CN107540677A - 一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 - Google Patents
一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的链状易产生低能构象的问题，提供一种西格列汀衍生物或其药学上可接受盐及其制备方法，该方法包括在偶合剂的存在下，使烯胺中间体与三唑并[4,3‑a]吡嗪类化合物进行偶合反应，得到中间体；再使中间体进行脱保护基反应脱去Boc基团，然后与盐酸羟胺进行环合反应，得到相应的西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐。本发明通过使分子结构中柔性链状烷基中的氨基与羰基环合形成稳定的五元环结构，有效减少低能异构现象的发生，提高药物稳定性及提高选择性和用药安全性。且合成方法简单，能够避免昂贵的手性试剂的使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂类药物是通过抑制DPP-Ⅳ，来减少胰高血糖素样肽-I(GLP-I)的降解，增加GLP-I的血浆浓度，从而改善餐后血糖控制，服用DPP-Ⅳ抑制剂类药物是治疗- 型糖尿病的一种新途径。
而西格列汀由默克公司开发和上市，该药于2006年10月在美国上市,随后在欧洲等国家上市。2007年10月，该药被美国FDA 批准与二甲双胍的联合治疗。其中，西格列汀的结构式如下所示：
上述西格列汀化合物的化学名称为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)- 基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-胺，分子式为；C16H15F6N5O，分子量为407.32。
磷酸西格列汀片是第一个批准用于治疗2型糖尿病的 DPP-4抑制剂,可抑制β细胞调亡,促进β细胞新生，增加2型糖尿病患者β细胞数量,明显降低患者血糖,并且对磺胺类药物失效的患者仍有显著的降糖作用。磷酸西格列汀片主要通过配合运动和饮食控制实现对2型糖尿病患者的血糖控制。磷酸西格列汀的化学名为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5， 6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐(1：1)一水合物。磷酸西格列汀(或称为西格列汀磷酸盐) 的化学结构式如下所示：
但是，目前报道的关于西格列汀或其成盐药物的结构中氨基和羰基均是柔性链状的结构存在，容易造成低能分子构象的生产，使药物的选择性降低，不利于安全用药。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法，解决的问题是如何提供一种新的化合物使具有减少低能异构现象的发生提高药物选择性。
本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物的结构式如下式I所示：
其中，所述R1和R2各自独立的选自氢、卤素、氰基或C1-C4的烷基；所述C1-C4的烷基为取代或未被取代的烷基。
本发明通过使分子结构中较柔性的链状结构中氨基与羰基进行环合使形成较稳定的五元环结构，能够有效避免因为氨基或羰基以链状的结构存在时易产生副产物的现象，通过形成稳定的五元环结构后能够限制分子的构象，减少低能分子构象形成的数量，从而达到有助于提高选择性的效果，且本发明的化合物仍能够保证具有较好降低血糖的效果。本发明的式I化合物也包括药学上可接受的盐。这里药学上可接爱的盐是指由药学上可接胺、非毒性大碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)形成的相应盐。
在上述一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐中，作为优选，所述C1-C4的烷基选自直链烷基、支链烷基或卤素取代的直链或支链烷基。使具有较好的药物活性。在上述的卤素包括氟、氯、溴和碘。类似地，这里的C1-C4的烷基是指在直链或支链排列中具有1、2、3或4个碳原子的基团，也就是说，C1-C4的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等；同样地，这里的卤素取代的直链或支链烷基最好是指直链或支链烷基上有1-5个卤素取代的基团。
在上述一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐中，作为优选，所述式I化合物包括如下化合物：
具有更好的药效活性，使在降血糖方面具有明显的提高，且稳定性高，能够更好的避免低能构象的形成，有利于提高用药的安全性。
在上述一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐中，作为优选，所述药学上可接受的盐选自式I化合物与无机酸或有机酸形成的盐。能够提高药物的溶解性，更能够被更有效的吸收，提高药物的利用度。作为进一步的优选，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；所述有机酸选自乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或马来酸。
本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，该化合物的结构式如下式I所示：
其中，R1和R2各自独立的选自氢、卤素、氰基或C1-C4的烷基；
上述化合物的制备方法包括以下步骤：
A、在偶合剂的存在下，使如下烯胺中间体式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物进行偶合反应，得到中间体式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅱ化合物中所述R3选自氢、甲基或乙基；
B、使中间体式Ⅳ化合物进行脱保护基反应脱去Boc基团，得到中间体式Ⅴ化合物；
C、使中间体式Ⅴ化合物与盐酸羟胺进行环合反应，得到式I 化合物；
本发明在经过偶合反应之后直接进行脱保护处理，无需分子结构中的柔性链状的烷基结构中的双键进行还原，使更有利于避免双键还原过程中副产物的产生；同时，保护双键目的是为了使在经过脱保护处理之后使与盐酸羟胺反应形成环状的结构，使形成更稳定的五元环结构，实现减少低能异构现象的形成，提高药物的用药安全性。另外，由于本发明直接使柔性链状的烷基结构中的氨基与羰基位置形成环合结构之后，就无需考虑氨基位连接的碳原子的手性问题，无需要在反应的过程中考虑手性选择性的问题，从而使反应能够更有利的进行，且也有利于降低生产成本，有利于实现工业化生产。
在上述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法中，作为优选，步骤A中所述偶合剂选自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC) 和1-羟基苯并三唑(HOBT)中的一种或几种。使反应能够更好的形成偶合反应，提高反应的效率。
在上述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法中，步骤A中所述偶合反应一般在有机溶剂中反应即可，使反应能够温和进行。作为优选，所述的有机溶剂选自非极性有机溶剂，如选自DMF、二氯甲烷等。当然对于溶剂的用量通常并没有具体的限制要求，一般根据本领域一般的用量均可实现。更进一步的，所述偶合反应的温度为20℃-30℃。基本上在室温条件下即可反应，更有利于操作，安全性高的优点。
在上述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法中，作为优选，步骤B中所述脱保护反应在酸存在的条件下进行。优选，所述酸选自三氟乙酸或盐酸。目的是为了脱除氨基上的Boc 保护基，且易于去除，使保证下一步环合反应的进行。
在上述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法中，作为优选，步骤C之后还包括在C1-C3的醇溶剂中使式I化合物与有机酸或无机酸反应，形成相应的式I化合物药学上可接受的盐。形成盐的条件温和，且形成盐后有利于提高药物的溶解性和稳定性。对于有机酸的用量通常根据相应的摩尔当量进行反应均可，这里并没有具体的限制要求，醇溶剂最好是采用乙醇或异丙醇溶剂，还可使相应的酸溶解在醇溶剂中后再进行反应，如采用盐酸乙醇溶剂或磷酸的异丙醇溶剂等。
在上述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法中，作为优选，步骤C中所述环合反应的温度为50℃-80℃。具有反应条件温和，副反应少的优点。
在上述西格列汀衍生物或其药学上可接胺的盐的制备方法中，作为优选，所述烯胺中间体式Ⅱ化合物通过以下方法制备得到：
在对甲苯磺酸的催化作用下，使羰基丁酸类化合物式Ⅵ化合物与Boc保护的氨基进行反应，得到Boc保护的烯胺关键中间体式I化合物：
其中，式Ⅵ化合物中所述R3选自氢、甲基或乙基。
该步反应的方程式如下所示：
具有反应条件温和，易于反应的优点。
本发明的西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法可以通过以下反应方程式表示：
本发明的目的之三是通过以下技术方案得以实现的，一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，上述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐用于制备降血糖的药物。
由于本发明的化合物在降血糖方面的优越性表现，因此，可以用于降血糖方面的药物。本发明的西格列汀衍生物或药学上可接受的盐此类化合物对于治疗人类因高血糖而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药,但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用,给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药等等。作为优选，所述药物包括活性成分西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明通过使分子结构中柔性链状烷基中的氨基与羰基环合形成稳定的五元环结构，使能够有效减少低能异构现象的发生，提高药物的稳定性及提高选择性和用药安全性。
2.本发明无需使柔性链状的烷基结构中的双键进行还原，使与盐酸羟胺进行环合后，避免了双键还原过程上副产物的产生，使由于形成五元环的结构后，也无需考虑氨基位上碳原子的手性结构，有利于降低合成的难度使反应更有利于进行，且无需手性转化过程，避免了昂贵的手性试剂的使用，也有利于降低生产成本。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
烯胺关键中间体式Ⅱ化合物的制备：
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入二氯甲烷 (20mL)，式Ⅵ化合物(0.01mol)，也就是其中R3为氢，氨基甲酸叔丁酯(1.76g，0.015mol)，对甲基苯磺酸(0.1g)以及MS 型分子筛(3.0g)，在室温下搅拌过夜，反应结束后，将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，然后通过硅胶柱层析，纯化，收集纯化后的洗脱液再进行减压浓缩至干，得到类白色固体化合物烯胺关键中间体式Ⅱ化合物，收率达到60％以上。
对于具体的合成过程中可以目标化合物合成，对相应的化合物分子结构中的取代基R1进行选择性替换即可，使R1选自氢、卤素、氰基或C1-C4的烷基等。
当然，本实施例中的取代基R3也可以采用甲基或乙基进行具体实施同样可以得到相应的目标化合物。
当然，本实施例中的烯胺关键中间体式Ⅱ化合物也可以采用国际专利申请(公开号WO2009064476A)中公开的该步的相应方法来合成，如当式Ⅵ化合物中的R3基团为甲基或乙基时，可采用该文献中公开的方法进行合成。
实施例2
中间体式Ⅳ化合物的制备
选取上述实施例1中得到的相应烯胺关键中间体式Ⅱ化合物 (3.4mmol)加入反应瓶中，然后，再加入相应的式Ⅲ化合物 (3.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，控制温度在0℃左右的条件下加入HOBT(545mg,4.2mmol)，搅拌10分钟，再加入EDC (1.9g,10.0mmol)，然后移去冰浴后，搅拌条件下缓慢升温至室温下搅拌进行偶合反应14小时，反应结束后，浓缩该化合物，经硅胶柱层析，纯的组分合并后再减压浓缩至干，得到类白色固体中间体式Ⅳ化合物。
对于具体的合成过程中可以目标化合物中间体式Ⅳ化合物的不同，对相应的化合物分子结构中的取代基R2进行选择性替换即可。
当然，本实施例中的偶合剂也可直接采用EDC代替EDC和 HOBT两种的混合体系，同样能够达到相应的效果。
更进一步的，本步在加入偶合剂通常为了使反应温和进行最好控制滴加时的体系温度在5℃以下，最好使在-5℃～5℃之间，滴完之后，最好使偶合反应温度在20℃～30℃，偶合反应时间在 3～48小时内均可，可根据反应的转化效率进行适当的调整。
更进一步的，还可使烯胺关键中间体式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的用量按照化学合成领域中的相应摩尔当量进行加料即，最好使烯胺关键中间体式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1：1～ 1.2左右，如可以使摩尔比为1：1或1：1.05或1：1.1或1：1.15 或1：1.2均可。还可以使其中的偶合剂中EDC和HOBT的用量按照一般的用量添加即可，最好使烯胺关键中间体式Ⅱ化合物与 HOBT的摩尔比在1：1.0～1.4，如可以是1：1.1或1：1.2 或1：1.3等；同样，最好使烯胺关键中间体式Ⅱ化合物与EDC 的摩尔比为1：2.0～4.0，如可以是1：3.0或1：3.5等均可。
更进一步的，最好使该步的偶合反应在有机溶剂中进行，加入有机溶剂是为了使反应能够温和的进行，可以有利于避免反应局部过于剧烈，提高反应效率和质量，这里最好使有机溶剂采用非极性溶剂如乙酸乙酯、DMF、氯仿或二氯甲烷等。
实施例3
中间体式Ⅳ-1化合物的制备
选取上述实施例1中得到的相应烯胺关键中间体式Ⅱ化合物 (3.4mmol)加入反应瓶中，然后，再加入相应的式Ⅲ化合物3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(3.4mmol) 的二氯甲烷(50mL)溶液，控制温度在0℃左右的条件下加入 HOBT(545mg,4.2mmol)，搅拌10分钟，再加入EDC (1.9g,10.0mmol)，然后移去冰浴后，搅拌条件下缓慢升温至室温下搅拌进行偶合反应14小时，反应结束后，浓缩该反应液除去溶剂，得到相应的剩余物，经硅胶柱层析，纯的组分合并后再减压浓缩至干，得到类白色固体中间体式Ⅳ-1化合物1.3g。
实施例4
中间体式Ⅳ-2化合物的制备
本实施例的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别仅在于，选取上述实施例1中得到的相应烯胺关键中间体式Ⅱ化合物(3.4mmol)加入反应瓶中，然后，再加入相应的式Ⅲ化合物3-(甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 (3.4mmol)的DMF(50mL)溶液进行偶合反应，最终得到类白色固体中间体式Ⅳ-2化合物1.3g。
实施例5
中间体式Ⅳ-3化合物的制备
本实施例的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别仅在于选取上述实施例1中得到的相应烯胺关键中间体式Ⅱ化合物(3.4mmol)加入反应瓶中，然后，再加入相应的式Ⅲ化合物 3-(氯)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(3.7mmol)的 DMF(50mL)溶液进行偶合反应，最终得到类白色固体中间体式Ⅳ -3化合物1.2g。
实施例6
中间体式Ⅳ-4化合物的制备
本实施例的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别仅在于选取上述实施例1中得到的相应烯胺关键中间体式Ⅱ化合物(3.4mmol)加入反应瓶中，然后，再加入相应的式Ⅲ化合物 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 (3.4mmol)的DMF(50mL)溶液进行偶合反应，最终得到类白色固体中间体式Ⅳ-4化合物1.1g。
实施例7
中间体式Ⅳ-5化合物的制备
本实施例的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别仅在于选取上述实施例1中得到的相应烯胺关键中间体式Ⅱ化合物(3.4mmol)加入反应瓶中，然后，再加入相应的式Ⅲ化合物 3-(氰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(4.0mmol) 的二氯甲烷(50mL)溶液进行偶合反应，最终得到类白色固体中间体式Ⅳ-5化合物1.1g。
实施例8
中间体式Ⅳ-6化合物的制备
本实施例的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别仅在于选取上述实施例1中得到的相应烯胺关键中间体式Ⅱ化合物(3.4mmol)加入反应瓶中，然后，再加入相应的式Ⅲ化合物 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 (3.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液进行偶合反应，最终得到类白色固体中间体式Ⅳ-6化合物1.3g。
实施例9
中间体式Ⅳ-7化合物的制备
本实施例的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别仅在于选取上述实施例1中得到的相应烯胺关键中间体式Ⅱ化合物(3.4mmol)加入反应瓶中，然后，再加入相应的式Ⅲ化合物 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 (3.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液进行偶合反应，最终得到类白色固体中间体式Ⅳ-7化合物1.4g。
实施例10
中间体式Ⅳ-8化合物的制备
本实施例的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别仅在于选取上述实施例1中得到的相应烯胺关键中间体式Ⅱ化合物(3.4mmol)加入反应瓶中，然后，再加入相应的式Ⅲ化合物 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 (3.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液进行偶合反应，最终得到类白色固体中间体式Ⅳ-8化合物1.2g。
实施例11
中间体式Ⅳ-9化合物的制备
本实施例的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别仅在于选取上述实施例1中得到的相应烯胺关键中间体式Ⅱ化合物(3.4mmol)加入反应瓶中，然后，再加入相应的式Ⅲ化合物 3-(乙基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(3.4mmol) 的二氯甲烷(50mL)溶液进行偶合反应，最终得到类白色固体中间体式Ⅳ-9化合物1.4g。
实施例12
中间体式Ⅳ-10化合物的制备
本实施例的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别仅在于选取上述实施例1中得到的相应烯胺关键中间体式Ⅱ化合物(3.4mmol)加入反应瓶中，然后，再加入相应的式Ⅲ化合物 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 (3.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液进行偶合反应，最终得到类白色固体中间体式Ⅳ-10化合物1.5g。
实施例13
中间体式Ⅳ-11化合物的制备
本实施例的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别仅在于选取上述实施例1中得到的相应烯胺关键中间体式Ⅱ化合物(3.4mmol)加入反应瓶中，然后，再加入相应的式Ⅲ化合物 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 (3.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液进行偶合反应，最终得到类白色固体中间体式Ⅳ-11化合物1.38g。
实施例14
中间体式Ⅳ-12化合物的制备
本实施例的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别仅在于选取上述实施例1中得到的相应烯胺关键中间体式Ⅱ化合物(3.4mmol)加入反应瓶中，然后，再加入相应的式Ⅲ化合物 3-正丁基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(3.4mmol) 的二氯甲烷(50mL)溶液进行偶合反应，最终得到类白色固体中间体式Ⅳ-12化合物1.38g。
实施例15
目标产物I-1的制备
将异丙醇5.0mL和中间体式Ⅳ-1化合物(1.0g)加入到反应瓶中，搅拌状态下，再加入18wt％的氯化氢异丙醇溶液(2.0g)，然后，升温至35-40℃的条件下反应4小时，反应结束后，进行减压蒸馏至基本无馏分，再在搅拌下向剩余物中加入二氯甲烷 10mL和纯化水10mL，然后，降温至10-20℃，控制温度，开始滴加30wt％的氢氧化钠水溶液，进行调节值至pH＝9～11，静置，分层，分液，收集有机相，水层加入二氯甲烷5.0mL再萃取一次，分液，合并收集的有机相，然后，将收集的有机相进行减压浓缩至干，得到相应的脱去Boc保护后的类白色固体中间化合物Ⅴ，产物量在0.8g-0.9g左右。本步反应的溶剂体系也可以采用C1-C3的低级醇溶剂中进行均可，并不只限于异丙醇。各原料的用量比一般按照相应的摩尔当量比进行添加均可。
再在另一反应瓶中加入10mL的DMF、上述得到的相应中间体化合物Ⅴ0.8g及过量盐酸羟胺0.4g，这里的中间体化合物V与盐酸羟胺的用量一般按照摩当量反应均可，并非限制两者的用量比，如可以按照中间体化合物Ⅴ与盐酸羟胺的摩尔比为1：1～1.5 均可；然后，缓慢升温至60℃-70℃搅拌反应6小时，反应时间当然可以根据实际需要进行调整，一般最好在5～8小时之内使反应完成，反应结束后，降温至室温，再加入30mL水及10mL二氯甲烷后进行萃取15分钟，静置、分层，收集有机相(二氯甲烷层)；然后，将收集有机相(二氯甲烷层)进行减压浓缩除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析，收集的洗脱液合并后再减压浓缩至干，得到类白色固体产物式I化合物I-1,重量为0.5g，HPLC纯度达到98.9％。
将上述得到的类白色固体产物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ：
7.13-7.48(m,2H),6.64(m,1H),4.46(s,2H),4.20-4.24(m,2H), 3.86-3.88(m,2H),3.76(s,2H)。
MS(ESI)m/z calcd for 403.09；found：[M+H]+404.09。
当然，如果需要进一步制备相应的盐，可通过以下合成得到相应化合物盐形式：
将所得产物式I化合物I-1溶于丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇溶剂中，然后开始滴加浓盐酸至pH＝2，析晶，过滤，得到相应的式I化合物I-1的盐酸盐。
当然，也可以将所得产物式I化合物I-1溶于丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇溶剂中，然后开始滴加磷酸至pH＝2，析晶，过滤，得到相应的式I化合物I-1的磷酸盐。
也可以使采用硫酸、氢溴酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或马来酸代替盐酸或磷酸得到相就的酸式盐。
实施例16
目标产物I-2的制备
将乙醇5.0mL和中间体式Ⅳ-2化合物(1.0g)加入到反应瓶中，搅拌状态下，再加入20wt％的氯化氢乙醇溶液(3.0g)，然后，升温至35℃-40℃的条件下反应4.5小时，反应结束后，进行减压蒸馏至基本无馏分，再在搅拌下向剩余物中加入二氯甲烷10mL 和纯化水10mL，然后，降温至10℃-15℃，控制温度，开始滴加 25wt％的氢氧化钾水溶液，进行调节值至pH＝9-11，静置，分层，分液，收集有机相，水层加入二氯甲烷5mL再萃取一次，分液，合并收集的有机相，然后，将收集的有机相进行减压浓缩至干，得到相应的脱去Boc保护后的类白色固体中间化合物Ⅴ，收率在 0.8g-0.9g左右。
再在另一反应瓶中加入10mL的DMF、上述得到的相应中间体中间化合物Ⅴ0.8g及过量盐酸羟胺0.42g，然后，缓慢升温至 50℃-55℃搅拌反应7小时，反应结束后，降温至室温，再加入 30mL水及10mL二氯甲烷后进行萃取15分钟，静置、分层，收集有机相(二氯甲烷层)；然后，将收集有机相(二氯甲烷层)进行减压浓缩除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析，收集的洗脱液合并后再减压浓缩至干，得到类白色固体产物式I化合物I-2，重量为 0.5g，HPLC纯度达到98.1％。
将上述得到的类白色固体产物式I化合物I-2进行相应的结构分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ： 7.13-7.46(m,2H),6.62(m,1H),4.44(s,2H),4.18-4.21(m,2H), 3.83-3.85(m,2H),3.70(s,2H),2.30(s,3H)。
MS(ESI)m/z calcd for 349.06；found：[M+H]+350.10。
该产物式I化合物I-2的具体成盐方法同实施例13一致，这里同样不再赘述。
实施例17
目标产物I-3的制备
将乙醇5.0mL和中间体式Ⅳ-3化合物(1.0g)加入到反应瓶中，搅拌状态下，再加入30wt％的三氟乙酸的乙醇溶液(2.5g)，然后，升温至40℃的条件下进行保温反应4小时，反应结束后，进行减压蒸馏至基本无馏分，再在搅拌下向剩余物中加入二氯甲烷10mL和纯化水10mL，然后，降温至10℃-15℃，控制温度，开始滴加30wt％的氢氧化钠水溶液，进行调节值至pH＝9-11，静置，分层，分液，收集有机相，水层加入二氯甲烷5mL再萃取一次，分液，合并收集的有机相，然后，将收集的有机相进行减压浓缩至干，得到相应的脱去Boc保护后的类白色固体中间化合物Ⅴ，收率在0.85g。
再在另一反应瓶中加入10mL的DMF、上述得到的相应中间体中间化合物Ⅴ0.8g及过量盐酸羟胺0.43g，然后，缓慢升温至 75℃-80℃搅拌反应5小时，反应结束后，降温至室温，再加入 30mL水及10mL二氯甲烷后进行搅拌萃取15分钟，静置、分层，收集有机相(二氯甲烷层)；然后，将收集有机相(二氯甲烷层) 进行减压浓缩除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析，收集的洗脱液合并后再减压浓缩至干，得到类白色固体产物式I化合物I-3，重量为0.6g，HPLC纯度达到98.2％。
将上述得到的类白色固体产物式I化合物I-3进行相应的结构分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ： 7.13-7.44(m,2H),6.64(m,1H),4.42(s,2H),4.20-4.23(m,2H), 3.87-3.89(m,2H),3.74(s,2H)。
MS(ESI)m/z calcd for 369.30；found:[M+H]+370.26。该产物式I化合物I-3的具体成盐方法同实施例13一致，这里同样不再赘述。
实施例18
目标产物I-4的制备
本实施例中的目标产物I-4的具体制备方法同实施例17一致，这里不再赘述，区别仅在于，将脱Boc保护步骤中的原料中间体式Ⅳ-3化合物采用中间体式Ⅳ-4化合物代替，相应的最终得到目标产物I-4，重量为0.55g，HPLC纯度达到98.4％。
将得到的类白色固体产物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ： 7.13-7.58(m,3H),6.54(m,1H),4.36(s,2H),4.10-4.14(m,2H), 3.76-3.78(m,2H),3.71(s,2H)。
MS(ESI)m/z calcd for 385.08；found：[M+H]+386.18。该产物式I化合物I-4的具体成盐方法同实施例13一致，这里同样不再赘述。
实施例19
目标产物I-5的制备
本实施例中的目标产物I-5的具体制备方法同实施例16一致，这里不再赘述，区别仅在于，将脱Boc保护步骤中的原料中间体式Ⅳ-2化合物采用中间体式Ⅳ-5化合物代替，相应的最终得到目标产物I-5，重量为0.52g，HPLC纯度达到98.8％。
将得到的类白色固体产物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ： 7.10-7.38(m,2H),6.60(m,1H),4.40(s,2H),4.10-4.14(m,2H), 3.78-3.81(m,2H),3.66(s,2H)。
MS(ESI)m/z calcd for 360.18；found：[M+H]+361.16。该产物式I化合物I-5的具体成盐方法同实施例13一致，这里同样不再赘述。
实施例20
目标产物I-6的制备
本实施例中的目标产物I-6的具体制备方法同实施例15一致，这里不再赘述，区别仅在于，将脱Boc保护步骤中的原料中间体式Ⅳ-1化合物采用中间体式式Ⅳ-6化合物代替，相应的最终得到目标产物I-6，重量为0.6g，HPLC纯度达到98.9％。
将得到的类白色固体产物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ：7.23-7.68(m,4H),6.56(m,1H),4.36(s,2H),4.21-4.24(m,2H), 3.66-3.68(m,2H),3.46(s,2H)。
MS(ESI)m/z calcd for 417.16；found：[M+H]+418.19。该产物式I化合物I-6的具体成盐方法同实施例15一致，这里同样不再赘述。
实施例21
目标产物I-7的制备
本实施例中的目标产物I-7的具体制备方法同实施例15一致，这里不再赘述，区别仅在于，将脱Boc保护步骤中的原料中间体式Ⅳ-1化合物采用中间体式式Ⅳ-7化合物代替，相应的最终得到目标产物I-7，重量为0.52g，HPLC纯度达到99.2％。
将得到的类白色固体产物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ：7.03-7.4(m,4H), 6.58(m,1H),4.32(s,2H),4.01-4.24(m,2H),3.66-3.86(m,2H), 3.81(s,2H),2.32(s,3H)。
MS(ESI)m/z calcd for 363.13；found:[M+H]+364.10。
该产物式I化合物I-7的具体成盐方法同实施例15一致，这里同样不再赘述。
实施例22
目标产物I-8的制备
本实施例中的目标产物I-8的具体制备方法同实施例15一致，这里不再赘述，区别仅在于，将脱Boc保护步骤中的原料中间体式Ⅳ-1化合物采用中间体式式Ⅳ-8化合物代替，相应的最终得到目标产物I-8，重量为0.62g，HPLC纯度达到99.1％。
将得到的类白色固体产物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ： 7.23-7.48(m,3H),6.46(m,1H),4.46(s,2H),4.20-4.24(m,2H), 3.76-3.78(m,2H),3.56(s,2H)。
MS(ESI)m/z calcd for 385.10；found：[M+H]+386.15。
该产物式I化合物I-8的具体成盐方法同实施例15一致，这里同样不再赘述。
实施例23
目标产物I-9的制备
本实施例中的目标产物I-9的具体制备方法同实施例15一致，这里不再赘述，区别仅在于，将脱Boc保护步骤中的原料中间体式Ⅳ-1化合物采用中间体式式Ⅳ-9化合物代替，相应的最终得到目标产物I-9，重量为0.6g，HPLC纯度达到98.2％。
将得到的类白色固体产物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ：7.13-7.46(m,2H),6.64(m,1H),4.44(s,2H),4.20-4.25(m,2H), 3.86-3.88(m,2H),3.86(s,2H),2.85-2.87(m,2H),1.91-1.94(t,3 H)。
MS(ESI)m/z calcd for 363.10；found:[M+H]+364.15。
该产物式I化合物I-9的具体成盐方法同实施例15一致，这里同样不再赘述。
实施例24
目标产物I-10的制备
本实施例中的目标产物I-10的具体制备方法同实施例15一致，这里不再赘述，区别仅在于，将脱Boc保护步骤中的原料中间体式Ⅳ-1化合物采用中间体式Ⅳ-10化合物代替，相应的最终得到目标产物I-10，重量为0.54g，HPLC纯度达到98.4％。
将得到的类白色固体产物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ： 7.22-7.56(m,4H),6.46(m,1H),4.28(s,2H),4.16-4.19(m,2H), 3.56-3.58(m,2H),3.36(s,2H)。
MS(ESI)m/z calcd for 383.10；found:[M+H]+384.04。
该产物式I化合物I-10的具体成盐方法同实施例15一致，这里同样不再赘述。
实施例25
目标产物I-11的制备
本实施例中的目标产物I-11的具体制备方法同实施例15一致，这里不再赘述，区别仅在于，将脱Boc保护步骤中的原料采用与产物中相应基团对应的中间体式Ⅳ化合物代替，相应的最终得到目标产物I-11，重量为0.56g，HPLC纯度达到98.1％。
将得到的类白色固体产物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ：7.12-7.56 (m,4H),6.56(m,1H),4.30(s,2H),4.16-4.23(m,2H), 3.66-3.88(m,2H),3.80(s,2H)，2.62-2.76(m,2H),1.68-1.78 (m,2H),1.32-1.41(m,2H),0.92-0.96(m,3H)。
MS(ESI)m/z calcd for 405.18；found:[M+H]+406.22。
该产物式I化合物I-11的具体成盐方法同实施例15一致，这里同样不再赘述。
实施例26
目标产物I-12的制备
本实施例中的目标产物I-12的具体制备方法同实施例15一致，这里不再赘述，区别仅在于，将脱Boc保护步骤中的原料采用与产物中相应基团对应的中间体式Ⅳ化合物代替，相应的最终得到目标产物I-12，重量为0.54g，HPLC纯度达到98.8％。
将得到的类白色固体产物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ：7.12-7.46(m,4H), 6.56(m,1H),4.28(s,2H),4.19-4.23(m,2H),3.86-3.88(m,2H), 3.66(s,2H)，2.38(s,3H)，2.62-2.74(m,2H),1.68-1.73(m,2H), 1.32-1.40(m,2H),0.91-0.96(m,3H)。
MS(ESI)m/z calcd for 351.21；found:[M+H]+352.22。
该产物式I化合物I-12的具体成盐方法同实施例15一致，这里同样不再赘述。
应用实施例1
本发明的化合物用于制备降血糖的药物，该药物包括活性成分上述实施例中相应产物I-1至I-12和药学上可接受载体组成。
对于该应用实施中的相应药物组合物的具体制备可以使用标准和常规的技术均可。一般根据药物的剂型要求，可以使本发明化合物与药学上可接受载体(固体或液体)载体结合,以及使之任意地与药学上可接受的载体如辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。也可以是固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。这里药学上可接受的载体如固体载体可以是至少一种物质,其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。还可以是液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉针等等。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用,所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。活性成分化合物的用量范围为组合物的0.5％～90％(重量),最好使在1.0％～70％的范围内。
随机选取上述实施例13-24得到的相应目标产物进行具体的测试。具体通过下面的小鼠药效学实验进一步说明本发明化合物的降低血糖活性。
实验方法：KKAy小鼠(SPF级，雄性，6-8周)，经口灌胃给予西格列汀阳性对照及其类似物，剂量均为50mg/kg，每天一次。模型组小鼠给予同等体积溶剂0.5％羧甲基纤维素钠溶液 (0.05％CMC-Na)。给药后每周测定一次小鼠的空腹血糖，具体操作如下：给药后，动物禁食不禁水6h，尾静脉采血检测葡萄糖水平。结果见下表1所示(本发明的相应化合物对模型小鼠空腹血糖影响)。
表1：
从上述表1中的数据可以看出，本发明的相应化合物的降血糖性能基本上能够达到与西格列汀相当的活性，而又能够通过使形成稳定的五元环结构能够使药物有效的避免了低能异构现象的产生，提高了药物的选择性和安全性效果。因为链环合成环状化合物，改变了分子的形状、构象和表面积，会影响与受体的识别和结合，也影响药代动力学性质。柔性化合物的药效团或重要功能基的立体配置，可经合环方法将结构“固定”成特定的构象，有助于提高药理作用的特异性和确定药效构象。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (16)
1.一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物的结构式如下式I所示：
其中，所述R1和R2各自独立的选自氢、卤素、氰基或C1-C4的烷基；所述C1-C4的烷基为取代或未被取代的烷基。
2.根据权利要求1所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1-C4的烷基选自直链烷基、支链烷基或卤素取代的直链或支链烷基。
3.根据要求1所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物包括如下化合物：
4.根据权利要求1或2或3所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自式I化合物与无机酸或有机酸形成的盐。
5.根据权利要求4所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；所述有机酸选自乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或马来酸。
6.一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，该化合物的结构式如下式I所示：
其中，R1和R2各自独立的选自氢、卤素、氰基或C1-C4的烷基；
上述化合物的制备方法包括以下步骤：
A、在偶合剂的存在下，使如下烯胺中间体式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物进行偶合反应，得到中间体式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅱ化合物中所述R3选自氢、甲基或乙基；
B、使中间体式Ⅳ化合物进行脱保护基反应脱去Boc基团，得到中间体式Ⅴ化合物；
C、使中间体式Ⅴ化合物与盐酸羟胺进行环合反应，得到式I化合物；
7.根据权利要求6所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述偶合剂选自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、N,N’-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述偶合反应在非极性溶剂中进行。
9.根据权利要求8所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述非极性溶剂选自DMF或二氯甲烷。
10.根据权利要求6-9任意一项所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述偶合反应的温度为20℃-30℃。
11.根据权利要求6所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤B中所述脱保护反应在酸存在的条件下进行，且反应结束后，加入碱性试剂调节pH值至7-9。
12.根据权利要求11所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述酸选自三氟乙酸或盐酸；所述碱性试剂选自氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
13.根据权利要求6-9和11-12任意一项所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤C之后还包括在C1-C3的醇溶剂中使式I化合物与有机酸或无机酸反应，形成相应的式I化合物药学上可接受的盐。
14.根据权利要求6-9和11-12任意一项所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤C中所述环合反应的温度为50℃-80℃。
15.一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐应用，其特征在于，如权利要求1-6任意一项所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐用于制备降血糖的药物。
16.根据权利要求15所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐应用，其特征在于，所述药物包括活性成分西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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| CN103319487A (zh) * | 2013-01-10 | 2013-09-25 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 西格列汀的制备方法及其中间体 |
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Date of cancellation: 20211227 Granted publication date: 20200505 Pledgee: Bank of Taizhou Co.,Ltd. Jiaojiang sub branch Pledgor: ZHEJIANG LEPU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020330000986 |
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