TWI221833B

TWI221833B - Efficient enantioselective addition reaction using organozinc reagent

Info

Publication number: TWI221833B
Application number: TW087107486A
Authority: TW
Inventors: Cheng Yi Chen; Richard D Tillyer; Lushi Tan
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1997-05-16
Filing date: 1998-05-14
Publication date: 2004-10-11
Also published as: ES2224396T3; SK156299A3; CA2289206C; US6015926A; ATE270666T1; HUP0003404A2; HRP980266B1; JP3273615B2; NZ500526A; PT981520E; EP0981520A1; SI0981520T1; CZ404699A3; CZ297968B6; HRP980266A2; EA199901040A1; EP0981520B1; DE69824958D1; RS49860B; YU58299A

Description

122 3 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7五、發明説明（1 ) 本發明之背景一種在合成逆轉錄酶抑制劑（·)-6-氣_4_環丙基乙块基-4· 三氟甲基-1，4-二氫-2Η-3，1-苯幷嘮畊-2_酮（亦稱爲DMP_266 ) 中之主要步驟爲使用親核劑，對掌性添加劑，非對掌性添加劑，及有機鋅對掌性加入2-三氟甲基羰基-4-氯苯胺中0 DMP-266及結構上相似之逆轉錄酶抑制劑之合成揭示於美國專利 5,519,021及對應之PCT國際專利案W0 95/20389，其公開於1995年8月3日。此外，對映苯幷哼畊酮由高對映選擇性乙炔化物加成及環化序列之不對稱合成已述於 Thompson, et al·，Tetrahedron Letters 1995，36，8937-8940，及PCT國際專利案WO 96/37457，其公開於1996年 11月28日。此外，幾個揭示合成（-)-6-氣-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基_1，4_二氫-2H-3，1_苯幷噚畊-2-酮之各方面之已申請，包括1) 一種製造對掌性醇之方法，美國專利案U.S.S.N. 60/035,462 ，1997年1月14曰申請；2)對掌性添加劑， U.S.S.N. 60/034,926 ，1997 年 1 月 10 曰申請；3)環化反應，U.S.S.N· 60/037,059，1997 年 2 月 12 日申請；及反溶劑之結晶程序，U.S.S.N. 60/037,385 ，1997年2月5日申請，及 U.S.S.N· 60/042,807，1997 年 4 月 8 日申請。本發明揭示一種環丙基乙炔對掌性加入下式酮之有效方法： -4- (請先閱讀背面之¾意事 J# >項再填· 裝-- :寫本頁) -一口本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1221833 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) C〇2-Ci_C6-燒基，C3-C7-環院基’或Ci-C6_嫁氧基； (b)苯基，聯苯基，或莕基，未經取代，或經一至四個選自R1，R2，R3，及R4之取代基取代； R1，R2，R3，及R4獨立爲：鹵（Cl，Br，F，I)，CF3，CN，N02，NH2， Nl^CrCV 烷基），N(CrC6-烷基）2， CONH2， CONHCQ-CV 烷基），CONCCVCV 烷基）2 ， NHCONH2，NHCONHCCVCV 烷基），NHCON(Ci-C6-燒基）2，芳基，C〇2-Ci_C(5-跪基 ’ Ci-C6-燒基’ C2· C6_晞基，C2-C6-块基，C3-C7-環抗基’或C1-C6·燒氧基，其中crc6-烷基未經取代或經芳基取代，芳基係定義爲苯基，聯苯基，或莕基，未經取代，或經Ci-CV烷基，Ci-C6-烷氧基，no2，或鹵（C1 ，

Br，F，I)取代； R5爲： (a)H， (tOCVCV烷基，c2-c6-晞基，或c2-c6-炔基，未經取代，或經選自下列之取代基一或二取代：s (C1 ， Br，F，I)，CF3，CN，N02，NH2，NH(Ci-C6-燒基），N(Ci-C6-娱^ 基）2 ’ CONH2 ’ CONH(Ci-c6-烷基），COInKCVCV 燒基）2 ， NHCONH2 ， NHCONH(CVC6-烷基），NHCONA-CV 烷基）2， C〇2-Ci_C6-燒基，C3-C7-環燒基’或C1-C6·晚氧基； (C)Ci-C4-全氟嫁基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） l^t-- (請先閱讀背面之注意事項弄填寫本頁)

、1T 1221833 A7 B7 五、發明説明（4 R6爲：

Ci-C6-烷基，c2-C6-烯基，或C2-C6-炔基，未經取代，或經選自下列之取代基一或二取代··卣（C1 ， Br，F，I)，CF3，CN，N〇2，NH2，NH(Cr c6烷基），烷基）2，CONH2，（Χ)ΝΗ((ν C6-烷基），COISKCVCV 燒基）2 ， NHCONH2 ， NHCONI^CVCV 烷基），NHCONA-CV 烷基）2， COyCVCV烷基，c3-C7-環烷基，或CVCV烷氧基；包含下列步驟：幻二烷基鋅於溶劑中或純物緩慢加入第一種對掌性添加劑中，或加入第一種對掌性添加劑及第二種添加劑於溶劑中之混合物内，在惰性大氣下，於約 C至約50 C之溫度，以形成對掌性鋅複合物，或含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T b) 第二種添加劑加入對掌性鋅複合物中，且反應混合物加熱至約10 I至約70 Ό，以形成含有對掌性辞複合物之第二種添加劑，其中第一種對掌性添加劑具有一個且僅有一個可交換質子，或其中第一種對掌性添加劑具有一個以上之可交換質子，或第一種添加劑加入步驟a)中，則此加入步驟可跳過； c) 含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑與式尺6訄之有機金屬試劑，其中Μ爲Li ，Na ，y κ ， Zn ，

MgX!，CuXl，或 B(Xl)2 ; Χι 爲 α ，如，工， F，或CFJO2，於溶劑中在-2(rc至約6〇π之溫度

1221833 kl B7 五、發明説明（5 ) 範園混合’以形成對掌性有機鋅複 d)下式之酮口’ 义A人Μ 及

選擇性溶於溶劑中，與對掌性有機鋅複合物之溶液在惰性大氣下於約_20。。至約6〇τ混合約、小時至約72小時。發明之詳細説明本發明係關於一種製備下式I化合物或其對方:法·· α^οη I 映體之有效 --------装-- (請先閱讀背面之注'意事項—填寫本頁)

、1T 其中 A爲 έ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (a) Ci-CV 基，C2-CV晞基，或C2-C6·块基，未經取代，或經選自下列之取代基一或二取代：鹵（C1 ， Br，F，I)，CF3，CN，N02，NH2，NH(Ci-C6-烷基），N(CVC6-烷基）2，CONH2，CONHCC/· C6-烷基），CONCQ-CV 燒基）2 ， NHCONH2 ， NHCONHCCVCV 烷基），NHCON(CVC6-烷基）2， COrCi-CG·:^充基，C3-C7-環燒基，或CVC6-燒氧基； (b) 苯基，聯苯基，或莕基，未經取代，或經一至四本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1221833 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 個選自R1，R2，R3，及R4之取代基取代； R1，R2，R3，及R4獨立爲：鹵（Cl，Br，F，I)，CF3，CN，N02，NH2， NHCCVCV 烷基），NCCVCV 烷基）2，CONH2， (：ΟΝΗ((ν(：6•燒基），CONCCVCV 燒基）2 ，

NHCONH2，NHCONHCCrCV 燒基），NHCOI^CkCV 嫁基）2 ’ 芳基，C〇2-Ci_C6-燒基 ’ Ci_C6-坑基 ’ C2· C6_烯基，C2-C6-炔基，c3-c7-環烷基’或Ci-CV燒氧基，其中Ci-Ce-烷基未經取代或經芳基取代’芳基係定義爲苯基，聯苯基，或苯基，未經取代，或經Ci-CV烷基，crc6-烷氧基，N〇2，或鹵（C1 ，

Br，F，I)取代； R5爲： ⑷Η， (WCVCV烷基，c2-c6-烯基，或C2_c6_炔基，未經取代，或經選自下列之取代基一或二取代：卣（C1 ， Br，F，I)，CF3，CN，N02，NH2，NH(Ci-C6-烷基），N(CrC6•烷基）2，CONH2，CONH(Cr C6-烷基），COISKCVCV 烷基）2，NHCONH2， NHCONHCCVCV 烷基），NHCOWCVCV 烷基）2， C02-CVC6-烷基，c3-c7-環烷基，或CVC6-烷氧基； (c) Ci_C4·全氟:fe 基 ’· R6爲： cvc6·烷基，c2-c6-烯基，或C2_c6-炔基，未經取本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）抑衣-- (請先閲讀背面之注·意事項再填寫本頁) 、17 五 '發明説明（ A7 B7 代，或經選自下列之取代基一或二取代：卣（C1 ’ Br，F，I)，CF3，CN，N02，NH2 ’ NH(Cr C6烷基），N(CrC6-烷基）2，CONH2，CONI^CV C6-烷基），C〇N(CVC6·坑基）2 ， NHCONH2 ， NHCONH(CVC6-烷基），NHCONCCi-CV 烷基）2， CO2-C1-C6-燒基，C3-C7·環燒基，或C1-C6-娱*氧基；包含下列步驟： a) 二烷基鋅於溶劑中或純物緩慢加入第一種對掌性添加劑中，或加入第一種對掌性添加劑及第二種添加劑於溶劑中之混合物内，在惰性大氣下，於約-78 。(：至約50乇之溫度，以形成對掌性鋅複合物，或含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑； b) 第二種添加劑加入對掌性鋅複合物中，且反應混合物加熱至約10 t至約70 I，以形成含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑’其中第一種對掌性添加劑具有-個且僅有-個可交換質子，或其中第一種對掌性添加劑具有一個以上之可交換質子，或第二種添加劑加入步驟a)中，則此加入步驟可跳過； e)含有對掌性鋅複合物之第_口物又罘一種添加劑與式R6M之有機金屬試劑，其中M爲Li ，& ，K ，& ，他 ’ CuXl，或 Β(Χι)2 ; & 爲 ^，’ =，或呢so2，於溶劑中在已固混合，以形成對掌性有機辞複合物又 …下式I酮裝訂 I#· 本紙張尺顏财( -10 - 2ι〇Χ297^7 1221833 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8) ~ 〇人選擇性溶於溶劑中，與對掌性有機鋅複合物之溶液在惰性大氣下於約-20 Ό至約60。(：混合約i小時至約72小時。本發明之一具體實施例係關於一種製備下式I化合物或其對映體之有效方法：

I 其中 A爲： (a) Ci-Cg-燒基’ C2-C6-缔基，或C2-C6-块基，未經取代，或經選自下列之取代基一或二取代、：鹵（C1 ，

Br，F，I)，CF3，CN，N02，NH2，NH(Ci-C6-烷基），Ν(〇ν<：6-烷基）2，CONH2，CONHCCV C6-烷基），CONA-CV 烷基）2 ，NHCONH2 ， NHCONHCCVCV 燒基），NHCON(C!-C6烷基）2， C02-CVCV烷基，C3-C7·環烷基，或CVC6-烷氧基； (b) 苯基，聯苯基，或莕基，未經取代，或經一至四個選自R1，R2，r3，及r4之取代基取代； R1，R2，R3，及R4獨立爲：鹵（Cl，Br，F，I)，CF3，CN，N〇2 ’ NH2 ’ -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇X297公釐） f裝-- (請先閱讀背面之注·意事項#-填寫本頁) 訂 d 1221833 B7 五、發明説明（9 )

Ni^CVCV 烷基），N(CrC6-烷基）2， c〇NH2 ， CONH(CVC6_ 烷基），CON(CVC6-烷基）2 ， NHCONH2，NHCONHCCrCV 燒基），NHCONA-CV 烷基）2，芳基，C02-CrC6·烷基，Ci-CV烷基，C2-C6-烯基’ C2-C6-块基’ C3-C7-環貌基，或Ci-C6_燒氧基，其中Ci-Cr烷基未經取代或經芳基取代，芳基係定義爲苯基，聯苯基，或萘基，未經取代，或經Crc6_烷基，CVCV烷氧基，N02，或鹵（C1 ， Br，F，I)取代； R5爲： (a)H，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注'意事項#-填寫本頁} (i^cvcv烷基，c2-c6-烯基，或c2-c6-炔基，未經取代，或經選自下列之取代基一或二取代：i (ci ， Br，F，I)，CF3，CN，N〇2，NH2 9 NH (C1 -C6-烷基），N(CrC6-烷基）2，CONH2，α)ΝΗ((ν c6-烷基），CON(CrC6•烷基）2 ， nhconh2 ， NHCONH(CrC6-烷基），NHCONA-CV 烷基）2， COrCVCV燒基，C3-C7-環燒基，或CVCV虎氧基； (C) C1-C4-全氟燒基； R6爲： crc6-烷基，c2-c6-烯基，或c2-c6-炔基，未經取代，或經選自下列之取代基一或二取代：南（C1 ’

Br，F，I)，CF3，CN，N〇2，NH2 ’ C6-烷基），N(CrC6·烷基）2，CONH2 ’ CO·%- __ 12 -___ ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5 122

c6-烷基）’ CONA-CV 烷基）2 ， NHCONH2 ， NHC〇NH(CVC6·燒基），NHCONAA-燒基）2， ccvcvcv烷基，C3<v環烷基，或Ci_C6_烷氧基；包含下列步驟：幻二烷基鋅於溶劑中或純物緩慢加入第一種對掌性添加劑於溶劑中，在惰性大氣下，於約-78 X：至約50 。(：之溫度，以形成對掌性鋅複合物； b)第二種添加劑加人對掌性鋅複合物中，且反應混合物加熱至約1〇r至約7οτ，以形成含有對掌性辞複合物（第二種添加劑，其中種對掌性添加劑具有一個且僅有一個可交換質子； C)含有對掌性鋅複合物之筐― 罘一種添加劑與式R6M之有機金屬試劑，其中Μ爲Li ，χτ 為 Ll，Na，κ，Zn，他，cuXl ’或 Β(Χι)2 ; Χι 爲 C1，玢，卜 F ’或CF3S02 ’产溶劑中在々 r阁、贷入 I主約60 C (溫度範圍混合，以形成對掌性有機辞複合物 d)下式之酮 ’ ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a1r5 選擇性溶於溶劑中，與對掌性在惰性大氣下於約_2(rc至約？合物之溶液約72小時。 L混合約！小時至本發明另一具體實施例係關於—種備下式I化合物或 _______ - ^ - 本紙張尺度適用巾關家標準（cns ) --------^t— (請先閱讀背面之注意事項界填寫本頁) "口 -13 - 1221833 A7 B7 五、發明説明（ 11 其對映體之有效方法

B5〇H 其中經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A· : (a) Cl-C6·燒基，Crk缔基，或CA-块基，未經取代，或經選自下列之取代基一或二取代：自（C1， Br，F，I)，CF3，CN，N02，NH2，NH(Cl-C6-燒基），N(crc6-虎基）2，CONH2 , CONH%- C6•烷基），C〇N(CVC6_ 烷基）2，nhconh2， NHCONH(CrC6-嫁基），NHC0N(C「C6-燒基）2， C〇2-CVC6-纟充基，C3-C7-環燒基’或c「c6-虎氧基； (b) 苯基，聯苯基，或莕基，未經取代’或經一至四個選自R1，R2，R3，及r4之取代基取代； R1，R2，R3，及R4獨立爲：鹵（Cl，Br，F，I)，CF3，CN，N02，NH2， NHCCVCV 烷基），Ν((νί：6-烷基）2， CONH2， CONHCCi-Cy 燒基），CONCCrCV 燒基）2 ， NHCONH2，NHCONHCCrCV 烷基），NHCON(Ci-C6-燒基）2，芳基，CO2-C1-C6-燒基 ’ Ci-C6·燒基，C2-CV晞基，C2-CV块基，C3-C7-環燒基，或Ci-C6_燒氧基，其中烷基未經取代或經芳基取代，芳基係定義爲苯基，聯苯基，或蒸基，未經取代，或 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之¾意事項I填寫本頁) 裝·

、1T .4. 1221833 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ,— ---- ~~~-~~ 五、發明説明（i2 ) 經CVC6•烷基，cvc6-烷氧基，N02，或齒（Cl ， Br，F，I)取代； R5爲： ⑷Η， (b) cvc6-烷基，烯基，或C2-C6-炔基，未經取代，或經選自下列之取代基一或二取代：卣（Q ， Br，F，I)，CF3，CN，Ν02，NH2，NH(CV Q院基），N(Cl众烷基 h，C〇NH2，C〇NH(C广 C6-烷基），c〇N(Ci_C6·烷基）2 ， NHC0NH2 ， NHCONHCCrCV 炼基）’ NHC〇N(Cl-C6-院基）2 ’ CCVCVCV燒基，CrC7-環燒基’或Ci-C6·嫁氧基； (c) CVC4-全氟烷基； R6爲：

Ci-CV烷基，烯基’或c2-c6-块基’未經取代，或經選自下列之取代基^一或一取代·· ΐ (C1 ’ Br，F，I)，CF3，CN，Ν02，ΝΗ2，ΝΗ(〇!-C6-烷基），N(CrCV 烷基）2 ’ C〇NH2，CONH^CV C6·燒基），C〇N(Ci_C6_ 燒基）2 ’ nhconh2 ’ NHCONHCCVCV 嫁基），NHC0N(Ci-C6·燒基）2， ccvc^-cv烷基，c3-c7_環嫁基，或cvcv烷氧基；包含下列步驟： a)二烷基鋅於溶劑中或純物緩慢加入第一種對掌性添加劑及第二種添加劑於溶劑中之混合物内，在惰性大氣下，於約-78 °C至約50 °C之溫度，以形成含有 -15· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇、犬297公麓1 '" -裝-- (請先閱讀背面之¾意事項—填寫本頁}

、1T 1221833 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（I3) 對掌性鋅複合物之第二種添加劑； b) 含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑與式*之有機金屬試劑’其中Μ爲Li ’ Na ，κ ，zn ， MgXi，CuXi，或 Β%)〗；& 爲 C1，扮，工， F，或CFsSO2，於溶劑中在-20 〇c至約6〇 i之溫度範圍混合，以形成對掌性有機鋅複合物；及 c) 下式之酮 Λ 選擇性溶於溶劑中，與對掌性有機鋅複合物之溶液在惰性大氣下於約-20 °C至約60 °C混合约1小時至約72小時。如上述之方法，其中第一種對掌性添加劑具有下式： R7 R12” ' R^V-fR11 R9 R10 或其對映體或非對映體，取代基定義爲： R9及R1G獨立爲：

裝-- (請先閲讀背面之注*事項界填寫本頁} 丁二-ά ♦ 〇H，NH2, NHR17, N(Rl7)2,或 *R7，R8，RU，及 r12 獨立爲： (a)H， -16- CH. N-CH2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） x^1833 A7 B7 五、發明説明（14 (b) CF3， (c) CN， (請先閲讀背面之注I事項系填寫本頁) (d) CONH2，烷基）’ (f) C0N(CVC6-烷基）2 ’ (g) CO2-C1-C6-燒基’ (h) C3-C7-環烷基， (ocvcv烷基，C2-C6-烯基，或c2-c6-炔基，未經取代，或經選自下列之取代基一或二取代：画（C1 ， Br，F , I)，CF3，CN，N02，NH2，NH(CK c6-烷基），N(crcv 烷基）2，CONH2，CONHA-C6-燒基），c〇N(Ci-CV 燒基）2 ’ NHCONH2 ’ NHCONHCCVCV 烷基），NHCOKKCVCV 烷基）2 ’ CC^-Ci-CV 燒基，C3-C7·環燒基，或 Ci-C6-：^ 氧基； ⑴R7及R8或R11及R12 一起可表=〇，形成艱•，酿胺，酸，或酯基；經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

R 14 ，R7，R8，R11，或 R12 之一且僅一可具有此定義，但具有R7，R8，R9，R10，R11，及R12之二個碳中至少一個爲對掌性中心； R9與R11或R12 —起可表： -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 122 3 3 8 丨 ΑΊ B7 五、發明説明（I5

r,15 R 16

其餘R11或R12爲氫；或 R1()與R7或R8 —起可表：〇15 R16

>16

(請先閱讀背面之注·意事裝-- :寫本頁) 其餘R7或R8爲氫； R13爲Η，CVCV烷基，或苯基； R14爲Η，但當t爲1或2時，R7或R8及R14 —起可表一碳碳鍵，R11或R12表 (CH2)t - R14 或當t爲0時，R7或R8及R14 —起可表-(CH2)s_，R11或 R12表 R15或R16爲：CVCV烷基，C2-C6•烯基，或C2-C6-炔基，未經取代，或經選自下列之取代基一或二取代：鹵 (Cl，Br，F，I)，CF3，CN，N02，NH2，NH(Cr -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1221833 A7 B7 五、發明説明（16) C6-烷基），Ν(ίν(：6·烷基）2，CONH2，CONI^CVC^-烷基），CONCCVCV 烷基）2，NHCONH2，NHCONHCCVCV 烷基），NHCOlSKCrCV 烷基）2，COyCVCV 烷基，C3-CV 環烷基，或Q-CV烷氧基；其餘R15或R16爲氫； R17爲：CrCr烷基，未經取代或經芳基取代，或芳基，其中芳基定義爲苯基或莕基； Z表： (請先閱讀背面之注•意事項再填寫本頁) d •項#-填· 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

表六員環，未飽和或飽和，選擇性經一或二個選自 N，0或S之雜原子取代，選擇性經Ci-C6-嫁基取代’ • 19_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂 122 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl 五、發明説明（18 ) 選自下列之取代基取代；N02，Cl ，Br ，I，F ， CF3，CVC6_烷基，CVCV烷氧基，及 NfCVCV 烷基]2 ; X 爲Cl ，Br ，I或F 。較佳之第二種添加劑定義爲， MeOH，t-BuOH，（CH3)3CCH2OH，（CH3)3CCH(CH3)OH， Ph3COH，Cl3CCH2OH，F3CCH2OH，CH2=CHCH2OH， PhCH2OH，（CH3)2NCH2CH2OH，4_N02_ 酚，CH3C02H， CH3C02H ，及（CH3)CC02H 。當第一種對掌性添加劑具有至少二個可交換質子時，第二種添加齋J爲選擇性者。例如，可使用第一種對掌性添加劑，如麻黃素，原麻黃素，假麻黃素，酒石酸二乙酯，或R9及R1G獨立表0H及NH2 之第一種對掌性添加劑，而不加入第二種添加劑。第二種添加劑之定義範圍包括該添加劑亦可爲對掌性。溶劑係定義爲極性或非極性非質子溶劑，或這些溶劑之混合物，如四氫咬喃（THF)，苯，氯苯，鄰-，間-，對-二氣苯，二氣甲烷，甲苯，己烷，環己烷，戊烷，甲基第三丁基醚（MTBE)，乙醚，N-甲基吡咯啶（NMP)，或該等溶劑之混合物。溶劑較佳選自四氫呋喃，甲苯，及己烷。本發明之一具體實施例揭示一種製備下式之胺基醇之方法：

其中 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -裝-- (請先閲讀背面之注奮事項—填寫本頁)

、1T 会 1221833 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) R1爲：鹵（Cl，Br，F，I)，CF3，CN，N02，NH2， NH^Q-CV 燒基），Ν((^-<：6烷基）2，CONH2， CONHCCVCV 烷基），CONA-CV 烷基）2 ， NHCONH2，NHCONHCCVCV 烷基），NHCONCCcCV 娱* 基）2 ’ 芳基，C〇2-Ci-C6_ 虎基，Ci-C^-燒基 ’ C2· C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-環烷基，或CVCV烷氧基，其中Ci-Cr烷基未經取代或經芳基取代，芳基係定義爲苯基，聯苯基，或萘基，未經取代，或經Ci-C6_燒基，Ci-Ce·燒氧基，N〇2 ’或卣（C1 ’ Br，F，I)取代； R4爲： NH2，或Nf^CrCV烷基），其中（VCV烷基未經取代或經芳基取代，芳基係定義爲苯基或莕基，未經取代’或經Ci-C6-燒基’ Ci-C6-燒氧基’ N〇2 ’或鹵（Cl，Br，F，I)取代； R6爲：

Ci-C6-娱*基，C2-C6-缔基’ C2-C6-块基’未經取代，或經選自下列之取代基一或二取代··卣（C1 ， Br，F，I)，CF3，CN，Ν02，ΝΗ2，ΝΗ(〇ν C6烷基），N(CrC6_ 烷基）2，CONH2，CONI^CV C6-烷基），COISKCVC^燒基）2 ， NHCONH2 ， NHCONHCCVCV 烷基），NHCONOVC^烷基）2 ’ C〇2-Ci-C6-燒基，C3-C7-環燒基’或Ci_C6_燒氧基； -22· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） •裝-- (請先閲讀背面之注*事項务填寫本頁〕

、1T 4 1221833 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2〇) 包含下列步驟： (a)二燒基鋅於溶劑中或純物緩慢加入第一種對掌性添加劑中，或加入第一種對掌性添加劑及第二種添加劑於溶劑中之混合物内，在惰性大氣下，於約· 78 °C至約50 X：之溫度，以形成對掌性鋅複合物，或含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑； b)第二種添加劑加入對掌性鋅複合物中，且反應混合物加熱至約10 至約70 Ό，以形成含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑，其中第一種對掌性添加劑具有一個且僅有一個可交換質子，或其中第一種對莩性添加劑具有一個以上之可交換質子，或第一種添加劑加入步驟a)中，則此加入步驟可跳過；〇)含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑與式之機金屬試劑’其中Μ爲Na，Κ ，τ ·

Ll ? MgX1 ,

ZnXi，CuXl，或 Β(Χι)2 ; & 爲 α，玢， F，或cf3so2，於溶劑中混合，以，ί，鋅複合物；及 /成對掌性有機 d)下式之酮

選擇性溶於溶劑中，與對掌性有機鋅複合物之、'心、、在惰性大氣下於約〇 °C至約60 X：混合约丨】容液本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公楚） -裝-- (請先閱讀背面之¾意事項I填寫本頁} 、11 鏽 x^1833 A7 五、發明説明（21) 約72小時。如上述之方法，其中第一種對掌性添加劑具有下式： R^1

或其對映體或非對映體，取代基定義爲 R9及r1g獨立爲：

OH，NH2, NHR17, N(Rl7)2,或 CH2 n-ch2 -- (請先閱讀背面之注|事項1填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R7，R8，R11 及 R12 獨立爲：⑷Η，(b) CF3，(c) CN，(d) CONH2， , (ejCONHCCrCV 烷基）， (^CONCCVCV 烷基）2，(g) C02_CVC6-烷基， (h) C3-C7·環坑基’ (i) Ci-Cr院基，C2-C6-缔基’或C2-C6·決基’未經取代，或經選自下列之取代基一或二取代：画（Cl ’ Br，F，I)，CF3，CN，NO2，NH2，NH(Ci-C6-烷基），N(CrC6•烷基）2，CONH2，CONHCCr C6-貌基），C0N(Ci-C6·娱i 基）2 ’ NHCONH2 ’ -24- 本紙張尺度適财晒家鮮（CNS ) A4規格（21QX 297公釐)

、1T 8 1Χ 2 12 3 A7 B7 五、發明説明（22 ) NHCONHCCVCV 烷基），NHCONCCVC^烷基）2， C〇2-Ci-C6_嫁基，C3-C7-環燒基，或Ci-C(5-虎氧基； ⑴R7及R8或R11及R12 —起可表=0 ，形成酮，醯胺，酸，或酯基；

(k) ，R7，R8，R11，或 R12 之一且僅一可具有此定義，' 但具有R7，R8，R9，R10，R11，及R12之二個碳中至少一個爲對掌性中心； R9與R11或R12 —起可表： ^^-- (請先閱讀背面之注。意事項冬填寫本頁)

)15 R 16

、1T 其餘R11或R12爲氫；或 ^與R7或R8 —起可表：着經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其餘R7或R8爲氫； R13爲Η，Ci-CV虎基，或苯基； R14爲Η，但當t爲1或2時，R7或R8及R14 —起可表一 •25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1221833 A7 B7 1、發明説明（23) 碳碳键，R11或R12表 σ 或當t爲0時，R7或R8及R14 —起可表-(CH2)S-，R11或

R15或R16爲：CVCV烷基，C2-C6-晞基，或C2-C6-炔基，未經取代，或經選自下列之取代基一或二取代：鹵 (Cl，Br，F，I)，CF3，CN，N02，NH2，ΝΗ%-c6-烷基），N(Ci-C6·烷基）2，conh2，conh(cvc6-烷基），CON(CVCV 烷基）2，NHCONH2，NHCONHCCrCV 烷基），NHCONCCVCV 烷基）2，COyCi-CV 烷基，C3-C7-環烷基，或CVC6-烷氧基；其餘R15或R16爲氫； R17爲：CrCr烷基，未經取代或經芳基取代，或芳基，其中芳基定義爲苯基或茶基；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注·意事項#.填寫本頁) Z表： -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1221833 五、發明説明（24

^-¾— (請先閱讀背面之注t事項—填寫本頁j -訂 © 表六員環，未飽和或飽和、，選擇性經一或二個選自 N ’ 0或S之雜原子取代，選擇性經（^-C6·嫁基取代；表五員環，未飽和或飽和，選擇性經一或二個選自 N ’ 0或S之雜原子取代，選擇性經Ci-Cr烷基取代； η爲1 ’ 2或3 ; m爲0或1 ; t馬0 ’ 1或2 ;及 s馬1或2。如上述之方法，其中二烷基鋅定義爲[Ci-Cr烷基]2Zn。 • 27 - 本紙張尺i適用標隼(CNS) A4^格（210^97^^— 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 8 21 12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（25 ) 如上述之方法，其中第二種添加劑定義爲，ROH ， RSH，RC02H，RS03H，HX，RCONH2，或 ArNH ;其中R爲CrCV烷基，Ar，雜芳基，及CF3，Ar爲芳基，其定義爲苯基或萘基，未經取代，或經N02，Cl，Br， I，F ，CF3，CVC6-烷基，CVC6-烷氧基取代；X爲 Cl ， Br ， I 或 F 。如上述之方法，其中溶劑定義爲極性或非極性非質子溶劑。如上述之方法，其中第一種對掌性添加劑係選自： (1R，2S)_N-吡咯啶基原麻黃素，N_甲基麻黃素，麻黃素， N，N-二苯甲基原麻黃素，原麻黃素，酒石酸二乙醋，ΐί比洛啶-甲醇，（1R，2R)-假麻黃素，辛可寧，（1S，2S)-N-甲基假麻黃素。如上述之方法，其中二烷基鋅爲二乙基鋅或二甲基鋅。如上述之方法，其中第二種添加劑係選自MeOH ，t-BuOH，（CH3)3CCH2OH，（CH3)3CCH(CH3)OH，Ph3COH， CI3CCH2OH，F3CCH2OH，CH2=CHCH2OH，PhCH2OH， (ch3)2nch2ch2oh，4-no2-酚，ch3co2h，cf3co2h，及 (CH3)CC02H 〇溶劑係定義爲極性或非極性非質子溶劑，或這些溶劑之混合物，如四氩呋喃（THF)，苯，氣苯，鄰-，間-，對·二氣苯，二氣甲烷，甲苯，己烷，環己烷，戊烷，甲基第三丁基醚（MTBE)，乙醚，N-甲基吡咯啶（NMP)，或該等溶劑之混合物。溶劑較佳選自四氫呋喃，甲苯，及己嫁。 28 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^辦衣-- (請先閱讀背面之注·意事項#-填寫本頁) 訂 J0 1221833 A7 B7 五、發明説明（26 6- 如上述之方法，其中有機金屬試劑R6M，R6表c2_c 块基；Μ表Li或MgXi ; 乂丨表C1，βΓ，I，F，或 CF3S02。本發明之另一具體實施例爲一種製備下式之胺基醇之方法：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D> 包含下列步驟： a) 二甲基鋅或二乙基鋅於甲苯中或純物緩慢加入 (1R，2S)-N-吡咯啶基原麻黃素（去甲麻黃檢，加rephedrine)於四氫呋喃中，在氮大氣下，於約-2〇 C、至、、々〇 C之/ja度’以形成對掌性鋅複合物； b) 醇，新戊醇2,2,2-三氟乙醇，加入對掌性鋅複合物中，並加熱，以形成含醇之對掌性鋅複合物； c) 含醇之對掌性鋅複合物與

MgCI 於四氫呋喃中混合，以形成對掌性有機鋅複合物及 d)下式之酮 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x57^ 1221833 A7 B7 五、發明説明（27 〇

CI

CF, NH. 與對掌性有機鋅複合物之溶液在惰性大氣下於約〇 °C至約20 X：混合約2小時至約48小時，以形成胺基醇。本發明之另一具體實施例爲一種製備下式之胺基醇之方法： --------1^-裝-- (請先閱讀背面之注*意事項—填寫本頁)

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製成對掌性有機鋅複合物；包含下列步驟： a) 二曱基鋅或二乙基鋅於曱苯中或純物緩慢加入 (1R，2S)-N-吡咯啶基原麻黃素及醇，其中醇爲新戊醇或2,2,2-三氟乙醇，於四氫呋喃中，在氮大^ 下，於約-2〇 Ό至約Ο Ό之溫度，以形成含醇之乳掌性鋅複合物； · 〈對 b) 含醇之對掌性鋅複合物與

MgCI 於四氫呋喃中混合，以形 •30· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1^1833 五、發明説明（28 及 c)下式之酮

經濟部中央標準局員工消費合作社印製與對掌性有機鋅複合物之溶液在惰性大氣下於約〇 C至、、勺2〇 C混合約2小時至約48小時，以形成胺基醇。 ^ 應月瞭’術浯「惰性大氣」爲氬或氮之大氣，較佳爲 7 。「周圍溫度」表20 °C至約35 X：之溫度範圍。本發明化合物具有不對稱中心，本發明包括所有光學異構物及其混合物。本文中所用之術語「烷基」包括具有所述碳原子數目之直鏈’分支’或環狀構型之垸基。「燒基」之實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，第二及第三丁基，戊基，己基，庚基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基’去甲获基，「燒氧基」表上述目碳原子之燒基連接一氧橋基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，及戊氧基。「晞基及炔基」包括具有特定碳原子數目之直鏈或分支構型及至少一個雙或三鍵存在於鏈之任何位置之烴鏈。「晞基」之實例包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊晞基，二甲基戊晞基等，若適合，包括E及Z形式。「炔基」之 -31 · 本紙張尺適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

---------^^1 (請先閱讀背面之注•意事項—填寫本頁J 4

2 2 I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7__ 五、發明説明（29 ) 實例包括乙块基，丙块基，丁块基，戊块基，及二甲基戊炔基。本文中所用之Γ鹵素」意爲氟，氯，溴，及碘。術語「芳基」定義爲苯基，聯苯基，或莕基環，選擇性經上述取代基取代於任何可能之碳原子上。芳基亦可經一含有一或二個氧且其餘環原子爲碳之稠合5，6，或7員環取代，稠合5，6，或7員環係選自：二氧戊環基，二氫呋喃基，二氳哌喃基，及二氧陸圜基。本文中所用之術語「雜芳基」包括下列5或6員經一或二個選自0，S，N之雜原子取代之芳基，未經取代，或經一，二或三個選自下列之取代基取代：Br ，C1 ， F ，I ，（CVC6)·烷氧基，氰基，硝基，羥基，CHO ， C02H ，CO(VC6-燒基，CCbCVCV 烷基，conr/r2， NR1!^，NRtOCVCV烷基，任何二個相鄰之取代基可連接形成5，6，或7員稠合環，該環含有1或2個氧原子且其餘爲碳原子，或任何二個相鄰之取代基可連接形成苯幷稠合環。此定義範圍内之雜芳基包括，但不限於：吖啶基，叶也基，峻琳基，峻嗔琳基，p比峻基，K丨噪基，苯幷三峻基，吱喃基，p塞吩基，苯幷遠吩基，苯幷吱喃基，峻琳基，異4:淋基，吡畊基，塔畊基，吡啶基，嘧淀基，及峨咯基，如上述經取代或未經取代。圖1顯示合成（·)·6_氣-4_環丙基乙块基-4_三氣甲基-1，4_ 二氳_2Η·3，1-苯并嘮畊_2_酮（DMP-；266)之主要步驟。對掌性加成步驟可使環丙基乙炔化物對映選擇性加入1之三氟甲基酮。然後所產生之對-甲氧基苯甲基（PMB)保護之胺基醇 __ -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ί裝-- (請先閲讀背面之注·意事項4-填寫本頁) 、1Τ 5 22 3 8 ΑΊ Β7 五、發明説明（3〇 ) 2去保護，產生胺基醇3 。然後胺基醇使用氯甲酸酯及鹼環化，產生DMP-266。圖

〇 CI

CF3 NHPMB 對掌性加入步驟 --------— (請先閱讀背面之注*"事項#-填寫本頁)

3

、1T

Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製圖2顯示使用本發明之方法製備DMP-266，其爲對掌性 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1221833 A7 B7 五、發明説明（^) 加成反應。此新穎對掌性加成反應可去除圖1所示之保護 -去保護程序。圖2 0

對掌性加入步驟

3

t-- (請先閱讀背面之注.意事項#-填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製圖3，反應I，述及本發明方法關於製備DMP-266中所用對掌性中間物之合成。此反應已證明可使用丄2當量之環丙基乙炔及對掌性添加劑進行，遠少於先前技藝方法。許多對掌性添加劑已使用，以適業上可得之對掌性配位體’如Ν-甲基麻黃素及Ν·吡咯啶基原麻黃素，獲得高產率。一般對掌性加成反應示於此圖之反應Η中。此方法提 -34· 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X29?公釐） 1221833 A7

5 122 3 8 A7 B7 五、發明説明（34) |^辦衣-- (請先閱讀背面之注·意事項#-填寫本頁) 展一製備DMP-266之二步驟方法，其包含形成胺基甲酸烷酯中間物5，然後環化該胺基甲酸酯，產生所欲產物4。此外，已證明亦可使用光氣。圖4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Η

Y表OR或C1， R表烷基或芳基當R表虎基時 5可分離驗水溶液 •37, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1221833 A7 B7 五、發明説明（35) 下列實例係用以説明本發明。這些實例係提供以例示本發明，並非用以限制本發明之範圍。實例1

FW 克毫升毫莫耳當量酮la 323.58 4.48 20 1 (1R，2S)-N-吡咯啶基原麻黃素 205.30 9.85 48 2.4 環丙基乙炔 66.10 2.64 40 2 n-BuLi(2.5M於己烷中） 64.06 16 40 2 MeOH(4.94M於甲苯中） 9.72 48 2.4 ZnMe2(2.0M於甲苯中） 32.01 24 48 2.4 甲苯 80 1M檸檬酸 45 〇

(請先閱讀背面之注^事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在無水甲苯（40毫升）中加入（1R，2S)-N-吡咯啶基原麻黃素（9.85克，48毫莫耳）及二甲基鋅（2.0M於甲苯中），在氮下。混合物攪摔1小時。甲醇（9.72毫升，48毫莫耳）加入。在0.5小時後，混合物經套管移入正丁基鋰（2.5 Μ，16毫升）及環丙基乙炔（2.64克，40毫莫耳）於甲苯 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1221833 A7 Β

五、發明説明（36 ) (40毫升）中所製備之漿液内。在0.5小時後，酮la之溶液（4.48克，20毫莫耳）加入。混合物攪拌7小時。水溶液處理，結晶，獲得4.8克白色固體（83%分離產率，83% 對映體過量）。實例2

依據上述實例1中所示之程序，使用下列第一種對掌性添加劑替代（1R，2S)-N-吡咯啶基原麻黃素，獲得下列分析產率及對映體過量： --------裝-- (請先閱讀背面之注"意事項#*填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製第一種對掌性添加劑分析產率對映體過量 Ν·甲基麻黃素 90 83 麻黃素 94 28.2 Ν，Ν-二苯甲基原麻黃素 95 10.4 原麻黃素 25.5 41.6 酒石酸二乙酯 26.2 4 ρ比洛淀甲醇 30 16.8 (1R，2R)-假麻黃素 63.3 29.8 辛可寧 90 -11.2 (1S，2S)-N-甲基假麻黃素 28.6 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 、發明説明（37) 0

^F3 實例3

甚^述實例1巾所示之程序，使用（1R，2S)：S^比哈淀原麻▼素作爲第—種對掌性添加劑及下列第二種添加替代甲醇，獲得下列對㈣過量％:. 弟一種添加劑映體過量_ EtOH 55 i-Pr〇H 69 cf3co2h 76.2 實例4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

依據上述實例1中所.示之程序，使用（1R，2S)_N_吡咯啶基原麻黃素作爲第一種對掌性添加劑，氣化正丁基鎂替代 -40· 1221833 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（38 ) 正丁基鋰，及下列第二種添加劑，反應在室溫進行，產生對掌性胺基醇，％對映體過量如下：第二種添加劑對映體過量 MeOH 87 t-BuOH 89.8 (CH3)3CCH2OH 95.6 (CH3)3CCH2OH 94* (CH3)3CCH(CH3)OH 89 Ph3COH 74.4 CI3CCH2OH 96 F3CCH2OH 95.7 ch2=chch2oh 90 PhCH2OH 89 (CH3)2NCH2CH2OH 78.2 4_N02 着 89 ch3co2h 82 CF3C02H 89.4 (CH3)CC02H 71.6 *反應溫度爲40 °C ο --------^裝-- (請先閱讀背面之注4"事項I填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

1a 1221833 A7 B7 五、發明説明（39 實例5

MgCI

3 依據上述實例4中所示之程序，使用（1S，2S)-N-甲基麻黃素作爲第一種對掌性添加劑，替代（1R，2S)-N-吡咯啶基原麻黃素，及第二種添加劑爲（CH3)3CCH2OH，產生對掌性胺基醇，65.8%對映體過量。實例6 --------裝-- (請先閱讀背面之注**事項#-填寫本頁)

、1T

1a 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依據上述實例4中所示之程序，使用下列金屬替代鋰，獲得下列分析產率及對映體過量： Μ 分析產率對映體過量 MgCI 96 87 MgBr 95 53.6 Mgl 76.6 50.6 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1221833 kl B7 五、發明説明（4〇) 實例7 〇

Ο

MgCI

3 材料毫莫耳酮la 18.63 克 83 323.58 --------裝-- (請先閱讀背面之注*·事項I填寫本頁) (1R,2S)-N-吡咯啶基原麻黃素 24.64 克 120 205.30 環丙基乙炔2 6.70 克 100 66.10 n_BuMgCl (2·0Μ 於 THF 中） 50毫升 100 、11 新戊醇(99%) 7.12 克 80 88.15

ZnMe2(2.0M於甲苯中） 50毫升 100

THF 100毫升 200毫升經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1M檸檬酸在一烘箱乾燥之燒瓶中加入經篩乾燥之THF ( 100毫升）及（1R，2S)-N-吡咯啶基原麻黃素（24.64克，120毫莫耳），於氮下。混合物冷卻至-20 °C，二甲基鋅（2.0M於甲苯中，50毫升，100毫莫耳）緩慢加入，以使溫度保持低於 0 °C。在周圍溫度30分鐘後，新戊醇（7.12克，80毫莫耳）加入。混合物在60 °C加熱1小時，冷卻至室溫。在另一乾燥燒瓶中，環丙基乙块化氣鍰由環丙基乙块（6.70克， -43- 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1221833

7 B 五、發明説明（46 ) 材料 i 莫耳 MW 酮la 1.00公斤克 4〇47 223.58 (1R，2S)-N-吡咯啶基原麻黃素 1.35公斤 6.58 205.30 環丙基乙炔 361.9 克 5.47 66.10 n-BuMgCl (2.0M 於 THF 中） 2.68 升 5.37 2,2,2·三氟乙醇(99%) 429.5 克 4.29 100.04 ZnEt2(0.892M 於己烷中） 6.02 升 5.37 THF 9.36 升 30% K2C03 550毫升 30%檸檬酸 2.0升甲苯(用於結晶，2毫升/克4) 2.6升庚烷(用於結晶，4毫升/克4) 5.2升 (請先閱讀背面之注*~事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在三氟乙醇及（1R,2S)-N-吡咯啶基原麻黃素於THF ( 9升）中之溶液内在氮下於0 °C緩慢加入二乙基鋅於己烷中之溶液，以使溫度保持低於30 °C。混合物在室溫攪拌0.5-1小時。在另一乾燥燒瓶中，環丙基乙炔化氣鎂之溶液如下製備：在純環丙基乙炔中於0 °C緩慢加入氣化正丁基鎂之溶液，以使内部溫度保持530 °C。溶液在0 °C攪捽約40分鐘，經套管移入鋅試劑中，以0.36升THF作爲洗液。混合物冷卻至-10 °C，酮苯胺la加入。混合物在-2至-8 °C攪拌35小時，加熱至室溫，攪拌3小時，以30%碳酸鉀淬火1.5小時。混合物攪拌4小時，固體以過濾移除，以 THF ( 2濾餅體積）洗。濕固體含有約18重量％吡咯啶基 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1221833 kl

7 B

五、發明説明（47) 原麻黃素，保留以進一步研究。滤液及洗液合併，以30% 檸檬酸處理。二層分離。有機層以水（1.5升）洗。合併之水層以2.5升甲苯萃取，並保留用於回收原麻黃素。甲苯萃取物合併有機溶液，濃縮成約2.5升。甲苯連續加入，並蒸餾，直到以GC未測得THF爲止。最終體積控制於 3.9升。庚烷（5.2升）加入歷1小時。漿液冷卻至0 °C，老化1小時，過濾。固體以庚烷（2濾餅體積）洗，乾燥，獲得1.234公斤（95.2%產率）胺基醇3 ，呈白色結晶。此物質爲 99.8A% 純度及 99.3%ee。實例12 〇 CIY^cf3 Cl ^ (請先閱讀背面之注意事項#-填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1a 材料皇毫莫耳 MW 酮la 10.0 克 44.7 223.58 (1R，2S>N-吡咯啶基原麻黃素 13.5 克 65.7 205.30 環丙基乙決2 、 36.2 克 54.8 66.10 n-BuLi(2.5M於己烷中） 21.5毫升 53.8 64.06 2,2,2·三氟乙醇(99%) 4.3克 43.0 100.04 ZnMe2(1.0M於己烷中） 53.7 升 53.7 THF 150毫升 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1221833 B7 五、發明説明（48) 在三氟乙醇及（1R，2S)-N-吡咯啶基原麻黃素於THF ( 60 毫升）中之溶液内在氮下於0 °C緩慢加入二乙基鋅於己烷中之溶液，以使溫度保持低於30 °C。混合物在室溫攪拌 0.5-1小時。在另一乾燥燒瓶中，環丙基乙炔化鋰之溶液如下製備：在環丙基乙炔於THF ( 80毫升）中之溶液内於〇 t緩慢加入正丁基鋰之溶液，以使内部溫度保持幺30 。(：。混合物在0 °C攪拌約40分鐘。然後鋅試劑經套管移入混濁乙炔化鋰溶液中，以10毫升THF作爲洗液。混合物老化0.5小時，酮苯胺1加入。混合物在室溫攪摔15.5 小時。此溶液之HPLC分析顯示約74%產率及89% ee。實例13 (請先閱讀背面之注_意事項#-填寫本頁)

、CI KHC03 KOH~5

4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 FW 克毫升毫莫耳當量胺基醇3 289 100 346 1 氣甲酸4-硝基苯酯 201.6 73.2 363 1.05 KHCOs 100 45 450 1.3 2NK0H 56 346 692 2.0 h2o 654 MTBE 500 -51 - 本紙張尺適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1221833 kl B7 五、發明説明（49 ) 在裝有一磁力攪拌器，氮管，及熱偶之三頸圓底燒瓶中加入固體胺基醇3，MTBE (500毫升），及KHC03水溶液 (45克於654毫升H20中）。固體氯甲酸4-硝基苯酯分成4 批在25 °C加入。在加入期間，偵測溶液之pH。在反應期間，pH維持在8.5至4之間，終止於8.0。混合物在20-25 °C攪拌2小時。KOH水溶液（2N)加入歷20分鐘，直到水層之pH達到11.0爲止。各層分離，500毫升鹽水加入MTBE層。0.1N醋酸加入，直到pH爲6-7爲止。各層分離，有機相以鹽水（500 毫升）洗。此時，如實例16及17所述，混合物之溶劑轉換爲EtOH/IPA並結晶。 --------^^裝-- (請先閱讀背面之注_意事項#-填寫本頁)

、1T 實例14

0 CI人 CI 3a KHC〇3

4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 FW 克毫升毫莫耳當量胺基醇3 289 100 346 1 光氣(20重量％於甲苯中） 99 41 216 415 1.2 KHCOs 100 86.5 865 2.5 h20 500 甲苯 500 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1221833 A7 B7 五、發明説明（5G ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在裝有一磁力攪拌器，氮管，及熱偶之三頸圓底燒瓶中加入固體胺基醇3a，甲苯（500毫升），及KHC03水溶液 (86.5克於500毫升H20中）。於甲苯中之光氣溶液在25 °C加入，混合物在20-25 °C攪拌2小時。各層分離，有機相以鹽水（500毫升）洗。此時，如實施例16及17所述，混合物之溶劑轉換爲EtOH/IPA並結晶。實例15

4

3a 1 khco3 cr ci -j FW 克毫升毫莫耳當量胺基醇3a 289 100 346 , 1 光氣(氣體） 99 KHC〇3 100 86.5 865 2.5 h2o 500 MTBE 500 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在裝有一磁力攪拌器，氮管，及熱偶之三頸圓底燒瓶中加入固體胺基醇3a，MTBE (500毫升），及KHC03水溶液 (86.5克於500毫升H20中）。光氣在25 °C緩慢通入溶液中，直到反應完全爲止。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1221833 A7 B7 五、發明説明（51) 各層分離’有機相以鹽水（500毫升）洗。此時，如實例 16及17所述，混合物之溶劑轉換爲Et〇H/IPA並結晶。實例16 DMP-266由30% 2_丙醇於水中結晶，每克dmP-266使用15 亳升溶劑之比例，使用400克規模經控制之反溶劑加入反應 400克DMP-266起始物質溶於丨8升2-丙醇中。溶液過滤以移除無關物質。1.95升去離子（DI)水加入溶液中歷30 至60分鐘。10克至20克DMP-266種子（II型濕餅）加入溶液中。將種子床老化1小時。較佳使用Intermig攪動器以混合漿液。若需要（由於極長結晶或濃稠漿液存在），漿液濕磨15-60秒。2.25升DI水加入漿液中歷4至6小時。若需要（由於極長結晶或濃稠漿液存在），在加入期間，漿液濕磨15-60秒。將漿液老化2至16小時，直到上清液中產物濃度維持恆定爲止。漿液過濾，以分離結晶濕餅。濕餅以1至2床體積之30% 2-丙醇於水中洗，然後各以1床體積之DI水洗二次。洗過之濕餅在眞空下於5〇 i乾燥。經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例17 DMP-266由30% 2·丙醇於水中結晶，每克DMP_266使用15 毫升溶劑之比例，使用400克規模之半連續方法 400克DMP-266起始物質溶於1.8升2-丙醇中。由混合 20克II型DMP-266於0.3升30% (體積/體積）2·丙醇於水中或保留部份先如於結晶器中結晶之聚液而製造底聚 slurry)液。溶解之批料及4.2升DI水以恆定速率同時加入 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） kl ^ ^_____B7 五、發明説明（52 ) 底槳中歷ό小時，以維持結晶器中恆定溶劑組成。在結晶期間，較佳使用Intermig攪動器。在此加入期間，當結晶長度變得極長或漿液變得太濃稠時，濕磨漿液。漿液老化 2 至16小時，直到上清液中產物濃度維持恆定爲止。漿 /夜過遽，以分離結晶濕餅。濕餅以1至2床體積之3〇% 2_ 兩醇於水中洗，然後各以1床體積之DI水洗二次。洗過之减餅在眞空下於50 °C乾燥。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ___ -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 122 3 8 A7 B7 五、發明説明（53 實例18 胺基醇3之製備及ee之提升--經由方法〇

MgCI

3 請先閱讀背面之注事項再- 填寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製材料 * 酮1 1.00公斤 (1R，2S)-N-吡咯啶基原麻黃素 1.35公斤環丙基乙块 361.9克 n-BuMgCl (2.0M 於 THF 中） 2.68 升三氟乙醇(99%) 429.5克 ZnEt2 (0.892M 於己燒中） 6.02 升 THF 9.36 升 30%K2C〇3 1.2 升 1Μ檸檬酸 3.5升庚烷 12升醋酸異丙酯(IP Α) 40升 12NHC1 405 毫升第三丁基甲基醚(MTBE) 6升甲苯 6.25升 Na2C03 1.2 公斤 -56- 莫耳 4.47 6.58 5.47 5.37 4.29 5.37 4.88 11.25 223.58 205.30 66.10 100.04 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1221833 ΑΊ Β7 五、發明説明（55 ) 6·25升水中）之混合物中。各層分離，有機層以1.25升水洗。然後有機層之溶劑轉換爲甲苯。庚烷（5升）在25 °C加入歷1小時。漿液冷卻至0 °C，老化1小時，過濾。固體以庚烷（2濾餅體積）洗，乾燥，獲得1 · 166公斤（90%總產率）胺基醇3，呈白色結晶固體。原麻黃素之回收水溶液使用5〇% NaOH水溶液鹼化至pH 13 ，以庚燒（2 升）萃取。庚烷溶液以（1升）洗，濃縮以移除殘餘之lpAc 及水。最終體積調節至約3升。庚烷溶液冷卻至老化2小時，過濾。固體以冷庚烷（1濾餅體積）洗，乾燥，獲得1.269公斤固體（94%回收率）。。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝

>1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims

以 1833 第087107486號專利申請案中文申請專利範圍替換本(92年9月)申請專利範園 9Ζ9Λ0 A8 B8 C8 D8

‘士!二種製備下列式I化合物或其對映體之方法 a^oh I 其中 A為：彼等係未經取代或經 R3及R4之取代基取 +基’聯苯基，或萘基一至四個選自 R1、R2 代； R1，R2 ’ R3及R4獨立為：鹵（Cl，Br，F，I)，CF3，CN , N〇2，NH2， NHCCVQ-烷基），NA-CV 烷基）2 , CONH2， CONH(CrC6-烷基），CONA-CV 燒基）2 ， NHCONH2，NHCONH(CrC6_ 烷基），NHCONCCr c6-烷基）2，芳基，C02-CrC6-烷基，crc6-烷基，c2-c6-烯基，c2-c6-炔基，C3-CV環烷基，或crc6-统氧基，其中crc6-燒基係未經取代或經芳基取代，芳基係定義為苯基、聯苯基或莕基，彼等係未經取代或經Ci-Cr烷基、d-C6-垸*氧基、N〇2、或鹵（Cl，Br，F，I)取代； R5為： (a) H，或 (b) Ci-CV全氟烷基； R6為： O:\53\53048-920910.DOC\ 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2忉x 297公釐) 1221833

C2 c0決基’彼等係未經取代或經選自下列之取代基單-或二·取代：CF3，CN，N(Cl-CV烷基）2，C〇N(CVC6·燒基）2，C02-CV(V 燒基，Cr C7-環烷基，或。々烷氧基；包含下列步驟： a) 將純的[CrC6-境基]2Zn或其於溶劑中之形式缓慢加入第一種對掌性添加劑中，或加入第一種對掌性添加齋J及第二種添加劑於溶劑中之混合物内，在惰性氣氛中，於約-78。(：至約50 °C之溫度下進行，以形成對掌性鋅複合物，或含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑； b) 將第二種添加劑加入該對掌性鋅複合物中，JL 將反應混合物加熱至約1〇它至約7〇 t，以形成含有對萃性鋅複合物之第二種添加劑，其中该第一種對掌性添加劑具有一個且僅有一個吁交換質子，或者，其中該第一種對掌性添加劑具有一個以上之可交換質子，或第二種添加劑係加入步驟a)中，然後此加入步驟即予省略； c) 混合該對#性鋅複合物或該含有對掌性辞複人物之第一種添加劑與式R6M之有機金屬試劑，其中R6為：C2_C0-炔基，彼等係未經取代或經選自下列之取代基單-或二-取代：cF3，CN 了 N(CrC6-烷基）2，CONA-CV 烷基）2，C(V(Vc 燒基，C3-C7·環燒基，或crC6^氧基；M為Q O:\53\53048-920910.DOC\ 4 ~ ώ

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇Χ 297公釐) A8 B8 C8 D8 、申請專利範丨 ^ 1 為 ci、Br、ϊ、F、或 CF3S02，兵係於溶劑中.、+ 進〜在-20 °C至約60 °C之溫度範圍下 d、订以开> 成對掌性有機鋅複合物；及、現需要地“溶劑中之下式含羰基化合物與對裳彳4·古、機鋅複合物之溶液，在惰性氣氛中於約-20 °c至約60艺下混合約i小時至約 72小時；其中第—種對掌性添加劑係選自：（1R，2S)-N-吡咯啶原麻只素（去甲麻黃驗，horephedrine)，N-甲基麻黃素’麻黃素，（麻黃鹼，ephedrine)， ’ 一笨甲基原麻黃素，原麻黃素，酒石酸二乙酯，吡咯啶-甲醇，（111，211)_假麻黃素，辛可寧’及（1S，2S)-N-甲基假麻黃素；和第二種添加劑定義為·· ROH，RSH，rC〇2h， RS〇3H，HX，RCONH2，或芳基 NH2 ; R 為 c^ c6-烷基，c2-c6-烯基，c2-c6-炔基，芳基，其中芳基定義為苯基或莕基，雜芳基，其中雜芳基疋義為5或6員芳環經一或二個選自〇、s、n 之雜原子取代’各未經取代或經一、二或三個選自下列之取代基取代；N02，ci，Bf，I， F，CF3，Ci-CV虎基，Ci-C6-燒氧基，及]^!^- O:\53\53048-920910.DOC\ 4 - 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) A8

c6-烷基]2 ; X 為 Cl，Br，I 或 F，其中溶劑定義為極性或非極性非質子溶劑，戈該等溶劑之混合物。 2·根據申請專利範圍第丨項之方法，係用於製備下列式 I之化合物或其對映體： RVR5 a"^oh I 其中 A為：苯基，聯苯基，或莕基，彼等係未經取代或經一至四個選自R1、R2、R3及R4之取代基取代； R1，R2，R3及R4獨立為：鹵（Cl，Br，F，I)，CF3，CN，N02，NH2， NH(CrC6-烷基），N(CrCV 烷基）2，CONH2， CONHCCi-C^•淀基），c〇N(CrC6-烷基）2， NHCONH2，NHCONHiCVCV 燒基），NHCONCCV cv烷基）2，芳基，C02_CKC6-烷基，CVCV烷基，C2-C6-烯基，C2-CV炔基，c3-C7-環烷基，或CrCV燒氧基，其中Ci_c6_烷基係未經取代或經芳基取代，芳基係定義為苯基、聯苯基、或荅基’彼等係未經取代或經CrC6_烷基、d-C6-烷氧基、N02、或鹵（Cl，Br，F，I)取代； -4- O:\53\53048-920910. DOC\ 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 ------------- D8_ 六、申請專利範i ' 一 — R5為： (a) H，或 (b) CVC4-全氟燒基； R6為： C2-C6·块基，彼等係未經取代或經選自下列之取代基單-或二-取代：CF3，cn，N(CVCV燒基）2，CON(CrC6-烷基）2 ’ C〇2-crC6-燒基，cr 環烷基，或CrCV烷氧基；包含下列步驟： a) 將純的[Ci-CV燒基]2 ζ η或其於溶劑中之形式緩十更加入第一種對掌性添加劑於溶劑中，在惰性氣氣中’於約-78 °C至約50 °c之溫度下進行，以形成對掌性鋅複合物； b) 將第二種添加劑加入該對掌性鋅複合物中，且將反應混合物加熱至約1 〇艺至約70 °C ,以形成含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑，其中該第一種對掌性添加劑具有一個且僅有一個可交換質子； c) 混合該含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑與式R6M之有機金屬試劑，其中R6為·· C2_C6_块基’彼等係未經取代或經選自下列之取代基單、或二-取代：CF3，CN，I^Ci-CV 烷基）2， C〇N(CVC6-烷基）2，COrCVCV 烷基，C3-C7-環烷基，或CVC6-烷氧基；Μ為Li或MgXi ; Xi O:\53\53048-920910.DOC\ 4 _ 5 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公^ 1221833 六、申請專利範園 A8 B8 C8

…Α , ΒΓ , 1，F，或CF3so2，此係於溶劑中、在-20 °c至約60艺之溫度範圍下進行，以开> 成對掌性有機鋅複合物；及 d)將視需要地溶於溶劑中之下式含羰基化合物 R5 义與對萃性有機鋅複合物之溶液，在惰性氣氛中於約-20 C至約60下混合約1小時至約 72小時；其中第一種對掌性添加劑係選自：（1R，2S)_N_吡咯啶基原麻育素（去甲麻黃生僉，horephedrine)，N-甲基麻界素’麻更素，（麻黃生会，ephedrine)， Ν，Ν·«二苯甲基原麻黃素，原麻黃素，酒石酸二乙酯，吡咯啶-甲醇，（1R，2R)-假麻黃素，辛可斧’及（1S，2S)-N-甲基假麻黃素；和第二種添加劑定義為，ROH，RSH，RC02H , RS03H，HX，RC0NH2，或芳基 NH2 ; R 為 CV c6-烷基，C2-CV晞基，c2-c6-炔基，芳基，其中芳基定義為苯基或茶基，雜芳基，其中雜芳基定義為5或6員芳環經一或二個選自0、S、N 之雜原子取代，各未經取代或經一、二或三個選自下列之取代基取代；N〇2，Cl，Br，I， F，CF3，CrC6-烷基，CrC6-烷氧基，及 N[Cr O:\53\53048-920910.DOC\ 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1221833 A8 B8 C8

c6-境基]2 ; χ 為 Cl，Br，J 根據申請專利範圍第1項之方法， I之化合物或其對應體·· 3. 或F。係用於製備下列式 RWR5 A人OH 1 其中 A為：苯基’聯苯基’或莕基’彼等係未經取代或經一至四個選自R1、R2、R3、& R4之取代基取代； R1，R2，R3 ,及R4獨立為： i(Cl，Br，F，ϊ)，CF3，CN，N〇2 ,丽2，基），n(CVc6•燒基）2 , C0Nh2， conkkcvcv 垸基），c〇N(Ci-CV 烷基）2， nhconh2，NHC0NH(CVcv 貌基），NHC⑽(Ci- Cr烷基）2，芳基，co2<vcv烷基，Cl_(v烷基，c2-c6-烯基，c2-C6-炔基，C3-C7_環烷基，或crC6·烷氧基，其中Ci_c6•烷基係未經取代或經芳基取代，芳基係定義為苯基、聯苯基、或莕基，彼等係未經取代或經Ci-C6_烷基、Cr C6-燒乳基、NO]、或鹵（ci，Br，F，I)取代； R5 為： Γ ， (a)H，或 O:\53\53048-920910.DOC、4 - 7 _ 本紙張尺度適财闕家標準(CNS) A4規格(21G X 297公董) ：--- ^^ 1221833 A8 B8 C8 申請專利範圍 (b) CrC4-全氟烷基； R6為： C2-CV块基，彼等作去被 …未、，二取代或經選自下列之取代基單-或二，取& 贫、代 CF3，CN，N(Cl-C6•烷基）2，c〇N(Cl-c6-烷基）2，广四 U2-Cl_C6-燒基，c3- c7-環烷基，或Cl_c6_烷氧基；包含下列步驟： a) r的=rC6遺基]2Zn或其於溶财之形式緩又加入罘一種對掌性添加劑及第二種添加劑於溶劑中之混合物内，其係在惰性氣氛中、於約_ 78 C至約50。〇之溫泠、佳〜现度進仃，以形成含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑； b) ^合含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑與式 R M《有機金屬試劑，其中r6為：C2_Cp炔基，彼等係未經取代或經選自下列之取代基單· 或——取代：CF3，CN，Ν((ν(ν烷基h , C〇N(CrCV 垸基）2，co2-crc6n CyC” 環烷基，或CVC6-烷氧基；M為Li或MgX“ & 為Cl ’ Br，I，F，或CF3S〇2，此係於溶劑中、在-20 c至約60 °c之溫度範圍下進行，以形成對掌性有機鋅複合物；及 c) 將視需要地溶於溶劑中之下式含羰基化合物人 O:\53\53048-920910.DOC\

X 297公釐）

I221833 A8 B8 C8

申请專利範圍

，在惰性氣氛勺1小時至約第一種對掌性添加劑係選自：（1R，2S)-N-吡咯啶基原麻κ素（去甲麻黃生食，horephedrine )，N-甲基麻黃素’麻黃素，（麻黃鹼，epheddne)， N，N- 一苯甲基原麻黃素，原麻黃素，酒石酸二乙酯，吡咯啶·甲醇，（1R，2R)-假麻黃素，辛可寧，及（1S，2S)-N-甲基假麻黃素；和第一種添加劑定義為，ROH，RSH，RC02H， RS03H ’ HX ’ RC〇NH2，或芳基丽2 ; R 為 Cr C6-烷基，c2-c6-缔基，c2-c6_炔基，芳基，其中芳基定義為苯基或萘基、雜芳基，其中雜芳基定義為5或6員芳環經一或二個選自〇、s、N 之雜原子取代，各未經取代或經一、二或三個選自下列之取代基取代；N02，ci，Br , I， F，CF3，CrCV烷基，CVC6_烷氧基，及 n[CV C6-fe 基]2 ; X 為 Cl，Br，I 或 ρ。 4·根據申請專利範圍第i項之方法，其中該[Ci_c6繞基]zZn為二乙基鋅及二甲基鋅。 5·根據申請專利範圍第4項之方法，其中第二種添加劑係定義為，MeOH ，t-BuOH ，（ch3)3CCH2OH ， (CH3)3CCH(CH3)OH ， Ph3COH ， Cl3CCH2OH ，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 1221833 A8 B8 C8 D8

六、申請專利範圍 F3CCH2OH ， CH2=CHCH2OH ， PhCH2OH , (CH3)2NCH2CH2OH，4-N〇2-酚，CH3C02H，CH3C02H，及（CH3)CC02H。 6·根據申請專利範圍第j項之方法，其中溶劑每鸟喃（THF)，苯，氯苯，鄰-、間-、對-二氯苯，二氣甲烷，甲苯，己烷，環己烷，戊烷，f基第三丁基醚 (MTBE)，乙醚，N-甲基吡咯啶（NMP)，或該等溶劑之 f昆合物。 ' 7·根據申請專利範圍第1項之方法，其中有機金屬試劑 R6M 中 Μ 為 Li 或 MgXi ;和 Χι 為 ci，Br 或 I。 8 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其係製備下式之胺基醇：

其中 R1為：鹵（Cl，Br，F，I)，CF3，CN，N〇2，NH2， NH(CrC6-烷基），N(CVC6-烷基）2 , CONH2， CONHA-CV 烷基），CON(CrC6-烷基）2， NHCONH2，NHCONHCCVCV 烷基），NHCONA- C6- fe 基）2，芳基，CC^-Ci-CV 统基，Ci-CV 燒基’ C2-C6-晞基’ C2-C6-块基，C3-C7-環燒基， O:\53\53048-920910.DOC\ 4 - 10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221833 A8 B8 C8 D8

六、申請專利範園或Ci-C6-烷氧基，其中CrCr燒基係未經取代或經芳基取代，芳基係定義為苯基、聯苯基或蓁基，彼等係未經取代或經Ci-CV烷基、CrCV 垸氧基、N02、或鹵（Cl，货，F ’ I)取代； R4為： NH2，或烷基），其中Ci-C6-烷基係未經取代或經芳基取代，芳基係定義為苯基或莕基’彼等係未經取代或經Ci-Cr烷基、CKC6-烷氧基、N02、或鹵（Cl，Br，F，I)取代； R6為： C2_C6·炔基，彼等係未經取代或經選自下列之取代基單-或二-取代·· CF3，CN , NCCVQ-烷基）2 ’ CONA-CV 烷基）2，CCVCVCV 燒基，c3-Cr環燒基，或CVC6-烷氧基；包含下列步驟： (a)將純的[Ci-Cr烷基]2 Ζ η或其於溶劑中之形式緩慢加入第一種對掌性添加劑中，或加入第一種對掌性添加劑及第二種添加劑於溶劑中之混合物内，其係在惰性氣氛中，於約它至約 5〇°C之溫度下進行，以形成對掌性鋅複合物，或含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑； b)將第二種添加劑加入該對掌性鋅複合物中，且將反應混合物加熱至約1〇t至約7(rc，以形成含有對掌性鋅複合物之第二種添加劑，其中

裝訂

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訂

1221833 A8 B8 C8 _— ____D8 六、申請專利範圍吡咯啶-甲醇，（1R，2R)-假麻黃素，辛可寧，及 (1 S，2S)-N-甲基假麻黃素；和第二種添加劑定義為，ROH，RSH，RC02H， RS03H，HX，RCONH2，或芳基 NH ; R 為 cr C6-燒基，C2-C6-埽基，c2-C6-块基，芳基，其中芳基定義為苯基或萘基、雜芳基，其中雜芳基定義為5或6員芳環經一或二個選自〇、s、N 雜原子取代，各未經取代或經一、二或三個選自下列之取代基取代：N02，Cl，Br，I，F， CF3，CrC6-烷基，CVC6-烷氧基；及 N[CrC6-烷基]2 ; X 為 Cl，Br，I 或 F，其中溶劑定義為極性或非極性非質子溶劑，或該等溶劑之混合物。 9·根據申請專利範圍第8項之方法，其中該[Ci-c6垸基]2Zn為二乙基鋅或二甲基鋅。 10.根據申請專利範圍第9項之方法，其中第二種添加劑定義為 MeOH ， t-Bii〇H ，（CH3)3CCH2OH ， (CH3)3CCH(CH3)OH ， Ph3COH ， Cl3CCH2OH ， F3CCH2OH ， CH2=CHCH2OH ， PhCH2OH ， (CH3)2NCH2CH2OH，4-N02-酚，CH3C02H，CF3C02H , 及（CH3)CC02H。 11·根據申請專利範圍第l 0項之方法，其中溶劑係選自四氫呋喃（THF)，苯，氯苯，鄰-、間-、對-二氯苯，二氯甲烷，甲苯，己烷，環己烷，戊烷，甲基第三丁基_ O:\53\53048-920910.DOC\ 4 - 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 12. (TBE)，乙醚，N_甲基吡咯啶（NMp)，或該等涮之混合物。产根6據申請專利範圍第11項之方法，其中有機金屬試劑 R Μ，p 6 主表 C2-C6-块基；Μ 表 Li 或 MgXi ; 表 cl， Br 或 i 0 13. 根據申請專利範圍第1項之方法，其係製備下式之胗基醇：

包含下列步驟： a) 將溶於甲苯中或純的二甲基鋅或二乙基辞缓懷加入（1R，2S)-N-吡咯啶基原麻黃素於四氫呔喃中，此係於氮氣氣氛中，於約_2〇它至約〇。匸之溫度下進行，以形成對掌性鋅複合物； b) 添加醇於對掌性鋅複合物中，其中該醇係新戍醇或2,2,2-三氟乙醇，並予加熱，以形成含酵之對¥性鋅複合物； C)含醇之對掌性鋅複合物與 [>Ξ-MgCI 於四氫呋喃中混合，以形成對掌性有機鋅複合 O:\53\53048-920910.DOC\ 4 -14- 1221833 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍物；及 d)將下式之酮

丫丫〇巳 ^^NH2 與對掌性有機鋅複合物之溶液，在惰性氣氛中、於約0 °C至約20 °c下混合約2小時至約48 小時，以形成胺基醇。 14.根據申請專利範圍第1項之方法，其係製備下式之胺基醇：

包含下列步驟： a) 將溶於甲苯中或純的二甲基鋅或二乙基鋅緩慢加入（1R，2S)-N- p比嘻淀基原麻黃素及醇中，其中醇為新戊醇或2,2,2-三氟乙醇，於四氫呋喃中，在氮氣氣氛中，於約-20 °C至約0 °C之溫度下進行，以形成含醇之對掌性鋅複合物； b) 將含醇之對掌性鋅複合物與本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1221833 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍〇^-MgCI 於四氫吱喃中混合，以形成對掌性有機鋅複合物；及 c)將下式之酮〇.

與對掌性有機鋅複合物之溶液，在惰性氣氛中，於約0 °C至約20 °C下混合約2小時至約48 小時，以形成胺基醇。 O:\53\53048-920910.DOC\ 4 - 16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)