KR20210125507A

KR20210125507A - 수면성 무호흡의 치료 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20210125507A
Application number: KR1020217027063A
Authority: KR
Inventors: 루이지 타란토 몬테무로; 디. 앤드류 웰맨
Original assignee: 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크.
Priority date: 2019-02-08
Filing date: 2020-02-07
Publication date: 2021-10-18
Also published as: WO2020163785A1; JP2022519721A; IL285197A; CN113692277A; SG11202108225QA; EA202192202A1; US20220096401A1; EP3920898A4; BR112021015600A2; MX2021009407A; AU2020219809A1; CA3129270A1; EP3920898A1

Abstract

(i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제의 투여를 포함하는, 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 근육 허탈과 연관된 상태, 예를 들어 수면성 무호흡 및 코골이의 치료를 위한 방법 및 조성물.

Description

수면성 무호흡의 치료 방법 및 조성물

우선권 주장

본 출원은 2019년 2월 8일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/803,223을 우선권 주장한다. 상기의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

정부 지원 연구 또는 개발

본 발명은 국립 보건원에 의해 수여된 승인 번호 HL102321 및 HL095491 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리가 있다.

기술 분야

본 발명은, 적어도 부분적으로, 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 비-근이완 수면제 또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제의 투여를 포함하는, 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태, 예를 들어 코골이 및 수면성 무호흡의 치료 방법 및 조성물의 발견에 기초한다.

폐쇄성 수면성 무호흡(OSA)은 수면 동안 인두 기도의 허탈에 의해 유발되는 흔한 장애이다(Young et al., Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1217-39). OSA는 심각한 건강 결과를 가질 수 있다.

요약

본 개시내용은 잠 자는 인간의 인두 근육 활성을 증가시키고, 예를 들어 OSA 환자의 코골이 및 수면성 무호흡 중증도를 감소시키기 위한 노르아드레날린성 및 비-근이완성 수면 약물의 투여에 기초한다.

따라서, 본원은 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, NRI는 노르에피네프린 선택적 재흡수 억제제(NSRI), 예를 들어 아메달린, 아토목세틴, CP-39,332, 달레달린, 에디복세틴, 에스레복세틴, 로르탈라민, 니속세틴, 레복세틴, 탈로프람, 탈수프람, 탄다민 및 빌록사진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 NSRI이다.

일부 실시양태에서, NRI는 노르에피네프린 비-선택적 재흡수 억제제(NNRI), 예를 들어 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시클라진돌, 데시프라민, 데스벤라팍신, 덱스메틸페니데이트, 디에틸프로피온, 독세핀, 둘록세틴, 이미프라민, 레보밀나시프란, 마니팍신, 마프로틸린, 메틸페니데이트, 밀나시프란, 네파조돈, 노르트립틸린, 펜디메트라진, 펜메트라진, 프로트립틸린, 라다팍신, 타펜타돌, 테닐록사진 및 벤라팍신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 NNRI이다.

일부 실시양태에서, NRI는 아토목세틴 및 레복세틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, NRI는 아토목세틴이고, 구체적 실시양태에서, 아토목세틴의 투여량은 20-100 mg, 예를 들어, 25-75 mg이다.

일부 실시양태에서, 비-근이완 수면제는 벤조디아제핀 수면제, 예를 들어 테마제팜, 브로티졸람, 플루라제팜, 니트라제팜 또는 트리아졸람; 또는 비-벤조디아제핀 수면제, 예를 들어 시클로피롤론 수면제, 예를 들어 졸피뎀, 조피클론 또는 에스조피클론, 조피클론의 입체이성질체; 가바펜틴; 트라조돈; 디펜히드라민; 수보렉산트; 타시멜테온; 라멜테온; 아고멜라틴; 독세핀; 잘레플론; 독실아민; 나트륨 옥시베이트; 또는 티아가빈이다.

일부 실시양태에서, 5-HT2A 역효능제는 AC-90179, 케탄세린, 넬로탄세린, 에플리반세린, 피마반세린 또는 볼리난세린이거나; 또는 5-HT2A 길항제는 트라조돈, 미르타자핀, 케탄세린, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 일로페리돈, 페로스피론, 아세나핀, 네파조돈, MDL-100,907, 시프로헵타딘, 피조티펜, LY-367,265, 2-알킬-4-아릴-테트라히드로-피리미도-아제핀, 할로페리돌, 클로르프로마진, 히드록시진(아타락스), 5-MeO-NBpBrT 또는 니아프라진이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A 길항제는 케탄세린, 일로페리돈, 페로스피론, 리스페르돈 또는 네파조돈이다.

일부 실시양태에서, 5-HT2A 역효능제 또는 길항제는 바람직하게는 20-40 mg, 바람직하게는 34 mg의 용량으로 투여되는 핌반세린이다.

일부 실시양태에서, 비-근이완 수면제 또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제는 즉시 방출 제제이다.

일부 실시양태에서, 비-근이완 수면제 또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제는 연장 방출 제제이다.

일부 실시양태에서, 비-근이완 수면제는 졸피뎀이고, 구체적 실시양태에서, 졸피뎀의 투여량은 2-12.5 mg이다.

일부 실시양태에서, 졸피뎀은, 예를 들어 2-10 mg의 용량을 갖는 즉시 방출 제제이다.

일부 실시양태에서, 졸피뎀은, 예를 들어 5-12.5 mg의 용량을 갖는 연장 방출 제제이다.

일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 폐쇄성 수면성 무호흡(예를 들어, 시간당 ≥ 10 건의 AHI) 또는 단순 코골이이다.

일부 실시양태에서, 비-완전 의식 상태는 수면이다.

일부 실시양태에서, NRI 및 비-근이완 수면제는 단일 조성물로 투여된다.

일부 실시양태에서, NRI 및 5-HT2A 역효능제 또는 길항제는 단일 조성물로 투여된다.

일부 실시양태에서, 단일 조성물은 경구 투여 형태이다.

일부 실시양태에서, 경구 투여 형태는 시럽, 환제, 정제, 트로키 또는 캡슐이다.

일부 실시양태에서, 단일 조성물은 경피 투여 형태, 예를 들어 패치이다.

또한, (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) (ii) 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제, 및 (iii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, NRI는, 예를 들어 아메달린, 아토목세틴, CP-39,332, 달레달린, 에디복세틴, 에스레복세틴, 로르탈라민, 니속세틴, 레복세틴, 탈로프람, 탈수프람, 탄다민 및 빌록사진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 노르에피네프린 선택적 재흡수 억제제(NSRI)이다. 일부 실시양태에서, NRI는 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시클라진돌, 데시프라민, 데스벤라팍신, 덱스메틸페니데이트, 디에틸프로피온, 독세핀, 둘록세틴, 이미프라민, 레보밀나시프란, 마니팍신, 마프로틸린, 메틸페니데이트, 밀나시프란, 네파조돈, 노르트립틸린, 펜디메트라진, 펜메트라진, 프로트립틸린, 라다팍신, 타펜타돌(누신타), 테닐록사진(루셀란, 메타톤) 및 벤라팍신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 노르에피네프린 비-선택적 재흡수 억제제(NNRI)이다.

일부 실시양태에서, NRI는 아토목세틴이고, 구체적 실시양태에서, 아토목세틴의 투여량은 20-100 mg이다.

일부 실시양태에서, 비-근이완 수면제는 벤조디아제핀 수면제, 예를 들어 테마제팜, 브로티졸람, 플루라제팜, 니트라제팜 또는 트리아졸람; 또는 비-벤조디아제핀 수면제, 예를 들어 바람직하게는 졸피뎀, 조피클론 및 에스조피클론으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 시클로피롤론 수면제; 가바펜틴; 트라조돈; 디펜히드라민; 수보렉산트; 타시멜테온; 라멜테온; 아고멜라틴; 독세핀; 잘레플론; 독실아민; 나트륨 옥시베이트; 또는 티아가빈이다. 일부 실시양태에서, 비-근이완 수면제는 즉시 방출 제제이다. 일부 실시양태에서, 비-근이완 수면제는 연장 방출 제제이다.

일부 실시양태에서, 비-근이완 수면제는 졸피뎀이다. 일부 실시양태에서, 졸피뎀은, 예를 들어 2-10 mg의 용량을 갖는 즉시 방출 제제이다. 일부 실시양태에서, 졸피뎀은, 예를 들어 5-12.5 mg의 용량을 갖는 연장 방출 제제이다.

일부 실시양태에서, 5-HT2A 역효능제는 AC-90179, 케탄세린, 넬로탄세린, 에플리반세린, 피마반세린 또는 볼리난세린이거나; 또는 5-HT2A 길항제는 트라조돈, 미르타자핀, 케탄세린, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 일로페리돈, 페로스피론, 아세나핀, 네파조돈, MDL-100,907, 시프로헵타딘, 피조티펜, LY-367,265, 2-알킬-4-아릴-테트라히드로-피리미도-아제핀, 할로페리돌, 클로르프로마진, 히드록시진(아타락스), 5-MeO-NBpBrT, 또는 니아프라진이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A 길항제는 케탄세린, 일로페리돈, 페로스피론, 리스페르돈 또는 네파조돈이다.

일부 실시양태에서, 5-HT2A 역효능제 또는 길항제는 20-40 mg 또는 30-40 mg, 바람직하게는 34 mg의 용량으로 존재하는 핌반세린이다.

또한, 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 수면성 무호흡 또는 단순 코골이이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 폐쇄성 수면성 무호흡이다.

일부 실시양태에서, 비-완전 의식 상태는 수면이다.

일부 실시양태에서, 단일 조성물은 경구 투여 형태이다.

일부 실시양태에서, 경구 투여 형태는 환제, 정제, 트로키 또는 캡슐이다.

또한 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제가 본원에 제공된다.

추가로, 예를 들어 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한, 예를 들어 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태를 갖는 대상체를 치료하기 위한, (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제를 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 키트는, 예를 들어 제약상 허용되는 염 또는 담체와 함께 본원에 청구된 임의의 개별 활성 약물의 개별 제약 조성물을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 키트는 (a) 잠재적으로 개별 투여를 허용하는 개별 또는 공통 병 또는 패킷 및 (b) 임의로 키트 지침서의 세트를 함유할 수 있다.

다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 방법 및 물질이 본 발명에서 사용하기 위해 본원에 기재된다; 관련 기술분야에 공지된 기타 적절한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시하는 것이며, 제한하려는 것이 아니다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리, 및 다른 참고문헌은 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선될 것이다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 자명할 것이다.

도 1. 폐쇄성 무호흡의 그래프 도시. 상부 채널은 수면의 뇌전도(EEG) 패턴을 보여준다. 다음 채널은 기류를 나타낸다. 다음 3개의 채널은 흉곽 및 복부의 움직임에 의한 환기 노력 및 식도 압력의 변화를 나타내며, 이들 모두는 호흡 근육의 수축을 반영한다. 마지막 채널은 옥시헤모글로빈 포화를 나타낸다.
도 2. 아토목세틴 단독(Ato) 및 옥시부티닌 단독(Oxy)은 OSA 중증도(무호흡 저호흡 지수, AHI)를 체계적으로 감소시키지 않았다. 대조적으로, 함께 투여될 때 이들 작용제의 강력한 효과가 있었다. 백색 선은 평균을 나타내고, 박스는 95% CI를 나타낸다.
도 3a, 3b. 아토목세틴은 대부분의 환기 개선의 원인이 된다. 환기를 '수동' 상태 동안(환기 구동이 정상호흡 수준에 근접하고 상기도 확장기 근육이 상대적으로 이완된 경우, 3a) 및 '능동 상태' 동안(환기 구동이 각성 역치에 근접하고 상기도 근육이 수면 동안 가능한 최대 활성에 근접한 경우, 3b) 측정하였다. V수동은 일반적으로 상기도의 허탈성의 척도로 간주된다. 아토목세틴에서 아토-옥시로의 V활성의 증가는 옥시부티닌의 효과보다는 각성 역치의 증가(근육 동원을 위해 수면 동안 더 많은 시간이 허용되었음)로 인한 것일 수 있다.
도 4. 위약에서 아토목세틴(ato), 옥시부티닌(oxy) 및 약물 조합물(ato-oxy)로의 각성 역치 변화. *p=0.03 vs 위약 및 oxy.
도 5a, 5b. 수면 동안 상기도의 일시적 폐쇄와 함께 이설근의 반사 활성화를 유도한 후, 폐쇄 자극이 제거된 후 이설근의 활성이 기준선 이상으로 상승된 채로 유지되는 시간은 NREM 2(N2) 수면에 비해 서파 수면(SWS) 동안 2배 더 길었다.
도 6. OSA 중증도(무호흡 저호흡 지수, AHI), 각성 지수, 상기도 허탈성(낮은 환기 구동시 환기량, V수동) 및 각성 역치에 대한 아토목세틴-피마반세린(Ato-Pima)의 조합의 효과.

인간에서, 인두 기도 영역은 골 또는 연골 지지체를 갖지 않고, 근육에 의해 개방되어 유지된다. 이들 근육이 수면 동안 이완될 때, 인두가 허탈되어 기류가 중단될 수 있다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 폐쇄를 극복하기 위한 시도로 환기 노력이 계속되고 증가하며, 이는 식도 압력 스윙의 진폭의 증가에 의해 나타난다. 흉곽 및 복부 운동은 횡경막이 폐쇄된 기도에 대해 수축하여, 복벽을 팽창시키고 흉벽을 안쪽으로 굽혀지게 한 결과로서 반대 방향이다.

호흡에 대한 노력의 증가는 EEG 상에서 가시화될 수 있는 수면으로부터의 각성을 초래하고(도 1), 기도의 개방 및 정상적인 호흡의 재개를 초래한다. 무호흡 동안 기류의 결여는 또한 저산소증을 유발하며, 이는 옥시헤모글로빈 포화의 강하로 나타난다(도 1). 중증도는 일반적으로 무호흡-저호흡 지수(AHI)를 사용하여 측정되며, 이는 수면 시간당 발생하는 무호흡(적어도 10초 동안의 호흡 중단) 및 저호흡(감소된 기류 및 산소 포화)을 합한 평균 횟수이다. 예를 들어, 문헌 [Ruehland et al., The new AASM criteria for scoring hypopneas: Impact on the apnea hypopnea index. SLEEP 2009;32 (2):150-157] 참조.

OSA의 엄격한 정의가 사용되는 경우(시간당 ≥ 15건의 AHI 또는 주간 졸림증의 경우 시간당 ≥ 5건의 AHI), 추정된 유병률은 남성에서 대략 15 % 및 여성에서 5 %이다. 미국에서 대략 3천만명의 개체가 OSA를 앓고 있으며, 그 중 대략 6백만명이 진단되었다. 미국에서 OSA의 유병률은 노화 및 비만률 증가로 인해 증가하고 있는 것으로 보인다. OSA는 고혈압, 당뇨병, 심혈관 질환, 자동차 사고, 작업장 사고, 및 피로/생산성 손실을 비롯한 주요 동반이환 및 경제적 비용과 연관된다. 예를 들어, 문헌 [Young et al., WMJ 2009] 참조; 108:246; Peppard et al., Am J Epidemiol 2013; 177:1006] 참조.

현재의 주요 치료법(Engleman and Wild, Sleep Med Rev 2003;7:81-99; Kribbs et al., The American review of respiratory disease 1993;147:887-95)은 지속적인 기도 양압(CPAP)이다. CPAP는 사실상 모든 환자에서 효과적이고, 진단된 환자의 대략 85 %가 치료되지만, 순응도는 낮다. 환자는 CPAP가 불편하고 종종 견딜 수 없는 것으로 밝혀졌다; 환자의 적어도 30 %(80 % 이하)는 규칙적으로 비-부착성이고 따라서 치료되지 않는다(Weaver, Proc Am Thorac Soc. 2008 Feb 15; 5 (2): 173-178). 가변적인 성공률을 갖는 다른 치료 양식은 경구 기구(10 %) 및 수술(5 %)을 포함하지만, 일반 인구에 걸쳐 효과적일 가능성은 없다. 지금까지 어떠한 약리학적 치료도 효과적인 것으로 나타나지 않았다.

수면 중인 인간에서 인두 근육을 활성화시키기 위한 의약에 대한 조사는 까다로웠고; 세로토닌 재흡수 억제제, 삼환계 항우울제 및 진정제와 같은 작용제는 모두 인간에게 시험되었고, OSA 중증도를 감소시키는데 비효과적인 것으로 나타났다. 단독으로 복용하는 경우에, 노르아드레날린성 약물, 예컨대 노르에피네프린 재흡수 억제제는 OSA 중증도를 단지 경미하게, 및 선택된 환자에서만 감소시킨다. 예를 들어, 문헌 [Proia and Hudgel, Chest. 1991 Aug;100 (2):416-21; Brownell et al., N Engl J Med 1982, 307: 1037-1042; Sangal et al., Sleep Med. 2008 Jul;9 (5):506-10. Epub 2007 Sep 27;Marshall et al., Sleep. 2008 Jun;31 (6):824-31; Eckert et al., Clin Sci (Lond). 2011 Jun;120 (12):505-14; Taranto-Montemurro et al., Sleep. 2017 Feb 1;40 (2)] 참조.

삼환계 항우울제 프로트립틸린(Brownell et al. N Engl J Med 1982; 307:1037-1042; Smith et al. Am Rev Respir Dis 1983; 127:8-139) 및 데시프라민(Taranto-Montemurro et al. Eur Respir J 2016; 48:1340-135), 뿐만 아니라 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 아토목세틴(Bart Sangal et al. Sleep Med 2008; 9:506-510)은 모두 OSA를 갖는 환자에서 시험되었으며, 장애의 중증도를 감소시키는데 약간의 성공을 거뒀다. 3가지 무작위 대조 시험(Brownell et al. 1982, 상기 문헌; Whyte et al. Sleep 1988; 11:463-472; Hanzel et al. Chest 1991; 100:416-421) 및 여러 관찰 연구(Smith et al. 상기 문헌; Conway et al. Thorax 1982; 37:49-53; Clark et al. Neurology 1979; 29:1287-1292)는 OSA 중증도에 대한 프로트립틸린의 효과를 평가하였다. 브라운엘 및 동료들(Brownell et al. 1982, 상기 문헌)은 중증 OSA를 갖는 5명의 비만 남성의 군에서 프로트립틸린 20 mg을 사용한 요법의 4주 후에 NREM 수면 동안 AHI의 변화가 없음을 발견하였다. 그러나, 환자는 산소 포화 및 주간 졸림증에서 개선을 가졌으며, 이는 수면 동안 호흡에 대한 약물의 적어도 일부 긍정적 영향을 시사한다. 또 다른 이중-맹검 시험에서, 화이트 및 동료들(Whyte et al. 1988, 상기 문헌)은 10명의 중등-내지-중증 OSA 환자에서의 14일 동안의 프로트립틸린 20 mg의 투여가 군으로서의 NREM AHI를 변화시키지 않았으나, 반응에서의 개체간 가변성이 상당하였다는 것을 발견하였다. 마지막으로, 개방 표지에서, 9명의 환자에 대한 4-주 교차 시험에서 한젤 등(Chest 1991; 100:416-421)은 기준선으로부터 42 %만큼 AHI의 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다. 이들 결과는, 함께, 프로트립틸린이 여전히 확인될 필요가 있는 OSA 환자의 하위군에서 도움이 될 수 있음을 시사한다.

프로트립틸린과 유사하게, 또 다른 삼환계 약물인 데시프라민을 1 밤 동안 지속되는 위약-대조, 이중 맹검 교차 시험에서 시험하였다. 그러나, 연구된 14명의 환자에서 AHI 감소의 관점에서 가변적인 결과가 수득되었다(Taranto-Montemurro et al. 2016, 상기 문헌). OSA 중증도에 대한 효과는 군으로서 유의하지 않았지만, 환자는 위약에 비해 데시프라민에서 덜 허탈성인 기도를 보였다. 또한, 사후 분석은 최소 근육 보상을 갖는 환자의 하위군을 치료에 가장 잘 반응하는 표현형으로서 확인하였다. 추가로, 정상 대조군에 대해 수행된 시험에서, 데시프라민은 수면 동안 이설근 활성을 증가시키고 상기도 허탈성을 감소시켰다.

선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 아토목세틴은 바트-상갈 등(2008, 상기 문헌)에 의해 경미한 OSA를 갖는 15명의 환자의 전향적 관찰 연구에서 시험하였다. 약물은 AHI를 개선시키지 않았지만 주간 졸림증을 유의하게 개선시켰다. 본원에 제시된 바와 같이, 단독으로 투여된 아토목세틴은 9명의 중등-내지-중증 OSA 환자의 샘플에서 OSA 중증도를 개선시키지 않았다(Taranto-Montemurro et al. Am J Respir Crit Care Med 2019; 199:1267-1276).

지난 십년간, 동물^{1, 2} 및 인간³ 연구는 중추 신경계에서의 노르아드레날린성 금단이 수면 동안 상기도 확장근 저긴장증을 결정하는데 주요 역할을 하는 것으로 제시한 바 있다. 본 발명자들의 실험실에서 최근에 수행된 번역 연구는 노르아드레날린성 특성을 갖는 약물 예컨대 데시프라민이 이설근 활성을 증가시킬 수 있고³ 인간에서 수면 동안 상기도 허탈성을 감소시킬 수 있음을 보여주었다⁴. 그러나, 본 발명자들의 팀 및 다른 사람들은 단독으로 복용된 노르아드레날린성 약물이 OSA 중증도를 감소시킬 수 없다는 것을 보여주었다. 프로트립틸린^{5, 6}, 데시프라민⁴ 및 아토목세틴⁷은 AHI를 감소시키는데 성공하지 못했던 OSA 환자에게 시험되었다. 그럼에도 불구하고, 아토목세틴을 항무스카린성 옥시부티닌과 조합하여 제공한 경우, OSA 중증도는 본 발명자들의 실험실⁸에서 수행된 1일 밤의 무작위 이중 맹검 교차 시험 동안 20명의 비선택된 환자에서 위약과 비교하여 63 %만큼 감소하였다. 원래, 아토목세틴에 옥시부티닌을 조합하는 이유는, 리차드 호너(Richard Horner) 군⁹에 따라 REM 수면 동안 이설근 활성의 주요 억제 에피소드의 원인이 되는 무스카린성 수용체에 의해 매개되는 억제 메카니즘과 대조되는 것이었다. 그러나, 무스카린성 수용체의 억제 역할은 모든 동물 연구에 의해 뒷받침되지 않는다: 예를 들어 쿠빈(Kubin) 등은 마취된 래트 모델에서 이설근 활성의 REM 수면-관련 저하가 2가지 흥분성 입력: 노르아드레날린성 및 세로토닌성의 조합된 금단에 의해 완전히 설명될 수 있음을 보여주었다^{10, 11}.

아토목세틴 및 옥시부티닌의 조합에서 작업시 제2의 가능한 메카니즘은 옥시부티닌이 각성 역치를 증가시키고 수면을 강화하여 아토목세틴의 각성-촉진 효과와 대조함으로써 수면제로서 작용할 수 있다는 것이다. 이전 문헌은 저용량으로 투여된 항무스카린제가 경미한 진정 효과를 갖고¹², 졸림증을 유도한다는 것을 보고하였다¹³. 더욱이, 그리고 이러한 가설과 일관되게, 옥시부티닌이 야간뇨의 증상을 감소시킴으로써 수면 질을 개선시킬 수 있다는 것이 또한 최근에 밝혀졌다¹⁴.

낮은 호흡기 각성 역치(상기도 폐쇄에 반응하여 용이하게 각성됨)는 상기도의 신경근육 보상을 제한하고 많은 개체에서 수면-관련 저호흡 및 무호흡의 발생에 기여할 수 있다. 폐쇄성 무호흡/저호흡 동안 수면 동안 환기의 감소는 CO₂의 축적으로 이어지며, 이는 인두 근육을 활성화시키고 상기도를 보다 뻣뻣하게 함으로써 상기도 저항을 감소시킬 수 있는 환기 구동을 증가시킨다. 그러나, 낮은 호흡 각성 역치는 이러한 중요한 보상 메카니즘을 먼저 차지할 수 있다. 따라서, 높은 각성 역치를 갖는 사람의 경우, 각성은 수면 동안 질식으로부터 이들을 보호하기 위한 목숨을 구할 메카니즘이지만, 조기 각성이 반복적 상기도 허탈의 주기를 영속화시킬 수 있기 때문에, 낮은 각성 역치를 갖는 환자에 대해 불안정화될 수 있다. 따라서, 낮은 각성 역치를 유도하는 아토목세틴과 같은 각성-활성화 약물을 복용하는 환자에서 특정 프로파일을 갖는 의약으로 각성을 예방하는 것은 보다 안정한 호흡 및 보다 적은 OSA를 생성할 수 있다.

특히, 이전 동물 데이터는 항무스카린성 아트로핀의 투여가 중추 신경계의 아드레날린 자극제(암페타민)에 의해 유도된 빠르고, 낮은 진폭의 EEG 활성을 폐지할 수 있고, NREM 수면의 전형적인 낮은-주파수, 높은-진폭의 뇌파를 유도할 수 있음을 보여주었다¹⁵. 아토목세틴과 같은 아드레날린성 약물로 인두 근육을 활성화시키는 것은 환자가 환기의 최소 감소(즉: 낮은 각성 역치)를 위해 각성하는 경우에 OSA를 치료하기에 불충분할 수 있다. 강력한 진정제와 상기도 확장근의 강력한 활성화제 예컨대 아토목세틴의 병용 투여는 많은 환자에서 OSA의 약리학적 해결로 이어질 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 아토목세틴 및 옥시부티닌의 동시 투여는 REM 및 NREM 수면 둘 다에서 OSA 중증도를 감소시켰지만(도 2), 단독으로 투여되었을 때, 아토목세틴 및 옥시부티닌은 원래 가정된 바와 같이 NREM 및 REM 특이적 AHI를 각각 개선시키지 않았다. 모든 밤 동안 환기 파라미터의 정확한 분석은 아토목세틴 단독이 수면 동안 환기에서의 개선의 적어도 70 %를 차지하고 위약과 비교하여 산소 포화가 개선된 반면, 옥시부티닌은 환기에 대해 미미한 효과를 가졌고 산소 수준을 개선시키지 않았음을 보여주었다(도 3a, 3b).

아토목세틴은 아마도 그의 아드레날린 특성으로 인해 각성 역치 감소(더욱 쉽게 각성됨)의 원인이 되었다. 그러나, 아토목세틴을 옥시부티닌과 함께 투여한 경우, 조합에 의한 각성 역치의 감소는 비-통계적으로-유의한 7 %였다(p>0.7, 도 4). 이들 데이터는 조합에서 옥시부티닌의 가장 중요한 효과가 아토목세틴의 각성 효과를 약화시키는 것이었음을 시사한다.

이러한 예상치 못한 발견은 옥시부티닌이 각성 역치에 대해 보다 강력한 효과를 갖는 비-근이완 수면제, 예컨대 z-약물(즉 졸피뎀, 조피클론) 또는 수면 깊이 및 서파 수면을 증진시키는 작용제(즉 가바펜틴, 티아가빈)에 의해 대체될 수 있음을 시사하였다. 이설근 활성 및 각성 역치에 대한 졸피뎀 및 다른 통상적으로 사용되는 수면제(조피클론, 테마제팜)의 효과는 최근 카베리(Carberry) 등에 의해 OSA를 갖거나 갖지 않는 21명의 대상체에서 시험되었다. 시험된 수면제 중에서, 졸피뎀은 위약과 비교하여 각성 역치를 ~30 % 개선시켰고, 예상외로, 또한 중앙 이설근 반응성을 3배(p=0.03) 증가시켰다¹⁶.

본원에 기재된 바와 같이, 수면 깊이(특히 서파 수면(SWS))를 증가시키는 약물, 예컨대 티아가빈 또는 가바펜틴은 OSA의 해결을 도울 수 있다. 본 발명자들은 항간질 약물 티아가빈을 14명의 OSA 대상체에게 투여하였고 이들 환자에서 수면 동안 AHI 또는 산소 포화를 악화시키지 않았다¹⁷. EEG는 16 %만큼 서파 활성의 증가를 나타내었으며 이는 약물이 수면 깊이를 경미하게 증가시켰음을 시사한다. 서파 수면(SWS)의 약리학적 증가는, 특히 SWS가 OSA에 대해 "보호 상태"인 것으로 보이기 때문에, OSA를 치료하기 위해 각성 역치를 상승시키기 위한 이상적인 메카니즘일 수 있다. 라트나바디벨(Ratnavadivel) 등은 중등 내지 중증 OSA를 갖는 환자의 82 %가 SWS에서 AHI < 15 건/시간을 달성한다는 것을 발견하였다¹⁸. 개선 이유는 아마도 SWS 동안 OSA에 기여하는 비-해부학적 인자에서의 변화, 예컨대 감소된 각성성과 관련되며, 이에 의해 상기도 확장근의 보다 높은 활성화를 가능하게 한다. 또한, 본 발명자들은 최근에, 수면 동안 상기도의 일시적 폐쇄와 함께 이설근의 반사 활성화를 유도한 후, 폐쇄 자극이 제거된 후(또한 방전후로도 불림, 도 5 참조) 이설근의 활성이 기준선 이상으로 상승된 채로 유지되는 시간이 NREM 2 수면에 비해 SWS 동안 2배 더 길었음을 제시하였다. 이들 데이터는 상기도 확장근의 신경 기억의 형태가 제자리에 있고 OSA에서 SWS 동안 선택적으로 인두를 경직시키고 호흡을 안정화시키는 것을 도울 수 있음을 시사한다¹⁹. 따라서, 본원에 기재된 바와 같이, SWS의 20-60% 증가를 유발하는 가바펜틴과 같은 약물^{20, 21}은 아토목세틴과 관련해서 OSA의 치료를 위한 이상적인 후보이다.

뇌간에서의 세로토닌 뉴런은 고탄산상태에 대한 피질 및 호흡 운동 반응 둘 다를 생성하는데 중요하다. 세로토닌 뉴런 결핍 마우스는 손상된 고탄산상태 환기 반응(HCVR)²⁶을 갖고 CO₂에 반응하여 수면으로부터 각성하는 능력이 결여된다²⁷. 부카난은 5-HT2A 수용체 자극으로 이들 마우스에서 EEG 각성을 회복시킬 수 있었으며, 이는 이 특이적 하위-수용체가 화학감각(호흡) 자극에 반응하여 중추 신경계를 활성화시키는 것을 담당한다는 것을 시사한다. 이 개념은 인간 데이터에 의해 지지된다; 헤인저 등(Heinzer et al.)²⁸은 8명의 OSA 환자에게 취침시간 전에 트라조돈 100 mg(5-HT2A 길항제)을 투여하는 것이 고탄산상태에 반응하여 각성 역치를 증가시켜, 각성 없이 보다 높은 CO2 수준의 내성을 허용한다는 것을 제시하였다. 에커트 등(Eckert et al.)²⁹은 트라조돈이 낮은 각성 역치를 갖는 7명의 환자에서 각성 역치를 30 % 개선시킬 수 있었지만, 위약에 비해 AHI에는 영향을 미치지 않았음을 보여주었다. 대조적으로, 스메일스 등(Smales et al.)³⁰은 트라조돈 100 mg이 15명의 비선택된 OSA 환자에서 AHI를 26 % 감소시켰음을 보여주었다.

다른 수면제 및 진정제를 이전에 OSA 환자에게 시험하여(졸피뎀, 조피클론, 에스조피클론, 테마제팜, 티아가빈) 각성 역치를 증가시켰다. 이들 진정제는, 5-HT2A 수용체를 표적화하기보다는, GABA 수용체를 활성화시킴으로써 및 중추 신경계의 일반적 흥분성을 감소시킴으로써 작용하고, 또한 아토목세틴 및 다른 노르아드레날린성 작용제와 조합되어 사용되어 OSA 중증도를 감소시킬 수 있다.

OSA가 있는 및 없는 21명의 개체를 포함하는 생리학 시험에서, 10 mg의 졸피뎀은 위약과 비교하여 각성 역치를 25 %만큼 및, 예상외로, 또한 인두 음압에 대한 이설근 반응을 증가시켰다³³. 다른 Z-약물 중에서, 에스조피클론 및 조피클론을 OSA 환자에서 연구하여 각성 역치에 대한 그의 효과를 측정하였다. 에커트 등³⁴은, 17명의 OSA 환자를 포함한 1-밤 교차 시험에서, 에스조피클론이 각성 역치를 ~30 % 증가시켰음을 보여주었다. 군 데이터는 전반적으로 AHI의 유의한 감소를 나타내지 않았지만, 기준선에서 낮은 각성 역치를 갖는 자(8/17)는 그의 AHI가 43 %만큼 감소하였다. 카터 등(Carter et al)³⁵은 1 밤 동안 투여된 조피클론 7.5 mg(n=12)이 각성 역치를 20 %만큼 증가시켰지만 위약과 비교하여 AHI를 유의하게 변화시키지 않았음을 제시하였다. 동일한 군으로부터의 후속 평행-아암 시험(조피클론(n=14) 대 위약(n=16) 시험)은 치료 30일 후에 2개의 군 사이에 AHI의 비-유의한 감소(기준선으로부터 -25 % 및 위약으로부터 -15 %)를 나타내었다³⁶. 카베리 및 동료들에 의한 4-아암 시험에서³³ 조피클론 7.5 mg은 21명의 건강한 개체 및 OSA 환자의 군에서 위약에 비해 각성 역치를 유의하게 증가시켰다(그러나 AHI는 변화시키지 않았다).

치료 방법

본원에 기재된 방법은 수면 동안의 인두 기도 근육 허탈과 연관된 장애의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장애는 폐쇄성 수면성 무호흡(OSA)(시간당 ≥ 10 건의 AHI로 정의됨) 또는 단순 코골이이다. 일반적으로, 방법은 치료 유효량의 (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 (ii) 관련 기술분야에 공지되고/거나 본원에 기재된 바와 같은 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제를 이러한 치료를 필요로 하거나 필요로 하는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

이러한 문맥에서 사용된 "치료하다"는 인두 기도 허탈과 연관된 장애의 적어도 하나의 증상을 완화시키는 것을 의미한다. 종종, 수면 동안의 인두 기도 허탈은 코골이 및/또는 호흡의 중단(무호흡 또는 저호흡), 수면으로부터의 각성, 및 감소된 산소화(저산소혈증)를 유발하며; 따라서, 치료는 코골이, 무호흡/저호흡, 수면 분절화, 및 저산소혈증 중 하나 이상의 감소를 유발할 수 있다.

예상외로, 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태, 예컨대 OSA를 갖는 대상체의 치료를 위한 치료 유효량의 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제의 투여는 감소된 AHI를 유발할 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태, 예컨대 OSA를 갖는 대상체의 치료를 위한 치료 유효량의 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제의 투여는 50 % 이상만큼 감소된 AHI를 유발할 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태, 예컨대 OSA를 갖는 대상체의 치료를 위한 치료 유효량의 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제의 투여는 75 % 이상만큼 감소된 AHI를 유발할 것이다. 다른 추가 실시양태에서, 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태, 예컨대 OSA를 갖는 대상체의 치료를 위한 치료 유효량의 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제의 투여는 증가된 환기를 유발할 것이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태, 예컨대 OSA를 갖는 대상체의 치료를 위한 치료 유효량의 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제의 투여는 증가된 산소 혈액 수준을 유발할 것이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태, 예컨대 OSA를 갖는 대상체의 치료를 위한 치료 유효량의 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제의 투여는 개선된 총 수면 시간, 감소된 AHI, 증가된 산소화, 보다 적은 수면 분절, 증가된 총 수면 시간, 및/또는 개선된 주관적 수면 품질을 유발할 것이다.

유효량의 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제는 동시에 또는 개별적으로 1회 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우에, 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제는 단일 투여 형태, 예를 들어, 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 둘 다를 함유하는 캡슐, 정제 또는 용액으로서, 또는 별개의 투여 형태, 예를 들어, 노르에피네프린 재흡수 억제제를 함유하는 하나의 캡슐, 정제 또는 용액 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제를 함유하는 또 다른 캡슐, 정제 또는 용액으로서 제제화될 수 있다. 각각의 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제는 동시에 또는 1일 1회 이상 내지 1주 1회 이상(격일 1회 포함) 개별적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 대상체가 잠들기를 원하거나 의도하기 60, 45, 30, 20, 또는 15분 미만 전에 투여된다. 통상의 기술자는 질환 또는 장애의 중증도, 이전의 치료, 대상의 일반적인 건강 및/또는 연령, 및 존재하는 다른 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 특정 인자들이 대상을 효과적으로 치료하는데 필요한 투여량 및 시기 선택에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것이다. 더욱이, 본원에 기재된 치료 화합물의 치료 유효량으로 대상체를 치료하는 것은 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.

치료 화합물(즉, 단일 조성물 또는 개별 조성물 중의 NRI 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제)의 투여량, 독성 및 치료 효능은, 예를 들어 LD50(집단의 50 %에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50 %에서 치료상 유효한 용량)을 결정하기 위해 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비가 치료 지수이며 이는 LD50/ED50 비로 표현될 수 있다.

세포 배양물 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 제제화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 치료 유효 용량은 처음에 세포 배양물 검정으로부터 추정될 수 있다. 세포 배양물에서 결정된 바와 같은 IC50(즉, 증상의 최대 억제의 절반을 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 용량을 동물 모델에서 제제화할 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 방법은 20-100 mg 용량의 아토목세틴(또는 또 다른 NRI의 그의 용량 등가물) 및 2-12.5 mg 용량의 졸피뎀, 예를 들어, 연장 방출 졸피뎀(또는 또 다른 비-근이완 수면제의 그의 용량 등가물)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 80 mg 아토목세틴/12.5 mg 졸피뎀; 75 mg 아토목세틴/10 mg 졸피뎀; 75 mg 아토목세틴/8 mg 졸피뎀; 50 mg 아토목세틴/6 mg 졸피뎀; 또는 25 mg 아토목세틴/4 mg 졸피뎀을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 20-100 mg 용량의 아토목세틴(또는 또 다른 NRI의 그의 용량 등가물) 및 2-12 mg 용량의 졸피뎀(또는 또 다른 비-근이완 수면제의 그의 용량 등가물)을 한 시간의 수면 시간 내에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 80 mg 아토목세틴/12 mg 졸피뎀; 75 mg 아토목세틴/10 mg 졸피뎀; 75 mg 아토목세틴/8 mg 졸피뎀; 50 mg 아토목세틴/6 mg 졸피뎀; 또는 25 mg 아토목세틴/4 mg 졸피뎀을 수면 시간 15-10분 전에 투여하는 것을 포함한다.

추가 실시양태에서, 방법은 아토목세틴/졸피뎀을 6.5 대 1 중량비로 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 아토목세틴/졸피뎀을 6.5 대 1 중량비로 수면 시간 15-10분 전에 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 가바펜틴, 예를 들어 600 mg 가바펜틴이 졸피뎀 대신에 사용된다. 일부 실시양태에서, 핌반세린, 예를 들어 20-40 mg, 예를 들어 34 mg 핌반세린이 졸피뎀에 더하여 또는 그 대신에 사용된다.

제약 조성물 및 투여 방법

본원에 기재된 방법은 활성 성분으로서 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제를 포함하는 제약 조성물의 사용을 포함한다. 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제는 단일 조성물로 또는 개별 조성물로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제를 투여하고, 다른 활성 성분을 투여하지 않는 것을 포함하며, 즉 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제는 단독 활성제이다.

예시적인 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI)는 선택적 NRI, 예를 들어 아메달린(UK-3540-1), 아토목세틴(스트라테라(Strattera)), CP-39,332, 달레달린(UK-3557-15), 에디복세틴(LY-2216684), 에스레복세틴, 로르탈라민(LM-1404), 니속세틴(LY-94,939), 레복세틴(에드로낙스(Edronax), 베스트라(Vestra)), 탈로프람(Lu 3-010), 탈수프람(Lu 5-005), 탄다민(AY-23,946), 빌록사진(비발란(Vivalan)); 및 비-선택적 NRI, 예를 들어 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시클라진돌, 데시프라민, 데스벤라팍신, 덱스메틸페니데이트, 디에틸프로피온, 독세핀, 둘록세틴, 이미프라민, 레보밀나시프란, 마니팍신(GW-320,659), 마프로틸린, 메틸페니데이트, 밀나시프란, 네파조돈, 노르트립틸린, 펜디메트라진, 펜메트라진, 프로트립틸린, 라다팍신(GW-353,162), 타펜타돌(누신타), 테닐록사진(루셀란, 메타톤) 및 벤라팍신을 포함한다.

비-근이완 수면제의 적합하지만 비-제한적인 예는 벤조디아제핀 수면제, 예를 들어, 테마제팜, 브로티졸람, 플루라제팜, 니트라제팜, 또는 트리아졸람; 또는 비-벤조디아제핀 수면제, 예를 들어, 바람직하게는 졸피뎀, 조피클론, 및 에스조피클론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로피롤론 수면제; 가바펜틴; 트라조돈; 디펜히드라민; 수보렉산트; 타시멜테온; 라멜테온; 아고멜라틴; 독세핀; 잘레플론; 독실아민; 나트륨 옥시베이트; 또는 티아가빈이다.

예시적인 5-HT2A 역효능제는 AC-90179(Weiner et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 299 (1): 268-76), 케탄세린, 넬로탄세린, 에플리반세린, 피마반세린 및 볼리난세린을 포함하고; 길항제는 트라조돈, 미르타자핀, 케탄세린, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 일로페리돈, 페로스피론, 아세나핀, 네파조돈, MDL-100,907, 시프로헵타딘, 피조티펜, LY-367,265, 2-알킬-4-아릴-테트라히드로-피리미도-아제핀, 할로페리돌, 클로르프로마진, 히드록시진(아타락스), 5-MeO-NBpBrT, 및 니아프라진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A 길항제는 케탄세린, 일로페리돈, 페로스피론, 리스페르돈 또는 네파조돈이다.

일부 실시양태에서, 노르에피네프린 재흡수 억제제는 아토목세틴이다. 일부 실시양태에서, 비-근이완 수면제는 졸피뎀이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A 역효능제는 핌반세린이다.

제약 조성물은 전형적으로 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 담체"라는 용어는 제약 투여와 상용성인, 염수, 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있지만, 본 발명의 조성물은 항무스카린제를 포함하지 않는다(예를 들어, WO 2018/200775에 기재된 바와 같음).

제약 조성물은 전형적으로 그의 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 전신 경구 또는 경피 투여를 포함한다.

적합한 제약 조성물을 제제화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005; 및 the books in the series Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs(Dekker, NY)]을 참조한다. 예를 들어, 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물(들)은 부형제와 함께 혼입되고, 환제, 정제, 트로키 또는 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 제약학적으로 상용성인 결합제, 및/또는 아주반트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 또는 유사한 특성의 화합물: 결합제 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료 중 임의의 것을 함유할 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 화합물 중 하나 또는 둘 다(즉, 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 비-근이완 수면제 중 하나 또는 둘 다)의 전신 투여는 또한 경피 수단에 의해, 예를 들어 패치, 겔, 로션 또는 박막을 사용하여 피부에 적용될 수 있다. 경피 투여를 위해, 표피 장벽의 투과에 적절한 침투제가 제제에 사용될 수 있다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 겔 및/또는 로션은 개별 사쉐에, 또는 매일 적용되는 계량-용량 펌프를 통해 제공될 수 있으며; 예를 들어, 문헌 [Cohn et al., Ther Adv Urol. 2016 Apr; 8(2): 83-90]을 참조한다.

한 실시형태에서, 치료 화합물은 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는, 제어 방출 제제와 같이, 신체로부터의 빠른 제거에 대해 치료 화합물을 보호할 담체와 함께 제조된다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제는 표준 기술을 사용하여 제조되거나, 또는 예를 들어, 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼즈, 인크.(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 수득될 수 있다. 리포솜 현탁액이 제약상 허용되는 담체로 또한 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,522,811에 기재된 바와 같이, 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

제약 조성물은 본원에 기재된 방법에서의 투여 또는 사용에 대한 지침서와 함께 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있다.

실시예

하기 실시예에서 본 발명이 추가로 기재되고, 이는 청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

실시예 1.

예비 조사에서, 환기를 측정하기 위한 구강비강 마스크에 부착된 호흡유량계 및 각성 역치를 추정하기 위한 식도 카테터가 장착된 9명의 환자는 이들 4가지 조건: 위약, 아토목세틴 단독, 옥시부티닌 단독 및 아토-옥시 각각에 대해 수면 연구를 수행하였다. 아토목세틴 및 옥시부티닌의 동시 투여는 REM 및 NREM 수면 둘 다에서 OSA 중증도를 감소시켰지만(도 2), 단독으로 투여되었을 때, 아토목세틴 및 옥시부티닌은 원래 가정된 바와 같이 각각 NREM 및 REM 특이적 AHI를 개선시키지 않았다. 모든 밤 동안 환기 파라미터의 정확한 분석은 아토목세틴 단독이 수면 동안 환기에서의 개선의 적어도 70 %를 차지하고 위약과 비교하여 산소 포화가 개선된 반면, 옥시부티닌은 환기에 대해 미미한 효과를 가졌고(도 3a, 3b) 산소 수준을 개선시키지 않았음을 보여주었다. 불행하게도, 아토목세틴은 아마도 그의 아드레날린 특성 때문에 위약에 비해 18 %(p=0.03)만큼 각성 역치의 감소(더 쉽게 각성)의 원인이 되었다. 그러나, 아토목세틴을 옥시부티닌과 함께 투여한 경우, 조합에 의한 각성 역치의 감소는 비-통계적으로-유의한 7 %였다(p>0.7, 도 4). 이들 데이터는 조합물에서 옥시부티닌의 가장 중요한 효과가 아토목세틴의 각성 효과를 약화시키는 것이었음을 시사한다.

또한, 수면 동안 상기도의 일시적 폐쇄와 함께 이설근의 반사 활성화를 유도한 후, 폐쇄 자극이 제거된 후(또한 방전 후로 불림, 도 5 및 참고문헌 19 참조) 이설근의 활성이 기준선 이상으로 상승된 채로 유지되는 시간은 NREM 2 수면에 비해 서파 수면(SWS) 동안 2배 더 길었다. 이들 데이터는 상기도 확장근의 신경 기억의 형태가 제자리에 있고 OSA19에서 SWS 동안 선택적으로 인두를 경직시키고 호흡을 안정화시키는 것을 도울 수 있음을 시사한다.

실시예 2. 파일럿 연구

대상체.

광범위한 무호흡 중증도(10 내지 > 60/hr)를 갖는 OSA 대상체를 이중 맹검, 위약 대조, 교차 시험에서 연구하였다. 치료된 OSA 환자는 등록되는데, 이는 본 발명자들이 이러한 실험을 수행하기 위해 치료를 지연시키기를 원치 않기 때문이다. 이들 개체는 활성 의학적 문제를 갖지 않고 호흡 또는 근육 제어에 영향을 미칠 수 있는 의약을 복용하지 않고, 그렇지 않으면 건강하다(잘-제어된 고혈압, 당뇨병 또는 고지혈증은 제외함). 대상체는 21-70세이다. 남성 및 여성 둘 다는 누운 자세에서 NREM 수면 동안 무호흡-저호흡 지수(AHI) > 10 건/시간을 가질 것이다.

장비.

대상체에 표준 수면다원검사(PSG) 기록 센서 기기를 부착하였다. 수면 단계 및 각성을 두피, 얼굴, 턱 및 흉부 상에 붙인 전극(EEG, EOG, EKG, 턱 EMG)으로 측정하였다. 페이스트-온 EMG 전극을 전경골근 위에 놓아 다리 운동을 검출하였다. 호흡 노력 벨트를 흉부 및 복부 주위에 위치시켜 호흡 운동을 측정하였다. 산소 포화는 손가락 끝에 놓인 펄스 산소측정법 프로브로 연속적으로 측정된다. 코골이는 흉골상 노치 위에 위치한 작은 마이크로폰으로 검출된다. 신체 위치를 흉부 벨트에 테이핑된 센서로 기록하였다. 각각의 이들 장치는 진단 PSG에 대한 표준이고 불편하지 않아야 한다. 기류를 측정하기 위해, 표준 CPAP 마스크를 입 및 코 위에 놓고 스트랩을 사용하여 제자리에 유지시켰다. 마스크는 보정된 적외선 CO₂ 분석기(캡노그래프/옥시미터 모니터(Capnograph/Oximeter Monitor))를 사용하여 마시는(일회 호흡량을 산출하도록 통합될 수 있는 호흡유량계(pneumotachograph)에 의한 흡기 유동) 및 내뱉는 이산화탄소 수준(PCO₂)의 모니터링을 허용한다.

프로토콜.

본 발명자들은 OSA 환자에게 무작위 순서로 투여하는 OSA 중증도에 대한 연구 치료의 효과를 시험하였다:

1) 아토목세틴 80 mg + 졸피뎀 10 mg;

2) 아토목세틴 80 mg + 디펜히드라민 50 mg;

3) 아토목세틴 80 mg + 트라조돈 100 mg;

4) 아토목세틴 80 mg + 가바펜틴 300 mg; 또는

5) 위약.

기준선 수면다원검사 후, 치료 제3일에 실험실-내 밤샘 수면 연구를 무작위 순서로 대략 1주 간격으로 수행하였다. 위약 또는 약물 조합물의 2개의 환제를 소등 15분 전에 투여하였다. 적어도 5분의 조용한 각성을 기록하여 대상체의 각성 환기를 정량화하였다. 밤새 가능한 한 많은 데이터가 NREM 및 REM 수면으로부터 기록된다. 환자는 밤의 적어도 50 % 동안 반듯이 누운 자세로 수면하도록 요청받는다.

데이터 분석.

무호흡, 저호흡, 각성 및 수면 단계를 표준 미국 수면 의학 학회 가이드라인²²을 사용하여 치료 할당에 대해 맹검화된 등록된 수면다원검사 기술자(RPSGT)에 의해 점수화하였다. 저호흡은 적어도 10초 지속되고 수면으로부터의 각성 또는 옥시헤모글로빈 불포화 ≥ 3 %와 연관된, 기준선으로부터의 ≥ 30 % 유동의 감소로서 정의된다. 위약 및 약물 밤에 대한 표현형 형질(V수동, V활성, 각성 역치, 루프 증가)은 본 발명자들의 실험실에서 개발되고 시험된 알고리즘을 사용하여 수면다원검사로부터 자동적으로 계산된다^{23, 24}.

시험의 주요 결과는 AHI의 변화이고 이는 일원 분산분석에 이은 사후 분석을 사용하여 아암 사이에서 비교되어 각각의 치료 아암을 위약과 비교하며, 여기서 p < 0.025는 다중 비교를 보정하기 위해 통계적으로 유의한 것으로 간주된다. 각각의 개체는 4회의 연구를 필요로 한다(기준선 + 3회 시험 밤).

가설 결과.

시험된 약물 조합물을 NREM 및 REM 수면 둘 다에서 OSA 중증도(AHI)의 의미있는 감소, 산소 수준(SaO₂)의 증가, 및 허탈성(V수동 및 V활성)의 감소에 대해 평가하였다. 결과는 잠 자는 인간에서 전신 투여된 약물의 조합으로 수면성 무호흡 중증도 및 수면 질을 개선시키는 것이 가능한지 여부를 결정하기 위해 해석된다. 기준선 밤 동안 표현형 형질의 분석은 어떤 군의 환자가 약물에 대해 최상의 반응을 가질 가능성이 있는지에 대한 정보를 제공하고, 위약 및 약물 밤에 대한 표현형 분석은 이들 조합물의 작용 메카니즘에 대해 정보를 제공할 것이다.

실시예 3. 대안적 수면제

다른 비-근이완 수면제가 졸피뎀 또는 가바펜틴 대신에 사용될 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 조피클론, 에스조피클론, 트라조돈 또는 디펜히드라민을 사용하는 추가의 시험을 경미한 내지 중등 상기도 허탈성을 갖는 대상체에서 80 mg 아토목세틴과 조합하여 사용하였다(정상 노력으로 수면 동안의 환기는 위약에 대한 정상호흡 환기의 50 % 이상이었음). OSA 중증도(AHI), 산소 수준(SaO₂), 및 기도 허탈성(V수동 및 V활성)에 대한 효과를 NREM 및 REM 수면 둘 다에서 평가하였다.

실시예 4. OSA의 치료를 위한 아토목세틴 및 피마반세린의 조합

본 발명자들은 아토목세틴 80 mg과 함께 CO₂에 대한 EEG 각성 반응을 차단하기 위해 최근에-승인된 선택적 5-HT2A 역효능제 피마반세린 34 mg을 투여하고 5명의 환자에서 OSA 중증도, 각성 역치 및 허탈성에 대한 상기 조합물의 효과를 측정하였다. 이들 용량은 처방 정보에 기초하여 각각 파킨슨병 환자에서 주의력-결핍 장애 및 망상-환각을 위한 통상의 유효 용량이기 때문에 선택되었다. 환자는 또한 구강비강 마스크, 및 4/5 환자에서, 식도 카테터 및 이설근 내 전극을 부착하였다. 아토목세틴-플러스-피마반세린은 AHI를 31[34]의 중앙값[사분위간 범위]에서 16[15] 건/시간(중앙값 변화: 70[15] %)으로 현저히 감소시켰고, 상기도 허탈성(V수동_1d)을 63[28] %정상호흡(p=0.07)만큼 개선시켰고, 각성 역치를 32[20] %만큼 증가시켰고(도 6) 이설근 활성을 110[244] %만큼 증가시켰다. 각성 역치에 대한 효과는 주목할 만한데, 이는 피마벤세린이 상기 기재된 바와 같이 이전 시험에서 OSA 환자에서 위약과 비교하여 ~18 %만큼 각성 역치의 감소를 유발하는 각성-촉진 약물인 아토목세틴과 함께 투여되었기 때문이다. 이는 피마반세린이 실제로 호흡기 각성 역치를 ~50 %만큼 증가시킬 수 있음을 의미한다.

참고문헌

다른 실시양태

본 발명이 그의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 기재는 첨부된 청구범위에 의해 정의되는, 본 발명의 범위를 예시하도록 의도되는 것이고 이를 한정하도록 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 다른 측면, 장점 및 변형이 하기 청구범위 내에 속한다.

Claims

인두 기도 허탈과 연관된 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 (i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 (ii) 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, NRI가 노르에피네프린 선택적 재흡수 억제제(NSRI)인 방법.
제2항에 있어서, NSRI가 아메달린, 아토목세틴, CP-39,332, 달레달린, 에디복세틴, 에스레복세틴, 로르탈라민, 니속세틴, 레복세틴, 탈로프람, 탈수프람, 탄다민 및 빌록사진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, NRI가 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시클라진돌, 데시프라민, 데스벤라팍신, 덱스메틸페니데이트, 디에틸프로피온, 독세핀, 둘록세틴, 이미프라민, 레보밀나시프란, 마니팍신, 마프로틸린, 메틸페니데이트, 밀나시프란, 네파조돈, 노르트립틸린, 펜디메트라진, 펜메트라진, 프로트립틸린, 라다팍신, 타펜타돌, 테닐록사진 및, 벤라팍신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 노르에피네프린 비-선택적 재흡수 억제제(NNRI)인 방법.
제1항에 있어서, NRI가 아토목세틴 및 레복세틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제5항에 있어서, NRI가 아토목세틴인 방법.
제6항에 있어서, 아토목세틴이 20-100 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제7항에 있어서, 아토목세틴이 25-75 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 비-근이완 수면제가 벤조디아제핀 수면제, 바람직하게는 테마제팜, 브로티졸람, 플루라제팜, 니트라제팜, 또는 트리아졸람인 방법.
제1항에 있어서, 비-근이완 수면제가 비-벤조디아제핀 수면제, 바람직하게는 졸피뎀, 조피클론, 및 에스조피클론으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 바람직하게는 시클로피롤론 수면제; 가바펜틴; 트라조돈; 디펜히드라민; 수보렉산트; 타시멜테온; 라멜테온; 아고멜라틴; 독세핀; 잘레플론; 독실아민; 나트륨 옥시베이트; 또는 티아가빈인 방법.
제1항에 있어서, 비-근이완 수면제가 즉시 방출 제제인 방법.
제1항에 있어서, 비-근이완 수면제가 연장 방출 제제인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비-근이완 수면제가 졸피뎀인 방법.
제13항에 있어서, 졸피뎀이 2-12.5 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 졸피뎀이 2-10 mg의 용량을 갖는 즉시 방출 제제인 방법.
제14항에 있어서, 졸피뎀이 5-12.5 mg의 용량을 갖는 연장 방출 제제인 방법.
제1항에 있어서, 5-HT2A 역효능제가 AC-90179, 케탄세린, 넬로탄세린, 에플리반세린, 피마반세린 또는 볼리난세린이거나; 또는 5-HT2A 길항제가 트라조돈, 미르타자핀, 케탄세린, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 일로페리돈, 페로스피론, 아세나핀, 네파조돈, MDL-100,907, 시프로헵타딘, 피조티펜, LY-367,265, 2-알킬-4-아릴-테트라히드로-피리미도-아제핀, 할로페리돌, 클로르프로마진, 히드록시진(아타락스), 5-MeO-NBpBrT, 또는 니아프라진인 방법.
제17항에 있어서, 5-HT2A 역효능제 또는 길항제가 바람직하게는 20-40 mg, 바람직하게는 34 mg의 용량으로 투여되는 핌반세린인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 폐쇄성 수면성 무호흡 또는 단순 코골이인 방법.
제19항에 있어서, 질환 또는 장애가 폐쇄성 수면성 무호흡인 방법.
제1항에 있어서, 비-완전 의식 상태가 수면인 방법.
제1항에 있어서, NRI 및 비-근이완 수면제가 단일 조성물로 투여되는 것인 방법.
제22항에 있어서, 단일 조성물이 경구 투여 형태인 방법.
제23항에 있어서, 경구 투여 형태가 시럽, 환제, 정제, 트로키 또는 캡슐인 방법.
(i) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI), (ii) 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제, 및 (iii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제25항에 있어서, NRI가 노르에피네프린 선택적 재흡수 억제제(NSRI)인 조성물.
제26항에 있어서, NSRI가 아메달린, 아토목세틴, CP-39,332, 달레달린, 에디복세틴, 에스레복세틴, 로르탈라민, 니속세틴, 레복세틴, 탈로프람, 탈수프람, 탄다민, 및 빌록사진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제25항에 있어서, NRI가 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시클라진돌, 데시프라민, 데스벤라팍신, 덱스메틸페니데이트, 디에틸프로피온, 독세핀, 둘록세틴, 이미프라민, 레보밀나시프란, 마니팍신, 마프로틸린, 메틸페니데이트, 밀나시프란, 네파조돈, 노르트립틸린, 펜디메트라진, 펜메트라진, 프로트립틸린, 라다팍신, 타펜타돌(누신타), 테닐록사진(루셀란, 메타톤) 및 벤라팍신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 노르에피네프린 비-선택적 재흡수 억제제(NNRI)인 조성물.
제25항에 있어서, NRI가 아토목세틴 및 레복세틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제29항에 있어서, NRI가 아토목세틴인 조성물.
제30항에 있어서, 아토목세틴의 투여량이 20-100 mg인 조성물.
제25항에 있어서, 비-근이완 수면제가 벤조디아제핀 수면제, 바람직하게는 테마제팜, 브로티졸람, 플루라제팜, 니트라제팜 또는 트리아졸람인 조성물.
제25항에 있어서, 비-근이완 수면제가 비-벤조디아제핀 수면제, 바람직하게는 졸피뎀, 조피클론, 및 에스조피클론으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 바람직하게는 시클로피롤론 수면제; 가바펜틴; 트라조돈; 디펜히드라민; 수보렉산트; 타시멜테온; 라멜테온; 아고멜라틴; 독세핀; 잘레플론; 독실아민; 나트륨 옥시베이트; 또는 티아가빈인 조성물.
제25항에 있어서, 비-근이완 수면제가 즉시 방출 제제인 조성물.
제25항에 있어서, 비-근이완 수면제가 연장 방출 제제인 조성물.
제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 비-근이완 수면제가 졸피뎀인 조성물.
제36항에 있어서, 졸피뎀이 2-10 mg의 용량을 갖는 즉시 방출 제제인 조성물.
제36항에 있어서, 졸피뎀이 5-12.5 mg의 용량을 갖는 연장 방출 제제인 조성물.
제25항에 있어서, NRI 및 비-근이완 수면제가 단일 조성물로 제제화되는 것인 조성물.
제39항에 있어서, 단일 조성물이 경구 투여 형태인 조성물.
제40항에 있어서, 경구 투여 형태가 환제, 정제, 트로키, 또는 캡슐인 조성물.
제25항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 조성물.
제42항에 있어서, 질환 또는 장애가 수면성 무호흡 또는 단순 코골이인 조성물.
제43항에 있어서, 질환 또는 장애가 폐쇄성 수면성 무호흡인 조성물.
제42항에 있어서, 비-완전 의식 상태가 수면인 조성물.
대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한, 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제.
노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI) 및 비-근이완 수면제 및/또는 5-HT2A 역효능제 또는 길항제를 포함하는 키트.
제47항에 있어서, 대상체가 비-완전 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 허탈과 연관된 상태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한, 키트.