KR20230037488A - 1,3-벤조디옥솔 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 과제는, 고수율로 불순물이 적고 공업적으로 유용한, 벤젠 고리의 신규한 클로르화 반응을 포함하는 1,3-벤조디옥솔 유도체의 신규한 제조 방법을 제공하는 것이다. 1,3-벤조디옥솔 유도체의 신규한 제조 방법에 있어서, 염화술푸릴을 사용함으로써, 고수율로 불순물이 적은 공업적으로 유용한 벤젠 고리의 신규한 클로르화 반응을 알아내어, 발명을 완성시켰다.
Description
본 발명은, 1,3-벤조디옥솔 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것으로, 특히 벤젠 고리의 신규한 염소화 반응을 포함하는 제조 방법에 관한 것이다.
1,3-벤조디옥솔 유도체는, 의약 혹은 그 제조 원료로서 유용하고, 종양의 치료에 유용하다는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1).
특허문헌 1 에 있어서, 여러 가지의 1,3-벤조디옥솔 유도체 및 그 제조 방법이 개시되어 있다. 당해 문헌에 개시되어 있는 제조 방법의 특징의 하나로서, N-클로로숙신이미드를 사용하여 벤젠 고리에 염소 원자를 도입하고 있는 점을 들 수 있다 (특허문헌 1, 참고예 2). 그 외 벤젠 고리에 염소 원자를 도입하는 방법으로는, 염소 가스 (비특허문헌 1) 나 t-BuOCl 과 같은 시약을 사용하는 방법이 알려져 있다 (비특허문헌 2). 그러나, 지금까지 염화술푸릴을 사용하여, 고수율 또한 불순물이 적은 형태로 염소화 반응은 알려져 있지 않았다.
Watson, W. D. J. Org. Chem. 1985, 50, 2145.
Lengyel, I. ; Cesare, V. ; Stephani, R. Synth. Commun. 1998, 28, 1891.
본 발명의 과제는, 고수율로 불순물이 적고 공업적으로 유용한, 벤젠 고리의 신규한 클로르화 반응을 포함하는 1,3-벤조디옥솔 유도체의 신규한 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은, 다음의 (1) ∼ (10) 에 관한 것이다.
(1) 식 (I) :
[화학식 1]
로 나타내는 화합물을, 용매 중, 염화술푸릴을 사용하여 염소화하는 공정을 포함하는,
식 (II) :
[화학식 2]
로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[식 (I) 및 식 (II) 중, R 은, C1-C6알킬기를 나타낸다.]
(2) 용매가, 톨루엔, 아세토니트릴, 메틸tert-부틸에테르, 및 시클로펜틸메틸에테르로부터 선택되는 1 종 이상 및 물로 이루어지는 용매인, (1) 에 기재된 제조 방법.
(3) 용매가, 톨루엔, 아세토니트릴, 및 물로 이루어지는 용매인, (1) 또는 (2) 에 기재된 제조 방법.
(4) 용매가, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란, 및 시클로펜틸메틸에테르로부터 선택되는 1 종 이상인, (1) 에 기재된 제조 방법.
(5) (1) 내지 (4) 의 어느 하나에 기재된 제조 방법을 이용하여 제조된 식 (II) 로 나타내는 화합물을, 루테늄 촉매를 사용하여, tert-부틸 = (trans-4-에티닐시클로헥실)카르바메이트와 반응시키는 공정을 포함하는
식 (III) :
[화학식 3]
으로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[식 (III) 중, R 은, (1) 에 기재된 것과 동일한 의미이다.]
(6) 루테늄 촉매가, Ru3(CO)12, 및 P(o-Tol)3 으로 이루어지는 촉매인, (5) 에 기재된 제조 방법.
(7) R 이 메틸기인, (1) 내지 (6) 의 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(8) (5) 내지 (7) 의 어느 하나에 기재된 제조 방법을 이용하여 제조된 식 (III) 으로 나타내는 화합물을,
(i) 가수분해하는 공정,
(ii) 광학 활성 아민을 사용하여 광학 분할을 행하는 공정,
(iii) Boc 기를 탈보호하는 공정, 및
(iv) 질소 원자를 디메틸화하는 공정을 포함하는
식 (IV) :
[화학식 4]
로 나타내는 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
(9) 광학 활성 아민이 (1S)-1-페닐에탄아민인, (8) 에 기재된 제조 방법.
(10) (8) 또는 (9) 에 기재된 제조 방법을 이용하여 제조된 식 (IV) 로 나타내는 화합물을, 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 또는 그 염과 축합시키는 공정을 포함하는
식 (V) :
[화학식 5]
로 나타내는 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
1,3-벤조디옥솔 유도체의 신규한 제조 방법에 있어서, 염화술푸릴을 사용함으로써, 고수율로 불순물이 적은 공업적으로 유용한 벤젠 고리의 신규한 클로르화 반응을 알아내어, 발명을 완성시켰다.
도 1 은 실시예 7 에서 제조된 화합물의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 상대적 선강도로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
본 발명에 있어서,「C1-C6알킬기」는, 탄소수 1 에서 6 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알킬기이며, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 및 4-메틸펜틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서,「루테늄 촉매」란, 루테늄 원자를 포함하는 화합물 및 배위자로 이루어지는 촉매를 의미한다. 루테늄 원자를 포함하는 화합물로는, 예를 들어, Ru3(CO)12, [RuCl2(CO)3]2, Ru(acac)3, [RuCl2(benzene)], [RuCl2(mes)]2, [RuCl2(p-cym)]2, 및 RuCl2(1,5-cyclooctadiene) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 Ru3(CO)12 이다.
배위자로는, 예를 들어, P(o-Tol)3, P(tBu)3(HBF), 및 P(2-MeOPh)3 등을 들 수 있다. 바람직하게는, P(o-Tol)3 이다.
루테늄 원자를 포함하는 화합물과 배위자의 바람직한 조합으로는, Ru3(CO)12 및 P(o-Tol)3 의 조합을 들 수 있다.
본 발명은, 극미량의 루테늄 촉매를 사용하여 반응을 행할 수 있다. 사용하는 루테늄 촉매로서의 당량은, 식 (II) 의 화합물에 대해, 0.1 ∼ 10 mol％ 이다. 바람직하게는 0.5 ∼ 5 mol％ 이며, 보다 바람직하게는, 1 mol％ 이다. 루테늄 원자로서의 당량은, 식 (II) 의 화합물에 대해, 0.3 ∼ 30 mol％ 이다. 바람직하게는 1.5 ∼ 15 mol％ 이며, 보다 바람직하게는, 3 mol％ 이다.
본 발명에 있어서 사용할 수 있는「광학 활성 아민」은, 산성기를 갖는 라세미체의 화합물과 디아스테레오머염을 형성하고, 디아스테레오머염의 용매에 대한 용해도의 차에 의해 광학 분할을 할 수 있는 것이면 된다. 예를 들어, (1S)-1-페닐에탄아민, 및 (2S)-2-아미노-3―페닐-1-프로판올 등을 들 수 있다. 바람직하게는 (1S)-1-페닐에탄아민이다.
본 발명에 있어서,「Boc 기를 탈보호하는 공정」및「질소 원자를 디메틸화하는 공정」은, Boc 기를 탈보호하여 중간체를 단리한 후에, 질소 원자를 디메틸화하는 2 공정의 반응뿐만 아니라, Boc 기의 탈보호와 동시에 질소 원자를 디메틸화하는 원 포트 반응도 포함한다.
Boc 기를 탈보호하는 데에 사용할 수 있는 시약으로는, 예를 들어, 염산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 및 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 바람직하게는 염산이다. 질소 원자를 디메틸화하는 데에 사용할 수 있는 시약으로는, 예를 들어, 포름알데히드 및 포름산, 포름알데히드 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 등을 들 수 있다. 바람직하게는 포름알데히드 및 포름산이다.
본 발명에 있어서 사용할 수 있는 용매는, 각 반응에 대해 불활성인 것이면 된다. 염화술푸릴을 사용한 염소화 반응에 있어서는, 유기 용매만, 및, 유기 용매와 물의 혼합액 모두를 사용할 수 있다. 유기 용매만을 사용하는 경우, 예를 들어, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란, 디메틸아세트아미드 (DMAc), 및 시클로펜틸메틸에테르 (CPME) 등으로부터 선택되는 1 종 이상의 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란, 및 시클로펜틸메틸에테르 (CPME) 로부터 선택되는 1 종 이상의 용매이다. 유기 용매와 물의 혼합액을 사용하는 경우, 예를 들어, 톨루엔, 아세토니트릴, 메틸tert-부틸에테르 (MTBE), 및 시클로펜틸메틸에테르 등으로부터 선택되는 1 종 이상과 물의 혼합액을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 톨루엔, 아세토니트릴, 및 물의 혼합액이다. 루테늄 촉매를 사용한, tert-부틸 = (trans-4-에티닐시클로헥실)카르바메이트와의 반응에 있어서는, 예를 들어, 톨루엔, α,α,α-트리플루오로톨루엔, 클로로벤젠, 아세트산부틸, 메틸이소부틸케톤 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 톨루엔이다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 식 (II) 로 나타내는 화합물, 식 (III) 으로 나타내는 화합물, 식 (IV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 및 식 (V) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염은, 모든 이성체 (디아스테레오 이성체, 광학 이성체, 기하 이성체, 회전 이성체 등) 가 포함된다.
본 발명에 있어서「제약학적으로 허용되는 염」이란, 현저한 독성을 갖지 않고, 의약 조성물로서 사용될 수 있는 염을 말한다. 본 발명의 식 (IV) 로 나타내는 화합물, 식 (V) 로 나타내는 화합물은, 산과 반응시킴으로써 염으로 할 수 있다. 예를 들어, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염과 같은 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 C1-C6알킬술폰산염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염 ; 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 아디프산염과 같은 유기산염 ; 및, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 식 (II) 로 나타내는 화합물, 식 (III) 으로 나타내는 화합물, 식 (IV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 및 식 (V) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염은, 대기 중에 방치하거나 또는, 재결정하거나 함으로써, 물분자를 도입하여, 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 식 (II) 로 나타내는 화합물, 식 (III) 으로 나타내는 화합물, 식 (IV) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염, 및 식 (V) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염은, 용매 중에 방치되거나 또는, 재결정하거나 함으로써, 어떤 종류의 용매를 흡수하여, 용매화물이 되는 경우가 있고, 그러한 용매화물도 본 발명에 포함된다.
다음으로 본 발명에 대해 설명한다. 본 발명의 반응 조건은 이들로 한정하여 해석되어서는 안된다. 본 발명에서는, 화합물의 관능기를 적당한 보호기로 보호하는 경우가 있다. 이와 같은 관능기로는, 예를 들어 수산기, 카르복시기, 아미노기 등을 들 수 있고, 보호기의 종류, 그리고 그들의 보호기의 도입과 제거의 조건은, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 2006) 에 기재된 것을 참고로 할 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 들고, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들로 한정되는 것은 아니다. 실시예에서 사용하는 약호는, 다음과 같은 의의를 갖는다.
mg : 밀리그램, g : 그램, ㎏ : 킬로그램, mL : 밀리리터, L : 리터, ㎒ : 메가헤르츠, rt : 실온, ND : 미검출.
이하의 실시예에 있어서, 핵자기 공명 (이하, 1H NMR : 500 ㎒) 스펙트럼은, 테트라메틸실란을 표준 물질로 하여, 케미컬 시프트값을 δ 값 (ppm) 으로 기재하였다. 분열 패턴은 일중선을 s, 이중선을 d, 삼중선을 t, 사중선을 q, 다중선을 m, 브로드를 br 로 나타내었다. 본 실시예의 "액체 크로마토그래피" 는, HPLC 10A (SHIMADZU) 또는 ACQUITY UPLC H-Class (WATERS) 를 사용하였다.
실시예에 있어서의 분말 X 선 회절 측정에 있어서의 기기 및 측정 조건은 이하와 같다.
기종 : Rigaku Rint TTR-III
시료 : 적량
X 선 발생 조건 : 50 ㎸, 300 ㎃
파장 : 1.54 Å (구리의 Kα 선)
측정 온도 : 실온
주사 속도 : 20°/분
주사 범위 : 2 ∼ 40°
샘플링폭 : 0.02°
(참고예 1) 에틸 = trans-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트의 제조
[화학식 6]
질소 분위기하, 반응 용기에 에탄올 (624 L), 에틸 = trans-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 1 염산염 (138.7 ㎏, 667.8 mol) 을 더해 냉각하고, 트리에틸아민 (151.2 ㎏, 1495.5 mol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (160.9 ㎏, 737.2 mol) 를 20 ℃ 이하로 유지하면서 각각 적하하였다. 20-25 ℃ 에서 4 시간 교반한 후, 물 (1526 ㎏) 을 25 ℃ 이하로 적하하고, 추가로 2 시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 채취하고, 에탄올 : 물 1 : 4 의 혼합물 (500 L) 로 세정하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물을 169.2 ㎏ (수율 93.4 ％) 으로 취득하였다.
(참고예 2) tert-부틸 = [trans-4-(하이드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트의 제조
[화학식 7]
질소 분위기하, 반응 용기에 테트라하이드로푸란 (968 ㎏), 에틸 = trans-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트 (110 ㎏, 405.4 mol), 염화리튬 (27.5 ㎏, 648.6 mol), 수소화붕소칼륨 (32.8 ㎏, 608.1 mol), 물 (2.9 L, 162.2 mol) 을 더해 50 ℃ 로 천천히 승온하고, 나아가 6 시간 교반한 후, 0-5 ℃ 로 냉각하였다. 아세톤 (66 L), 9 wt％ 염화암모늄 수용액 (1210 ㎏) 을 20 ℃ 이하로 유지하면서 각각 적하하고, 20-25 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 나아가 아세트산에틸 (550 L) 을 더해, 수층을 폐기하고, 유기층을 550 L 까지 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸 (1650 L), 9 wt％ 염화암모늄 수용액 (605 ㎏) 을 더해, 교반 후 수층을 폐기하고, 나아가 9 wt％ 염화암모늄 수용액 (605 ㎏), 9 ％ 염화나트륨 수용액 (605 ㎏), 물 (550 L) 로 차례로 세정하였다. 유기층을 880 L 까지 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸 (660 L) 을 더해, 내온을 40-50 ℃ 로 유지하면서 880 L 까지 농축하였다. 잔류물을 0-5 ℃ 로 냉각하고, 나아가 1 시간 교반한 후, 석유 에테르 (1760 L) 를 30 분에 걸쳐 적하하고, 동 온도에서 2 시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 채취하고, 0-5 ℃ 로 냉각한 석유 에테르 : 아세트산에틸 3 : 1 의 혼합물 (220 L) 로 세정하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물을 86.0 ㎏ (수율 92.3 ％) 으로 취득하였다.
(참고예 3) tert-부틸 = [trans-4-(2,2-디브로모에테닐)시클로헥실]카르바메이트의 제조
[화학식 8]
(공정 1)
질소 분위기하, 반응 용기에 아세트산에틸 (50 L), tert-부틸 = [trans-4-(하이드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트 (2.5 ㎏, 10.90 mol), 브롬화칼륨 (39.3 g, 0.33 mol), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘1-옥실 (51.1 g, 0.33 mol), 4.8 ％ 탄산수소나트륨 수용액 (26.25 ㎏) 을 더해 0-5 ℃ 로 냉각하고, 9.9 ％ 차아염소산나트륨 (8.62 ㎏, 11.45 mol) 을 5 ℃ 이하에서 첨가하고, 나아가 0 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 혼합물에 아황산나트륨 (250 g) 을 더해, 0-5 ℃ 에서 30 분 교반한 후, 20-25 ℃ 로 가온하였다. 그 후, 수층을 폐기하고 20 ％ 염화나트륨 수용액 (12.5 ㎏) 으로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 7.5 L 까지 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸 (12.5 L) 을 첨가하고, 다시 7.5 L 까지 농축하고, tert-부틸 = (trans-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트 용액으로서 다음 반응에 사용하였다.
(공정 2)
질소 분위기하, 반응 용기에 테트라하이드로푸란 (30 L), 트리페닐포스핀 (5.72 ㎏, 21.8 mol) 을 더해 40 ℃ 로 가온하여 5 분 교반하였다. 4 브롬화탄소 (3.61 ㎏, 10.9 mol) 를 30 분에 걸쳐 첨가하고, 나아가 40-45 ℃ 에서 30 분 교반하였다. tert-부틸 = (trans-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트 용액과 트리에틸아민 (2.54 ㎏, 25.1 mol) 의 혼액을 45 ℃ 미만에서 20 분에 걸쳐 첨가하고, 40 ℃ 에서 추가로 15 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각한 후, 물 (0.2 L) 을 10 ℃ 이하에서 첨가하고, 추가로 물 (25 L) 을 첨가하였다. 20-25 ℃ 로 가온한 후에 수층을 폐기하고, 아세트산에틸 (4.5 ㎏) 과 10 ％ 염화나트륨 수용액 (25 ㎏) 을 첨가하여 교반 후, 다시 수층을 폐기하였다. 얻어진 유기층을 15 L 까지 농축한 후, 2-프로판올 (19.65 ㎏) 을 첨가하고 17.5 L 까지 농축하였다. 잔류물에 2-프로판올 (11.78 ㎏) 과 5 mol/L 염산 (151.6 g) 을 첨가하고, 25-35 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 얻어진 용액에 물 (16.8 L) 을 적하하고, 20-25 ℃ 에서 30 분 교반한 후, 0 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 채취하고, 0-5 ℃ 로 냉각한 아세토니트릴 : 물 60 : 40 의 혼합물 (11 ㎏) 로 세정하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물을 3.05 ㎏ (수율 73.0 ％) 으로 취득하였다.
(참고예 4) tert-부틸 = (trans-4-에티닐시클로헥실)카르바메이트의 제조
[화학식 9]
질소 분위기하, 반응 용기에 톨루엔 (1436 ㎏), tert-부틸 = [trans-4-(2,2-디브로모에테닐)시클로헥실]카르바메이트 (110 ㎏, 287.1 mol), 및 N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-디아민 (106.7 ㎏, 918.8 mol) 을 더해 -10 ℃ 로 냉각하였다. 이소프로필마그네슘클로라이드-테트라하이드로푸란 용액 (2.0 mol/L, 418 ㎏, 863 mol) 을 -5 ℃ 이하에서 적하하고, -10 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 반응 후, 5 mol/L 염산 (465 ㎏) 을 5 ℃ 이하에서 첨가하고, 20-25 ℃ 로 가온하고 나아가 5 mol/L 염산 (41.8 ㎏) 을 사용하여 pH 를 5.0-6.0 으로 조정하였다. 수층을 폐기한 후, 유기층을 물 (550 L) 로 2 번 세정하고, 550 L 까지 농축하였다. 농축액에, 2-프로판올 (1296 ㎏) 을 첨가하고, 다시 550 L 까지 농축하였다. 나아가 잔류물에 2-프로판올 (1296 ㎏) 을 더해, 550 L 까지 농축한 후, 물 (770 L) 을 4 회로 나누어 적하하였다. 그 때, 첨가할 때마다 30 분 교반하였다. 첨가 후 1 시간 교반하고, 나아가 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 채취하고, 0-5 ℃ 로 냉각한 2-프로판올 : 물 5 : 7 의 혼합물 (550 L) 로 세정하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물을 57.8 ㎏ (수율 90.2 ％) 으로 취득하였다.
(참고예 5) 4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르보니트릴의 제조
[화학식 10]
질소 분위기하, 반응 용기에 물 (300 L), 2-시아노아세트아미드 (20 ㎏, 238 mol), 1-펜탄-2-4-디온 (26.2 ㎏, 262 mol), 탄산칼륨 (3.29 ㎏, 23.8 mol) 을 더해, 실온에서 6 시간 이상 교반하였다. 반응 후, 석출한 고체를 여과 채취하고, 물 (60 L) 로 세정한 후, 나아가 메탄올 (40 L) 과 물 (40 L) 의 혼합액으로 세정하고 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물을 34.3 ㎏ (수율 97.3 ％) 으로 취득하였다.
(참고예 6) 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 1 염산염의 제조
[화학식 11]
질소 분위기하, 반응 용기에 물 (171 L), 메탄올 (171 L), 4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르보니트릴 (17.1 ㎏, 116 mol), 농염산 (15.8 ㎏, 152 mol), 5 ％ 팔라듐탄소 (55 ％ 물 습윤품) (3.82 ㎏) 를 더한 후, 반응 용기 내를 수소로 치환하였다. 그 후 수소로 가압하고 30 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 후, 반응 용기를 질소로 치환한 후, 팔라듐 탄소를 여과로 제거하고, 70 ％ 의 2-프로판올 수용액 (51 L) 으로 팔라듐 탄소를 세정하였다. 여과액에 활성탄 (0.86 ㎏) 을 첨가하고 30 분 교반하였다. 활성탄을 여과로 제거하고, 70 ％ 의 2-프로판올 수용액 (51 L) 으로 활성탄을 세정하였다. 여과액을 액량이 103 L 가 될 때까지 감압 농축하고, 2-프로판올 (171 L) 을 더하였다. 다시 액량이 103 L 가 될 때까지 감압 농축하고, 그 후 2-프로판올 (171 L) 을 더해, 1 시간 이상 교반하였다. 고체의 석출을 확인하고, 액량이 103 L 가 될 때까지 농축하였다. 또한 2-프로판올 (51 L) 을 더해, 다시 액량이 103 L 가 될 때까지 감압 농축한 후, 50 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 내온을 40 ℃ 이상으로 유지하면서 아세톤 (171 L) 을 1 시간에 걸쳐 첨가한 후, 40 ∼ 45 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 용액을 25 ℃ 까지 냉각하고 2 시간 이상 교반하고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 아세톤 (86 L) 으로 세정하여 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물을 19.7 ㎏ (수율 90.4 ％) 으로 취득하였다.
(실시예 1-1) 메틸 = 5-클로로-3,4-디하이드록시-2-메틸벤조에이트의 제조
[화학식 12]
질소 분위기하, 반응 용기에 물 (420 L), 톨루엔 (420 L), 아세토니트릴 (420 L), 메틸 = 3,4-디하이드록시-2-메틸벤조에이트 (1) (60 ㎏, 329 mol) 를 더해 냉각 후, 염화술푸릴 (133.4 ㎏, 988 mol) 을 20 ℃ 이하를 유지하면서 적하하였다. 반응 후, 유기층 1 과 수층으로 나누어 수층에 아세토니트릴 (60 L), 톨루엔 (120 L) 을 더해 교반한 후, 수층을 폐기하고, 유기층 2 로 하였다. 유기층 1 에 물 (420 L), 아세토니트릴 (210 L) 을 더해 냉각 후, 염화술푸릴 (88.9 ㎏, 659 mol) 을 20 ℃ 이하에서 적하하고, 나아가 염화술푸릴 (53.2 ㎏, 394 mol) 을 분할하여 첨가하였다. 반응 후, 유기층 3 과 수층으로 나누어, 수층에 유기층 2 를 더해 교반한 후, 수층은 폐기하고, 유기층 3 과 합치하였다. 합치한 유기층에 물 (420 L), 아세토니트릴 (210 L) 을 첨가하고, 염화술푸릴 (44.5 ㎏, 329 mol) 을 20 ℃ 이하로 적하하고, 나아가 염화술푸릴 (106.4 ㎏, 788 mol) 을 분할하여 첨가하였다. 반응 후, 유기층 4 와 수층으로 분리하고, 수층에 아세토니트릴 (60 L), 톨루엔 (120 L) 을 더해 교반한 후, 수층을 폐기하고, 유기층 4 와 합치하였다. 합치한 유기층을 20 wt％ 염화나트륨 수용액 (300 L) 으로 3 번 세정한 후, 600 L 까지 감압 농축하였다. 톨루엔 (300 L) 을 첨가하고, 다시 600 L 까지 감압 농축하는 조작을 2 회 반복한 후, 60 ℃ 에서 1 시간 가열 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 석출한 고체를 여과 채취하고, 톨루엔 (120 L) 으로 세정하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 조체 (粗體) 의 표기 화합물 (2) 를 52.1 ㎏ (수율 73.0 ％) 으로 취득하였다.
질소 분위기하, 반응 용기에 톨루엔 (782 L), 표기 화합물의 조체 (52.1 ㎏, 241 mol) 를 더해 80 ℃ 로 가온하였다. 결정이 완용된 것을 확인한 후, 여과하고, 가열한 톨루엔 (261 L) 으로 세정하였다. 60 ℃ 까지 냉각하고 기정 (起晶) 후 0.5 시간 교반하였다. 10 ℃ 로 냉각 후, 석출한 고체를 여과 채취하고, 톨루엔 (156 L) 으로 세정하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 (2) 을 47.9 ㎏ (수율 91.9 ％) 으로 취득하였다.
(실시예 1-2) 클로르화 조건 검토 1
원료인 화합물 (1) 및, 반응의 부생성물인 화합물 (4) 는 이후의 공정에 있어서도 제거가 곤란하기 때문에, 반응에 있어서의 잔존, 생성을 제어할 필요가 있다. 그래서 화합물 (1) 을 원료로 하여, 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 클로르화의 검토를 실시하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
[화학식 13]
HPLC 조건
검출 : 220 ㎚
칼럼 : ACQUITY UPLC BEH C18 (2.1 ㎜ ID x 50 ㎜, 1.7 ㎛, Waters)
칼럼 온도 : 40 ℃
이동상 : A : 0.1 vol ％ 트리플루오로아세트산 수용액, B : 아세토니트릴
그레이디언트 조건 :
유량 : 1.0 mL/분
주입량 : 1 μL
시료 용해액 : 아세토니트릴/물 (1 : 1)
워시 용액 : 아세토니트릴/물 (1 : 1)
퍼지 용액 : 아세토니트릴/물 (1 : 1)
시일 워시 용액 : 아세토니트릴/물 (1 : 1)
샘플 쿨러 온도 : 없음
측정 시간 : 5 분
면적 측정 시간 : 약 0.5 분 - 4.0 분
Comp. 1 : 1.11 분, Comp. 2 : 1.55 분,
Comp. 3 : 1.44 분, Comp. 4 : 1.70 분
(실시예 1-3) 클로르화 조건 검토 2
화합물 (1) 을 원료로 하고, 클로르화 시약으로서 염화술푸릴을 사용하고, 각종 용매 중에서의 클로르화의 검토를 실시하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
(실시예 2) 메틸(2RS)-2-｛trans-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실｝-7-클로로-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실레이트의 제조
[화학식 14]
질소 분위기하, 반응 용기에 톨루엔 (9.0 L), tert-부틸 = (trans-4-에티닐시클로헥실)카르바메이트 (2.23 ㎏, 9.99 mol), 메틸 = 5-클로로-3,4-디하이드록시-2-메틸벤조에이트 (1.80 ㎏, 8.31 mol), 트리(o-톨릴)포스핀 (76.0 g, 250 mmol), 트리루테늄도데카카르보닐 (53.0 g, 82.9 mmol) 을 더해, 산소 함유 질소 통기 하, 80-90 ℃ 에서 7 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 표기 화합물의 톨루엔 용액을 얻었다.
(실시예 3) (2RS)-2-｛trans-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실｝-7-클로로-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산의 제조
[화학식 15]
실시예 2 에서 얻어진 메틸 = (2RS)-2-｛trans-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실｝-7-클로로-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실레이트의 톨루엔 용액 (13 L, 7.83 mol 상당) 에, 메탄올 (9.0 L), 1,2-디메톡시에탄 (3.6 L), 5 mol/L 수산화나트륨 수용액 (2.50 L, 12.5 mol) 을 첨가하고, 55-65 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 물 (5.4 L) 을 더한 후, 정치하여 유기층과 수층을 나누었다. 실온까지 냉각 후, 수층에 1,2-디메톡시에탄 (16.2 L) 을 더해, 3 mol/L 염산으로 pH 4.0 ∼ 4.5 로 조정한 후, 톨루엔 (5.4 L) 을 첨가하였다. 50-60 ℃ 로 가열한 후, 유기층과 수층으로 나누어, 유기층을 20 wt％ 염화나트륨 수용액 (7.2 L) 으로 세정하였다. 이어서, 유기층에 1,2-디메톡시에탄 (21.6 L) 을 첨가하고, 9 L 까지 감압 농축한 후에 1,2-디메톡시에탄 (21.6 L) 을 첨가하고, 50-60 ℃ 까지 가열한 후, 여과를 실시하여 무기물을 제거하였다. 이어서, 1,2-디메톡시에탄 (1.8 L) 으로 세정한 후, 21.6 L 까지 감압 농축함으로써 표기 화합물의 1,2-디메톡시에탄 용액 (정량치 89.6 ％ (실시예 2 로부터의 통산 수율), 7.45 mol 상당) 을 얻었다.
(실시예 4) (1S)-1-페닐에탄아미늄(2R)-2-｛trans-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실｝-7-클로로-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실레이트의 제조
[화학식 16]
실시예 3 에서 얻어진 (2RS)-2-｛trans-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실｝-7-클로로-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산의 디메톡시에탄 용액 (21.6 L, 7.45 mol 상당) 을 75-80 ℃ 까지 승온한 후, (1S)-1-페닐에탄아민 (1.02 ㎏, 8.42 mmol) 을 첨가하여 4 시간 교반하였다. 50-60 ℃ 로 가열한 1,2-디메톡시에탄 (9.2 L), 물 (3.4 L) 의 혼액을 첨가하여 교반 후, 실온까지 냉각하였다. 석출한 고체를 여과 채취하고, 1,2-디메톡시에탄 (9 L) 으로 세정함으로써 표기 화합물의 조체를 (1.75 ㎏ (건조체 환산), 수율 38.5 ％ (실시예 2 로부터의 통산 수율), 광학 순도 93.8 ％ee) 로 얻었다.
질소 분위기하, 반응 용기에 1,2-디메톡시에탄 수용액 (13.6 L), 공정 1 에서 취득한 (1S)-1-페닐에탄아미늄(2R)-2-｛trans-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실｝-7-클로로-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실레이트의 조체 (1.70 ㎏ 상당량, 3.11 mol) 를 더한 후, 5 mol/L 염산 (0.56 L, 2.8 mol) 을 적하하였다. 실온에서 10 분간 이상 교반한 후, 75 ℃ 이상까지 가열하고, (1S)-1-페닐에탄아민 (360 g, 2.97 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (2.6 L) 에 용해한 용액을 1 시간 이상에 걸쳐 적하하였다. 그 후 1,2-디메톡시에탄 (0.9 L) 으로 세정하고, 2 시간 교반하고, 0―5 ℃ 까지 냉각하였다. 슬러리액을 여과 채취하고, 0-5 ℃ 로 냉각한 1,2-디메톡시에탄 (5.1 L) 으로 세정하고, 표기 화합물을 건조체 환산으로 (1.56 ㎏, 수율 91.9 ％, 광학 순도 99.5 ％ee) 로 얻었다.
(실시예 5) (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산 1 염산염의 제조 A
[화학식 17]
(공정 1)
질소 분위기하, 반응 용기에 1,2-디메톡시에탄 (200 L), (1S)-1-페닐에탄아미늄(2R)-2-｛trans-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실｝-7-클로로-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실레이트 (87.64 ㎏ 상당량, 160 mol), 35 ％ 염산 (16.7 ㎏, 160 mol) 을 첨가하고, 45-55 ℃ 로 가열한 후, 35 ％ 염산 (36.7 ㎏, 352 mol) 을 7 분할하여 적하하고, 적하 후 3 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 물 (982 L) 및 5 mol/L 수산화나트륨 (166.34 ㎏, 702 mol) 의 혼액에 첨가하였다. 얻어진 용액에 30 ℃ 에서 3 mol/L 염산 (22.4 ㎏) 을 적하하여 결정 석출을 확인하고, 30 분 이상 교반한 후, 10 ℃ 로 냉각하고 나아가 2 시간 교반하였다. 교반 후, 추가로 10 ℃ 에서 3 mol/L 염산 (95.1 ㎏) 을 적하하고, pH 를 7.0 으로 조정하였다. 슬러리액을 여과 채취하고, 10 ℃ 로 냉각한 물 (293 L) 로 세정하고, (2R)-2-(trans-4-아미노시클로헥실)-7-클로로-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산 3 수화물을 (57.63 ㎏ (건조체 환산), 수율 94.7 ％) 로 취득하였다.
(공정 2)
질소 분위기하, 반응 용기에 1,2-디메톡시에탄 (115 L), (2R)-2-(trans-4-아미노시클로헥실)-7-클로로-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산 3 수화물 (57.63 ㎏ 상당량, 152 mmol), 포름산 (34.92 ㎏, 759 mol), 37 ％ 포름알데히드 수용액 (93.59 ㎏, 1153 mol) 을 더해, 55-65 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 냉각하고, 2-프로판올 (864 L) 을 첨가하고, 576 L 까지 감압 농축하였다. 거기에 2-프로판올 (231 L) 을 첨가하고, 다시 576 L 까지 감압 농축하고, 나아가 2-프로판올 (231 L) 을 첨가하고, 576 L 까지 감압 농축하였다. 농축 후, 35 ％ 염산 (20.40 ㎏, 196 mol) 을 2 시간에 걸쳐 적하하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 얻어진 슬러리액에 아세트산에틸 (576 L) 을 30 분에 걸쳐 첨가하고, 692 L 가 될 때까지 농축하였다. 아세트산에틸을 (461 L) 첨가한 후, 추가로 519 L 가 될 때까지 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸을 (634 L) 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 아세트산에틸 (491 L) 로 세정하여 40 ℃ 로 감압 건조시킴으로써 표기 화합물을 (51.56 ㎏, 수율 87.1 ％) 로 취득하였다.
(실시예 6) (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산 1 염산염의 제조 B
[화학식 18]
질소 분위기하, 반응 용기에 포름산 (20 mL), 37 ％ 포름알데히드 수용액 (15 mL), 디메톡시에탄 (10 mL), (1S)-1-페닐에탄아미늄(2R)-2-｛trans-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실｝-7-클로로-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실레이트 (10 g, 18.3 mmol) 를 더해, 80 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 실온까지 냉각하고, 불용물을 여과 후, 2-프로판올 (100 mL) 을 첨가하여, 액량이 30 mL 가 될 때까지 감압 농축하였다. 실온에서 교반 중, 아세트산에틸 (120 mL) 과 농염산 (6.1 mL) 을 첨가하고, 슬러리액으로 하였다. 이것을 30 mL 까지 감압 농축하고, 아세트산에틸 (120 mL) 을 첨가한 후, 다시 30 mL 까지 감압 농축하였다. 아세트산에틸 (120 mL) 을 첨가 후, 석출한 고체를 여과 채취하고, 아세트산에틸 (50 mL) 로 세정하고 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물을 6.56 g (수율 92.0 ％) 으로 취득하였다.
(실시예 7) (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드p-톨루엔술폰산염의 제조
[화학식 19]
질소 분위기하, 반응 용기에 아세톤 (6.5 L), 정제수 (1.3 L), (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산 1 염산염 (650.4 g, 1.67 mol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 1 염산염 (330.1 g, 1.75 mol), 트리에틸아민 (337 g, 3.33 mol) 을 더해, 실온에서 30 분 교반하였다. 그 후, 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (255 g, 1.67 mol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (383 g, 2.00 mmol) 을 더해, 실온에서 밤새 교반하였다. 5 mol/L 수산화나트륨으로 pH11 로 조정 후, 톨루엔 (9.8 L) 을 첨가하고, 교반 후, 유기층 1 과 수층으로 나누었다. 수층에 톨루엔 (3.3 L) 을 첨가하고, 교반 후, 수층을 폐기하고, 얻어진 유기층을 앞서의 유기층 1 과 합쳤다. 합치한 유기층을 9.75 L 까지 감압 농축하고, 톨루엔 (6.5 L) 을 첨가하고, 정제수 (3.25 L) 로 2 번 세정하였다. 얻어진 유기층을 4.875 L 까지 감압 농축하고, 2-프로판올 (1.625 L) 을 첨가하였다. p-톨루엔술폰산 1 수화물 (0.12 ㎏, 0.631 mol) 을 4-메틸-2-펜타논 (1.14 L) 으로 용해시킨 용액을, 68 ℃ 로 가열한 유기층에 1.5 시간에 걸쳐 적하하고, 68 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 나아가 p-톨루엔술폰산 1 수화물 (0.215 ㎏, 1.13 mol) 을 4-메틸-2-펜타논 (2.11 L) 으로 용해시킨 용액을 3.5 시간에 걸쳐 적하하고, 68 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 그 후, 4-메틸-2펜타논 (6.5 L) 을 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 실온까지 냉각하고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 4-메틸-2-펜타논 (3.25 L) 으로 세정하고 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물의 조체를 1.035 ㎏ (수율 94.2 ％) 으로 취득하였다.
질소 분위기하, 반응 용기에 2-프로판올 (6.65 L), 및 취득한 표기 화합물의 조체 (950 g) 를 첨가하여 교반하였다. 정제수 (0.23 L) 를 첨가하고 68 ℃ 에서 고체를 완용시켜, 여과하고, 온2-프로판올 (0.95 L) 로 세정하였다. 내온 68 ℃ 하에서, 고체가 완용되어 있는 것을 확인 후, 50 ℃ 까지 냉각하였다. 냉각 후, 종정 * (9.5 g, 0.01 wt) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 거기에 tert-부틸메틸에테르 (11.4 L) 를 4 회로 나누어, 각각 30 분에 걸쳐 적하하였다. 그 때, 첨가할 때마다 30 분 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 석출한 고체를 여과 채취하고, 2-프로판올 (0.38 L) 및 tert-부틸메틸에테르 (3.42 L) 의 혼액으로 세정하고, 나아가 tert-부틸메틸에테르 (4.75 L) 로 세정하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물을 (915.6 g, 수율 96.4 ％) 로 얻었다.
* 종정 제조법
질소 분위기하, 반응 용기에 2-프로판올 (79.0 L), 및 취득한 표기 화합물의 조체 (7.90 ㎏) 를 첨가하여 교반하였다. 정제수 (7.9 L) 를 첨가하고 고체를 완용시키고, 추가로 활성탄 (0.40 ㎏) 을 첨가하여 교반하였다. 활성탄을 여과 후, 2-프로판올 (79.0 L) 로 세정하고, 58 L 까지 농축하였다. 잔류물에 2-프로판올 (5 L) 을 첨가하고, 64 ℃ 까지 가온 후, tert-부틸메틸에테르 (19.8 L) 를 첨가하고, 결정 석출을 확인 후, 나아가 tert-부틸메틸에테르 (75.1 L) 를 3 회로 나누어 첨가하였다. 그 때, 첨가할 때마다 30 분 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 석출한 고체를 여과 채취하고, 2-프로판올 (7.9 L) 및 tert-부틸메틸에테르 (15.8 L) 의 혼액으로 세정하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시킴으로써 종정이 되는 표기 화합물을 (7.08 ㎏, 수율 89.6 ％) 로 얻었다.
실시예 7 에서 얻은 (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드p-톨루엔술폰산염의 결정에 대해, 표 4 에 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 (2θ), 격자면 간격 (d 값), 및 상대 강도를 기재한다.
Claims (10)
- 식 (I) :
로 나타내는 화합물을, 용매 중, 염화술푸릴을 사용하여 염소화하는 공정을 포함하는,
식 (II) :
로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[식 (I) 및 식 (II) 중, R 은, C1-C6알킬기를 나타낸다.] - 제 1 항에 있어서,
용매가, 톨루엔, 아세토니트릴, 메틸tert-부틸에테르, 및 시클로펜틸메틸에테르로부터 선택되는 1 종 이상 및 물로 이루어지는 용매인, 제조 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
용매가, 톨루엔, 아세토니트릴, 및 물로 이루어지는 용매인, 제조 방법. - 제 1 항에 있어서,
용매가, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란, 디메틸아세트아미드 및 시클로펜틸메틸에테르로부터 선택되는 1 종 이상의 용매인, 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법을 이용하여 제조된 식 (II) 로 나타내는 화합물을, 루테늄 촉매를 사용하여, tert-부틸 = (trans-4-에티닐시클로헥실)카르바메이트와 반응시키는 공정을 포함하는
식 (III) :
으로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[식 (III) 중, R 은, 제 1 항에 기재된 것과 동일한 의미이다.] - 제 5 항에 있어서,
루테늄 촉매가, Ru3(CO)12, 및 P(o-Tol)3 으로 이루어지는 촉매인, 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R 이 메틸기인, 제조 방법. - 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법을 이용하여 제조된 식 (III) 으로 나타내는 화합물을,
(i) 가수분해하는 공정,
(ii) 광학 활성 아민을 사용하여 광학 분할을 행하는 공정,
(iii) Boc 기를 탈보호하는 공정, 및
(iv) 질소 원자를 디메틸화하는 공정을 포함하는
식 (IV) :
로 나타내는 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법. - 제 8 항에 있어서,
광학 활성 아민이 (1S)-1-페닐에탄아민인, 제조 방법. - 제 8 항 또는 제 9 항에 기재된 제조 방법을 이용하여 제조된 식 (IV) 로 나타내는 화합물을, 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 또는 그 염과 축합시키는 공정을 포함하는
식 (V) :
로 나타내는 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
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