TW202214625A - 製備甲基｛４，６－二胺基－２－［５－氟－１－（２－氟苄基）－１Ｈ－吡唑并［３，４－ｂ］吡啶－３－基］嘧啶－５－基｝胺甲酸酯之方法 - Google Patents

製備甲基｛４，６－二胺基－２－［５－氟－１－（２－氟苄基）－１Ｈ－吡唑并［３，４－ｂ］吡啶－３－基］嘧啶－５－基｝胺甲酸酯之方法 Download PDF

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Abstract

本申請係關於一種高產率之製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之新穎高效方法
其中式(I)化合物之變體I的X射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，純度極高，較習知方法更有成本效益，且可在常規先導及生產工廠設備(攪拌槽//單離裝置)中執行。

Description

製備甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法
本申請案有關一種製備呈變體I晶形的甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯式(I)之新穎高效方法，其中式(I)化合物之變體I的X射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，作為活性化合物純度非常高並具有改良的固體處理物理性質。
Figure 110121384-A0202-12-0001-4
甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯係一種用於治療及/或預防心血管疾病的藥物活性化合物。
式(I)化合物作為可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑，且可用作預防及/或治療心血管病症的藥劑，例如治療高血壓及心衰竭，包含慢性心衰竭、射出分率降低的心衰竭(HFrEF)、及射血分率保留的心衰竭(HFpEF)、穩定及不穩定心絞痛、周邊及心臟血管病症、心律不整，用於治療血栓栓塞病症及局部缺血(例如心肌梗塞、中風、短暫性及缺血性發作)、周邊灌注病症、預防再狹窄(例如血栓形成治療後)、經皮管內血管成形術(PTA)、經皮管內冠狀動脈成形術(PTCA)、繞道術，及用於治療動脈硬化、氣喘病症及泌尿生殖系統疾病(例如前列腺肥大、勃起障礙)、女性性功能障礙、骨質疏鬆症、青光眼、肺性高血壓、胃輕癱、硬皮病及失禁。
如WO 2013/076168所述，式(I)化合物可以各種晶形及溶劑合物存在。式(I)化合物以五種同質多形體存在，熔點257℃(同質多形體I)、253℃(同質多形體II)、247℃(同質多形體III)、246℃(同質多形體IV)、234℃(同質多形體V)、二甲基甲醯胺/水溶劑合物(DMF含量13.6%、水含量0.9%)、二甲亞碸溶劑合物(化學計量值：26.8%DMSO)、三乙酸溶劑合物(29.7%乙酸鹽)、單水合物(4.1%水)及二水合物(7.8%水)。WO 2011/147809及WO 2013/076168進一步敘述一種製備式(I)化合物之方法。
在本發明上下文中，「呈變體I晶形的式(I)化合物」定義為呈變體I晶形的甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶 -5-基}胺甲酸酯式(I)，其中式(I)化合物變體I的X射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值。
在本發明上下文中，「呈變體I晶形的式(I)化合物」進一步特徵化定義為WO 2013/076168中變體I晶形的式(I)化合物變體；例如，參考在5.9、6.9及22.7處或在5.9、6.9、16.2、16.5、24.1、22.7及24.7處具有2θ角的定義峰最大值之X射線繞射圖；或經由在1707、1633及1475cm-1處或在1707、1633、1566、1475、1255及1223cm-1處具有定義譜帶最大值的IR光譜；或借助熔點257℃。
WO 2020/126983(在本發明優先權日後公開)有關一種新穎甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯活性化合物產物具有改良性質，例如關於活性化合物產物的單離能力、單離及乾燥後活性化合物產物的排放能力以及運輸能力、活性化合物產物的篩分能力及微粉化能力，及有關一種生產及配製其劑型之方法。WO 2020/126983藉由引用其整體併入本文。
式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之變體I晶形的製備方法在以下方案1闡明，其中變體I中式(I)化合物的X射線繞射圖如WO 2013/076168所述在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值。
方案一
Figure 110121384-A0202-12-0004-5
〔a)氯化鋰、甲烷磺酸、乙醇；b)甲醯胺、甲氧鈉/甲醇、乙醇；c)磷醯氯、乙腈、環丁碸；d)1.甲氧鈉/甲醇、乙醇、2.氯化銨/乙醇；e)DMF、三乙胺、[(E)-苯基二氮烯基]丙二腈；f)Pd/C、氫、DMF；g)異丙醇、氯甲酸甲酯、三乙胺〕。
WO 2013/076168被認為是最接近的先前技藝文件。由於以下概述的各種原因，此最接近的先前技術文件中所述方法不適合以技術規模執行。
方案1步驟a)與b)及WO 2013/076168實施例6與7係以分開反應執行，中間單離化合物式(IV)。為了以技術規模執行方法，此具有結晶期間仍存在於母液的酯餾份損失之缺點。為了單離化合物式(IV)，必須執行額外單離及乾燥步驟，在技術規模方法中，具有增加生產工廠設備的佔用時間之缺點，導致生產成本相當高。進一步，在化合物式(IV)的後處理(work-up)中需要用異丙醇精細洗滌步驟，以便從中間體移除甲烷磺酸的鹽，此亦增加生產成本。
當大規模執行方案1步驟c)及WO 2013/076168所述實施例8時，觀察到產物(化合物(VI))水解成輸入材料(化合物(V))。此係以技術規模執行方法的另一項主要缺點。
在本發明上下文中，「輸入材料」與「起始材料」或「浸提物」同義使用。
當根據方案1步驟d)及WO 2013/076168實施例9執行轉化(VI)→(VII)時，在容器壁處建立外層(encrustations)。當以技術規模執行方法時，此係決定性缺點。
在WO 2013/076168中，中間體(VIIIa)
Figure 110121384-A0202-12-0006-6
根據方案1的步驟e)合成，其用於根據方案1的步驟e)的轉化(VII)+(VIIIa)→(VIII)。將[(E)-苯基二氮烯基]丙二腈(化合物(VIIIa))用每公斤苯胺5.3L水及每公斤苯胺4.15L甲苯各洗滌三次。此洗滌程序是不利的，因為甲苯與水不互溶，因此更換水變得困難且可能導致不完全移除鹽。
根據方案1步驟e)的轉化(VII)+(VIIIa)→(VIII)係根據WO 2013/076168實施例11A執行。此反應中，在DMF中加熱一當量WO 2013/076168實施例9獲得的化合物(VII)。隨後，在30分鐘期間每1.1當量三乙胺於DMF中加入1.7當量化合物(VIIIa)。DMF總量為5.8kg/kg化合物(VII)。
在此等條件下，副產物式(VIIIb)
Figure 110121384-A0202-12-0006-7
在三乙胺存在下，由兩分子化合物(VIIIa)與化合物(VII)反應產生(實施例11A)。此副產物必須被精密移除，此係根據WO 2013/076168實施例11A方法的主要缺點。
在根據WO 2013/076168實施例12方法中，在10L DMF/kg輸入材料(化合物(VIII))中執行方案1步驟f)藉由氫化轉化(VIII)→(IX)。此具有產物(化合物(IX))與DMF形成溶劑合物的缺點，需要用熱水及高能將其轉化為無溶劑合物形式。在方案1接著反應步驟g)中，藉由殘餘DMF與氯甲酸甲酯及來自實施例12的化合物式(IX)而非式(I)化合物鹽酸鹽反應，剩餘DMF會形成甲醯基副產物(實施例13A化合物(Ib))。此雜質需要高能移除。根據WO 2013/076168實施例12方法的進一步缺點係產物(化合物(IX))於DMF的低溶解度。在過濾移除觸媒期間，產物結晶造成阻礙，其非常不利以技術規模執行方法。
作為WO 2013/076168方法的步驟f)/實施例12的進一步缺點，DMF主要部分需要在氫化後藉由蒸餾移除，由於DMF高沸點(162℃)故此為精細步驟。在結晶前省略蒸餾DMF需要增加水量並造成減少產率，此更加不利。
根據WO 2013/076168導致釋放化合物(I)鹽酸鹽的實施例13方法(方案1步驟g))在異丙醇中用三乙胺作為鹼執行。在此方法中，輸入材料(化合物(IX))懸浮於異丙醇，並在延長反應時間20小時期間，與1.3當量(相對於輸入材料)溶於異丙醇的氯甲酸甲酯反應，得到產物(化合物(I)鹽酸鹽)懸浮液。如上所述，藉由殘餘DMF與氯甲酸甲酯及實施例12化合物式(IX)反應，來自方案1步驟f)的剩餘DMF將形成甲醯基側組分(化合物(Ib)，實施例13A)，而非式(I)化合物鹽酸鹽。長反應時間及相對於輸入材料相對高過量的氯甲酸甲酯不利於以技術規模執行方法。過量氯甲酸甲酯需要藉由加入甲醇破壞。方法產物(化合物(I)鹽酸鹽)不經單離直接與三乙胺反應生成化合物(I)。當過濾掉三乙胺鹽酸鹽時，產物結晶導致過濾設備的阻礙及潛在堵塞。此造成產物損失及執行方法的缺點。此反應步驟產率僅為理論值70%。
如WO 2020/126983(在本發明優先權日後公開)所概述，如WO 2013/076168所述呈變體I晶形生產式(I)化合物導致非常纖細、毛髮般性質，由於結晶的全向分層，藉由微差壓過濾或在過濾離心機中單離時，生成具有非常高撕裂強度的非常稠密、氈樣濾餅。因為濾餅組態更緊密，故可預計此效果在離心場中較在微差壓過濾中更明顯。此導致單離時間冗長，且從工業單離組件排放期間會造成濾餅不破裂或裂斷，從而堵塞排放路徑的問題。此等氈樣濾餅結構可預計在所有隨後方法步驟中(例如在真空接觸乾燥機中乾燥、篩分或微粉化)導致有問題的塊材性能。由於頻繁的篩子堵塞，工業篩分機上的篩分僅可以非常低產出量進行，因此存在問題。由於高靜電荷及對工廠零件(例如輸送通道)的相關黏附，在隨後微粉化前輸送固體是困難的。
本發明一項目的係提供可以技術規模製備如上定義呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯執行之新穎高效方法，作為極高純度及極高產率的活性化合物具有改良的固體處理物理性質，其明顯更具成本效益且避免領域已知之方法缺點，且可在常規先導及生產工廠設備(攪拌槽//單離裝置)中執行。
本發明另一項目的係生產如上定義呈變體I晶形的式(I)化合物之活性化合物產物，相較用WO 2013/076168所述方法生產呈變體I晶形的式(I)化合物之活性化合物產物，其展現更好的性質，尤其在活性化合物產物的單離能力、單離及乾燥後活性化合物產物的排放能力以及運輸能力、篩分能力及微粉化能力方面，因此適合於固體劑型藥物活性化合物的工業規模生產。
在本發明上下文中，「活性化合物產物」被定義如上定義呈變體I晶形的式(I)化合物，起因於WO 2013/076168所述方法或本發明方法(包含以下方案2步驟I)或實施例15)的固體形式。
在本發明上下文中且如WO 2020/126983所概述，「改良的固體處理物理性質」，例如如上定義呈變型I晶形的式(I)化合物活性化合物產物的單離能力、單離及乾燥後活性化合物產物的排放能力以及運輸能力、篩分能力及微粉化能力被定義與藉由WO 2013/076168方法生產呈變體I晶形的式(I)化合物活性化合物產物的性質相較，藉由本發明創造性方法生產呈變體I晶形的式(I)化合物活性化合物產物具有改良的所述性質。
本發明進一步目的係生產呈定義變體(特別是如上定義的變體I晶形)式(I)化合物。本發明進一步目的係防止在根據本發明生產方法期間形成變體I晶形的式(I)化合物水合物或二水合物。此外，相較於含有WO 2013/076168所述方法生產變體I晶形的式(I)化合物之固體劑型，藉由根據發明方法生產呈由此產生的固體劑型之變體I晶形的式(I)化合物應顯示至少同樣良好藥物性質。
此目的根據本發明實現如下。以下方案2舉例闡明各別反應步驟。
方案二
Figure 110121384-A0202-12-0010-8
〔a)：氯化鋰、氯三甲基矽烷、乙醇；b)甲醯胺、甲氧鈉/甲醇，步驟a)+b)以一鍋反應(one-pot reaction)執行；c)1.磷醯氯、乙腈、環丁碸，2.水；d)1.懸浮於甲醇，加入甲氧鈉/甲醇，2.氯化銨/甲醇；e)DMF、三乙胺；f)1.Pd/C、氫、NMP，2.水；g)THF、氯甲酸甲酯、單離(I)×HCl；h)1.DMSO、三正丁胺，2.乙酸乙酯；單離(I-二DMSO溶劑合物)；i)溶於DMSO，逐步加入乙醇、水、乙酸異丙酯〕。
本發明一項具體化係一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法
Figure 110121384-A0202-12-0011-9
特徵在於式(I)化合物變體I的X射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，
其中製備式(I)化合物鹽酸鹽
Figure 110121384-A0202-12-0012-10
係藉由以四氫呋喃作為溶劑，加熱化合物式(IX)
Figure 110121384-A0202-12-0012-11
加入1.0當量至1.2當量氯甲酸甲酯，在反應時間1小時至10小時內攪拌，單離式(I)化合物鹽酸鹽，
隨後製備式(I)化合物二-DMSO溶劑合物
Figure 110121384-A0202-12-0013-12
藉由將式(I)化合物鹽酸鹽溶於DMSO，加入三正丁胺及活性碳，移除活性碳，冷卻並加入乙酸乙酯使二-DMSO溶劑合物結晶，單離呈晶形的二-DMSO溶劑合物，並用DMSO與乙酸乙酯的混合物洗滌，
隨後製備呈變體I晶形的式(I)化合物，其中
1.1 將式(I)化合物二-DMSO溶劑合物溶於DMSO，以DMSO與乙醇比率2：1至6：1 w/w加入乙醇；
1.2 溶解的式(I)化合物隨後藉由加水從溶液中結晶出來；
1.3 形成的懸浮液隨後冷卻至溫度5℃至50℃；且
1.4 隨後藉由加入乙酸異丙酯，使步驟1.2形成的結晶黏聚得到活性化合物產物，其中乙酸異丙酯質量與式(I)化合物質量加乙醇質量的總和比率為0.3至2.0。
以上揭示的反應順序化合物(IX)→化合物(I)對應於方案2步驟g)至i)。
本發明之一實施例係一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，其特徵在於式(I)化合物變體I的X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，
其中製備式(I)化合物鹽酸鹽係藉由以四氫呋喃作為溶劑，將化合物式(IX)加熱至30℃至66℃，在1分鐘至30分鐘內加入1.0當量至1.2當量氯甲酸甲酯，在溫度30℃至66℃及反應時間1小時至10小時內攪拌，單離式(I)化合物鹽酸鹽並乾燥，
隨後製備式(I)化合物二-DMSO溶劑合物係藉由在70℃至90℃ DMSO中，將式(I)化合物鹽酸鹽攪拌1小時至3小時，加入三正丁胺及活性碳，在70℃至90℃攪拌，移除活性碳，用DMSO洗滌，冷卻至-3℃至+20℃，加入乙酸乙酯使二-DMSO溶劑合物結晶，單離呈晶形的二-DMSO，用DMSO與乙酸乙酯的混合物洗滌，並乾燥，
隨後製備呈變體I晶形的式(I)化合物，其中
1.1 將式(I)化合物二-DMSO溶劑合物懸浮於DMSO並加熱至70℃至80℃，以DMSO與乙醇比率2：1至6：1 w/w加入乙醇，將混合物於65℃至85℃攪拌15分鐘至21小時；
1.2 隨後藉由在溫度15℃至85℃及0.1分鐘至30分鐘期間加入水，將溶解的式(I)化合物從溶液中結晶出來；
1.3 形成的懸浮液隨後在1小時至4小時內冷卻至溫度5℃至50℃；且
1.4 隨後藉由加入乙酸異丙酯，使步驟b)形成的結晶黏聚得到活性化合物產物，其中乙酸異丙酯質量與式(I)化合物質量加乙醇質量的總和比率為0.3至2.0。
本發明一項具體化係一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，其特徵在於式(I)化合物變體I的X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，包括如本發明所述製備根據發明呈變體I晶形的化合物式(I，HCl)、(I，二-DMSO溶劑合物)及(I)之反應步驟，其中以純度99.90%(以HPLC面積%測量)或更高、或純度99.95%(以HPLC面積%測量)或更高、或純度99.97%(以HPLC面積%測量)或更高獲得式(I)化合物呈變體I晶形的式(I)化合物。
依據發明之一實施例，在每莫耳化合物(IX)3.00L至4.60L四氫呋喃中或在每莫耳化合物(IX)3.20L至4.30L四氫呋喃中加熱化合物式(IX)。依據發明之一實施例，將化合物(IX)加熱至30℃至66℃、或至50℃至66℃。
依據發明之一實施例，加入相對於化合物(IX)用量0.95當量至1.40當量、或1.00當量至1.30當量、或1.0當量至1.2當量氯甲酸甲酯。根據發明具體化，在1分鐘至30分鐘內或在10分鐘至20分鐘內加入氯甲酸甲酯。
依據發明之一實施例，在30℃至66℃或50℃至66℃下攪拌化合物式(IX)、四氫呋喃、及氯甲酸甲酯的混合物。根據發明具體化，將混合物攪拌1小時至10小時、或1小時至6小時、或1小時至4小時、或2小時至3小時、或2小時。
依據發明之一實施例，將固體單離並與每莫耳化合物(IX)1.60L至3.00L四氫呋喃或每莫耳原始按劑投予的化合物(IX)1.90L至2.80L四氫呋喃攪拌。依據發明之一實施例，將固體單離並在40℃至66℃或45℃至63℃下與四氫 呋喃攪拌15分鐘至60分鐘。依據發明之一實施例，重複單離及在40℃至66℃或45℃至63℃下與每莫耳化合物(IX)1.60L至3.00L四氫呋喃或與每莫耳化合物(IX)1.90L至2.80L四氫呋喃攪拌固體15分鐘至60分鐘的步驟。依據發明之一實施例，將固體於40℃至69℃或45℃至63℃收集，並於30℃至80℃乾燥。
依據發明之一實施例，用DMSO與乙酸乙酯的混合物呈比率1：4.5至1：5.5 DMSO：乙酸乙酯執行洗滌結晶的二-DMSO溶劑合物。
依據發明之一實施例，製備呈結晶變體I的式(I)化合物之方法步驟1.1之後係過濾。
依據發明之一實施例，在製備結晶變體I的式(I)化合物之方法步驟1.2中，水與乙醇比率為2：1至12：1 w/w。
依據發明之一實施例，製備結晶變體I的式(I)化合物之方法步驟1.4之後係單離、乾燥、篩分、及搗碎產物。
本發明之一實施例係一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，其中式(I)化合物變體I的X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，且其中製備化合物式(IX)
Figure 110121384-A0202-12-0016-13
係藉由在氫存在下，作為溶劑的NMP中，藉由選自由活性碳載鈀、碳載鉑、氫氧化鈀及雷氏鎳組成組群的觸媒催化，氫化化合物式(VIII)，
Figure 110121384-A0202-12-0017-14
加水結晶，單離得到化合物式(IX)。
以上揭示的化合物(VIII)→化合物(IX)之反應對應於方案2步驟f)。
本發明之一實施例係一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，其中式(I)化合物變體I的X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，且其中製備化合物式(IX)係藉由在氫存在下，作為溶劑的NMP中，於壓力50巴至90巴及溫度50℃至80℃，藉由選自由活性碳載鈀、碳載鉑、氫氧化鈀及雷氏鎳組成組群的觸媒催化，氫化化合物式(VIII)，加水結晶，隨後單離乾燥，得到化合物式(IX)。
依據發明之一實施例，以濃度4.8L至6.8L NMP/kg輸入材料(化合物(VIII))執行氫化。依據發明之一實施例，以濃度5.1L至6.3L NMP/kg輸入材料(化合物(VIII))執行氫化。依據發明之一實施例，在氫存在下，於壓力50巴至90巴或 60巴至80巴及溫度50℃至80℃或60℃至70℃執行氫化。依據發明之進一步實施例，氫化由活性碳載鈀觸媒催化。依據發明之進一步實施例，每公斤輸入材料(化合物(VIII))加入13g至48g 5% Pd/C(50%濕潤水)或15g至44g 5% Pd/C(50%濕潤水)。
依據發明之一實施例，過濾氫化後的混合物以移除廢觸媒，並用每公斤輸入材料(化合物(VIII))0.39L至0.58L NMP或用每公斤輸入材料(化合物(VIII))0.44L至0.53L NMP洗滌濾器線路。根據發明進一步具體化，將濾液冷卻至10℃至40℃，然後在3小時或更長時間內加入1.34L至2.50L水或1.50L至2.30L水，並攪拌混合物0.5小時至13小時或1小時至6小時。根據發明進一步具體化，單離固體，並用每公斤輸入材料(化合物(VIII))2×0.21L至0.63L水或每公斤輸入材料(化合物(VIII))2×0.24L至0.60L水洗滌，然後於40℃至120℃乾燥。
本發明之一實施例係一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，其中式(I)化合物變體I的X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，包括如本文所述製備根據發明呈變體I晶形的化合物式(IX)、(I，HCl)、(I，二-DMSO溶劑合物)及(I)之反應步驟，其中以純度99.90%(以HPLC面積%測量)或更高、或純度99.95%(以HPLC面積%測量)或更高、或純度99.97%(以HPLC面積%測量)或更高獲得呈變體I晶形的式(I)化合物。
本發明之一實施例係一種製備呈變體I晶形的甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯式(I)之方法，其中式(I)化合物變體I的X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，且其中製備化合物式(VIII)
Figure 110121384-A0202-12-0019-15
係藉由製備化合物式(VIIIa)
Figure 110121384-A0202-12-0019-16
藉由最初將於水之濃鹽酸加入於水之苯胺，然後依次加入亞硝酸鈉水溶液、乙酸鈉水溶液、及丙二腈乙醇溶液，單離固體，用水及異丙醇洗滌，獲得化合物式(VIIIa)；
隨後在DMF中加熱化合物式(VII)，
Figure 110121384-A0202-12-0019-17
加入溶於DMF之化合物式(VIIIa)及1.2當量至1.7當量三乙胺(與化合物式(VII)有關)，加入甲醇，單離化合物式(VIII)。
化合物(VII)+(VIIIa)→化合物(VIII)的反應對應於方案2步驟e)。
本發明之一實施例係一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，其中式(I)化合物變體I的X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，其中製備化合物式(VIII)係藉由最初在-3至12℃將於水之濃鹽酸加入於水之苯胺而製備化合物式(VIIIa)，然後在相同溫度依次加入亞硝酸鈉水溶液、乙酸鈉水溶液、及丙二腈乙醇溶液，單離固體，用水及異丙醇洗滌，獲得化合物式(VIIIa)；
隨後在DMF中將化合物式(VII)加熱至85℃至115℃，在5小時至15小時內加入溶於DMF之化合物式(VIIIa)及1.2當量至1.7當量三乙胺(與化合物式(VII)有關)，冷卻至77℃至88℃，加入甲醇，單離化合物式(VIII)。
依據發明之一實施例，製備化合物式(VIIIa)係在溫度-3℃至+12℃或溫度0℃至5℃將1.9當量至2.2當量於水之濃鹽酸(相對於苯胺)加入0.9當量至1.1當量於水之苯胺，然後在相同溫度依次在5分鐘至90分鐘內加入0.95當量至1.1當量(相對於苯胺)亞硝酸鈉水溶液，在5分鐘至90分鐘內加入1.17當量至1.43當量(相對於苯胺)乙酸鈉水溶液，及在0.5小時至2小時內加入0.9至1.1當量(相對於苯胺)丙二腈乙醇溶液，單離固體，用水及異丙醇各洗滌3次，獲得化合物式(VIIIa)。
依據發明之一實施例，用每公斤苯胺5.2L至12.8L水及每公斤苯胺3.5L至4.8L異丙醇執行洗滌化合物式(VIIIa)各3次。
依據發明之一實施例，在DMF中將化合物式(VII)加熱至85℃至115℃，在5小時至15小時內加入溶於DMF及1.3當量至1.6當量三乙胺之化合物式(VIIIa)(與化合物式(VII)有關)。依據發明之一實施例，混合物在100℃進一步攪拌10.5小時至24小時，冷卻至77℃至88℃，滴加甲醇，使所得混合物在4小時至10小時內冷卻至-2℃至+15℃，並攪拌0.5小時至11小時，單離固體。
依據發明之一實施例，依次用DMF、甲醇、水及甲醇洗滌產物式(VIII)。
依據發明之一實施例，使化合物式(VII)以每公斤化合物式(VII)懸浮於4.7kg至6.1kg DMF總量(包含溶解化合物(VIIIa)的DMF量)。
本發明之一實施例係一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，其中式(I)化合物變體I的X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，包括如本文所述製備根據發明呈變體I晶形的化合物式(VIII)、(IX)、(I，HCl)、(I，二-DMSO溶劑合物)及(I)之反應步驟，其中以純度99.90%(以HPLC面積%測量)或更高、或純度99.95%(以HPLC面積%測量)或更高、或純度99.97%(以HPLC面積%測量)或更高獲得呈變體I晶形的式(I)化合物。
本發明之一實施例係一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，其中式(I)化合物變體I的X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，其中製備化合物式(VII)
Figure 110121384-A0202-12-0022-18
係藉由使化合物式(VI)
Figure 110121384-A0202-12-0022-19
懸浮於甲醇，加入於甲醇之甲氧化鈉，加入甲醇及氯化銨，使用助濾劑過濾，濃縮及加入乙酸乙酯，加入乙醇，單離獲得化合物式(VII)。
化合物(VI)→化合物(VII)的反應對應於方案2步驟d)。
本發明之一實施例係一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，其中式(I)化合物變體I的X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，其中製備化合物式(VII)係將化合物式(VI)懸浮於甲醇，加入甲氧鈉於甲醇，攪拌，加入甲醇及氯化銨，加熱回流，攪拌，冷卻，使用助濾劑過濾，蒸餾濃縮濾液，加入乙酸乙酯，繼續蒸餾，同時將蒸餾出的體積重新注入乙酸乙酯，冷卻，加入乙醇，單離，用乙酸乙酯洗滌並乾燥，獲得化合物式(VII)。
依據發明之一實施例，在加入甲氧鈉於甲醇後，使懸浮液在15至30℃攪拌5至10小時。根據發明一項具體化，在加入甲醇及氯化銨並加熱回流 後，使懸浮液攪拌4.5至10小時。根據發明一項具體化，在加入甲醇及氯化銨、加熱回流並攪拌後，使懸浮液冷卻至15至40℃。
依據發明之一實施例，所用助濾劑選自矽藻土(diatomaceous earth)，亦稱為矽藻土(diatomite)或矽藻土(kieselguhr)。依據發明之一實施例，所用助濾劑係活化的煅燒矽藻土。依據發明之一實施例，所用助濾劑係CLARCEL®矽藻土。依據發明之一實施例，所使用的助濾劑係CLARCEL® DICB。
藉助煅燒/活化(助熔劑-煅燒)經純化的矽藻土獲得CLARCEL® DICB助濾劑。其顏色為白色，二氧化矽(SiO2)含量約為89%。此產物符合美國食品添加物法規目前專論的規範。
本發明之一實施例係一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，其中式(I)化合物變體I的X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，包括如本文所述製備根據發明呈變體I晶形的化合物式(VII)、(VIII)、(IX)、(I，HCl)、(I，二-DMSO溶劑合物)及(I)之反應步驟，其中以純度99.90%(以HPLC面積%測量)或更高、或純度99.95%(以HPLC面積%測量)或更高、或純度99.97%(以HPLC面積%測量)或更高獲得呈變體I晶形的式(I)化合物。
本發明之一實施例係一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，其中式(I)化合物變體I中X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，其中製備化合物式(VI)
Figure 110121384-A0202-12-0024-20
係藉由首先製備化合物式(V)
Figure 110121384-A0202-12-0024-21
藉由最初將化合物式(II)
Figure 110121384-A0202-12-0024-22
及氯化鋰加入於乙醇，加入化合物式(III)
Figure 110121384-A0202-12-0024-23
及氯三甲基矽烷，加熱得到化合物式(IV)，
Figure 110121384-A0202-12-0025-25
或者改變任何輸入材料的添加順序，
加入甲醯胺及甲氧鈉於甲醇，蒸餾出低沸點物，同時將甲醯胺重新注入蒸餾出的體積，冷卻，加水，單離固體，洗滌並乾燥，得到化合物式(V)，
Figure 110121384-A0202-12-0025-26
隨後在環丁碸、乙腈、及磷醯氯中加熱使化合物式(V)脫水，在適當攪動、良好速度、及冷卻下加入乙腈及水，保持內部溫度為20℃至50℃，加入胺於水，單離得到化合物式(VI)。
化合物(II)+化合物(III)→化合物(IV)→化合物(V)→化合物(VI)的反應順序對應於方案2步驟a)至c)。
本發明之一實施例係一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，其中式(I)化合物變體I的X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，其中製備化合物式(VI)係藉由首先製備化合物式(V)：將化合物式(II)及氯化 鋰加入於乙醇，加入化合物式(III)及氯三甲基矽烷，加熱回流冷卻，得到化合物式(IV)，或者改變任何輸入材料的添加順序，加入甲醯胺及於甲醇之甲氧化鈉，蒸餾出低沸點物，同時將甲醯胺重新注入蒸餾出的體積，冷卻，加水，單離固體，洗滌並乾燥，得到化合物式(V)，
隨後在環丁碸、乙腈及磷醯氯中加熱使化合物式(V)脫水，用乙腈潤洗，升溫攪拌，冷卻，加入乙腈，在適當攪動、良好速度、及冷卻下加水，保持內部溫度為20℃至50℃，加入胺於水，單離，用水洗滌，乾燥得到化合物式(VI)。
依據發明之一實施例，製備化合物式(V)係藉由最初將化合物式(II)及2.25當量至2.75當量氯化鋰(與化合物式(II)有關)裝入乙醇，裝填0.85當量至1.2當量或0.85當量至1.0當量(與化合物式(II)有關)化合物式(III)，加入1.6當量至2.3當量(與化合物式(II)有關)氯三甲基矽烷，加熱回流冷卻，得到化合物式(IV)，其中可改變任何輸入材料的添加順序，加入甲醯胺及甲氧鈉於甲醇，蒸餾出低沸點物，同時將甲醯胺重新注入蒸餾出的體積，冷卻，加水，單離固體，洗滌並乾燥，得到化合物式(V)，其中甲氧鈉以過量0.4當量或更多施用，相對於施用的氯三甲基矽烷。
依據發明之一實施例，化合物式(V)係在環丁碸及乙腈中加熱至100℃至120℃脫水，滴加磷醯氯，用乙腈潤洗，升溫攪拌4小時至10小時，冷卻，加入乙腈，在適當攪動、良好速度、及冷卻下緩慢加入水，保持內部溫度為20℃至50℃，加入胺水溶液，過濾收集固體，用水洗滌，乾燥得到化合物式(VI)。
本發明之一實施例係一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，其中式(I)化合物變體I的X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大 值，包括製備如本文所述製備根據發明呈變體I晶形的化合物式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(I，HCl)、(I，二-DMSO溶劑合物)及(I)之反應步驟，其中以純度99.90%(以HPLC面積%測量)或更高、或純度99.95%(以HPLC面積%測量)或更高、或純度99.97%(以HPLC面積%測量)或更高獲得呈變體I晶形的式(I)化合物。
本發明之一實施例係製備化合物式(V)之方法，
Figure 110121384-A0202-12-0027-27
其中將化合物式(II)
Figure 110121384-A0202-12-0027-28
及氯化鋰最初加入於乙醇，加入化合物式(III)，
Figure 110121384-A0202-12-0027-29
及氯三甲基矽烷，加熱，得到化合物式(IV)，
Figure 110121384-A0202-12-0028-30
或者改變任何輸入材料的添加順序，
加入甲醯胺及於甲醇之甲氧化鈉，蒸餾出低沸點物，同時將甲醯胺重新注入蒸餾出的體積，冷卻，加水，單離固體，洗滌並乾燥，得到化合物式(V)。
化合物(II)+化合物(III)→化合物(IV)→化合物(V)的反應順序對應於方案2步驟a)及b)。
本發明之一實施例係一種製備化合物式(V)之方法，其中將化合物式(II)及氯化鋰最初裝入乙醇，裝填化合物式(III)及氯三甲基矽烷，加熱回流冷卻，得到化合物式(IV)，或者改變任何輸入材料的添加順序，加入甲醯胺及於甲醇之甲氧化鈉，蒸餾出低沸點物，同時將甲醯胺重新注入蒸餾出的體積，冷卻，加水，單離固體，洗滌並乾燥，得到化合物式(V)。
本發明之一實施例係一種製備化合物式(VII)之方法，
Figure 110121384-A0202-12-0028-31
其中使化合物式(VI)
Figure 110121384-A0202-12-0029-32
懸浮於甲醇，加入於甲醇之甲氧化鈉，加入甲醇及氯化銨，使用助濾劑過濾，濃縮並加入乙酸乙酯，加入乙醇，單離得到化合物式(VII)。
化合物(VI)→化合物(VII)的反應對應於方案2步驟d)。
本發明之一實施例係一種製備化合物式(VII)之方法，其中使化合物式(VI)懸浮於甲醇，加入於甲醇之甲氧化鈉，攪拌，加入甲醇及氯化銨，加熱回流，攪拌，冷卻，使用助濾劑過濾，蒸餾濃縮濾液，加入乙酸乙酯，繼續蒸餾，同時將乙酸乙酯重新注入蒸餾出的體積，冷卻，加入乙醇，單離，用乙酸乙酯洗滌，乾燥，得到化合物式(VII)。
本發明之一實施例係一種製備化合物式(VIII)之方法，
Figure 110121384-A0202-12-0029-33
其中最初製備化合物式(VIIIa)
Figure 110121384-A0202-12-0030-34
係藉由將濃鹽酸水加入苯胺水，然後依次加入亞硝酸鈉水溶液、乙酸鈉水溶液、及丙二腈乙醇溶液，單離固體，用水及異丙醇洗滌，獲得化合物式(VIIIa)；
隨後在DMF中加熱化合物式(VII)，
Figure 110121384-A0202-12-0030-35
加入溶於DMF之化合物式(VIIIa)及1.2當量至1.7當量三乙胺(相對於化合物式(VII))，加入甲醇，單離化合物式(VIII)。
化合物(VII)+化合物(VIIIa)→化合物(VIII)的反應對應於方案2步驟e)。
本發明之一實施例係一種製備化合物式(VIII)之方法，其中製備化合物式(VIIIa)係藉由最初在-3至+12℃將濃鹽酸水加入苯胺水，然後在相同溫度依次加入亞硝酸鈉水溶液、乙酸鈉水溶液、及丙二腈乙醇溶液，單離固體，用水及異丙醇洗滌，獲得化合物式(VIIIa)；
隨後在DMF中將化合物式(VII)加熱至85℃至115℃，在5小時至15小時內加入溶於DMF之化合物式(VIIIa)及1.2當量至1.7當量三乙胺(與化合物式(VII)有關)，冷卻至77℃至88℃，加入甲醇，單離化合物式(VIII)。
本發明之一實施例係製備化合物式(IX)之方法，
Figure 110121384-A0202-12-0031-36
其中在氫存在下，作為溶劑的NMP中，藉由選自由活性碳載鈀、碳載鉑、氫氧化鈀及雷氏鎳組成組群的觸媒催化，氫化化合物式(VIII)，
Figure 110121384-A0202-12-0031-37
加水結晶，單離得到化合物式(IX)。
化合物(VIII)→化合物(IX)之反應對應於方案2步驟f)。
本發明之一實施例係一種製備化合物式(IX)之方法，其中在氫存在下，作為溶劑的NMP中，於壓力50巴至90巴及溫度50℃至80℃，藉由選自由活性碳載鈀、碳載鉑、氫氧化鈀及雷氏鎳組成組群的觸媒催化，氫化化合物式(VIII)，加水結晶，隨後單離乾燥，得到化合物式(IX)。
本發明之一實施例係一種製備式(I)化合物鹽酸鹽之方法，
Figure 110121384-A0202-12-0032-38
其中在作為溶劑的四氫呋喃中，加熱化合物式(IX)，
Figure 110121384-A0202-12-0032-39
加入1.0當量至1.2當量氯甲酸甲酯，在反應時間1小時至10小時內攪拌，單離出式(I)化合物鹽酸鹽。
化合物(IX)→化合物(I)×HCl之反應對應於方案2步驟g)。
本發明之一實施例係一種製備式(I)化合物鹽酸鹽之方法，其中在作為溶劑的四氫呋喃中，將化合物式(IX)加熱至30℃至66℃，在1分鐘至30分鐘內加入1.0當量至1.2當量氯甲酸甲酯，在溫度30℃至66℃及反應時間1小時至10小時內攪拌，單離式(I)化合物鹽酸鹽並乾燥。
本發明之一實施例係一種製備化合物式(I，二-DMSO溶劑合物)之方法，
Figure 110121384-A0202-12-0033-40
其中將式(I)化合物鹽酸鹽溶於DMSO，加入三正丁胺及活性碳，移除活性碳，冷卻並加入乙酸乙酯使二-DMSO溶劑合物結晶，單離呈晶形的二-DMSO，並用DMSO與乙酸乙酯的混合物洗滌。
化合物(I)×HCl→化合物(I)二DMSO溶劑合物的反應順序對應於方案2步驟h)。
本發明之一實施例係一種製備化合物式(I，二-DMSO溶劑合物)之方法，其中在70℃至90℃ DMSO中，將式(I)化合物鹽酸鹽攪拌1小時至3小時，加入三正丁胺及活性碳，在70℃至90℃攪拌，移除活性碳，用DMSO洗滌，冷 卻至-3至+20℃，加入乙酸乙酯使二-DMSO溶劑合物結晶，單離呈晶形的二-DMSO，用DMSO與乙酸乙酯的混合物洗滌，並乾燥。
本發明之一實施例係一種製備式(I)的甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯變體I晶形之方法，
Figure 110121384-A0202-12-0034-41
其中式(I)化合物變體I的X-射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，且
其中製備化合物式(VI)
Figure 110121384-A0202-12-0034-43
係藉由首先製備化合物式(V)
Figure 110121384-A0202-12-0035-44
藉由最初將化合物式(II)
Figure 110121384-A0202-12-0035-45
及氯化鋰加入於乙醇，加入化合物式(III)
Figure 110121384-A0202-12-0035-46
及氯三甲基矽烷，加熱得到化合物式(IV)，
Figure 110121384-A0202-12-0035-47
或者改變任何輸入材料的添加順序，
加入甲醯胺及甲氧鈉之甲醇溶液，蒸餾出低沸點物，同時將甲醯胺重新注入蒸餾出的體積，冷卻，加水，單離固體，洗滌並乾燥，得到化合物式(V)，
Figure 110121384-A0202-12-0036-49
隨後在環丁碸、乙腈、及磷醯氯中加熱使化合物式(V)脫水，在適當攪動、良好速度、及冷卻下加入乙腈及水，保持內部溫度為20℃至50℃，加入胺於水，單離得到化合物式(VI)；
隨後，製備化合物式(VII)
Figure 110121384-A0202-12-0036-50
係藉由使化合物式(VI)
Figure 110121384-A0202-12-0036-52
懸浮於甲醇，加入甲氧鈉之甲醇溶液，加入甲醇及氯化銨，使用助濾劑過濾，濃縮及加入乙酸乙酯，加入乙醇，單離獲得化合物式(VII)；
隨後，製備化合物式(VIII)
Figure 110121384-A0202-12-0037-53
係藉由最初製備化合物式(VIIIa)
Figure 110121384-A0202-12-0037-54
藉由將濃鹽酸水溶液加入苯胺水溶液，然後依次加入亞硝酸鈉水溶液、乙酸鈉水溶液、及丙二腈乙醇溶液，單離固體，用水及異丙醇洗滌，獲得化合物式(VIIIa)；
隨後在DMF中加熱化合物式(VII)，
Figure 110121384-A0202-12-0038-55
加入溶於DMF之化合物式(VIIIa)及1.2當量至1.7當量三乙胺(相對於化合物式(VII))，加入甲醇，單離化合物式(VIII)；
隨後，製備化合物式(IX)
Figure 110121384-A0202-12-0038-57
藉由在氫存在下，作為溶劑的NMP中，藉由選由自活性碳載鈀、碳載鉑、氫氧化鈀及雷尼鎳組成組群的觸媒催化，氫化化合物式(VIII)，
Figure 110121384-A0202-12-0039-58
加水結晶，單離得到化合物式(IX)；
隨後，製備式(I)化合物鹽酸鹽
Figure 110121384-A0202-12-0039-59
係藉由在作為溶劑的四氫呋喃中，加熱化合物式(IX)，
Figure 110121384-A0202-12-0040-60
加入1.0當量至1.2當量氯甲酸甲酯，在反應時間1小時至10小時內攪拌，單離式(I)化合物鹽酸鹽，
隨後製備式(I)化合物二-DMSO溶劑合物
Figure 110121384-A0202-12-0040-61
係藉由將式(I)化合物鹽酸鹽溶於DMSO，加入三正丁胺及活性碳，移除活性碳，冷卻並加入乙酸乙酯使二-DMSO溶劑合物結晶，單離呈晶形的二-DMSO溶劑合物，並用DMSO與乙酸乙酯的混合物洗滌，
最後製備呈變體I晶形的式(I)化合物，其中
1.1 將式(I)化合物二-DMSO溶劑合物溶於DMSO，以DMSO與乙醇比率2：1至6：1 w/w加入乙醇，
1.2 溶解的式(I)化合物隨後藉由加水從溶液中結晶出來；
1.3 形成的懸浮液隨後冷卻至溫度5℃至50℃，且
1.4 隨後藉由加入乙酸異丙酯，使步驟1.2形成的結晶黏聚得到活性化合物產物，其中乙酸異丙酯質量與式(I)化合物質量加乙醇質量的總和比率為0.3至2.0。
此反應順序對應於方案2步驟a)至i)。
本發明之一實施例係一種製備變體I晶形之方法，其中式(I)化合物變體I的X射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，其中製備化合物式(VI)係首先製備化合物式(V)：最初將化合物式(II)及氯化鋰加入於乙醇，加入化合物式(III)及氯三甲基矽烷，加熱回流冷卻，得到化合物式(IV)，
或者改變任何輸入材料的添加順序，
加入甲醯胺及於甲醇之甲氧化鈉，蒸餾出低沸點物，同時將甲醯胺重新注入蒸餾出的體積，冷卻，加水，單離固體，洗滌並乾燥，得到化合物式(V)，
隨後將化合物式(V)於環丁碸及乙腈中加熱脫水，加入磷醯氯，用乙腈潤洗，升溫攪拌，冷卻，加入乙腈，在適當攪動、良好速度、及冷卻下加水，保持內部溫度為20℃至50℃，加入胺於水，過濾收集固體，用水洗滌，乾燥得到化合物式(VI)；
隨後，將化合物式(VI)懸浮於甲醇中，加入於甲醇之甲氧化鈉，攪拌，加入甲醇及氯化銨，加熱回流，攪拌，冷卻，使用助濾劑過濾，蒸餾濃縮濾液， 加入乙酸乙酯，繼續蒸餾，同時將乙酸乙酯重新注入蒸餾出的體積，冷卻，加入乙醇，單離，用乙酸乙酯洗滌，乾燥，得到化合物式(VII)；
隨後，製備化合物式(VIII)係藉由製備化合物式(VIIIa)：最初在-3至12℃將濃鹽酸於水加入苯胺於水，然後在相同溫度依次加入亞硝酸鈉水溶液、乙酸鈉水溶液、及丙二腈乙醇溶液，單離固體，用水及異丙醇洗滌，得到化合物式(VIIIa)；
隨後在DMF中將化合物式(VII)加熱至85℃至115℃，在5小時至15小時內加入溶於DMF之化合物式(VIIIa)及1.2當量至1.7當量三乙胺(相對於化合物式(VII))，冷卻至77℃至88℃，加入甲醇，單離化合物式(VIII)；
隨後，製備化合物式(IX)係在氫氣存在下，作為溶劑的NMP中，於壓力50巴至90巴及溫度50℃至80℃，藉由選自由活性碳載鈀、碳載鉑、氫氧化鈀及雷氏鎳組成組群的觸媒催化，氫化化合物式(VIII)，用加水結晶，隨後單離乾燥，得化合物式(Ⅸ)；
隨後，製備式(I)化合物鹽酸鹽係藉由以四氫呋喃作為溶劑，將化合物式(IX)加熱至30℃至66℃，在1分鐘至30分鐘內加入1.0當量至1.2當量氯甲酸甲酯，在溫度30℃至66℃及反應時間1小時至10小時內攪拌，單離式(I)化合物鹽酸鹽並乾燥，
隨後製備式(I)化合物二-DMSO溶劑合物係藉由在70℃至90℃ DMSO中，將式(I)化合物鹽酸鹽攪拌1小時至3小時，加入三正丁胺及活性碳，在70℃至90℃攪拌，移除活性碳，冷卻至-3至+20℃，加入乙酸乙酯使二-DMSO溶劑合物結晶，單離呈晶形的二-DMSO，用DMSO與乙酸乙酯的混合物洗滌，並乾燥，
最後製備呈變體I晶形的式(I)化合物，其中
1.1 將式(I)化合物二-DMSO溶劑合物懸浮於DMSO並加熱至70℃至80℃，以DMSO與乙醇比率2：1至6：1 w/w加入乙醇，將混合物於65℃至85℃攪拌15分鐘至21小時，
1.2 隨後藉由在溫度15℃至85℃及0.1分鐘至30分鐘期間加入水，將溶解的式(I)化合物從溶液中結晶出來；
1.3 形成的懸浮液隨後在1至4小時內冷卻至溫度5℃至50℃，且
1.4 隨後藉由加入乙酸異丙酯，使步驟1.2形成的結晶黏聚得到活性化合物產物，其中乙酸異丙酯質量與式(I)化合物質量加乙醇質量的總和比率為0.3至2.0。
發明一項具體化係化合物式(X)
Figure 110121384-A0202-12-0043-62
發明一項具體化係化合物式(XI)
Figure 110121384-A0202-12-0043-63
發明一項具體化係化合物式(XII)
Figure 110121384-A0202-12-0043-64
根據WO 2020/152010(在本發明優先權日後公開)所述實施例3製備4-(2,2,3,3-四氟丙基)嗎啉式(XIII)
Figure 110121384-A0202-12-0044-65
也有可能是進一步劑量變體。
根據本發明方法，包含單一反應步驟、反應順序、及整個過程，提供較現有技藝(特別較WO 2013/076168)的相當優勢，因此可以技術規模執行。以下概述此點。
與WO 2013/076168對比，根據發明方案2步驟a)及b)在一鍋反應中執行(比較例8)。針對方案2的轉化(II)+(III)→(IV)(步驟a)，使用氯三甲基矽烷、而非甲烷磺酸。
相較於先前技術的反應，使用氯三甲基矽烷、而非甲烷磺酸導致本發明反應的相當優勢。氯三甲基矽烷與乙醇反應生成相應的三甲矽基乙醚及鹽酸。鹽酸催化5-胺基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(II)與2-氟-3-(嗎啉-4-基)丙烯醛(III)的反應，如同根據WO 2013/076168實施例6的反應中甲烷磺酸作用一樣。三甲矽基乙醚與化合物(II)及化合物(III)縮合期間形成的水反應，得到三甲基矽烷醇。藉由形成三甲基矽烷醇移除水對反應有正面影響，因為水將易皂化的酯(II)水解成羧酸。化合物(II)皂化的風險亦為反應中不能使用鹽酸水溶液的原因。因此，氯三甲基矽烷在步驟a)中同時當作酸及脫水阱。
新反應方式的進一步優勢為作為一鍋反應的性能。此具有在結晶期間存在於母液的彼等酯(II)餾分亦被處理至下一步驟之優勢。一鍋反應具有省 去單離及乾燥步驟之進一步優勢。在技術規模的方法中，此具有減少生產工廠設備佔用時間的優勢，導致大幅降低生產成本。
相較於先前方法，進一步優勢係大幅簡化後處理。省略用異丙醇短暫攪拌及用水洗滌以便移除甲烷磺酸的鹽。進一步，無需中間單離即可獲得產物，因為氯化物較甲烷磺酸的鹽更易移除。此又大幅降低生產成本。
此一鍋反應產率(82.9%o.t.)高於WO 2013/076168相應的兩步驟總產率79.0%(實施例6及7)。以高產率(82.9%o.t.)及高純度(HPLC面積%：99.7%)獲得根據本發明方法的產物(化合物(V))，此較現有技術又進一步意想不到的優勢。
就先前技藝而言，令人驚訝地相較於最接近的先前技術，本發明方案2步驟a)及b)的上述差異，即使用氯三甲基矽烷、而非甲烷磺酸，並在一鍋反應中執行步驟a)及b)，導致較先前技術如此明顯的優勢。
針對方案2步驟c)的轉化(V)→(VI)，使用與WO 2013/076168實施例8相同的輸入材料。決定性差異在於反應控制。在根據本發明反應中，在適當攪動、良好速度、及冷卻下加入水以保持內部溫度為20℃至50℃。
在適當攪動下，以良好速度加入乙腈及水，同時冷卻以保持內部溫度為20℃至50℃，令人驚訝地避免將產物(化合物(VI))水解為輸入材料(化合物(V))。因而，不同的反應控制根據先前技藝方法提供主要優勢。
根據發明此反應的進一步優勢係以高產率(95.9%o.t.)及高純度(HPLC面積%：99.4%)獲得產物(化合物VI)。
針對根據WO 2013/076168實施例9之方案1步驟d)的轉化(VI)→(VII)，將輸入材料懸浮於乙醇。對比之下，根據本發明方案2步驟d)的輸入材料係懸浮於甲醇。
令人驚訝地，藉由將輸入材料(化合物(VI))懸浮於甲醇而非乙醇，完全避免根據WO 2013/076168實施例9執行轉化(VI)→(VII)時在容器壁處建構的外層(encrustations)。當以技術規模執行方法時，此為決定性優勢。
作為進一步令人驚訝的效果，產物(化合物(VII))於20℃完全溶解，只有過量存在的鹽及雜質以未溶形式存在。此導致在加入助濾劑的同時，藉由過濾可易於單離此等雜質之進一步優勢。
相對於190kg輸入材料(化合物(VI))，用18kg助濾劑(Kieselguhr Clarcel DICB)，差壓2巴與濾器表面6.5m2及隨後的拋光濾器(亦：緊急濾器)，過濾時間小於30分鐘，此從先前技藝是出乎預料。從技術角度來看，此過濾被認為非常迅速，且由於生產工廠設備的佔用時間短，因此提供經濟優勢。
將溶劑改為乙酸乙酯後，以高產率(88.6%o.t.)及高純度(HPLC面積%：99.9%)獲得產物。
就先前技藝而言，令人驚訝的是，在本發明方案2步驟d)中將輸入材料(化合物(VI))懸浮於甲醇，而非如最接近的先前技藝所述使用乙醇，導致較先前技藝如此明顯的優勢。
當製造方案2轉化(VII)+(VIIIa)→(VIII)(步驟e)的中間體(VIIIa)時，相較於WO 2013/076168實施例10A，以不同方式洗滌化合物(VIIIa)。根據WO 2013/076168實施例10A，中間體(VIIIa)用5.3L水/kg苯胺及4.15L甲苯/kg苯胺各洗滌三次。根據本發明，化合物(VIIIa)用5.2L至12.8L水/kg苯胺及3.5L至4.8L異丙醇(而非甲苯)/kg苯胺各洗滌三次。
改變根據發明化合物(VIIIa)的洗滌程序(用異丙醇代替甲苯及不同比率的水)令人驚訝地具有完全移除所有鹽之主要優勢。
作為根據發明化合物(VIIIa)此種洗滌程序的進一步優勢，用異丙醇洗滌有效移除水，與在WO 2013/076168實施例10A所述反應中採用的甲苯對比，其可與水互混。藉由用異丙醇洗滌，因而移除進一步雜質且以非常高純度(HPLC面積%：100%)獲得化合物(VIIIa)。因而，根據本發明洗滌程序較技藝已知方法具有出乎意料及相當優勢。
較WO 2013/076168實施例11A(轉化率(VII)+(VIIIa)→(VIII))的不同處在於輸入材料比例(化合物(VII)、三乙胺及DMF總量)。在WO 2013/076168實施例11A中，在DMF中加熱一當量化合物(VII)。隨後，在30分鐘期間每1.1當量三乙胺於DMF加入1.7當量化合物(VIIIa)。DMF總量為5.8kg/kg化合物(VII)。根據本發明，在DMF中加熱一當量化合物(VII)。隨後，在10小時期間每1.45當量三乙胺於DMF加入1.25當量化合物(VIIIa)。DMF總量(包含溶解化合物(VIIIa)的DMF量)為4.7kg至6.1kg DMF/kg化合物式(VII)，或5.2kg DMF/kg化合物式(VII)。
相較於先前技藝，根據發明轉化(VII)+(VIIIa)→(VIII)中不同比例的輸入材料(化合物(VII)、三乙胺及DMF的總量)令人驚訝地產生高純度產物。
三乙胺用於從鹽酸鹽中釋放化合物(VII)。通常，略高於1當量三乙胺(相對於化合物(VII))即足夠。然而，出乎意料地，使用1.45當量三乙胺產生更高純度產物。使用更高過量的三乙胺之進一步優勢係抑制由兩分子化合物(VIIIa)反應所建構副組分的形成。施予小於1.30當量三乙胺的反應條件造成實施例11化合物(VIII)具有顯著更高含量的化合物式(VIIIb)。
相較於本發明，WO 2013/076168實施例11A的進一步差異在於洗滌化合物(VIII)。在WO 2013/076168實施例11A中，用水/DMF、2x水/甲醇及甲 醇執行洗滌。根據本發明，隨後用DMF、甲醇、水與甲醇執行洗滌。此最佳化化合物(VIII)洗滌步驟出乎意料地導致進一步純化化合物(VIII)產物。以高產率(78.1%o.t.)及高純度(HPLC面積%：99.0%)獲得化合物式(VIII)。
在根據WO 2013/076168實施例12方法中，在DMF中執行方案1步驟f)轉化(VIII)→(IX)。在本發明方法中，使用NMP、而非DMF。
在根據WO 2013/076168實施例12方法中(方案1步驟f)轉化(VIII)→(IX))使用DMF具有幾個主要缺點。產物(IX)與DMF形成溶劑合物，需要用熱水及高能轉變成無溶劑合物形式。在接下來步驟中(轉化(IX)→(I)鹽酸鹽)，剩餘DMF會與氯甲酸甲酯形成需要高努力移除之甲醯基副產物。根據WO 2013/076168實施例12方法的進一步缺點為產物(化合物(IX))於DMF的低溶解度。在移除觸媒的過濾期間，產物結晶會造成非常不利於以技術規模執行方法之阻礙。
在本發明方法中，使用NMP、而非DMF。產物(化合物(IX))於NMP具有相當高溶解度，其具有可以更高濃度(4.6L至6.8L NMP/kg輸入材料(化合物(VIII)對根據WO 2013/076168實施例12中10L DMF/kg輸入材料)執行氫化之優勢。作為額外優勢，在結晶期間藉由過濾母液可容易地移除NMP。此簡化有關例如減少工廠操作時間，因此減少生產成本之方法。從先前技術中未預料在此反應中使用NMP、而非DMF會造成如此顯著的好處。
作為WO 2013/076168方法實施例12步驟f)的進一步缺點，DMF主要部分需要在氫化後藉由蒸餾移除，由於DMF高沸點(162℃)，故此為精巧的步驟。藉由發明改進方法可省去此步驟。在結晶前省略蒸餾DMF需要提高水量，並導致甚至更不利之產率降低。
藉由本發明此方法，以高產率(95.5%o.t.)及高純度(HPLC面積%：98.6%)獲得產物(化合物(IX))。
基於先前技術，令人驚訝地，與最接近的先前技藝使用DMF對比，本發明方案2步驟f)中使用NMP導致較先前技術如此明顯的優勢。
根據WO 2013/076168實施例13A方法的第一方法步驟，在異丙醇中執行轉化(IX)→(I)鹽酸鹽。將輸入材料(化合物(IX))懸浮於異丙醇，並與溶於異丙醇的氯甲酸甲酯反應20小時，得到化合物(I)鹽酸鹽的懸浮液。藉由加入甲醇破壞過量的氯甲酸甲酯。未單離化合物(I)鹽酸鹽。
在本發明方法中，在THF而非異丙醇中執行產生化合物(I)鹽酸鹽的反應(方案2步驟g))，並單離化合物(I)鹽酸鹽。
在本發明方法中，令人驚訝地發現，當在THF而非異丙醇中執行反應時，反應懸浮液完全轉換成反應期間產物結晶之溶液。藉此，反應時間從異丙醇中20小時縮短至THF中2小時，其為有關如生產工廠設備的成本及操作時間之重要優勢。藉由過濾可易於單離反應產物化合物(I)鹽酸鹽。
對於120kg輸入材料(化合物(IX))、差壓2巴與濾器表面2.5m2，過濾時間出乎意料的小於30分鐘。在相同條件下，用於洗滌濾餅的2x740L四氫呋喃亦在小於30分鐘內分離。從技術角度來看，此過濾被認為非常快，且由於生產工廠的操作時間較短，而提供經濟優勢。
基於先前技術，令人驚訝地，與最接近的先前技術使用異丙醇對比，本發明方案2步驟g)中使用THF較先前技藝導致方法技術性能如此明顯的優勢。
根據發明方法的進一步重要優勢係與根據WO 2013/076168實施例13A方法中使用的1.3當量氯甲酸甲酯對比，在發明反應中使用僅1.0當量至1.2當量的過量氯甲酸甲酯。
進一步，因為當發明方法過濾母液時移除氯甲酸甲酯，所以不需要藉由加入甲醇來破壞過量的氯甲酸甲酯，其為優於技藝方法的進一步優勢。
單離呈鹽酸鹽的化合物(I)已提供高產率(96.2%o.t.)及高純度(HPLC面積%：99.14%)的產物。
根據WO 2013/076168實施例13A，未單離在方法第一步驟中形成的化合物(I)鹽酸鹽。用三乙胺處理化合物(I)鹽酸鹽獲得粗產物化合物(I)。然後將粗產物化合物(I)於DMSO中攪拌，加入乙酸乙酯及活性碳，加熱回流。然後過濾掉活性碳，用乙酸乙酯洗滌過濾殘渣。濾掉活性碳後得到的濾液，其中含有溶於DMSO及乙酸乙酯的式(I)化合物，將其按劑量加入預熱的乙酸乙酯，產生晶形化合物(I)。因而，根據WO 2013/076168實施例13A，未單離化合物(I)二-DMSO溶劑合物。
在單離根據WO 2013/076168實施例13A粗產物後，用乙醇洗滌三次以移除三乙胺鹽酸鹽，其為費力的。
在本發明方法中，用三正丁胺、而非三乙胺處理式(I)化合物鹽酸鹽(方案2)步驟h))。
根據本發明，與WO 2013/076168步驟g)對比，在釋放化合物(I)鹽酸鹽以得到化合物(I)粗產物期間，形成三正丁胺鹽酸鹽，其完全溶於母液且在單離化合物(I)DMSO溶劑合物時被分離掉。優勢係省去洗滌胺鹽酸鹽的步驟，導致較少的費力方法步驟。此效果無法從先前技術預期。
發明方法較WO 2013/076168實施例13A的進一步差異在於過濾掉活性碳後，用DMSO、而非乙酸乙酯洗滌過濾殘渣，後者被用於WO 2013/076168實施例13A方法。
作為進一步差異，根據本發明方法中，化合物(I)二-DMSO溶劑合物藉由加入乙酸乙酯結晶並藉由過濾單離。DMSO與乙酸乙酯的混合物用於洗滌根據本發明產物。
進一步，藉由在純DMSO、而非DMSO與乙酸乙酯的混合物中執行分離活性碳，較WO 2013/076168實施例13A，改良了根據發明活性碳的過濾。
發明反應的進一步優勢在於隨後將乙酸乙酯加入濾液時，二-DMSO溶劑合物結晶並可藉由過濾單離。
根據發明，過濾二-DMSO溶劑合物後，用DMSO與乙酸乙酯的混合物洗滌殘渣。此優勢係避免DMSO從溶劑合物溶析，其在較大規模執行反應時由延長接觸時間所引起。因而，用DMSO與乙酸乙酯的混合物洗滌總是導致溶劑合物中DMSO的理論含量。藉由根據本發明結晶，非常有效地移除雜質。此高度關聯於藥物產物的下一步。令人驚奇地，反應產物穩定且可在所述條件下乾燥並隨後儲存。以高產率(77.7%o.t.)及高純度(HPLC面積%：99.92%)獲得化合物(I)二-DMSO溶劑合物。
如以上方案1步驟h)概述，未單離化合物(I)二-DMSO溶劑合物，而是藉由加入乙酸乙酯直接結晶，得到呈變體I晶形的式(I)化合物。
根據本發明，化合物(I)二-DMSO溶劑合物轉化為呈結晶變體I的式(I)化合物基本上如WO 2020/126983(在本發明優先權日後公開)所述執行。
將單離的式(I)化合物二-DMSO溶劑合物懸浮於DMSO並加熱，加入乙醇並攪拌混合物，其中溶解的式(I)化合物隨後藉由加入水，從溶液結晶出來；隨後冷卻形成的懸浮液，且隨後藉由加入乙酸異丙酯，使步驟b)形成的結晶黏聚以提供活性化合物產物。
根據發明方法步驟i)產生呈結晶變體I的式(I)化合物之活性化合物產物，其具有改良性質，例如在在活性化合物產物的單離能力、單離及乾燥後活性化合物產物的排放能力以及運輸能力、篩分能力及微粉化能力方面。
在本發明上下文中及如WO 2020/126983概述，改良的式(I)化合物活性化合物產物的單離能力、單離及乾燥後活性化合物產物的排放能力、以及活性化合物產物的運輸能力、篩分能力及微粉化能力應理解為以下含義，例如：
改良單離能力可在工業規模上測量，例如藉由反相過濾離心機中更高的面積比產出量(實施例16)。
可測量來自單離裝置的改良排放能力，例如經由最大濾餅厚度，例如從反相過濾離心機出來的排放路徑未變堵塞處。
可測量改良乾燥，例如經由真空接觸式乾燥器中無問題乾燥及避免從乾燥器排放時在下落軸中堵塞。
可測量改良篩分能力，例如經由由於活性化合物產物的改良流動能力而改良饋入工業篩分機，及經由更少的篩網堵塞，例如經由每單位時間的活性化合物產物產出量(實施例17)。
可測量改良微粉化，例如將活性化合物產物更容易饋入噴射磨機。
在本發明上下文中，「工業規模」定義為批量大小>10kg活性化合物。
在本發明上下文中，使用例如過濾離心機(例如反相過濾離心機)進行單離活性化合物產物。
在本發明上下文中，使用例如真空接觸乾燥器(例如球形乾燥器)進行乾燥活性化合物產物。
在本發明上下文中，例如使用Frewitt Coniwitt TC200篩分機(篩網孔徑3mm)或Frewitt Oscillowitt MG-800篩分機(篩網孔徑2.5mm至4.0mm)進行篩分活性化合物產物。
在本發明上下文中，例如藉由在噴射磨機中粉碎進行微粉化。
相較於經由WO 2013/076168方法所生產材料，改良了經由發明方法所生產材料的單離能力。此表明例如在反相過濾離心機中更高的面積比產出量。在工業規模上，從WO 2013/076168方法單離材料實現平均面積比產出量為1.6kg/m2h。來自發明方法材料的平均面積比產出量為3.0kg/m2h，因而幾乎是上述的兩倍(實施例16)。
改良從單離裝置的排放能力：根據本發明方法防止形成具有高撕裂強度的氈樣濾餅。在壓力濾器中單離後及在濾器離心中單離後，濾餅皆柔軟且可塑。此防止排放路徑堵塞。例如，在工業規模上，從WO 2013/076168方法單離材料後，只藉由將濾餅厚度減少到8mm至9mm，可避免來自反相過濾離心機的排放路徑堵塞。對比之下，在單離來自發明方法的材料中，實現平均濾餅高度25mm，而未觀察到排放路徑的任何堵塞。
改良乾燥：由於來自發明方法的濾餅柔軟稠度及良好可變形性，在真空接觸乾燥器(例如球形乾燥器)中乾燥並無問題。乾燥材料形成易於流動的塊材，其從乾燥器排放時亦不會導致下落軸堵塞。
改良篩分能力：來自本發明方法的材料由於其良好流動性而易於饋入篩分機。較來自根據途徑1方法的材料，篩分導致明顯更少的篩網堵塞。例如，在工業規模上，來自發明方法的65kg材料在Frewitt Coniwitt TC200篩分機(篩網孔徑3mm)以<5分鐘可篩。此對應於>13kg/min。相比之下，經由Frewitt Oscillowitt MG-800篩分機(篩網孔徑2.5mm至4.0mm)從路徑1篩分材料僅實現產出量<10kg/h。此對應於<0.17kg/min(實施例17)。此處觀察到，相較於發明活性化合物產物，路徑1活性化合物產物的篩分產出量有接近100倍的非常大差異。此篩分產出量的非常大差異主要由活性化合物產物的材料特徵造成，且無法用不同機器類型來解釋。
顯著改良固體處理及固體輸送性質。
改良微粉化：來自發明方法的材料由於其良好流動性而易於饋入噴射磨機中。
WO 2020/126983敘述較WO 2013/076168方法進一步有關如粒化的優勢。
基於先前技術，無法預料根據發明方法造成的活性化合物產物，相較於來自先前技藝方法的產物，在工業規模生產呈固體劑型的藥物活性式(I)化合物顯示如此顯著改良性質。基於先前技術亦無法預料根據發明方法造成活性式(I)化合物的限定變體，較好為變體I晶形。同樣令人驚訝的是，在生產根據發明活性化合物產物期間，未形成活性式(I)化合物的水合物或二水合物。在某 些條件下，活性化合物與水接觸時形成水合物。此在根據發明方法中出乎意料地被防止。進一步，根據發明方法導致式(I)化合物的活性化合物產物的限定變體，即呈變體I晶形的化合物(I)。進一步，根據發明方法不導致形成式(I)化合物的活性化合物產物的水合物或二水合物。
圖1：藉由掃描電子顯微術分析，根據WO 2013/076168方法生產呈變體I晶形的式(I)化合物。
圖2：藉由掃描電子顯微術分析，根據本發明實施例15生產呈變體I晶形的式(I)化合物。
此等圖像顯示作為活性化合物呈變體I晶形的式(I)化合物結構之顯著差異，此表明改良性質，尤其在根據發明方法所生產活性化合物產物的單離能力、單離及乾燥後活性化合物產物的排放能力以及活性化合物產物的運輸能力、篩分能力及微粉化能力等方面。
縮寫：
Ac 乙醯基
aq. 水的、水性
conc. 濃縮
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
eq. 當量
ESI 電灑游離(MS中)
Et 乙基
sat. 飽和
h 小時
HCl 鹽酸
HPLC 高壓高效能液相層析法
Me 甲基
min 分鐘
MS 質譜法
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振光譜法
o.t. 理論的
Pd/C 活性碳載鈀
Rf 滯留因子(於矽膠上薄層層析法中)
Rt 滯留時間(HPLC中)
THF 四氫呋喃
w/w 重量與重量比率
HPLC條件/方法
方法A
Zorbax Bonus RP；150mm×3.00mm；3.5μm
管柱溫度：35℃；注入體積：5.0μL；流率：0.6mL/min
動相A：1.0mL三氟乙酸於水(1L)；
動相B：1.0mL三氟乙酸於甲醇(1L)；
樣品溶劑：乙腈/二甲亞碸/水(4：4：2)
梯度：0.0’：65%A；2.0’：65%A；23.0’：10%A；25.0’：10%A；25.1’：65%A
UV檢測：236nm。
方法B
Zorbax Bonus RP；100mm×4.6mm；1.8μm
管柱溫度：60℃；注入體積：3.0μL；流率：0.6mL/min
動相A：1.0mL三氟乙酸於水(1L)；
動相B：1.0mL三氟乙酸於乙腈(1L)；
樣品溶劑：二甲基甲醯胺
梯度：0.0’：78%A；17.0’：60%A；34.0’：10%A；40.0’：10%A；40.1’：78%A；50.1’：78%A
UV檢測：260nm。
方法C
Zorbax Bonus RP；100mm×4.6mm；1.8μm
管柱溫度：40℃；注入體積：4.0μL；流率：0.5mL/min
動相A：1.0mL三氟乙酸於水(1L)；
動相B：1.0mL三氟乙酸於乙腈(1L)；
樣品溶劑：二甲亞碸/乙腈(1：1)
梯度：0’：85%A；1.0’：85%A；24.0：15%A；36.0：5%A；36.1：85%A；46.1：85%A
UV檢測：260nm。
方法D
Poroshell 120 Bonus-RP；250×4.00mm；2.7μm
管柱溫度：30℃；注入體積：5.0μL；流率：0.5mL/min
動相A：1.0mL三氟乙酸於水(1L)；
動相B：0.7mL三氟乙酸於乙腈(1L)；
樣品溶劑：二甲亞碸
梯度：0.0’：95%A；13.0’：74%A；24.0’：25%A；30.0’：10%A；33.0：10%A；33.1：95%A；40.1：95%A
UV檢測：310nm。
方法E
XBridge Shield RP 18，150mm×3.00mm；3.5μm
管柱溫度：10℃；注入體積：5.0μL；流率：0.5mL/min
動相A：1.15g(NH4)H2PO4+0.69mL H3PO4(85%)/L水；
動相B：乙腈；
樣品溶劑：溶析液A/乙腈的緩衝液(1：1)
梯度：0.0’：75%A；8.0：60%A；15.0：55%A；22.0：20%A；30.0’：20%A
UV檢測：210nm。
方法F
XBridge Shield RP 18，150mm×3.00mm；3.5μm
管柱溫度：10℃；注入體積：5.0μL；流率：0.5mL/min
動相A：1.15g(NH4)H2PO4+0.69ml H3PO4(85%)/L水；
動相B：乙腈；
樣品溶劑：溶析液A/乙腈的緩衝液(1：1)
梯度：0.0’：60%A；8.0：50%A；15.0：50%A；22.0：20%A；30.0’：20%A
UV檢測：210nm。
實施例1
4-(2,2,3,3-四氟丙基)嗎啉
Figure 110121384-A0202-12-0058-66
根據WO 2020/152010(在本發明優先權日後公開)所述實施例3製備。
將2,2,3,3-四氟丙基甲苯磺酸酯式(II)(330.0g，1.10mol)與嗎啉(208.0g，2.39mol)的攪拌混合物在高溫高壓釜中緩慢加熱至130℃，並在該溫度攪拌18小時。將高壓釜冷卻至80℃，打開並用110ml水稀釋反應混合物，進一步冷卻至室溫。分離下層產物，用甲基三級丁基醚(2x83ml)洗滌水層。合併有機層，在常壓蒸發溶劑。在115℃、真空185mmHg中，蒸餾獲得呈無色液體的式(I)化合物(4-(2,2,3,3-四氟丙基)嗎啉)。
B.p.115℃/185mbar，產率188.0g(85%o.t.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=5.83-6.22(m,1H),3.61-3.78(m,4H),2.89(tt,J=14.0,1.7Hz,2H),2.53-2.70(m,4H)。
實施例2
4-甲基-4-(2,2,3,3-四氟丙基)嗎啉-4-鎓(morpholin-4-ium)甲烷磺酸鹽
Figure 110121384-A0202-12-0059-67
方法A：
將20.0g(181.3mmol)甲磺酸甲酯加熱至135℃，且在此溫度逐滴加入35.1g(172.7mmol)來自實施例1化合物。將混合物於135℃攪拌3小時，然後加入40ml水。冷卻至50℃後，在隨後階段使用標題化合物的水溶液(見實施例5)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ=2.81(s,3H)3.55(s,3H)3.68-3.93(m,4H)4.01-4.24(m,4H)4.33-4.51(m,2H)6.13-6.48(m,1H)ppm。
方法B：
將甲烷磺酸甲酯(143.7g，1.31mol)加熱至135℃，且在此溫度逐滴加入250.0g(1.24mol)實施例1化合物。將混合物於100℃攪拌22小時，然後冷卻至85℃，並加入異丙醇(375mL)。冷卻至0至5℃後，將混合物攪拌進一步30分鐘。藉由抽吸過濾收集產物，用異丙醇洗滌(3×125mL)，在真空乾燥櫥中，在45℃溫和氮流下乾燥。產率：336.8g(87%o.t.)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ=6.13-6.48(m,1H),4.33-4.51(m,2H),4.01-4.24(m,4H),3.68-3.93(m,4H),3.55(s,3H),2.81(s,3H)。
實施例3
4-甲基-4-(2,2,3,3-四氟丙基)嗎啉-4-鎓甲苯磺酸鹽
Figure 110121384-A0202-12-0060-69
將4-甲苯磺酸甲酯(17.0g，91.3mmol)與實施例1化合物(18.4g，91.3mmol)的混合物加熱至130℃，並在該溫度攪拌5小時。然後將混合物冷卻至80℃，並加入異丙醇(20mL)。將140ml乙醚加入該溶液，攪拌10小時。藉由抽吸過濾收集沉澱產物，用50ml乙醚洗滌，在真空乾燥櫥中，在55℃溫和氮流下乾燥。產率：33.5g(86%o.t.)。
1H NMR(500MHz,D2O)：δ=7.69(d,2H),7.36(d,2H),6.17-6.40(m,1H),4.39(m,2H),4.05-4.16(m,4H),3.80-3.85(m,2H),3.71-3.74(m,2H),3.52(s,3H),2.39(s,3H)。
實施例4
4-甲基-4-(2,2,3,3-四氟丙基)嗎啉-4-鎓甲基硫酸鹽
Figure 110121384-A0202-12-0061-70
將二甲基硫酸酯(0.66g，5.2mmol)與實施例1化合物(1.0g，4.97mmol)的混合物加熱至130℃，並在100℃攪拌2小時。然後將混合物冷卻至20℃並單離為油狀物。產率：1.6g(98%o.t.)。
1H NMR(500MHz,D2O)：δ=6.16-6.40(m,1H),4.37-4.43(m,2H),3.72-4.18(m,8H),3.74(s,3H),3.53(s,3H)。
實施例5
4-甲基-4-[2,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]嗎啉-4-鎓甲烷磺酸鹽
Figure 110121384-A0202-12-0061-71
在50℃至55℃，將16.9g(189.9mmol)45%氫氧化鈉溶液計量加入來自實施例2方法A化合物(最大172.7mmol)的水溶液中，並將混合物於50℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至20℃，抽吸過濾出沉澱的鹽，並用5ml水洗滌。在隨後階段(見實施例7)使用產物水溶液(102.1g；最大172.7mmol)。
出於分析目的，濃縮並乾燥樣品。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ=2.81(s,3H)3.59(s,3H)3.76-3.85(m,2H)3.97-4.09(m,4H)4.12-4.20(m,2H)6.39-6.69(m,1H)6.74-6.83(m,1H)ppm。
實施例6
4-甲基-4-[2,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]嗎啉-4-鎓甲苯磺酸鹽
Figure 110121384-A0202-12-0062-72
在50℃下，將0.55g(6.2mmol)45%氫氧化鈉溶液計量加入2.0g(5.2mmol)來自實施例3化合物的水溶液中，並將混合物於50℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至20℃，抽吸過濾出沉澱的鹽，並用1ml水洗滌。加入10ml二氯甲烷並真空濃縮。將10ml二氯甲烷再次加入殘渣並真空濃縮，產生1.55g粗產物。
實施例7
2-氟-3-(嗎啉-4-基)丙烯醛
Figure 110121384-A0202-12-0062-73
將43.8g(503mmol)嗎啉與76.3g(755mmol)三乙胺的混合物加熱至75℃，在25分鐘內逐滴加入來自實施例5化合物(最大251.5mmol)的水溶液。隨後，將混合物於75℃攪拌2小時並冷卻至23℃，加入290ml二氯甲烷及100ml三乙胺。過濾混合物，分離相，用290ml二氯甲烷與100ml三乙胺的混合物洗滌水相，用250ml碳酸鉀飽和水溶液洗滌合併的有機相，並在40℃旋轉蒸發儀上濃縮，加入50ml甲苯，進一步濃縮混合物。此得到35.3g(83.4%理論值)標題化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=3.51-3.60(m,4H)3.72-3.83(m,4H)6.16(d,J=27.1Hz,1H)8.59(d,J=18.9Hz,1H)ppm。
實施例8
5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
Figure 110121384-A0202-12-0063-74
將氯化鋰(40.3g，0.95mol)及5-胺基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯((II)，如WO 00/06569中實施例20A所述製備)(100.0g，0.38mol)最初加入於乙醇(用甲苯變性，361mL)，加入0.95當量(與化合物(II)有關)實施例7化合物。在10分鐘內，加入氯三甲基矽烷(74.3g，0.68mol)，將混合物加熱至回流溫度，攪拌2小時並冷卻至65℃。在此溫度加入甲醯胺(303mL)，在2小時內加入30%於甲醇之甲氧化鈉(191.5g，1.1mol)。將內部溫度增加至不大於110℃，蒸餾掉低沸點物直至達到內部溫度105℃至107℃。在蒸餾期間，連續加入甲醯胺(439mL)以保持填充水平恆定。將其攪拌額外0.5小時，並以速率9k/h冷卻至50℃。
然後，在20分鐘內加入水(410mL)，將混合物以速率20K/h冷卻至20℃並攪拌1小時。抽吸過濾出沉澱的固體，用水(670mL)洗滌，進一步用水(224mL)與乙醇(用甲苯變性，283mL)的混合物洗滌。在50℃溫和氮流下真空乾燥櫥中乾燥。
產率：86.3g(82.9%o.t.)
HPLC方法E：分鐘主要成分：12.7分鐘
檢定(HPLC wt%)：99.9%
純度(HPLC面積%)：99.7%
1H NMR(400MHz,[D6]DMSO)：δ=8.72(dd,J=2.7,1.7Hz,1H),8.28(dd,J=8.3,2.8Hz,1H),7.87(br s,1H),7.60(br s,1H),7.34-7.40(m,1H),7.12-7.26(m,3H),5.87(s,2H).MS(ESI+)：m/z=289[M+H]+。
實施例9
5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈
Figure 110121384-A0202-12-0064-75
在環丁碸(187mL)及乙腈(39mL)中，將實施例8化合物(99.9重量%，80.0g，0.28mol)加熱至103至107℃。在攪拌同時，緩慢逐滴加入磷醯氯(31.9g，0.21mol)，用乙腈(13mL)潤洗滴液漏斗，然後將混合物於107℃攪拌4小時。然後，將混合物冷卻至25℃，在適當攪動下，以良好速度及冷卻加入乙腈(13mL)及然後水(120mL)，保持內部溫度為20℃至30℃。將混合物攪拌1小時，在0.5小時內加熱至50℃，在該溫度攪拌0.5小時，並在1小時內冷卻至20℃。然後，在1小時內逐滴加入氨(28%，43.5g)水(66.7ml)溶液，將所得混合物於1小時內冷卻至5℃並攪拌進一步0.5小時。藉由抽吸過濾收集沉澱的固體，用水(2×156mL)洗滌，並在50℃溫和氮流下真空乾燥櫥中乾燥。
產率：71.9g(95.9%o.t.)
HPLC方法F：分鐘主要成分：15.3分鐘
檢定(HPLC wt%)：100.1%
純度(HPLC面積%)：99.4%
1H NMR(400MHz,[D6]DMSO)：δ=8.87(dd,J=2.6,1.7Hz,1H),8.52(dd,J=8.1,2.6Hz,1H),7.17-7.42(m,4H),5.87(s,2H).MS(ESI+)：m/z=271[M+H]+。
實施例10
5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯亞胺醯胺鹽酸鹽
Figure 110121384-A0202-12-0065-76
將實施例9化合物(98.8重量%，80.0g，0.30mol)懸浮於甲醇(268ml)。然後，將30%甲氧鈉加入於甲醇(10.8g，0.06mol)，將混合物於22℃攪拌5小時。加入甲醇(100mL)及氯化銨(18.6g，0.35mol)，將混合物加熱回流並攪拌4.5小時。將混合物冷卻至20℃，加入矽藻土(7.6g)並攪拌1小時。過濾懸浮液，並用甲醇(26mL)洗滌濾渣。用夾套溫度80℃蒸餾濃縮合併的濾液，加入乙酸乙酯(246mL)，繼續蒸餾直至獲得約100mL餾出液。在施予夾套溫度100℃下，繼續蒸餾直至達到內部溫度72℃。同時，連續加入乙酸乙酯(854mL)以保持填充水平恆定。將混合物於2小時內冷卻至20℃，加入乙醇(24mL)，攪拌1小時，過濾懸浮液，濾渣用乙酸乙酯(157mL)洗滌，並在50℃溫和氮流下真空乾燥櫥中乾燥。
產率：84.9g(88.6%o.t.)。
HPLC方法D：分鐘主要成分：13.8分鐘
檢定(HPLC wt%)：98.6%
純度(HPLC面積%)：99.9%
1H NMR(400MHz,[D6]DMSO)：δ=9.35(br s,3H),8.86(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),8.48(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.36-7.43(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.15-7.20(m,1H),5.90(s,2H).MS(ESI+)：m/z=288[M+H]+。
實施例11
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]嘧啶-4,6-二胺
Figure 110121384-A0202-12-0066-77
在0℃至5℃，將濃HCl(12.9g，130.9mmol)及水(87.2mL)逐滴加入水(87.2mL)及苯胺(6.0g，65.2mmol)。然後，在45分鐘內逐滴加入亞硝酸鈉(4.6g，66.0mmol)水(11.1ml)溶液，將混合物於0℃至5℃攪拌15分鐘。此後，在此溫度，在45分鐘內逐滴加入乙酸鈉(6.8g，82.6mmol)水(33.4ml)溶液，在1小時內逐滴加入丙二腈(4.4g，65.8mmol)乙醇(11.7g)溶液。用乙醇(68.5mL)潤洗滴液漏斗，將 混合物於0℃至5℃進一步攪拌2小時。藉由抽吸過濾收集黃色固體，用水(3×51mL)及異丙醇(3×26mL)洗滌並抽吸乾燥。將仍然潮濕的殘渣溶於DMF(47.5g)及三乙胺(6.0g，59.4mmol)，得到[(E)-苯基二氮烯基]丙二腈(化合物(VIIIa))及三乙胺(71.4g)的DMF溶液。將實施例10化合物(97.7重量%，14.0g，40.9mmol)懸浮於DMF(25.7g)。將混合物加熱至100℃，在10小時內此溫度下逐滴加入三乙胺及[(E)-苯基二氮烯基]丙二腈的DMF溶液。將混合物於100℃進一步攪拌12.5小時。然後，冷卻至85℃，在1小時內逐滴加入甲醇(16.6g)，將所得混合物於5小時內冷卻至2℃並攪拌1小時。藉由抽吸過濾收集固體，用DMF(5.5g)、甲醇(12g)、水(76g)及然後甲醇(12g)洗滌，抽吸乾燥，然後在65℃溫和氮流下真空乾燥櫥中乾燥。
產率：14.6g(78.1%o.t)
HPLC方法C：分鐘主要成分：18.6分鐘
檢定(HPLC wt%)：98.6%
純度(HPLC面積%)：99.0%
1H NMR(400MHz,[D6]DMSO)：δ=9.03(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),8.65-8.77(m,1H),8.50(br s,2H),8.02(d,J=7.6Hz,2H),7.86-7.98(m,2H),7.44-7.57(m,2H),7.32-7.44(m,2H),7.11-7.31(m,3H),5.84(s,2H).LC-MS(方法d)： t R(分鐘)=1.15.MS(ESI+)：m/z=458[M+H]+。
實施例11A
3-胺基-3-({6-胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]嘧啶-4-基}胺基)-2-[(E)-苯基二氮烯基]丙烯腈
Figure 110121384-A0202-12-0068-78
在三乙胺存在下，藉由兩分子[(E)-苯基二氮烯基]丙二腈(化合物(VIIIa))與化合物(VII)的反應，產生實施例11A化合物作為實施例11化合物(VIII)的雜質。若根據上述條件進行方法，則獲得雜質水平0.2至0.6(HPLC面積%)。此雜質水平於方法隨後步驟中完全消耗，產生高純度式(I)化合物。
1H NMR(500MHz,DMF,303K)：δ=11.56-11.84(m),11.52(br s),11.01-11.28(m),9.71(br d,J=1.6Hz),9.65(br d,J=1.6Hz),9.30(br d,J=3.8Hz),9.22-9.29(m),9.10(br d,J=8.2Hz),8.99-9.21(m),8.92-8.96(m),8.54(br d,J=6.6Hz),8.15(br d,J=7.6Hz),7.91-8.00(m),7.77(br d,J=7.6Hz),7.69-7.75(m),7.62-7.65(m),7.58-7.63(m),7.51-7.56(m),7.46-7.52(m),7.44-7.49(m),7.41(br t,J=7.7Hz),6.15ppm(s)
13C NMR(126MHz,DMF,303K)：δ=160.7,158.6,157.9,156.9,156.3,156.0,153.8,152.8,148.7,140.0,139.8,131.2,130.7,129.7,129.4,127.3,125.0,123.8,123.3,122.4,121.0,117.6,116.6,115.7,114.3,96.1,94.9,45.1ppm
實施例12
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺
Figure 110121384-A0202-12-0069-79
將實施例11化合物(97.7重量%，100.0g，0.22mol)最初加入於NMP(0.57L)，然後加入5%Pd/C(50%水分，2.2g)。在60℃及氫氣壓力60巴下實現氫化，同時攪拌過夜。過濾混合物並用NMP(48.4mL)徹底洗滌固體。將濾液冷卻至20℃，然後在3小時內加入水(1.92L)，將混合物攪拌1小時。藉由抽濾收集固體，用水(2×300mL)洗滌，抽吸乾燥，然後在100℃溫和氮流下真空乾燥櫥中乾燥。
產率：76.1g(95.5%o.t.)
HPLC方法B：分鐘主要成分：10.6分鐘
檢定(HPLC wt%)：98.6%
純度(HPLC面積%)：98.6%
1H NMR(400MHz,[D6]DMSO)：δ=8.85(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),8.62(dd,J=2.8,1.7Hz,1H),7.32-7.39(m,1H),7.10-7.26(m,3H),5.86(br s,4H),5.75(s,2H),4.04(br s,2H)。
MS(ESI+)：m/z=369[M+H]+。
實施例13
甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯鹽酸鹽
Figure 110121384-A0202-12-0070-80
將實施例12(96.7重量%，250.0g，0.66mol)於四氫呋喃(2.34L)加熱至60℃，然後在15分鐘內加入氯甲酸甲酯(72.6g，0.77mol)。將混合物於60℃攪拌2小時，在該溫度藉由抽吸過濾收集固體，並在55℃與1.54L四氫呋喃一起攪拌0.5小時。在該溫度藉由抽吸過濾收集固體，並在55℃下再次與1.54L四氫呋喃一起攪拌0.5小時。在該溫度藉由抽吸過濾收集固體，抽吸乾燥，然後在50℃溫和氮流下真空乾燥櫥中乾燥。
產率：294.0g(96.2%o.t.)
HPLC方法A：分鐘主要成分：9.4分鐘
檢定(HPLC wt%)：98.49%
純度(HPLC面積%)：99.14%
MS(ESIpos)：m/z=427(M+H)+
1H NMR(600MHz,[D6]DMSO)：δ=13.3(br s,1H)8.81(m,2H),8.41(br s,1H),8.07及7.65(2 br s,4H),7.40-7.13(m,4H),5.90(s,2H),3.66(br s,3H)。
實施例13A
N-{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲醯胺
Figure 110121384-A0202-12-0071-81
藉由殘餘DMF與氯甲酸甲酯及實施例12化合物式(IX)反應，產生實施例13A化合物作為雜質，而非式(I)化合物鹽酸鹽。
1H NMR(600MHz,[D6]DMSO)：δ=8.89(m,1H),8.85(m,1H),8.66(m,1H),8.12(s,1H),7.38-7.34(m,1H)7.24-7.13(m,3H),6.41(br s,1H),6.24(br s,3H),5.79(s,2H)。
實施例14
甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之二-二甲亞碸溶劑合物
Figure 110121384-A0202-12-0072-82
在80℃下，將實施例13化合物(280.0g)(98.5重量%，280.0g，0.60mol)於DMSO(635.8mL)中攪拌2小時。加入三正丁胺(140.0g，0.18mol)及活性碳(16.8g)，將混合物於80℃攪拌15分鐘。熱過濾懸浮液，並用預熱至80℃的DMSO(173mL)洗滌濾渣。將合併的濾液於60℃攪拌15分鐘，在1.5小時內冷卻至45℃，在該溫度攪拌0.5小時，並速率以10K/h進一步冷卻至20℃。在1小時內加入乙酸乙酯(1.98L)，以速率10K/h加熱至45℃，在該溫度攪拌1小時，並以速率10K/h再次冷卻至20℃。在20℃攪拌過夜，以速率10K/h冷卻至20℃，並在該溫度攪拌0.5小時。藉由抽吸過濾收集固體，用DMSO(107.3g)與乙酸乙酯(536.7g)的混合物洗滌，抽吸乾燥，然後在50℃溫和氮流下真空乾燥櫥中乾燥。
產率：271.9g(77.7%o.t.)
HPLC方法A：分鐘主要成分：9.4分鐘
檢定(HPLC wt%)：73.1%；24.4%二甲亞碸
純度(HPLC面積%)：99.92%
1H NMR(400MHz,[D6]DMSO)：δ=8.89(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),8.66(m,1H),7.99 and 7.67(2 br s,1H),7.32-7.40(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.10-7.19(m,2H),6.22(br s,4H),5.79(s,2H),3.62(br s,3H).LC-MS(方法d)： t R(分鐘)=0.79.MS(ESI+)：m/z=427[M+H]+。
實施例15
甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯
Figure 110121384-A0202-12-0073-83
將6.29g甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯式(I)之二-DMSO溶劑合物(73.0%w/w式(I)化合物，27.4%w/w DMSO，(實施例14))懸浮於37.4g DMSO並加熱至75℃。將15.7g乙醇加入所得澄清溶液，將混合物於75℃攪拌15分鐘。過濾溶液並用22.4g DMSO洗滌。將濾液加熱至75℃，並在5分鐘期間逐滴加入53.4g水。將懸浮液以速率28K/h冷卻至20℃，並在30分鐘期間加入25.8g乙酸異丙酯。將混合物於20℃攪拌進一步30分鐘，單離固體。然後最初用34.3g乙醇、隨後用34.8g乙酸異丙酯洗滌。將濕產物於50℃用氮流減壓乾燥過夜。此以非常高產率及純度提供呈變體I晶形 的甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯式(I)。
產率：4.24g(92.6%o.t.)
HPLC方法A：分鐘主要成分：9.4分鐘
檢定(HPLC wt%)：99.27%
純度(HPLC面積%)：99.97%
MS(ESIpos)：m/z=427(M+H)+
1H NMR(400MHz,[D6]DMSO)：δ=8.89(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),8.66(m,1H),7.99 and 7.67(2 br s,1H),7.32-7.40(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.10-7.19(m,2H),6.22(br s,4H),5.79(s,2H),3.62(br s,3H).。
LC-MS(方法d)： t R(分鐘)=0.79.MS(ESI+)：m/z=427[M+H]+。
實施例16
反相過濾離心機中更高的面積比產出量。工業規模。
Figure 110121384-A0202-12-0074-84
相較於來自WO 2013/076168方法材料，此等數據顯示來自發明方法材料之改良單離能力。
實施例17
提高篩分產出量。工業規模。
Figure 110121384-A0202-12-0074-85
Figure 110121384-A0202-12-0075-87
相較於發明方法所製呈變體I晶形的活性化合物產物化合物(I)，此處觀察到根據WO 2013/076168方法所製呈變體I晶形的活性化合物產物化合物(I)，在篩分產出量有接近100倍的非常大差異。此篩分產出量的非常大差異主要由活性化合物產物的材料特徵造成，且無法用不同機器類型來解釋。
Figure 110121384-A0202-11-0003-3

Claims (15)

  1. 一種製備呈變體I晶形的式(I)之甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，
    Figure 110121384-A0202-13-0001-145
    其中式(I)化合物變體I的X射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，其中製備式(I)化合物的鹽酸鹽
    Figure 110121384-A0202-13-0001-146
    係藉由以四氫呋喃作為溶劑，加熱式(IX)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0002-147
    加入1.0當量(eq.)至1.2當量之氯甲酸甲酯，在反應時間1小時至10小時內攪拌，並單離式(I)化合物鹽酸鹽，
    隨後製備式(I)化合物的二-DMSO溶劑合物
    Figure 110121384-A0202-13-0002-148
    藉由將式(I)化合物的鹽酸鹽溶於DMSO，加入三正丁胺及活性碳，移除活性碳，冷卻並加入乙酸乙酯使二-DMSO溶劑合物結晶，單離呈晶形的二-DMSO溶劑合物，並用DMSO與乙酸乙酯的混合物洗滌，
    隨後製備呈變體I晶形的式(I)化合物，其中
    1.1 將式(I)化合物二-DMSO溶劑合物溶於DMSO，以DMSO與乙醇比率2：1至6：1 w/w加入乙醇，
    1.2 溶解的式(I)化合物隨後藉由加水從溶液中結晶出來；
    1.3 形成的懸浮液隨後冷卻至溫度5℃至50℃，以及
    1.4 隨後藉由加入乙酸異丙酯，使步驟1.2形成的結晶黏聚得到活性化合物產物，其中乙酸異丙酯質量與式(I)化合物質量加乙醇質量的總和比率為0.3至2.0。
  2. 根據請求項1之方法，其中製備式(IX)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0003-149
    係藉由在氫存在下，於作為溶劑的NMP中，藉由選自由活性碳載鈀、碳載鉑、氫氧化鈀及雷氏鎳組成群組的觸媒催化，氫化式(VIII)化合物，
    Figure 110121384-A0202-13-0003-150
    加水結晶，單離得到式(IX)化合物。
  3. 根據請求項2之方法，其中製備式(VIII)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0004-151
    係藉由最初製備式(VIIIa)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0004-152
    藉由將於水之濃鹽酸加入於水之苯胺，依次加入亞硝酸鈉水溶液、乙酸鈉水溶液、及丙二腈乙醇溶液，單離固體，並用水及異丙醇洗滌，獲得式(VIIIa)化合物；
    隨後在DMF中加熱式(VII)化合物，
    Figure 110121384-A0202-13-0005-153
    加入溶於DMF之式(VIIIa)化合物及1.2當量至1.7當量三乙胺(與式(VII)化合物有關)，加入甲醇，並單離式(VIII)化合物。
  4. 根據請求項3之方法，其中製備式(VII)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0005-154
    係藉由使式(VI)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0005-155
    懸浮於甲醇，於甲醇加入甲氧鈉，加入甲醇及氯化銨，使用助濾劑過濾，濃縮及加入乙酸乙酯，加入乙醇，並單離獲得式(VII)化合物。
  5. 根據請求項4之方法，其中製備式(VI)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0006-156
    係藉由首先製備式(V)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0006-157
    藉由最初將式(II)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0006-158
    及氯化鋰加入於乙醇，加入式(III)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0006-159
    及氯三甲基矽烷，加熱得到式(IV)化合物，
    Figure 110121384-A0202-13-0007-160
    或者改變任何輸入材料的添加順序，
    加入甲醯胺及甲氧鈉之甲醇溶液，蒸餾出低沸點物，同時將甲醯胺重新注入蒸餾出的體積，冷卻，加水，單離固體，洗滌並乾燥，得到式(V)化合物，
    Figure 110121384-A0202-13-0007-161
    隨後在環丁碸、乙腈、及磷醯氯中加熱使式(V)化合物脫水，在適當攪動、良好速度、及冷卻下加入乙腈及水，保持內部溫度為20℃至50℃，加入胺水溶液，並單離得到化合物式(VI)。
  6. 根據請求項1至5任一項之方法，其中以純度99.90%(以HPLC面積%測量)或更高獲得呈變體I晶形的式(I)化合物。
  7. 一種製備式(V)化合物之方法，
    Figure 110121384-A0202-13-0008-162
    其中最初將式(II)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0008-163
    及氯化鋰加入於乙醇，加入式(III)化合物，
    Figure 110121384-A0202-13-0008-164
    及氯三甲基矽烷，加熱得到式(IV)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0008-165
    或者改變任何輸入材料的添加順序，
    加入甲醯胺及甲氧鈉之甲醇溶液，蒸餾出低沸點物，同時將甲醯胺重新注入蒸餾出的體積，冷卻，加水，單離固體，洗滌並乾燥，得到式(V)化合物。
  8. 一種製備式(VII)化合物之方法，
    Figure 110121384-A0202-13-0009-166
    其中使式(VI)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0009-167
    懸浮於甲醇，加入於甲醇之甲氧鈉，加入甲醇及氯化銨，使用助濾劑過濾，濃縮並加入乙酸乙酯，加入乙醇，並單離得到式(VII)化合物。
  9. 一種製備式(VIII)化合物之方法，
    Figure 110121384-A0202-13-0010-168
    其中最初製備式(VIIIa)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0010-169
    係藉由將於水之濃鹽酸加入於水之苯胺，然後依次加入亞硝酸鈉水溶液、乙酸鈉水溶液、及丙二腈乙醇溶液，單離固體，用水及異丙醇洗滌，獲得式(VIIIa)化合物；
    隨後在DMF中加熱式(VII)化合物，
    Figure 110121384-A0202-13-0010-170
    加入溶於DMF之式(VIIIa)化合物及1.2當量至1.7當量三乙胺(與式(VII)化合物有關)，加入甲醇，並單離式(VIII)化合物。
  10. 一種化合物製備式(IX)化合物之方法，
    Figure 110121384-A0202-13-0011-171
    其中在氫存在下，作為溶劑的NMP中，藉由選自由活性碳載鈀、碳載鉑、氫氧化鈀及雷氏鎳組成群組的觸媒催化，氫化式(VIII)化合物，
    Figure 110121384-A0202-13-0011-172
    加水結晶，並單離得到式(Ⅸ)化合物。
  11. 一種製備式(I)化合物的鹽酸鹽之方法，
    Figure 110121384-A0202-13-0012-173
    其中在作為溶劑的四氫呋喃中，加熱式(IX)化合物，
    Figure 110121384-A0202-13-0012-174
    加入1.0當量至1.2當量氯甲酸甲酯，在反應時間1小時至10小時內攪拌，單離出式(I)化合物的鹽酸鹽。
  12. 一種製備式(I)化合物的二-二甲亞碸溶劑合物之方法，
    Figure 110121384-A0202-13-0013-175
    其中將式(I)化合物的鹽酸鹽溶於DMSO，加入三正丁胺及活性碳，藉由冷卻並加入乙酸乙酯使二-DMSO溶劑合物結晶，單離呈晶形的二-DMSO，並用DMSO與乙酸乙酯的混合物洗滌。
  13. 一種製備根據請求項1呈變體I晶形的式(I)甲基{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸酯之方法，
    其中式(I)化合物變體I的X射線繞射圖在5.9、6.9、22.7處展現2θ角的峰最大值，以及
    其中製備式(VI)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0013-176
    係藉由首先製備式(V)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0014-177
    藉由最初將式(II)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0014-178
    及氯化鋰加入於乙醇，加入式(III)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0014-179
    及氯三甲基矽烷，並加熱得到式(IV)化合物，
    Figure 110121384-A0202-13-0014-180
    或者改變任何輸入材料的添加順序，
    加入甲醯胺及甲氧鈉之甲醇溶液，蒸餾出低沸點物，同時將甲醯胺重新注入蒸餾出的體積，冷卻，加水，單離固體，洗滌並乾燥，得到式(V)化合物，
    Figure 110121384-A0202-13-0015-181
    隨後在環丁碸、乙腈、及磷醯氯中加熱使式(V)化合物脫水，在適當攪動、良好速度、及冷卻下加入乙腈及水，保持內部溫度為20℃至50℃，加入於水之胺，單離得到式(VI)化合物；
    隨後，製備式(VII)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0015-182
    係藉由使式(VI)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0015-183
    懸浮於甲醇，加入於甲醇之甲氧化鈉，加入甲醇及氯化銨，使用助濾劑過濾，濃縮及加入乙酸乙酯，加入乙醇，並單離得到式(VII)化合物；
    隨後，製備式(VIII)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0016-184
    係藉由最初製備式(VIIIa)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0016-185
    藉由將於水之濃鹽酸加入於水之苯胺，然後依次加入亞硝酸鈉水溶液、乙酸鈉水溶液、及丙二腈乙醇溶液，單離固體，用水及異丙醇洗滌，獲得式(VIIIa)化合物；
    隨後在DMF中加熱式(VII)化合物，
    Figure 110121384-A0202-13-0017-186
    加入溶於DMF之式(VIIIa)化合物及1.2當量至1.7當量三乙胺(與式(VII)化合物有關)，加入甲醇並單離式(VIII)化合物；
    隨後，製備式(IX)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0017-187
    係藉由在氫存在下，作為溶劑的NMP中，藉由選由自活性碳載鈀、碳載鉑、氫氧化鈀及雷尼鎳組成群組的觸媒催化，氫化式(VIII)化合物，
    Figure 110121384-A0202-13-0018-188
    加水結晶，並單離得到式(IX)化合物；
    隨後，製備化式(I)合物的鹽酸鹽
    Figure 110121384-A0202-13-0018-189
    係藉由在作為溶劑的四氫呋喃中，加熱式(IX)化合物，
    Figure 110121384-A0202-13-0019-190
    加入1.0當量至1.2當量氯甲酸甲酯，在反應時間1小時至10小時內攪拌，並單離式(I)化合物的鹽酸鹽，
    隨後製備式(I)化合物的二-DMSO溶劑合物
    Figure 110121384-A0202-13-0019-191
    藉由將式(I)化合物的鹽酸鹽溶於DMSO，加入三正丁胺及活性碳，移除活性碳，冷卻並加入乙酸乙酯，單離呈晶形的二DMSO，用DMSO與乙酸乙酯的混合物洗滌，
    最後製備呈變體I晶形的式(I)化合物，其中
    1.1 將式(I)化合物的二-DMSO溶劑合物溶於DMSO與乙醇，且DMSO與乙醇比率為2：1至6：1 w/w，
    1.2 溶解的式(I)化合物隨後藉由加水從溶液中結晶出來；
    1.3 形成的懸浮液隨後冷卻至溫度5℃至50℃，以及
    1.4 隨後藉由加入乙酸異丙酯，使步驟1.2形成的結晶黏聚得到活性化合物產物，其中乙酸異丙酯質量與式(I)化合物質量加乙醇質量的總和比率為0.3至2.0。
  14. 根據請求項13之方法，其中以純度99.90%(以HPLC面積%測量)或更高獲得呈變體I晶形的式(I)化合物。
  15. 一種化合物，其選自由式(X)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0020-192
    式(XI)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0020-138
    、及
    式(XII)化合物
    Figure 110121384-A0202-13-0020-193
    組成的群組。
TW110121384A 2020-06-16 2021-06-11 製備甲基｛４，６－二胺基－２－［５－氟－１－（２－氟苄基）－１Ｈ－吡唑并［３，４－ｂ］吡啶－３－基］嘧啶－５－基｝胺甲酸酯之方法 TW202214625A (zh)

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