NO329491B1 - Anvendelse av 1-aminoalkylsykloheksanforbindelser til fremstilling av medikamenter - Google Patents

Anvendelse av 1-aminoalkylsykloheksanforbindelser til fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO329491B1
NO329491B1 NO20026103A NO20026103A NO329491B1 NO 329491 B1 NO329491 B1 NO 329491B1 NO 20026103 A NO20026103 A NO 20026103A NO 20026103 A NO20026103 A NO 20026103A NO 329491 B1 NO329491 B1 NO 329491B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
trans
methyl
ethylcyclohexane
cis
Prior art date
Application number
NO20026103A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20026103D0 (no
NO20026103L (no
Inventor
Wojciech Danysz
Markus Gold
Ivars Kalvinsh
Valerjans Kauss
Aigars Jirgensons
Christopher Graham Raphael Parsons
Original Assignee
Merz & Co Gmbh & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merz & Co Gmbh & Co filed Critical Merz & Co Gmbh & Co
Publication of NO20026103D0 publication Critical patent/NO20026103D0/no
Publication of NO20026103L publication Critical patent/NO20026103L/no
Publication of NO329491B1 publication Critical patent/NO329491B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Område for oppfinnelsen
Anvendelse av 1-aminoalkylsykloheksanforbindelser til fremstilling av medikamenter for behandling av en sykdom valgt fra cerebellar tremor, appetittforstyrrelser, irritabel tykktarmssyndrom, emese, migrene og kognitive sykdommer.
Kjent teknikk
Den kjente teknikk er representert ved søkerens tidligere USP 6 034 134 av 7. mars 2000 og søkerens publiserte patentsøknad WO 99/01416, PCT/EP98/04026, og Parsons et al., Neuropharmacology 38, 85-108 (1999), hvori de aktive forbindelser anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet, og beskrevet å være NMDA-reseptorantagonister og antikonvulsive midler.
Foreliggende oppfinnelse
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en ny anvendelse av 1-aminoalkylsykloheksanforbindelser valgt fra gruppen bestående av de av formel
hvori:
R<*> er -(CH2)n-(CR<6>R<7>)m-NR<8>R<9>; ;n+m =0, 1 eller 2; ;R<1->R<7> er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alkyl; ;R<8> og R<9> er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alkyl eller betegner sammen en C2-5~alkylengruppe; ;eller en optisk isomer, enantiomer, hydrat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et medikament for ;behandling av en sykdom valgt fra cerebellar tremor, appetittforstyrrelser, irritabel tykktarmssyndrom, emese, migrene og kognitive sykdommer. ;Representative for disse forbindelser er som følger: MRZ 2/579: 1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, HC1 ;601: l-amino-l-propyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksan, HC1 ;607: 1-amino-l,3,3,5(trans)tetrametylsykloheksan (aksial aminogruppe), HC1 ;615: 1-amino-l,3,5,5-tetrametyl-3-etylsykloheksan (blanding av diastereomerer), HC1 ;616: 1-amino-l,3,5-trimetylsykloheksan (blanding av diastereomerer) , HC1 ;617: 1-amino-l,3-dimetyl-3-propylsykloheksan (blanding av diastereomerer) , HC1 ;618: 1-amino-l,3(trans),5(trans)trimetyl-3(cis)propylsykloheksan, HC1 ;620: 1-amino-l,3-dimetyl-3-etylsykloheksan, HCl ;621: 1-amino-l,3,3-trimetylsykloheksan, HCl ;625: 1-amino-l,3(trans)dimetylsykloheksan, HCl ;627: l-amino-l-metyl-3(trans)propylsykloheksan, HCl 629: l-amino-l-metyl-3(trans)etylsykloheksan, HCl ;632: 1-amino-l,3,3-trimetyl-5(cis)etylsykloheksan, HCl 633: 1-amino-l,3,3-trimetyl-5(trans)etylsykloheksan, HCl 640: N-metyl-l-amino-1,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, HCl 641: 1-amino-l-metylsykloheksan, HCl ;642: N,N-dimetyl-l-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, HC1-H20 705: N-(1,3,3,5,5-pentametylsykloheksyl)pyrrolidin, HCl 680: 1-amino-l,3(trans),5(trans)trimetylsykloheksan, HCl 681: 1-amino-l,3(cis),5(cis)-trimetylsykloheksan, HC1-H20 ;682: 1-amino-(IR,5S)trans-5-etyl-l,3,3-trimetylsykloheksan, HCl 683: 1-amino-(IS,5S)cis-5-etyl-l,3,3-trimetylsykloheksan, HC1-H20, ;1-amino-l,5,5-trimetyl-3(cis)isopropylsykloheksan HCl, 1-amino-l,5,5-trimetyl-3(trans)isopropylsykloheksan HCl, l-amino-l-metyl-3(cis)etylsykloheksan HCl, ;l-amino-l-metyl-3(cis)metylsykloheksan HCl, l-amino-5,5-dietyl-l,3,3-trimetylsykloheksan HCl, og også, 1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-3,3-dietylsykloheksan, l-amino-l-etyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksan, ;N-etyl-l-amino-1,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, ;N-(1,3,5-trimetylsykloheksyl)pyrrolidin eller piperidin, N-[1,3(trans),5(trans)trimetylsykloheksyl]pyrrolidin eller piperidin, ;N- [1,3(cis),5(cis)trimetylsykloheksyl]pyrrolidin eller piperidin, N-(1,3,3,5-tetrametylsykloheksyl)pyrrolidin eller piperidin, N-(l,3 3,5,5-pentametylsykloheksyl)pyrrolidin eller piperidin, N-(1,3,5,5-tetrametyl-3-etylsykloheksyl)pyrrolidin eller piperidin, ;N- (1,5,5-trimetyl-3,3-dietylsykloheksyl)pyrrolidin eller piperidin, ;N-(1,3,3-trimetyl-cis-5-etylsykloheksyl)pyrrolidin eller piperidin, ;N-[(IS, 5S)cis-5-etyl-l,3,3-trimetylsykloheksyl]pyrrolidin eller piperidin, ;N-(1,3,3-trimetyl-trans-5-etylsykloheksyl)pyrrolidin eller piperidin, ;N-[(IR, 5S)trans-5-etyl-l,3,3-trimetylsykloheksyl]pyrrolidin eller piperidin, ;N-(l-etyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksyl)pyrrolidin eller piperidin, og ;N-(l-propyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksyl)pyrrolidin eller piperidin, ;og optiske isomerer, enantiomerer, og hydrokloridet, hydro-bromidet, hydrokloridhydratet eller andre farmasøytisk akseptable salter av enhver av de foregående. ;Av særlig interesse er forbindelser av den foregående formel hvori minst R1, R4 og R<5> er Ci-C6-alkyl, og de forbindelser hvori R1-R5 er metyl, og i særdeleshet forbindelsen N-(1,3,3,5,5-pentametylsykloheksyl)pyrrolidin, og optiske isomerer, enantiomerer, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav. ;I US patentskrift nr. 6 034 134 av 7. mars 2000, er det beskrevet forbindelser av den foregående formel, farmasøytiske preparater derav og deres anvendelse som NMDA-reseptorantagonister og antikonvulsive midler. Det er nå blitt funnet at forbindelsene av den foregående formel og optiske isomerer, enantiomerer, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, i tillegg til deres NMDA-antagonist- og antikonvulsive egenskaper, ganske overraskende utviser en høy grad av 5HT3 og neuronal nikotinreseptorantagonisme, hvilket gjør dem anvendbare ved behandling av sykdommer og tilstander hvor blokade av disse reseptorer er viktig. ;Oppsummering av oppfinnelsen ;Oppfinnelsen angår som nevnt anvendelse av et 1-aminoalkylsykloheksan valgt fra gruppen bestående av dem av formel ;;hvori: ;R<*> er - (CH2)n- (CR6R7)m-NRBR9;
n+m =0, 1 eller 2;
R1-R7 er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alkyl;
R8 og R<9> er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alkyl eller betegner sammen en C2-5~alkylengruppe;
eller en optisk isomer, enantiomer, hydrat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom valgt fra cerebellar tremor, appetittforstyrrelser, irritabel tykktarmssyndrom, emese, migrene og kognitive sykdommer; slik som
anvendelse hvori minst R<1>, R<4> og R<5> er Ci-C6_alkyl; slik som
anvendelse hvor R<1>-R<5> er metyl; slik som
anvendelse hvori forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av
1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, l-amino-l-propyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksan,
1-amino-l,3,3,5(trans)tetrametylsykloheksan (aksial aminogruppe),
1-amino-l,3,5,5-tetrametyl-3-etylsykloheksan (blanding av diastereomerer),
1-amino-l,3,5-trimetylsykloheksan (blanding av diastereomerer), 1-amino-l,3-dimetyl-3-propylsykloheksan (blanding av diastereomerer) ,
1-amino-l,3(trans),5(trans)trimetyl-3(cis)propylsykloheksan, 1-amino-l,3-dimetyl-3-etylsykloheksan,
1-amino-l,3,3-trimetylsykloheksan,
1-amino-l,3(trans)dimetylsykloheksan,
l-amino-l-metyl-3(trans)propylsykloheksan, l-amino-l-metyl-3(trans)etylsykloheksan, 1-amino-l,3,3-trimetyl-5(cis)etylsykloheksan, 1-amino-l,3,3-trimetyl-5(trans)etylsykloheksan, N-metyl-l-amino-1,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, 1-amino-l-metylsykloheksan, N,N-dimetyl-l-amino-1,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-3(cis)isopropylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-3(trans)isopropylsykloheksan, l-amino-l-metyl-3(cis)etylsykloheksan, l-amino-l-metyl-3(cis)metylsykloheksan, l-amino-5,5-dietyl-l,3,3-trimetylsykloheksan, og N-(1,3,3,5,5-pentametylsykloheksyl)pyrrolidin, og optiske isomerer, enantiomerer, hydrater og farmasøytisk akseptable salter av enhver av de foregående.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Bakgrunn og farmakologi
5- HT3- reseptorantagonister
5-HT3-reseptorer er ligandstyrte ionotrope reseptorer som er permeable overfor kationer. I mennesket viser 5-HT3-reseptorene den høyeste densitet på en enterokromaffinceller i den gastrointestinale slimhinne, som innerveres av vågale afferenter, og postremaarealet av hjernestammen, som danner kj emoreseptortriggersonen.
Da 5-HT3-reseptorer ikke bare har en høy densitet i postremaarealet, men også i den hippocampale og amygdale region av det limbiske system, er det blitt foreslått at 5-HT3~selektive antagonister kan ha psykotropisk effekt (Greenshaw & Silverstone, 1977) .
Tidlige dyrestudier antydet at 5-HT3-reseptorantagonister, i tillegg til deres vel erkjente antiemetiske anvendelse, kan være klinisk anvendbare i et utall av områder. Disse innbefatter angstsykdommer, schizofreni, legemiddel- og alkoholmis-brukssykdommer, depressive sykdommer, kognitive sykdommer, Alzheimers sykdom, cerebella tremor, Parkinsons sykdom, behandlings-relatert psykose, smerte (migrene og irritabelt tarmsyndrom), og appetittforstyrrelser.
Neuronale nikotinreseptorer
For tiden er det kjent ni a-subenheter (al-a9) og fire P~ (Pl-p4) subenheter for nikotin. a4P2-reseptorer er sannsynlig-vis de mest vanlige i sentralnervesystemet, spesielt i hippocampus og striatum. De danner ikke-selektive kationkanaler med langsomme, ufullstendig desensibiliserende strømmer (type II). Homomere a7-reseptorer er både pre- og postsynaptiske og finnes i hippocampus, motorisk bark og det limbiske system, så vel som i det perifere autonome nervesystem. Disse reseptorer er karakterisert ved deres høye Ca<2+->permeabilitet og hurtige, sterkt desensibiliserende responser (type IA).
Forandringer i nikotinreseptorer er blitt involvert i et utall av sykdommer. Disse innbefatter Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Tourettes sykdom, schizofreni, legemiddelmisbruk og smerte.
Basert på den observasjon at nikotinagonisten nikotin i seg selv synes å ha gunstige effekter, har legemiddelutviklingen så langt vært rettet mot oppdagelsen av selektive nikotinagonister.
På den annen side er det uklart hvorvidt effektene av nikotinagonister i, f.eks. Tourettes syndrom og schizofreni, skyldes aktivering eller inaktivering/desensibilisering av neuronale nikotinreseptorer.
Effektene av agonister på neuronale nikotinreseptorer er sterkt avhengige av eksponeringsperioden. Hurtig reversibel desensibilisering finner sted i løpet av millisekunder, nedkjør-ing finner sted i løpet av sekunder, irreversibel inaktivering av a4p2- og ot7-holdige reseptorer finner sted i løpet av timer, og deres oppregulering finner sted innen dager.
Med andre ord kan effekten av nikotin-"agonister" faktisk skyldes delvis agonisme, inaktivering og/eller desensibilisering av neuronale nikotinreseptorer. I sin tur kan moderate konsentrasjoner av neuronale nikotinreseptorkanalblokkere fremkalle de samme effekter som rapportert for nikotinagonister i de ovennevnte indikasjoner.
Amino- alkylsykloheksaner er 5- HT3 og neuronale nikotinreseptorantagonister
Det er blitt spekulert på hvorvidt nye amino-alkyl-sykloheksanderivater (US patentskrift 6 034 134) som der er beskrevet som ikke-konkurrerende NMDA-reseptorantagonister og antikonvulsive midler, muligens også kan virke som 5HT3 og neuronale nikotinantagonister. Disse egenskaper vil muliggjøre anvendelse av amino-alkylsykloheksaner i alle sykdommer eller tilstander hvor blokade av 5HT3 eller nikotinreseptorer er viktig. Foreliggende observasjoner har vært positive.
METODER
Syntese
Syntesen av aminoalkylsykloheksanene som ble anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse, er blitt beskrevet i US patentskrift 6 034 134 av 7. mars 2000.
Alternativ prosedyre
De 1-sykliske aminoforbindelser kan også fremstilles ved omsetning av det tilsvarende 1-frie amino-alkylsykloheksan og den valgte a,©-dihaloalkylforbindelse, f.eks. 1,3-dibrompropan, 1,4-dibrombutan, eller 1,5-dibrompentan, i henhold til det følgende representative eksempel: N-( 1, 3, 3, 5, 5- pentametylsykloheksyl) pyrrolidinhydroklorid
1,3,3,5,5-pentametylsykloheksylaminhydroklorid (12 g, 58,3 mol), kaliumkarbonat (48,4 g, 350 mmol) og 1,4-dibrombutan (7,32 ml, 61,3 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 250 ml acetonitril i 60 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert og bunnfallet ble vasket med 600 ml dietyleter. Filtratet ble konsentrert i vakuum ved rotasjonsfordampning og residuet ble fraksjonert destillert ved redusert trykk
(11 mm/Hg). Fraksjonen ved 129 °C ble oppsamlet under dannelse av en fargeløs olje (8,95 g). Denne ble oppløst i 120 ml dietyleter, og 30 ml 2,7 M HCl-løsning i dietyleter ble tilsatt. Det resulterende bunnfall ble filtrert fra, ble vasket med 3x30 ml dietyleter og tørket i vakuum over NaOH under dannelse av N-(1,3,3,5,5-pentametylsykloheksyl)pyrrolidinhydrokloridhydrat (12,9 g, 68%) med smeltepunkt 158 °C. PMR-spektrum: (DMS0-d6, TMS) d: 0,97 (6H, s, 3,5-CH3); 1,11 (6H, s, 3,5-CH3); 0,8-1,4 (2H, sykloheksan-4-CH2) 1,41 (3H, s, 1-CH3); 1,69 (4H, m, sykloheksan-2,6-CH2); 1,84 (4H, m, pyrrolidin-3,4-CH2); 3,20 (4H, m pyrrolidin-2,5-CH2); 10,9 ppm (1H, br s, NH+) .
Elementæranalyse (C15H29n-HCl-H20) Funnet (%) C 65,0; H 11,7; N 5,0 Beregnet (%) C 64,8; H 11,6; N 5,0.
Elektrofysiologi
Hippocampi ble erholdt fra rotteembryo (E20 til E21) og ble deretter overført til Ca<2+> og Mg<2+> fri Hanks bufret saltløs-ning (Gibco) på is. Cellene ble mekanisk dissosiert i 0,05% DNAase/0,3% ovomukoid (Sigma) etter en 8 minutters preinkubering med 0,66% trypsin/0,1% DNAase (Sigma). De dissosierte celler ble deretter sentrifugert ved 18G i 10 minutter, ble resuspendert i minimalt essensielt medium (Gibco) og utstrøket til en densitet på 150 000 celler cm<-2> på poly-DL-ornitin (Sigma)/laminin (Gibco)
- prebelagte plast petriskåler (Falcon). Cellene ble ernært med NaHCC>3/HEPES-bufret minimalt essensielt medium supplert med 5% kalvefosterserum og 5% hesteserum (Gibco) og ble inkubert ved 37 °C med 5% C02 ved 95% fuktighet. Mediet ble utbyttet fullstendig etter inkubering av ytterligere glial mitose med cytosin-(3-D-arabinofuranosid (ARAC, 5 |^M Sigma) etter ca. 5 dager in vitro. "Patch clamp"-målinger ble foretatt fra disse neuroner etter 15-21 dager in vitro med polerte glasselektroder (2-3 MQ) ved helcellemetoden ved romtemperatur (20-22 °C) ved hjelp av en EPC-7-forsterker (List). Testsubstansene ble påført under anvendelse av et modifisert hurtigpåføringssystem (SF-77B Fast Step, Warner Instruments) med tetaglass med 100 u.M åpningsdiameter (Clark TGC 200-10) trukket med en Zeiss DMZ (Augsburg, Munchen) horisontal-"puller". Innholdet av den intracellulære løsning var normalt som følger (mM): CsCl (95), TEAC1 (20), EGTA (10), HEPES (10), MgCl2 (1), CaCl2 (0,2), glukose (10), tris-ATP (5), di-tris-fosfokreatinin (20), kreatinfosfokinase (50 U); pH ble justert til 7,3 med CsOH eller HCl. De ekstracellulære løsninger hadde følgende basissammensetning (mM): NaCl (140), KC1 (3), CaCl2 (0,2), glukose (10), HEPES (10), sukrose (4,5), tetrodotoksin (TTX 3xl0"4) . NlE-115-celler ble erholdt fra den europeiske samling av cellekulturer (ECACC, Salisbury, UK) og lagret ved -80 °C inntil ytterligere bruk. Cellene ble utstrøket til en densitet på 100 000 celler cm-<2> på plast petriskåler (Falcon) og ble ernært med NaHC03/HEPES-bufret minimalt essensielt medium (MEM) supplert med 15% kalvefosterserum (Gibco) og ble inkubert ved 37 °C med 5% C02 til 95% fuktighet. Mediet ble utbyttet fullstendig daglig. Én gang hver tredje dag ble cellene sådd på nytt på friske petriskåler etter behandling med trypsin-EDTA (1% i PBS), resuspender-ing i MEM og sentrifugering ved 1000 i 4 min. "Patch clamp"-nedtegnelser ble foretatt fra løftede celler, 2-3 dager etter såing, med polerte glasselektroder (2-3 MQ) ved helcellemetoden ved romtemperatur (20-22 °C) med en EPC-7-forsterker (List). Testsubstanser ble påført som for hippocampale celler. Innholdet av den intracellulære løsning var som følger (mM): CsCl (130), HEPES (10), EGTA (10), MgCl2 (2), CaCl2 (2), K-ATP (2), Tris-GTP (0,2), D-glukose (10); pH ble justert til 7,3 med CsOH eller HCl. De ekstracellulære løsninger hadde følgende basissammensetning (mM): NaCl (124), KC1 (2,8), HEPES (10), pH 7,3 med NaOH eller HCl.
Bare resultater fra stabile celler ble akseptert for innbefattelse ved den sluttelige analyse, dvs. som utviste minst 75% gjenvinning av responser på agonist (serotonin eller Ach) etter fjerning av den testede antagonist. Til tross for dette var gjenvinning fra legemiddelvirkninger ikke alltid 100% på grunn av nedkjøring i enkelte celler (<= 10% i løpet av 10 minutter). Når dette var til stede, ble det alltid kompensert ved å basere % antagonisme ved hver konsentrasjon på både kontroll og gjenvinning, og ved antagelse av et lineært tidsforløp for denne nedkjør-ing. Alle antagonister ble bestemt ved en stabil tilstandsblokade med 3 til 6 konsentrasjoner på minst 5 celler. Likevektsblokade ble oppnådd innen 2 til 5 agonistpåføringer, avhengig av antagonist konsentrasjon .
Resultater
Tabell 1 viser den generelle struktur av utvalgte amino-alkylsykloheksaner anvendt i foreliggende studie.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur IA og figur IB viser konsentrasjonsavhengighet av blokaden av 5HT3-reseptorer av MRZ 2/633 i dyrkede N1E-115-celler. 10 uM serotonin ble påført i 2 sekunder hvert 30. sekund i kontinuerlig nærvær av forskjellige konsentrasjoner av MRZ 2/633 (1-10 uM).
A: Opprinnelige data for en enkelt NlE-115-celle - serotonin ble påført som indikert ved stavene. Det venstre og høyre felt viser kontroll og gjenvinningsresponser. De midtre tre felt viser likevektsresponser i kontinuerlig nærvær av 1, 3 og 10 uM av MRZ 2/633.
B: Topp- og stabil tilstands- (platå) serotoninstrøm-responser ble normalisert til kontrollverdier og nedtegnet som middelverdier (+SEM) mot MRZ 2/633-konsentrasjon (n=8). Bestemmelse av IC5o-verdier og kurvetilpasning ble foretatt i henhold til den 4 parameters logistiske ligning (GraFit, Erithacus Software).
Figur 2A og figur 2B viser at nikotin virker som en funksjonell antagonist av neuronale nikotin- (type Ia = a7) reseptorer i hippocampale neuroner ved fremkallelse av reseptor-desensibilisering. 1 mM Ach ble påført i 2 sekunder hvert 30. sekund i kontinuerlig nærvær av forskjellige konsentrasjoner av
(-) nikotin (1-10 uM).
A: Opprinnelige data for et enkelt hippocampalt neuron - Ach ble påført som indikert ved stavene. De venstre og høyre felt viser kontroll og gjenvinningsresponser. De midterste tre felt viser likevektsresponser i kontinuerlig nærvær av 1, 3 og 10 uM av (-) nikotin.
B: Topp ACh-strømresponser ble normalisert til kon-trollnivåer og nedtegnet som middelverdier (±SEM) mot (-) niko-tinkonsentrasjon (n=12 pr. konsentrasjon). Bestemmelse av IC50-verdier og kurvetilpasning ble foretatt i henhold til den 4-parameters logistiske ligning (GraFit, Erithacus Software).
Figur 3A og figur 3B viser en konsentrasjonsavhengighet av blokaden av neuronale nikotin- (type Ia = a7) reseptorer med MRZ 2/616 i hippocampale neuroner. 1 mM Ach ble tilført i 2 sekunder hvert 30. sekund i kontinuerlig nærvær av forskjellige konsentrasjoner av MRZ 2/616 (1-100 uM).
A: Opprinnelige data for et enkelt hippocampalt neuron
- Ach ble tilført som indikert ved stavene. Det venstre og høyre
felt viser kontroll og gjenvinningsresponser. De midterste tre felt viser likevektsresponser i kontinuerlig nærvær av 10, 30 og 100 uM av MRZ 2/616.
B: Topp ACh-strømresponser ble normalisert til kon-trollnivåer og nedtegnet som middelverdier (±SEM) mot MRZ 2/616-konsentrasjon (n=ll pr. konsentrasjon). Bestemmelse av IC50-verdier og kurvetilpasning ble foretatt i henhold til den 4-parameters logistiske ligning (GraFit, Erithacus Software).
Figur 4A og figur 4B viser konsentrasjonsavhengigheten av blokaden av neurale nikotin- (type Ia = cc7) reseptorer med MRZ 2/705 i hippocampale neuroner. 1 mM Ach ble tilført i 2 sekunder hvert 30. sekund i kontinuerlig nærvær av forskjellige konsentrasjoner av MRZ 2/705 (0,3-30 uM).
A: Opprinnelige data for et enkelt hippocampalt neuron - Ach ble tilført som indikert ved stavene. Venstre og høyre felt viser kontroll og gjenvinningsresponser. De midterste tre felt viser likevektsresponser i kontinuerlig nærvær av 0,3, 1,0 og 3,0 uM av MRZ 2/705.
B: Topp ACh-strømresponser ble normalisert til kon-trollnivåer og nedtegnet som middelverdier (±SEM) mot MRZ 2/705-konsentrasjon (n=9 pr. konsentrasjon). Bedømmelse av IC5o-verdier og kurvetilpasning ble foretatt i henhold til den 4 parameters logistiske ligning (GraFit, Erithacus Software).
Effekt av amino- alkylsykloheksaner på 5- HT3~ reseptorer
Alle ti testede amino-alkylsykloheksaner antagoniserte serotoninfremkalte, innoverrettede strømmer i NlE-115-celler med lignende styrker som de som tidligere er rapportert for NMDA-fremkalte, innoverrettede strømmer (figur 1, se også Parsons et al., 1999). Lignende effekter ble sett med de samme forbindelser når de ble testet på 5-HT3-reseptorer permanent uttrykt i HEK-293-celler. Som sådanne hadde de testede amino-alkylsykloheksaner lignende effekter på 5-HT3-reseptorer som de som tidligere er rapportert for et utall antidepressive midler (Fan, 1994), dvs. de antagoniserte responser ved å fremkalle desensibilisering.
M2T\ PH]M I PC Pt AcE
57? 1.44 IT5T3 5U7Do~
5T5 2729 2~790 2.21
— ete <grg>? 33.20 —5T30~
BT7 36.0863.90 ITTE"
5TB 22.79 57. 50 0. 65"
520 217TB 99.00 2. 44
521 30755 92.40 0. 6b 525 3B79B 244.90
57730 150.00 27W
529 46.74 218750 2. 0b"
551 135.86 >IU0~ 2 . 40 ~"
532 10773 42.50 ITU0~
705 1 7. 09 1 20. 801 1. 30
Tabell 2
Sammendrag av styrkene av amino-alkylsykloheksaner på NMDA- og 5-HT3-reseptorer. Data for fortrengning av [<3>H]MK-801-binding i rottekortikale membraner og antagonisme av NMDA-fremkalte, innoverrettede strømmer (til -70 mV) i dyrkede rottehippocampale neuroner er tatt fra Parsons et al., 1999. Styrker overfor 5-HT3-reseptorer ble bestemt som IC50-verdier (uM) mot "stabil-tilstands"-responser av NlE-115-celler på serotonin
(10 uM) påført i 2 sekunder.
Effekter av amino- alkylsykloheksaner på neuronale nikotinreseptorer
Konsentrasjons-"clamp"-påføring av Ach (1 mM) til dyrkede hippocampale neuroner fremkalte hurtige, uttalte, innoverrettede strømmer som hurtig desensibiliserte til et meget lavere platånivå. Nikotin forårsaket en konsentrasjonsavhengig blokade av neuronale responser på Ach, og konsentrasjoner oppnådd i sentralnervesystemet hos røkere, forårsaket en betydelig antagonisme (figur 2, IC50 = 1,17 uM) .
Styrkene av et utall av amino-alkylsykloheksaner som a7-neuronale nikotinantagonister ble deretter fastslått. Enkle amino-alkylsykloheksaner med lave alkylsubstitusjoner ved still-inger R1-R4 (se tabell 1) var kraftige a7-neuronale nikotinantagonister, og enkelte, som eksemplifisert ved MRZ 2/616, var faktisk meget kraftigere i dette henseende enn hva som tidligere er rapportert for NMDA-reseptorer (se figur 3 og Parsons et al., 1999). N-pyrrolidinderivatet MRZ 2/705 var også 16 ganger mer effektivt som en a7-neuronal nikotinantagonist enn som en NMDA-reseptorantagonist (tabell 3 og figur 4).
Sammendrag av styrkene av amino-alkylsykloheksaner på NMDA og oo7-neuronale nikotinreseptorer. Data for fortrengning av [<3>H]MK-801-binding i rottekortikale membraner og antagonisme av NMDA-fremkalte, innoverrettede strømmer (ved -7 0 mV, PC NMDA) i dyrkede rottehippocampale neuroner er tatt fra Parsons et al., 1999. Styrker overfor cc7-neuronale nikotinreseptorer (PC ACh) ble fastslått som IC50-verdier (uM) mot toppresponser av dyrkede hippocampale neuroner overfor ACh (1 mM) tilført i 2 sekunder.
Konklusjoner
Foreliggende data viser at amino-alkylsykloheksaner er antagonister av 5-HT3-reseptorer. Disse effekter ble sett ved konsentrasjoner lik, eller til og med lavere enn, de som var nødvendige for ikke-konkurrerende antagonistiske effekter ved NMDA-reseptorer som rapportert av Parsons et al. 1999. Kombinerte antagonistiske effekter av slike forbindelser ved NMDA- og 5-HT3-reseptorer vil derfor føre til positive synergistiske effekter som bidrar til deres terapeutiske sikkerhet og virksomhet ved Alzheimers sykdom ved å øke de ønskede effekter - kognitiv økning og antidepressiv effekt - samtidig som de ytterligere reduserer mulige negative effekter av NMDA-reseptorantagonisme ved f.eks. å redusere mesolimbisk dopaminhyperaktivitet. Enn videre er 5-HT3-antagonstiske effekter per se anvendbare ved behandling av kognitive svekkelser, depresjon, alkoholmisbruk, angst, migrene, irritabelt tarmsyndrom og emesis.
Foreliggende data viser også at enkelte amino-alkylsykloheksaner faktisk er kraftigere som a7-neuronale nikotinreseptorantagonister enn for virkninger ved NMDA- og/eller 5-HT3-reseptorer. Det er sannsynlig at mange av disse midler også er antagonister av oc4p2-reseptorer som allerede rapportert for midler slik som memantin og amantadin av Buisson et al. (1998). Det foreslås at de positive effekter rapportert av andre for neuronale nikotinagonister i dyremodeller for forskjellige sykdommer, i realiteten skyldes desensibilisering av a7-reseptorer og inaktivering/nedregulering av a4/p2-reseptorer eller andre former for funksjonell antagonisme, ved f.eks. partielle agonist-iske effekter. Moderate konsentrasjoner av neuronale nikotinreseptorantagonister er derfor anvendbare for neurobeskyttelse mot, eller for behandling av, sykdommer relatert til misfunksjon av nikotintransmisjon slik som f.eks. Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, schizofreni, Tourettes syndrom, legemiddelmisbruk og smerte.
Farmasøytiske preparater
De aktive bestanddeler sammen med én eller flere konvensjonelle adjuvanser, bærere eller fortynningsmidler, kan anbringes i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoser derav, og kan i slik form anvendes som faste materialer slik som belagte eller ubelagte tabletter eller fylte kapsler, eller væsker slik som løsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer, eller kapsler fylt med det samme, alle for oral bruk; i form av stikkpiller eller kapsler for rektal administrering, eller i form av sterile, injiserbare løsninger for parenteral bruk (innbefattende intravenøs eller subkutan). Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseringsformer derav kan omfatte konvensjonelle eller nye bestanddeler i konvensjonelle eller spesielle proporsjoner, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller bestanddeler, og slike enhetsdoseringsformer kan inneholde enhver egnet effektiv mengde av den aktive bestanddel svarende til det beregnede daglige doseområde som skal anvendes. Tabletter inneholdende tyve (20) til ett hundre (100) mg aktiv bestanddel,
eller bredere, ti (10) til to hundre og femti (250) mg pr.
tablett er følgelig representative enhetsdoseringsformer.
Behandlingsmetode
På grunn av deres høye grad av aktivitet og deres lave toksisitet, som sammen utgjør en meget fordelaktig terapeutisk indeks, kan de aktive bestanddeler administreres til en pasient, f.eks. et levende dyr, innbefattende et menneske, med behov for det, for behandling, lindring eller eliminering av en indikasjon eller tilstand som er ømfintlig overfor dette, eller representa-tivt for en indikasjon eller tilstand som angitt her, fortrinnsvis samtidig eller sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser, bærere eller fortynningsmidler, spesielt og fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat derav, enten ved oral, rektal eller parenteral (innbefattende intravenøs og subkutan) eller i enkelte tilfeller også ved topisk rute, i en effektiv mengde. Doseområder kan være 1-1000 mg daglig, fortrinnsvis 10-500 mg daglig, og spesielt 50-500 mg daglig, avhengig som vanlig av den eksakte administreringsmåte, form i hvilken den administreres, indikasjon mot hvilken administre-ringen er rettet, den involverte pasient og kroppsvekten til den involverte pasient, og erfaring og preferanse hos den lege eller veterinær som er involvert.
Eksempler på representative farmasøytiske preparater
Ved hjelp av vanlig anvendte løsemidler, hjelpestoffer og bærere kan reaksjonsproduktene bearbeides til tabletter, belagte tabletter, kapsler, dryppløsninger, stikkpiller, injek-sjons- og infusjonspreparater og lignende, og kan påføres terapeutisk ved orale, rektale, parenterale og ytterligere ruter. Representative farmasøytiske preparater følger.
(a) Tabletter egnet for oral administrering som inneholder den aktive bestanddel, kan fremstilles ved konvensjonelle
tabletteringsteknikker.
(b) For stikkpiller kan enhver vanlig stikkpillebase anvendes for inkorporering deri av den aktive bestanddel ved vanlig prosedyre, slik som en polyetylenglykol som er fast ved normal romtemperatur, men som smelter ved eller rundt kropps-temperatur . (c) For parenterale (innbefattende intravenøse og subkutane), sterile løsninger anvendes den aktive bestanddel sammen med konvensjonelle bestanddeler i vanlige mengder, slik
som f.eks. natriumklorid og dobbeltdestillert vann i henhold til konvensjonell prosedyre, slik som filtrering, aseptisk fylling i ampuller eller IV-dryppflasker, og autoklavering for sterilitet.
Andre egnede farmasøytiske preparater vil fremgå for
fagmannen.
De etterfølgende eksempler er angitt for illustrative formål.
Eksempel 1
Tablettformulering
En egnet formulering for en tablett inneholdende 10 mg aktiv bestanddel, er som følger:
Eksempel 2
Tablettformulering
En annen egnet formulering for en tablett inneholdende 100 mg, er som følger:
Eksempel 3
Kapselformulering
En egnet formulering for en kapsel inneholdende 50 mg aktiv bestanddel, er som følger:
fylt i en gelatinkapsel.
Eksempel 4
Løsning for injeksjon
En egnet formulering for en injiserbar løsning inneholdende 1% aktiv bestanddel, er som følger:
Eksempel 5
Væskeformig, oral formulering
En egnet formulering for 1 1 av en væskeblanding inneholdende 2 mg aktiv bestanddel i 1 ml av blandingen, er som følger:
Eksempel 6
Væskeformig, oral formulering
En annet egnet formulering for 1 1 av en væskeblanding inneholdende 20 mg aktiv bestanddel i 1 ml av blandingen, er som følger:
Eksempel 7
Væskeformig, oral formulering
En annen egnet formulering for 1 1 av en væskeblanding inneholdende 2 mg aktiv bestanddel i 1 ml av blandingen, er som følger:
Eksempel 8
Aerosolformulering
180 g aerosolløsning inneholder:
15 ml av løsningen ble fylt i aluminiumsaerosolkanner, ble korket med en doseringsventil og spylt til 3,0 bar.
Eksempel 9
TDS- formulering
100 g løsning inneholder:
1,8 ml av løsningen ble anbrakt på fleece dekket av en klebende bakefolie. Systemet ble lukket med en beskyttende foring som vil bli fjernet før bruk.
Eksempel 10
Nanopartikkelformulering
10 g polybutylcyanakrylatnanopartikler inneholder:
Polybutylcyanakrylatnanopartiklene ble fremstilt ved emulsjonspolymerisering i en vann/0,1 N HCl/etanolblanding som polymeriseringsmedium. Nanopartiklene i suspensjonen ble slutte-lig lyofilisert under vakuum.
Forbindelsene finner således anvendelse ved behandling av sykdommer i en levende dyrekropp, spesielt et menneske, i både 5-HT3- og nikotinreseptorindikasjoner for både symptomatiske og neurobeskyttende formål.
Metoden for behandling av en levende dyrekropp med en forbindelse, for inhibering av forløpet eller lindring av den valgte sykdom, er som tidligere angitt ved enhver normalt akseptert farmasøytisk rute, under anvendelse av den valgte dose som er effektiv til å lindre den bestemte sykdom som skal lindres.
Anvendelse ifølge oppfinnelsen av forbindelsene ved fremstilling av et medikament for behandling av et levende dyr for inhibering av forløpet eller lindring av den utvalgte sykdom eller tilstand, spesielt sykdommer eller tilstander som er ømfintlige overfor behandling med en 5-HT3- eller nikotinreseptorantagonist, utføres på vanlig måte omfattende trinn for blanding av den effektive mengde av en forbindelse med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, eksipiens eller bærer, og metoden for behandling, farmasøytiske preparater og anvendelse av en forbindelse ved fremstilling av et medikament, er alle i overensstemmelse med det foregående og med beskrivelsen av det tidligere USP 6 034 134 for de samme 1-aminoforbindelser, og representative syreaddisjonssalter, enantiomerer, isomerer og hydrater, og deres fremstillingsmetode er likeledes beskrevet i det tidligere USP og publiserte WO-søknad for 1-aminoalkyl-sykloheksanf orbindelsene .
Representative farmasøytiske preparater fremstilt ved blanding av den aktive bestanddel med en egnet farmasøytisk akseptabel eksipiens, fortynningsmiddel eller bærer, innbefatter
tabletter, kapsler, løsninger for injeksjon, væskeformige, orale formuleringer, aerosolformuleringer, TDS-formuleringer og nano-partikkelf ormuleringer for fremstilling av medikamenter for oral, injiserbar eller dermal bruk, også i henhold til det foregående og i henhold til eksemplene på farmasøytiske preparater angitt i US patent 6 034 134 for disse 1-aminoalkylsykloheksaner.
REFERANSER
Buisson, B., Bertrand, D., 1998, Open-channel blockers at the human alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor. Mol. Pharmacol. 53, 555-563.
Fan, P., 1994, Effeets of antidepressants on the inward current mediated by 5-HT3 receptors in rat nodose ganglion neurones. Br J Pharmacol 112, 741-744.
Greenshaw, A.J., Silverstone, P.H., 1997, The non-antiemetic uses of serotonin 5-HT3 receptor antagonists. Clinical pharmacology and therapeutic applications. Drugs 53, 20-39.
Parsons, C.G., Danysz, W., Bartmann, A., Spielmanns, P., Frankiewicz, T., Hesselink, M., Eilbacher, B., Quack, G., 1999, Amino-alkylcyclohexanes are novel uncompetitive NMDA receptor antagonists with strong voltage-dependency and fast blocking kinetics: in vitro and in vivo characterization. Neuropharmacology 38, 85-108.

Claims (8)

1. Anvendelse av en 1-aminoalkylsykloheksanforbindelse av formel hvori: R<*> er -(CH2)n-(CR<6>R<7>)m-NR<8>R<9>; n+m =0, 1 eller 2; Rx-R7 er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alkyl; R<8> og R<9> er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alkyl eller betegner sammen en C2-5~alkylengruppe; eller en optisk isomer, enantiomer, hydrat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom valgt fra cerebellar tremor, appetittforstyrrelser, irritabel tykktarmssyndrom, emese, migrene og kognitive sykdommer.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori minst R<1>, R4 og R5 er Ci-6-alkyl.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvori R1-R5 er metyl.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvori én av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6 og R<7> er etyl.
5. Anvendelse ifølge krav 1, hvori R<5> er propyl.
6. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori R6 eller R<7> er metyl.
7. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 6, hvori R<8> og R<9> sammen betegner en C4- eller C5-alkylengruppe.
8. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra 1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, l-amino-l-propyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksan, 1-amino-l,3,3,5(trans)tetrametylsykloheksan (aksial aminogruppe), 1-amino-l,3,5,5-tetrametyl-3-etylsykloheksan (blanding av diastereomerer), 1-amino-l,3,5-trimetylsykloheksan (blanding av diastereomerer), 1-amino-l,3-dimetyl-3-propylsykloheksan (blanding av diastereomerer) , 1-amino-l,3(trans),5(trans)trimetyl-3(cis)propylsykloheksan, 1-amino-l,3-dimetyl-3-etylsykloneksan, 1-amino-l,3,3-trimetylsykloheksan, 1-amino-l,3(trans)dimetylsykloheksan, l-amino-l-metyl-3(trans)propylsykloheksan, l-amino-l-metyl-3(trans)etylsykloheksan, 1-amino-l,3,3-trimetyl-5(cis)etylsykloheksan, 1-amino-l,3,3-trimetyl-5(trans)etylsykloheksan, N-metyl-l-amino-1,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, 1-amino-1-metylsykloheksan, N,N-dimetyl-l-amino-1,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-3(cis)isopropylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-3(trans)isopropylsykloheksan, l-amino-l-metyl-3(cis)etylsykloheksan, l-amino-l-metyl-3(cis)metylsykloheksan, l-amino-5,5-dietyl-l,3,3-trimetylsykloheksan, og N-(1,3,3,5,5-pentametylsykloheksyl)pyrrolidin, og optiske isomerer, enantiomerer, hydrater og farmasøytisk akseptable salter av enhver av de foregående.
NO20026103A 2000-06-20 2002-12-19 Anvendelse av 1-aminoalkylsykloheksanforbindelser til fremstilling av medikamenter NO329491B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59710200A 2000-06-20 2000-06-20
PCT/EP2001/006964 WO2001098253A2 (en) 2000-06-20 2001-06-19 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-ht3 and neuronal nicotinicreceptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20026103D0 NO20026103D0 (no) 2002-12-19
NO20026103L NO20026103L (no) 2003-02-19
NO329491B1 true NO329491B1 (no) 2010-10-25

Family

ID=24390098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20026103A NO329491B1 (no) 2000-06-20 2002-12-19 Anvendelse av 1-aminoalkylsykloheksanforbindelser til fremstilling av medikamenter

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20070105961A1 (no)
EP (2) EP1303477A2 (no)
JP (1) JP4159351B2 (no)
KR (1) KR100570374B1 (no)
CN (1) CN1307147C (no)
AR (1) AR032756A1 (no)
AU (2) AU2001281861B2 (no)
CA (1) CA2410852C (no)
CZ (1) CZ2003497A3 (no)
EA (1) EA006067B1 (no)
GE (1) GEP20053431B (no)
HK (1) HK1076276A1 (no)
HU (1) HUP0301551A3 (no)
IL (2) IL153480A0 (no)
MX (1) MXPA02012244A (no)
NO (1) NO329491B1 (no)
PL (1) PL359583A1 (no)
TW (1) TW593223B (no)
UA (1) UA74194C2 (no)
WO (1) WO2001098253A2 (no)
ZA (1) ZA200104187B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
TW200306189A (en) 2002-03-21 2003-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
EP1556019A2 (en) * 2002-10-24 2005-07-27 Merz Pharma GmbH &amp; Co. KGaA Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
WO2005000216A2 (en) 2003-05-27 2005-01-06 Forest Laboratories, Inc. Combination of an nmda receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders
WO2005009421A2 (en) * 2003-07-28 2005-02-03 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity
AR046314A1 (es) * 2003-11-05 2005-11-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Composiciones que comprenden ciclohexilaminas y aminoadamantanos
TW200531680A (en) * 2004-03-03 2005-10-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Therapy using 1-aminocyclohexane derivatives for the treatment of behavioral disorders associated with alzheimer's disease
CN101389315A (zh) * 2004-06-17 2009-03-18 莫茨药物股份两合公司 美金刚口服剂型即释制剂
JP2008527035A (ja) * 2005-01-18 2008-07-24 ユニヴァーシテイ オブ フロリダ 疼痛を抑制するための組成物及び方法
DK2540297T3 (en) 2008-11-19 2015-07-13 Forum Pharmaceuticals Inc The treatment of cognitive disorders with (R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
TWI432188B (zh) * 2008-12-19 2014-04-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 供治療發炎性皮膚疾病之１－胺基－烷基環己烷衍生物類
AU2009328497A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of mast cell mediated diseases
BR112012029237A2 (pt) 2010-05-17 2016-11-29 Envivo Pharmaceuticals Inc forma cristalina de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida monohidratado
RU2635522C2 (ru) 2012-05-08 2017-11-13 Форум Фармасьютикалз, Инк. Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9411955D0 (en) * 1994-06-15 1994-08-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5886051A (en) * 1995-11-08 1999-03-23 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods and compositions for the treatment of neurodegeneration
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
US5728728A (en) * 1996-04-10 1998-03-17 Kozachuk; Walter E. Methods of providing neuroprotection
US6436946B1 (en) * 1997-05-02 2002-08-20 Morris A. Mann Xanthine-containing compositions for oral administration and uses related thereto
US5866585A (en) * 1997-05-22 1999-02-02 Synchroneuron, Llc Methods of treating tardive dyskinesia using NMDA receptor antagonists
TW593225B (en) * 1997-06-30 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
US6071966A (en) * 1997-06-30 2000-06-06 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
AR016212A1 (es) * 1998-04-28 2001-06-20 Astra Ab Uso de compuestos farmaceuticos que tienen una actividad antagonista de nmda para preparar un medicamento para el tratamiento del sindrome de intestino irritable (ibs), y composiciones farmaceuticas
US6139861A (en) * 1999-01-14 2000-10-31 Friedman; Mark Intraoral topical anti-inflammatory treatment for relief of migraine, tension-type headache, post-traumatic headache facial pain, and cervical-muscle spasm
US6828462B2 (en) * 2001-11-07 2004-12-07 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001281861B2 (en) 2006-08-17
WO2001098253A2 (en) 2001-12-27
EP2277850A1 (en) 2011-01-26
ZA200104187B (en) 2002-11-22
GEP20053431B (en) 2005-01-25
EA200300040A1 (ru) 2003-06-26
UA74194C2 (uk) 2005-11-15
CZ2003497A3 (cs) 2004-08-18
AR032756A1 (es) 2003-11-26
TW593223B (en) 2004-06-21
CN1620419A (zh) 2005-05-25
CA2410852C (en) 2007-04-24
NO20026103D0 (no) 2002-12-19
CN1307147C (zh) 2007-03-28
IL153480A (en) 2007-08-19
IL153480A0 (en) 2003-07-06
US20100298442A1 (en) 2010-11-25
EA006067B1 (ru) 2005-08-25
WO2001098253A3 (en) 2002-04-25
US20070105961A1 (en) 2007-05-10
KR20030053475A (ko) 2003-06-28
HUP0301551A2 (hu) 2003-11-28
JP4159351B2 (ja) 2008-10-01
PL359583A1 (en) 2004-08-23
EP1303477A2 (en) 2003-04-23
HK1076276A1 (en) 2006-01-13
HUP0301551A3 (en) 2005-04-28
CA2410852A1 (en) 2001-12-27
MXPA02012244A (es) 2004-09-06
AU8186101A (en) 2002-01-02
JP2004501130A (ja) 2004-01-15
KR100570374B1 (ko) 2006-04-24
NO20026103L (no) 2003-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20070105961A1 (en) 1-Amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
KR102328058B1 (ko) 항정신병 약물 및 ｖｍａｔ２ 억제제를 포함하는 제약 조성물 및 그의 용도
EP1631274A2 (en) Combination of an nmda receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders
AU2001281861A1 (en) 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinicreceptor antagonists
KR20090009820A (ko) 인지 개선을 위한 에스시탈로프람의 용도
JP2023553414A (ja) ドライ型加齢黄斑変性症（ａｍｄ）治療用組成物
US20230277499A1 (en) Forms of aticaprant
JP5223859B2 (ja) 神経因性疼痛新規予防剤及び／又は治療剤
US20100317666A1 (en) Composition Comprising An NK-1 Receptor Antagonist And An SSRI For The Treatment Of Tinnitus And Hearing Loss
CN117693516A (zh) 神经活性类固醇的晶型
WO2005120200A2 (en) Amine compounds and inhibiting neurotransmitter reuptake
EP1318800B1 (en) 1-amino-alkylcyclohexanes as trypanocidal agents
AU2001287740A1 (en) 1-amino-alkylcyclohexanes as trypanocidal agents
US4053637A (en) Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their uses
AU2023231493A1 (en) Pure forms of crystalline aticaprant
CA2736559A1 (en) Novel pharmaceutical composition for treating nociceptive pain
WO2015105064A1 (ja) 網膜疾患の予防又は治療のための医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees