JPH03193782A

JPH03193782A - ｎｏｒ―ＢＮＩの製造法

Info

Publication number: JPH03193782A
Application number: JP33728589A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Nagase; 博長瀬; Yoshiaki Katsura; 芳昭桂
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1989-12-25
Filing date: 1989-12-25
Publication date: 1991-08-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、に−オピオイド受容体に選択性の高いアンタ
ゴニスト（ｏｐｉｏｌｄ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）　ｎ
　ｏ　ｒ　−ＢＮＩの製造法に関する。

［従来の技術］従来、モルヒネなどの鎮痛薬の作用機構の研究を通じて
、脳を始めとする各種臓器にはこれらの物質が特異的に
結合する部位、すなわち、オピオイド受容体の存在する
ことが見い出されている。

そして、この受容体に結合して鎮痛作用などの薬理作用
を発現する化合物をアゴニストと呼ばれる。

一方、上記オピオイド受容体に親和性を有するが、それ
自身はオピオイド作用を有せず、オピオイド物質の作用
と拮抗する物質はオピオイドアンタゴニストと呼ばれる
。このようなオピオイドアンタゴニストとしては、従来
ナロキソン、ナルトレキソンが知られており、モルヒネ
などのアゴニストの鎮痛作用のメカニズムの解明や、モ
ルヒネなどの麻薬の投与による依存性患者の治療、ある
いは、モルヒネの投与により生ずる副作用である呼吸抑
制の治療に利用されている。

最近このオピオイド受容体にμ、に、δの３つのサブタ
イプが存在することが発見され、それぞれのサブタイプ
の作用を研究するため、それぞれの受容体サブタイプに
特異的に結合するリガンド、すなわち、アゴニスト、ア
ンタゴニストが求められている。実際、これらのサブタ
イプのうち、μ受容体に選択的に結合するアンタゴニス
トの発見により、モルヒネはμ受容体に比較的選択性を
示し、モルヒネの副作用の中でも、重篤な耽溺性、呼吸
抑制などはμ受容体より生ずることが明確になった。こ
の研究により、オピオイド系の鎮痛薬の重篤な副作用で
ある耽溺性、呼吸抑制などのない理想的な鎮痛薬を合成
するには、少なくともμ受容体を避け、にまたはδ受容
体に選択性の高い化合物をめさせばよいことが示唆され
る。このように、オピオイド受容体のサブタイプに選択
性の高いアンタゴニストは鎮痛薬の作用機序の研究ばか
りでなく、理想的な鎮痛薬の開発に必要となる。

オピオイド受容体サブタイプに選択性の高いアンタゴニ
ストのうち、に受容体のアンタゴニストとしては、最近
、ｎ　ｏ　ｒ　−Ｂ　Ｎ　Ｉ　（ｎｏｒ−ｂｉｎａｌｔ
ｒｐｈｉｍｉｎｅ）式（１）がＰｏｒｔｏｇｈｅｓｅら
により報告されており（Ｐ、Ｓ、Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ
、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ　Ｖ。

１、３１．　Ｎｏ、４．８３６．１９８８）　、このｎ
ｏｒ−ＢＮＩが現在量もに受容体に選択性が高いと言わ
れている。

［発明が解決しようとする課題］上記ｎｏｒ−ＢＮＩは、に受容体の選択性としては１０
０倍前後でアルカロイド系の化合物の中では最も選択性
が高いと言われている。しかし、そのＰ、Ｓ、Ｐｏｒｔ
ｏｇｈｅｓｅらによって発表された製造法は、１）入手
困難なＮ−アミノコハク酸イミドを試薬として使用して
いる、２）試薬に入手の容易なヒドラジンを使用する場
合も、溶媒にＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの除去困難な溶媒を
使用しているため、反応後、抽出操作、カラムクロマト
グラフィなど繁雑な処理を必要とし、収率の面でも６０
％前後と改良すべき点が多く残っている。

本発明の目的は繁雑な後処理を必要とせず、高収率でｎ
ｏｒ−ＢＮＩを得ることである。

［課題を解決しようとする手段］本発明者らは、上述の目的を達成するため鋭意検討した
結果、以下に示すような新規な製造法を発見するに至り
、本発明を完成させたものである。

すなわち、本発明はナルトレキソンまたはその塩とヒド
ラジニウム塩を酢酸中で反応させることを特徴とする式
（１）で示されるｎｏｒ−ＢＮＩまたはその塩の製造法である
。

なお、Ｐ、Ｓ、Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅらの発見した上記
式（１）の化合物がナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏ
ｎｅ）を出発物質にして反応し、中心にビロール環をは
さんだダイマーであるためｎｏｒ−ＢＮＩと命名されて
いる。正式には１７．１７’−ビス（シクロプロピルメ
チル）−６，６’　、７．７’　−テトラヒドロ−４，
５，４’　、５’−ジェポキシ−６，６′（イミノ’）
　　［７，７’　　−ビモルヒナン〕−３゜３’　、１
４．１４’　−テトラオールと命名される。

本発明で用いるナルトレキソンの塩としては、塩酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸の塩、または酢酸
、安息香酸、フタール酸などの有機酸が挙げられ、特に
塩酸塩が好ましく用いられる。また、本発明で用いるヒ
ドラジニウム塩としては２価の塩が好ましく用いられ、
特にヒドラジン塩酸塩が好ましく用いられる。

本発明は、好ましくは以下のように実行される。

すなわち、ナルトレキソン塩酸塩を溶媒に溶解し、ヒド
ラジニウム塩を加え、撹拌しながらさらに反応を続けた
後、反応混合物を室温まで冷却し、析出した沈殿をＰ遇
することにより純粋な塩酸塩として得られる。

この塩酸塩はそのままでも十分薬試験に使用できるが、
さらに純粋に精製するときはセファデックス（ＬＨ−２
０）のカラムを使用すればよい。

ナルトレキソンに対するヒドラジニウム塩は、０．５〜
１０当量の範囲で用いられ、０．５〜１当量の範囲で十
分満足する結果が得られる。反応温度は０〜１５０℃の
範囲で実行可能であるが、。

中でも２０〜１３０℃が好ましく、特に１００〜１３０
℃が好ましい。反応時間は３０分〜２０時間で実施可能
であるが、通常３０分〜９０分で十分な収率が得られる
。

本発明のｎｏｒ−ＢＮＩの塩は、塩酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機塩、フタル
酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機
酸塩が挙げられる。塩酸塩以外の塩は、生成したｎｏｒ
−ＢＮＩの塩酸塩を有機溶媒に懸濁し、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の水溶液で中和した後
、有機溶媒で抽出することにより得られるフリーのｎｏ
ｒ−ＢＮＩを再び溶媒に溶かし、相当する酸を加えるこ
とにより得られる。

［実　施　例］以下実施例を挙げ、本発明の化合物の合成法をさらに詳
細に説明するが、もちろん本発明の合成法はこれに限ら
れるものではない。

実施例１　　ｎ　ｏ　ｒ　−Ｂ　Ｎ　Ｉ　　（ｎｏｒ−
ｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ）・塩酸塩ナロキソン塩酸塩０．５ｇを酢酸１０ｍ１に溶かし、ヒ
ドラジン２ＨＣ１を０．１４ｇ加え、撹拌しながら４０
分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却すると、目
的物の沈殿が析出した。この沈殿を一過すると、０．４
４ｇの純粋な標題化合物が得られた（収率８５．６％）
。ここで得られた化合物は、以下に示すように満足すべ
き元素分析値を示した。

元素分析：ＣＨＮ　　Ｏ番２Ｈ２０・２Ｈ４０４３３ＢＣＩとしてＣＨＮ　　　　Ｃ１計算値　　６２．３３　８．３Ｂ　　５．４５　９．２
２実測値　　８２．４５　６．４ｇ　　５．４１　８．
８７実施例２　　ｎ　ｏ　ｒ　−Ｂ　Ｎ　Ｉ　（ｎｏｒ
−ｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｎｅ）実施例１で得られたｎ
ｏｒ−ＢＮＩ塩酸塩１ｇを１０ｍ１のクロロホルムに懸
濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、室温で
１時間撹拌後、さらにクロロホルムを加えて３回抽出し
た。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮す
ると純粋な標題化合物０．８ｇ得られた。

フリー塩基のスペクトルデータ１ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ）　　：　５．５０　（ＩＨ，
ｓ）（０５）ｌ（１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　　：　１
４３．４．１４０．４゜１２９．２，１２４．７，１２
１．３，１１８．５，１１７．８゜１１３．８，８３．
２．７２．１，６１．２．５６．７．４Ｂ、０゜４５．
６．２９．０．２８．２．５．７，２．７ＦＡＢ　　Ｍ
ａ　ｓ　ｓ　　　ｆｏｒ　ｆｒｅｅ　ｂａｓｅ　　：６
６０．１（Ｍ＋　−１）、　　６６２．２　（Ｍ＋　＋
　１　’）［発明の効果］本発明により、優れたに一オピオイドアンタゴニストで
あるｎｏｒ−ＢＮＩを複雑な後処理を必要とせず、高収
率で得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ナルトレキソンまたはその塩とヒドラジニウム塩
を酢酸中で反応させることを特徴とする式（１）▲数式
、化学式、表等があります▼（１）で示されるｎｏｒ−ＢＮＩまたはその塩の製造法。