WO2013178083A1

WO2013178083A1 - 制备核苷类似物的方法

Info

Publication number: WO2013178083A1
Application number: PCT/CN2013/076513
Authority: WO
Inventors: 李金亮; 赵楠; 杨小利
Original assignee: 上海迪赛诺药业有限公司; 上海迪赛诺化学制药有限公司; 江苏普信药物发展有限公司
Priority date: 2012-05-31
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2013-12-05
Also published as: CN103450166A

Abstract

一种核苷类似物的制备方法，特别是拉米夫定或恩曲他滨的制备方法，包括在甲醇中，在还原剂的存在下将式II的化合物进行还原，从而得到含式I化合物的反应混合物，以及从所述反应混合物中分离或纯化式I的化合物，式I和式II中R为氢或氟。

Description

制备核苷类似物的方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及制备核苷类似物的方法，更具体地，涉及拉米夫定或恩曲他滨的制备方法。背景技术

拉米夫定（Lamivudine、 3TC ) 商品名：贺普丁，化学名称：（2R-顺式） -4- 氨基 -1-(2-羟甲基 -1，3-氧硫杂环戊 -5-基) -1H-嘧啶 -2-酮，结构式如下：

拉米夫定是葛兰素公司开发的核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒 (HBV)有较强的抑制作用，同时使血清转氨酶降至正常，长期使用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。

恩曲他滨是由 Triangle公司药，其结构式如下：

文献报道制备拉米夫定或恩曲他滨的方法有很多种。

目前在工业生产中广泛运用的有 WO9529174公开的合成路线-

路线一

路线一中第四步还原反应，反应体系含水较多，且反应选择性很差，过程中产生杂质较多，目标产物的纯度不高，无法从水中直接析出，且缓冲体系引入了大量无机盐，产物需与水杨酸反应生成相应的水不溶性盐，分离得到高光学纯度的拉米夫定水杨酸盐，然后再用三乙胺碱解，才能得到较高纯度的拉米夫定。

CN101597281A报道的还原反应没有添加催化剂和缓冲溶液，合成路线如下路

CME

路线二

路线二中，合成 CME的糖基化反应结束后，需先用成盐沉淀法进行纯化，然后再用碳酸氢钠碱解得到较纯的 CME后，再进行下一步的还原反应，才能通过简单地后处理得到较纯的拉米夫定。路线二与路线一相比，步骤一样长，路线二只是将成盐 -沉淀法用到了糖基化反应的后处理中，路线一的成盐-沉淀法是用在还原反应的后处理中。反应后经后处理得到的拉米夫定精制品，收率仅有 70.3%，且没有报道产品纯度。

因此，急需开发一种合成简便、后处理简单有效的核苷类似物的制备方法。发明内容

本发明的目的之一是提供一种简便地核苷类似物的制备方法，所述方法还原反应的选择性很高，从而显著降低产品纯化步骤的复杂性。

在本发明第一方面中，提供了一种式 I化合物的制备方法，包括步骤： (a) 在甲醇中，存在还原剂时，将式 II化合物进行还原反应，从而得到含式 I化合物的反

其中，所述的反应混合物中，如式 2所示的杂质与式 I化合物的含量之比 1/60，优选 1/90，更优选

上述各式中， R为氢或氟；以及

(b) 从所述反应混合物中分离或纯化式 I化合物。

在另一优选例中，所述反应体系中，还可以有水存在。

在另一优选例中，所述还原剂包括： NaBH₄和 /或 KBH₄。

在另一优选例中，所述方法制得的式 I化合物，其纯度≥99.0%；优选≥99.5%。在另一优选例中，所述的步骤 (a)，还包括以下还原剂处理步骤：

1 ) 用酸将还原反应结束后的反应混合物调节 pH值至 4-6; 和

2) 用碱将前一步骤得到的混合物调节 pH值至 7-8。

在另一优选例中，所述的酸包括：硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、醋酸、或其组合；较佳地，所述的酸包括：硫酸或盐酸；更佳地为浓度为 5-20wt% 的硫酸或盐酸水溶液。

在另一优选例中，所述的碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、或其组合；较佳地所述的无机碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、或其组合；更佳地所述的碱包括：浓度为 5-15wt%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。

在另一优选例中，所述还原剂处理步骤之后，还包括以下无机盐去除步骤： 3 ) 过滤前一步骤得到的混合物，浓缩滤液，从而得到含式 I化合物的浓缩物。

在另一优选例中，所述无机盐去除步骤之后，还包括以下薄荷醇去除步骤： A) 将前一步骤得到的含式 I化合物的浓缩物用 2-5倍量（体积 /浓缩物重量比）的水进行重结晶，去除析出的薄荷醇；或

B )将前一步骤得到的含式 I化合物的浓缩物溶解于 6-10倍量（体积 /浓缩物重量比）的水中，用有机溶剂进行萃取，去除薄荷醇。

在另一优选例中，所述有机溶剂包括：甲苯、石油醚、正庚垸、正己垸、异丙醚或乙醚。

在另一优选例中，所述步骤 A)中的重结晶为：在前一步骤得到的含式 I化合物的浓缩物中，加入 2-5倍量（体积 /浓缩物重量比）的水，加热溶解（如至 40-60°C ) 后，降温（如冷却至室温），析晶，过滤，收集滤液，除去薄荷醇；任选地包括将滤液用有机溶剂萃取去除剩余的薄荷醇。

在另一优选例中，所述的分离或纯化，包括以下分离步骤：

i) 用酸将还原反应结束后的反应混合物调节 pH值至 4-6;

ii) 用碱将前一步骤得到的混合物调 pH值至 7-8;

iii)过滤前一步骤得到的混合物，浓缩滤液，从而得到含式 I化合物的浓缩物；和

iv) 将前一步骤得到的含式 I化合物的浓缩物溶于水中，去除薄荷醇后，浓缩水相，从而得到式 I化合物粗品。

在另一优选例中，所述的酸包括：硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、醋酸、或其组合；较佳地，所述的酸包括：硫酸或盐酸；更佳地为浓度为 5-20wt% 的硫酸或盐酸水溶液。在另一优选例中，所述的碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、或其组合；较佳地所述的无机碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、或其组合；更佳地所述的碱包括：浓度为 5-15wt%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。

在另一优选例中，步骤 iv) 为:

A) 将前一步骤得到的含式 I化合物的浓缩物在 2-5倍量（体积 /浓缩物重量比）的水重结晶，去除析出的薄荷醇；或

在另一优选例中，所述步骤 A)中的重结晶包括步骤：在前一步骤得到的含式 I化合物的浓缩物中，加入 2-5倍量（体积 /浓缩物重量比）的水，加热溶解（如至 40-60°C ) 后，降温（如冷却至室温），析晶，过滤，收集滤液，除去薄荷醇；任选地包括将滤液用有机溶剂萃取去除剩余的薄荷醇。

在另一优选例中，所述的分离步骤之后，还包括精制步骤：将前一步骤得到的式 I化合物粗品在〜C₄垸基醇中重结晶，从而得到经精制的式 I化合物。

在另一优选例中，所述重结晶步骤为：

a. 将前一步骤得到的式 I化合物粗品加热溶于 3-30倍量（体积 /粗品重量比）的垸基醇中，降温至 0-10°C析晶，从而得到经精制的式 I化合物；

b. 将前一步骤得到的式 I化合物粗品加热溶于 3-30倍量（体积 /粗品重量比）的 Ci 垸基醇中，浓缩至剩余体积为原体积的 1/3-1/10，降温至 0-10°C析晶，从而得到经精制的式 I化合物；或

c 将前一步骤得到的式 I化合物粗品加热溶于 3-30倍量（体积 /粗品重量比）的垸基醇中，降温至 20-25 °C析晶，收集晶体，浓缩滤液至剩余体积为原体积的 1/5-1/20后降温至 0-10°C析晶，合并晶体，从而得到经精制的式 I化合物。

在另一优选例中，所述的 C 垸基醇选自下组：甲醇、乙醇、或其混合。在另一优选例中，所述的式 I化合物，其纯度≥99.0%。

在另一优选例中，所述式 I化合物的纯度≥99.5%。

在另一优选例中，所述的还原剂与式 II化合物的摩尔比为 1 : 1-5： 1，优选 2： 1-4： 1。

在另一优选例中，所述的还原反应，在 0-40°C下进行，优选为 15-25 °C。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式

本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现，在制备拉米夫定或恩曲他滨的还原反应中，以甲醇为溶剂可显著提高该还原反应的选择性，极大地简化了对产品的分离和精制步骤，对提高产品收率和纯度具有至关重要的作用。在此基础上，发明人完成了本发明。如本发明所用，术语 " 垸基醇" 是指含 1〜4个碳原子的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等。式 I化合物的制备方法

本发明所使用用于制备式 I所示的核苷类似物的原料或试剂均市售可得，或可以是本领域常规方法制得的，优选地，原料（CME或 5-F CME ) 可按 WO9529174的方法制得。

本发明提供了一种式 I所示的核苷类似物的制备方法，包括步骤：

(a) 在甲醇中，存在还原剂（如 NaBH₄或 KBH₄) 时，将式 II化合物进行还原反应，从

R=H CME R=H 姆难

R=F 5-F CME f^F 恩曲他滨

其中，所述的反应混合物中，如式 2所示的杂质与式 I化合物

1/60，优选 1/90，更优选 1/95 ; HO Y >^、

2

上述各式中， R为氢或氟；以及

(b) 从所述反应混合物中分离或纯化式 I化合物。

在另一优选例中，所述方法制得的式 I化合物，其纯度≥99.0%，优选≥99.5%。在另一优选例中，所述的还原剂与式 II化合物的摩尔比为 1 : 1-5： 1，优选 2 : 1-4： 1。

在另一优选例中，所述的还原反应，在 0-40°C下进行，优选为 15-25 °C。本发明所述的方法中，当步骤 (a)的还原反应结束时，如果体系中还含有未反应完的 NaB 或 KB 存在时，因 NaBH₄或 KBH₄非常活泼，若直接将反应混合物进行浓缩，会导致产生过多的杂质。从而使得后续的纯化处理非常困难，因此，在所述还原反应之后，优选将未反应的还原剂淬灭处理。

本发明优选进行如下的还原剂处理步骤：

1) 用酸将还原反应结束后的反应混合物调节 pH值至 4-6;

2) 用碱将前一步骤得到的混合物调 pH值至 7-8。

其中，所述的酸或碱可以是本领域常用的酸或碱，包括常用的无机酸或无机碱。在应用于调节反应混合物时，可将所述酸或碱以任意浓度配置在溶剂（如水）中。

在另一优选例中，所述的碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、或其组合；较佳地所述的无机碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、或其组合；更佳地所述的碱包括：浓度为 5- 15wt%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。

所述还原剂处理步骤之后，还可包括无机盐去除步骤：

3) 过滤前一步骤得到的混合物，浓缩滤液，从而得到含式 I化合物的浓缩物。

所述无机盐去除步骤之后，还优选包括薄荷醇去除步骤（如重结晶或萃取等），本发明优选进行如下薄荷醇去除步骤：

在另一优选例中，所述 A)中的重结晶包括步骤：在前一步骤得到的含式 I 化合物的浓缩物中，加入 2-5倍量（体积 /浓缩物重量比）的水，加热溶解（如至 40-60°C )后，降温（如冷却至室温），析晶，过滤，收集滤液，除去薄荷醇；任选地包括将滤液用有机溶剂萃取去除剩余的薄荷醇。

应理解，步骤 (a)得到的反应混合物，可以所述的还原反应结束时未经处理的反应混合物，也可以是经如上所述的还原剂处理步骤、无机盐去除步骤、或薄荷醇去除步骤处理后的反应混合物或粗品。本发明所述的方法中，所述的步骤 (b)中分离或纯化步骤，可以是本领域常用的后处理操作，本发明提供了一种优选的包括以下的分离步骤：

i) 用酸将还原反应结束后的反应混合物调节 pH值至 4-6;

ii) 用碱将前一步骤得到的混合物调 pH值至 7-8;

iii) 过滤前一步骤得到的混合物，浓缩滤液，从而得到含式 I化合物的浓缩物；

其中，所述的酸或碱如上文所述。

在另一优选例中，步骤 iv) 为:

在另一优选例中，所述 A)中的重结晶包括步骤：在前一步骤得到的含式 I 化合物的浓缩物中，加入 2-5倍量（体积 /浓缩物重量比）的水，加热溶解（如至 40-60°C ) 后，降温（如冷却至室温），析晶，过滤，收集滤液，除去薄荷醇；任选地包括将滤液用有机溶剂萃取去除剩余的薄荷醇。

所述的分离步骤之后，还可包括精制步骤：将前一步骤得到的式 I化合物粗品在〜C₄垸基醇（如甲醇、乙醇等）中重结晶，从而得到经精制的式 I化合物。

在另一优选例中，所述精制步骤包括：

a. 将前一步骤得到的式 I化合物粗品加热溶于 3-30倍量（体积 /粗品重量比）的甲醇或乙醇或其组合中，降温至 0-10°C析晶，从而得到经精制的式 I化合物；或

b. 将前一步骤得到的式 I化合物粗品加热溶于 3-30倍量（体积 /粗品重量比）的甲醇或乙醇或其组合中，浓缩至剩余体积为原体积的 1/3-1/10，降温至 0-10°C 析晶，从而得到经精制的式 I化合物；或

c 将前一步骤得到的式 I化合物粗品加热溶于 3-30倍量（体积 /粗品重量比）的甲醇或乙醇或其组合中，降温至 20-25°C析晶，收集晶体，浓缩滤液至剩余体积为原体积的 1/5-1/20后降温至 0-10°C析晶，合并晶体，从而得到经精制的式 I 化合物。与现有技术相比，本发明主要具有以下优点：

1、本发明提供了一种拉米夫定或恩曲他滨的制备方法，所述方法包括步骤：以甲醇为溶剂，将式 II化合物进行还原反应，从而得到式 I化合物（即拉米夫定或恩曲他滨）。所述方法中还原反应的选择性很高，后续处理无需成盐- 沉淀法提纯，就可得到纯度达 95%的粗品，且粗品中，杂质 1 (如式 1所示）或杂质 2 (如式 2所示）的含量很低，其中， R为 11或？。该方法三废排放大幅度减少，符合现代制 EHS的要求，适合工业化大生产。

2、本发明所述方法反应过程中无需添加缓冲试剂或催化剂，也无需对反应原料进行纯化，按照 WO9529174公开的方法制备得到的式 II化合物（1 =11时为 CME， R=F时为 5-F CME) 即可直接进行本发明的方法，因此，原料来源更广泛，更经济。

3、本发明所述的方法制得的拉米夫定和恩曲他滨，纯度均可达到 99%以上，甚至可达到 99.5%以上，而且收率均可高达 85%以上。下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明所用原料或试剂，若无特别说明均市售可得。实施例 1 拉米夫定的制备

反应瓶中加入 CME (按 WO9529174的方法制得） ( 38. lg, O. lOmol) 、甲醇 400ml，搅拌使固体溶解。降温至 10°C，滴加 NaBH₄ ( 11.7g， 0.31mol) 的水溶液（水： 40ml) ，滴加过程中控温在 10-15°C。滴加完毕，继续保温反应 2-3 小时， TLC检测（CH₂C1_{2 :} MeOH=10: 1)原料反应完毕。

降温至 0-10°C，用 10wt%的硫酸水溶液调 pH=5，再用 10wt%NaOH水溶液调 pH=7, 析出大量固体盐。过滤，滤液减压浓缩至干。

残留物中加入 150ml水，加热至 40-50°C搅拌溶解，降温至室温，析出薄荷醇回收。过滤，滤液用甲苯 50ml分 2次萃取，将剩余的薄荷醇去除回收。水相减压浓缩至干，得到拉米夫定粗品 22.6g，粗品收率 98.6 %， HPLC显示纯度为 95.9%, 其中杂

在上述粗品中加入 250ml乙醇，加热至回流，搅拌使溶解。加入 l .Og活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却至 40°C，减压蒸出乙醇至为原体积的 1/6。缓慢降温至 10°C，继续保温搅拌 2小时。过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼， 50°C真空干燥得到纯白色的拉米夫定 20.9g，精制收率 92.5%， HPLC纯度 99.6%， MS (ESI) m/z: M+H 230.3。实施例 2 拉米夫定的制备反应瓶中加入 CME ( 19.0g， 0.05 mol ) 、甲醇 200ml，搅拌使固体溶解。降温至 10°C，滴加 KBH₄ ( 5.9g， 0.1 1 mol ) 的水溶液（水： 20ml) ，滴加过程中控温在 10-15 °C。滴加完毕，继续保温反应 2-3小时， TLC检测（CH₂C1_{2 :} MeOH=10: 1)原料反应完毕。

降温至 0-10°C，用 10wt%的硫酸水溶液调 pH=6，再用 10wt% KOH水溶液调 pH=7.5 , 析出大量固体盐。过滤，滤液减压浓缩至干。

残留物中加入 150ml水，搅拌溶解，用甲苯 100ml分 3次萃取。甲苯层回收薄荷醇，水层加入 lg活性炭脱色。过滤，滤液减压浓缩至干，得到拉米夫定粗品 1 1.2g，粗品收率 98.1 %， HPLC显示纯度为 93.9%，其中杂质分别为：杂质 1H 0.05%, 杂质 2H 1.2%。

在上述粗品中加入 70ml乙醇，加热至回流，搅拌使溶解。缓慢降温至 5 °C，继续保温搅拌 3小时。过滤，用乙醇淋洗滤饼， 50°C真空干燥得到纯白色的拉米夫定 9.7g，精制收率 86.5%， HPLC纯度 99.3%， MS ( ESI) m/z: M+H 230.3。

实施例 3 恩曲他滨的制备

反应瓶中加入 5-F CME (按 WO9529174的方法制得）（19.9g， 0.05 mol) 、甲醇 200ml，搅拌使固体溶解。降温至 10°C，滴加 NaB ( 4.9g， 0.13 mol ) 的水溶液（水： 20ml) ，滴加过程中控温在 10-15 °C。滴加完毕，继续保温反应 2-3 小时， TLC检测 (CH₂C1_{2 :} MeOH=15 : 1)原料反应完毕。

加入 15ml丙酮终止反应。降温至 0-10°C，用 20%的盐酸调 pH=5，再用 10%

NaOH水溶液调 pH=7，析出大量固体盐。过滤，滤液减压浓缩至干。

残留物中加入 300ml水，升温至 35-40°C搅拌溶解，用正庚垸 150ml分 3次萃取。有机层回收薄荷醇，水层减压浓缩至干，得到恩曲他滨粗品 1 1.8 g，粗品收率 95.4 %， HPLC显示纯度为 95.2 %，其中杂质分别为：杂质 1F 0.06%，杂质 2F 1.0%。

IF 2F

在上述粗品中加入 120ml甲醇，加热至 50°C，搅拌使溶解。缓慢降温至 5 °C，继续保温搅拌 1小时。过滤，用乙醇淋洗滤饼。滤液减压浓缩至体积约为 30ml，再降温至 5 °C，继续保温搅拌 2小时。过滤，用乙醇淋洗滤饼。合并滤饼， 40°C 真空干燥得到纯白色的恩曲他滨 10.5g，精制收率 89.0%， HPLC纯度 99.5%， MS ( ESI) m/z: M+H 248.3。对比例 1 拉米夫定的制备（乙醇作溶剂）

反应瓶中加入 CME (按 WO9529174的方法制得）（7.6g， 0.020mol) 、乙醇 120ml，搅拌，加热至 40°C，使固体溶解。降温至 10°C，滴加 NaBH₄ (2.3g, 0.062 mol) 的水溶液（水： 8 ml) ，滴加过程中控温在 10-15°C。滴加完毕，继续保温反应 3小时。

残留物中加入 50ml水，加热至 40-50°C搅拌溶解，用甲苯 50ml分 2次萃取，将剩余的薄荷醇去除回收。水相减压浓缩至干，得到拉米夫定粗品，为黄色油状物，所述粗品的 HPLC纯度为 88.6%。其中，含有两个主要杂质，经检测结构和含量分别为：杂质 1H有 5.6%，杂质 2H有 4.3%。且去除杂质 1H和杂质 2H较困难，尤其是杂质 2H，很难将其与目标产物拉米夫定分离。上述实验证明：所述还原反应以甲醇为溶剂，显著提高了该还原反应的选择性，有效避免了与目标产物难分离的杂质产生，反应后产物粗品的纯度非常高（可达 95 % ) ，非常有利于进一步纯化。经精制后的产物纯度高（ 99% ) ，收率好（可达 90% ) 。可见，本发明所述方法操作简便、纯化简易、更经济、更适合工业化生产。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权利要求

1、一种式 I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(a) 在甲醇中，存在还原剂时，将式 II化合物进行还原反应，从而得到含式 I化合物的

其中，所述的反应混合物中，如式 2所示的杂质与式 I化合物的含量之比 1/60 ;

2

上述各式中， R为氢或氟；以及

(b) 从所述反应混合物中分离或纯化式 I化合物。

2、如权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂包括： NaBH₄ 禾口 /或 KBH₄。

3、如权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，所述方法制得的式 I化合物，其纯度≥99.0%。

4、如权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤 (a)，还包括以下还原剂处理步骤：

1 ) 用酸将还原反应结束后的反应混合物调节 pH值至 4-6; 和

2 ) 用碱将前一步骤得到的混合物调节 pH值至 7-8。

5、如权利要求 4所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂处理步骤之后，还包括以下无机盐去除步骤：

3 ) 过滤前一步骤得到的混合物，浓缩滤液，从而得到含式 I化合物的浓缩物。

6、如权利要求 5所述的制备方法，其特征在于，所述无机盐去除步骤之后，还包括以下薄荷醇去除步骤：

A) 将前一步骤得到的含式 I化合物的浓缩物用 2-5倍量（体积 /浓缩物重量比）的水进行重结晶，去除析出的薄荷醇；或

7、如权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，所述的分离或纯化，包括以下分离步骤：

i) 用酸将还原反应结束后的反应混合物调节 pH值至 4-6;

ii) 用碱将前一步骤得到的混合物调 pH值至 7-8;

iv)将前一步骤得到的含式 I化合物的浓缩物溶于水中，去除薄荷醇后，浓缩水相，从而得到式 I化合物粗品。

8、如权利要求 7所述的制备方法，其特征在于，所述的分离步骤之后，还包括精制步骤：将前一步骤得到的式 I化合物粗品在〜C₄垸基醇中重结晶，从而得到经精制的式 I化合物。

9、如权利要求 8所述的制备方法，其特征在于，所述的式 I化合物，其纯度 ≥99·0%。

10、如权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，所述的还原剂与式 II化合物的摩尔比为 1 : 1-5： 1，优选 2: 1-4： 1。