KR100570374B1 - 5-ｈｔ3 및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물을 이용한 치료방법 및 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

5-ｈｔ3 및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물을 이용한 치료방법 및 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 계통적 - 활성 (systematically - active) 5 HT3 및 니코틴작용성 수용체 길항물질이며 CNS - 장애를 치료하는데 광범위하게 사용하여 세로토닌작동성 또는 니코틴작동성 전달을 저해함으로써 질환을 완화시키거나 질환의 진행을 저해하는데 유용한 특정 1 - 아미노알킬시클로헥산에 관한 것이다. 또한 본 발명은 5 HT3 또는 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질을 사용함으로써 완화되는 질환을 치료하는 방법 뿐만 아니라 상기 목적에 사용하기 위한 약학적 조성물 및 이의 조제방법을 제공한다.
1 - 아미노 - 알킬시클로헥산, 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질, 항경련제

Description

5-ＨＴ3 및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물을 이용한 치료방법 및 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 {A METHOD FOR TREATMENT USING 1-AMINO-ALKYLCYCLOHEXANES AS 5-HT3 AND NEURONAL NICOTINIC RECEPTOR ANTAGONISTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물을 이용한 치료방법 및 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
선행기술
본 발명에 사용된 활성 화합물이 NMDA 수용체 길항물질 및 항경련제임이 2000 년 3 월 7 일자 미국 특허 번호 제 6,034,134 호와 공개된 출원 제 WO 99/01416 호, PCT/EP 98/04026 및 Parsons 등의 Neuropharmacology 38, 85-108 (1999) 문헌에 기재되어 있다.
본 발명은 다음 화학식 Ｉ 을 갖는 화합물 및 이것의 거울상이성질체, 광학이성질체, 수화물, 약학적으로 용인가능한 염 중에서 선택한 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물의 신규한 용도에 관한 것이다 :
Figure 112002042084936-pct00001
이 식에서,
R＊은 -(CH2)n - (CR6R7 )m - NR8 R9 이고,
n ＋ m ＝ 0, 1 또는 2 이며,
R1 내지 R7 은 각각 수소 및 저급-알킬 (1-6C) 중에서 선택된 것이고,
R8 및 R9 는 각각 수소나 저급-알킬 (1-6C) 을 나타내거나 또는 R8 및 R9 가 함께 저급-알킬렌인 -(CH2)x- 를 나타내며, 이 중 x 는 2 내지 5 이다.
또한 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 이것에 반응하는 질환을 완화시키기 위해 살아있는 동물을 치료하기 위한, 5 HT3 와 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질 및 신경보호 제제로서의 상기 화합물과 조성물의 조제 및 용도에 관한 것이다.
대표적인 이러한 화합물은 다음과 같다 :
MRZ 2/579 : 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산, HCl
601 : 1 - 아미노 - 1 - 프로필 - 3, 3, 5, 5 - 테트라메틸시클로헥산, HCl
607 : 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5(트란스) - 테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기), HCl
615 : 1 - 아미노 - 1, 3, 5, 5 - 테트라메틸 - 3 - 에틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물), HCl
616 : 1 - 아미노 - 1, 3, 5 - 트리메틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물), HCl
617 : 1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 프로필시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물), HCl
618 : 1 - 아미노 - 1, 3(트란스), 5(트란스) - 트리메틸 - 3(시스) - 프로필시클로헥산, HCl
620 : 1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 에틸시클로헥산, HCl
621 : 1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥산, HCl
625 : 1 - 아미노 - 1, 3(트란스) - 디메틸시클로헥산, HCl
627 : 1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) - 프로필시클로헥산, HCl
629 : 1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) - 에틸시클로헥산, HCl
632 : 1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(시스) 에틸시클로헥산, HCl
633 : 1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(트란스) 에틸시클로헥산, HCl
640 : N - 메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산, HCl
641 : 1 - 아미노 - 1 - 메틸시클로헥산, HCl
642 : N, N - 디메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산, HCl.H2O
705 : N - (1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘, HCl
680 : 1 - 아미노 - 1, 3(트란스), 5(트란스) - 트리메틸시클로헥산, HCl
681 : 1 - 아미노 - 1, 3(시스), 5(시스) 트리메틸시클로헥산, HCl.H2O,
682 : 1 - 아미노 - (1R, 5S)트란스 - 5 - 에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥산, HCl
683 : 1 - 아미노 - (1S, 5S)시스 - 5 - 에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥산, HCl.H2O,
1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(시스) - 이소프로필 - 시클로헥산 HCl,
1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(트란스) - 이소프로필 - 시클로헥산 HCl,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 에틸 - 시클로헥산 HCl,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 메틸 - 시클로헥산 HCl,
1 - 아미노 - 5, 5 - 디에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 시클로헥산 HCl, 및 또한, 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3, 3 - 디에틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 에틸 - 3, 3, 5, 5 - 테트라메틸시클로헥산,
N - 에틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
N - (1, 3, 5 - 트리메틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - [1, 3(트란스), 5(트란스) - 트리메틸시클로헥실] 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - [1, 3(시스), 5(시스) - 트리메틸시클로헥실] 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - (1, 3, 3, 5 - 테트라메틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - (1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - (1, 3, 5, 5 - 테트라메틸 - 3 - 에틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - (1, 5, 5 - 트리메틸 - 3, 3 - 디에틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - (1, 3, 3 - 트리메틸 - 시스 - 5 - 에틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - [(1S, 5S)시스 - 5 - 에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥실] 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - (1, 3, 3 - 트리메틸 - 트란스 - 5 - 에틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - [(1R, 5S)트란스 - 5 - 에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥실] 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - (1 - 에틸 - 3, 3, 5, 5, - 테트라메틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘 및
N - (1 - 프로필 - 3, 3, 5, 5, - 테트라메틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘, 및
상기 화합물의 광학이성질체, 거울상이성질체 및 염산염, 브롬화수소산염, 수화 염산염 또는 약학적으로 용인가능한 염.
특정 목적 화합물은 상기 화학식 I 을 갖는 화합물에 관한 것으로, 이 식에서, 적어도 R1, R4 및 R5 는 저급 - 알킬이고, 특히 이 화합물의 R1 내지 R5 는 메틸이고 x 는 4 또는 5 이며, 특히 이 화합물은 N - (1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘 및 이것의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염이다.
미국 특허 번호 제 6,034,134 호 (2000. 3. 7)에는 상기 화학식 I 을 갖는 화합물, 이의 약학적 조성물 및 NMDA - 수용체 길항물질과 항경련제로서 이들의 용도에 관해 기재되어 있다. 현재는, 이들의 NMDA 길항물질과 항경련제 특성 이외에, 상기 화학식 I 을 갖는 화합물 및 이것의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염이 예상외로 높은 정도의 5 HT3 및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항작용을 나타냄으로써 이러한 수용체를 차단하는 것이 중요한 질환 및 증상을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명은 무엇보다도 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 및 이것의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염 중에서 선택한 1 - 아미노알킬시클로헥산 화합물의 유효량을 살아있는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 5 HT3 또는 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질에 의해 완화되는 질환을 완화시키거나 질환의 진행을 저해함으로써 살아있는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다 :
화학식 I
Figure 112002042084936-pct00002
이 식에서,
R＊은 - (CH2)n - (CR6R7 )m - NR8 R9 이고,
n ＋ m ＝ 0, 1 또는 2 이며,
R1 내지 R7 은 각각 수소 및 저급 - 알킬 (1-6C) 중에서 선택된 것이고,
R8 및 R9 는 각각 수소 및 저급 - 알킬 (1-6C) 중에서 선택한 것이거나 R8 및 R9 가 함께 저급 - 알킬렌인 - (CH2)x - 를 나타내며, 이 중 x 는 2 내지 5 이다.
이러한 방법에 있어서,
적어도 R1, R4 및 R5 는 저급 - 알킬이고 ;
R1 내지 R5 는 메틸이고 ;
R1 은 에틸이고 ;
R2 는 에틸이고 ;
R3 은 에틸이고 ;
R4 는 에틸이고 ;
R5 는 에틸이고 ;
R5 는 프로필이고 ;
R6 또는 R7 은 메틸이고 ;
R6 또는 R7 은 에틸이고 ;
x 는 4 또는 5 이며 ;
상기 방법에 있어서, 구토, 불안장애, 정신분열증, 약물 및 알콜 남용 장애, 우울성 장애, 인식장애(Cognitive disorder), 알쯔하이머병, 소뇌성 진전, 파킨슨병, 투렛 증후군, 동통 및 식욕장애 중에서 선택한 질환을 치료하거나 저해하였다.
상기 방법에 있어서, 화화물은
1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 프로필 - 3, 3, 5, 5 - 테트라메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5(트란스) - 테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기)
1 - 아미노 - 1, 3, 5, 5 - 테트라메틸 - 3 - 에틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
1 - 아미노 - 1, 3, 5 - 트리메틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 프로필시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
1 - 아미노 - 1, 3(트란스), 5(트란스) - 트리메틸 - 3(시스) - 프로필시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 에틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3(트란스) - 디메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) 프로필시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) 에틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(시스) 에틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(트란스) 에틸시클로헥산,
N - 메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸시클로헥산,
N, N - 디메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(시스) - 이소프로필 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(트란스) - 이소프로필 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 에틸 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 메틸 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 5, 5 - 디에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 시클로헥산 및
N - (1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘, 및
상기 화합물의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염 중에서 선택하였다.
이 방법에 있어서, 화합물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 - 용인가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 약학적 조성물에 포함되어 투여되었다.
또한, 본 발명은 5 HT3 수용체 길항물질에 의해 완화되는 질환을 완화시키기 위해 살아있는 동물을 치료하기 위한 의약 조제시, 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 및 이것의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염 중에서 선택한 1 - 아미노알킬시클로헥산의 용도를 제공한다 :
화학식 I
Figure 112002042084936-pct00003
이 식에서,
R＊은 -(CH2)n - (CR6R7 )m - NR8 R9 이고,
n ＋ m ＝ 0, 1 또는 2 이며,
R1 내지 R7 은 각각 수소 및 저급 - 알킬 (1-6C) 중에서 선택된 것이고,
R8 및 R9 는 각각 수소 및 저급 - 알킬 중에서 선택한 것이거나 또는 R8 및 R9 가 함께 저급 - 알킬렌인 - (CH2)X - 를 나타내며, 이 중 x 는 2 내지 5 이다.
이러한 용도에 있어서,
적어도 R1, R4 및 R5 는 저급 - 알킬이고 ;
R1 내지 R5 는 메틸이고 ;
x 는 4 또는 5 이다.
이 용도에 있어서, 화합물은 다음 화합물 및 이것의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염 중에서 선택하였다 :
1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 프로필 - 3, 3, 5, 5 - 테트라메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5(트란스) - 테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기)
1 - 아미노 - 1, 3, 5, 5 - 테트라메틸 - 3 - 에틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
1 - 아미노 - 1, 3, 5 - 트리메틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 프로필시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
1 - 아미노 - 1, 3(트란스), 5(트란스) - 트리메틸 - 3(시스) - 프로필시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 에틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3(트란스) - 디메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) 프로필시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) 에틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(시스) 에틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(트란스) 에틸시클로헥산,
N - 메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸시클로헥산,
N, N - 디메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(시스) - 이소프로필 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(트란스) - 이소프로필 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 에틸 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 메틸 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 5, 5 - 디에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 시클로헥산, 및
N - (1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘.
최종적으로, 이러한 용도에 있어서, 치료되는 질환은 구토, 불안장애, 정신분열증, 약물 및 알콜 남용 장애, 우울성 장애, 인식장애, 알쯔하이머병, 소뇌성 진전, 파킨슨병, 투렛 증후군, 동통 및 식욕장애 중에서 선택된 것이다.
본 발명은 5-HT3 또는 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 1 - 아미노 - 알킬시클로헥산 화합물에 의해 완화되는 질환을 완화시키거나 질환의 진행을 저해함으로써 동물을 치료하는 방법 및 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

배경기술 및 약리학
5-HT 3 수용체 길항물질
5-HT3 수용체는 양이온이 통과할 수 있는 이온이동현상의 리간드 작동성 수용체(ligand gated ionotropic receptor)이다. 인체에서 5-HT3 수용체는 화학수용체 발병대를 형성하는 뇌간의 구심성 미주신경(vagal afferent) 및 최후야(area postrema)에 의해 자극되는 위장 점막의 장 크롬친화성 세포에서 가장 높은 밀도로 존재한다.
5-HT3 수용체가 최후야 뿐만 아니라 변연계의 해마 및 편도체 부위에서도 높은 밀도로 존재하므로, 5-HT3 선택적 길항물질이 향정신성 효과를 나타낼 것이라고 제안되었다(Greenshaw 및 Silverstone 의 문헌, 1997).
실제로, 5-HT3 수용체 길항물질은 널리 알려진 항구토 작용 용도이외에 다수의 영역에서 임상학적으로 유용함이 초기 동물 연구에서 제안되었다. 이 영역은 불안장애, 정신분열증, 약물 및 알콜 남용 장 애, 우울성 장애, 인식장애, 알쯔하이머병, 소뇌성 진전, 정신병에 관련된 파킨슨병 치료, 동통(편두통 및 과민성 대장증후군) 및 식욕장애를 포함한다.
신경세포의 니코틴작용성 수용체
현재 니코틴작용에서 9 개의 α 서브유닛(α1 - α9) 및 4 개의 β(β1 - β4) 서브유닛이 알려져 있다. α4β2 수용체는 일반적으로 CNS, 특히 해마 및 선조체에 분포되어 있다. 이 수용체는 느리고 불완전한 탈감작 전류를 수반하는 비-선택적 양이온 통로를 형성한다(제 Ⅱ 형). 동가동의(Homomeric) α7 수용체는 시냅스전 및 시냅스후에 존재하며 말초 자율 신경계 뿐만 아니라 해마, 운동 피질 및 변연계에서도 발견되었다. 이 수용체는 그것의 높은 Ca2+ 투과성 및 빠르고 강한 탈감작 반응으로 특징지어진다(제 1A 형)
니코틴작용성 수용체에서의 변화는 다수의 질환에 관련되어 있다. 이 질환은 알쯔하이머병, 파킨슨병, 투렛 증후군, 정신분열증, 약물 남용 및 동통을 포함한다.
니코틴작용성 작동물질 니코틴 자체가 이로운 효과를 갖는 것처럼 보인다는 관찰을 기준으로, 지금까지 약물 발달은 선택적인 니코틴작용성 작동물질의 발견을 목표로 삼았다.
다른 한편, 예를 들어, 투렛 증후군 및 정신분열증에서 니코틴작용성 작동물질 효과가 신경세포의 니코틴작용성 수용체의 활성화 때문인지 비활성화/탈감작 때문인지 확실하지 않다.
신경세포의 니코틴작용성 수용체에서의 작동물질 효과는 노출 기간에 크게 의존한다. 급격한 가역적 탈감작은 밀리초내로 발생하며 감소는 몇 초내로 발생하고 수용체를 포함한 α4β2 및 α7 의 비가역적 비활성화는 몇 시간내로 발생하고 상향조절은 며칠내로 발생한다.
바꾸어 말하면 : 니코틴작용성 "작동물질" 의 효과는 사실 부분적으로 신경세포의 니코틴작용성 수용체의 아고니즘(agonism, 작동물질의 작용기작), 비활성화 및/또는 탈감작에 기인한 것이다. 반대로, 적당한 농도의 신경세포의 니코틴작용성 수용체 통로 차단제는 상기 언급한 적용에서의 니코틴작용성 작동물질에 대해 보고된 바와 같은 동일한 작용을 나타낼 수 있다.
5-HT 3 및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 아미노-알킬시클로헥산
비경쟁적 NMDA 수용체 길항물질 및 항경련제로서 기술된 신규한 아미노-알킬시클로헥산 유도체(미국 특허 번호 제 6,034,134 호)가 또한 5HT3 및 신경세포의 니코틴작용성 길항물질로서 작용할지에 대해 추측하였다. 이러한 특성으로 인해 5HT3 또는 니코틴작용성 수용체의 차단이 중요한 모든 질환 또는 증상에서 아미노-알킬시클로헥산의 사용이 가능하게 된다.
방법
합성
본 발명에 따라 이용되는 신규한 아미노-알킬시클로헥산의 합성은 미국 특허 번호 제 6,034,134 호(2000. 3. 7)에 기술되어 있다.
선택적 방법
1-사이클릭 아미노 화합물을 또한 하기의 대표적인 실시예에 따라, 상응하는 1-유리 아미노-알킬시클로헥산과 예를 들어, 1, 3-디브로모프로판, 1, 4-디브로모부탄 또는 1, 5-디브로모펜탄과 같은 선택된 알파, 오메가-디할로알킬 화합물을 반응시켜 제조할 것이다 :
N-(1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥실)피롤리딘 히드로클로라이드
1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드(12 g, 58.3 mmol), 탄산칼륨(48.4 g, 350 mmol) 및 1, 4-디브로모부탄(7.32 ㎖, 61.3 mmol)을 60 시간 동안 아세토니트릴(250 ㎖)에 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 여과시키고 침전물을 디에틸 에테르(600 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 회전증발시켜 농축하고 잔류물을 감소된 압력(11 mm/Hg)에서 분별증류하였다. 이 분획을 129 ℃ 에서 수집하여 무색의 오일(8.95 g)을 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르(120 ㎖)에 용해시킨 후 디에틸 에테르(30 ㎖)에 용해된 2.7 M HCl 용액을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 디에틸 에테르(3*30 ㎖)로 세척한 뒤 진공에서 NaOH 로 건조시켜 녹는점이 158 ℃ 인 N-(1, 3, 3, 5, 5-펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘 히드로클로라이드 수화물(12.9 g, 68 %)을 수득하였다. PMR 스펙트럼 : (DMSO-d6, TMS) d : 0.97 (6H, s, 3, 5-CH3) ; 1.11 (6H, s, 3, 5-CH3) ; 0.8-1.4 (2H, 시클로헥산 4-CH2) 1.41 (3H, s, 1-CH3) ; 1.69 (4H, m, 시클로헥산 2, 6-CH2) ; 1.84 (4H, m, 피롤리딘 3, 4-CH2) ; 3.20 (4H, m, 피롤리딘 2, 5-CH2) ; 10.9 ppm (1H, br s, NH+).
원소분석 (C15H29n*HCl*H20) 측정치 (%) C 65.0 ; H 11.7 ; N5.0 계산치 (%) C 64.8 ; H 11.6 ; N 5.0.
전기생리학
랫 태아(E20 내지 E21)로부터 해마를 수득한 후 얼음상의 Ca2+ 및 Mg2+ 유리 행크 완충염용액(기브코에서 입수)으로 옮겼다. 세포를 0.66 % 트립신/0.1 % DN아제(시그마에서 입수)로 8 분간 예비-항온한 뒤 0.05 % DN아제/0.3 % 오보뮤코이드(시그마에서 입수)에 기계적으로 해리시켰다. 그런 다음 해리된 세포를 18 G 에서 10 분 동안 원심분리하고 최소필수배지(기브코에서 입수)에 재-현탁시켜 폴리-DL-오르니틴(시그마에서 입수)/라미닌(기브코에서 입수)-예비코팅된 플라스틱 페트리접시(팔콘에서 입수)에 150,000 세포 ㎝-2 의 밀도로 평판화하였다. 이 세포를 5 % 우태아혈청 및 5 % 마혈청(기브코에서 입수)을 보충한 NaHCO3/HEPES - 완충 최소필수배지에 배양하고 95 % 습도, 5 % CO2 로 37 ℃ 에서 항온하였다. 생체외에서 약 5 일 후 사이토신-β-D-아라비노푸라노사이드 (ARAC, 5μM, 시그마에서 입수)로 신경교 유사분열 진행을 저해한 후에 배지를 완전히 교체하였다.
패치 클램프 기록은 EPC-7 증폭기(리스트에서 입수)의 도움을 빌어, 실온(20 - 22 ℃)에서 연마된 유리전극(2 - 3 MΩ)을 사용하여 전체 세포 모드로 생체외에서 15 - 21 일 후에 이 신경세포로부터 측정하였다. 차이스 DMZ(아우크스부르크, 멘헨) 수평 풀러(horizontal puller)에 필적하는 100 μM 개방 지름 세타 글라스(opening diameter theta glass, Clark TGC 200 - 10)를 갖는 변이된 고속 공급 시스템(modified fast application system, SF-77B Fast Step, 워너 인스트루먼트에서 입수)을 사용하여 시험물질을 공급하였다. 세포내 용액의 함량은 일반적으로 다음과 같다(mM) : CsCl(95), TEACl(20), EGTA(10), HEPES(10), MgCl2(1), CaCl2(0.2), 글루코스(10), 트리스-ATP(5), 디-트리스-포스포크레아티닌(20), 크레아틴 포스포키나아제(50 U) ; CsOH 또는 HCl 로 pH 를 7.3 까지 조절하였다. 세포외 용액은 다음과 같은 기본 조성을 갖는다(mM) : NaCl(140), KCl(3), CaCl2(0.2), 글루코스(10), HEPES(10), 수크로스(4.5), 테트로도톡신(TTX 3*10-4).
N1E-115 세포를 유러피안 컬렉션 오브 셀 컬처스(ECACC, 영국 솔즈베리에 소재)에서 구입하여 사용할 때까지 -80 ℃ 에 저장하였다. 이 세포를 플라스틱 페트리접시(팔콘에서 입수)에 100,000 세포 ㎝-2 의 밀도로 평판화하고 15 % 우태아혈청(기브코에서 입수)을 보충한 NaHCO3/HEPES-완충 최소필수배지(MEM)에 배양하여 95 % 습도, 5 % CO2 로 37 ℃ 에서 항온하였다. 배지를 매일 완전히 교체하였다. 3 일에 한번씩, 세포를 트립신-EDTA(PBS 내 1 %)로 처리하고 MEM 에 재현탁하여 1000 에서 4 분간 원심분리한 뒤 새로운 페트리접시에 재-접종하였다.
패치 클램프 기록은 EPC-7 증폭기(리스트에서 입수)를 수반하는, 실온(20 -22 ℃)에서 연마된 유리전극(2 - 3 MΩ)을 사용하여 접종한 다음 2 ~ 3 일 후에 전체 세포 모드로 향상된 세포로부터 측정하였다. 시험물질을 해마 세포에 관하여 공급하였다. 세포내 용액의 함량은 다음과 같다(mM) : CsCl(130), HEPES(10), EGTA(10), MgCl2(2), CaCl2(2), K-ATP(2), 트리스-GTP(0.2), D-글루코스(10) ; CsOH 또는 HCl 로 pH 를 조절하였다. 세포외 용액은 다음과 같은 기본 조성을 갖는다(mM) : NaCl(124), KCl(2.8), HEPES(10), NaOH 또는 HCl 을 사용하여 pH 7.3 으로 조절함.
안정한 세포로부터 얻은 결과만이 최종 분석, 즉 시험한 길항물질의 제거 후 작동물질(세로토닌 or Ach)에 대한 반응이 적어도 75 % 회복됨을 보여주는 최종 분석에 포함된다고 여겨진다. 그럼에도 불구하고, 약물 작용으로부터의 회복은 몇몇 세포에서의 감소(10 분간 ≤ 10 %)때문에 항상 100 % 는 아니다. 상기와 같을 때, 이는 조절과 회복의 각 농도에서의 % 길항작용에 기초하여, 그리고 이러한 감소에서의 선형 시간 진행(linear time course)을 추정하여 항상 보충된다. 모든 길항물질은 적어도 5 개 세포에서 3 내지 6 농도로 정상상태 차단에서 평가된다. 평형상태 차단은 길항물질 농도에 의존하여, 2 내지 5 작동물질 적용내에서 이루어진다.
결과
표 1 은 본 연구에서 사용된 선택된 아미노-알킬시클로헥산의 화학식을 나타낸다.
Figure 112002042084936-pct00004
Figure 112002042084936-pct00005
괄호안에 대입된 것은 라세미 혼합물에서의 양자 택일을 나타낸다[예를 들어, CH3(CH3H7)은 CH3 또는 C3H7 을 뜻함].
도 1A 및 도 1B 는 배양된 N1E-115 세포에서 MRZ 2/633 에 의한 5HT3 수용체 차단의 농도-의존성을 나타낸 것이다. 다양한 농도의 MRZ 2/633(1 - 10 μM)의 지속적인 존재하에서 매 30 초 마다 2 초 동안 세로토닌(10 μM)을 공급하였다.
A : 단일 N1E-115 세포-세로토닌의 최초 데이터를 막대모양으로 표시하였다. 왼쪽 및 오른쪽 구획은 각각 조절 및 회복 반응을 나타낸 것이다. 중앙의 세 구획은 각각 1, 3 및 10 μM MRZ 2/633 의 지속적인 존재하에서의 평형 반응을 나타낸 것이다.
B : 피크 및 정상상태(플래토) 세로토닌 전류 반응은 조절 수준으로 정상화되었으며 MRZ 2/633 농도 (n=8)에 대한 평균 (±SEM)에 따라 점을 정하였다. IC50 의 평가 및 알맞은 곡선의 평가를 4 파라미터 병참 방정식(GraFit, 에리타쿠스 소프트웨어)에 따라 수행하였다.
도 2A 및 도 2B 는 수용체 탈감작을 유도함에 의해 해마 신경세포에서 신경세포의 니코틴작용성(제 Ia 형 = α7) 수용체의 기능적 길항물질로서 니코틴이 작용함을 나타낸 것이다. 다양한 농도의 (-)니코틴(1 - 10 μM)의 지속적인 존재하에 매 30 초마다 2 초 동안 Ach(1 mM)을 공급하였다.
A : 단일 해마 신경세포-Ach 의 최초 데이터를 막대모양으로 나타내었다. 왼쪽 및 오른쪽 구획은 각각 조절 및 회복 반응을 나타낸 것이다. 중앙의 세 구획은 각각 1, 3 및 10 μM (-)니코틴의 지 속적인 존재하의 평형 반응을 나타낸 것이다.
B : 피크 Ach 전류 반응은 조절 수준으로 정상화되었으며 (-)니코틴 농도(농도당 n=12)에 대한 평균(±SEM)에 따라 점을 정하였다. IC50 의 평가 및 알맞은 곡선의 평가를 4 파라미터 병참 방정식(GraFit, 에리타쿠스 소프트웨어)에 따라 수행하였다.
도 3A 및 도 3B 는 해마 신경세포에서 MRZ 2/616 에 의한 신경세포의 니코틴작용성(제 Ia 형 = α7) 수용체 차단의 농도-의존성을 나타낸 것이다. 다양한 농도의 MRZ 2/616 (1 - 100 μM)의 지속적인 존재하에 매 30 초마다 2 초 동안 Ach(1 mM)를 공급하였다.
A : 단일 해마 신경세포-Ach 의 최초 데이터를 막대모양으로 나타내었다. 왼쪽 및 오른쪽 구획은 각각 조절 및 회복 반응을 나타낸 것이다. 중앙의 세 구획은 각각 10, 30 및 100 μM MRZ 2/616 의 지속적인 존재하의 평형 반응을 나타낸 것이다.
B : 피크 Ach 전류 반응은 조절 수준으로 정상화되었으며 MRZ 2/616 농도(농도당 n=11)에 대한 평균(±SEM)에 따라 점을 정하였다. IC50 의 평가 및 알맞은 곡선의 평가를 4 파라미터 병참 방정식(GraFit, 에리타쿠스 소프트웨어)에 따라 수행하였다.
도 4A 및 도 4B 는 해마 신경세포에서 MRZ 2/705 에 의한 신경세포의 니코틴작용성 (제 Ia 형 = α7) 수용체 차단의 농도-의존성을 나타낸 것이다. 다양한 농도의 MRZ 2/705 (0.3 - 30 μM)의 지속적인 존재하에 매 30 초마다 2 초 동안 Ach(1 mM)를 공급하였다.
A : 단일 해마 신경세포-Ach 의 최초 데이터를 막대모양으로 나타내었다. 왼쪽 및 오른쪽 구획은 각각 조절 및 회복 반응을 나타낸 것이다. 중앙의 세 구획은 각각 0.3, 1.0 및 3.0 μM MRZ 2/705 의 지속적인 존재하의 평형 반응을 나타낸 것이다.
B : 피크 Ach 전류 반응은 조절 수준으로 정상화되었으며 MRZ 2/705 농도(농도당 n=9)에 대한 평균(±SEM)에 따라 점을 정하였다. IC50 의 평가 및 알맞은 곡선의 평가를 4 파라미터 병참 방정식(GraFit, 에리타쿠스 소프트웨어)에 따라 수행하였다.
5-HT 3 수용체에서의 아미노-알킬시클로헥산의 효과
시험한 10 가지의 모든 아미노-알킬시클로헥산은 NMDA-유도 내부 전류에 대해 이미 발표된 문헌에서와 유사한 효능을 가진 N1E-115 세포에서의 세로토닌-유도 내부 전류에 길항작용을 한다[도 1, Parsons 등의 문헌(1999)을 참조하라]. HEK-293 세포에서 영구적으로 발현되는 5-HT3 수용체에서 시험하였을 때 동일한 화합물로 인해 유사한 효과가 나타났다. 그 자체로, 시험한 아미노-알킬시클로헥산은 다양한 항우울제용으로 이미 발표된 문헌에서와 같이 5-HT3 수용체에서 유사한 효과를 갖는다(즉, 상기 아미노-알킬시클로헥산은 탈감작을 유도하여 반응에 길항작용을 한다).
Figure 112002042084936-pct00006
NMDA 및 5-HT3 수용체에 대한 아미노-알킬시클로헥산의 효능에 관한 요약.
랫의 피질막에 결합하는 [3H]MK-801 의 치환 및 배양된 랫 해마 신경세포의 NMDA-유도 내부 전류(-70mV)의 길항작용에 대한 데이터는 Parsons 등의, 1999 문헌에 기재되어 있다. 5-HT3 수용체에서의 효능은 2 초 동안 가해진 세로토닌(10 μM)에 대한 N1E-115 세포의 "정상 상태" 반응에 대하여 IC50s(μM)으로 평가하였다.
신경세포의 니코틴작용성 수용체에 대한 아미노-알킬시클로헥산의 효과
Ach(1 mM)의 농도-클램프 사용으로 배양된 해마 신경세포에서 신속하고 현저한 내부 전류가 유도되는데, 이 내부 전류는 매우 낮은 플래토 수치에 대해 신속하게 탈감작된다. 니코틴은 실질적인 길항작용이 일어나는 흡연자의 CNS 에서의 농도 및 Ach 에 대한 신경세포 반응의 농도 의존성 차단을 일으킨다(도 2, IC50 = 1.17 μM).
다음에 α7 신경세포의 니코틴작용성 길항물질로서 다양한 아미노-알킬시클로헥산의 효능을 평가하였다. R1 내지 R4 위치(표 1 참조)에서 낮은 알킬 치환을 갖는 단순한 아미노-알킬시클로헥산은 유효한 α7 신경세포의 니코틴작용성 길항물질이고, MRZ 2/616 에 의해 예증되는 바와 같은 몇몇은 이미 보고되어 있는 NMDA 수용체보다 이 점에서 더 유효하다(도 3 및 Parsons 등의, 1999 참조). N-피롤리딘 유도체 MRZ 2/705 는 또한 NMDA 수용체 길항물질로서보다 α7 신경세포의 니코틴작용성 길항물질로서 더 효과적이다(표 3 및 도 4).
Figure 112002042084936-pct00007
NMDA 및 α7 신경세포의 니코틴작용성 수용체에 대한 아미노-알킬시클로헥산의 효능에 관한 요약.
랫 피질막에 결합하는 [3H]MK-801 의 치환 및 배양된 랫 해마 신경세포의 NMDA 유도 내부 전류(-70 mV, PC NMDA) 길항작용에 대한 데이터는 Parsons 등의, 1999 문헌에 기술되어 있다. α7 신경세포의 니코틴작용성 수용체(PC Ach)에 대한 효능은 2 초 동안 가해진 Ach(1 mM)에 대한 배양된 해마 신경세포의 최대 반응에 대하여 IC50(μM)으로 평가하였다.
결론
본 데이터는 아미노-알킬시클로헥산이 5-HT3 수용체의 길항물질임을 나타낸다. 이러한 효과는 Parasons 등의, 1999 에 기술된 바와 같이 NMDA 수용체에 있어서 비경쟁적인 길항 효과를 위해 필요한 농도와 비슷하거나 낮을 때 나타난다. NMDA 및 5-HT3 수용체에서 이같은 화합물의 혼합 길항 효과는 예를 들어, 중변연 도파민 활성항진의 감소에 의해 NMDA 수용체 길항작용의 가능한 음성효과가 더 감소하는 반면, 바람직한 효과(인식 증대 및 항우울제 효과)가 증가함으로써 알쯔하이머병에서 치료학적 안정성 및 효과에 기여하는 양성 상승작용 효과를 결과적으로 이끌어낼 것이다. 더욱이, 5-HT3 길항 효과 그 자체는 인식 결핍, 우울증, 알콜 남용, 불안, 편두통, 과민성 대장증후군 및 구토에 효과적이다.
본 데이터는 몇몇 아미노-알킬시클로헥산이 NMDA 및/또는 5-HT3 수용체에서의 작용보다 사실상 α7 신경세포의 니코틴작용성 수용체로서 더 효과적임을 나타낸다. 이러한 약제의 다수는 또한 Buisson 등의 (1998)에 기술되어 있는 메만틴 및 아만타딘과 같은 α4β2 수용체의 길항물질일 것이다. 다양한 질환을 앓고있는 동물 모델의 신경세포의 니코틴작용성 작동물질에 의해 보고된 양성 효과는 실질적으로 α7 수용체의 탈감작 및 불활성/α4/β2 수용체의 하향 조절 또는 부분적인 작동효과 등에 의한 다른 형태의 기능적 작동작용에 기인한 것이다. 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질의 적정 농도는 알쯔하이머병, 파킨슨병, 정신분열증, 투렛 증후군, 약물 남용 및 동통 등과 같은 니코틴 투과의 기능 부전에 관계된 질환에 대하여 신경을 보호하거나 질환을 치료하는 데 효과적이다.
약학적 조성물
본 발명의 유효성분은 하나 또는 그 이상의 통상적인 첨가제, 담체 또는 희석제와 함께 약학적 조성물의 형태 및 이의 단위 약제학적 제형으로 조제할 수 있으며, 이와 같은 형태는 모두 경구 투여용으로, 코팅되거나 코팅되지 않은 정제 또는 충진된 캡슐과 같은 고체 또는 용액, 현탁액, 유탁액, 일릭서제와 같은 액체 또는 이로 충진된 캡슐 ; 직장 투여하기 위한 좌약이나 캡슐 형태 또는 비경구(정맥내 투여 또는 피하 투여 포함)로 투여하기 위한 무균 주사액 형태이다. 이같은 약학적 조성물 및 이의 단위 약제학적 제형은 부가적인 활성 화합물 또는 요소가 있건 없건 간에, 통상적이거나 특별한 비율로 통상적이거나 신규한 성분을 함유할 수 있으며, 이같은 단위 약제학적 제형은 사용되는 예정된 일일 투여량 범위와 동일한 유효성분의 적합한 유효량을 포함할 수 있다. 유효성분을 20 내지 100 mg, 더 보편적으로 정제 당 10 내지 250 mg 을 포함하는 정제가 대표적인 단위 약제학적 제형이다.
치료방법
가장 바람직한 치료학적 지표를 나타냄과 동시에 높은 활성 및 낮은 독성을 나타내므로 본 발명의 활성 요소를 이에 민감하게 반응하는 징후나 증상 또는 이러한 적용의 다른 경우에 나타나는 징후나 증상을 치료, 완화, 회복, 일시적 완화 또는 해독시키기 위해 환자[살아있는 동물(사람 포함)의 신체]에게 투여할 수 있으며, 특히 바람직하게 경구, 직장 또는 비경구(정맥내 및 피하 투여 포함)나 몇몇 경우에는 국소적인 경로를 통해 유효량을 바람직하게는 약학적으로 용인가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 투여량 범위는 1 - 1000 mg/일, 바람직하게 10 - 500 mg/일, 특히 바람직하게 50 - 500 mg/일이며, 이는 일반적으로 정확한 투여 방법, 투여 형태, 징후, 환자와 그의 체중 및 담당 의사나 수의사의 선호 및 경험에 따른다.
대표적인 약학적 조성물의 예
일반적으로 사용하는 용매, 보조 약제 및 담체와 함께, 반응 산물은 정제, 코팅 정제, 캡슐, 점적용액, 좌약, 주사 및 주입 제제 등으로 조제할 수 있으며 경구, 직장, 비경구 및 부가적인 경로를 통해 약학적으로 투여할 수 있다. 대표적인 약학적 조성물을 하기에 나타내었다.
(a) 유효성분을 포함하는 적합한 경구 투여용 정제는 통상적인 정제 기술로 조제할 수 있다.
(b) 좌약으로 사용하기 위해, 일반적인 좌제기제는 실온에서는 고체이나 체온 정도에서는 용해되는 폴리에틸렌글리콜과 같은 유효성분과 통합하여 사용할 수 있다.
(C) 비경구(정맥내 및 피하 투여 포함)용 멸균액으로 사용하기 위 해, 유효량의 통상적인 성분과 함께 유효성분을 사용하며, 이 유효성분은 여과, 앰플이나 IV-점적병으로의 무균충전 및 멸균을 위한 고압멸균과 같은 통상적인 절차에 따른 염화나트륨 및 2차-증류수 등과 같다.
이외의 적합한 약학적 조성물은 본 분야의 숙련자들에게 즉시 명백해질 것이다.
실시예는 다음과 같이 설명하였으나 이에 국한되지는 않는다.
실시예 1
정제
10 mg 의 유효성분을 함유하는 적합한 정제는 다음과 같다 :
Figure 112002042084936-pct00008
실시예 2
정제
100 mg 의 유효성분을 함유하는 다른 적합한 정제는 다음과 같다 :
Figure 112002042084936-pct00009
실시예 3
캡슐
50 mg 의 유효성분을 함유하는 적합한 캡슐은 다음과 같고, 이는 젤라틴 캡슐에 충진되어 있다 :
Figure 112002042084936-pct00010

실시예 4
주사용 용액
1 % 의 유효성분을 함유하는 주사액의 적합한 제제형은 다음과 같다 :
Figure 112002042084936-pct00011
실시예 5
경구 투여용 액상 제제형
1 ㎖ 의 혼합물내에 2 mg 의 유효성분을 함유하는 1 ℓ 액상 혼합물의 적합한 제제형은 다음과 같다 :
Figure 112002042084936-pct00012

실시예 6
경구 투여용 액상 제제형
1 ㎖ 의 혼합물내에 20 mg 의 유효성분을 함유하는 1 ℓ 액상 혼합물의 적합한 다른 제제형은 다음과 같다 :
Figure 112002042084936-pct00013

실시예 7
경구 투여용 액상 제제형
1 ㎖ 의 혼합물내에 2 mg 의 유효성분을 함유하는 1 ℓ 액상 혼합물의 적합한 또 다른 제제형은 다음과 같다 :
Figure 112002042084936-pct00014

실시예 8
에어로솔 제제형
180 g 의 에어로솔 용액은 다음을 함유한다 :
Figure 112002042084936-pct00015
15 ㎖ 의 용액은 에어로솔 알루미늄 캔에 충진하고 도징 밸브(dosing valve) 로 덮은 다음 3.0 바에서 세척한다.
실시예 9
TDS 제제형
100 g 의 용액은 다음을 함유한다 :
Figure 112002042084936-pct00016
1.8 ㎖ 의 용액은 접착 배킹 호일(adhesive backing foil)로 싸인 플리스(fleece)에 놓는다. 이 계는 사용 전에 제거될 보호 라이너에 의해 닫혀있다.
실시예 10
미소분자 제제형
10 g 의 폴리부틸시아노아크릴레이트 미소분자는 다음을 함유한다 :
Figure 112003010381145-pat00029
폴리부틸시아노아크릴레이트 미소분자는 중합 반응 매질로서 물/0.1 N HCl/에탄올 혼합물에서 유탁액 중합 반응에 의해 조제된다. 유탁액내 미소분자는 마지막으로 진공하에서 냉동건조시킨다.
본 발명의 화합물을 징후를 나타내고 신경보호 목적을 위한 5 HT3 및 니코틴작용성 수용체를 적용하여 살아있는 동물 신체, 특히 사람의 질환을 치료하는 데 사용할 수 있음이 밝혀졌다.
특정 병의 진행을 저해하거나 질환을 완화시키기 위해 본 발명의 화합물을 이용함으로써 살아 있는 동물 신체를 치료하는 방법은, 완화되는 것이 바람직한 특정 병을 완화시키는 바람직한 투여량을 일반적으로 수용할 수 있는 약학적 경로로 사용하는 것으로 이미 공지되어 있다.
특정 병 또는 질환 특히, 5HT3 또는 니코틴작용성 수용체 길항물질로 치료할 수 있는 병 또는 질환을 완화시키거나 질환의 진행을 저해함으로써 살아있는 동물을 치료하는 데 사용하는 약제 조제시 본 발명의 화합물의 용도는 약학적으로 용인가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물의 유효량을 혼합하는 단계를 포함하는 일반적인 방법에 사용할 수 있으며, 치료방법, 약학적 조성물 및 약제 조제시 본 발명의 화합물의 용도는 전술한 내용 및 동일한 1-아미노 화합물과 대표적인 부가 산성염, 거울상이성질체, 이성질체 및 수화물에 대해 선행 문헌 미국 특허 번호 제 6,034,134 호에 공지되어 있고, 이의 조제방법은 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물에 대해 기술한 미국 특허 선행 문헌 및 공개된 WO 출원에 기재되어 있다.
대표적인 약학적 조성물은 약학적으로 용인가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 유효성분을 혼합함으로써 조제하고, 이는 정제, 캡슐, 주사액, 경구 투여용 액상 제제형, 에어로솔 제제형, TDS 제제형 및 미소결정을 포함하므로 경구용, 주사용 또는 피하 투여용 약제로 생산할 수 있으며, 또한 상술한 약제 및 1-아미노-알킬시클로헥산에 대한 미국 특허 제 6,034,134 호에 기재된 조성물과도 조화를 이룰 수 있다.
본 발명은 실험의 정확한 세부 사항 또는 정확한 조성물, 방법, 조제 과정 또는 실시형태에 나타나고 기재되어 있는 것으로 국한되지 않으며, 본 발명의 명백한 변형 및 등가물은 본 분야의 숙련자들에게 명백해질 것이며, 본 발명은 첨부한 청구범위에 대해 법적으로 용인될 수 있는 전 범위에 의해서만 제한된다.
Figure 112002042084936-pct00018

Claims (13)

  1. 다음 화학식 I 을 갖는 1 - 아미노알킬시클로헥산 화합물 또는 이것의 수화물 또는 약학적으로 용인가능한 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 구토, 소뇌성 진전, 식욕장애 및 과민성 대장 증후군 중에서 선택한 질환을 완화시키거나 또는 이 질환의 진행을 저해함으로써 인체를 제외한 동물을 치료하는 방법 :
    화학식 I
    Figure 112005061752910-pct00029
    이 식에서,
    R＊은 - (CH2)n - (CR6R7 )m - NR8R9 이고 ;
    n ＋ m ＝ 0, 1 또는 2 이며 ;
    R1 내지 R7 은 각각 수소 및 C1-6 알킬 중에서 선택된 것이고 ;
    R8 및 R9 는 각각 수소 및 C1-6 알킬 중에서 선택된 것이거나 또는 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 적어도 R1 , R4 및 R5 가 C1-6 알킬임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, R1 내지 R5 가 메틸임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 중 하나는 에틸임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, R5 는 프로필임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 또는 R7 이 메틸임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9 가 모두 C4 또는 C5 알킬렌기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 화합물은
    1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1 - 프로필 - 3, 3, 5, 5 - 테트라메틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5(트란스) - 테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기)
    1 - 아미노 - 1, 3, 5, 5 - 테트라메틸 - 3 - 에틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
    1 - 아미노 - 1, 3, 5 - 트리메틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
    1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 프로필시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
    1 - 아미노 - 1, 3(트란스), 5(트란스) - 트리메틸 - 3(시스) - 프로필시클헥산,
    1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 에틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1, 3(트란스) - 디메틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) 프로필시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) 에틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(시스) 에틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(트란스) 에틸시클로헥산,
    N - 메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1 - 메틸시클로헥산,
    N,N - 디메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(시스) - 이소프로필 - 시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(트란스) - 이소프로필 - 시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 에틸 - 시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 메틸 - 시클로헥산,
    1 - 아미노 - 5, 5 - 디에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 시클로헥산 및
    N - (1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘, 및
    상기 화합물의 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염 중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
  9. 삭제
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 약학적 조성물에 포함되어 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 구토, 소뇌성 진전, 식욕장애 및 과민성 대장 증후군 중에서 선택한 질환을 완화시키거나 질환의 진행을 저해함으로써 동물을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 8 항 중 어느 한 항의 1 - 아미노알킬시클로헥산 또는 이것의 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염을 함유하는 약학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
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