KR20150036320A - 술폰아미드 화합물의 조합 - Google Patents

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아츠시 시마자키
마사츠구 나카무라
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Abstract

본 발명은, 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제로서 유용한 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약의 조합을 발견하는 것을 목적으로 한다. (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필과 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 조합함으로써, 안압 하강 작용을 상호 보완 및/또는 증강한다. 투여의 형태로는, 병용 투여하여도 좋고, 합제로서 투여하여도 좋다.

Description

술폰아미드 화합물의 조합{SULFONAMIDE COMPOUND COMBINATION}
본 발명은 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필과 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 조합한 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제, 또는 안압 하강제에 관한 것이다.
녹내장은, 여러 가지 병인(病因)에 의해 안압이 상승하여, 안구의 내부 조직(망막, 시신경 등)이 장애를 받음으로써 실명에 이르는 위험성이 있는 난치성 안질환이다. 녹내장의 치료 방법으로는, 안압 하강 요법이 일반적이며, 그 대표적인 것으로서 약물 요법, 레이저 치료법, 수술 요법 등이 있다.
약물 요법에는, 교감신경 작동약(디피베프린 등의 비선택성 자극약, 브리모니딘 등의 α2 수용체 작동약), 교감신경 차단약(티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤(Metipranolol) 등의 β 수용체 차단약, 염산부나조신 등의 α1 수용체 차단약), 부교감신경 작동약(피로카르핀 등), 탄산탈수효소 저해약(아세타졸라미드 등), 프로스타글란딘류(이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트 등) 등의 약물이 사용되고 있다. 또한, Rho 키나아제 저해제(SNJ-1656 등), 아데노신 작동약(INO-8875 등), 세로토닌 차단약(BVT-28949) 등이 새로운 약물로서 개발중이다. 또한, 이들 외에도, 프로스타글란딘 E2 수용체 서브 타입 2 아고니스트(EP2 아고니스트)에 안압 하강 작용이 있는 것이 알려져 있고, 높은 EP2 수용체 선택성과 강력한 EP2 아고니스트 작용을 갖는 술폰아미드 화합물이 녹내장의 치료약으로서 유망한 것이 국제 공개 제2010/113957호(특허문헌 1)에 보고되어 있다.
그런데, 녹내장을 치료할 목적으로 안압 하강 작용을 갖는 약제를 조합하여 사용하는 것이 복수 보고되어 있다. 예컨대, 일본 특허 제2726672호 공보(특허문헌 2)에는, 교감신경 차단약과 프로스타글란딘류의 조합의 투여가 보고되어 있다. 또한, 국제 공개 제2002/38158호(특허문헌 3)에는, 안압 하강 작용을 갖는 약제를 몇 가지 조합하여 눈에 투여함에 따른 녹내장의 치료 방법이 개시되어 있다. 또한, 국제 공개 제2004/019951호(특허문헌 4)에는, Rho 키나아제 저해제와 프로스타글란딘류의 조합의 투여가, 국제 공개 제2004/045644호(특허문헌 5)에는 Rho 키나아제 저해제 및 β 수용체 차단약의 조합의 투여가 보고되어 있다.
그러나, 어느 문헌에도 높은 EP2 수용체 선택성 및 강력한 EP2 아고니스트 작용을 갖는 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필과 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약과의 조합을 구체적으로 개시하는 보고는 지금까지 없으며, 당연히, 이들의 조합이 안압에 대하여 어떠한 효과를 나타내는지에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.
특허문헌 1 : 국제 공개 제2010/113957호
특허문헌 2 : 일본 특허 제2726672호 공보
특허문헌 3 : 국제 공개 제2002/38158호
특허문헌 4 : 국제 공개 제2004/019951호
특허문헌 5 : 국제 공개 제2004/045644호
녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제로서 유용한 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약의 조합을 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
본 발명자들은, 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제와의 조합에 의한 효과를 예의 연구한 결과, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필과 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제를 조합함으로써 각 약제의 단독 사용시와 비교하여 안압 하강 작용이 증강하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다. 즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
(1) (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필과 1 또는 복수종의 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약(단 타플루프로스트를 제외함)을 조합한 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제.
(2) (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필과 1 또는 복수종의 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약(단 타플루프로스트를 제외함)을 조합한 안압 하강제.
(3) 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약(단 타플루프로스트를 제외함)이, 비선택성 교감신경 작동약, α2 수용체 작동약, α1 수용체 차단약, β 수용체 차단약, 부교감신경 작동약, 탄산탈수효소 저해제, 프로스타글란딘류 및 Rho 키나아제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수종의 예방 또는 치료제인 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
(4) 비선택성 교감신경 작동약이 디피베프린인 상기 (3)에 기재된 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
(5) α2 수용체 작동약이 브리모니딘 또는 아프라클로니딘인 상기 (3) 또는 (4)에 기재된 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
(6) α1 수용체 차단약이 부나조신인 상기 (3) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
(7) β 수용체 차단약이 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤 또는 메티프라놀롤인 상기 (3) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
(8) 부교감신경 작동약이 피로카르핀인 상기 (3) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
(9) 탄산탈수효소 저해제가 도르졸라미드, 브린졸라미드 또는 아세타졸라미드인 상기 (3) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
(10) 프로스타글란딘류가 이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트 또는 비마토프로스트인 상기 (3) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
(11) Rho 키나아제 저해제가 (R)-트랜스-N-(피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 또는 1-(5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸피페라진인 상기 (3) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
또한, 상기 (1) 내지 (11)의 각 구성은, 임의로 1이상을 선택하여 조합할 수 있다.
또한, 명세서의 이후에 있어서, 「다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약」의 기재는, 타플루프로스트를 제외한 「다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약」을 의미하는 것으로 한다.
(6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필과 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 조합하여 눈에 투여함으로써, 안압 하강 작용이 증강한다. 따라서, 본 발명은 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제, 안압 하강제로서 유용하다.
본 발명은, 하기 화학식 (1)로 표시되는 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필(이하, 본 화합물이라고도 함)과 1 또는 복수종의 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 조합한 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제, 안압 하강제로서, 상호 그 작용을 보완 및/또는 증강하는 것이다.
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본 발명에 있어서의 본 화합물은, 국제 공개 제2009/113600호 또는 국제 공개 제2010/113957호에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
본 발명은, 본 화합물과 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 조합하여 녹내장 혹은 고안압증을 예방 또는 치료하는 것에 특징이 있다. 본 발명에 있어서의 녹내장으로는, 원발성 개방우각 녹내장, 정상안압 녹내장, 방수 생성 과다 녹내장, 고안압증, 급성 폐색우각 녹내장, 만성 폐색우각 녹내장, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관신생 녹내장, 악성 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 고원홍채 증후군(plateau iris syndrome) 등이 예시된다.
본 발명에 있어서, 본 화합물과 1 또는 복수종의 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약과의 조합은, 본 화합물과 1∼3종의 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 조합하는 경우가 바람직하고, 본 화합물과 1 또는 2종의 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 조합하는 경우가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약은, 안압 하강 작용을 가지며 녹내장 치료에 유용한 것이면 되고, 비선택성 교감신경 작동약, α2 수용체 작동약, α1 수용체 차단약, β 수용체 차단약, 부교감신경 작동약, 탄산탈수효소 저해제, 프로스타글란딘류, Rho 키나아제 저해제 등을 들 수 있다. 본 화합물과 2종의 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 조합하는 경우, 2종의 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약은, β 수용체 차단약, 탄산탈수효소 저해제 및 프로스타글란딘류로 이루어진 군으로부터 선택되는 2종의 예방 또는 치료제인 경우가 바람직하고, β 수용체 차단약 및 탄산탈수효소 저해제인 경우, 또는 β 수용체 차단약 및 프로스타글란딘류인 경우가 보다 바람직하다.
비선택성 교감신경 작동약의 구체예로는, 디피베프린을 들 수 있고, α2 수용체 작동약의 구체예로는, 브리모니딘, 아프라클로니딘을 들 수 있으며, α1 수용체 차단약의 구체예로는 부나조신을 들 수 있고, β 수용체 차단약의 구체예로는, 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤을 들 수 있으며, 부교감신경 작동약의 구체예로는 피로카르핀을 들 수 있고, 탄산탈수효소 저해제의 구체예로는, 도르졸라미드, 브린졸라미드, 아세타졸라미드를 들 수 있다.
프로스타글란딘류의 구체예로는, 일본 특허 공개 소화 제59-1418호 공보에 개시되어 있는 프로스타글란딘류(특히 프로스타글란딘 F2α와 같은 천연 프로스타글란딘), 일본 특허 공표 평성 제3-501025호 공보에 개시되어 있는 라타노프로스트 등의 프로스타글란딘류, 일본 특허 공개 평성 제2-108호 공보에 개시되어 있는 이소프로필우노프로스톤 등의 프로스타글란딘류, 일본 특허 공표 평성 제8-501310호 공보에 개시되어 있는 비마토프로스트 등의 프로스타글란딘류, 일본 특허 공개 평성 제10-182465호 공보에 개시되어 있는 트라보프로스트 등의 프로스타글란딘류, Surv Ophthalmol 47(Suppl 1): S13-S33, 2002에 개시되어 있는 AL-6598 등의 프로스타글란딘류, Exp Eye Res. 89: 608-17, 2009에 개시되어 있는 PF-04475270 등의 프로스타글란딘류 등을 들 수 있고, 그 중에서도 PGF2α 또는 PGF2α 유도체인 것이 바람직하며, 이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트 또는 비마토프로스트인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 Rho 키아나제 저해제란, Rho의 활성화에 따라 활성화되는 세린/트레오닌 키아나제를 저해하는 화합물을 의미한다. 예컨대, ROKα(ROCK-II), p160ROCK(ROKβ, ROCK-I) 및 그 밖의 세린/트레오닌 키나아제 활성을 갖는 단백질을 저해하는 화합물을 들 수 있다. Rho 키나아제 저해제의 구체예로는, 국제 공개 제98/06433호, 국제 공개 제00/09162호에 개시되어 있는 (R)-트랜스-N-(피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 등의 Rho 키나아제 저해제나 국제 공개 제97/23222호, Nature, 389, 990-994(1997)에 개시되어 있는 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진, 1-(5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸피페라진 등의 Rho 키나아제 저해제가, 국제 공개 제01/56988호에 개시되어 있는 (1-벤질피롤리딘-3-일)-(1H-인다졸-5-일)아민 등의 Rho 키나아제 저해제가, 국제 공개 제02/100833호에 개시되어 있는 (1-벤질피페리딘-4-일)-(1H-인다졸-5-일)아민 등의 Rho 키나아제 저해제가, 국제 공개 제02/076976호에 개시되어 있는 N-[2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐]-N-(1H-인다졸-5-일)아민 등의 Rho 키나아제 저해제가, 국제 공개 제02/076977호에 개시되어 있는 N-4-(1H-인다졸-5-일)-6,7-디메톡시-N-2-피리딘-4-일-퀴나졸린-2,4-디아민 등의 Rho 키나아제 저해제가, 국제 공개 제99/64011호에 개시되어 있는 4-메틸-5-(2-메틸-[1,4]디아제판-1-술포닐)이소퀴놀린 등의 Rho 키나아제 저해제가 예시된다. 그 중에서도 특히, (R)-트랜스-N-(피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 또는 1-(5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸피페라진이 바람직하다.
본 화합물과 2종의 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 조합하는 경우의 2종의 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약의 구체예로는, 티몰롤 및 도르졸라미드, 티몰롤 및 라타노프로스트, 티몰롤 및 트라보프로스트를 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 본 화합물 및 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약은 염의 형태도 포함한다. 이들은 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 염으로는 무기산과의 염, 유기산과의 염, 4급 암모늄염, 할로겐 이온과의 염, 알칼리 금속과의 염, 알칼리 토류 금속과의 염, 금속염, 암모니아와의 염, 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다. 무기산과의 염으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 유기산과의 염으로는, 아세트산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등과의 염을 들 수 있다. 4급 암모늄염으로는, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 염을 들 수 있다. 할로겐 이온과의 염으로는, 염화물 이온, 브롬화물 이온, 요오드화물 이온 등과의 염을 들 수 있고, 알칼리 금속과의 염으로는, 리튬, 나트륨, 칼륨 등과의 염을 들 수 있으며, 알칼리 토류 금속과의 염으로는, 칼슘, 마그네슘 등과의 염을 들 수 있고, 금속염으로는, 철, 아연 등과의 염을 들 수 있다. 유기 아민과의 염으로는, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등과의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서의 본 화합물 및 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약은, 에스테르, 아미드 등의 유도체도 포함한다. 에스테르의 구체예로는, 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약 중의 히드록실기와 아세트산, 프로피온산, 이소프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산 등의 카르복실산이 축합한 에스테르, 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약 중의 카르복실기와 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올 등의 알코올이 축합한 에스테르가 예시된다. 아미드의 구체예로는, 본 화합물 및/또는 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약 중의 아미노기와 아세트산, 프로피온산, 이소프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산 등의 카르복실산이 축합한 아미드, 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약 중의 카르복실기와 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민 등의 아민이 축합한 아미드가 예시된다.
또한, 본 발명에 있어서의 본 화합물 및 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약은, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하여도 좋다.
투여 형태로는, 본 화합물과 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 따로따로 처방한 복수의 제제로 한 형태로 투여(병용 투여)하여도 좋고, 또한, 각각의 성분을 배합한 하나의 제제로 한 형태(합제)로 투여하여도 좋다. 합제인 경우가 바람직하다. 또한, 본 화합물과 복수종의 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 조합하는 경우에는, 각각의 성분을 병용 투여하여도 좋고, 본 화합물과 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약 중의 임의의 성분을 배합한 합제와 나머지 성분을 병용 투여하여도 좋으며, 모든 성분을 배합한 합제로 하여도 좋다.
본 발명의 제제는 경구로도 비경구로도 투여할 수 있고, 이들의 제제화에는 특별한 기술은 필요 없으며, 범용되는 기술을 이용하여 제제화를 할 수 있다. 투여 제형으로는, 점안제, 안연고, 주사제, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등을 들 수 있고, 점안제 또는 안연고가 바람직하다.
본 화합물과 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 따로따로 제제화하는 경우는, 각각 공지된 방법에 따라 제제를 조제할 수 있다. 예컨대, 본 화합물의 제제는, 국제 공개 제2009/113600호 또는 국제 공개 제2010/113957호에 기재된 제제예를 참고로 하여 조제할 수 있다. 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약의 제제로는, 이미 시판되고 있는 디피베프린, 브리모니딘, 아프라클로니딘, 부나조신, 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤, 피로카르핀, 도르졸라미드, 브린졸라미드, 아세타졸라미드, 이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 코소프트(등록상표) 배합 점안액, 잘라콤(등록상표) 배합 점안액, 듀오트라브(등록상표) 배합 점안액 등의 제제 또는 그것에 준한 것을 사용할 수도 있다. Rho 키나아제 저해제의 제제는, 전술한 국제 공개 제00/09162호, 국제 공개 제97/23222호 등에 기재된 제제예를 참고로 하여 조제할 수 있다.
또한, 본 화합물과 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약의 임의의 조합을 배합한 하나의 제제를 조제하는 경우도, 공지된 방법에 따라 조제할 수 있다.
점안제로 하는 경우는, 정제수, 완충액 등에 본 화합물이나 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 첨가·교반한 후, pH 조정제에 의해 pH를 조정함으로써 원하는 점안제를 조제할 수 있다. 또한, 필요에 따라 점안제에 범용되고 있는 첨가제를 이용할 수 있고, 첨가제로는, 등장화제, 완충화제, 계면활성제, 안정화제, 방부제 등을 들 수 있다. 등장화제로는, 염화나트륨, 농글리세린 등을 들 수 있고, 완충화제로는, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 붕산, 붕사, 시트르산 등을 들 수 있으며, 계면활성제로는, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올리에이트, 스테아르산폴리옥실, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 등을 들 수 있고, 안정화제로는, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등을 들 수 있으며, 방부제로는, 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 들 수 있다.
점안제의 pH는 안과 제제로 허용되는 범위 내에 있으면 되고, pH 4∼8의 범위가 바람직하며, pH 5∼7의 범위가 보다 바람직하다.
안연고로 하는 경우는, 범용되는 기제를 이용하여 조제할 수 있고, 기제로는, 백색 바셀린, 유동 파라핀 등을 들 수 있다.
정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제로 하는 경우는, 증량제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 코팅제, 피막제 등을 필요에 따라 첨가하여 조제할 수 있다. 증량제로는, 젖당, 결정 셀룰로오스, 전분, 식물유 등을 들 수 있고, 활택제로는, 스테아르산마그네슘, 탈크 등을 들 수 있으며, 결합제로는, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있고, 붕괴제로는, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 들 수 있으며, 코팅제로는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘 수지 등을 들 수 있고, 피막제로는, 젤라틴 피막 등을 들 수 있다.
본 화합물 및 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약의 투여량은, 제형, 투여해야 할 환자의 증상의 경중, 연령, 체중, 투여 경로, 의사의 판단 등에 따라 적절하게 변경할 수 있다. 점안 투여의 경우를 주로 예를 들어 이하에 설명한다.
본 화합물의 투여량은, 점안제의 경우에는, 통상 1일 투여량은 0.05∼500 ㎍의 범위이며, 1일에 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있고, 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 점안제 중의 본 화합물의 농도에 특별히 제한은 없지만, 0.00001∼3 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.0001∼1 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.001∼0.1 w/v%의 범위 내, 더욱 바람직하게는 0.003∼0.03 w/v%의 범위 내의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다. 또한, 점안제의 농도는, 본 화합물의 프리체 및 그 염 중 어느 한쪽의 무게를 기준으로 하여 계산된 것이어도 좋다(이하, 동일함). 또한, 안연고의 경우에는, 통상, 통상 1일 투여량은 0.0001∼30 ㎎의 범위 내, 바람직하게는 0.0003∼10 ㎎의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.001∼3 ㎎의 범위 내, 더욱 바람직하게는 0.003∼1 ㎎의 범위 내에서 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
비선택성 교감신경 작동약의 투여량은 약물의 종류에 따라 상이하지만, 통상 1일 투여량은 1∼5000 ㎍의 범위이며, 1일에 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 보다 구체적으로 말하면, 디피베프린의 경우에는 1일량으로서 2∼3000 ㎍이 통상 사용되고, 이들의 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 또한, 다른 비선택성 교감신경 작동약에 대해서도 동일한 기준에 기초하여, 그 용량을 정할 수 있다. 점안액 중의 비선택성 교감신경 작동약의 농도에 특별히 제한은 없지만, 디피베프린의 경우에는, 0.001∼3 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.04∼0.1 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.04 w/v% 또는 0.1 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다.
α2 수용체 작동약의 투여량은 약물의 종류에 따라 상이하지만, 통상 1일 투여량은 2∼3000 ㎍의 범위이며, 1일에 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 보다 구체적으로 말하면, 브리모니딘의 경우에는 1일량으로서 2∼1000 ㎍이, 아프라클로니딘의 경우에는, 1일량으로 20∼3000 ㎍이 통상 사용되고, 이들의 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 또한, 다른 α2 수용체 작동약에 대해서도 동일한 기준에 기초하여, 그 용량을 정할 수 있다. 점안액 중의 α2 수용체 작동약의 농도에 특별히 제한은 없지만, 브리모니딘의 경우에는, 0.01∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.1∼0.5 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.1 w/v%, 0.15 w/v%, 0.2 w/v% 또는 0.5 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다. 또한, 아프라클로니딘의 경우에는, 0.01∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.5∼1 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.5 w/v% 또는 1 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다.
α1 수용체 차단약의 투여량은 약물의 종류에 따라 상이하지만, 통상 1일 투여량은 1∼5000 ㎍의 범위이며, 1일에 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 보다 구체적으로 말하면, 부나조신의 경우에는 1일량으로서 2∼3000 ㎍이 통상 사용되고, 이들의 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 또한, 다른 α1 수용체 차단약에 대해서도 동일한 기준에 기초하여, 그 용량을 정할 수 있다. 점안액 중의 α1 수용체 차단약의 농도에 특별히 제한은 없지만, 부나조신의 경우에는, 0.001∼0.3 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.003∼0.03 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.01 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다.
β 수용체 차단약의 투여량은 약물의 종류에 따라 상이하지만, 통상 1일 투여량은 5∼5000 ㎍의 범위이며, 1일에 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 보다 구체적으로 말하면, 티몰롤의 경우에는 1일량으로서 5∼1500 ㎍이, 베푸놀롤의 경우에는, 1일량으로서 10∼2000 ㎍이, 카르테올롤의 경우에는 1일량으로서 10∼5000 ㎍이, 니프라딜롤의 경우에는 1일량으로서 10∼1250 ㎍이, 베탁솔롤의 경우에는 1일량으로서 50∼1000 ㎍이, 레보부놀롤의 경우에는 1일량으로서 5∼5000 ㎍이, 메티프라놀롤의 경우에는 1일량으로서 5∼5000 ㎍이 통상 사용되며, 이들의 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 또한, 다른 β 수용체 차단약에 대해서도 동일한 기준에 기초하여, 그 용량을 정할 수 있다. 점안제 중의 β 수용체 차단약의 농도에 특별히 제한은 없지만, 티몰롤의 경우에는, 0.01∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.1∼0.5 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.1 w/v%, 0.25 w/v% 또는 0.5 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다. 또한, 베푸놀롤의 경우에는, 0.01∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.25∼1 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.25 w/v%, 0.5 w/v% 또는 1 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다. 카르테올롤의 경우에는, 0.01∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 1∼2 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 1 w/v% 또는 2 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다. 니프라딜롤의 경우에는, 0.01∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.25 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다. 베탁솔롤의 경우에는, 0.01∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.25∼0.5 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.25 w/v% 또는 0.5 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다. 레보부놀롤의 경우에는, 0.01∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.25∼0.5 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.25 w/v% 또는 0.5 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다. 메티프라놀롤의 경우에는, 0.01∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.3 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다.
부교감신경 작동약의 투여량은 약물의 종류에 따라 상이하지만, 통상 1일 투여량은 5∼300000 ㎍의 범위이며, 1일에 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 보다 구체적으로 말하면, 피로카르핀의 경우에는 1일량으로서 5∼200000 ㎍이 통상 사용되며, 이들의 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 또한, 다른 부교감신경 작동약에 대해서도 동일한 기준에 기초하여 그 용량을 정할 수 있다. 점안액 중의 부교감신경 작동약의 농도에 특별히 제한은 없지만, 피로카르핀의 경우에는, 0.01∼20 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.1∼5 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게 0.5 w/v%, 1 w/v%, 2 w/v%, 3 w/v% 또는 4 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다.
탄산탈수효소 저해제의 투여량은 약물의 종류에 따라 상이하지만, 통상 1일 투여량은 10∼10000 ㎍의 범위이며, 1일에 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 보다 구체적으로 말하면, 도르졸라미드의 경우에는 1일량으로서 10∼10000 ㎍이, 브린졸라미드의 경우에는, 1일량으로서 20∼5000 ㎍이 통상 사용되며, 이들의 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 또한, 다른 탄산탈수효소 저해제에 대해서도 동일한 기준에 기초하여 그 용량을 정할 수 있다. 점안제 중의 탄산탈수효소 저해제의 농도에 특별히 제한은 없지만, 도르졸라미드의 경우에는, 0.01∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.5∼2 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.5 w/v%, 1 w/v% 또는 2 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다. 또한, 브린졸라미드의 경우에는, 0.01∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.1∼2 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 1 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다. 또한, 아세타졸라미드의 경우에는, 0.01∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 1∼5 w/v%의 범위 내의 농도의 점안제를 이용할 수 있다. 또한, 아세타졸라미드를 경구 투여하는 경우에는, 1일량으로서 250∼1000 ㎎을 사용할 수 있다.
프로스타글란딘류의 투여량은 약물의 종류에 따라 상이하지만, 통상 1일 투여량은 0.1∼1000 ㎍의 범위이며, 1일에 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 보다 구체적으로 말하면, 라타노프로스트의 경우에는 1일량으로서 1∼5 ㎍이, 이소프로필우노프로스톤의 경우에는 1일량으로서 30∼300 ㎍이, 비마토프로스트의 경우에는 1일량으로서 2∼30 ㎍이, 트라보프로스트의 경우에는 1일량으로서 0.5∼5 ㎍이 통상 사용되며, 이들의 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 또한, 다른 프로스타글란딘류에 대해서도 동일한 기준에 기초하여 그 용량을 정할 수 있다. 점안제 중의 프로스타글란딘류의 농도에 특별히 제한은 없지만, 라타노프로스트의 경우에는, 0.0001∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.0005∼1 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.001∼0.1 w/v%의 범위 내, 더욱 바람직하게는 0.005 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다. 이소프로필우노프로스톤의 경우에는, 0.001∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.01∼1 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.12∼0.15 w/v%의 범위 내, 더욱 바람직하게는 0.12 w/v% 또는 0.15 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다. 비마토프로스트의 경우에는, 0.0001∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.001∼1 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.03 w/v%의 범위 내, 더욱 바람직하게는 0.01 w/v% 또는 0.03 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다. 트라보프로스트의 경우에는, 0.0001∼5 w/v%의 범위 내, 바람직하게는 0.001∼1 w/v%의 범위 내, 보다 바람직하게는 0.004 w/v%의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다.
Rho 키나아제 저해제의 투여량은 약물의 종류에 따라 상이하지만, 통상 1일 투여량은 0.025∼10000 ㎍의 범위이며, 1일에 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있고, 이들의 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 점안액 중의 Rho 키나아제 저해제의 농도에 특별히 제한은 없지만, 0.0001∼5 w/v%, 바람직하게는 0.001∼1 w/v%의 범위 내의 농도의 점안제를 1일 1회 또는 수회 점안할 수 있다.
이들 투여량은 본 화합물과 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 병용 투여할 때에 적용되지만, 본 화합물과 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약의 임의의 조합의 합제를 투여하는 경우에는, 1일 투여량이 상기한 각 성분의 투여량의 범위 내가 되도록, 배합 비율을 적절하게 선택한 제제를 조제하여, 그 배합 제제를 1일 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
이하에 제제예 및 약리 시험을 나타내지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[제제예]
본 발명에 있어서의 본 화합물과 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약을 배합한 점안제와 안연고의 구체적인 제제예를 이하에 나타낸다.
[제제예 1]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
염산디피베프린 0.04 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 2]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
말레산티몰롤 0.25 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 3]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
말레산티몰롤 0.5 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 4]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
염산도르졸라미드 0.5 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 5]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
브린졸라미드 1 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 6]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
염산도르졸라미드 1 g
말레산티몰롤 0.5 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 7]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
이소프로필우노프로스톤 0.12 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 8]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
라타노프로스트 0.005 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 9]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
비마토프로스트 0.01 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 10]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
트라보프로스트 0.004 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 11]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
라타노프로스트 0.005 g
말레산티몰롤 0.5 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 12]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
타르타르산브리모니딘 0.1 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 13]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
타르타르산브리모니딘 0.2 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 14]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
염산부나조신 0.01 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 15]
점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 0.01 g
염산피로카르핀 0.5 g
인산이수소나트륨 0.15 g
글리세린 적량
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤잘코늄 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 16]
안연고(100 g 중)
본 화합물 0.01 g
말레산티몰롤 0.5 g
유동 파라핀 10.0 g
백색 바셀린 적량
[제제예 17]
안연고(100 g 중)
본 화합물 0.01 g
이소프로필우노프로스톤 0.12 g
유동 파라핀 10.0 g
백색 바셀린 적량
[제제예 18]
안연고(100 g 중)
본 화합물 0.01 g
라타노프로스트 0.005 g
유동 파라핀 10.0 g
백색 바셀린 적량
상기 처방에 있어서, 본 화합물의 양을 0.001 g, 0.003 g, 0.03 g, 0.1 g 등으로 변경하고, 또한, 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약이나 첨가제의 종류 및 양을 변경하여, 원하는 조합 및 원하는 농도의 점안제 및 안연고를 조제할 수 있다.
[약리 시험]
[실시예 1]
본 화합물과 β 수용체 차단약과의 조합의 유용성을 조사하기 위해서, 실험동물(정상 안압 토끼)에게 본 화합물과 티몰롤을 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
(1) 기제의 조제
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g에 0.5% 에데트산나트륨/10% 글리세린 용액 10 ㎖, 1% 염화벤잘코늄 용액 1 ㎖, 정제수 30 ㎖, 2% 붕산/0.2% 소르브산 용액 50 ㎖를 첨가하여 용해하였다. 용액을 확인한 후, 이것에 수산화나트륨 용액 혹은 희염산을 적량 첨가하여, 제제의 pH를 6.5 전후로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 ㎖로 하였다.
(2) 본 화합물 용액의 조제
폴리옥실 35 피마자유 0.8 g에 본 화합물 0.001 g을 첨가하고, 0.5% 에데트산나트륨/10% 글리세린 용액 10 ㎖, 1% 염화벤잘코늄 용액 1 ㎖, 정제수 30 ㎖, 2% 붕산/0.2% 소르브산 용액 50 ㎖를 첨가하여 용해하였다. 용액을 확인한 후, 이것에 수산화나트륨 용액 혹은 희염산을 적량 첨가하여, 제제의 pH를 6.5 전후로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 ㎖로 하였다.
(3) 생리 식염액의 조제
시판되고 있는 생리 식염액(상품명: 오오츠카세이쇼쿠츄, 가부시키가이샤 오오츠카세이야쿠코죠에서 입수)을 그대로 사용하였다.
(4) 티몰롤 용액의 조제
시판되고 있는 티몰롤 점안액을 그대로 사용하였다.
(시험 방법)
본 화합물과 티몰롤을 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. 비교 대상으로서, 본 화합물을 단독 투여 또는 티몰롤을 단독 투여했을 때의 안압 하강 효과에 대해서도 검토하였다. 컨트롤에는 기제 및 생리 식염수를 투여하였다.
(시험에 사용한 약제 및 동물)
본 화합물 용액: 0.001 w/v% 본 화합물 용액(점안량: 50 ㎕)
티몰롤 용액: 티몰롤 점안액(상품명: 티모프톨(등록상표) 점안액 0.5%, 점안량: 50 ㎕)
실험동물: 일본 백색 토끼(계통: JW, 성별: 웅성, 1군 6마리)
(투여 방법 및 측정 방법)
[1] 본 화합물과 티몰롤과의 병용 투여
(1) 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액(상품명: 베녹실(등록상표) 점안액 0.4%)을 실험동물의 양 눈에 1방울 점안하여 국소마취를 하였다.
(2) 피험 화합물 용액 투여 직전에 안압을 측정하여, 초기 안압으로 하였다.
(3) 본 화합물 용액을 실험동물의 한쪽 눈에 점안하였다(대조 눈은 무처치). 조금 시간을 두고 티몰롤 용액을 동일 눈에 점안하였다.
(4) 본 화합물 용액 점안 후 2시간, 4시간 및 6시간에 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 1방울씩 안압 측정 눈에 점안하여 국소마취한 후, 안압을 측정하였다. 또한, 안압은 각 3회 측정하고, 그 평균값을 결과에 나타낸다.
[2] 본 화합물의 단독 투여
티몰롤 용액을 생리 식염수로 바꾸고, 그 밖에는 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
[3] 티몰롤의 단독 투여
본 화합물 용액을 기제로 바꾸고, 그 밖에는 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
[4] 컨트롤
본 화합물 용액을 기제로, 티몰롤 용액을 생리 식염수로 바꾸고, 그 밖에는 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
(결과 및 고찰)
각 투여군의 점안 후 4시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)을 표 1에 나타낸다. 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)은, 컨트롤군의 초기 안압값으로부터의 안압값 변동폭(ΔIOP)의 평균값과 각 개체의 ΔIOP의 차를 각 군 모두 6마리의 평균값으로 나타낸다.
Figure pct00002
표 1로부터 밝혀진 바와 같이, 본 화합물과 티몰롤의 병용 투여군의 점안 후 4시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)은, 약제 단독 투여군, 즉, 본 화합물 투여군 및 티몰롤 투여군의 점안 후 4시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)보다도 커지고, 또한, 각 약제 단독 투여에 의해 야기되는 점안 후 4시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)을 합산한 합보다도 커져, 본 화합물과 티몰롤의 병용 효과는 상승적인 것이었다.
이상으로부터, 본 화합물과 β 수용체 차단약을 조합함으로써, 상승적인 안압 하강 효과를 얻을 수 있는 것을 알 수 있었다.
[실시예 2]
본 화합물과 프로스타글란딘류와의 조합의 유용성을 조사하기 위해서, 실험동물(정상 안압 원숭이)에게 본 화합물과 라타노프로스트를 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
(1) 기제의 조제
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g에 0.5% 에데트산나트륨/10% 글리세린 용액 10 ㎖, 1% 염화벤잘코늄 용액 1 ㎖, 정제수 30 ㎖, 2% 붕산/0.2% 소르브산 용액 50 ㎖를 첨가하여 용해하였다. 용액을 확인한 후, 이것에 수산화나트륨 용액 혹은 희염산을 적량 첨가하여, 제제의 pH를 6.5 전후로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 ㎖로 하였다.
(2) 본 화합물 용액의 조제
폴리옥실 35 피마자유 0.8 g에 본 화합물 0.0006 g을 첨가하고, 0.5% 에데트산나트륨/10% 글리세린 용액 10 ㎖, 1% 염화벤잘코늄 용액 1 ㎖, 정제수 30 ㎖, 2% 붕산/0.2% 소르브산 용액 50 ㎖를 첨가하여 용해하였다. 용액을 확인한 후, 이것에 수산화나트륨 용액 혹은 희염산을 적량 첨가하여, 제제의 pH를 6.5 전후로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 ㎖로 하였다.
(3) 생리 식염액의 조제
시판되고 있는 생리 식염액(상품명: 오오츠카세이쇼쿠츄, 가부시키가이샤 오오츠카세이야쿠코죠에서 입수)을 그대로 사용하였다.
(4) 라타노프로스트 용액의 조제
시판되고 있는 라타노프로스트 점안액을 그대로 사용하였다.
(시험 방법)
본 화합물과 라타노프로스트를 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. 비교 대상으로서, 본 화합물을 단독 투여 또는 라타노프로스트를 단독 투여했을 때의 안압 하강 효과에 대해서도 검토하였다. 컨트롤에는 기제 및 생리 식염수를 투여하였다.
(시험에 사용한 약제 및 동물)
본 화합물 용액: 0.0006 w/v% 본 화합물 용액(점안량: 20 ㎕)
라타노프로스트 용액: 라타노프로스트 점안액(상품명: 잘라탄(등록상표) 점안액 0.005%, 점안량: 20 ㎕)
실험동물: 게잡이원숭이(성별: 웅성, 1군 6마리)
(투여 방법 및 측정 방법)
[1] 본 화합물과 라타노프로스트와의 병용 투여
(1) 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액(상품명: 베녹실(등록상표) 점안액 0.4%)을 실험동물의 양 눈에 1방울 점안하여 국소마취를 하였다.
(2) 피험 화합물 용액 투여 직전에 안압을 측정하여, 초기 안압으로 하였다.
(3) 본 화합물 용액을 실험동물의 한쪽 눈에 점안하였다(대조 눈은 무처치). 조금 시간을 두고 라타노프로스트 용액을 동일 눈에 점안하였다.
(4) 본 화합물 용액 점안 후 2시간, 4시간, 6시간 및 8시간에 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 1방울씩 안압 측정 눈에 점안하여 국소마취한 후, 안압을 측정하였다. 또한, 안압은 각 3회 측정하여, 그 평균값을 결과에 나타낸다.
[2] 본 화합물의 단독 투여
라타노프로스트 용액을 생리 식염수로 바꾸고, 그 밖에는 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
[3] 라타노프로스트의 단독 투여
본 화합물 용액을 기제로 바꾸고, 그 밖에는 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
[4] 컨트롤
본 화합물 용액을 기제로, 라타노프로스트 용액을 생리 식염수로 바꾸고, 그 밖에는 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
(결과 및 고찰)
각 투여군의 점안 후 8시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)을 표 2에 나타낸다. 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)은, 컨트롤군의 초기 안압값으로부터의 안압값 변동폭(ΔIOP)의 평균값과 각 개체의 ΔIOP의 차를 각 군 6마리의 평균값으로 나타낸다.
Figure pct00003
표 2로부터 밝혀진 바와 같이, 본 화합물과 라타노프로스트의 병용 투여군의 점안 후 8시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)은, 약제 단독 투여군, 즉, 본 화합물 투여군 및 라타노프로스트 투여군의 점안 후 8시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)보다도 커지고, 또한, 각 약제 단독 투여에 의해 야기되는 점안 후 8시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)을 합산한 합보다도 커져, 본 화합물과 라타노프로스트의 병용 효과는 상승적인 것이었다.
이상으로부터, 본 화합물과 프로스타글란딘류를 조합함으로써, 상승적인 안압 하강 효과를 얻을 수 있는 것을 알 수 있었다.
[실시예 3]
본 화합물과 α2 수용체 작동약과의 조합의 유용성을 조사하기 위해서, 실험동물(정상 안압 원숭이)에게 본 화합물과 브리모니딘을 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
(1) 기제의 조제
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g에 0.5% 에데트산나트륨/10% 글리세린 용액 10 ㎖, 1% 염화벤잘코늄 용액 1 ㎖, 정제수 30 ㎖, 2% 붕산/0.2% 소르브산 용액 50 ㎖를 첨가하여 용해하였다. 용액을 확인한 후, 이것에 수산화나트륨 용액 혹은 희염산을 적량 첨가하여, 제제의 pH를 6.5 전후로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 ㎖로 하였다.
(2) 본 화합물 용액의 조제
폴리옥실 35 피마자유 0.8 g에 본 화합물 0.0006 g을 첨가하고, 0.5% 에데트산나트륨/10% 글리세린 용액 10 ㎖, 1% 염화벤잘코늄 용액 1 ㎖, 정제수 30 ㎖, 2% 붕산/0.2% 소르브산 용액 50 ㎖를 첨가하여 용해하였다. 용액을 확인한 후, 이것에 수산화나트륨 용액 혹은 희염산을 적량 첨가하여, 제제의 pH를 6.5 전후로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 ㎖로 하였다.
(3) 생리 식염액의 조제
시판되고 있는 생리 식염액(상품명: 오오츠카세이쇼크츄, 가부시키가이샤 오오츠카세이야쿠코죠에서 입수)을 그대로 사용하였다
(4) 브리모니딘 용액의 조제
시판되고 있는 브리모니딘 점안액을 그대로 사용하였다.
(시험 방법)
본 화합물과 브리모니딘을 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. 비교 대상으로서, 본 화합물을 단독 투여 또는 브리모니딘을 단독 투여했을 때의 안압 하강 효과에 대해서도 검토하였다. 컨트롤에는 기제 및 생리 식염수를 투여하였다.
(시험에 사용한 약제 및 동물)
본 화합물 용액: 0.0006 w/v% 본 화합물 용액(점안량: 20 ㎕)
브리모니딘 용액: 브리모니딘 점안액(상품명: ALPHAGAN(등록상표) P 0.15%, 점안량: 20 ㎕)
실험동물: 게잡이원숭이(성별: 웅성, 1군 6마리)
(투여 방법 및 측정 방법)
[1] 본 화합물과 브리모니딘과의 병용 투여
(1) 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액(상품명: 베녹실(등록상표) 점안액 0.4%)을 실험동물의 양 눈에 1방울 점안하여 국소마취를 하였다.
(2) 피험 화합물 용액 투여 직전에 안압을 측정하여, 초기 안압으로 하였다.
(3) 본 화합물 용액을 실험동물의 한쪽 눈에 점안하였다(대조 눈은 무처치). 조금 시간을 두고 브리모니딘 용액을 동일 눈에 점안하였다.
(4) 본 화합물 용액 점안 후 2시간, 4시간, 6시간 및 8시간에 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 1방울씩 안압 측정 눈에 점안하여 국소마취한 후, 안압을 측정하였다. 또한, 안압은 각 3회 측정하여, 그 평균값을 결과에 나타낸다.
[2] 본 화합물의 단독 투여
브리모니딘 용액을 생리 식염수로 바꾸고, 그 밖에는 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
[3] 브리모니딘의 단독 투여
본 화합물 용액을 기제로 바꾸고, 그 밖에는 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
[4] 컨트롤
본 화합물 용액을 기제로, 브로모니딘 용액을 생리 식염수로 바꾸고, 그 밖에는 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
(결과 및 고찰)
각 투여군의 점안 후 2시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)을 표 3에 나타낸다. 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)은, 컨트롤군의 초기 안압값으로부터의 안압값 변동폭(ΔIOP)의 평균값과 각 개체의 ΔIOP의 차를 각 군 6마리의 평균값으로 나타낸다.
Figure pct00004
표 3으로부터 밝혀진 바와 같이, 본 화합물과 브리모니딘의 병용 투여군의 점안 후 2시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)은 약제 단독 투여군, 즉, 본 화합물 투여군 및 브리모니딘 투여군의 점안 후 2시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)보다도 커지고, 또한, 각 약제 단독 투여에 의해 야기되는 점안 후 2시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)을 합산한 합보다도 커져, 본 화합물과 브리모니딘의 병용 효과는 상승적인 것이었다.
이상으로부터, 본 화합물과 α2 수용체 작동약을 조합함으로써, 상승적인 안압 하강 효과를 얻을 수 있는 것을 알 수 있었다.
[실시예 4]
본 화합물과 탄산탈수효소 저해제와의 조합의 유용성을 조사하기 위해서, 실험동물(정상 안압 원숭이)에게 본 화합물과 브린졸라미드를 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
(1) 기제의 조제
폴리옥실 35 피마자유 1.7 g에 0.5% 에데트산나트륨/10% 글리세린 용액 10 ㎖, 1% 염화벤잘코늄 용액 1 ㎖, 정제수 30 ㎖, 2% 붕산/0.2% 소르브산 용액 50 ㎖를 첨가하여 용해하였다. 용액을 확인한 후, 이것에 수산화나트륨 용액 혹은 희염산을 적량 첨가하여, 제제의 pH를 6.5 전후로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 ㎖로 하였다.
(2) 본 화합물 용액의 조제
폴리옥실 35 피마자유 0.8 g에 본 화합물 0.0006 g을 첨가하고, 0.5% 에데트산나트륨/10% 글리세린 용액 10 ㎖, 1% 염화벤잘코늄 용액 1 ㎖, 정제수 30 ㎖, 2% 붕산/0.2% 소르브산 용액 50 ㎖를 첨가하여 용해하였다. 용액을 확인한 후, 이것에 수산화나트륨 용액 혹은 희염산을 적량 첨가하여, 제제의 pH를 6.5 전후로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 ㎖로 하였다.
(3) 생리 식염액의 조제
시판되고 있는 생리 식염액(상품명: 오오츠카세이쇼크츄, 가부시키가이샤 오오츠카세이야쿠코죠에서 입수)을 그대로 사용하였다.
(4) 브린졸라미드 현탁액의 조제
시판되고 있는 브린졸라미드 점안액을 그대로 사용하였다.
(시험 방법)
본 화합물과 브린졸라미드를 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. 비교 대상으로서, 본 화합물을 단독 투여 또는 브린졸라미드를 단독 투여했을 때의 안압 하강 효과에 대해서도 검토하였다. 컨트롤에는 기제 및 생리 식염수를 투여하였다.
(시험에 사용한 약제 및 동물)
본 화합물 용액: 0.0006 w/v% 본 화합물 용액(점안량: 20 ㎕)
브린졸라미드 현탁액: 브린졸라미드 현탁성 점안액(상품명: 아좁트(등록상표) 현탁성 점안액 1%, 점안량: 20 ㎕)
실험동물: 게잡이원숭이(성별: 웅성, 1군 5 혹은 6마리)
(투여 방법 및 측정 방법)
[1] 본 화합물과 브린졸라미드와의 병용 투여
(1) 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액(상품명: 베녹실(등록상표) 점안액 0.4%)을 실험동물의 양 눈에 1방울 점안하여 국소마취를 하였다.
(2) 피험 화합물 용액 투여 직전에 안압을 측정하여, 초기 안압으로 하였다.
(3) 본 화합물 용액을 실험동물의 한쪽 눈에 점안하였다(대조 눈은 무처치). 조금 시간을 두고 브린졸라미드 현탁액을 동일 눈에 점안하였다.
(4) 본 화합물 용액 점안 후 2시간, 4시간, 6시간 및 8시간에 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 1방울씩 안압 측정 눈에 점안하여 국소마취한 후, 안압을 측정하였다. 또한, 안압은 각 3회 측정하여, 그 평균값을 결과에 나타낸다.
[2] 본 화합물의 단독 투여
브린졸라미드 현탁액을 생리 식염수로 바꾸고, 그 밖에는 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
[3] 브린졸라미드의 단독 투여
본 화합물 용액을 기제로 바꾸고, 그 밖에는 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
[4] 컨트롤
본 화합물 용액을 기제로, 브린졸라미드 용액을 생리 식염수로 바꾸고, 그 밖에는 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
(결과 및 고찰)
각 투여군의 점안 후 4시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)을 표 4에 나타낸다. 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)은, 컨트롤군의 초기 안압값으로부터의 안압값 변동폭(ΔIOP)의 평균값과 각 개체의 ΔIOP의 차를 각 군 5 혹은 6마리의 평균값으로 나타낸다.
Figure pct00005
표 4로부터 밝혀진 바와 같이, 본 화합물과 브린졸라미드의 병용 투여군의 점안 후 4시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)은, 약제 단독 투여군, 즉, 본 화합물 투여군 및 브린졸라미드 투여군의 점안 후 4시간의 안압 하강폭(컨트롤군 평균값 대비)보다도 컸다.
이상으로부터, 본 화합물과 탄산탈수효소 저해제를 조합함으로써, 강력한 안압 하강 효과를 얻을 수 있는 것을 알 수 있었다.

Claims (11)

  1. (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필과 1 또는 복수종의 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약(단 타플루프로스트를 제외함)을 조합한 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제.
  2. (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필과 1 또는 복수종의 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약(단 타플루프로스트를 제외함)을 조합한 안압 하강제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다른 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료약이, 비선택성 교감신경 작동약, α2 수용체 작동약, α1 수용체 차단약, β 수용체 차단약, 부교감신경 작동약, 탄산탈수효소 저해제, 프로스타글란딘류 및 Rho 키나아제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수종의 예방 또는 치료제인 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
  4. 제3항에 있어서, 비선택성 교감신경 작동약이 디피베프린인 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, α2 수용체 작동약이 브리모니딘 또는 아프라클로니딘인 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, α1 수용체 차단약이 부나조신인 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, β 수용체 차단약이 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤 또는 메티프라놀롤인 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 부교감신경 작동약이 피로카르핀인 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 탄산탈수효소 저해제가 도르졸라미드, 브린졸라미드 또는 아세타졸라미드인 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘류가 이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트 또는 비마토프로스트인 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Rho 키나아제 저해제가 (R)-트랜스-N-(피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 또는 1-(5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸피페라진인 예방 혹은 치료제 또는 안압 하강제.
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