疗已经停止之后施用。

在一个实施方案中，本发明包括减少动物受试者与抗抑郁剂治疗停止有关的不利症状的方法。该方法包括对动物受试者优选人施用有效量的一种或多种兴奋剂，包括但不限于莫达芬尼，以减少不利症状，其中，根据一个或多个上述定时施用方案，兴奋剂在抗抑郁剂治疗停止之前和/或过程中和/或之后施用。兴奋剂的量和兴奋剂治疗的持续时间可随受试者的不同而改变。

然而，在一个实施方案中，兴奋剂的量包括在抗抑郁剂治疗过程中的每日一次或两次施用的有效量，通常约100mg到约200mg的莫达芬尼。在另一个实施方案中，兴奋剂的施用可以在抗抑郁剂治疗停止之前2天的时间内，优选10天以内进行，以希望减少不利症状。莫达芬尼和抗抑郁剂的施用可显著地减少与抗抑郁剂治疗停止有关的不良副作用。

在一个实施方案中，兴奋剂可以在抗抑郁剂治疗停止之后施用。在这种实施方案中，兴奋剂的施用可以在抗抑郁剂治疗停止之后持续1、2、5、10、20、或30天或更多天。

在这种实施方案中，莫达芬尼可口服施用、经鼻施用、直肠施用、静脉内施用、硬膜外施用、腹膜内施用、皮下施用、肌内施用或鞘内施用。

C.抑郁症副作用的减轻

在一个实施方案中，本发明包括治疗患有抗抑郁剂的适应症的抑郁症和其它病症的受试者从而减轻抗抑郁剂治疗的副作用的方法。该方法包括除了对患者施用有效量的抗抑郁剂之外对受试者施用有效量的兴奋剂的步骤。可以根据上述一种或多种定时施用方案进行治疗。

在另一个实施方案中，本发明包括增强抗抑郁剂活性从而减少其副作用的方法。该方法包括根据上述一种或多种定时施用方案可以除了对患者施用有效量的抗抑郁剂之外还对受试者施用有效量兴奋剂的步骤。

在另一个实施方案中，本发明包括缩短抗抑郁剂的起效时间从而减少其副作用的方法。该方法包括根据上述一种或多种定时施用方案可以除了对患者施用有效量的抗抑郁剂之外还对受试者施用有效量兴奋剂的步骤。

在另外的实施方案中，本发明包括增强抗抑郁剂活性和缩短抗抑郁剂的起效时间从而减少其副作用的方法。该方法包括除了对患者施用有效量的抗抑郁剂之外还对受试者施用有效量兴奋剂的步骤。可以根据上述一种或多种定时施用方案进行治疗。

D.不利症状的减轻

在一个实施方案中，本发明包括减少动物受试者与抗抑郁剂治疗有关的不利症状的方法。该方法包括对动物受试者，优选人施用有效量的一种或多种兴奋剂，包括但不限于莫达芬尼以减轻不利症状，其中在抗抑郁剂治疗之前和/或过程中和/或之后施用兴奋剂，或根据一个或多个上述的施用方案施用兴奋剂。

可用本发明的疗法治疗的不利症状包括但不限于疲劳、嗜睡、悲伤情绪-缺少快乐、焦虑、忧虑、烦躁、焦躁、过度嗜睡、嗜眠、镇静、低能、缺乏动力、和难于思考、注意力集中和/或记忆。可以使用标准Fatigue Severity Scales(FSS)、Visual Analogue Scales(VAS)和EpworthSleepiness Scales(ESS)测量这些症状的一些或全部。

兴奋剂的量和兴奋剂的治疗持续时间可随受试者的不同而不同。然而，在一个实施方案中，兴奋剂的量包括在停止抗抑郁剂治疗之前、过程中和/或停止后的1、2、5、10、20或30或更多天每天一或两次施用约100mg到约200mg的莫达芬尼。优选地，在抗抑郁剂治疗过程中持续施用莫达芬尼。

在某些优选实施方案中，抗抑郁剂包括在抗抑郁剂治疗过程中以每天约20mg施用氟西汀和/或帕罗西汀。

在这种实施方案中，莫达芬尼和/或抗抑郁剂可口服施用、经鼻施用、直肠施用、静脉内施用、硬膜外施用、腹膜内施用、皮下施用、肌内施用或鞘内施用。

定义

本发明使用的“粒子”是指乙酰胺化合物的聚集物理单位，即一块或一粒乙酰胺。

本发明使用的“约”是指加上或减去所指值的10％，如“约20mg”表示18到22mg。

本发明使用的“基本上包括”是指排除其它活性成分，但包括赋形剂和其它另外量的活性成以补偿降解或其它损失。

本发明使用的“有效量”为有效治疗抑郁状态的莫达芬尼和/或抗抑郁剂的量，即能够减少、缓解或消除与抑郁和/或抗抑郁治疗有关的某些症状的莫达芬尼和/或抗抑郁剂的量。

本发明使用的“药用组合物”是指包括以适合于对哺乳动物施用的方式制备的莫达芬尼的用于治疗哺乳动物的药物。本发明的药用组合物也可但不必然包括无毒的药用载体。药用组合物也可包括用于制备剂型的散装活性莫达芬尼。药用组合物也可包括与另一种活性剂，优选抗抑郁剂，更优选SSRI组合的莫达芬尼。

实施例

符合条件的患者预先诊断为MDD(单次急性发作或者周期发作)，4个患者具有显著的疲劳(疲劳严重程度量度[FSS]记分大于或等于4)，并且没有采用抗抑郁治疗超过或等于4周。在筛选，基线(表1所示)，以及1，2，3，4，5以及6周时评估患者。

表1基线患者特性
			莫达芬尼+氟西汀或者帕罗西汀(N＝29)
平均年龄；年龄(SD)	36.2(8.6)
		平均体重；磅(SD)	173.1(57.5)
性别；n(％)
		女性	21(72.4)
种族；n(％)
		白种人	19(65.5)
平均患病年数(SD)	2.7(3.9)
		平均HAMD-21记分(SD)	22.6(4.9)*
平均HAMD-31记分(SD)	29.9(7.4)*
		平均FSS记分(SD)	5.2(0.8)*
平均ESS记分(SD)	10.3(4.9)
		*N＝28
ESS＝Epworth嗜睡量度；FSS＝疲劳严重程度量度；HAMD＝抑郁的Hamilton分级量度；SD＝标准偏差；VAS＝可见类似量度

然后患者开始组合施用SSRI以及莫达芬尼。

莫达芬尼最初以100mg/天施用3天然后根据应答以及耐受性调节到200mg/天。以20mg/天施用氟西汀或者帕罗西汀6周进行SSRI治疗。

1.症状评定

使用HAMD-31分析抑郁症状的改变，每个独立录像以及分级并且进行HAMD-21总分评估。也进行HAMD-21总分分析评估应答以及缓解率。在疲劳方面的改变使用FSS评估。在所有基线后访问的疲劳应答定义为FSS的记分小于4。大于或等于4的FSS记分表示病理水平的疲劳。使用Epworth嗜睡量度(ESS)评估主观嗜睡。大于或等于10的ESS记分表示病理水平的嗜睡。与抑郁有关的症状，包含疲劳，生气，激动以及专心使用评估患者的可见类似量度(VAS)进行评估。

2.安全监测

通过记录所有报道的不利情况，白天发病，类型，严重程度，与研究药物治疗的关系评估安全性。在研究期间进行身体检验，生命体征以及临床实验室试验。

3.统计学

使用正态分布数据的对偶T检验或者非正态数据的Wilcoxon符号等级检验分析连续变量。

使用Wilcoxon符号等级检验分析应答者(定义为HAMD-21减少＞50％)以及免除者(定义为所有基线后访问的HAMD-21小于或等于7的记分)的数目。接受至少1剂量研究药物的患者被归入安全性分析中。

描述统计用来总结安全性量度。所有患者的基线特性概括在表1中。评估对接受至少1剂量莫达芬尼以及具有至少1基线后效力量度的患者的效力(N＝28)。29个患者可进行安全评估。

4.治疗结果

与SSRI组合的莫达芬尼快速减轻了疲劳，显示为从第1周到第6周平均FSS记分的显著下降(图1A)。与SSRI组合的莫达芬尼快速改善了失眠，显示为从第1周到第6周平均ESS记分的显著下降(图1A)。与SSRI组合的莫达芬尼快速改善了患者的相关总体情绪和注意力集中的印象，显示为从基线到第1周(-13.07；p＜0.01)到第6周(-23.17；p＜0.01)平均VAS记分的显著下降(图1A)。

个体VAS记分显示从第1周到第6周情绪，焦虑，疲劳和注意力集中的显著改善(图2A，2B，2C和2E)。此外，在第1周个体VAS记分的动力和嗜睡显著改善，直至发展到第6周。

5.安全以及耐受性

附加的莫达芬尼耐受良好。59％(17/29)的患者据报道有至少一个不利情况。最常报道的不利情况为恶心(41％)以及头痛(24％)。

不利情况在严重程度上为轻度到中度，在研究期间没有严重不利情况的报道。在生命体征，体重改变，ECG或者实验室参数上没有发现临床上的显著差别。29个患者中23人(79％)完成研究。莫达芬尼以及氟西汀组3个患者的中止是因为治疗相关的不利情况：一人报道激动，厌食以及头痛；另一人报道头痛以及反常思维；第三人报道失眠，恶心以及神经紧张。一个患者由于不遵循方案退出。两个患者没能继续跟踪。

莫达芬尼也可以作为反展减轻抗抑郁剂效果的疲劳或者其它剩余症状的患者的有效治疗选择。这6周的研究结果显示莫达芬尼的辅助治疗可以提高具有显著疲劳的MDD患者的症状缓解程度和比率。

虽然已经参考具体的实施方案公开了本发明，但是很明显，可由本领域技术人员设计本发明的其它实施方案和变体而不脱离本发明的精神实质和范围。附加的权利要求应理解为包括所有的这类实施方案和等价的变体。此外，本文中引用的所有参考文献的内容被引入作为参考。

Claims (14)

1.减轻与动物受试者停止抗抑郁剂治疗相关的不利症状的方法，包括给受试者施用足以减轻不利症状的量的莫达芬尼。

2.根据权利要求1的方法，其中的抗抑郁治疗包括给受试者施用选自如下的抗抑郁剂：三环抗忧郁药，选择性血清素再吸收抑制剂，血清素以及去甲肾上腺素再吸收抑制剂，单胺氧化酶抑制剂以及A型单胺氧化酶。

3.根据权利要求2的方法，其中的抗抑郁剂选自citalipram，氟西汀，氟西汀盐酸盐，帕罗西汀，帕罗西汀盐酸盐，和氯米帕明盐酸盐。

4.根据权利要求1的方法，其中在抗抑郁剂治疗期间施用的抗抑郁剂的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300或400mg的抗抑郁剂。

5.根据权利要求1的方法，其中莫达芬尼的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、200、300或400mg的莫达芬尼。

6.治疗受试者的抗抑郁剂适应症的抑郁和其它病症由此减轻所述治疗副作用的方法，包括给受试者施用有效量的兴奋剂和抗抑郁剂。

7.缩短施用后抗抑郁剂起作用时间从而减轻副作用的方法，包括给受试者施用有效量的兴奋剂和抗抑郁剂。

8.根据权利要求6或者7的方法，其中的兴奋剂为莫达芬尼。

9.根据权利要求8的方法，其中的抗抑郁剂选自三环抗忧郁药，选择性血清素再吸收抑制剂，血清素以及去甲肾上腺素再吸收抑制剂，单胺氧化酶抑制剂以及A型单胺氧化酶。

10.根据权利要求9的方法，其中的抗抑郁剂选自citalipram，氟西汀，氟西汀盐酸盐，帕罗西汀，帕罗西汀盐酸盐，和氯米帕明盐酸盐。

11.根据权利要求8的方法，其中的抗抑郁剂的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300或400mg的抗抑郁剂。

12.根据权利要求8的方法，其中莫达芬尼的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、200、300或400mg的莫达芬尼。

13.根据权利要求8的方法，其中在施用抗抑郁剂之前或者同时施用莫达芬尼。

14.根据权利要求8的方法，其中在施用抗抑郁剂之后施用莫达芬尼。

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