CN106946718A - 一种合成依非韦伦中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成依非韦伦中间体的方法，其包括如下步骤：以2‑甲基四氢呋喃为溶剂，在新戊醇、锌盐或铜盐和(1R,2S)‑1‑苯基‑2‑(1‑吡咯烷基)‑1‑丙醇的制得的配位化合物加入环丙乙炔溴化镁反应和4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺，保温搅拌直至结束。转移至饱和柠檬酸的溶液中淬灭，分离得到有机相后减压蒸馏，得到消旋体后，加入极性有机溶剂和L‑氨基酸，加热搅拌，拆分后降温结晶，得到晶体后重结晶得到白色的粉末。与传统的技术相比，反应中采用绿色溶剂2‑甲基四氢呋喃，使用很少的有机配体得到较高光学纯度的产品，收率较高，选择性好，产物易于分离，反应条件易于控制，符合绿色环保理念，适合工业化生产。

Description

一种合成依非韦伦中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种合成依非韦伦中间体的方法，属于有机化学催化领域。
背景技术
依非韦伦(Efavirenz)是一种抗艾滋病毒非核普类逆转录酶抑制剂，由默克公司研制开发，是国际上首选的抗艾滋病病毒药物，其研制也受到很大的重视，其英文名为：(4S)-6-chloro-4-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-one，中文名为(4S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并恶嗪-2-酮，分子式为：C14H9ClF3NO2，相对分子质量为315.678，CAS登记号为154598-52-4，外观为类白色粉末，熔点为139-141℃。其化学结构如下所示。
依非韦伦的合成是由中间体(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇与三光气以甲苯为溶剂，碳酸钠为酸中和剂，反应得到，反应结束后将甲苯蒸出，加入甲醇溶解，再滴加水至产品析出，烘干后得成品依非韦伦。
中间体(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇的化学结构如下：
当前依非韦伦的中间体的合成非常重要，它的合成方法也很多，文献(Angew.Chem.,Int.Ed.,1999,38,711.)报道了一种合成方法，如下所示：
该法合成依非韦伦关键中间体有以下几个缺点：(1)所用溶剂选用四氢呋喃时，四氢呋喃与水的互溶度高，除水后容易再次吸水且要进行麻烦且危险的钠丝除水；(2)锌试剂使用二乙基锌，价格昂贵，不利于工业生产；(3)采用大量的有机配体进行反应，大大增加了成本；(4)采用乙醚或四氢呋喃为溶剂时，反应时需要补充大量的溶剂来溶解环丙乙炔氯化镁和稀释反应液。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：为了克服上述中存在的问题，提供了一种操作流程短，绿色环保的，低成本的依非韦伦中间体的制备方法。
为实现本发明的目的，采用了下述技术方案：一种合成依非韦伦中间体的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：
1)在无机碱和溶剂存在的条件下，加入配置好的新戊醇、甲苯和(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇混合液，搅拌，降温，再加入锌盐或铜盐，经反应得到的配位化合物溶液中加入环丙乙炔溴化镁，继续反应，降温，加入4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺，-5～2℃保温10～20小时，至反应结束；
所述4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺：无机碱：锌盐或铜盐：(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇：新戊醇：环丙乙炔溴化镁的摩尔比为1：(8-10)：(1-1.5)：(0.2-0.4)：(0.8-1)：(1-1.5)；
2)继续向步骤1)所得反应液中加入溶剂，然后转移至装有质子源的容器中淬灭，搅拌后分离有机相和水相，干燥有机相，减压浓缩，得到晶体后重结晶得到1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇的消旋体粉末；
3)向步骤2)消旋体粉末中加入极性有机溶剂和L-氨基酸，加热搅拌，拆分后降温结晶，得到晶体后重结晶得到白色的粉末。
按上述方案：所述的环丙乙炔溴化镁的制备方法是：在容器中加入金属镁和溶剂，加入溴乙烷反应引发后，在40～45℃下加入溴丁烷与溶剂的混合液，加入完毕后，在40～45℃保温反应3～4小时，再降温至10℃以下，缓慢滴加环丙乙炔，加完后，在10～15℃保温搅拌2小时，所得环丙乙炔溴化镁放置备用；所述金属镁：溴丁烷：环丙乙炔的摩尔比为l：(0.8-1)：(0.7-1)。
按上述方案：所述的环丙乙炔溴化镁中采用的溶剂为2-甲基四氢呋喃。
按上述方案：步骤2)所述质子源选自水、稀盐酸、稀硫酸、醋酸、甲酸、饱和氯化铵水溶液或者柠檬酸水溶液。
按上述方案：步骤3)所述极性有机溶剂选自正己烷、正庚烷、乙酸丙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯和乙酸丁酯中的一种或几种的混合。
按上述方案：步骤3)所述L-氨基酸为L-脯氨酸、L-苏氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸中的一种或几种的混合。
按上述方案：步骤3)所述加热搅拌温度为60～70℃，搅拌时间为1～3小时。
按上述方案：步骤1)所述的无机碱选自氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；所述的锌盐或铜盐选自ZnCl2、ZnBr2、ZnF2、CuCl2、CuBr2、CuCl或CuBr。
按上述方案：步骤1)所述的加入4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺后的反应温度0～2℃，反应时间10～15小时。
按上述方案：步骤3)所述极性有机溶剂的添加量为每克消旋体需要10～20mL，L-氨基酸添加量至少为消旋体的质量的10％。
本发明使用2-甲基四氢呋喃为溶剂，其不溶于水，易于回收，不需要像四氢呋喃一样除水；在保证产率和ee值的情况下降低成本，锌试剂不局限于使用二乙基锌，也包括铜试剂；本实验还使用助剂新戊醇代替三氟乙醇；而且本实验使用无机碱代替三乙胺等有机碱提供碱性环境；直接使用少量的有机配体参与反应，得到的外消旋体用L-氨基酸拆分，直接降低了成本。应用本发明的方法，依非韦伦关键中间体(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇路线如下所示：
本发明提供了新的用于依非韦伦关键中间体(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇加成反应的方法，而且直接使用4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺来参与反应，缩短了工艺流程。该合成工艺条件温和，操作比较简便，绿色环保；和传统的溶剂相比，2-甲基四氢呋喃不易吸水，易于保存，其与水不能形成共沸物，简化了纯化过程，更有利于回收套用；实验使用少量的配体，由于空间位阻效应不足，难以形成单一的S型产物，但是得到的消旋体产率较高，消旋体经拆分得到较纯的S型产物，降低了成本，经济高效。
本发明的有益效果在于：与己有的合成方法相比，本发明工艺采用2-甲基四氢呋喃为溶剂，使用4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺来合成依非韦伦关键中间体(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇，缩短了工艺流程，其产品的ee值大于98％，化学收率大于42％，使用了少量的配体也降低了生产成本。另外，避免了使用二乙基锌和环丙乙炔锂等危险试剂，而使用便宜的锌盐或铜盐和环丙乙炔溴化镁来参与反应，达到效果要好一些，整个生产工艺操作简便、环保且高效，有益于开展大规模产业化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的说明。
实施例1
在圆底烧瓶中加入3.2g镁屑和10mL的2-甲基四氢呋喃，加入溴乙烷反应引发后，控温在40℃，滴加17.8g溴丁烷与40mL的2-甲基四氢呋喃的混合液。加入完毕后，在40℃保温反应3小时，再降温至10℃以下。缓慢滴加8.5g环丙乙炔，加完后，在10～15℃保温搅拌2小时，制备好的环丙乙炔溴化镁格式液放置备用。在另一圆底烧瓶中投入32.4g氢化钾，加入30mL的2-甲基四氢呋喃。加完后降温至10℃。控制20℃以内加入配好的新戊醇(8.8g)，甲苯(20g)和(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(7g)混合液，混合均匀后备用，加入完毕后在10～15℃搅拌2小时。然后降温至-15℃，加入17g氯化锌，加完后升温至25℃，保温搅拌3小时，之后降温至13℃。往前述合成的配位化合物溶液中加入制备好的环丙乙炔溴化镁格式液，控制内温14℃，加入完毕后在此温度保温搅拌3小时。降温至-11℃，加入22.4g的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺，在2℃保温搅拌约10小时，至反应结束。向反应液中加入80mL甲苯，然后转移至装有400mL饱和柠檬酸的烧瓶中淬灭，搅拌后分离有机相和水相，干燥有机相，并在50℃下减压蒸馏，得到消旋体后，加入240mL正庚烷和13g L-苏氨酸，加热至70℃后搅拌1小时，拆分后降温结晶，得到晶体后用二甲苯重结晶得到白色粉末12.17g，收率为42％，ee值为98.1％。
实施例2
在圆底烧瓶中加入3.84g镁屑和10mL的2-甲基四氢呋喃，加入溴乙烷反应引发后，控温在40℃，滴加21g溴丁烷与40mL的2-甲基四氢呋喃的混合液。加入完毕后，在43℃保温反应2小时，再降温至10℃以下。缓慢滴加10.2g环丙乙炔，加完后，在15℃保温搅拌2小时，制备好的环丙乙炔溴化镁格式液放置备用。在另一圆底烧瓶中投入24g氢化钠，加入30mL的2-甲基四氢呋喃。加完后降温至10℃。控制20℃以内加入配好的新戊醇(10.73g)，甲苯(20g)和(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(8g)混合液，混合均匀后备用，加入完毕后在14℃搅拌2小时。然后降温至-15℃，加入21g氯化铜，加完后升温至28℃，保温搅拌3小时，之后降温至14℃。往前述合成的配位化合物溶液中加入制备好的环丙乙炔溴化镁格氏液，控制内温15℃，加入完毕后在此温度保温搅拌3小时。降温至-10℃，加入26.83g的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺，在0℃保温搅拌约12小时，至反应结束。向反应液中加入150mL甲苯，然后转移至装有400mL饱和氯化铵的烧瓶中淬灭，搅拌后分离有机相和水相，干燥有机相，并在50℃下减压蒸馏，得到消旋体后，加入280mL正庚烷和14.5g L-苏氨酸，加热至65℃后搅拌1.5小时，拆分后降温结晶，得到晶体后用石油醚重结晶得到白色的粉末14.81g，收率为42.6％，ee值为98.9％。
实施例3
在圆底烧瓶中加入5.96g镁屑和10mL的2-甲基四氢呋喃，加入溴乙烷反应引发后，控温在41℃，滴加34.1g溴丁烷与50mL的2-甲基四氢呋喃的混合液。加入完毕后，在42℃保温反应2小时，再降温至5℃以下。缓慢滴加15.9g环丙乙炔，加完后，在15℃保温搅拌2小时，制备好的环丙乙炔溴化镁格式液放置备用。在另一圆底烧瓶中投入36.7g氢化钠，加入60mL的2-甲基四氢呋喃。加完后降温至10℃。控制20℃以内加入配好的新戊醇(16.4g)，甲苯(20g)和(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(13.1g)混合液，混合均匀后备用，加入完毕后在13℃搅拌2小时。然后降温至-15℃，加入31.7g氯化锌，加完后升温至26℃，保温搅拌2小时，之后降温至10℃。往前述合成的配位化合物溶液中加入制备好的环丙乙炔溴化镁格式液，控制内温11℃，加入完毕后在此温度保温搅拌2小时。降温至-10℃，加入41.6g的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺，在1℃保温搅拌约15小时，至反应结束。向反应液中加入180mL甲苯，然后转移至装有400mL饱和柠檬酸的烧瓶中淬灭，搅拌后分离有机相和水相，干燥有机相，并在50℃下减压蒸馏，得到消旋体后，加入280mL正己烷和21g L-谷氨酸，加热至70℃后搅拌1小时，拆分后降温结晶，得到晶体后用二甲苯重结晶得到白色的粉末23.12g，收率为42.91％，ee值为99.2％。

Claims (10)

1.一种合成依非韦伦中间体的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：
1)在无机碱和溶剂存在的条件下，加入配置好的新戊醇、甲苯和(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇混合液，搅拌，降温，再加入锌盐或铜盐，经反应得到的配位化合物溶液中加入环丙乙炔溴化镁，继续反应，降温，加入4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺，-5～2℃保温10～20小时，至反应结束；
所述4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺：无机碱：锌盐或铜盐：(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇：新戊醇：环丙乙炔溴化镁的摩尔比为1：(8-10)：(1-1.5)：(0.2-0.4)：(0.8-1)：(1-1.5)；
2)继续向步骤1)所得反应液中加入溶剂，然后转移至装有质子源的容器中淬灭，搅拌后分离有机相和水相，干燥有机相，减压浓缩，得到晶体后重结晶得到1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇的消旋体粉末；
3)向步骤2)消旋体粉末中加入极性有机溶剂和L-氨基酸，加热搅拌，拆分后降温结晶，得到晶体后重结晶得到白色的粉末。
2.根据权利要求1所述的一种合成依非韦伦中间体的方法，其特征在于：所述的环丙乙炔溴化镁的制备方法是：在容器中加入金属镁和溶剂，加入溴乙烷反应引发后，在40～45℃下加入溴丁烷与溶剂的混合液，加入完毕后，在40～45℃保温反应3～4小时，再降温至10℃以下，缓慢滴加环丙乙炔，加完后，在10～15℃保温搅拌2小时，所得环丙乙炔溴化镁放置备用；所述金属镁：溴丁烷：环丙乙炔的摩尔比为l：(0.8-1)：(0.7-1)。
3.根据权利要求2所述的一种合成依非韦伦中间体的方法，其特征在于：所述的环丙乙炔溴化镁中采用的溶剂为2-甲基四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的一种合成依非韦伦中间体的方法，其特征在于：步骤2)所述质子源选自水、稀盐酸、稀硫酸、醋酸、甲酸、饱和氯化铵水溶液或者柠檬酸水溶液。
5.根据权利要求1所述的一种合成依非韦伦中间体的方法，其特征在于：步骤3)所述极性有机溶剂选自正己烷、正庚烷、乙酸丙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯和乙酸丁酯中的一种或几种的混合。
6.根据权利要求1所述的一种合成依非韦伦中间体的方法，其特征在于：步骤3)所述L-氨基酸为L-脯氨酸、L-苏氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸中的一种或几种的混合。
7.根据权利要求1所述的一种合成依非韦伦中间体的方法，其特征在于：步骤3)所述加热搅拌温度为60～70℃，搅拌时间为1～3小时。
8.根据权利要求1所述的一种合成依非韦伦中间体的方法，其特征在于：步骤1)所述的无机碱选自氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；所述的锌盐或铜盐选自ZnCl2、ZnBr2、ZnF2、CuCl2、CuBr2、CuCl或CuBr。
9.根据权利要求1所述的一种合成依非韦伦中间体的方法，其特征在于：步骤1)所述的加入4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺后的反应温度0～2℃，反应时间10～15小时。
10.根据权利要求1所述的一种合成依非韦伦中间体的方法，其特征在于：步骤3)所述极性有机溶剂的添加量为每克消旋体需要10～20mL，L-氨基酸添加量至少为消旋体的质量的10％。
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