CN115197075A - 一种依非韦伦关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种依非韦伦关键中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。针对原炔化工艺中使用的媒介为单一的四氢呋喃，价格较为昂贵、生产成本高。本发明通过筛选一种廉价的溶剂来替代单一的四氢呋喃，从而提供一种依非韦伦关键中间体的制备方法。本发明工艺简单、可操作性强，采用混合溶剂作为反应体系，异构体及转化率控制较好，产品质量与历史生产产品质量相当。本发明通过运用混合溶剂，生产成本低，适用于商业化运用。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种依非韦伦关键中间体的制备方法。
背景技术
依非韦伦化学名为(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3，1-氧氮杂萘-2-酮，其结构式如下：
依非韦伦1998年获美国FDA批准用于抗人免疫缺陷病毒(HIV)感染，为现行国际艾滋病治疗指导方针推荐的非核昔类逆转录酶抑制剂(NNRTI)类首选药物。依非韦伦联合2个核昔类逆转录酶抑制剂(NRTI)类药物可作为抗HIV感染的一线治疗方案。
依非韦伦关键中间体的主反应为炔化反应，如下式所示：
反应条件为无水无氧，温度-10～25℃。
该炔化反应中使用的反应溶剂为四氢呋喃，因该溶剂价格昂贵，生产成本高，为降低生产成本，需选用一种价格相对低廉并且适用的媒介来作为溶剂，从而提高产品质量，降低生产成本，适合工厂商业化生产应用。
发明内容
针对原炔化工艺中使用的媒介为单一的四氢呋喃，价格较为昂贵、生产成本高。本发明通过筛选一种廉价的溶剂来替代单一的四氢呋喃，从而提供一种依非韦伦关键中间体的制备方法。
为了达成上述目的，本发明的解决方案是：
一种依非韦伦关键中间体的制备方法，所述方法采用混合溶剂进行炔化反应；
所述混合溶剂选自四氢呋喃-醋酸异丙酯、四氢呋喃-甲苯、四氢呋喃-醋酸甲酯、四氢呋喃-醋酸乙酯、四氢呋喃-甲基叔丁基醚。
进一步地，所述混合溶剂为四氢呋喃-甲基叔丁基醚。
进一步地，所述混合溶剂中四氢呋喃和甲基叔丁基醚的重量比为30％：70％、40％：60％或55％：45％。
更进一步地，所述混合溶剂中四氢呋喃和甲基叔丁基醚的重量比为55％：45％。
采用上述方案后，本发明工艺简单、可操作性强，采用混合溶剂作为反应体系，异构体及转化率控制较好，产品质量与历史生产产品质量相当。本发明通过运用混合溶剂，生产成本低，适用于商业化运用。
附图说明
图1是本发明中溶剂比例与异构体的结果；
图2是本发明中溶剂比例与转化率的结果。
具体实施方式
以下将结合附图，对本发明的技术方案及有益效果进行详细说明。
本发明的目的是筛选一种廉价的溶剂来替代单一的四氢呋喃，筛选原则不影响炔化反应转化率，保证反应中异构体在可控范围内，反应温和不宜剧烈，应可持续回收利用。
具体过程如下：
1、炔化反应单一溶剂的筛选(同体积)
| 批号 | 溶剂名称 | 实验现象 | 异构体/％ | 转化率/％ |
| SY-1 | 醋酸异丙酯 | 反应温和，流动性较差 | / | / |
| SY-2 | 甲苯 | 反应温和，体系搅拌困难 | 2.12 | 92.08 |
| SY-3 | 甲基叔丁基醚 | 反应温和，体系搅拌困难 | 3.56 | 87.46 |
| SY-4 | 醋酸乙酯 | 反应温和，流动性较差 | / | 88.86 |
| SY-5 | 醋酸甲酯 | 反应温和，流动性较差 | 1.95 | 91.57 |
通过上述实验数据对比发现，同体积所选单一溶剂流动性及转化率均未实现实验设计目标。综合考虑，后续尝试筛选四氢呋喃的混合溶剂作为反应媒介，并对其实验现象、异构体和转化率进行考察。
2、炔化反应混合溶剂的筛选
通过以上结果和图1-2可知，四氢呋喃：甲基叔丁基醚的混合溶液，其混合比例为55％：45％(重量比)，转化率较高，反应温和，体系流动性较好，优选该混合溶剂作为反应溶剂，生产成本低，适合工业化生产应用。
本发明工艺简单、可操作性强，采用混合溶剂作为反应体系，异构体及转化率控制较好，产品质量与历史生产产品质量相当。本发明通过运用混合溶剂，生产成本低，适用于商业化运用。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。
Claims (4)
1.一种依非韦伦关键中间体的制备方法，其特征在于：所述方法采用混合溶剂进行炔化反应；
所述炔化反应的反应式为：
所述混合溶剂选自四氢呋喃-醋酸异丙酯、四氢呋喃-甲苯、四氢呋喃-醋酸甲酯、四氢呋喃-醋酸乙酯、四氢呋喃-甲基叔丁基醚。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂为四氢呋喃-甲基叔丁基醚。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂中四氢呋喃和甲基叔丁基醚的重量比为30％：70％、40％：60％或55％：45％。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂中四氢呋喃和甲基叔丁基醚的重量比为55％：45％。
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