HU226881B1 - Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent - Google Patents
Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent Download PDFInfo
- Publication number
- HU226881B1 HU226881B1 HU0003404A HUP0003404A HU226881B1 HU 226881 B1 HU226881 B1 HU 226881B1 HU 0003404 A HU0003404 A HU 0003404A HU P0003404 A HUP0003404 A HU P0003404A HU 226881 B1 HU226881 B1 HU 226881B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- asymmetric
- conh
- additive
- nhconh
- Prior art date
Links
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title claims description 22
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 295
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 117
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 115
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 109
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 105
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 81
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 77
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 48
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 46
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 45
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 35
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- FZVHJGJBJLFWEX-YPMHNXCESA-N (1r,2r)-1-phenyl-2-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C1([C@@H](O)[C@@H](C)N2CCCC2)=CC=CC=C1 FZVHJGJBJLFWEX-YPMHNXCESA-N 0.000 claims description 26
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 24
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 21
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 17
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 12
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- FMCGSUUBYTWNDP-GXSJLCMTSA-N (+)-N-methylpseudoephedrine Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-GXSJLCMTSA-N 0.000 claims description 6
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 claims description 6
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- DFOXKPDFWGNLJU-UHFFFAOYSA-N pinacolyl alcohol Chemical compound CC(O)C(C)(C)C DFOXKPDFWGNLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2COC(=O)NC2=C1 SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N nitrosobenzene Chemical compound O=NC1=CC=CC=C1 NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- OSXAEVZRGCKZLH-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethynylcyclopropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[C-]#CC1CC1 OSXAEVZRGCKZLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007294 asymmetric addition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1CCCC1 GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOKSRMDODJGCPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(F)(F)F NOKSRMDODJGCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFIKVWAAMKFQE-UHFFFAOYSA-N 5-chloropent-1-yne Chemical compound ClCCCC#C UXFIKVWAAMKFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYNHWGORVRQPFO-UHFFFAOYSA-N C[Zn]C.CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C[Zn]C.CC1=CC=CC=C1 FYNHWGORVRQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSAMVMZLILOYMO-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)BrCl Chemical compound [O-][N+](=O)BrCl ZSAMVMZLILOYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000005844 autocatalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- FRLYMSHUDNORBC-UHFFFAOYSA-N diisopropylzinc Chemical compound [Zn+2].C[CH-]C.C[CH-]C FRLYMSHUDNORBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclohexane Chemical group C#CC1CCCCC1 SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJDDHOXHJDDWBP-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical compound [C-]#CC1CC1 MJDDHOXHJDDWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N fluoridochlorine Chemical compound ClF OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJASWWFHVAFXPM-UHFFFAOYSA-N lithium;ethynylcyclopropane Chemical compound [Li+].[C-]#CC1CC1 MJASWWFHVAFXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A DMP-266-ként is ismert (—)-6-klór-4-ciklopropil-etinil-4trifluor-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-on reverz transzkriptáz inhibitor szintézisénél kulcsszerepet játszik a királis addíció a 2-trifluor-metil-karbonil-4-klóranilinhez, nukleofil, királis adalék anyag, nem királis adalék anyag és cinkorganikus vegyület alkalmazásával.
A DMP-266 és a szerkezetileg hasonló reverz transzkriptáz inhibitorok szintézisét az 5 519 021 számú USA szabadalmi leírásban és a megfelelő WO 95/20389 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben írták le, mely utóbbit 1995. augusztus 3-án tették közzé. Ezenkívül az enantiomer benzoxazinon aszimmetrikus szintézisét igen nagymértékben enantioszelektív acetilidaddícióval és ciklizálási lépéssel Thompson és társai írták le a Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937-8940 irodalmi helyen, valamint a WO 96/37457 számú nemzetközi közzétételi iratban, melyet 1996. november 28-án publikáltak.
Számos további bejelentést nyújtottak be, amelyekben a (-)-6-klór-4-ciklopropil-etinil-4-trifluor-metil-1,4dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-on különböző aspektusait írják le: 1. a királis alkohol előállítását, WO 98/30543, közzétették 1998. július 14-én; 2. leírták a királis adalékot a WO 98/30540 számú közzétételi iratban, amelyet 1998. július 16-án publikáltak; 3. leírták a ciklizálási reakciót a WO 98/34928 számú közzétételi iratban, melyet 1999. augusztus 13-án publikáltak; és az antioldószer kristályosítási eljárást a WO 98/33782-ben, melyet 1998. augusztus 16-án publikáltak.
Ismeretes a szekunder alkoholok előállítása dialkilcink aldehidekhez történő enantioszelektív addíciójával. Soai és társai, J. Org. Chem. 1991, 56:4264-4268 irodalmi helyen a királis N,N-dialkil-norefedrin-katalizált addíciót írják le, melynek során dialkil-cinket addicionálnak alifás és aromás aldehidekhez, és így nagyfokú optikai tisztaságú szekunder alkil-alkoholokat kapnak. Soai és társai, Chem. Rév. 1992, 92: 833-856 irodalmi helyen leírják a cinkorganikus reagensek aldehidekhez történő enantioszelektív addícióját, például szekunder alkoholok előállítását dialkil-cink aldehidekhez történő enantioszelektív addíciójával, amelyet cinkona-alkaloidok, kámfor-, prolin-, efedrin- és norefedrineredetű aszimmetrikus amino-alkoholok katalizálnak. Noyori és társai, Agew, Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30:49-69 irodalmi helyen aldehidek amino-alkoholok által katalizált alkilezését írják le (lényegében benzaldehidek esetében) dialkil-cink-vegyületek segítségével. Bohm és társai, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35: 1657-1659 irodalmi helyen 3-formil-piridin diizopropilcinkkel történő enantioszelektív alkilezését írják le, amelyben a kapott izopropil szekunder alkohol katalizátor szerepét tölti be, azaz aszimmetrikus autokatalízisről van szó. Lütjens és társai, Tetr. Asymm. 1995, 6: 2675-2678 irodalmi helyen acetilén-alkoholok enantioszelektív előállítását írják le a megfelelő aldehidből kiindulva dialkil-cink-származékok alkalmazásával.
Lítium-acetilid-addíciókat is leírtak az irodalomban (Huffmann és társai, J. Org. Chem. 1995, 60: 1590-1594). Leírják az acetilid enantioszelektív addícióját ciklusos ketiminekre. A WO-A-96/137457 számú nemzetközi közzétételi iratban lítium-ciklopropilacetilid addícióját írják le nitrogénvédett 2-trifluor-metilkarbonil-4-klór-anilin karbonilcsoportjához aszimmetrikus N-szubsztituált norefedrin segítségével.
A találmány tárgya hatékony eljárás ciklopropilacetilén (A) képletű ketonhoz történő aszimmetrikus addicionálása (B) képletű amino-alkohol előállítására aszimmetrikus cinkorganikus komplex alkalmazásával.
A jelen találmány tárgya tehát hatékony eljárás (I) általános képletű vegyület vagy enantiomerje előállítására - ahol
A jelentése (a) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok vagy mono- vagy diszubsztituáltak, ahol a szubsztituens lehet halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluormetil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
(b) adott esetben egy-négy R1, R2, R3 és/vagy R4gyel szubsztituált fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport;
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül halogén-, előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, aril-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben arilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely aril lehet fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal, előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal lehetnek szubsztituálva;
R5 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben az alábbi csoportokkal lehetnek egyszer vagy kétszer szubsztituálva: halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluormetil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1-6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
(c) 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport;
HU 226 881 Β1
R6 jelentése 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva az alábbi szubsztituensekkel: halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1-6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
oly módon, hogy (a) lassan dialkil-cinket adagolunk egy oldószerben vagy tisztán egy első aszimmetrikus adalék anyaghoz, vagy egy első aszimmetrikus adalék és egy második adalék elegyéhez oldószerben inért atmoszférában, körülbelül -78 °C-+50 °C-ig, és így aszimmetrikus cinkkomplexet vagy egy második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplexet kapunk;
(b) egy második adalékot adagolunk egy aszimmetrikus cinkkomplexhez, a reakcióelegyet körülbelül 10-70 °C-ra melegítjük egy második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplex előállítására, ahol az első aszimmetrikus adalék egyetlen cserélhető protont hordoz, vagy ahol az első aszimmetrikus adalék több mint egy lecserélhető protont hordoz, vagy a második adalékot adjuk hozzá az (a) lépésben, ekkor ezt az addicionálási lépést átugorjuk;
(c) a második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplexet összekeverjük egy R6M általános képletű fémorganikus reagenssel, ahol M jelentése Li, Na, K, Zn, MgXi, CuX1 vagy B(X1)2; és X1 jelentése klór-, bróm-, jód-, fluoratom vagy CF3SO2; -20 °C-+60 °C-ig oldószerben aszimmetrikus cinkorganikus komplex előállítására; és (d) egy (C) általános képletű ketont, amelyet adott esetben egy oldószerben feloldunk, összekeverünk aszimmetrikus cinkorganikus komplex oldattal inért atmoszférában körülbelül -20 °C-+60 °C-ig, és körülbelül 1-72 óra hosszat.
A jelen találmány tárgya hatékony eljárás (I) általános képletű vegyület vagy enantiomerjének előállítására, ahol
A jelentése (a) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok vagy mono- vagy diszubsztituáltak, ahol a szubsztituens lehet halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
(b) adott esetben egy-négy R1, R2, R3 és/vagy R4gyel szubsztituált fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport;
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül halogén-, előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, aril-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben arilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely aril lehet fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal, előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal lehetnek szubsztituálva;
R5 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben az alábbi csoportokkal lehetnek egyszer vagy kétszer szubsztituálva: halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluormetil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1-6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
(c) 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport;
R6 jelentése 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva az alábbi szubsztituensekkel: halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
oly módon, hogy (a) lassan dialkil-cinket adagolunk egy oldószerben vagy tisztán egy első aszimmetrikus adalék anyaghoz, vagy egy első aszimmetrikus adalék és egy második adalék elegyéhez oldószerben inért atmoszférában, körülbelül -78 °C-+50 °C-ig, és így aszimmetrikus cinkkomplexet vagy egy második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplexet kapunk;
(b) egy második adalékot adagolunk egy aszimmetrikus cinkkomplexhez, a reakcióelegyet körülbelül 10-70 °C-ra melegítjük egy második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplex előállítására, ahol az első aszimmetrikus adalék egyetlen cserélhető protont hordoz, vagy ahol az első aszimmetrikus adalék több mint egy lecserélhető protont hor3
HU 226 881 Β1 doz, vagy a második adalékot adjuk hozzá az (a) lépésben, ekkor ezt az addicionálási lépést átugorjuk;
(c) a második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplexet összekeverjük egy R6M általános képletű fémorganikus reagenssel, ahol M jelentése Li, Na, K, Zn, MgX-|, CuX-| vagy B(X-|)2; és X-| jelentése klór-, bróm-, jód-, fluoratom vagy CF3SO2; -20 °C-+60 °C-ig oldószerben aszimmetrikus cinkorganikus komplex előállítására; és (d) egy (C) általános képletű ketont, amelyet adott esetben egy oldószerben feloldunk, összekeverünk aszimmetrikus cinkorganikus komplex oldattal inért atmoszférában körülbelül -20 °C-+60 °C-ig, és körülbelül 1-72 óra hosszat.
Az egyik változat szerint az (I) általános képletű vegyületet vagy enantiomerjét - ahol A jelentése (a) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok vagy mono- vagy diszubsztituáltak, ahol a szubsztituens lehet halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
(b) adott esetben egy-négy R1, R2, R3 és/vagy R4gyel szubsztituált fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport;
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül halogén-, előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, aril-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben arilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely aril lehet fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal, előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal lehetnek szubsztituálva;
R5 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben az alábbi csoportokkal lehetnek egyszer vagy kétszer szubsztituálva: halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluormetil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1-6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
(c) 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport;
R6 jelentése 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva az alábbi szubsztituensekkel: halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
hatékonyan úgy állítjuk elő, hogy (a) lassan dialkil-cinket adagolunk oldószerben vagy tisztán egy első aszimmetrikus adalék anyaghoz egy oldószerben inért atmoszférában, körülbelül -78 °C-+50 °C-ig aszimmetrikus cinkkomplex előállítására;
(b) egy második adalékot adunk egy aszimmetrikus cinkkomplexhez, és az elegyet körülbelül 10-70 °C-ra melegítjük egy második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplex előállítására, ahol az első aszimmetrikus adalék csak egyetlen lecserélhető protont tartalmaz;
(c) összekeverjük a második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplexet fémorganikus R6M általános képletű reagenssel, ahol M jelentése lítium, kálium, nátrium, cink, MgX^ CuX-| vagy B(X-|)2; és Xi jelentése klór-, bróm-, jód-, fluoratom vagy CF3SO2; -20 ’C-körülbelül +60 °C-ig oldószerben, aszimmetrikus cinkorganikus komplex előállítására; és (d) a (C) általános képletű ketont, amelyet adott esetben egy oldószerben feloldunk, összekeverünk aszimmetrikus cinkorganikus komplex oldattal inért atmoszférában, körülbelül -20 C-+60 °C-ig, körülbelül 1-72 óra hosszat.
A találmány kiterjed továbbá egy másik hatékony eljárásra az (I) általános képletű vegyület vagy enantiomerje előállítására - ahol
A jelentése (a) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok vagy mono- vagy diszubsztituáltak, ahol a szubsztituens lehet halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1-6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
(b) adott esetben egy-négy R1, R2, R3 és/vagy R4gyel szubsztituált fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport;
HU 226 881 Β1
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül halogén-, előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, aril-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben arilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely aril lehet fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal, előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal lehetnek szubsztituálva;
R5 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben az alábbi csoportokkal lehetnek egyszer vagy kétszer szubsztituálva: halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluormetil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1-6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
(c) 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport;
R6 jelentése 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva az alábbi szubsztituensekkel: halogénatom (klór-, bróm-, fluorvagy jódatom), trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil);,-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; oly módon, hogy (a) lassan dialkil-cinket adagolunk oldószerben vagy tisztán egy első aszimmetrikus adalék és egy második adalék elegyéhez inért atmoszférában egy oldószerben, körülbelül -78 °C-+50 °C-on, egy második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplex előállítására;
(b) a második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplexet R6M általános képletű fémorganikus reagenssel összekeverjük, ahol M jelentése lítium, nátrium, kálium, cink, MgX^ CuX-| vagy B(X1)2; és X1 jelentése klór-, bróm-, jód-, fluoratom vagy CF3SO2; oldószerben -20 °Ckörülbelül +60 °C-on aszimmetrikus cinkorganikus komplex előállítására; és (c) a (C) képletű ketont, amelyet adott esetben esetben feloldunk egy oldószerben, összekeverünk aszimmetrikus cinkorganikus komplex oldattal inért atmoszférában, körülbelül -20 °C-+60 °C-on, körülbelül 1-72 óra hosszat.
A fent említett eljárásokban az első aszimmetrikus adalék anyag (D) általános képletű vegyület vagy enantiomerje vagy diasztereomerje, és a szubsztituensek jelentése a következő:
R9 és R10 egymástól függetlenül hidroxil-, amin-,
NHR17, N(R17)2 vagy (E) képletű csoport;
R7, R8, R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom, (b) trifluor-metil-csoport, (c) cianocsoport, (d) CONH2, (e) CONH-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (f) CON-(1-6 szénatomos alkil)2-csoport, (g) CO2-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (h) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (i) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva halogén-, mégpedig klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal;
(j) R7 és R8 vagy R11 és R12 együtt =0 csoportot, keton-, amid-, sav- vagy észtercsoportot képezhet;
(k)
képletű csoport, mégpedig úgy, hogy R7, R8, R11 vagy R12 közül csak az egyik jelentheti ezt a csoportot;
azzal a kivétellel, hogy az R7, R8, R9, R10, R11 és R12 csoportot hordozó két szénatom közül legalább az egyik egy aszimmetrikus centrum.
R10 R11-gyel vagy R12-vel együtt
képletű csoportot képezhet úgy, hogy R11 vagy R12 közül a másik hidrogénatom; vagy
HU 226 881 Β1
képletű csoportot képezhet úgy, hogy R7 vagy R8 közül a másik hidrogénatom;
R13 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport;
R14 jelentése hidrogénatom azzal a kivétellel, hogy R7 vagy R8 és R14 együtt szén-szén kötést képezhet, ha t értéke 1 vagy 2, és R11 vagy R12 jelentése
vagy
R7 vagy R8 és R14 együtt -(CH2)S- csoportot jelenthet, ha t jelentése 0, és R11 vagy R12 jelentése
R15 vagy R16 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva halogén-, mégpedig klór-, bróm-, fluor-vagy jódatommal, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal úgy, hogy R15 és R16 közül a másik hidrogénatomot jelent;
R17 jelentése adott esetben arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, ahol az aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport;
Z jelentése
csoport;
· jelentése 6 tagú, telített vagy telítetlen gyűrű, amely adott esetben egy vagy két heteroatommal, mégpedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatommal szubsztituált, és adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve;
jelentése 5 tagú gyűrű, amely lehet telítetlen vagy telített, és adott esetben egy vagy két heteroatommal, mégpedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatommal szubsztituált, és adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva;
n értéke 1,2 vagy 3;
m értéke 0 vagy 1;
t értéke 0, 1 vagy 2; és s értéke 1 vagy 2.
Az első aszimmetrikus adalék anyag lehet például (1 R,2S)-N-pirrolidinil-norefedrin, amely a Chemical Abstract regisztere szerint [R-(R*,S*)]-p-metil-a-fenil-1pirrolidin-etanol, továbbá lehet N-metil-efedrin, efedrin, Ν,Ν-dibenzil-norefedrin, norefedrin, dietil-tartarát, pirrolidin-metanol, (1R,2R)-pszeudoefedrin, cinkonin és (1 S,2S)-N-metil-pszeudoefedrin.
A dialkil-cink definíciója [1-6 szénatomos alkil]2Zn, előnyösen dimetil-cink vagy dietil-cink lehet. A példákban a dimetil-cinket vagy a dietil-cinket toluolos vagy hexános oldat formájában használjuk, azonban tisztán is alkalmazható a reagens.
A második adalék definíciója alkohol: ROH, tiol: RSH, karbonsav: RCO2H, szulfonsav: RSO2H, hidrogén-halogenid: HX, karboxamid: RCONH2, anilin: arilNH2, és R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil- vagy arilcsoport, ahol az aril lehet fenil- vagy naftilcsoport; heteroaril, ahol a heteroaril 5 vagy 6 tagú aromás gyűrű lehet, amely egy vagy két heteroatommal, mégpedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatommal lehet szubsztituálva, és mindegyik szubsztituálva lehet adott esetben egy, két vagy három szubsztituenssel: nitrocsoport, klór-, bróm-, jód-, fluoratom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy N-(1—6 szénatomos alkil)2-csoport; és X jelentése klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom. Második adalékként előnyösen a következőket nevezzük meg: MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, ci3cch2oh, f3cch2oh, ch2=chch2oh,
HU 226 881 Β1
PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-NO2-fenol, CH3CO2H, CF3CO2H és (CH3)CCO2H. A második adalék hozzáadása tetszőleges, ha az első aszimmetrikus adalék legalább két lecserélhető protont tartalmaz. így például az első aszimmetrikus adalékot, például efedrint, norefedrint, pszeudoefedrint, dietil-tartarátot vagy azokat az első aszimmetrikus adalékokat, ahol R9 és R10 egymástól függetlenül hidroxil- vagy aminocsoport, a második adalék hozzáadása nélkül használhatjuk. A második adalék definíciójához tartozik az is, hogy ez az adalék is aszimmetrikus lehet.
Az oldószer lehet poláros vagy apoláros aprotikus oldószer vagy ezen oldószerek elegye, például tetrahidrofurán, benzol, klór-benzol, ο-, m-, p-diklór-benzol, diklór-metán, toluol, hexán, ciklohexán, pentán, metil-tbutil-éter (MTBE), dietil-éter, N-metil-pirrolidin (NMP) vagy ezek elegye. Előnyösen az oldószert, illetve az oldószereket tetrahidrofuránból, toluolból vagy hexánból választjuk.
A találmány kiterjed (IA) általános képletű amino-alkohol előállítására - ahol
R1 jelentése halogén-, előnyösen klór-, bróm-, fluorvagy jódatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1 —6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, C0N-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON(1-6 szénatomos alkil)2-, aril-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben arilcsoporttal lehet szubsztituálva, és aril jelentése fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitrocsoporttal vagy halogénatommal, például klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal;
R4 jelentése NH2 vagy NH-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, és az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben arilcsoporttal lehet szubsztituálva, ahol az aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport, és adott esetben szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal, amely lehet klór-, bróm-, fluorvagy jódatommal;
R6 jelentése 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben monovagy diszubsztituáltak halogénatommal, mégpedig klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkilvagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal;
oly módon, hogy (a) lassan dialkil-cinket adunk oldószerben vagy tisztán egy első aszimmetrikus adalékhoz, vagy egy első aszimmetrikus adalék és egy második adalék elegyéhez oldószerben inért atmoszférában, körülbelül -78 °C-+50 °C-ig terjedő hőmérsékleten aszimmetrikus cinkkomplex vagy egy második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplex előállítására;
(b) egy második adalékot adunk egy aszimmetrikus cinkkomplexhez, a reakcióelegyet körülbelül 10-70 °C-ra melegítjük egy második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplex előállítására, ahol az első aszimmetrikus adalék csak egy lecserélhető protont tartalmaz, vagy ha az első aszimmetrikus adalék több mint egy lecserélhető protont hordoz, vagy a második adalékot az (a) lépésben adjuk hozzá, akkor ezt a hozzáadás! lépést átugorjuk;
(c) a második aszimmetrikus cinkkomplexet tartalmazó adalékot összekeverjük R6M képletű fémorganikus reagenssel, ahol M jelentése nátrium, kálium, lítium, MgX^ ZnXh CuX1 vagy B(X1)2; és X! jelentése klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom vagy CF3SO2; oldószerben cinkorganikus aszimmetrikus komplex előállítására; és (d) egy (C1) általános képletű ketont, amelyet adott esetben oldószerben feloldunk, összekeverünk aszimmetrikus cinkorganikus komplex oldattal inért atmoszférában, körülbelül 0-60 °C-on, körülbelül 1-72 óra hosszat.
A fenti eljárásban az első aszimmetrikus adalék (D) képletű vegyület vagy enantiomerje vagy diasztereomerje, és a szubsztituensek jelentése
R9 és R10 egymástól függetlenül hidroxil-, amin-,
NHR17, N(R17)2 vagy (E) képletű csoport;
R7, R8, R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül:
(a) hidrogénatom, (b) trifluor-metil-csoport, (c) cianocsoport, (d) CONH2, (e) CONH-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (f) CON-(1-6 szénatomos alkil)2-csoport, (g) CO2-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (h) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (i) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva halogén-, mégpedig klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal;
(j) R7 és R8 vagy R11 és R12 együtt -0 csoportot, keton-, amid-, sav- vagy észtercsoportot képez-
HU 226 881 Β1 képletű csoport, mégpedig úgy, hogy R7, R8,
R11 vagy R12 közül csak az egyik jelentheti ezt a csoportot;
azzal a kivétellel, hogy az R7, R8, R9, R10, R11 és R12 csoportot hordozó két szénatom közül legalább az 5 egyik egy aszimmetrikus centrum.
R10 R11-gyel vagy R12-vel együtt
Rlí,R16
-/W \ R’W2 képletű csoportot képezhet úgy, hogy R11 vagy R12 közül a másik hidrogénatom; vagy R9 R7-tel vagy R8-cal együtt
\ R7ma,^R8 képletű csoportot képezhet úgy, hogy R7 vagy R8 közül 25 a másik hidrogénatom;
R13 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport;
R14 jelentése hidrogénatom azzal a kivétellel, hogy R7 vagy R8 és R14 együtt szén-szén kötést képezhet, 30 ha t értéke 1 vagy 2, és R11 vagy R12 jelentése vagy
R7 vagy R8 és R14 együtt -(CH2)S- csoportot jelenthet, ha t jelentése 0, és R11 vagy R12 jelentése (CHz)tA/4
R15 vagy R16 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 45 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva halogén-, mégpedig klór-, bróm-, fluor-vagy jódatommal, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szén- 50 atomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos 55 alkoxicsoporttal úgy, hogy R15 és R16 közül a másik hidrogénatomot jelent;
R17 jelentése adott esetben arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, ahol az aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport; 60
csoport;
217
-' jelentése 6 tagú, telített vagy telítetlen gyűrű, amely adott esetben egy vagy két heteroatommal, mégpedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatommal szubsztituált, és adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve;
jelentése 5 tagú gyűrű, amely lehet telítetlen vagy telített, és adott esetben egy vagy két heteroatommal, mégpedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatommal szubsztituált, és adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva; n értéke 1,2 vagy 3;
m értéke 0 vagy 1; t értéke 0,1 vagy 2; és s értéke 1 vagy 2.
A fenti eljárásban a dialkil-cink jelentése [1-6 szénatomos alkil]2Zn.
A második adalék jelentése a következő: ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RCONH2 vagy ArNH2; ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril-, heteroarilvagy trifluor-metil-csoport, és Ar jelentése aril, amely fenil- vagy naftilcsoport lehet, amely adott esetben szubsztituálva lehet nitrocsoporttal, klór-, bróm-, jódvagy fluoratommal, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal; X jelentése klór-, bróm-, jódvagy fluoratom.
A fenti eljárásban az oldószer lehet poláros vagy apoláros aprotikus oldószer.
Az első aszimmetrikus adalék lehet (1 R,2S)-N-pirrolidinil-norefedrin, N-metil-efedrin, efedrin, N,N-dibenzil-norefedrin, norefedrin, dietil-tartarát, pirrolidin-metanol, (1R,2R)-pszeudoefedrin, cinkonin, (1S,2S)-N-metil-pszeudoefedrin.
A fenti eljárásban a dialkil-cink dietil- vagy dimetilcink lehet.
HU 226 881 Β1
A fenti eljárásban a második adalék lehet: MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, CI3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2-CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2OH, 4-NO2-fenil, CH3CO2H, CF3CO2H és (CH3)CCO2H.
Az oldószer lehet poláros vagy apoláros aprotikus oldószer vagy ezek elegye, például tetrahidrofurán (THF), benzol, klór-benzol, ο-, m-, p-diklór-benzol, diklórmetán, toluol, hexán, ciklohexán, pentán, metil-t-butiléter (MTBE), dietil-éter, N-metil-pirrolidin (NMP) vagy ezen oldószerek elegye. Az oldószer(eke)t előnyösen tetrahidrofuránból, toluolból vagy hexánból választjuk.
A fenti eljárásban a fémorganikus R6M képletű reagens, ahol R6 jelentése 2-6 szénatomos alkinilcsoport, M jelentése lítium vagy MgX-|; X·, jelentése klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom vagy CF3SO2.
A találmány egyik megvalósítási formája szerint (B) képletű amino-alkoholt állítunk elő oly módon, hogy
a) lassan hozzáadunk dimetil-cinket vagy dietil-cinket toluolban vagy tisztán (1 R,2S)-N-pirrolidinil-norefedrin tetrahidrofurános oldatához nitrogénatmoszférában körülbelül -20 °C-0 °C-on, és így aszimmetrikus cinkkomplexet kapunk;
b) az aszimmetrikus cinkkomplexhez alkoholt, mégpedig neopentil-alkoholt vagy 2,2,2-trifluor-etanolt adunk, és alkoholtartalmú aszimmetrikus cinkkomplexet képzünk melegítés közben;
c) az alkoholtartalmú aszimmetrikus cinkkomplexet (F) képletű vegyülettel összekeverjük tetrahidrofuránban, és így aszimmetrikus cinkorganikus komplexet kapunk; és
d) a (G) képletű ketont összekeverjük az aszimmetrikus cinkorganikus komplex oldatával inért atmoszférában körülbelül 0-20 °C-on, 2-48 óra hosszat, és így az amino-alkoholt kapjuk.
Egy további változat szerint a (B) képletű amino-alkoholt úgy állítjuk elő, hogy
a) lassan dimetil-cinket vagy dietil-cinket toluolban vagy tisztán hozzáadunk (1 R,2S)-N-pirrolidinil-norefedrinhez és egy alkoholhoz, ahol az alkohol neopentil-alkohol vagy 2,2,2-trifluor-etanol lehet, tetrahidrofuránban nitrogénatmoszférában, körülbelül -20 °C-0 °C-on, és így alkoholtartalmú aszimmetrikus cinkkomplexet kapunk;
b) az alkoholtartalmú aszimmetrikus cinkkomplexet (F) képletű vegyülettel összekeverjük tetrahidrofuránban, és így aszimmetrikus cinkorganikus komplexet képzünk; és
c) a (G) képletű ketont összekeverjük az aszimmetrikus cinkorganikus komplex oldatával inért atmoszférában körülbelül 0-20 °C-on, körülbelül 2-48 óra hosszat, és így az amino-alkoholt kapjuk.
Az inért atmoszféra lehet argon- vagy nitrogén-, előnyösen nitrogénatmoszféra. A szobahőmérséklet 20-30 °C között változhat.
A találmány szerinti vegyületek aszimmetrikus centrumot tartalmaznak, és a találmány kiterjed valamennyi optikailag aktív izomerre és ezek elegyére.
Az alkilcsoport kifejezés a megadott szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos konfigurációjú alkilcsoport. Az alkilcsoport lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szék- és terc-butil-, pentil-, hexil-, heptil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, norbornilcsoport. Az alkoxi kifejezés megadott szénatomszámú, oxigénhídon keresztül kapcsolódó alkilcsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- vagy pentoxicsoport.
Az alkenil- és alkinilcsoport kiterjed megadott szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénláncra, amely legalább egy kettős vagy hármas kötést tartalmaz, és amely a lánc bármelyik pontján előfordulhat. Az alkenilcsoporthoz tartozik az etenil-, propenil-, butenil-, pentenil-, dimetil-pentenil-csoport stb., és ahol lehet, kiterjed az E- és Z-formákra. Az alkinilcsoport lehet etinil-, propinil-, butinil-, pentinil- vagy dimetil-pentinil-csoport. A halogén jelentése fluor-, klór-, bróm-vagy jódatom.
Az arilcsoport lehet fenil-, bifenil- vagy naftilgyűrű, amely adott esetben a fenti szubsztituensekkel lehet bármilyen szénatomszámmal szubsztituálva. Az arilcsoport is szubsztituálva lehet egy kondenzált, 5, vagy 7 tagú gyűrűvel, amely egy vagy két oxigénatomot tartalmaz, és a többi gyűrűs atom lehet szénatom, és a kondenzált 5, 6 vagy 7 tagú gyűrű lehet dioxolaniI-, dihídrofuraniI-, dihidropiranil- vagy dioxanilcsoport.
A heteroaril kifejezés a következő, 5 vagy 6 tagú aromás gyűrűre vonatkozik, amely egy vagy két heteroatommal, mégpedig oxigén-, kén- és nitrogénatommal lehet helyettesítve, és adott esetben egy, kettő vagy három alábbi szubsztituenssel lehet szubsztituálva: bróm-, klór-, fluor-, jódatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, hidroxil-, CHO, CO2H, CO-(1-6 szénatomos alkil)-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, CONR1R2, NR1R2, NR1CO-(1-6 szénatomos alkilj-csoport, és két szomszédos szubsztituens közül bármelyik együtt 5, 6 vagy tagú kondenzált gyűrűt képezhet, amely egy vagy két oxigénatomot tartalmaz, és a többi szénatom vagy bármelyik két szubsztituens együtt benzokondenzált gyűrűt képezhet. A heteroarilcsoport lehet például a következő: akridinil-, karbazolil-, cinnolinil-, kinoxalinil-, pirrazolil-, indolil-, benzo-triazolil-, furanil-, tienil-, benzo-tienil-, benzo-furanil-, kinolinil-, izokinolinil-, pirazinil-, piridazinil-, piridinil-, pirimidinil-vagy pirrolilcsoport, amely adott esetben a fenti módon lehet szubsztituálva.
Az 1. reakcióvázlat bemutatja a (—)-6-klór-4-ciklopropil-etinil-4-trifluor-metil-1,4-dihidro-2H-3,1 -benzoxazin-2-on, azaz DMP-266 szintézisét. Az aszimmetrikus addicionálási lépés lehetővé teszi a ciklopropil-acetilid enantioszelektív addicionálását az (1) képletű trifluormetil-ketonon keresztül. A kapott (2) képletű para-metoxi-benzil-, azaz (PMB)-védett amino-alkoholt ezután megszabadítjuk a védőcsoportjától, és így kapjuk a (3) képletű amino-alkoholt. Ezután az amino-alkoholt ciklizálva klór-hangyasav-észterrel és bázissal DMP266-ot kapunk.
A 2. reakcióvázlat a DMP-266 előállítását mutatja a találmány szerinti eljárással, amely aszimmetrikus addíciós reakció. Az új aszimmetrikus addiciós reakció lehetővé teszi a védőcsoport eltávolítását az 1. reakcióvázlat szerint.
HU 226 881 Β1
A 3. reakcióvázlat azt a reakciót ábrázolja, melynek révén a DMP-266 előállításához használatos aszimmetrikus intermediert állítjuk elő. Ebben a reakcióban 1,2 ekvivalens ciklopropil-acetilént és aszimmetrikus adalékot használunk, sokkal kevesebbet, mint az előző módszereknél. Az aszimmetrikus adalékok jó termelést eredményeznek kereskedelmileg aszimmetrikus ligandum, például N-metil-efedrin és N-pirrolidinil-norefedrin alkalmazásával. AII. reakció ebben a reakcióvázlatban az általános aszimmetrikus addíciós reakciót mutatja. Ez az eljárás hatékony módszer a kívánt konfigurációjú aszimmetrikus alkohol bevezetésére, amikor a megfelelő aszimmetrikus cinkorganikus komplexet képezzük.
A találmány kiterjed az aszimmetrikus cinkorganikus komplex előállítási eljárására oly módon, hogy a megfelelő R6M képletű nukleofilt használjuk. Ezt a reagenst in situ állítjuk elő, majd prokirális ketonnal reagáltatva kapjuk az aszimmetrikus alkoholt.
A (3) képletű alkohol előállításánál körülbelül 1,0-1,5 ekvivalens aszimmetrikus adalékra és nukleofil vegyületre van szükség; vagy előnyösen körülbelül 1,2 ekvivalens aszimmetrikus adalékot és körülbelül 1,0 ekvivalens nukleofilt használunk.
A reakciót lefolytathatjuk körülbelül -78 °C-70 °C-on, előnyösen körülbelül
-20 °C-60 °C-on, a korábbi módszernél igényelt -65 °C-os alacsony hőmérsékleti körülményekkel ellentétben. A dialkil-cinket rendszerint körülbelül -20 °C-0 °C-on adjuk hozzá. A második adalék hozzáadása rendszerint körülbelül szobahőmérsékleten történik, majd az elegyet körülbelül 60 °C-ra felmelegítve kapjuk az aszimmetrikus cinkorganikus komplexet. Az R6M képletű fémorganikus komplexet az aszimmetrikus cinkorganikus komplexhez körülbelül szobahőmérsékleten adjuk hozzá. Ehhez az aszimmetrikus nukleofil cinkorganikus komplexhez adjuk a prokirális ketont körülbelül 0-20 °C-on.
Az aszimmetrikus cinkorganikus komplex előállítását úgy végezzük, hogy lassan hozzáadunk dialkilcinket az első aszimmetrikus adalék és a második ada40 lék keverékéhez, vagy lassan dialkil-cinket adagolunk az első adalékhoz, majd a második adalékot aszimmetrikus cinkkomplex oldatához adjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyös változata szerint dialkil-cink oldatát lassan adjuk hozzá egy aszimmetrikus adalékot és egy második adalékot tartalmazó oldathoz úgy, hogy a reakció hőmérsékletét 0-30 °C között tartsuk. Körülbelül 1 óra múlva egy fémorganikus reagenst, például klór-magnézium-ciklopropilacetilidet állítunk elő, és hozzáadjuk az aszimmetrikus cinkorganikus komplexhez. Ezután ketoanilint adunk körülbelül -10 °C-on ehhez az aszimmetrikus nukleofil cinkorganikus komplex oldathoz. A reakcióelegyet körülbelül 35 óra hosszat körülbelül 0 °C—10 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 3 órát keverjük, majd bázissal befagyasztjuk.
Ezzel a módszerrel egy katalitikus eljárást kapunk a kívánt aszimmetrikus alkohol előállítására, ahol az aszimmetrikus adalék katalitikus mennyiségét használjuk.
A (3) amino-alkohol ciklizálásával kapjuk a (4) 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ont a 4. reakcióvázlat szerint. A reakciót egy egylépéses eljárással hajthatjuk végre, vagy pedig egy kétlépéses eljárást alkalmazunk, miközben az (5) képletű intermedier karbamátot potenciálisan izoláljuk, a használt klór-hangyasav-észtertől függően. Kimutattuk, hogy a klór-hangyasav-aril-észterek kevéssé stabil karbamátokat képeznek, mint hogyha ezeket vizes bázissal kezelve a cikiizált terméket kapjuk egy egylépéses eljárással. A klór-hangyasav-alkil-észter segítségével alkil-karbamátot kapunk, amely kulcsintermedier könnyen izolálható és tisztítható a ciklizálási lépés végrehajtása előtt. Az alkil-karbamátok stabilitásán alapulva egy alkalmas kétlépéses eljárást fejlesztettünk ki a DMP266 előállítására, amely abból áll, hogy (5) képletű alkilkarbamát intermediert képezünk, majd a karbamátot ciklizálva kapjuk a kívánt (4) képletű terméket. Ezenkívül kimutattuk, hogy foszgént is használhatunk.
A következő példákkal a találmány további részleteit illusztráljuk. Ezek a példák nem korlátozó jellegűek.
1. példa
| FW | 9 | ml | mmol | ekv. | |
| (1a) képletű keton | 323,58 | 4,48 | 20 | 1 | |
| (1 R,2S)-N-Pirrolidinil-norefedrin | 205,30 | 9,85 | 48 | 2,4 | |
| Ciklopropil-acetilén | 66,10 | 2,64 | 40 | 2 | |
| n-BuLi (2,5 mól hexánban) | 64,06 | 16 | 40 | 2 | |
| MeOH (4,94 mól toluolban) | 9,72 | 48 | 2,4 |
HU 226 881 Β1
Táblázat (folytatás)
| FW | 9 | ml | mmol | ekv. | |
| ZnMe2 (2,0 mól toluolban) | 32,01 | 24 | 48 | 2,4 | |
| Toluol | 80 | ||||
| 1 mól citromsav | 45 |
ml vízmentes toluolba 9,85 g, 48 mmol (1 R,2S)N-pirrolidinil-norefedrint és 2 mólos toluolos dimetilcinket adunk nitrogénáramban. Az elegyet 1 órát keverjük, majd hozzáadunk 9,72 ml, 48 mmol metanolt. 0,5 óra múlva az elegyet 2,5 mól, 16 ml n-butil-lítium és 2,64 g, 40 mmol ciklopropil-acetilén 40 ml toluollal ké2. példa szített, előre előállított szuszpenziójába visszük egy kanülön keresztül. 4,48 g, 20 mmol (1a) képletű keton oldatát adjuk hozzá 0,5 óra múlva, majd az elegyet 7 órát keverjük. Vizesen feldolgozzuk, és kristályosítva 4,8 g, 83% fehér szilárd terméket kapunk 83%-os enantiomerfeleslegben.
Az 1. példa szerint az alábbi első aszimmetrikus adalék alkalmazásával (1 R,2S)-N-pirrolidinil-norefedrin helyett a következő termelési és enantiomerfeleslegadatokat kapjuk:
| Első aszimmetrikus adalék | Termelés | Enantiomer- felesleg |
| N-Metil-efedrin | 90 | 83 |
| Efedrin | 94 | 28,2 |
| N,N-Dibenzil-norefedrin | 95 | 10,4 |
| Első aszimmetrikus adalék | Termelés | Enantiomer- felesleg |
| Norefedrin | 25,5 | 41,6 |
| Dietil-tartarát | 26,2 | -4 |
| Pirrolidin-metanol | 30 | 16,8 |
| (1 R,2R)-Pszeudoefedrin | 63,3 | 29,8 |
| Cinkonin | 90 | -11,2 |
| (1S,2S)-N-Metil- pszeudoefedrin | 28,6 | -43 |
3. példa
Az 1. példa szerint járunk el, (1 R,2S)-N-pirrolidinilnorefedrint használunk első aszimmetrikus adalékként, és az alább feltüntetett második adalékot használjuk metanol helyett, és a következő %-os enantiomerfeleslegeket kapjuk:
| Második adalék | Enantiomerfelesleg |
| EtOH | 55 |
| i-PrOH | 69 |
| CF3CO2H | 76,2 |
HU 226 881 Β1
4. példa
Az 1. példa szerint járunk el, és az első aszimmetrikus adalékot, (1 R,2S)-N-pirrolidin-norefedrint, n-butilmagnézium-kloridot használunk n-butil-lítium helyett, és az alábbi második adalékot alkalmazzuk szobahőmérsékleten, és az aszimmetrikus amino-alkoholt az alábbi %-os enantiomerfeleslegben kapjuk:
| Második adalék | Enantiomerfelesleg |
| MeOH | 87 |
| t-BuOH | 89,8 |
| (CH3)3CCH2OH | 95,6 |
| (CH3)3CCH2OH | 94* |
| (CH3)3CCH(CH3)OH | 89 |
| Második adalék | Enantiomerfelesleg |
| Ph3COH | 74,4 |
| CI3CCH2OH | 96 |
| f3cch2oh | 95,7 |
| ch2=chch2oh | 90 |
| PhCH2OH | 89 |
| (CH3)2NCH2CH2OH | 78,2 |
| 4-NO2-fenil | 89 |
| CH3CO2H | 82 |
| cf3co2h | 89,4 |
| (CH3)CCO2H | 71,6 |
*A reakció hőmérséklete 40 °C.
5. példa
A 4. példa szerint járunk el, első aszimmetrikus 40 adalékként (1 R,2S)-N-pirrolidinil-norefedrin helyett (1 S,2S)-N-metil-efedrint használunk, és második adalékként (CH3)3CCH2OH-t használunk, és az aszimmetrikus amino-alkoholt 65,8%-os enantiomerfeleslegben kapjuk.
6. példa
A 4. példa szerint járunk el, és lítium helyett az alábbi fémet használjuk, a következő termelési és enantiomerfelesleg-adatokat kapjuk:
| M | Termelés | Enantiomerfelesleg |
| MgCI | 96 | 87 |
| MgBr | 95 | 53,6 |
| Mgl | 76,6 | 50,6 |
HU 226 881 Β1
7. példa
| Anyagok | Mennyiség | mmol | Molekulatömeg |
| (1a) képletű keton | 18,63 g | 83 | 323,58 |
| (1 R,2S)-N-Pirrolidinil-norefedrin | 24,64 g | 120 | 205,30 |
| (2) képletű ciklopropil-acetilén | 6,70 g | 100 | 66,10 |
| n-BuMgCI (2,0 mólos THF-es oldat) | 50 ml | 100 | |
| Neopentil-alkohol (90%) | 7,12 g | 80 | 88,15 |
| ZnMe2 (2,0 mólos toluolos oldat) | 50 ml | 100 | |
| THF | 100 ml | ||
| 1 mólos citromsav | 200 ml |
Egy kemencében szárított lombikba 100 ml, szitán szárított tetrahidrofuránt és 24,64 g, 120 mmol (1 R,2S)N-pirrolidinil-norefedrint vezetünk nitrogénáramban. Az elegyet -20 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 50 ml, 30 100 mmol 2,0 moláros dimetil-cink toluolos oldatot elég lassan ahhoz, hogy a hőmérsékletet 0 °C alatt tartsuk. Ezután 30 perc múlva szobahőmérsékleten 7,12 g, mmol neopentil-alkoholt adunk hozzá, és az elegyet 60 °C-on 1 órát melegítjük, majd lehűtjük szobahőmér- 35 sékletre. Egy másik száraz lombikba 6,70 g, 100 mmol ciklopropil-acetilén és 50 ml, 100 mmol 2,0 moláros n-butil-magnézium-klorid tetrahidrofurános oldatának reagáltatásával kapott klór-magnézium-ciklopropilacetilid-oldatot adagolunk. Az oldatot ezután átvisszük kanülön keresztül a cink reagensbe. 20 perc múlva hozzáadunk 18,63 g, 8,33 mmol (1a) képletű ketoanilint. A reakcióelegyet 100 ml hexánnal hígítjuk, és 200 ml 1 N citromsavval 7 óra múlva befagyasztjuk. A két fázist elválasztjuk, a vizes fázist megőrizzük a norefedrinkinyeréshez. A szerves fázist körülbelül 50 ml-re bepároljuk, és hozzáadunk 100 ml toluolt. Az oldatot ismét bepároljuk körülbelül 50 ml-re, a tetrahidrofurán teljes eltávolítására. Lassan hozzáadunk 80 ml heptánt, és a szilárd anyagot leszűrjük, 30 ml heptánnal mossuk, és így 22,62 g, 94% (3) képletű fehér szilárd anyagot kapunk 96%-os enantiomerfelesleggel.
8. példa
| Anyagok | Mennyiség | mmol | Molekulatömeg |
| (1a) képletű keton | 9,32 g | 41,7 | 323,58 |
| (1 R,2S)-N-Pirrolidinil-norefedrin | 12,32 g | 60 | 205,30 |
| Ciklopropil-acetilén | 3,31 g | 50 | 66,10 |
| n-BuMgCI (2,0 mólos toluolos oldat) | 25 ml | 50 |
HU 226 881 Β1
Táblázat (folytatás)
| Anyagok | Mennyiség | mmol | Molekulatömeg |
| Neopentil-alkohol (99%) | 3,56 g | 40 | 88,15 |
| ZnMe2 (2,0 mólos toluolos oldat) | 25 ml | 50 | |
| THF | 50 ml | ||
| 1 mólos citromsav | 100 ml |
ml, szitán szárított THF-et bemérünk egy kemencében szárított lombikba, és nitrogénáramban hozzáadunk még 12,32 g, 60 mmol (1 R,2S)-N-pirrolidinilnorefedrint. Az elegyet lehűtjük -20 °C-ra, és lassan hozzáadunk 25 ml, 50 mmol dimetil-cinket 2,0 moláros 15 toluolos oldat formájában, olyan lassan, hogy a hőmérsékletet 0 °C alatt tartsuk. Ezután 30 perc múlva szobahőmérsékleten 3,56 g, 40 mmol neopentil-alkoholt adunk hozzá, és az elegyet 1 óra hosszat 60 °C-on tartjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Egy másik 20 száraz lombikba klór-magnézium-ciklopropil-acetilidoldatot vezetünk, amelyet úgy állítunk elő, hogy 3,31 g, mmol ciklopropil-acetilént reagáltatunk 25 ml, mmol n-butil-magnézium-klorid 2,0 moláros tetrahidrofurános oldatával. Az oldatot ezután kanülön ke- 25 resztül a cink reagensbe visszük. 20 perc múlva az oldatot 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 9,32 g, 41,7 mmol (1a) képletű ketoanilint, és a reakcióelegyet 50 ml hexánnal hígítjuk, 100 ml 1 N citromsavval 48 óra múlva befagyasztjuk. A két fázist elválasztjuk, a vizes fázist megőrizzük a norefedrin kinyeréséhez. A szerves fázist körülbelül 25 ml-re bepároljuk, és hozzáadunk 50 ml toluolt. Az oldatot ismét bepároljuk körülbelül 25 ml-re valamennyi tetrahidrofurán eltávolítására. Lassan hozzáadunk 35 ml heptánt, a szilárd anyagot leszűrjük, 10 ml heptánnal mossuk. 11,3 g, 94% (3) képletű vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, több mint 99%-os enantiomerfeleslegben.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,52 (1H), 7,12 (1H), 6,61 (1H), 4,70 (1H), 4,39 (2H), 1,39 (1H) és 0,85 (4H).
13C-NMR (CDCI3, 75,5 MHz): δ 143,21, 130,44, 130,04, 123,94, 123,93 (q), 121,11, 120,81, 93,51, 74,80 (q), 70,58, 88,59 és -0,85.
9. példa
| Anyagok | Mennyiség | mmol | Molekulatömeg |
| (1a) képletű keton | 0,93 g | 4,2 | 323,58 |
| (1 R,2S)-N-Pirrolidinil-norefedrin | 1,2g | 6,0 | 205,30 |
| 5-Klór-pentin | 3,31 g | 5,0 | 66,10 |
| n-BuMgCI (2,0 mólos THF-es oldat) | 2,5 ml | 5,0 | |
| Neopentil-alkohol (99%) | 0,35 g | 4,0 | 88,15 |
| ZnMe2 (2,0 mólos toluolos oldat) | 2,5 ml | 5,0 | |
| THF | 5 ml | ||
| 1 mólos citromsav | 20 ml |
Egy kemencében szárított lombikba bemérünk szí- 55 tán szárított tetrahidrofuránt és (1 R,2S)-N-pirrolidinilnorefedrint nitrogénáramban. Az elegyet lehűtjük -20 °C-ra, és lassan hozzáadunk dimetil-cinket úgy, hogy a hőmérsékletet 0 °C alatt tartsuk. Ezután 30 perc múlva szobahőmérsékleten neopentil-alkoholt adago- 60 lünk. Az elegyet 1 óra hosszat 60 °C-on melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Egy másik száraz lombikba klór-magnézium-5-klór-pentinidet adunk. Ezt úgy állítjuk elő, hogy 5-klór-pentint n-butil-magnéziumkloriddal reagáltatunk. Ezután az oldatot átvisszük kanülön keresztül a cink reagensbe. 20 perc múlva hoz14
HU 226 881 Β1 záadunk (1a) képletű ketoanilint. A reakcióelegyet 10 ml hexánnal hígítjuk, és 20 ml 1 N citromsawal 7 óra múlva befagyasztjuk. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist körülbelül 3 ml-re bepároljuk, és hozzáadunk 10 ml toluolt. Az oldatot ismét bepároljuk körülbelül 3 ml-re, hogy az összes tetrahidrofuránt eltávolítsuk. Lassan hozzáadunk 6 ml heptánt, a szilárd anyagot leszűrjük, 2 ml heptánnal mossuk. 1,27 g, 93% (3) képletű vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, 95%-os enantiomerfeleslegben.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,52 (1H), 7,12 (1H),
6,62 (1H), 4,69 (széles, 3H), 3,69 (2H), 2,57 (2H) 5 és 2,06 (2H).
13C-NMR (CDCI3, 75,5 MHz): δ 143,18, 130,37, 130,28, 124,18, 122,16, 121,10, 88,49, 77,78, 74,74,43,42, 30,62 és 16,18.
10. példa
| Anyagok | Mennyiség | mmol | Molekulatömeg |
| (1a) képletű keton | 1,68 | 7,0 | 323,58 |
| (1 R,2S)-N-Pirrolidinil-norefedrin | 0,18 g | 0,88 | 205,30 |
| Ciklopropil-acetilén | 0,66 g | 10 | 66,10 |
| n-BuLi (2,5 mólos hexános oldat) | 4,0 ml | 10 | |
| Metanol | 0,81 ml | 20 | 32,01 |
| ZnMe2 (2,0 mólos toluolos oldat) | 5,0 ml | 10 | |
| Toluol | 5 ml | ||
| 1 mólos citromsav | 10 ml |
Száraz toluolba metanolt és toluolt adagolunk. Az elegyet -78 °C-ra lehűtjük, nitrogénáramban dimetilcinket adagolunk. Az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és 1 órát keverjük. Hozzáadunk (1 R,2S)-N-pirrolidinil-norefedrint. 0,5 óra múlva az elegyet n-butil-lítium és ciklopropil-acetilén 40 ml toluollal előre előállított szuszpenziójával egy kanülön keresztül összekeverjük. 0,5 óra múlva hozzáadjuk az (1) képletű ketont. Az elegyet 7 órát keverjük, és 1 mól citromsavfelesleggel befagyasztjuk. A szerves oldatot analizálva 83%-os termelést és 20%-os enantiomerfelesleget találunk.
11. példa
| Anyagok | Mennyiség | mmol | Molekulatömeg |
| (1a) képletű keton | 1,00 kg | 4,47 | 223,58 |
| (1 R,2S)-N-Pirrolidinil-norefedrin | 1,35 kg | 6,58 | 205,30 |
| Ciklopropil-acetilén | 361,9 g | 5,47 | 66,10 |
| n-BuMgCI (2,0 mólos THF-es oldat) | 2,68 liter | 5,37 | |
| 2,2,2-Trifluor-etanol (99%) | 429,5 g | 4,29 | 100,04 |
HU 226 881 Β1
Táblázat (folytatás)
| Anyagok | Mennyiség | mmol | Molekulatömeg |
| ZnEt2 (0,892 mólos hexános oldat) | 6,02 liter | 5,37 | |
| THF | 9,36 liter | ||
| 30% K2CO3 | 550 ml | ||
| 30% citromsav | 2,0 liter | ||
| Toluol [kristályosításhoz, 2 ml/g (4) képletű vegyület] | 2,6 liter | ||
| Heptán [kristályosításhoz, 4 ml/g (4) képletű vegyület] | 5,2 liter |
Trifluor-etanol és (1 R,2S)-N-pirrolidinil-norefedrin 9 liter tetrahidrofurános oldatához nitrogénáramban dietil-cink hexános oldatát adjuk 0 °C-on elég lassan ahhoz, hogy a hőmérsékletet 30 °C alatt tartsuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 0,5-1 óra hosszat keverjük. Egy másik száraz lombikba klór-magnézium-ciklopropil-acetilidet vezetünk, melyet a következőképpen állítunk elő: 0 °C-on tiszta ciklopropil-acetilénhez n-butilmagnézium-klorid oldatát adjuk elég lassan ahhoz, hogy a belső hőmérsékletet <30 °C-on tartsuk. Az oldatot 0 °C-on körülbelül 40 percig keverjük, és kanülön keresztül a cink reagensbe visszük 0,36 I tetrahidrofurán mosófolyadékkal együtt. Az elegyet -10 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk (1a) képletű ketoanilint. Az elegyet -2 °C--8 °C-on 35 órát keverjük, felmelegítjük szobahőmérsékletre, 3 órát keverjük, és 1,5 órán keresztül 30%-os kálium-karbonáttal befagyasztjuk. Az elegyet 4 órát keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük, és 2 le15 pénnyi térfogatú tetrahidrofuránnal mossuk. A nedvesszilárd anyag még mindig körülbelül 18 tömeg% pirrolidinil-norefedrint tartalmaz, melyet a további vizsgálathoz félreteszünk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítve 30%-os citromsavval kezeljük. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist 1,5 liter vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 2,5 liter toluollal extraháljuk, és a norefedrinkinyeréshez félretesszük. A toluolos extraktumot egyesítjük a szerves oldattal, és körülbelül
2,5 literre bepároljuk. Folyamatosan toluolt adagolunk, és addig desztilláljuk, ameddig tetrahidrofuránt még ki lehet mutatni gázkromatográfiásán. A végső térfogat 3,9 liter. 1 óra alatt 5,2 liter heptánt adunk hozzá, a szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük, 1 órát érleljük, leszűrjük. A szilárd anyagot 2 lepény térfogat heptánnal mossuk, és szárítva 1,234 kg, 95,2% (3) képletű fehér, kristályos amino-alkoholt kapunk, amely 99,8% analitikai tisztaságú, és 99,3% enantiomerfelesleget kapunk.
12. példa
| Anyagok | Mennyiség | mmol | Molekulatömeg |
| (1a) képletű keton | 10,0 g | 44,7 | 223,58 |
| (1 R,2S)-N-Pirrolidinil-norefedrin | 13,5 g | 65,7 | 205,30 |
| (2) képletű ciklopropil-acetilén | 36,2 g | 54,8 | 66,10 |
| n-BuLi (2,5 mólos hexános oldat) | 21,5 ml | 53,8 | 64,06 |
| 2,2,2-Trifluor-etanol (99%) | 4,3 g | 43,0 | 100,04 |
| ZnMe2 (1,0 mólos hexános oldat) | 53,7 liter | 53,7 | |
| THF | 150 ml |
Trifluor-etanol, (1 R,2S)-N-pirrolidinil-norefedrin 60 ml tetrahidrofurános oldatába nitrogénáramban 0 °C-on dietil-cink hexános oldatátvezetjük elég lassan ahhoz, hogy a hőmérsékletet 30 °C alatt tartsuk. Az elegyet 0,5-1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Egy másik száraz lombikba lítium-ciklopropil60 acetilid-oldatot vezetünk, amelynek előállítása a következőképpen történik: ciklopropil-acetilén 80 ml tetrahidrofurános oldatába 0 °C-on lassan n-butil-lítium-oldatot vezetünk úgy, hogy a belső hőmérséklet <30 °C maradjon. Az elegyet 0 °C-on körülbelül 40 percig keverjük. A cink reagenst ezután ködös lítium-acetilid-oldat16
HU 226 881 Β1 ba vezetjük egy kanülön keresztül, és 10 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Az elegyet 0,5 órát érleljük, és (1) képletű ketoanilint adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 15,5 órát keverjük. Az oldat HPLC vizsgálata szerint a termelés körülbelül 74%-os, és az enantiomerfelesleg 89%.
13. példa
| FW | 9 | ml | mmol | ekv. | |
| (3) képletű amino-alkohol | 289 | 100 | 346 | 1 | |
| Klór-hangyasav-4-nitro-fenil-észter | 201,6 | 73,2 | 363 | 1,05 | |
| KHCO3 | 100 | 45 | 450 | 1,3 | |
| 2 N KOH | 56 | 346 | 692 | 2,0 | |
| H2O | 654 | ||||
| MTBE | 500 |
Háromnyakú gömblombikba, amely mechanikai keverővei, nitrogéncsővel és termosztáttal van ellátva, bemérünk (3) képletű szilárd amino-alkoholt, 500 ml MTBE-t és 45 g, 654 ml vízben oldott vizes kálium-hidrogén-karbonátot. Hozzáadunk szilárd klór-hangyasav4-nitro-fenil-észtert 4 részletben 25 °C-on, és az adagolás során az oldat pH-ját nyomon követjük. A pH-t
8,5 és 4 között tartjuk a reakció során, és a végső pH 8,0. Az elegyet 20-25 °C-on 2 órát keverjük, hozzá30 adunk 20 perc alatt 2 N vizes kálium-hidroxidot, amíg a vizes fázis pH-értéke a 11 -et el nem éri.
A fázisokat elválasztjuk, hozzáadunk az MTBE-fázishoz 500 ml telített sóoldatot. Hozzáadunk 0,1 N ecetsavat, ameddig a pH a 6-7-et el nem éri. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 500 ml telített konyhasóoldattal mossuk. Ezen a ponton az oldószert etanol és IPAelegyére váltjuk, és a 16-17. példák szerint kristályosítjuk.
14. példa
| FW | 9 | ml | mmol | ekv. | |
| (3a) képletű amino-alkohol | 289 | 100 | 346 | 1 | |
| Foszgén (20 tömeg %-os toluolos oldat) | 99 | 41 | 216 | 415 | 1,2 |
| KHCO3 | 100 | 86,5 | 865 | 2,5 | |
| H2O | 500 | ||||
| Toluol | 500 |
Egy mechanikus keverővei, nitrogéncsővel és tér- rünk (3a) képletű szilárd amino-alkoholt, 500 ml toluolt mosztáttal ellátott háromnyakú gömblombikba bemé- 60 és 86,5 g vizes kálium-hidrogén-karbonátot 500 ml víz17
HU 226 881 Β1 ben. Foszgén toluolos oldatát adjuk hozzá 25 °C-on, és az elegyet 2 órát 20-25 °C-on keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 500 ml telített konyhasóol15. példa dattal mossuk. Ezen a ponton az oldószert etanol/IPA-ra váltjuk, és a 16-17. példák szerint kristályosítjuk.
| FW | 9 | ml | mmol | ekv. | |
| (3a) képletű amino-alkohol | 289 | 100 | 346 | 1 | |
| Foszgén (gáz) | 99 | ||||
| KHCO3 | 100 | 86,5 | 865 | 2,5 | |
| H2O | 500 | ||||
| MTBE | 500 |
Mechanikus keverövel, nitrogéncsövei és hőelemmel ellátott háromnyakú gömblombikba (3a) képletű szilárd amino-alkoholt, 500 ml MTBE-t és
86,5 g vizes kálium-hidrogén-karbonátot vezetünk be 500 ml vízben. Lassan az oldatba engedünk foszgéngázt 25 °C-on, ameddig a reakció teljessé nem válik.
A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 500 ml telített konyhasóoldattal mossuk. Az oldószert etanol/IPA-ra váltjuk, és a 16-17. példák szerint kristályosítjuk.
16. példa
DMP-266 kristályosítása 30%-os 2-propanol vizes oldatból, 15 ml oldószer/gramm DMP-266 arány alkalmazásával és egy szabályozott antioldószer hozzáadásával, 400 g-os méretben
400 g DMP-266 kiindulási anyagot feloldunk 1,8 liter 2-propanolban. Az oldatot leszűrve eltávolítjuk a külső anyagot. Hozzáadunk 1,95 liter ionmentes vizet az oldathoz 30-60 perc alatt. Az oldathoz 10-20 g DMP-266 oltókristályt adunk (ll-es nedves lepény formájában). Az oltóágyat egy órát érleljük. Az Intermig keverők alkalmazását előnyben részesítjük a szuszpenzió keverésére. Kívánt esetben, különlegesen hosszú kristályok vagy sűrű szuszpenzió jelenlétével, a szuszpenziót nedvesen 15-60 mp-ig őröljük. A szuszpenzióhoz 4-6 óra alatt 2,25 liter Dl vizet adunk. Kívánt esetben, rendkívül hosszú kristályok vagy sűrű szuszpenzió jelenléte esetén, a szuszpenziót az adagolás alatt 15-60 mp-ig nedvesen őröljük. A szuszpenziót 2-6 órát érleljük, amíg a felülúszóban konstans nem marad a termék koncentrációja. A szuszpenziót leszűrve kristályos, nedves lepényt izolálunk. A nedves lepényt 1-2 ágy térfogatnyi 30%-os 2-propanol vizes oldattal mossuk, majd kétszer 1 ágy térfogatnyi Dl vízzel mossuk. A mosott nedves lepényt vákuumban 50 °C-on szárítjuk.
17. példa
DMP-266 kristályosítása 2-propanol 30%-os vizes oldatából, 15 ml oldószer/DMP-266 gramm arány alkalmazásával, 400 g-os méretben, félig folyamatos eljárás alkalmazásával
400 g DMP-266 kiindulási anyagot 1,8 liter 2-propanolban oldunk. Szuszpenziót készítünk úgy, hogy összekeverünk 20 g ll-es formájú DMP-266-ot 0,3 liter 30 térfogat/térfogat%-os 2-propanolban vízben, vagy visszatartjuk a szuszpenzió egy részét a kristályosítóban az előző kristályosításból. A feloldott sarzsot és 4,2 liter Dl vizet egyidejűleg töltünk be a szuszpenzióba 6 órán keresztül állandó sebességgel, hogy fenntartsuk a kristályosítóban az állandó oldószer-összetételt. Intermig keverőket használunk előnyösen a kristályosítás során. Az adagolás során a szuszpenziót nedvesen megőröljük, amikor a kristályhosszúság túl hosszúvá válik, vagy a szuszpenzió túl sűrű. A szuszpenziót 2-16 óra hosszat érleljük, amíg a felülúszóban a termék koncentrációja állandó nem marad. A szuszpenziót leszűrve kristályos nedves lepényt izolálunk. A nedves lepényt 1 -2 ágy térfogatnyi 30%-os 2-propanol vizes oldattal mossuk, majd kétszer 1 ágy térfogatnyi Dl vízzel. A mosott nedves lepényt vákuumban 50 °C-on szárítjuk.
HU 226 881 Β1
18. példa (3) képletű amino-alkohol előállítása és enantiomerfelesleg-fokozatok az eljárás során
| Anyagok | Mennyiség | mól | Molekulatömeg |
| (1) képletű keton | 1,00 kg | 4,47 | 223,58 |
| (2R,2S)-N-Pirrolidinil-norefedrin | 1,35 kg | 6,58 | 205,30 |
| Ciklopropil-acetilén | 361,9 g | 5,47 | 66,10 |
| n-BuMgCI (2,0 mólos THF-es oldat) | 2,68 liter | 5,37 | |
| Trifluor-etanol (99%) | 429,5 g | 4,29 | 100,04 |
| ZnEt2 (0,892 mólos hexános oldat) | 6,02 liter | 5,37 | |
| THF | 9,36 liter | ||
| 30%-os K2CO3 | 1,2 liter | ||
| 1 mólos citromsav | 3,5 liter | ||
| Heptán | 12 liter | ||
| Izopropil-acetát (IPAc) | 40 liter | ||
| 13 N HCI | 405 ml | 4,88 | |
| terc-Butil-metil-éter (MTBE) | 6 liter | ||
| Toluol | 6,25 liter | ||
| Na2CO3 | 1,2 kg | 11,25 |
Dietil-cink hexános oldatát hozzáadjuk 429,5 g, 4,29 mól trifluor-etanol és 1,35 kg, 6,58 mól (1 R,2S)-Npirrolidinil-norefedrin 9 liter tetrahidrofurános oldatához nitrogénáramban 0 °C-on. A kapott elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 30 percig keverjük. Egy másik száraz lombikba vezetünk klór-magnézium-ciklopropil-acetilidet, amelyet a következőképpen állítunk elő: 2,68 liter, 5,37 mól, 2 moláros n-butil-magnézium-klorid tetrahidrofurános oldathoz tisztán ciklopropil-acetilént adunk 0 °C-on, miközben a hőmérsékletet <25 °C-on tartjuk. Az oldatot 0 °C-on 1-2 órát keverjük. A klór-magnézium-ciklopropil-acetilidet ezután felmelegítjük szobahőmérsékletre, és egy kanülön keresztül a cink reagensbe visszük át 5 perc alatt, majd az edényt 0,36 liter THF-fel öblítjük. A kapott elegyet körülbelül 30 °C-on 0,5 órát érleljük, majd lehűtjük 20 °C-ra. 1,00 kg, 4,47 mól ketoanilint adunk egy részletben szilárd anyagként hozzá, és a kapott elegyet 20-28 °C-on 3 órát keverjük.
A reakcióelegyet 1,2 liter 30%-os vizes kálium-karbonáttal befagyasztjuk, 1 órát érleljük. A szilárd selejtet leszűrjük, és a lepényt 3 lepény térfogat tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és az oldószert IPAc-ra váltjuk.
A (3) képletű termék és pirrolidinil-norefedrin IPAc oldatát 3,5 liter citromsavval és 1,5 liter vízzel mossuk.
Az egyesített vizes fázisokat 2 liter IPAc-cal extraháljuk és a norefedrinkinyeréshez félretesszük. Az egyesített szerves fázisokhoz 405 ml, 4,88 mól 12 N sósavat adunk, és így az amino-alkohol hidrokloridsó vékony szuszpenzióját kapjuk. Az elegyet 30 percig 25 °C-on érleljük, majd azeotrop szárítjuk.
A szuszpenziót 25 °C-on érleljük 30 percig, majd leszűrjük. A szűrési lepényt 2,5 liter IPAc-cal mossuk, 25 °C-on vákuumban nitrogénáramban 24 órát szárítjuk. 1,76 kg nedves hidrokloridsót kapunk.
A sót feloldjuk 6 liter MTBE és 1,18 kg nátrium-karbonát 6,25 liter vízzel készített elegyében. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 1,25 liter vízzel mossuk. A szerves fázisban az oldószert toluolra váltjuk.
liter heptánt adunk hozzá 1 óra alatt 25 °C-on. A szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük, 1 órát állni hagyjuk, és leszűrjük. A szilárd anyagot 2 lepény térfogat heptánnal mossuk, szárítjuk, 1,166 g, 90% (3) képletű amino-alkoholt kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában.
Norefedrin kinyerése
A vizes oldatot meglúgosítjuk pH 13-ra 50%-os vizes nátrium-hidroxid alkalmazásával, és 2 liter heptánnal extraháljuk. A heptános oldatot 1 liter vízzel mossuk, bepároljuk, a maradék IPAc-ot és a vizet eltávolít19
HU 226 881 Β1 juk. A végső térfogatot körülbelül 3 literre igazítjuk. A heptános oldatot -20 °C-ra lehűtjük, 2 órát állni hagyjuk, leszűrjük. A szilárd anyagot 1 lepény térfogat hideg heptánnal mossuk, szárítjuk, és így 1,269 kg szilárd anyagot kapunk 94%-os kinyeréssel.
Claims (23)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyület vagy enantiomerje - ahol A jelentése (a) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok vagy mono- vagy diszubsztituáltak, ahol a szubsztituens lehet halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;(b) adott esetben egy-négy R1, R2, R3 és/vagy R4gyel szubsztituált fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport;R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül halogén-, előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, aril-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben arilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely aril lehet fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal, előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal lehetnek szubsztituálva;R5 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben az alábbi csoportokkal lehetnek egyszer vagy kétszer szubsztituálva: halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluormetil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;(c) 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport;R6 jelentése 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva az alábbi szubsztituensekkel: halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1-6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) lassan dialkil-cinket oldószerben vagy tisztán hozzáadunk egy egy vagy több cserélhető protont hordozó aszimmetrikus adalékhoz, vagy egy első, egy vagy több cserélhető protont tartalmazó aszimmetrikus adalék és egy második adalék elegyéhez oldószerben inért atmoszférában, körülbelül -78 °C-+50 °C-on aszimmetrikus cinkkomplex vagy egy aszimmetrikus cinkkomplexet tartalmazó második adalék előállítására;(b) egy második adalékot adagolunk az aszimmetrikus cinkkomplexhez, a reakcióelegyet körülbelül 10-70 °C-ra felmelegítjük, és így egy aszimmetrikus cinkkomplexet tartalmazó második adalékot kapunk, ahol az első aszimmetrikus adalék egy és csak egy cserélhető protont hordoz, vagy pedig ezt az addicionálási lépést átugorjuk, ahol az első aszimmetrikus adalék több mint egy lecserélhető protont tartalmaz, vagy a második adalékot az (a) lépésben adtuk hozzá;(c) az aszimmetrikus cinkkomplexet vagy a második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplexet összekeverjük egy R6M általános képletű fémorganikus reagenssel, ahol M jelentése Li, Na, K, Zn, MgXh CuX1 vagy B(X1)2; és X-i jelentése klór-, bróm-, jód-, fluoratom vagy CF3SO2; -20 °C-+60 °C-ig oldószerben aszimmetrikus cinkorganikus komplex előállítására; és (d) egy (C) általános képletű, karboniltartalmú vegyületet adott esetben oldószerben oldva összekeverünk az aszimmetrikus cinkorganikus komplex oldatával inért atmoszférában körülbelül -20 °C-+60 °C-on, és körülbelül 1-72 óra hosszat.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyület vagy enantiomerje - ahol A jelentése (a) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok vagy mono- vagy diszubsztituáltak, ahol a szubsztituens lehet halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1-6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomosHU 226 881 Β1 alkil)-, NHC0N-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;(b) adott esetben egy-négy R1, R2, R3 és/vagy R4gyel szubsztituált fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport;R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül halogén-, előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, aril-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben arilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely aril lehet fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal, előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal lehetnek szubsztituálva;R5 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben az alábbi csoportokkal lehetnek egyszer vagy kétszer szubsztituálva: halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluormetil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1-6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;(c) 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport;R6 jelentése 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva az alábbi szubsztituensekkel: halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1-6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogya) lassan dialkil-cinket oldószerben vagy tisztán hozzáadunk egy első aszimmetrikus adalékhoz oldószerben inért atmoszférában, körülbelül -78 °C-50 °C-on aszimmetrikus cinkkomplex előállítására;b) egy második adalékot adunk az aszimmetrikus cinkkomplexhez, a reakcióelegyet körülbelül 10-70 °C-ra felmelegítjük a második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplex előállítására, ahol az első aszimmetrikus adalék egy és csak egy cserélhető protont tartalmaz;c) a második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplexet összekeverjük egy R6M képletű fémorganikus reagenssel, ahol M jelentése lítium, nátrium, kálium, cink, MgX-|, CuX-| vagy B(X1)2; és X! jelentése klór-, bróm-, jód-, fluoratom vagy CF3SO2; oldószerben, -20 °C-tól körülbelül 60 °C-on aszimmetrikus cinkorganikus komplex előállítására; ésd) a (C) általános képletű, karboniltartalmú vegyületet összekeverjük adott esetben oldószerben feloldva cinkorganikus aszimmetrikus komplex oldattal inért atmoszférában, körülbelül -20 °C-60 °C-on, körülbelül 1-72 óra hosszat.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyület vagy enantiomerje - ahol A jelentése (a) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok vagy mono- vagy diszubsztituáltak, ahol a szubsztituens lehet halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1-6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;(b) adott esetben egy-négy R1, R2, R3 és/vagy R4gyel szubsztituált fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport;R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül halogén-, előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1-6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, aril-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben arilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely aril lehet fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal, előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal lehetnek szubsztituálva;R5 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben az alábbi csoportokkal lehetnek egyszer vagy kétszer szubsztituálva: halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluormetil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szén21HU 226 881 Β1 atomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;(c) 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport; 5R6 jelentése 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva az alábbi szubsztituensekkel: halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), trifluor-metil-, ciano-, nitro-, 10 amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos al- 15 kil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogya) lassan dialkil-cinket hozzáadunk oldószerben vagy tisztán egy egy és csak egy cserélhető 20 protont tartalmazó első aszimmetrikus adalék és egy második adalék elegyéhez oldószerben inért atmoszférában, körülbelül -78 °C-50 °C-on egy második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplex előállítására; 25b) a második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplexet összekeverjük R6M általános képletű fémorganikus reagenssel, ahol M jelentése lítium, nátrium, kálium, cink, MgXh CuX.| vagy B(X-|)2; és X-| jelentése klór-, bróm-, jód-, 30 fluoratom vagy CF3SO2; oldószerben -20 °C-60 °C-on, aszimmetrikus cinkorganikus komplex előállítására; ésc) egy (C) képletű, karboniltartalmú vegyületet, amelyet adott esetben feloldunk egy oldószer- 35 ben, összekeverünk cinkorganikus aszimmetrikus fémkomplex oldattal inért atmoszférában, körülbelül -20 °C-60 °C-on és körülbelül 1-72 óra hosszat.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az első 40 aszimmetrikus adalék (D) általános képletű vegyület vagy enantiomerje vagy diasztereomerje, és a szubsztituensek jelentése a következő:R9 és R10 egymástól függetlenül hidroxil-, amin-,NHR17, N(R17)2 vagy (E) képletű csoport; 45R7, R8, R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül:(a) hidrogénatom, (b) trifluor-metil-csoport, (c) cianocsoport, (d) CONH2, 50 (e) CONH-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (f) CON-(1-6 szénatomos alkil)2-csoport, (g) CO2-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (h) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (i) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- 55 vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva halogén-, mégpedig klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, 60N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal;(j) R7 és R8 vagy R11 és R12 együtt =0 csoportot, keton-, amid-, sav- vagy észtercsoportot képezhet;(k) (CHa),A/ képletű csoport, mégpedig úgy, hogy R7, R8, R11 vagy R12 közül csak az egyik jelentheti ezt a csoportot;azzal a kivétellel, hogy az R7, R8, R9, R10, R11 és R12 csoportot hordozó két szénatom közül legalább az egyik egy aszimmetrikus centrum;R10 R11-gyel vagy R12-vel együtt rXr’6R1Va<})R’ n7\ uw»Y R%,R'2 képletű csoportot képezhet úgy, hogy R11 vagy R12 közül a másik hidrogénatom; vagy R9 R7-tel vagy R8-cal együtt rL,.r8 képletű csoportot képezhet úgy, hogy R7 vagy R8 közül a másik hidrogénatom;R13jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport;R14 jelentése hidrogénatom azzal a kivétellel, hogy R7 vagy R8 és R14 együtt szén-szén kötést képezhet, ha t értéke 1 vagy 2, és R11 vagy R12 jelentése (CH2)t — I R'4 vagyR7 vagy R8 és R14 együtt -(CH2)S- csoportot jelenthet, ha t jelentése 0, és R11 vagy R12 jelentéseHU 226 881 Β1R15 vagy R16 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva halogén-, mégpedig klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal úgy, hogy R15 és R16 közül a másik hidrogénatomot jelent;R17 jelentése adott esetben arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arílcsoport, ahol az aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport;Z jelentése —f jelentése 6 tagú, telített vagy telítetlen gyűrű, amely adott esetben egy vagy két heteroatommal, mégpedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatommal szubsztituált, és adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve;jelentése 5 tagú gyűrű, amely lehet telítetlen vagy telített, és adott esetben egy vagy két heteroatommal, mégpedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatommal szubsztituált, és adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva;n értéke 1,2 vagy 3;m értéke 0 vagy 1;t értéke 0, 1 vagy 2; és s értéke 1 vagy 2.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azza/ jellemezve, hogy dialkil-cinkként [1-6 szénatomos alkil]2Zn-et használunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a második adalék lehet ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RCONH2 vagy arilNH2, ahol R jelentése1- 6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-,2- 6 szénatomos alkinil-, arílcsoport, ahol az aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport vagy heteroarilcsoport, ahol a heteroaril jelentése 5 vagy 6 tagú aromás, egy vagy két heteroatommal, mégpedig oxigén-, kénés/vagy nitrogénatommal szubsztituált gyűrű, melyek mindegyike szubsztituálatlan vagy egy, két vagy három alábbi szubsztituenssel lehet helyettesítve: nitrocsoport, klór-, bróm-, jód-, fluoratom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, N-(1-6 szénatomos alkil)2-csoport, és X jelentése klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként poláros vagy apoláros aprotikus oldószert vagy ezek elegyét használjuk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy első aszimmetrikus adalékként a következők valamelyikét használjuk: (1 R,2S)-N-pirrolidinil-norefedrin, N-metil-efedrin, efedrin, Ν,Ν-dibenzil-norefedrin, dietiltartarát, (1R,2S)-pszeudoefedrin vagy (1S,2S)-N-metilpszeudoefedrin.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dialkil-cinkként dietil-cinket vagy dimetil-cinket használunk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy második adalékként az alábbi vegyületek valamelyikét használjuk: MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, CI3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-NO2-fenol, CH3CO2H, CF3CO2H vagy (CH3)CCO2H.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahidrofuránt, benzolt, klórbenzolt, 0-, m-, p-diklór-benzolt, diklór-metánt, toluolt, hexánt, ciklohexánt, pentánt, metil-t-butil-étert, dietilétert, N-metil-pirrolidint vagy ezek elegyét használjuk.
- 12. Eljárás (IA) általános képletű amino-alkohol aholR1 jelentése halogén-, előnyösen klór-, bróm-, fluorvagy jódatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, aril-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben arilcsoporttal lehet szubsztituálva, és aril jelentése fenil-, bifenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitrocsoporttal vagy halogénatommal, például klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal;HU 226 881 Β1R4 jelentése NH2 vagy NH-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, és az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben arilcsoporttal lehet szubsztituálva, ahol az aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport, és adott esetben szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal, amely lehet klór-, bróm-, fluorvagy jódatommal;R6 jelentése 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek adott esetben monovagy diszubsztituáltak halogénatommal, mégpedig klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkilvagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) lassan dialkil-cinket adunk oldószerben vagy tisztán egy első, egy vagy több cserélhető protont tartalmazó aszimmetrikus adalékhoz, vagy egy első, egy és csak egy cserélhető protont tartalmazó aszimmetrikus adalék és egy második adalék elegyéhez oldószerben inért atmoszférában, körülbelül -78 C-+50 °C-ig terjedő hőmérsékleten aszimmetrikus cinkkomplex vagy egy második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplex előállítására;(b) egy második adalékot adunk egy aszimmetrikus cinkkomplexhez, a reakcióelegyet körülbelül 10-70 °C-ra melegítjük egy második adalékot tartalmazó aszimmetrikus cinkkomplex előállítására, ahol az első aszimmetrikus adalék egy és csak egy lecserélhető protont tartalmaz, vagy ha az első aszimmetrikus adalék több mint egy lecserélhető protont hordoz, vagy a második adalékot az (a) lépésben adjuk hozzá, akkor ezt a hozzáadási lépést átugorjuk;(c) a második aszimmetrikus cinkkomplexet tartalmazó adalékot összekeverjük R6M képletű fémorganikus reagenssel, ahol M jelentése nátrium, kálium, lítium, MgX^ ZnXd, CuX1 vagy B(X.|)2; és X1 jelentése klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom vagy CF3SO2; oldószerben cinkorganikus aszimmetrikus komplex előállítására; és (d) egy (C1) általános képletű ketont, amelyet adott esetben oldószerben feloldunk, összekeverünk aszimmetrikus cinkorganikus komplex oldattal inért atmoszférában, körülbelül 0-60 °C-on, körülbelül 1-72 óra hosszat.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy első adalékként (D) általános képletű vegyületet vagy enantiomerjét vagy diasztereomerjét használjuk, ahol a szubsztituensek jelentése a következő:R9 és R10 egymástól függetlenül hidroxil-, amin-,NHR17, N(R17)2 vagy (E) képletű csoport;R7, R8, R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül:(a) hidrogénatom, (b) trifluor-metil-csoport, (c) cianocsoport, (d) CONH2, (e) CONH-(1-6 szénatomos alkil)-csoport,5 (f) CON-(1-6 szénatomos alkil)2-csoport, (g) CO2-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (h) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (i) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek10 adott esetben egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva halogén-, mégpedig klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1—6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH15 (1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON-(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal;R7 és R8 vagy R11 és R12 együtt =0 csoportot, keton-, amid-, sav- vagy észtercsoportot képezhet;(CH2)tR14 (j) (k) képletű csoport, mégpedig úgy, hogy R7, R8, 30 R11 vagy R12 közül csak az egyik jelentheti ezt a csoportot;azzal a kivétellel, hogy az R7, R8, R9, R10, R11 és R12 csoportot hordozó két szénatom közül legalább az egyik egy aszimmetrikus centrum;35 R10 R11-gyei vagy R12-vel együtt40 R’U„R’ képletű csoportot képezhet úgy, hogy R11 vagy R12 közül a másik hidrogénatom; vagy45 R9 R7-tel vagy R8-cal együttR7^R8' \ RUuR8 képletű csoportot képezhet úgy, hogy R7 vagy R8 közül 55 a másik hidrogénatom;R13jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport;R14 jelentése hidrogénatom azzal a kivétellel, hogy R7 vagy R8 és R14 együtt szén-szén kötést képezhet,60 ha t értéke 1 vagy 2, és R11 vagy R12 jelentéseHU 226 881 Β1 vagyR7 vagy R8 és R14 együtt -(CH2)S- csoportot jelenthet, ha t jelentése 0, és R11 vagy R12 jelentéseR15 vagy R16 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, melyek egyszer vagy kétszer lehetnek szubsztituálva halogén-, mégpedig klór-, bróm-, fluor-vagy jódatommal, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, NH-(1-6 szénatomos alkil)-, N-(1-6 szénatomos alkil)2-, CONH2, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-, CON-(1-6 szénatomos alkil)2-, NHCONH2, NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, NHCON(1-6 szénatomos alkil)2-, CO2-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal úgy, hogy R15 és R16 közül a másik hidrogénatomot jelent;R17 jelentése adott esetben arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, ahol az aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport;Z jelentése amely adott esetben egy vagy két heteroatommal, mégpedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatommal szubsztituált, és adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve;jelentése 5 tagú gyűrű, amely lehet telítetlen vagy telített, és adott esetben egy vagy két heteroatommal, mégpedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatommal szubsztituált, és adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva;n értéke 1,2 vagy 3;m értéke 0 vagy 1;t értéke 0, 1 vagy 2; és s értéke 1 vagy 2.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dialkil-cinkként [1-6 szénatomos alkil]2Zn-et használunk.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a második adalékként a következő reagensek valamelyikét használjuk: ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RCONH2 vagy arilNH2; ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, arilcsoport, és ahol aril jelentése fenil- vagy naftilcsoport vagy heteroarilcsoport, ahol a heteroaril 5 vagy 6 tagú aromás gyűrű, amely egy vagy két heteroatommal, mégpedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatommal lehet szubsztituálva, és melyek mindegyike szubsztituálatlan vagy egy, kettő vagy három alábbi szubsztituenssel szubsztituált: nitrocsoport, klór-, bróm-, jód-, fluoratom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, N-[1 —6 szénatomos alkil]2-csoport; X jelentése klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként poláros vagy apoláros aprotikus oldószert vagy ezek elegyét használjuk.
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy első aszimmetrikus adalékként a következők valamelyikét használjuk: (1 R,2S)-N-pirrolidinil-norefedrin, N-metil-efedrin, efedrin, N,N-dibenzil-norefedrin, norefedrin, dietil-tartarát, (1R,2S)-pszeudoefedrin vagy (1 S,2S)-N-metil-pszeudoefedrin.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dialkil-cinkként dietil-cinket vagy dimetil-cinket használunk.
- 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy második adalékként az alábbi vegyületek valamelyikét használjuk: MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, CI3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-NO2-fenil, CH3CO2H, CF3CO2H vagy (CH3)CCO2H.
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahidrofuránt, benzolt, klór-benzolt, ο-, m-, p-diklór-benzolt, diklór-metánt, toluolt, hexánt, ciklohexánt, pentánt, metil-t-butil-étert, dietil-étert, N-metil-pirrolidint vagy ezek elegyét használjuk.
- 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fémorganikus R6M képletű reagenst használunk, ahol R6 jelentése 2-6 szénatomos alkinilcsoport, M jelentése lítium vagy MgX-|, és Xi jelentése klór-, bróm-, jód-, fluoratom vagy CF3SO2.
- 22. Eljárás (B) képletű amino-alkohol előállítására, azzal jellemezve, hogyHU 226 881 Β1a) dimetil-cinket vagy dietil-cinket lassan toluolban vagy tisztán (1 R,2S)-N-pirrolidinil-norefedrinhez adunk tetrahidrofuránban nitrogénatmoszférában, körülbelül -20 °C-0 °C-on aszimmetrikus cinkkomplex előállítására; 5b) alkoholt, előnyösen neopentil-alkoholt vagy 2,2,2trifluor-etanolt adunk az aszimmetrikus cinkkomplexhez, és melegítve alkoholtartalmú aszimmetrikus cinkkomplexet kapunk;c) az alkoholtartalmú aszimmetrikus cinkkomplexet (F) képletű vegyülettel tetrahidrofuránban összekeverjük aszimmetrikus cinkorganikus komplex előállítására; ésd) egy (G) képletű ketont összekeverünk az aszimmetrikus cinkorganikus komplex oldatával inért atmoszférában körülbelül 0-20 °C-on, körülbelül 2-48 óra hosszat, és így kapjuk az amino-alkoholt.
- 23. Eljárás (B) képletű amino-alkohol előállítására, azzal jellemezve, hogya) lassan dimetil-cinket vagy dietil-cinket toluolban vagy tisztán hozzáadunk (1 R,2S)-N-pirrolidinil-norefedrinhez és egy alkoholhoz, ahol az alkohol neopentil-alkohol vagy 2,2,2-trifluor-etanol lehet, tetrahidrofuránban nitrogénatmoszférában, körülbelül -20 °C-0 °C-on, és így alkoholtartalmú aszimmetrikus cinkkomplexet kapunk;b) az alkoholtartalmú aszimmetrikus cinkkomplexet (F) képletű vegyülettel összekeverjük tetrahidrofuránban, és így aszimmetrikus cinkorganikus komplexet képzünk; ésc) a (G) képletű ketont összekeverjük az aszimmetrikus cinkorganikus komplex oldatával inért atmoszférában körülbelül 0-20 °C-on, körülbelül 2—48 óra hosszat, és így az amino-alkoholt kapjuk.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4671397P | 1997-05-16 | 1997-05-16 | |
| GB9711599A GB9711599D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-06-05 | Efficient enatioselective addition reation using an organozinc reagent |
| US5788497P | 1997-09-03 | 1997-09-03 | |
| GB9727129A GB9727129D0 (en) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent |
| US8352598P | 1998-04-29 | 1998-04-29 | |
| PCT/US1998/008888 WO1998051676A1 (en) | 1997-05-16 | 1998-05-12 | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0003404A2 HUP0003404A2 (hu) | 2000-12-28 |
| HUP0003404A3 HUP0003404A3 (en) | 2003-06-30 |
| HU226881B1 true HU226881B1 (en) | 2010-01-28 |
Family
ID=27547294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0003404A HU226881B1 (en) | 1997-05-16 | 1998-05-12 | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6015926A (hu) |
| EP (1) | EP0981520B1 (hu) |
| JP (1) | JP3273615B2 (hu) |
| KR (1) | KR100566683B1 (hu) |
| CN (1) | CN1106389C (hu) |
| AR (1) | AR011731A1 (hu) |
| AT (1) | ATE270666T1 (hu) |
| AU (1) | AU739250B2 (hu) |
| BR (1) | BR9809628A (hu) |
| CA (1) | CA2289206C (hu) |
| CZ (1) | CZ297968B6 (hu) |
| DE (1) | DE69824958T2 (hu) |
| DK (1) | DK0981520T3 (hu) |
| EA (1) | EA002192B1 (hu) |
| ES (1) | ES2224396T3 (hu) |
| HR (1) | HRP980266B1 (hu) |
| HU (1) | HU226881B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ500526A (hu) |
| PL (1) | PL193448B1 (hu) |
| PT (1) | PT981520E (hu) |
| RS (1) | RS49860B (hu) |
| SI (1) | SI0981520T1 (hu) |
| SK (1) | SK285446B6 (hu) |
| TW (1) | TWI221833B (hu) |
| UA (1) | UA59396C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998051676A1 (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6201158B1 (en) * | 1998-06-22 | 2001-03-13 | Merck & Co., Inc. | Process for making intermediate aldehydes |
| EP1756072A2 (en) | 2004-04-27 | 2007-02-28 | Wyeth | Purification of progesterone receptor modulators |
| US20090163601A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | The Regents Of The University Of California | (r)-2-methyl-(2,5-dimethylphenyl)propanol and (s)-(2-methyl-2,5-dimethylphenyl)propanol |
| ZA200806473B (en) * | 2008-01-31 | 2009-04-29 | Aptuit Laurus Pvt Ltd | An efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds |
| US9073817B2 (en) | 2008-01-31 | 2015-07-07 | Laurus Labs Private Limited | Efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds |
| US20110071287A1 (en) * | 2008-05-01 | 2011-03-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of efavirenz |
| EP2313379B1 (en) | 2008-05-30 | 2015-03-11 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of efavirenz |
| KR100878436B1 (ko) * | 2008-08-18 | 2009-01-13 | 주식회사 지씨에이치앤피 | 금은화 추출물을 포함하는 소화성 궤양 치료 또는 예방용 약학조성물 |
| US20110172419A1 (en) * | 2009-04-09 | 2011-07-14 | Aleksander Warm | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
| WO2010115638A2 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Lonza Ltd. | Autocatalytic process for the synthesis of chiral propargylic alcohols |
| WO2010115641A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Lonza Ltd | Process for the synthesis of chiral cyclic carbamates |
| WO2010115639A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Lonza Ltd | Process for the synthesis of a propargylic alcohol |
| EP2448917A2 (de) | 2009-07-03 | 2012-05-09 | Archimica GmbH | Verfahren zur enantioselektiven addition von organometallischen kohlenstoffnukleophilen an trifluormethylketone und verwendung des verfahrens in der synthese von hiv reverse transcriptase inhibitoren |
| US8080655B2 (en) * | 2009-07-20 | 2011-12-20 | Apotex Pharmachem Inc. | Methods of making efavirenz and intermediates thereof |
| EP2447255A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-05-02 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
| EP2447247A1 (en) * | 2010-10-14 | 2012-05-02 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of chiral propargylic alcohols |
| EP2441759A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-18 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
| WO2012079235A1 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Lonza Ltd | Process for preparing efavirenz |
| CN103254087B (zh) * | 2013-06-07 | 2015-03-18 | 郑州大学 | 依非韦伦中间体的制备方法 |
| CN105330554B (zh) * | 2015-02-15 | 2017-07-11 | 上海迪赛诺药业股份有限公司 | 手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法 |
| DE202015104551U1 (de) | 2015-08-27 | 2015-12-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Reaktoren für die Herstellung von Efavirenz sowie Zwischenprodukte |
| NL2018412B1 (en) * | 2017-02-23 | 2018-09-17 | Univ Nelson Mandela Metropolitan | Method for the manufacture of efavirenz |
| CN106946718A (zh) * | 2017-04-27 | 2017-07-14 | 武汉工程大学 | 一种合成依非韦伦中间体的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5519021A (en) * | 1992-08-07 | 1996-05-21 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
| WO1995020389A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| US5663467A (en) * | 1995-01-23 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of cyclopropylacetylene |
| US5633405A (en) * | 1995-05-25 | 1997-05-27 | Merck & Co., Inc. | Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one |
| JP2000507970A (ja) * | 1997-01-10 | 2000-06-27 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | キラルメディエータの効率的な合成 |
| EP0975609B1 (en) * | 1997-02-05 | 2010-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| TW480253B (en) * | 1997-02-12 | 2002-03-21 | Merck & Co Inc | Efficient synthesis of a 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one |
-
1998
- 1998-05-11 US US09/075,476 patent/US6015926A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 AR ARP980102177A patent/AR011731A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-12 EP EP98922084A patent/EP0981520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 KR KR1019997010611A patent/KR100566683B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 BR BR9809628-1A patent/BR9809628A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-12 SI SI9830670T patent/SI0981520T1/xx unknown
- 1998-05-12 AT AT98922084T patent/ATE270666T1/de active
- 1998-05-12 DK DK98922084T patent/DK0981520T3/da active
- 1998-05-12 AU AU74707/98A patent/AU739250B2/en not_active Expired
- 1998-05-12 EA EA199901040A patent/EA002192B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 CZ CZ0404699A patent/CZ297968B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 NZ NZ500526A patent/NZ500526A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 HU HU0003404A patent/HU226881B1/hu unknown
- 1998-05-12 DE DE69824958T patent/DE69824958T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 CN CN98805059A patent/CN1106389C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 ES ES98922084T patent/ES2224396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 PL PL98336717A patent/PL193448B1/pl unknown
- 1998-05-12 CA CA002289206A patent/CA2289206C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 RS YUP-582/99A patent/RS49860B/sr unknown
- 1998-05-12 JP JP54926798A patent/JP3273615B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 SK SK1562-99A patent/SK285446B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 WO PCT/US1998/008888 patent/WO1998051676A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-12 PT PT98922084T patent/PT981520E/pt unknown
- 1998-05-14 TW TW087107486A patent/TWI221833B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 HR HR980266A patent/HRP980266B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-05 UA UA99126738A patent/UA59396C2/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226881B1 (en) | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent | |
| WO2007030385A2 (en) | A process for preparing oxazolidine protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol | |
| US20100016639A1 (en) | Production of chirally pure amino alcohol intermediates, derivatives thereof, and uses thereof | |
| KR20090010075A (ko) | (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성 | |
| CA2302011C (en) | Process for enhancing the optical purity of 2r-[1-hydroxy-1-trifluoromethyl-3-cyclopropylpropyn-2yl]-4-chloroaniline | |
| WO1998004535A1 (en) | A practical synthesis of benzoxazinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors | |
| CZ2000801A3 (cs) | Způsob zvýšení optické čistoty | |
| MXPA00002220A (en) | Process for enhancing the optical purity of 2r-[1-hydroxy- 1-trifluoromethyl- 3 -cyclopropylpropyn- 2yl]-4-chloroaniline | |
| TW200914409A (en) | Processes and intermediates for the preparation of heterocyclic sulfonamide compounds | |
| JP2005281237A (ja) | 光学活性なフタルイミド誘導体の製造法 | |
| CZ286999A3 (cs) | Způsob výroby l,4-dihydro-2H-3,lbenzoxazin-2-onu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US |