CZ20032916A3 - 5,8,14-Triazatetracyklo (10.3.1.02,11.04,9)-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-tartrát - Google Patents

5,8,14-Triazatetracyklo (10.3.1.02,11.04,9)-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-tartrát Download PDF

Info

Publication number
CZ20032916A3
CZ20032916A3 CZ20032916A CZ20032916A CZ20032916A3 CZ 20032916 A3 CZ20032916 A3 CZ 20032916A3 CZ 20032916 A CZ20032916 A CZ 20032916A CZ 20032916 A CZ20032916 A CZ 20032916A CZ 20032916 A3 CZ20032916 A3 CZ 20032916A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tartrate
hexadeca
compound
triazatetracyclo
pentaene
Prior art date
Application number
CZ20032916A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304763B6 (cs
Inventor
David Everett Bogle
Peter Robert Rose
Glenn Robert Williams
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23117845&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20032916(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20032916A3 publication Critical patent/CZ20032916A3/cs
Publication of CZ304763B6 publication Critical patent/CZ304763B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

5, 8, 14-TRIAZATETRACYKLQ(10.3.1.02,11.04,9)-HEXADEKA-2(11),3,5, 7, 9-PENTAEN-TARTRÁT
Předložený vynález se týká 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2'11. O4’9]-hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen-tartrátu
a farmaceutických kompozic s jeho obsahem. Předložený vynález se zejména týká L-tartrátu, včetně jeho dvou hydrátů, (které jsóu zde označovány jako Forma A a-B) a hydrátu polymorfu, (který je zde označován jako Forma C.
Dále se předložený vynález týká D-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2,11.04'9] -hexádeka-(11), 3, 5, 7,9-pentaenu a jeho různých polymorfů; stejně jako D,L-tartrátu a jeho polymorfů a meso-tartrátu a jeho polymorfů.
Sloučenina 5,8,14-trizatetracyklo [10.3.1.02,11.04'9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen, se váže k místům neuronálního specifického nikotinového receptoru pro acetylcholin a je užitečná při modulaci cholinergních funkcí. Tato sloučenina je užitečná při léčení zánětlivé nemoci střeva (včetně, ale ne jako omezení, ulcerativní kolitidy, pyoderma gangrenosum a Crohnovy choroby), syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitidy, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, • · • · · · • · • ·
bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, jet lag, amyotrofní laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, lékem/toxinem-indukované poruchy orientace (jako alkoholem, barbituráty, nedostatky vitamínů, rekreačními drogami, olovem, arsenem, rtutí), nemocemi indukovaných poruch orientace (jako poruch způsobených Alzheimerovou nemocí (senilní demence), vaskulámí demencí, Parkinsonovou nemocí, roztroušenou sklerózou, AIDS, encefalitidou, traumatem, renální a hepatickou encefalopatií, hypothýroidismem, Pickovou nemocí, Korsakoffovým syndromem a frontální a subkortikální demencí), hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdeční arytmie, gastrické kyselé hypersekrece, vředů, feochromocytoma, progresivní supramuskulární obrny, chemických závislostí a návyků (jako, závislosti nebo návyku na nikotin (a/nebo tabákových výrobcích), alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opiátech nebo kokainu), bolesti hlavy, migrén, mrtvice, traumatického mozkového poranění (TBI), obsesivněkompulsivní poruchy(OCD), psychóz, Huntingtonovy chorey, tardované dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, s věkem spojeného poklesu orientace, epilepsie, včetně petit mal absence epilepsie, hyperaktivní poruchy deficitu pozornosti (ADHD), Tourettova syndromu, zejména, závislosti nebo návyku na nikotin a jejich odstranění; včetně použití při terapii pro odvykání kouření.
Tartráty podle tohoto vynálezu mohou být použity ve farmaceutických kompozicích v kombinaci s antidepresivy jako je, např., tricyklické antidepresivum nebo serotonin reuptake inhibující antidepresivum (SRI), za účelem léčení poklesu orientace a deprese spojené s AD, PD, mrtvicí, Huntingtonovou choreou nebo traumatickým mozkovým poraněním • · · · • · (TBI); v kombinaci s muskarinovými agonisty za účelem stimulace centrálních muskarlnových a nikotinových receptorů pro léčení, například, ALS, orientační dysfunkce, s věkem spojeného poklesu orientace, AD, PD, mrtvice, Huntingtonovy chorey a TBI ; v kombinaci s neurotrofními faktory jako je NGF za účelem maximalizovat cholinergní posílení pro léčení, například, ALS, poruchy orientace, s věkem spojeného poklesu orientace, AD, PD, mrtvice, Huntingtonovy chorey a TBI ; nebo v kombinaci s činidly, která zpomaluji nebo zastavují AD, např. pro zlepšení orientace, inhibitory amyloidní agregace, inhibitory sekretázy, inhibitory tau kinázy, neuronálními protizánětlivými činidly a estrogen-like terapií.
Sloučeniny, které se vážou k místům neuronálních nikotinových receptorů, včetně 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02 *'11.04 * * * *'9 *]-hexadeka-2 (11), 3,5, 7, 9-pentaenu a jeho hydrochloridové soli, jsou popsány ve WO 99/35131, zveřejněné 15.června 1999 (odpovídající US č.09/402 010, podané 28. září 1999 a 09/514002 podané 25. února 2000).
Předběžné přihlášky vlastněné společně s touto přihláškou a začleněné zde odkazem jako celek obecně uvádějí farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin zde uvedených s kyselinami.
L-Tartrát podle předloženého vynálezu vykazuje vlastnosti, včetně stability v pevném stavu a kompatibility s určitými excipienty pro přípravu lékových produktů, které jej činí kvalitnější než dříve známé soli 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu. Dále , D-tartrát a D,L-tartrát vykazují vlastnosti, které je činí vhodnými pro použití pro přípravu lékových forem.
• ·
Stručný popis obrázků
Obrázek 1 je práškový rentgenový difrakční vzor Formy A bezvodého L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2,11. O4'9]-hexadeka-2 (11) , 3, 5, 7, 9-pentaenu (y osa představuje lineárně impulsy za sekundu; X ve stupních 2 theta).
Obrázek 2 je práškový rentgenový difrakční vzor Formy B bezvodého L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0* 2'11.04'9]-hexadeka-2 (11), 3,5, 7, 9-pentaenu (y osa představuje lineárně impulsy za sekundu; X ve stupních theta).
Obrázek 3 je práškový rentgenový difrakční vzor Formy C L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2'11.04'9]-hexadeka-2 (11), 3, 5, 7, 9-pentaenu (y osa představuje lineárně impulsy za sekundu; X ve stupních 2 theta).
Obrázek 4A je vypočtený práškový rentgenový difrakční vzor Formy B bezvodého L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2'11.04'9]-hexadeka-2 (11) , 3, 5, 7,9-pentaenu (y osa představuje lineárně impulsy za sekundu; X ve stupních theta).
Obrázek 4B je vypočtený práškový rentgenový difrakční vzor Formy C L-tartrátové soli 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2'11. O4'9]-hexadeka-2 (11) , 3, 5, 7, 9-pentaenu (y osa představuje lineárně impulsy za sekundu; X ve stupních 2 theta).
• · • · · ·
Obrázek 5A je vypočtený práškový rentgenový difrakční vzor (nižší stopa) položený přes změřený práškový rentgenový difrakční vzor(horní stopa) Formy B bezvodého L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1. O2,11.04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (y osa představuje lineárně impulsy za sekundu; X ve stupních 2 theta).
Obrázek 5B je vypočtený práškový rentgenový difrakční vzor (nižší stopa) položený přes změřený práškový rentgenový difrakční vzor(horní stopa) Formy C hydrátu L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02,11.04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (y osa představuje lineárně impulsy za sekundu; X ve stupních 2 theta).
Obrázek 6 jsou přes sebe položené práškové rentgenové difrakční vzory Formy A(nižší stopa), Formy B (prostřední stopa a Formy C (horní stopa) L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9pentaenu (y osa představuje lineárně impulsy za sekundu;
X ve stupních 2 theta)
Obrázky 7A, 7B a 7C jsou spektra 13C NMR spektra v pevné fázi L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02'11.04'9]-hexadeka-2 (11), 3, 5,7, 9-pentaenu Forem A,
B a C v tomto pořadí změřená křížovou polarizací při rotaci pod magickým úhlem (CPMAS) při 295 K na přístroji Bruker Avance DRX 500 MHz NMR Spektrometr, vzorek na Bruker-7mm světlost s magickým úhlem rotace(WB MAS). Píky označené hvězdičkami (*) jsou rotační postranní pásy, které jsou přesunuty při násobcích rotačních frekvencí podél obou stran skutečných píků (středových pásů).
• · • ·
Obrázek 8A je rentgen krystalové struktury (absolutní konfigurace) Formy B bezvodého L-tartrátu 5,8,14triazatetracyklo- [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaenu
Obrázek 8B je rentgen krystalové struktury (absolutní konfigurace) Formy C hydrátu L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02'11. O4'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9pentaenu
Obrázek 9A, 9B a 9C jsou záznamy diferenční skenovací kalorimetrie L-tartrátu Forem A, B a C v daném pořadí 5, 8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11.04'9] -hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaenu.
Obrázek 10A a 10B jsou práškové rentgenové difrakční vzory Forem X a Y D,L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02'11.04'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu, v daném pořadí (y osa představuje lineárně impulsy za sekundu; X ve stupních 2 theta).
Obrázek 11A a 11B jsou záznamy diferenční skenovací kalorimetrie Forem X a Y D,L-tartrátui 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02'11.04'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaenu.
PODSTATA VYNÁLEZU
Předložený vynález se týká 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11.04'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaen-tartrátu. Tartráty podle předloženého vynálezu zahrnují L-tartrát, D-tartrát, D,L-tartrát a meso-tartrát.
• · · · • · • ·
Zejména se předložený vynález týká L-tartrátu 5,8,14-triazatetra-cyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu.
V jednom provedení vynálezu, L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaenu je bezvodý L-tartrát, označovaný zde jako Forma A.
Forma A L-tartrátu je charakterizována hlavními píky rentgenového difrakčního vzoru vyjádřenými pomocí 20 a d-rozestupů, jak bylo naměřeno se zářením mědi (v rozmezí indikované chyby):
Úhel 20 (±0,2) d-hodnota (Á) (±0,2)
6,1 14,5
12,2 7,2
13,0 6,8
14,7 6, 0
16,8 5,3
19,4 4,6
21,9 4,1
24,6 3, 6
Krystal Formy A L-tartrátu je charakterizován tím, že má teplotu počátku tání asi 223 °C, měřeno diferenčním skenovacím kalorimetrem při zahřívání rychlostí 5 stupňů za minutu. L-tartrát Forma A je rovněž charakterizován tím, že při měření 13C NMR pevného stavu křížovou polarizací s magickým úhlem rotace vykazuje následující hlavní píky odezvy (± 0,1 ppm) pod 100 ppm (adamantanový standard
29,5 ppm): 178,4, 149,3, 147,4, 145,1 a 122,9 ppm.
V jiném provedení vynálezu, L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1. O2'11. O4'9]-hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu je bezvodý polymorf L-tartrátu, označovaný zde jako Forma B.
Forma B L-tartrátu je charakterizována hlavními piky rentgenového difrakčniho vzoru vyjádřenými pomoci 2Θ a drozestupů, jak bylo naměřeno se zářením mědi (v rozmezí indikované chyby):
Úhel 2Θ (±0,2) d-hodnota (Á) (±0,2)
5,9 15,0
12,8 6,9
14,4 6,1
15, 3 5, 8
16, 9 5,2
17,2 5,2
21,8 4,1
23, 8 3,7
25,1 3,5
Sůl Formy B L-tartrátu má strukturu jednotlivého krystalu (absolutní konfiguraci) jak je znázorněna na Obrázku 8A. Dále orthorhombické krystaly Formy B spadají do prostorové skupiny P2(1)2 (1)2(1). Forma B je dále charakterizována tím, že má teplotu počátku tání asi 215 °C, měřeno diferenčním skenovacím kalorimetrem při zahřívání rychlostí 5 stupňů za minutu. Forma B je dále charakterizována tím, že má rozpustnost ve vodě asi • ·
156 mg/ml a přirozené pH asi 3,3 ve vodném roztoku. Dále Forma B má hygroskopičnost přibližně 0,2 % při 90% relativní vlhkosti
L-tartrát Forma B je rovněž charakterizován tím, že při měření 13C NMR pevného stavu křížovou polarizací s magickým úhlem rotace vykazuje následující hlavní píky odezvy (± 0,1 ppm) pod 100 ppm (adamantanový standard
29.5 ppm): 179, 2, 178,0, 147,4, 145,2, 144, 4, 124, 8 a
122.5 ppm.
V jiném provedení vynálezu, L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaenu je hydrát L-tartrátu, označovaný zde jako Forma C. Forma C L-tartrátu je charakterizována hlavními píky rentgenového difrakčního vzoru vyjádřenými pomocí 2Θ a d-rozestupů, jak bylo naměřeno se zářením mědi (v rozmezí indikované chyby):
Úhel 2Θ (±0,2) d-hodnota (Á) (±0,2)
5, 9 15,1
11,8 7,5
16, 5 5,4
21,2 4,2
23,1 3, 8
23, 8 3,7
26,5 3,4
Hydrát L-tartrátu Formy C má strukturu jednotlivého krystalu, jak je znázorněna na Obrázku 8B. Dále jednoklonné krystaly hydrátu Formy C spadají do prostorové skupiny P2(l). Forma c je dále charakterizována tím, že teplota
• ·
počátku přechodu pevný stav-pevný stav při asi 72°C a počátek tání je asi 220 °C. Protože Forma B konvertuje na hydrát Formy C při kontaktu se 100% relativní vlhkostí, má forma C stejnou rozpustnqst ve vodě jako Forma B.
L-tartrát Forma C je rovněž charakterizován tím, že při měření 13C NMR pevného stavu křížovou polarizací s magickým úhlem rotace vykazuje následující hlavní píky odezvy (± 0,1 ppm) pod 100 ppm (adamantanový standard
29,5 ppm): 179,0, 176,1, 147,5, 144,5 a 124,6 ppm.
V dalším provedení se vynález týká D-tartrátové soli 5, 8,14-triaza-tetracyklo- [10.3.1.02,11.04'9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu. Zejména, předložený vynález se týká polymorfů tří forem D-tartrátu (označovaných zde jako Formy A’, B’ a C’) které vykazují stejné rentgenové difrakční charakteristiky, hygroskopičnost, obsah vody a tepelné charakteristiky jako Formy A, B a C L-tartrátové soli.
V jiném provedení,se předložený vynález týká D, L-tartrátu 5,8,14-triaza-tetracyklo- [10.3.1. O2,11. O4'9] hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu a zejména, dvou polymorfů, bezvodé formy (označované zde jako Forma X) a hydrátové formy (zde označované jako Forma Y).
D,L-tartrát Forma X je charakterizována hlavními píky rentgenového difrakčního vzoru vyjádřenými pomocí 2Θ a drozestupů, jak bylo naměřeno se zářením mědi (v rozmezí indikované chyby):
«··· • 4 4444
4
4 4
4 4 4 4
Úhel 2Θ (±0,2) d-hodnota (Á) (±0,2)
6, 0 14, 6
11,9 7,4
15, 0 5, 9
17,1 5,2
22,1 4,0
24,5 3, 6
D,L-tartrát Forma X je dále charakterizována tím, že má počátek tání asi při 212 °C.
D,L-tartrát Forma Y je charakterizována hlavními píky rentgenového difrakčního vzoru vyjádřenými pomocí 2Θ a d-rozestupů, jak bylo-Jiaměřeno—aeL_zářením mědi_(v rozmezí indikované chyby):
Úhel 2Θ (±0,2) d-hodnota (Á) (±0,2)
6,2 14,2
12,0 7,4
15,2 5,8
18,1 4,9
24, 0 3,7
25,1 3,5
D,L-tartrát Forma Y je dále charakterizován tím, že má počátek přechodu pevný stav-pevný stav při asi 131 °C a počátkem tání při asi 217 °C.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutické kompozice zahrnující nejméně jednu z polymorfních Forem A,
B nebo C, výhodně Formu B, L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] hexadeka-2 (11),3,5,7,9·· ···· ·« ····
-pentaenu a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient, zejména pro použití při léčení zánětlivé nemoci střeva (včetně, ale ne jako omezení, ulcerativní kolitidy, pyoderma gangrenosum a Crohnovy choroby), syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitidy, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, jet lag, amyotrofní laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, lékem/toxinem-indukované poruchy orientace (jako alkoholem, barbituráty, nedostatky vitamínů, rekreačními drogami, olovem, arsenem, rtutí), nemocemi indukovaných poruch orientace (jako poruch způsobených Alzheimerovou nemocí (senilní demence), vaskulámí demencí, Parkinsonovou_ nemocí, roztroušenou sklerózou, AIDS, encefalitidou, traumatem, renální a hepatickou encefalopatií, hypothyroidismem, Pickovou nemocí, Korsakoffovým syndromem a frontální a subkortikální demencí), hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdeční arytmie, gastrické kyselé hypersekrece, vředů, feochromocytoma, progresivní supramuskulární obrny, chemických závislostí a sklonů (jako, závislosti na nebo návyku na nikotinu (a/nebo tabákové výrobky), alkoholu, benzodiazepinům, barbiturátům, opiátům nebo kokainu), bolesti hlavy, migrén, mrtvice, traumatického mozkového poranění (TBI), obsesivněkompulsivní poruchy(OCD), psychóz, Huntingtonovy chorey, tardované dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, s věkem spojeného poklesu orientace, epilepsie, včetně petit mal absence epilepsie, hyperaktivní poruchy deficitu pozornosti (ADHD), Tourettova syndromu, zejména, závislosti nebo návyku na nikotin a jejich odstranění; včetně použití při terapii pro odvykání kouření.
·* ····
9« 9999 • · · • « ·
9 9
9 9
9 ·
9 9
9 9 • · ·
9« 9
9 9 9 9
99·· • ·
Předložený vynález se dále týká farmaceutických kompozic pro použití, jak je popsáno v předchozím odstavci, zahrnujících některou ze solí ze skupiny, kterou tvoří D-tartrát, D,L-tartrát nebo meso-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo [ 10.3.1. O2,11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9pentaenu.
Předložený vynález se dále týká způsobu léčení zánětlivé nemoci střeva (včetně, ale ne jako omezení, ulcerativní kolitidy, pyoderma gangrenosum a Crohnovy choroby), syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitidy, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, jet lag, amyotrofní laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, lékem/toxinem-indukované poruchy orientace (jako alkoholem, barbituráty, nedostatky vitamínů, rekreačními drogami, olovem, arsenem, rtutí), nemocemi indukovaných poruch orientace (jako poruch způsobených Alzheimerovou nemocí (senilní demence), vaskulární demencí, Parkinsonovou nemocí, roztroušenou sklerózou, AIDS, encefalitidou, traumatem, renální a hepatickou encefalopatií, hypothyroidismem, Pickovou nemocí, Korsakoffovým syndromem a frontální a subkortikální demencí), hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdeční arytmie, gastrické kyselé hypersekrece, vředů, feochromocytoma, progresivní supramuskulární obrny, chemických závislostí a návyků (jako, závislosti nebo návyku na nikotin (a/nebo tabákové výrobky), alkoholu, benzodiazepinům, barbiturátům, opiátům nebo kokainu), bolesti hlavy, migrén, mrtvice, traumatického mozkového poranění (TBI), obsesivně-kompulsivní poruchy(OCD), psychóz, Huntingtonovy chorey, tardované dyskinesie, • · hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, s věkem spojeného poklesu orientace, epilepsie, včetně petit mal absence epilepsie, hyperaktivní poruchy deficitu pozornosti (ADHD), Tourettova syndromu, zahrnujícího podávání subjektu, který takovou léčbu potřebuje, terapeuticky účinného množství některé z Forem A, B nebo C L-tartrátové soli 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2'11, O4'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu výhodně Formy B.
Ještě výhodnějším provedením vynálezu je způsob léčení závislosti na nikotinu, návyku a odstranění, zejména pro použití v terapii pro ukončení kouření, zahrnující podávání některé z Forem A, B nebo C L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu subjektu, který takovou léčbu potřebuje.
Předložený vynález se dále týká způsobu léčení jak je popsán v předchozím Odstavci, zahrnující podávání některé ze solí ze skupiny, kterou tvoří D-tartrát,
D,L-tartrát nebo meso-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4 9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaenu subjektu, který takovou léčbu potřebuje.
Termín „léčení jak je zde používán znamená a zahrnuje obrácení, zmírnění nebo potlačení nemoci, choroby nebo stavu nebo jednoho nebo více z jejich symptomů; a termín „léčení znamená provádění léčení, jak je definováno výše.
Vynález se dále týká způsobu výroby Formy A L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02,11.04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu zahrnujícího kroky (i) kontaktování 5,8,14-triazatetracyklo-hexadeka• · · · · ·
-2(11),3,5,7,9-pentaenu ve vhodném rozpouštědle s 1 až 2 ekvivalenty L-vinné kyseliny (ii) získání vytvořených krystalů
Ve výhodném provedení předloženého vynálezu při výše uvedeném způsobu se používá 1,1 ekvivalentu L-vinné kyseliny a vinná kyselina se přidává k roztoku obsahujícímu volnou bázi. Výhodné provedení způsobu podle vynálezu je, když krok kontaktování se nechá probíhat méně než 2 hodiny. V ještě výhodnějším provedení se výše uvedený způsob provádí tak, že krok reakce (tj. krok (i) výše) se provádí při teplotě asi 45 °C. V dalším výhodném provedení výše uvedeného způsobu je vhodné rozpouštědlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří (Ci-Cg) alkylalkohol, (Ci-C6) alkylketon nebo (Ci-Cg) alkylether, acetonitril a (Ci-C6) alkylestery (např. ethylacetát, isopropylacetát atd.) V ještě výhodnějším provedení vhodným rozpouštědlem je ethanol nebo methanol»
Vynález se týká dále způsobu výroby Formy A’ D-tartrátu zahrnujícího kroky:
(i) a (ii) popsané výše pro výrobu Formy A L-tartrátu, ale s použitím D-vinné kyseliny v kroku (i) na místo L-vinné kyseliny.
Vynález se dále týká způsobu výroby Formy B L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02,11.04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu, zahrnujícího kroky:
(i) kontaktování 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7, 9-pentaenu ve vhodném rozpouštědle s 1 až asi 2,3 ekvivalenty L-vinné kyseliny; a (ii) získání vytvořených krystalů.
• · · · • · • · · ·
Ve výhodném provedení předloženého vynálezu při výše uvedeném způsobu se používá 1,1 ekvivalentu L-vinné kyseliny a tartarová kyselina se přidává k roztoku obsahujícímu volnou bázi. Výhodné provedení způsobu podle vynálezu je, když krok reakce se nechá probíhat nejméně 1 hodinu; výhodněji nejméně 2 hodiny; nejvýhodněji déle než 12 hodin. Ve výhodném provedení je vhodné rozpouštědlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří (Ci-C6) alkylalkohol, (Cj.-C6) alkylketon nebo (Ci-C6) alkylether, acetonitril a (Ci-Có) alkylestery (např. ethylacetát, isopropylacetát atd.) V ještě výhodnějším provedení vhodným rozpouštědlem je ethanol nebo methanol, nejvýhodněji methanol.
Vynález se týká dále způsobu výroby Formy B’
D-tartrátu zahrnujícího kroky (i) a (ii) popsané výše pro výrobu Formy B L-tartrátu, ale s použitím D-vinné kyseliny v kroku (i) namísto L-vinné kyseliny.
Dalším aspektem předloženého vynálezu je způsob výroby Formy C L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo[ 10.3.1. O2'* 11.04'9] -hexadeka-2 (11) , 3, 5, 7, 9-pentaenu zahrnující kroky:
(i) kontaktování Formy A nebo Formy B L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaenu s vodou; a (ii) získání vytvořených krystalů.
Ve výhodném provedení výše uvedeného způsobu krok kontaktu (i) zahrnuje smíchání některé z Formy A nebo B s vodou s následným přidáním organického rozpouštědla pro vyvolání krystalizace produktu Formy C. Ve výhodnějším • · · · • · · · • · · ··· ···· • · · · · · · · · · · · · · *··* * *·· · ·· · provedení se jako organické rozpouštědlo pro vyvolání krystalizace používá methanol, ethanol nebo acetonitril.
Vynález se dále týká způsobu výroby Formy C’
D-tartrátu zahrnujícího kroky (i) a (ii) používané výše pro výrobu Formy C L-tartrátu, ale s použitím Forem A' nebo B’ D-tartrátu v kroku (i) na místo Forem A nebo B L-tartrátové soli.
Předložený vynález se dále týká způsobu výroby Formy X D,L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2'* 11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaenu zahrnujícího kroky:
(i) kontaktování 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2'11.04f 9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7, 9-pentaenu ve vhodném rozpouštědle s asi 1 až asi 2,3 ekvivalenty
D,L-tartarové kyseliny; a (ii) získání vytvořených krystalů.
Ve výhodném provedení předloženého vynálezu při výše uvedeném způsobu se používá 2,2 ekvivalentu D,L-vinné kyseliny a volná báze v roztoku se přidává k roztoku obsahujícímu D,L-vinnou kyselinu. Výhodné provedení způsobu podle vynálezu je, když krok reakce se nechá probíhat nejméně 2 hodiny; výhodněji nejméně 12 hodin; a nejvýhodněji nejméně 24 hodin.
V dalším výhodném provedení způsobu výroby Formy X je vhodné rozpouštědlo bezvodé nebo téměř bezvodé a je vybráno ze skupiny, kterou tvoří (Ci-Cs) alkylalkohol, (Ci-C6) alkylketon nebo (Ci-Có) alkylether, acetonitril a (Ci-Có) alkylestery (např. ethylacetát, isopropylacetát atd.) V ještě výhodnějším provedení vhodným rozpouštědlem je ethanol • · ···· · · • · · ·
Předložený vynález se dále týká způsobu výroby Formy Y
D, L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02,11.04'9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu zahrnujícího kroky:
(i) kontaktování 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2'11.O4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7, 9-pentaenu ve vhodném rozpouštědle s asi 1 až asi 2,3 ekvivalenty D,L-vinné kyseliny; a (ii) získání vytvořených krystalů.
Ve výhodném provedení předloženého vynálezu při výše uvedeném způsobu se používá 2,2 ekvivalentu D,L-tartarové kyseliny a volná báze v roztoku se přidává k roztoku obsahujícímu D,L-tartarovou kyselinu. Výhodné provedení způsobu podle vynálezu je, když krok reakce se nechá probíhat nejméně 2 hodiny; výhodněji nejméně 12 hodin; a nejvýhodněji nejméně 24 hodin.
V dalším výhodném provedení způsobu výroby Formy Y je vhodné rozpouštědlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří (Ci-C6) alkylalkohol, (Ci-C6) alkylketon nebo (Ci~C6) alkylether, acetonitril a (Ci-Có) alkylestery (např. ethylacetát, isopropylacetát atd.)smísená s vodou. V ještě výhodnějším provedení je vhodným rozpouštědlem ethanol smísený s vodou; výhodněji 20% vodný ethanol.
PODROBNÝ POPIS VYNÁLEZU
Sloučenina, 5,8,14-triazatetracyklo [ 10.3.1. O2'11. O4'9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen je parciálním nikotinovým agonistou pro léčení množství nemocí a poruch CNS a stavů • · · ·
• · · · • · · · · · • · · • * · včetně, konkrétně, nikotinové závislosti, návyku a jejich odstranění.
Ačkoliv soli 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaenu j sou obecně krystalické, většina těchto solí je značně hygroskopická, tím je činí špatnými kandidáty pro použití ve farmaceutických prostředcích. L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02'11.04'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu je velmi mírně hygroskopický a má vysokou rozpustnost ve vodě a vysokou teplotu tání. Tyto vlastnosti kombinované s relativní inertností k běžným excipientům používaným ve farmaceutických přípravcích jej činí vysoce vhodným pro použití ve farmaceutických přípra.vfiíoh_.D-tartrát, D,L-tartrát a meso-tartrát 5,8,14triazatetracyklo- [10.3.1.02'11.04'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu rovněž vykazuje příznivé vlastnosti.
L-tartrát existuje jako tři možné formy: dvě bezvodé formy a jedna hydrátová forma. Z dvou bezvodých forem,
Formy A a Formy B, Forma A je kinetický polymorf, který konvertuje za vhodných podmínek na termodynamicky upřednostňovanou Formu B. Hydrát L-tartrátu
Formy C je monohydrát a je relativně stabilní za podmínek prostředí. Udržuje svůj jeden ekvivalent vody za vakua při mírné teplotě po dobu nejméně 1 den (tj. po 24 hodin při 45 °C ve vakuové sušárně), ale případně dále (tj., 48 hodin nebo více) ztrácí vodu a konvertuje na bezvodou Formu B. Forma B je nej stabilnější z polymorfů při nízké vlhkosti. Proto, Forma B se jeví jako nejvhodnější a nej stabilnější polymorf z L-tartrátů 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2,11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7, 9-pentaenu pro použití ve farmaceutických prostředcích.
·«·· · · · • 9 · 9 · · • 9 99 99999
9
Jak je poznamenáno výše, Forma A je bezvodý kinetický polymorf, který konvertuje za vhodných podmínek na termodynamicky výhodnou Formu B. Forma A je získatelná syntézou, tj. kontaktováním volné báze 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02'11.04,9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu s přibližně jedním ekvivalentem L-vinné kyseliny v methanolu nebo ethanolu, při ponechání krátkého nebo žádného času pro ekvilibraci. Forma A je pozorována jako výsledný produkt ze spojení volné báze 5,8,14-triazatetracyklo- [ 10.3.1. O2'11. O4,9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9pentaenu a L-tartarové kyseliny, ale Forma B se začíná tvořit při pokračování nebo prodloužení míchání reakční směsi. Rychlost tvorby Formy B může být urychlena s použitím nejméně dvoj nebo vícenásobného přebytku
L-vinné kyseliny (tj., rychleji v přítomnosti 2,2 ekvivalentů L-vinné kyseliny než v přítomnosti pouze 1,1 ekvivalentu) a při době průběhu reakce po dobu delší než dvě hodiny, výhodně nejméně jednoho dne nebo delší. Konverze na formu B je obvykle dokončena asi po 5 hodinách při použití 2,2 ekvivalentů. Naopak, konverze může vyžadovat více než 20 hodin při použití 1,1 ekvivalentu.
V každém případě, konverze na Formu B je obvykle ukončena za většiny podmínek po 48 hodinách při 20-25 °C.
Teplota reakce pro vytvoření L-tartrátu rovněž ovlivňuje, zda je izolována Forma A nebo Forma B, protože Formy A a B se jeví jako tepelně nekonvertovatelné.
Při průběhu reakce tvorby soli nad 45 °C vzniká forma A. Naopak, tvorba soli při teplotě pod 45 °C vede k vytvoření převážně Formy B. Rovněž míchání Formy A v methanolu při teplotě pod 40 °C vede k tvorbě Formy B.
• 4
4
4 · 4
.........
Ačkoliv může být použita řada rozpouštědel, včetně většiny nižších alkoholů, Forma B se získá ve vysokém výtěžku zejména při použití methanolu, který dovoluje vysokou filtrační rychlost krystalického materiálu a dovoluje přímo vytvoření Formy B. Rozpustnost volné báze a L-vinné kyseliny jsou v methanolu vyšší než v jiných nižších alkoholech. Rychlost tvorby Formy B může být rovněž zvýšena použitím specifického postupu přidávání, kdy volná báze 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0* 2 *'11.04 * * * * 9 *] -hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu se přidává k roztoku L-vinné kyseliny. Pro maximalizaci faktické koncentrace L-vinné kyseliny přítomné v reakční směsi, se methanolový roztok volné báze může přidávat k roztoku obsahujícímu alespoň 1,1 nebo více ekvivalentů L-vinné kyseliny při °C. Požadovaná bezvodá Forma B může být potom izolována přímo a konverze polymorfu je dokončena za méně než hodiny.
Optimalizovaný postup přípravy bezvodé Formy B zahrnuje naplnění čisté nádoby 1,1 až 2,2 ekvivalenty
L-tartarové kyseliny a methanolem (4 až 50 objemy), a míchání této směsi až do rozpuštění a filtrací výsledného roztoku do krystalizační nádoby. Volná báze 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02'11.04'9] -hexadeka-2 (11), 3,5, 7, 9-pentaenu (1,0 ekvivalentu) a methanol (4 až 50 objemů) se míchají v nádobě ž do rozpuštění a při 0 až 50 °C, výhodněji při 20 až 25 °C. Výsledný roztok volné báze
5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaenu se potom přidává během doby v rozmezí 1 minuta až 48 hodin, výhodněji v průběhu asi 30 minut, k roztoku L-vinné kyseliny. Produkt se nechá míchat při 0 až 40 °C, výhodněji při 20 až 25 °C, po dobu mezi 1 a 48 hodinami, výhodněji po dobu 1 hodiny, a potom «· ····
4··
4 4 4 · · • · 4 · 4 4 4
4 4 4 44 44444
4 4 4 4 4
4 44 · se izoluje filtrací. Produkt se suší obvykle za vakua při až 60 °C, výhodněji při 35 až 45 °C, za vzniku Formy B
L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu.
Obě bezvodé formy A a B mohou být konvertovány na monohydrát Formy C jejich vystavením vlhkosti (RH) 100 % nebo jejich smícháním s vodou. Formu C je možno přímo získat z Formy A nebo B jejich rozpuštěním ve vodě při 20 až 50 °C následovaným přidáním organického rozpouštědla, ve kterém je sůl nerozpustná, výhodně methanolu, ethanolu nebo acetonitrilu, a mícháním směsi po dobu mezi 1 a 30 minutami, výhodně asi 10 minut. Po odfiltrování Formy C, která krystalizuje jako bílá sůl, může být Forma C vysušena vzduchem.
Pozoruhodné je, že když je Forma B vystavena 100% relativní vlhkosti (RH), konvertuje na Formu C ve dvou dnech. Naopak Forma C konvertuje přímo na Formu B při vystavení podmínkám 0% relativní vlhkosti přibližně za stejnou dobu.
Hydrát Forma C se dehydratuje pomaleji při vystavení podmínkám relativní vlhkosti menší než 50%. Pokusy při 23% a 43% relativní vlhkosti potvrdily tento jev. Nicméně, obě Formy B a C se jeví relativně stabilní během období několika měsíců při relativní vlhkosti (RH) vyšší než 60%, jak ukazují experimenty při 75% a 87% relativní vlhkosti.
Dále Forma a může být získána z Formy c rozpuštěním Formy c v horkém organickém rozpouštědle , výhodně ethanolu, při nebo blízko teplotě refluxu. výhodně asi 75 °C, mícháním po dobu 10 minut až 3 hodin, výhodně 30 minut.
·· · ·
Horkou filtrací směsi lze získat krystaly, které po vysušení ve vakuové sušárně při 45 °C poskytnou výtěžek Formy A.
D-tartrát 5, 8,14-triazatetracyklo- [10.3.1. O2 *'11.04 5 * * *'9 *] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu má tři polymorfy (Formy A’, B* a C’), které mají stejné rentgenové difrakční charakteristiky, hygroskopičnost, obsah vody a tepelné charakteristiky, jako odpovídající formy A, B a C, v daném pořadí, L-tartrátu; a připravují se stejným způsobem jako odpovídající polymorfy L-tartrátu, s výjimkou toho, že namísto L-tartrátu se použije D-tartrát.
_Příprava bezvodého polymarfu—(-Forma-X)—D,L-tartrátu5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02,11.04'9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu zahrnuje kroky rozpuštění
5, 8,14-triazatetracyklo- [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu ve vhodném rozpouštědle, výhodně bezvodém ethanolu, s asi 1 až asi 2,3 ekvivalenty
D,L-vinné kyseliny, výhodně 2,2 ekvivalenty, při 20 °C až teplotě refluxu, rozpouštědla po dobu nejméně 2 hodin, výhodněji po dobu nejméně 12 hodin, ještě výhodněji nejméně hodin; získání vytvořených krystalů, promytí produktu rozpouštědlem a jeho vysušení vzduchem. Polymorf hydrátu (Forma Y) D,L-tartrátové soli může být připraven analogickým způsobem, ale s použitím rozpouštědla smíšeného s vodou, výhodně směsi ethanolu a vody, výhodněji 20% vodného ethanolu. Dále meso-tartrát může být vyroben způsobem analogickým přípravě D,L-tartrátu.
·« ···· ·♦ · • · · · · · · • 9 9 99 99999
9 9 · · · • · · · · *
Diferenční skenovací kalorimetrie
Tepelné chování pevného stavu Forem A, B a C L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2,11.04'5]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu bylo zkoumáno diferenční skenovací kalorimetrií (DSC). Záznamy pro Formy A a B jsou ukázány na Obrázku 9A, 9B a 9C, v uvedeném pořadí. DSC termogramy byly získány na přístroji Mettler Toledo DSC 821® (STAR® System) . Obecně, vzorky o hmotnosti mezi 1 a 10 mg byly připraveny v obloučkovitých hliníkových miskách s malým otvorem. Měření probíhala při zahřívání rychlostí 5 °C za minutu v rozmezí 30 až
300 °C.
Jak je vidět na Obrázku 9A, L-tartrátová sůl Forma A vykazuje počátek tání při 223 °C a pík tání je doprovázen rozkladem při 225 °C, měřeno při rychlosti 5°C za minutu.
Jak je vidět na Obrázku 9B, L-tartrát Forma B vykazuje počátek tání při 215 °C a pík tání je doprovázen rozkladem při 218 °C, měřeno při rychlosti 5°C za minutu.
Jak je vidět na Obrázku 9C, L-tartrát Forma C vykazuje počátek přechodu pevný stav-pevný stav při 73 °C s pikem při 76 °C. Přechod pevný stav -pevný stav odpovídá ztrátě vody z krystalové mřížky. Počátek tání je také pozorován při 220 °C, s pikem při 223 °C doprovázený rozkladem.
Tepelné chování pevného stavu Forem X a Y • · ··· · • « 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · · 9 ···· • · · 9 · 9 · 999 9999 *♦·* · *·· · ·· ·
D, L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.02,11.04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu bylo rovněž zkoumáno diferenční skenovací kalorimetrií (DSC).
Jak je vidět na Obrázku 11A, D,L-tartrát Forma X (bezvodá) vykazuje počátek tání při 212 °C .Na Obrázku 11B záznam diferenční skenovací kalorimetrie D,L-tartrátové soli Formy Y ukazuje,že se počátek přechodu pevný stavpevný stav projevuje při 131 °C. s pikem při 137 °C. Tento přechod pevný stav-pevný stav odpovídá nebo je spojen se ztrátou vody z krystalové mřížky. Počátek tání Formy Y je rovněž pozorován při 217 °C a je doprovázen rozkladem.
Odborník v oboru zaznamená, že při měření DSC je určitý stupeň variability při aktuálním měření teplot počátku a píku , který závisí na rychlosti zahřívání, krystalové mřížce a čistotě a na řadě parametrů měření.
Práškové rentgenové difrakční vzory
Práškové rentgenové difrakční vzory pro Formy A, B a C byly získány s použitím přístroje Bruker D5000 difraktometr (Bruker AXS, Madison, Wisconsin) vybaveného zářením mědi (CuKaj, pevnými štěrbinami (1,0, 1,0, 0,6 mm), a detektorem pevného stavu Kevex. Data byla získána od 3,0 do 40,0 stupňů při dvě theta(2 Θ) s použitím velikosti kroku 0,04 stupňů a kroku času 1,0 sekund.
Práškový rentgenový difrakční vzor L-tartrátu Forma A byl změřen s měděnou anodou s vlnovou délkou 1 při 1,54056 a vlnovou délkou 2 při 1,54439 (relativní intensita: 0,500). Rozmezí pro 2 Θ bylo mezi 3,0 až 40,0 «· ··9 9
9*9 9 9« • 9 9 9 * 9 9 · · *99
9. 9 *9 9 stupni s krokem o velikosti 0,04 stupňů krokem sekunda, vyhazovači šířkou 0,300 a prahem 1,0.
Difrakční píky při difrakčních úhlech (2θ) • · β · • 9 9 9 · 9 · 9 · 9
9 9
9* 9 času 1,00 při měření rentgenovou práškovou difrakční analýzou Formy A jsou uvedeny v Tabulce I. Relativní intenzity se však mohou měnit v závislosti na velikosti a morfologii krystalů. Skutečně naměřený práškový difraktogram je uveden na Obrázku 1.
Tabulka I. Práškový rentgenový difrakční vzor pro Formu A s intenzitami a polohou píků difrakční linií.
Úhel 2Θ d-hod- nota CA) I (rel.) Úhel 2Θ d-hod- nota CA) I (rel.) Úhel 2Θ d-hod- nota (A) I (rel.)
6,1 14,5 73, 3 20, 6 4,3 16,8 30, 8 2, 9 5, 6
11, 8 7,5 6,1 21,9 4,1 100, 0 32, 0 2, 8 5, 8
12,2 7,2 15, 8 22, 6 3, 9 9,1 32,5 2,8 8,9
13, 0 6,8 23,9 23,9 3,7 13,4 34,0 2, 6 6, 0
14, 7 6, 0 14, 6 24, 6 3, 6 29,2 34, 8 2,6 6, 9
16, 8 5,3 99,5 27,2 3,3 10,5 35,2 2,5 8, 8
17, 6 5, 0 11,7 27, 7 3,2 6,1 37, 0 2,4 6,9
18,3 4,8 7,0 28, 8 3,1 8, 0 37,5 2,4 8, 6
19, 0 4,7 14,4 29,4 3, 0 5,3 38,2 2,4 6, 5
19, 4 4, 6 28,4 29, 8 3, 0 15, 9
• φ φφφφ • φφφ • φ φ · φ • φφφ φφφφ φ φφφ φ φφ φ
Tabulka II uvádí dále 2 θ, d-rozestupy a relativní intenzity reprezentativní pro Formu A. Uvedená čísla jsou vygenerována počítačem.
*· φφφφ
Tabulka II. Intenzity práškové rentgenové difrakce a polohy píků reprezentativní pro Formu A.
Úhel d-hodnota I
20 (A) (rel.)
6,1 14,5 73,3
12,2 7,2 15,8
13, 0 6, 8 23, 9
14,7 6,0 14,6
16,8 5,3 99,5
19,4 4,6 28,4
21,9 4,1 100,0
24, 6 3, 6 29,2
Práškový rentgenový difrakční vzor soli Formy B byl měřen se stejným vybavením a se stejnými parametry, jak byly použity výše pro měření Formy A. Difrakční píky při difrakčních úhlech (20) při měření Formy B rentgenovou difrakční analýzou B jsou uvedeny v Tabulce III. Opět, relativní intenzity se však mohou měnit v závislosti na velikosti a morfologii krystalů. Skutečně naměřený práškový difraktogram je uveden na Obrázku 2.
*9 999»
Tabulka III. Práškový rentgenový difrakční vzor pro
L-tartrát Formy B s intenzitami a polohou píků difrakčních linií
9999 • · · 9 · 9 9 9 · · 9 ·· 9 9 9 9 · • 9 9 9999 ··· 9999 • 99 999 999
9 ·· 9 99 9
Úhel 2Θ d-hod- nota (Á) I (rel.) Úhel 20 d-hod- nota (A) I (rel.) Úhel 20 d-hod- nota (Á) ' I (rel.)
5,9 15, 0 57, 0 19,1 4,6 11,1 29,1 3,1 8, 6
11,7 7,5 8,2 20, 7 4,3 6,3 29, 7 3, 0 4,9
12,8 6,9 27,2 21,1 4,2 6, 0 31, 9 2,8 11, 9
14,4 6,1 23,2 21,8 4,1 100,0 34, 6 2, 6 7,2
15, 3 5, 8 4,9 23, 8 3,7 26, 9 34,9 2, 6 5, 5
16, 4 5,4 23, 0 24,3 3,7 10,5 35,6 2,5 5, 0
16, 9 5,2 41, 8 25,1 3,5 15, 8 37, 3 2,4 5,4
17,2 5,2 49, 3 25, 8 3,4 11,4 38, 8 2,3 5,4
17, 8 5, 0 6,8 26,9 3,3 6, 6
18,7 4,7 5, 6 27, 8 3,2 8,7
Tabulka IV uvádí dále 2 Θ, d-rozestupy a relativní intenzity reprezentativní pro Formu B. Uvedená čísla jsou vygenerována počítačem.
Tabulka IV. Intenzity práškové rentgenové difrakce a polohy píků reprezentativní pro L-tartrát Formy B.
Úhel d-hodnota I
2Θ (A) (rel.)
5,9 15,0 57, 0
12, 8 6,9 27,2
14,4 6,1 23,2
15,3 5, 8 4,9
16, 9 5,2 41,8
17, 2 5,2 49,3
21,8 4,1 100, 0
23, 8 3,7 26, 9
25,1 3,5 15,8
9 9 9·· ····
99 99 99 ·· 9 «999 • · · ··· · · · •99 9 9 9 · » ·
Práškový rentgenový difrakční vzor soli Formy C byl měřen se stejným vybavením a se stejnými parametry, jak byly použity výše pro měření Formy A.
Difrakční píky při difrakčních úhlech (2Θ) při měření Formy C rentgenovou difrakční analýzou jsou uvedeny v Tabulce V. Opět, relativní intenzity se však mohou měnit v závislosti na velikosti a morfologii krystalů. Skutečně naměřený práškový difraktogram je uveden na Obrázku 3.
Tabulka V. Práškový rentgenový difrakční vzor pro L-tartrát Formy B s intenzitami a polohou píku difrakčních linií
Úhel 20 d-hod- nota (A) I (rel.) Úhel 20 d-hod- nota (A) I (rel.) Úhel 20 d-hod- nota (A) I (rel.)
5,9 15,1 85,5 23, 8 3,7 78,5 32,1 2,8 8,7
11,8 7,5 49,4 26,1 3,4 11, 6 33, 5 2,7 5,9
13, 1 ·> 00 14,4 26,5 3,4 65, 8 35, 8 2,5 10, 0
14,5 6,1 9,2 27, 0 3,3 9,6 36, 0 2,5 13, 0
16,5 5,4 97,4 27,9 3,2 5, 8 37,0 2,4 5,7
17, 5 5,1 10, 0 28,9 3,1 9,5 37,9 2,4 11, 5
18, 8 4,7 7,0 29,3 3,0 27,3
20, 3 4,4 8,2 29, 9 3, 0 33, 0
21,2 4,2 100, 0 31, 3 2, 9 6,7
23,1 3, 8 35, 0 31, 6 2, 8 9,0
• ·
Tabulka VI uvádí dále 2 Θ, d-rozestupy a relativní intenzity reprezentativní pro Formu C. Uvedená čísla jsou vygenerována počítačem.
Tabulka VI. Intenzity práškové rentgenové difrakce a polohy píku reprezentativní pro L-tartrát Formy C.
Úhel 2Θ d-hodnota (A) I (rel.)
5, 9 15,1 85,5
11,8 7,5 49,4
16,5 5,4 97, 4
21,2 4,2 100, 0
23,1 3, 8 35,0
^3y8-— 3,7 -TBy~5-
26, 5 3,4 65, 8
Jak je znázorněno na Obrázku 6, přes sebe ležící změřené rentgenové difrakční práškové vzory pro L-tartrát Forem A, B a C vykazují stejné posuny rentgenové práškové difrakce a každá forma má specifický práškový vzor.
Práškový rentgenový difrakční vzor D,L-tartrátu Formy X (bezvodé) byl měřen se stejným vybavením a se stejnými parametry, jak byly použity výše pro měření Formy A L-tartrátu. Difrakční píky při difrakčních úhlech (2Θ) při měření Formy X rentgenovou difrakční analýzou Formy X jsou uvedeny v Tabulce VII. Opět, relativní intenzity se mohou měnit v závislosti na velikosti a morfologii krystalů. Skutečně naměřený práškový difraktogram je uveden na Obrázku 10A.
• · · · • · · · ·
Tabulka VII. Práškový rentgenový difrakční vzor pro
D,L-tartrát difrakčních
Formy X s intenzitami a polohou píků linií
Úhel 2Θ d-hod- nota (Á) I (rel.) Úhel 2Θ d-hod- nota (A) I (rel.) Úhel 2Θ d-hod- nota (A) I (rel.)
6, 0 14, 6 100, 0 18,3 4,8 10,3 27,5 3,2 3,7
10,9 8,1 3,8 18,7 4,8 4,8 28,2 3,2 4,4
11,5 7,7 13, 0 19, 6 4,5 6, 0 31, 8 2, 8 11,7
11,9 7,4 38, 0 22,1 4,0 49,5 37,2 2,4 4,0
13, 6 6,5 18, 4 24,5 3, 6 24,5 37,3 2,4 3,7
14,1 6,3 8,8 25,3 3,5 4,3
li, n S, Q 27, K 25, 6 ? R 3,-9
17,1 5,2 49,2 26, 4 3,4 11, 8
Tabulka VIII uvádí dále 2Θ, d-rozestupy a relativní intenzity reprezentativní pro Formu X. Uvedená čísla jsou vygenerována počítačem.
Tabulka VIII. Intenzity práškové rentgenové difrakce a polohy píků reprezentativní pro L-tartrát Formy X
Úhel d-hodnota I
2Θ (A) (rel.)
6, 0 14, 6 100, 0
11,9 7,4 38,0
15, 0 5,9 27, 6
17,1 5,2 49,2
22,1 4,0 49, 5
24,5 3, 6 24,5
6, 0 14, 6 100, 0
• · · · *» ·· »
Práškový rentgenový difrakční vzor soli D,L-tartrátové soli Formy Y (bezvodé) byl měřen se stejným vybavením a se stejnými parametry, jak byly použity výše pro měření Formy A L-tartrátové soli.
Difrakční píky při difrakčních úhlech (2Θ) při měření Formy Y rentgenovou difrakční analýzou jsou uvedeny v Tabulce IX. Opět, relativní intenzity se mohou měnit v závislosti na velikosti a morfologii krystalů. Skutečně naměřený práškový difraktogram je uveden na Obrázku 10B.
Tabulka IX. Práškový rentgenový difrakční vzor pro D,L-tartrát Formy Y s intenzitami a polohou píků difrakčních linií
Úhel 2Θ d-hod- nota (A) I (rel.) Úhel 2Θ d-hod- nota (A) I (rel.) Úhel 2Θ d-hod- nota (A) I (rel.)
4,1 21,4 5,2 17,3 5,1 18,6 26,1 3,4 8,5
6,2 14,2 100, 0 18,1 4,9 32,2 27,5 3,2 17,9
10, 9 8,1 7,8 18, 7 4,7 7,1 29,3 3, 0 7,4
11,5 7,7 23,1 19,9 4,5 24, 7 29,7 3,0 8/4
12,0 7,4 39,1 21,1 4,2 7,0 30,3 2,9 11,7
12,5 7,1 4,6 21,7 4,1 11,0 31,5 2, 8 17,4
13,5 6, 5 16, 6 22,5 4,0 5,4 35, 8 2,5 6,4
14,4 6,1 14, 7 23,2 3, 8 12,2 36, 7 2,4 4,5
15, 0 5,9 16, 4 24, 0 3,7 52,7 37,3 2,4 4,6
15,2 5, 8 32,7 25,1 3,5 75,1 39,1 2,3 5,4
15, 6 5,7 9,6 25,5 3,5 10, 3
·· · * · · ···· „ ··· ···♦ ··· ··· φφ φ φφ > ·· ·
Tabulka X uvádí dále 2θ, d-rozestupy a relativní intenzity pro Formu Y. Uvedená čísla jsou vygenerována počítačem.
Tabulka X. Intenzity práškové rentgenové difrakce a polohy píků reprezentativní pro D,L-tartrát Formy Y.
Úhel d-hodnota I
2Θ (A) (rel.)
6,2 14,2 100,0
12,0 7,4 39,1
15,2 5, 8 32,7
18,1 4,9 32,2
24, 0 3,7 52,7
-Λ-C-q- o c. ne i
Z xJ f -L J , o / O f J
Rentgenová analýza jednotlivého krystalu
Byl získán jednotlivý krystal L-tartrátu Forem B a C a byl prozkoumán rentgenovou difrakcí. Reprezentativní krystal byl prozkoumán a sada hodnot 1 A (maximum sin θ/λ =0,5) byla získána na přístroji Siemens R4RA/v difraktometr. Faktory atomového rozptylu byly převzaty z International Tables for X-Ray Crystallography, Vol. IV, pp.55, 99 and 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974) Z hodnot shromážděných pro jednotlivý krystal při teplotě místnosti.
Všechny krystalografické výpočty byly provedeny s použitím s použitím SHELXTL ™ systému (SHELXTL Tm Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison,WI 1997). Příslušný soubor krystalových dat a upřesnění byl • 9 • 9 sumarizován v Tabulce XI dále pro Formu Bav Tabulce XII dále pro Formu C.
Pro obě formy struktura vzorku byla získána přímými metodami a potom byla rutinně upravena.
Diferenční mapa ukazuje dvě vody z krystalizace jedna pro každou molekulu soli Byly vypočteny pozice vodíku kdekoli to bylo možné. Vodíky na dusíku a kyslíku byly umístěny diferenční Fourierovou technikou Vodíkové parametry byly přidány k výpočtům strukturního faktoru, ale nebyly upraveny. Posuny vypočtené v konečném cyklu zpřesněné metodou nejmenších čtverců byly všechny menší než 0,1 odpovídajících standardních odchylek. Pro Formu B, výsledný R-index byl 3,25 %. Pro Formu C, výsledný R-index byl 3,47 %. Konečný R-index byl 5,31 %. Konečný rozdíl podle Fouriera neodhalil žádnou chybějící nebo nevhodnou elektronovou hustotu. Upravená struktura byla zkonstruována s použitím SHELXTL kreslicích programů a je ukázána na Obrázku 8A (Forma B) a 8B (Forma C). Absolutní konfigurace byla založena na použití L(+)-vinné kyseliny.
Tabulka XIII uvádí soubor atomových koordinát(xlO4) a odpovídající parametry isotropních posunů (A2 x 103) pro Formu B. Tabulka XIV uvádí zjištěné délky vazeb [A] a úhly [°] pro Formu Β. V Tabulce XV jsou uvedeny parametry anisotropního posunu (A2 x 103) pro Formu B, pro umožněni výpočtu exponentu faktoru anisotropního posunu, který má tvar:-2K2 [h2 a*2Un +. . . + 2 h k a* b*U12] . Konečně, v Tabulce XVI, níže, jsou uvedeny vodíkové koordináty (x 104) a parametry isotropních posunů (A2 x 103) pro Formu B.
Tabulka XVII uvádí soubor atomových koordinát(xlO4) a odpovídající parametry isotropních posunů (A2 x 103) pro • · · · • · · · · · 9 · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 *«· » aa a a· ·
Formu C. Tabulka XVII uvádí zjištěné délky vazeb [A] a úhly [°] pro Formu C. V Tabulce XIX jsou uvedeny parametry anisotropního posunu (A2 χ 103) pro Formu C, pro umožnění výpočtu exponentu faktoru anisotropního posunu, který má tvar:-2m2 [h2 a*2Uu +... + 2 h k a* b*Ui2] . Konečně, v Tabulce XX, níže, jsou uvedeny vodíkové koordináty (χ 104) a parametry isotropních posunů (A2 χ 103) pro Formu C.
«· ···· ·· ···· ·· · ·· · ·· * ··· • · 9 · · · · · · · • · · · · ·· · · · · · · · ··» ··· ·· ·
Tabulka XI. Hodnoty krystalové struktury a parametry měření:L-Tartrát Forma B
Parametr Pro L-tartrát Forma C
Empirický vzorec C13Hi4N3 +C4H6O6’
Molekulová hmotnost(vzorec) 361,35
Krystalická soustava Orthorhombická
Prostorová skupina P2(1)2(1)2 (1)
Velikost krystalu, mm 0,01 x 0,08 x 0,10
a 7,0753(5) A
b 7,7846(5) A
c 29, 870 (2) A
a 90 °
Y 90 °
β 90 °
Obj em 1645,21 (19) A3
Hustota vypočtená, p 1,459 g/cm3
Z 4
Teplota 298(2) K
Vlnová délka 1,54178 A
Absorpční koeficient 0, 944 mm-1
F(000) 760
Zachycené odrazy 3490
Nezávislé odrazy 1318 [R (int) =0,0542]
Zpřesňovací metoda Plná matr. metoda nejmenších čtverců na F2
Data/restrikce/parametry 1318/0/251
Vhodnost proložení na F2 0, 856
Konečné R ukazatele[1 > 2 Rl=0,0352, wR2=0,0638
sigma (1)]
Absolutní parametr struktury 0,0031(3)
Největší diferenční pík a 0,115 a -0,150 e.A-3
prohlubeň
• 4 · 4 • » · · 4 4
4 44 4 44 4
Tabulka XII. Hodnoty krystalové struktury a parametry
měření:L-Tartrát Forma C
Parametr Pro hydrát tartrátové soli Forma C
Empirický vzorec Ci3Hi4N3+C4H6O5~. H20
Molekulová hmotnost(vzorec) 379,37
Krystalická soustava Jednoklonná
Prostorová skupina P2(l)
Velikost krystalu, mm 0,04 x 0,38 x 0,30
a 7,5120 A
b 29,854 A
c 7,671 A
α 90 °
y 90 °
β 90,40 °
Objem 1720,3 A3
Hustota vypočtená, p 1,465 g/cm3
Z 4
Teplota 298(2) K
Vlnová délka 1,54178 A
Absorpční koeficient 0, 974 mm-1
F(000) 800
Zachycené odrazy 1983
Nezávislé odrazy 1817 [R (int) =0,0224]
Zpřesňovací metoda Plná matr. metoda nejmenších čtverců na F2
Data/restrikce/parametry 1817/0/528
Vhodnost proložení na F2 1,028
Konečné R ukazatele[1 > 2 Rl=0,0347, wR2=0,0834
sigma (1)]
Absolutní parametr struktury 0,0(3)
Největší diferenční pík a 0,168 a -0,230 e.Á-3
prohlubeň • · · ·
Tabulka XIII. Atomové koordináty(xlO4) a parametry ekvivalentního isotropního posunu ( 2x 103) pro Formu B. (U(eq) je definován jako jedna třetina stopy ortogbnalizovaného Ujj tenzoru.)
X Y z U(eq)
N(l) 8211(8) 10638(7) 12233(1) 61(1)
C(2) 8968(8) 9093(11) 12235(2) 72(2)
C(3) 8093(11) 7629(9) 12047(2) 75(2)
N(4) 6431(8) 7715(6) 11853(1) 64(1)
C(5) 5624(9) 9313(8) 11834(2) 50(1)
C(6) 6502(8) 10752(9) 12025(2) 49(1)
C(7) 5676(8) 12396(7) 11985(1) 48(1)
C(8) 4007(8) 12557(6) 11762(2) 41(1)
C(9) 3107(7) 11097(7) 11572(1) 42(1)
C(10) 3890(8) 9495(7) 11605(1) 49(1)
C(ll) 2865(7) 14122(6) 11634(1) 44(1)
C(12) 891(6) 13347(6) 11573(1) 53(1)
C(13) 1397(7) 11686(6) 11315(1) 46(1)
C(14) 3510(6) 14823(6) 11182(1) 43(1)
N(15) 3597(5) 13405(5) 10838(1) 39(1)
C(16) 1962(6) 12183(5) 10838(1) 46(1)
C(20) 7858(9) 6393(6) 10523(1) 37(1)
0(21) 9522(5) 6116(4) 10603(1) 47(1)
0(22) 6680(4) 5324(4) 10349(1) 47(1)
C(23) 7033(6) 8162(5) 10623(1) 32(1)
0(24) 5062(4) 8318(4) 10542(1) 44(1)
C(25) 8063(6) 9486(5) 10339(1) 31(1)
0(26) 7763(4) 9176(4) 9873(1) 35(1)
C(27) 7520(6) 11321(6) 10465(2) 35(1)
0(28) 7065(4) 11655(4) 10852(1) 43(1)
0(29) 7681(4) 12417(4) 10148(1) 47(1)
9 9999 99 ·»»
Tabulka XIV. Zjištěné délky vazeb [A] a úhly[°] pro L-tartrát Formy B.
Délky vazeb
N(l)-C(2) 1,316(6) C(ll)-C(12) 1,532(6)
N(l)-C(6) 1,362(6) C(12)-C(13) 1,547(6)
C(2)-C(3) 1,413(7) 0(13)-0(16) 1,531(5)
C(3)-N(4) 1,314(7) C(14)-N(15) 1,510(5)
N(4)-C(5) 1,370(6) N(15)-C(16) 1,498(5)
0(5) -C(10) 1,411(6) C (20)-0(21) 1,221(5)
C(5) -C(6) 1,403(7) C (20)-0(22) 1,288(5)
C(6)-C(7) 1,412(6) C(20)-0(23) 1,525(6)
C(7)-C(8) 1,361(6) C(23)-0(24) 1,420(5)
C(8)-C(9) 1,421(6) C (23)-0(25) 1,521(5)
0(8) -C(ll) 1,511(6) C(25)-0(26) 1,428(5)
0(9)-0(10) 1,368(6) 0(25)-0(27) 1,526(6)
C(9) -C(13) 1,504(6) 0(27)-0(28) 1,227(5)
C(ll)-C(14) 1,526(5) 0(27)-0(29) 1,281(5)
Vazebné úhly
C2)-N(l)-C6) 115,0(5) C(14)-C(ll)-C(12) 107,9(3)
N(l) -C (2) -C (3) 123,9(5) C (11)-C (12)-C (13) 100,2(3)
N (4)-C (3)-C (2) 121,8(5) C(9)-C(13)-C(16) 110,0(4)
C(3) -N(4) -0(5) 116,0(5) C(9)-0(13)-C(12) 100,8(4)
N (4)-C (5)-C (10) 118,3(6) C(16)-0(13)-0(12) 108,2(4)
N (4)-C (5)-C (6) 121,5(6) N(15)-0(14)-C(ll) 110,6(4)
C(10)-C(5)-C (6) 120,2(6) C(16)-N(15)-C(14) 115,7(3)
N(l)-C(6)-C(5) 121,8(6) N(15)-0(16)-0(13) 111,2(3)
N (1)-C (6)-C (7) 117,8(6) 0(21)-C(20)-0(22) 126,1(5)
C(5) -0(6)-0(7) 120,3(5) 0(21)-0(20)-C(23) 119,4(5)
C(8)-C(7)-C(6) 119,0(5) 0(22)-C(20)-C(23) 114,5(5)
C (7)-C (8)-C (9) 120,7(5) 0(24)-C(23)-C(25) 108,5(3)
C(7) -0(8)-0(11) 131,5(5) 0(24)-0(23)-0(20) 114,8(4)
C(9) -0(8)-0(11) 107,7(4) C(25)-C(23)-C(20) 108,6(3)
C(10)-C(9)-C (8) 121,2(5) 0(26)-0(25)-0(23) 111,0(3)
C(10)-C(9) -C(13) 129,8(5) 0(26)-C(25)-C(27) 111,2(3)
C(8)-C(9)-C(13) 108,7(5) C(23) -C(25) -C(27) 112,0(4)
C(9) -C(10) -C(5) 118,6(5) 0(28)-0(27)-0(29) 125,4(4)
C(8) -C(ll) -C(14) 110,7(4) 0(28)-C(27)-C(25) 119,8(4)
C(8) -C(ll) -C(12) 101,6(4) 0(29)-C(27)-C(25) 114,7(4)
Tabulka XV Parametry anisotropního posunu (Á2*x 103) pro Formu B. Exponent faktoru anisotropního
posunu má tvar : -2π2 [h2a*2Un + . . . + 2 h k a* b* Ui2]
Uu u22 u33 U23 u13 U!2
N(l) 63(4) 70(4) 50(3) 12(2) -2(3) 8(3)
C(2) 54(4) 114(6) 49(4) 20(4) -3(3) 8(5)
C(3) 79(5) 78(5) 66(4) 14(4) -6(4) 30(5)
N(4) 78(4) 54(4) 60(3) 8(3) -9(3) 13(3)
C(5) 65(4) 45(4) 39(3) 5(3) -3(3) 6(4)
C(6) 41(4) 69(5) 36(3) 8(3) -9(3) 1(4)
C(7) 51(4) 56(5) 38(3) 3(3) -2(3) -5(4)
C(8) 45(4) 41(4) 38(3) 4(3) 1(3) -3(4) 4 ΖΛ)
0(9) 46(4) 40(4) 40 (3) 12 (3) 3 {Oj
C(10) 54(4) 52(5) 41(3) 8(3) -5(3) -14(4)
C(ll) 49(3) 43(3) 38(3) -1(3) 1(3) -1(3)
C(12) 45(4) 63(4) 50(3) 6(3) 7(3) 3(3)
C(13) 42(3) 49(3) 48(3) 11(3) -3(3) -4(3)
C(14) 43(3) 39(3) 46(3) -3(3) 2(2) -1(3)
N(15) 35(3) 41(3) 40(2) 7(2) 3(2) -2(2)
C(16) 42(3) 51(3) 44(3) 6(3) -4(3) -2(3)
C(20) 48(4) 30(4) 33(3) 9(3) 10(3) -6(4)
0(21) 30(2) 41(2) 68(2) 3(2) -5(2) 7(2)
0(22) 44(2) 22(2) 73(2) -5(2) -2(2) 2(2)
C(23) 26(3) 28(3) 42(3) 0(2) 7(2) 0(3)
0(24) 33(2) 33(2) 68(2) -10(2) 4(2) 1(2)
C(25) 35(3) 25(3) 32(3) -7(2) -1(2) 4(3)
0(26) 35(2) 32(2) 38(2) -5(1) 3(2) -1(2)
C(27) 22(3) 40(4) 42(4) -7(3) -8(3) 1(3)
0(28) 53(2) 36(2) 41(2) -7(2) 2(2) 2(2)
0(29) 74(2) 27(2) 41(2) 5(2) 7(2) 4(2)
«» 99 9 9 • · ·· · ·
9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 99 ·
Tabulka XVI Vodíkové koordináty (xlO4) a parametry isotropního posunu (A2*x 103) pro Formu B
X y z U(eq)
H(2A) 10149 8958 12367 80
H(3A) 8710 6576 12062 80
H(7A) 6264 13354 12108 80
Η (1OA) 3292 8546 11480 80
H(11A) 2887 15004 11868 80
H(12A) 76 14092 11398 80
H(12B) 295 13097 11858 80
H(13A) 372 10840 11321 80
H(14A) 2636 15704 11Ό82 80
H(14B) 4748 15344 11213 80
H(15A) 3600(70) 14000(60) 10578(14) 80
H(15B) 4860 (70) 12850(60) 10867 (14) 80
Η (16A) 2302 11156 10672 80
H(16B) 894 12713 10688 80
H(23A) 7270 8427 10939 80
H(24A) 4680(70) 7400(60) 10401(15) 80
H(25A) 9419 9355 10397 80
H (2 6A) 6710 (70) 9120 (70) 9841(17) 80
H(29A) 7180(60) 13930(80) 10298(14) 80
φφ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φφφφ
ΦΦΦ ΦΦΦ φφφ
4Ζ φφ · ·· ♦ *· ·
Tabulka XVII. Atomové koordináty (xlO4) a parametry ekvivalentního isotropního posunu ( 2x 103) pro Formu C. (U(eq) je definován jako jedna třetina stopy ortogonalizovaného Ujj tenzoru.)
X Y 2 V(eq)
N(l) -159(7) 10186(3) -1642(7) 45(1)
C(2) -239(10) 10333(3) -58(10) 52(2)
C(3) 1241(10) 10446(3) 959(9) 50 (2)
N(4) 2878(7) 10415(3) 368(6) 42(1)
C(5) 3033(8) 10257(3) -1310(8) 33(2)
C(6) 1520(7) 10141(3) -2302(8) 30 (2)
C(7) 1723(7) 9967 -4007(7) 32(2)
C(8) 3381(7) 9902(3) -4622(7) 25(1)
C(9) 4905(7) 10018(3) -3648(7) 25(1)
C(10) 4759(8) 10194(3) -2016(8) 36(2)
C<11) 6537(7) 9881(3) -4655(7) 31(2)
C(12) 7003(7) 9395(3) -4191(7) 33(2)
N(13) 5380(6) 9102(3) -4292(6) 27(1)
C(14) 4292(7) 9171(3) -5922(7) 29(1)
C(15) 4011(7) 9668(3) -6277(7) 28(1)
C(16) 5826(8) 9887(3) -6550(8) 41(2)
C(1X) 1541(7) 7444(3) -5634(8) 23(1)
O(2X) 1182(4) 7444(2) -7182(5) 36(1)
O(3X) 361(5) 7474(2) -4418(5) 38(1)
C(4X) 3457(6) 7425(3) -4997(7) 24(1)
O(5X) 3649(5) 7280(2) -3247(5) 32(1)
C(6X) 4282(7) 7881(3) -5336(7) 25(1)
O(7X) 3348(4) 8230(2) -4482(5) 28(1)
C(8X) 6296(7) 7900(3) -4948(7) 22(1)
0(9X) 7172(5) 7560(2) -5428(5) 37(1)
O(IOX) 6935(5) 8241(2) -4266(5) 35(1)
O(1W) 3226(6) 7996(2) -924(5) 37(1)
N(51) 3493(6) 6295(3) 3311(7) 43(1)
C(52) 3598(9) 6141(3) 4922(9) 47(2)
C(53) 2144(9) 6031(3) 5890(8) 45(2)
N(54) 494(7) 6065(3) 5313(7) 43(1)
C(55) 289(8) 6228(3) 3651(7) 30(1)
C(56) 1799(7) 6340(3) 2642(8) 30(2)
C(57) 1574(8) 6528(2) 950(8) 32(2)
C(58) -95(8) 6593(3) 320 (7) 27 (1)
·· · · ··
9999 •999
X y 2 U(eq)
C(59) -1609(7) 6472(2) 1339(7) 25(1)
C(60) -1436(7) 6295(3) 2965(9) 35(2)
C(61) -3249(8) 6621(3) 334(8) 32(2)
C(62) -3717(7) 7097(3) 850(7) 33(2)
N(63) -2088(6) 7392(3) 720(6) 26(1)
C(64) -1014(7) 7329(3) -916(6) 29(1)
C(65) -765(7) 6828(3) -1308(7) 30(1)
C(66) -2599(8) 6612(3) -1564(7) 36(2)
C(1Y) -2999(7) 8598(3) 27 (7) 26(1)
O(2Y) -3633(5) 8257(2) 745(5) 35(1)
O(3Y) -3884(5) 8934(2) -462(5) 34(1)
C(4Y) -986(6) 8611(3) -356(7) 20(1)
O(5Y) -53(4) 8261(2) 523(5) 28(1)
C(6Y) -163(7) 9070(3) -16(7) 23(1)
O(7Y) -328(5) 9219(2) 1725(5) 33(1)
C(8Y) 1746(7) 9048(3) -658(8) 24(1)
—O(9Y)- -2954(5) —902342)_ 572(5) 36(1)
O(10Y) 2085(5) 9039(2) -2209(5) 37(1)
O(2W) 54(6) 8500(2) 4066(5) 39(1)
•Β ΒΒΒΒ • Β · • Β ΒΒΒΒ
Tabulka XVIII.
Zjištěné délky vazeb [A] a úhly[°] pro
L-tartrát Formy C.
Délky vazeb (Forma
N(l)-C(2) 1,294(8) N(51)-C(52) 1,320(8)
N(l)-C(6) 1 1,369(7) N(51)-C(56) 1,375(7)
C(2)-C(3) 1 1,396(10) C (52)-C(53) 1,365(9)
C(3)-N(4) 1 1,316(8) 0(53)-N(54) 1,317(8)
N(4)-C(5) i 1,377(8) N(54)-C(55) 1,373(8)
C(5)-C(6) 1,407(8) C(55)-C(60) 1,410(8)
C(5)-C(10) 1,421(9) 0(55)-0(56) 1,417(8)
C(6)-C(7) 1,417(8) 0(56)-0(57) 1,424(8)
C(7)-C(8) 1,349(8) 0(57)-0(58) 1,355(8)
C(8)-C(9) 1,407(8) 0(58)-0(59) 1,431(8)
C(8)-C(15) 1,526(8) 0(58)-0(65) 1,514(8)
C(9)-C(10) 1,362(8) C (59)-0(60) 1,360(8)
C(9)-C(ll) 1,511(8) 0(59)-0(61) 1,515(8)
C(ll)-0(12) 1,534(8) 0(61)-0(62) 1,518(9)
C(ll)-0(16) 1,545(8) 0(61)-0(66) 1,539(8)
C(12)-N(13) 1,501(7) 0(62)-N(63) 1,511(7)
N(13)-C(14) 1,504(6) N(63)-C(64) 1,508(6)
qi4)-C(15) 1,525(8) 0(64)-0(65) 1,537(8)
C(15)-C(16) 1,528(8) 0(65)-0(66) 1,533(8)
C(1X) -0 (2X) 1,216(6) C (IX) -0 (3Y) 1,259(7)
C(1X)-O(3X) 1,295(6) C(1Y)-0(2Y) 1,254(7)
C(1X) -C(4X) 1,518(7) C(1Y)-C(4Y) 1,543(8)
C(4X)-0(5X) 1,417(6) C(4Y)-0(5Y) 1,424(6)
C(4X) -C(6X) 1,517(8) C(4Y) -C(6Y) 1,526(8)
C(6X)-0(7X) 1,419(7) C(6Y)-0(7Y) 1,413(7)
C(6X) -C(8X) 1,541(7) C(6Y)-C(8Y) 1,521(8)
C(8X) -O(IOX) 1,240(7) C(8Y)-0(10Y) 1,219(6)
C(8X) -0(9X) 1,267(7) C(8Y)-0(9Y) 1,306(7)
Vazebné úhly (Forma
C (2)-N (1)-C (6) 115,5(6) C(52)-N(51)-0(56) 115,6(5)
N(l)-C (2)-0(3) 124,4(7) N(51)-0(52)-0(53) 123,4(6)
N(4)-C(3)-C(2) 122,2(6) N(54)-C(53)-C(52) 123,6(6)
C (3) -N(4) -C (5) 115,6(5) C(53)-N(54)-0(55) 116,0(5)
N (4) -C (5) -C (6) 121,1(6) N(54)-C(55)-C(60) 119,6(5)
N(4) -0(5) -0(10) 119,0(5) N(54)-C(55)-C(56) 120,4(5)
0(6)-0(5)-0(10) 119,8(6) C(60)-C(55)-C(56) 120,0(5)
N (1) -C (6) -C (5) 121,3(6) N(51)-C(56)-C(55) 121,0(6)
• · 9
·· * · ·« •9 ··♦· · 9 • 99 • · 9
Vazebné úhly (Forma
N (1)-C (6)-C (7) 118,9(5) N(51)-C(56)-C(57) 118,8(5)
C (5)-C (6)-C (7) 119,9(5) C(55)-C(56)-C(57) 120,1(5)
C (8)-C (7)-C (6) 118,8(5) C(58)-C(57)-C(56) 119,0(5)
C (7)-C (8)-C (9) 121,9(5) C(57)-C(58)-C(59) 120,4(5)
C(7)-C(8)-C(15) 130,5(5) C(57)-C(58)-C(65) 131,4(5)
C (9)-C (8)-C (15) 107,4(5) C (59)-C (58)-C (65) 107,9(5)
C (10)-C (9)-C (8) 120,9(5) C (60)-C (59)-C (58) 121,9(5)
C (10)-C (9)-C (11) 130,2(5) C (60)-C (59)-C (61) 130,8(5)
C (8)-C (9)-C (13) 108,7(5) C (58)-C(59)-C(61) 107,1(5)
C (9)-C (10)-C (5) 118,7(5) C (59)-C (60)-C (55) 118,7(5)
C (9) -C (11) -C (12) 108,9(5) C (59)-C (61)-C (62) 109,2(5)
C (9)-C (11)-C (16) 101,6(5) C(59)-C(61)-C(66) 102,4(5)
C (12)-C (11)-C (16) 107,9(5) C (62)-C (61)-C (66) 109,8(5)
N(13)-C(12)-C(11) 110,8(5) N(63)—C(62)-C(61) 109,8(5)
C(14)-N(13)-C(12) 113,6(4) C (64)-N (63)-C (62) 114,9(4)
N(13)-C(14)-C(15) 110,8(4) N(63)-C(64)-C(65) 110,6(4)
C(16)-C(15)-CÍ14) ,6(6) r ř6fi\-Π(66)-r(661 101,8(4)
C (16)-C (15)-C (8) 101,6(4) C (58)-C (65)-C (64) 109,1(4)
C(14)-C(15)-C(8) 109,8(4) C (66)-C (65)-C (64) 108,9(5)
C (15)-C (16)-C (11) 99,7(4) C (65)-C (66)-C (61) 99,3(4)
0 (2X) -C(1X) -0 (3X) 123,7(5) 0(3Y)-C(1Y)-0(2Y) 125,2(5)
0 (2X) -C(1X) -C(4X) 121,2(5) O(3Y)-C(1Y)-C(4Y) 116,1(5)
0 (3X) -C(1X) -C(4X) 115,1(5) 0(2Y)-C(1Y)-C(4Y) 118,7(5)
0 (5X) -C(4X) -C(6X) 113,4(4) 0(5Y)-C(4Y)-C(6Y) 112,3(4)
0(5X) -C(4X) -C(1X) 114,0(4) 0 (5Y) -C (4Y) -C (1Y) 111,8(4)
C(6X) -C(4X) -C(1X) 107,5(4) C(6Y)-C(4Y)-C(1Y) 112,7(4)
0 (7X) -C(6X) -C(4X) 112,0(4) 0(7Y)-C(6Y)-C(8Y) 114,1(4)
0 (7X) -C(6X) -C(8X) 111,8(4) 0(7Y)-C(6Y)-C(4Y) 113,9(4)
C(4X) -C(6X) -C(8X) 113,7(4) C(8Y)-C(6Y)-C(4Y) 106,7(4)
0(10X) -C(8X) -0(9X) 125,6(5) 0(10Y)-C(8Y) -0(9Y) 123,7(5)
0 (10X) -C (8X) -C (6X) 119,3(5) 0(10Y)-C(8Y) -C(6Y) 121,4(5)
0 (9X) -C(8X) -C(6X) 115,1(5) 0(9Y)-C(8Y)-C(6Y) 114,9(5)
♦ · ···· ft · · • · ♦ • « ·
*..* ί
Tabulka XIX Parametry anisotropního posunu (A2*x 103) pro Formu C.
Exponent faktoru anisotropního posunu má tvar:
-2π2 [h2a*2Un + . . . + 2 h k a* b* Ui2]
Vu v22 U33 v23 Vi3 U12
N(l) 42(4) 46(4) 46(4) -8(3) 4(3) 0(3)
C(2) 53(5) 51(5) 52(5) -5(4) 9(4) 3(4)
C(3) 63(5) 40(4) 49(4) -2(4) 19(4) 11(4)
N(4) 59(4) 30(3) 37(3) -8(3) -7(3) 11(3)
C(5) 44(4) 19(3) 35(4) 1(3) -8(3) 9(3)
C(6) 27(3) 25(4) 39(4) 1(3) 3(3) 3(3)
C(7) 30(4) 36(4) 30(4) -1(3) -10(3) 4(3)
C(8) 28(4) 27(3) 19(3) 1(2) -4(3) 3(3)
C(9) 27(3) 20(3) 29(4) 4(3) -9(3) 0(3)
C(10) 33(4) 32(4) 44(4) -8(3) -14(3) -4(3)
C(ll) 30(3) 26(4) 38(4) 0(3) -1(3) -6(3)
CÍ12) 22(3) 44(4) 34(3) 0(3) 0(3) 0(3)
N(13) 27(3) 32(3) 21(3) 1(2) 0(2) 1(2)
C(14) 26(3) 34(4) 27(3) -4(3) -11(3) -1(3)
C(15) 24(3) 29(4) 30 (3) 7(3) -5(3) -2(3)
C(16) 42(4) 41(4) 39(4) 5(3) 7(3) -2(3)
C(1X) 23(3) 19(3) 28(4) -1(3) 8(3) 1(3)
0 (2X) 28(2) 56(3) 25(2) -7(2) -2 (2) -1(2)
0 (3X) 19(2) 69(3) 26(2) 8(2) 5(2) 2(2)
C(4X) 19(3) 30(3) 24(3) 5(3) -1(2) 1(3)
0 (5X) 29(2) 34(2) 33 (2) 5(2) -5(2) 8(2)
C(6X) 20(3) 28(3) 26(3) -1(3) 2(2) 1(3)
0(7X) 21(2) 25(2) 36(2) -3(2) 5(2) 4(2)
C(8X) 21(3) 30(4) 16(3) -2(3) 1(2) 5(3)
0(9X) 19(2) 43(3) 49(3) -10 (2) -1(2) 4(2)
0(1 OX) 26(2) 35(3) 45(2) -10(2) -7(2) -1(2)
O(1W) 28(2) 47(3) 35(2) -9(2) 1(2) -1 (2)
N(51) 29(3) 47(4) 54(4) 7(3) -3(3) 8(3)
C(52) 44(4) 46(4) 51(5) 11(4) -9(4) 4(3)
C(53) 50(5) 48(4) 35(4) 2(3) -4(3) 10(4)
N(54) 53(4) 40(3) 37(3) 4(3) 5(3) 8(3)
C(55) 34(4) 28(3) 27(3) 5(3) 4(3) 3(3)
C(56) 28(4) 25(3) 36(4) -5(3) 2(3) 2(3)
C(57) 30(4) 34(4) 32(4) 4(3) 7(3) 3(3)
C(58) 32(4) 24(4) 24(3) -1(3) 5(3) -1(3)
·· ·· · ·
• · 47 • · * · • ♦ · © ·· • · · · ♦ · · • · ♦ · © · · «
Vu U22 Π33 U23 u13 u12
C(59) 22(3) 21(3) 33(4) 0(3) 1(3) -2(3)
C(60) 25(3) 32(4) 49(4) 3(3) 10(3) -3(3)
C(61) 26(3) 30(4) 40 (4) 2(3) -6(3) -6(3)
C(62) 25(3) 35(4) 38(4) 4(3) 0(3) -2(3)
N(63) 25(3) 27(3) 27(3) -2(2) 5(2) 1(2)
C(64) 36(3) 33(4) 18(3) 2(3) 8(3) 1(3)
C(65) 35(3) 33(4) 21(3) -5(3) 3(3) 6(3)
C(66) 42(4) 32(4) 33(4) -6(3) -6(3) 2(3)
C(1Y) 23(3) 38(4) 17(3) -1(3) -6(2) 0(3)
0(2Y) 21(2) 42(3) 43(2) 11(2) 5(2) -2(2)
0 (3Y) 19(2) 41(3) 44(3) 11(2) 3(2) 8(2)
C(4Y) 18(3) 22(3) 21(3) 3(2) -1(2) 4(3)
0 (5Y) 21(2) 31(2) 30 (2) 3(2) -2(2) 4(2)
C(6Y) 23(3) 30(3) 17(3) 4(3) 1(2) 7(3)
0(7Y) 32(2) 37(3) 31(3) -3 (2) 6(2) 7(2)
C(8Y) 23(3) 16(3) 33(4) 3(3) -2(3) -4(2)
O (9Y) 19(2) 61(3) 27(2) -9(2) -6(2) 5(2)
O(IOY) 28(2) 57(3) 24(2) 4(2) 6(2) 1(2)
0(2W) 32(2) 5050(3) 35(3) 7(2) -2 (2) 3(2)
• · ΦΦ
ΦΦ ·Φ · ·
ΦΦ
Tabulka XX Vodíkové koordináty(xlO4) a parametry
• ♦ · • φφφ • φ φ··· • φ φ ·· ·
isotropního posunu (Á2*x 103) pro Formu C
X y z U(eq)
H(2) -1359 10366 435 80
H(3) 1066 10546 2094 80
H(7) 732 9899 -4690 80
H(10) 5770 10272 -1377 80
H(ll) 7541 10086 -4476 80
H(12A) 7896 9284 -4990 80
H(12B) 7499 9383 -3021 80
H(13X) 5710(100) 8750(30) -4290(90) 80
H(13Y) 4660(100) 9130(30) -3380(100) 80
H(14A) 3147 9025 -5797 80
H(14B) 4897 9035 -6903 80
H(15) 3202 9720 -7264 80
H(16A) 5715 10190 -6996 80
H(16B) 6570 9712 -7324 80
H(3XX) -980(110) 7490 (30) -4900(90) 80
H(4X) 4082 7208 -5730 80
H(5XX) 3350(100) 7550(30) -2600(100) 80
H(6X) 4144 7936 -6589 80
H(7XX) 3230(100) 8210(30) -3240(100) 80
H(1WX) 2060(110) 8070 (30) -390(90) 80
H(1WY) 4280(110) 8050(30) -270(100) 80
H(52) 4720 6106 5423 80
H(53) 2329 5927 7019 80
H(57) 2559 6605 286 80
H(60) -2435 6220 3610 80
H(61) -4250 6416 511 80
H(62A) -4647 7211 87 80
H(62B) -4158 7101 2035 80
H(63X) -2480(100) 7730(30) 650(90) 80
H(63Y) -1300(100) 7360(30) 1730(100) 80
H(64A) 141 7470 -772 80
H(64B) -1620 7471 -1889 80
H(65) 16 6777 -2307 80
H(66A) -2509 6308 -2010 80
H(66B) -3358 6788 -2329 80
H(4Y) -860 8553 -1607 80
H(5YX) -140(100) 8240(30) 1670(100) 80
H(6Y) -797 9286 -757 80
H(7YX) -100(110) 9020(30) 2280(100) 80
H(9YX) 4230(110) 8990(30) 40(90) 80
H(2WX) 1040(110) 8370(30) 4630(100) 80
H(2WY) -990(110) 8380(30) 4830(100) 80
9 9 9 99
9· ·· · • · «9 9 9 9 9 9999
99« 9999 999 9999 • 99 999 999 ·· · 99 · 99 9
Práškové rentgenové difrakční vzory pro formy B a C byly vypočteny z hodnot pro jednotlivý krystal získaných pro každý L-tartrát s použitím XFOG a XPOW počítačových programů, které jsou poskytovány jako součást počítačové knihovny SHELXTL™. Vypočtený práškový vzor pro Formu B je ukázán na Obr. 4A. Vypočtený práškový vzor pro Formu C je ukázán na Obr. 4B.
Porovnání stanoveného práškového vzoru Formy B a výsledků vypočteného vzoru je znázorněno překrytím práškových rentgenových difrakčních vzorů na Obr. 5A. Dolní pás odpovídá vypočtenému práškovému vzoru (z výsledků pro jednotlivý krystal) a horní pás odpovídá reprezentativnímu experimentálnímu práškovému vzoru. Obecné srovnání mezi dvěma pásy ukazuje shodu mezi práškovým vzorkem a odpovídající strukturou jednotlivého krystalu.
Porovnání stanoveného práškového vzoru Formy C a výsledků vypočteného vzoru je znázorněno na překrytím práškových rentgenových difrakčních vzorů+ na Obr. 5B.
Dolní pás odpovídá vypočtenému práškovému vzoru (z výsledků pro jednotlivý krystal) a horní pás odpovídá reprezentativnímu experimentálnímu práškovému vzoru. Obecné srovnání mezi dvěma pásy ukazuje shodu mezi práškovým vzorkem a odpovídající strukturou jednotlivého krystalu.
NMR pevného stavu
Formy A, B a C L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1. O2'11. O* 4 * * 7 *'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9pentaenu byly charakterizovány metodou NMR pevného stavu.
Vzorek, přibližně o 300 mg, byl uzavřen do mm ZrO trubičky. 13C NMR spektra byla získána s použitím křížové polarizace při magickém úhlu rotace (CPMAS) při •9 9999
9999 «9 · 99 9 999
9 99 9 9999
999 9·99 999 9999
999 999 999
99 9 99 · 99 ·
95 Κ na přístroji Bruker 7 min WB MAS vzorek umístěný do širokého otvoru Bruker Avance DRX 500 MHz NMR spektrometru. Vzorky byly podrobeny rotaci 7 kHz. Kontaktní doba trvání křížové polarizace byla 1 ms. Celkový počet 512 snímání (skenů) byl získán pro většinu vzorků v čase přibližně 30 minut.
Jako referenční, externí vzorek byl použit adamantan se signálem methylu většinou nad 29,5 ppm.
Výsledná 13C NMR CPMAS spektra Forem A, B a C jsou ukázána na Obr. 7A, 7B a 7C v daném pořadí. Vzorky se chovaly dobře z hlediska kvality spektra pevného stavu. Rozlišení bylo dobré a citlivost byla přijatelná. Znaky spekter všech sloučenin se podstatně lišily od všech ostatních, což ukazuje, že NMR pevného stavu může snadno odhalit malé fyzikálně/chemické rozdíly mezi vzorky.
Všechny píky označené hvězdičkami (*) jsou postranní rotační pásy na Obrázcích 7A, 7B a 7C v daném pořadí. Postranní rotační pásy jsou posunuty v násobcích rotačních frekvencí po obou stranách skutečných plků (středových pásů). Rychlost rotace byla nastavena na 7 kHz, která při 500 MHz magnetu převádí na 55,7 ppm. Intenzity postranních pásů závisí na rychlosti rotace (vyšší rychlost nižší intenzita postranních pásů) a na velikosti anisotropního přínosu chemického stínění pro daný uhlík. Snadno mohou být rozlišeny od středových pásů pokusy s různou rotační rychlostí. Karbonyl a aromatická místa mají tendenci k velmi intenzivním postranním pásům, vzhledem k jejich velké anisotropii chemického stínění. CH a CH2 typy uhlíků dávají vznik relativně malým rotačním postranním pásům. Methylové skupiny (CH3) obvykle nevytvářejí žádné postranní pásy.
·· ··»· «· ·»·· ·· · • « « · · « ··* ·· · ·· · ···« ··· · · · · · · ····« · · « ··· «·· .· · ·· · ·. »
Hlavní píky odezvy (pod 100 ppm ±0,1 ppm) pro spektrum uhlíku v pevném stavu Forem A, B a C L-tartrátu
5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka2(11) , 3,5,7,9-pentaenu jsou uvedeny v Tabulce XXI
Tabulka XXI Hlavní píky odezvy 13C-NMR pevného stavu pro Formy A, B a C L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02'11.04'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaenu (Uvedeny jsou pouze píky pod 100 ppm) (Adamantanový Standard
29,5 ppm).
FORMA A FORMA B FORMA C
13C (ppm) 13C (ppm) 13C (ppm)
Pevný stav Pevný stav Pevný stav
178,4 179,2 179,0
149,3 178, 0 176,1
147, 4 147,4 147,5
145,1 145,2 144, 5
122, 9 144,4 124, 6
124,8
122, 5
L-Tartrát, D-tartrát, D.L-tartrát a meso-tartrát podle vynálezu (dále aktivní soli) mohou být podávány orálně, transdermálně (např. pomocí náplasti), intranasálně, sublinguálně, rektálně, parenterálně nebo topikálně.
Výhodné je podávání transdermální a orální.
Aktivní sůl je, nejvhodněji podávána v rozmezí dávkování od asi 0,01 mg až do asi 1500 mg na den, výhodně od asi 0,1 do asi 300 mg na den v jedné nebo v rozdělených dávkách, i když odchylky mohou být nezbytné v závislosti na hmotnosti a stavu subjektu, který je léčen a zejména na vybraném ·
• 4 4 4 • · · · ·«444 • ·
4444
4444
4 4
4 způsobu podávání. Avšak nejvhodněji je používána úroveň dávkování, která je v rozmezí od asi 0,001 mg do asi 10 mg na kg tělesné hmotnosti na den. Odchylky se mohou přesto vyskytovat v závislosti na hmotnosti a stavu osob, které jsou léčeny a jejich individuální odpovědi na uvedené léčivo, stejně jako na typu zvoleného farmaceutického prostředku a časové periodě a intervalu, během kterého probíhá podávání. V některých případech, úroveň dávkování pod dolní hranicí výše uvedeného rozmezí může být více než odpovídající, zatímco v jiných případech může být použito ještě vyšší dávkování, aniž by způsobilo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky jsou nejprve rozděleny do několika malých dávek podávaných během dne.
Aktivní sůl může být podávána samotná nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, některým z výše uvedených způsobů. Zejména je možno aktivní sůl podávat v široké rozmanitosti různých dávkovačích forem, jako např. mohou být kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči ve formě tablet, tobolek, transdermálních náplastí, pastilek, pilulek, tvrdých bombónů, prášků, sprejů, krémů, balzámů, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, syrupů, a pod.. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla. Přídavně, orální farmaceutické kompozice mohou být vhodně oslazeny a/nebo ochuceny.
Obecně, aktivní sůl je přítomna v v těchto dávkovačích formách v koncentracích v rozmezí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotn..
• ·
Pro orální podávání tablety obsahující různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalcium fosfát a glycin mohou být použity vedle různých disintegrantů, jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a některé komplexy silikátů, společně s granulačními pojivý, jako polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Přídavně, lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý, laurylsíran sodný a talek mohou být použity pro účely tabletizace. Pevné kompozice podobného typu mohou být použity také jako náplně v želatinových tobolkách; výhodně materiály v tomto spojení také zahrnují laktózu nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Když jsou požadovány vodné suspenze a/nebo elixíry pro orální podávání aktivní složka může být kombinována s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími látkami a, je-li to žádoucí, emulzifikátory a/nebo suspendačními činidly, společně s ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání, může být použit roztok aktivní soli buď v sezamovém nebo podzemnicovém oleji nebo v vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být vhodně pufrované (výhodně pH vyšší než 8), je-li to nutné, a kapalné ředidlo se upraví na izotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční účely. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční účely. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek je snadno proveditelná standardními farmaceutickými technikami, které jsou odborníkům v oboru známé.
• · ·· · ·
Rovněž je možno podávat aktivní sůl topikálně což může být prováděno pomocí krémů, náplastí, želé, gelů, past, mastí a podobně, v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Příklady
Následující příklady ilustrují metody a sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Vynález však není omezen těmito specifickými příklady
Příklad 1
L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1.021,11^4^^ -hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (Bezvodý polymorf Forma B)
methanol
L-vinná kyselina
HC—-QH
HČ·*OH I
CP-526,555-18 ii
CP-526,555 tóWŽtW
Čistá nádoba byla naplněna L-vinnou kyselinou (780 gramů, 1,1 ekv,) a methanolem (7,5 1). Obsah nádoby byl míchán do vytvoření roztoku a byl zfiltrován do krystalizační nádoby. Volná báze 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4,9] hexadeka-2 (11),3,5,7, 9-pentaenu (992 gramů) a methanol (7,5 1) byly rozpuštěny v nádobě; směs byla udržována mezi 20 až 25 °C. Roztok volné báze 5, 8,14-triazatetra-cyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaenu byl přidán během 45 minut k roztoku L-vinné kyseliny přes filtr pro získání roztoku bez nečistot a vláken. Produkt se nechal míchat při 20 až 25 °C přes noc a pak byl izolován filtrací. Produkt byl vysušen za vakua při 35 až 45 °C za vzniku 1618,4 gramů (95,4 %) L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2'11. O4'9]hexadeka-2 (11) ,3,5,7, 9-pentaenu
Forma B (MH 361,36). Teplota tání 210,5 °C; ověřena jako Forma B práškovou rentgenovou difrakcí.
Příklad 2
L-tartrát 5, 8,14-triazatetra-cyklo [10.3.1. O2'11. O4,9] -hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (Bezvodý polymorf, Forma A)
Reaktor byl naplněn volnou bází 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2,11. O4'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7, 9-pentaenu (2 g; 0,0095 mol, 1,0 ekv.) a methanolem (60 ml, 30 ml/g).
Směs byla míchána při 20 až 25 °C až do úplného rozpuštění. Druhý reaktor obsahující roztok L-vinné kyseliny (1,55 g, 0,0103 mol, 1,1 ekv.) rozpuštěné v methanolu (60 ml, 30 ml/g) byl zahříván k refluxu v methanolu (tj., 60 až 66 °C). Roztok volné báze byl přidáván k roztoku L-vinné kyseliny při teplotě refluxu methanolu během 20 minut. Výsledná směs byla ochlazena na 20 až 25 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nechala míchat po dobu přibližně 2 hodin a následovala izolace produktu filtrací.
• · • · · · • · · ·
Pevný produkt byl proprán methanolem (10 ml), potom byl vysušen za vakua při 30 °C až 35 °C za vzniku 3,3 gramů (97 %) L-tartrátu 5,8,14-triazatetracyklo [ 10.3.1. O2'11. O4'9] hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu Formy A. Identifikace produktu jako Formy A byla provedena PXRD, jako porovnání se standardními vzorky,
Příklad 3
L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02'11.04'9]hexadeka-2 (11) ,3,5,7, 9-pentaenu (Forma C)
Příprava CP-526, 555-18 Forma C z Formy A nebo Formy B:
L-tartrát Forma B(~5g) byl rozpuštěn ve vodě (10 až 15 ml). Byl přidán acetonitril (200 až 300 ml) a Forma C byla vytvořena jako bílý precipitát. Výsledná směs se nechala míchat po dobu 10 minut a potom filtrována. Vlhký koláč se potom nechal vysušit vzduchem. Produkt byl stanoven jako Forma C NIR spectroskopií, DSC a PXRD analýzami. Tento postup může být prováděn s Formou A za vzniku Formy C.
Příklad 4
L- L-tartrát 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11.04'9]hexadeka-2 (11), 3, 5, 7, 9-pentaenu (Forma A)
Příprava Formy A z Formy C: L-tartrátová sůl Forma C(~2g) byla přidána k 200 až 300 ml horkého ethanolu(~75 °C) a nechala se míchat po dobu 30 minut. Vzorek byl filtrován horký a potom vysušen při 45 °C • · ♦ · · · • l · · · · ve vakuové sušárně (vnitřní vakuum). Materiál byl stanoven jako Forma A pomocí NIR spektroskopie, DSC a PXRD analýzami.
t»t · • 9· ·
PATENTOVÉ
1. 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1
2(11),3,5,7, 9-pentaen-tartrát.

Claims (15)

  1. O2,11. O4,9] -hexadeka
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je L-tartrát a je bezvodá.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, charakterizovaná v podstatě nejméně jedním z následujících práškových rentgenových difrakčních píků vyjádřených jako 20 měřených se zářením mědi vybraným z: 6,1, 16,8 a 21,9.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 2, charakterizovaná v podstatě následujícími hlavními píky rentgenového difrakčního vzoru vyjádřeno v 20 a d-rozestupech při měření se zářením mědi:
    Úhel 20 d-hodnota (Á) 6,1 14,5 12,2 7,2 13, 0 6, 8 14,7 6, 0 16, 8 5,3 19,4 4,6 21,9 4,1 24,6 3,6
  5. 5, Sloučenina podle nároku 3, která je charakterizována v podstatě píky odezvy 13C NMR pevného stavu při 178,4, 145,1 a 122,9 ppm.
    ··· ··· ···· • · · · · ·· · · · · · · ·
  6. 6. Sloučenina podle nároku 2 charakterizovaná v podstatě nejméně jedním pikem rentgenového práškového difrakčního vzoru vyjádřeného jako 2Θ měřených se zářením mědi vybraným z: : 5,9 a 21,8.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 2, která má práškový rentgenový difrakční vzor charakterizovaný v podstatě hlavními píky rentgenového difrakčního vzoru vyjádřeno v 2Θ a d-rozestupech při měření se zářením mědi:
    Úhel 2Θ d-hodnota (Á) 5,9 15,0 12, 8 6,9 14,4 6,1 15,3 5, 8 16,9 5,2 17,2 5,2 21,8 4,1 23, 8 3,7 25,1 3,5
  8. 8. Sloučenina podle nároku 6, která je charakterizována v podstatě hlavními piky odezvy 13C NMR pevného stavu při: 179,2, 178,0, 144,4, 124,8 a 122,5 ppm.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je L-tartrát a hydrát.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9 charakterizovaná v podstatě nejméně jedním pikem rentgenového práškového difrakčního vzoru vyjádřeného jako 2Θ měřených se zářením mědi vybraným z: 11,8, 16,5, 23,1 a 26,5.
  11. 11.Sloučenina podle nároku 9, která má práškový rentgenový difrakční vzor charakterizovaný v podstatě hlavními píky rentgenového difrakčního vzoru vyjádřeno v 2Θ a d-rozestupech při měření se zářením mědi:
    9 9 9 9 · 9 9 9 · 9 · 9 9 9 9
    99 9 99 9 · 9 ·
    99« «·· «999
    9 99 99 99 99 99999
    Úhel 2Θ d-hodnota (Á) 5,9 15,1 11,8 7,5 16,5 5,4 21,2 4,2 23,1 3, 8 23, 8 3,7 26,5 3,4
  12. 12. Sloučenina podle nároku 10, která je charakterizována v podstatě píky odezvy 13C NMR pevného stavu při: 179,0, 176,1, 147,5 a 144,5 ppm.
  13. 13. Farmaceutická kompozice vyznačujíc! se tím že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3, 6, 9 a 10. 14
  14. 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3, 6, 9 a 10 výrobě léčiva pro léčení zánětlivé nemoci střeva, ulcerativní kolitidy, pyoderma gangrenosum, Crohnovy choroby, syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitidy, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, jet lag, amyotrofní laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, lékem/toxinem-indukované poruchy orientace vyvolané alkoholem, barbituráty, nedostatky *····· ······ ·· · • · · · · · · · · • · « · · · · · · · vitamínů, rekreačními drogami, olovem, arsenem nebo rtutí; nemocemi indukovaných poruch orientace vyvolaných Alzheimerovou nemocí senilní demencí, vaskulámí demencí, Parkinsonovou nemocí, roztroušenou sklerózou, AIDS, encefalitidou, traumatem, renální a hepatickou encefalopatií, hypothyroidismem, Pickovou nemocí,
    Korsakoffovým syndromem a frontální a subkortikální demencí; hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdeční arytmie, gastrické kyselé hypersekrece, vředů, feochromocytoma, progresivní supramuskulární obrny; chemických závislostí a návyků na nikotin tabákové výrobky, alkohol, benzodiazepinů, barbituráty, opiáty nebo kokain; bolesti hlavy, migrén, mrtvice, traumatického mozkového poranění (TBI), obsesivně-kompulsivní poruchy (OCD), psychóz, Huntingtonovy chorey, tardované dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, s věkem spojeného poklesu orientace, epilepsie, včetně petit mal absence epilepsie, hyperaktivní poruchy deficitu pozornosti (ADHD), Tourettova syndromu.
  15. 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3, 6, 9 a 10 při výrobě léčiva pro léčení závislosti na nikotinu, návyku a pro jeho odstranění.
CZ2003-2916A 2001-05-14 2002-04-26 Tartrátová sůl 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem CZ304763B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29086101P 2001-05-14 2001-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032916A3 true CZ20032916A3 (cs) 2004-09-15
CZ304763B6 CZ304763B6 (cs) 2014-10-01

Family

ID=23117845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2916A CZ304763B6 (cs) 2001-05-14 2002-04-26 Tartrátová sůl 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Country Status (47)

Country Link
US (2) US6890927B2 (cs)
EP (1) EP1392307B1 (cs)
JP (1) JP3779682B2 (cs)
KR (1) KR100551184B1 (cs)
CN (1) CN100370987C (cs)
AP (1) AP1473A (cs)
AR (1) AR033635A1 (cs)
AT (1) ATE302607T1 (cs)
AU (1) AU2002253482B2 (cs)
BG (1) BG66408B1 (cs)
BR (1) BR0209605A (cs)
CA (1) CA2447405C (cs)
CR (1) CR7080A (cs)
CZ (1) CZ304763B6 (cs)
DE (1) DE60205742T2 (cs)
DK (1) DK1392307T3 (cs)
DO (1) DOP2002000392A (cs)
EA (1) EA005528B1 (cs)
EC (2) ECSP034850A (cs)
EE (1) EE05441B1 (cs)
EG (1) EG24228A (cs)
ES (1) ES2246396T3 (cs)
GE (1) GEP20053712B (cs)
GT (1) GT200200084A (cs)
HR (1) HRP20030910B1 (cs)
HU (1) HU229867B1 (cs)
IL (2) IL157933A0 (cs)
IS (1) IS2217B (cs)
MA (1) MA27020A1 (cs)
ME (1) ME00466B (cs)
MX (1) MXPA03010364A (cs)
MY (1) MY127807A (cs)
NO (1) NO326148B1 (cs)
NZ (1) NZ528210A (cs)
OA (1) OA12599A (cs)
PA (1) PA8545101A1 (cs)
PE (1) PE20021065A1 (cs)
PL (1) PL214876B1 (cs)
PT (1) PT1392307E (cs)
RS (1) RS50814B (cs)
SI (1) SI1392307T1 (cs)
SK (1) SK287170B6 (cs)
TN (1) TNSN03113A1 (cs)
TW (1) TWI262078B (cs)
UA (1) UA73422C2 (cs)
WO (1) WO2002092089A1 (cs)
ZA (1) ZA200307235B (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA003190B1 (ru) * 1997-12-31 2003-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом
DE60218885T2 (de) 2001-11-30 2008-01-17 Pfizer Products Inc., Groton Orale pharmazeutische Arzneiformen bzw. Dosierungsformen von 5,8,14-Triazatetra-cyclo-(10.3.1.0 (2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen mit kontrollierter Freisetzung
MXPA05012507A (es) * 2003-05-20 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de vareniclina.
JP2007514759A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
EP1763524A1 (en) * 2004-04-23 2007-03-21 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
BRPI0512245A (pt) * 2004-06-30 2008-02-19 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, uso do composto
EP1778669A2 (en) * 2004-08-18 2007-05-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
BRPI0515932A (pt) * 2004-10-15 2008-08-12 Pfizer Prod Inc composições e métodos para distribuição intranasal, bucal, sublingual e pulmonar de vareniclina
DE602005023333D1 (de) 2004-10-15 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
KR20070098942A (ko) * 2005-02-24 2007-10-05 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 고순도의 치환된 퀴녹살린의 제조 방법
US20110086086A1 (en) * 2005-07-26 2011-04-14 Pfizer Inc Transdermal system for varenicline
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2009508880A (ja) * 2006-02-21 2009-03-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アルモダフィニルの新規な結晶形とその調製方法
EA200970361A1 (ru) 2006-10-09 2010-02-26 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы киназы
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AU2007319951A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Polymorphs of nicotinic intermediates
US20090062257A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched varenicline
WO2009045488A2 (en) * 2007-10-02 2009-04-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof
US20090215787A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
WO2009111623A2 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous varenicline tartrate
US8440825B2 (en) 2008-03-06 2013-05-14 Medichem S.A. Fumaric acid salt of varenicline
JP2011516489A (ja) 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
CA2709774C (en) 2008-05-22 2012-10-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
US20090318695A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-24 Vinod Kumar Kansal Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
US8314235B2 (en) * 2008-09-01 2012-11-20 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, pharmaceutically acceptable salts thereof
US20120093887A1 (en) 2009-06-10 2012-04-19 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
EP2438054A1 (en) 2009-06-22 2012-04-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
WO2011110954A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
PL2837632T3 (pl) 2012-04-13 2017-01-31 Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. Pochodne triazabicyklo[3.2.1]oktanu użyteczne do leczenia chorób proliferacyjnych
KR101663550B1 (ko) * 2014-06-11 2016-10-07 조선대학교산학협력단 주석산을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품
KR101724301B1 (ko) 2016-11-22 2017-04-10 주식회사 한서켐 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
WO2021222230A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Oyster Point Pharma, Inc. Local administration of nicotinic acetylcholine receptor agonists for the inhibition of coronavirus infections
WO2021259396A2 (zh) 2021-08-20 2021-12-30 威智医药有限公司 一种亚硝胺杂质、能够减少亚硝胺杂质生成的伐尼克兰药物组合物及其制备与应用
KR20230068877A (ko) 2021-11-11 2023-05-18 주식회사 아울바이오 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN113980020B (zh) * 2021-11-22 2023-05-09 浙江车头制药股份有限公司 一种酒石酸伐尼克兰晶型的制备方法
EP4452236A2 (en) 2021-12-23 2024-10-30 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline
EP4241775A1 (en) 2022-03-11 2023-09-13 Par Pharmaceutical, Inc. Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof
US11602537B2 (en) 2022-03-11 2023-03-14 Par Pharmaceutical, Inc. Varenicline compound and process of manufacture thereof
EP4540237A1 (en) 2022-06-14 2025-04-23 Amygdala Neurosciences, Inc. Aldh-2 inhibitor compounds and methods of use
WO2024095172A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Pfizer Inc. Prodrugs of varenicline and compounds containing vulnerable amines
KR20240115109A (ko) 2023-01-18 2024-07-25 주식회사 아울바이오 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
IT202300003888A1 (it) 2023-03-03 2024-09-03 Dipharma Francis Srl Processo di preparazione di un farmaco usato per trattare la dipendenza da nicotina
WO2024224270A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Pfizer Inc. Varenicline formulations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
EA003190B1 (ru) * 1997-12-31 2003-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
YU34501A (sh) * 2000-05-26 2003-10-31 Pfizer Products Inc. Postupak reaktivne kristalizacije radi povećanja veličine čestica

Also Published As

Publication number Publication date
EA005528B1 (ru) 2005-04-28
MA27020A1 (fr) 2004-12-20
UA73422C2 (en) 2005-07-15
TWI262078B (en) 2006-09-21
IL157933A0 (en) 2004-03-28
US20030166701A1 (en) 2003-09-04
PL214876B1 (pl) 2013-09-30
HUP0304088A3 (en) 2011-11-28
CN100370987C (zh) 2008-02-27
PE20021065A1 (es) 2002-11-21
DE60205742D1 (de) 2005-09-29
RS50814B (sr) 2010-08-31
CA2447405C (en) 2006-10-17
DE60205742T2 (de) 2006-05-11
IL157933A (en) 2013-07-31
DK1392307T3 (da) 2005-11-07
NZ528210A (en) 2005-04-29
NO20035036L (no) 2003-11-13
EA200301121A1 (ru) 2004-02-26
GT200200084A (es) 2003-09-12
AP1473A (en) 2005-09-30
CA2447405A1 (en) 2002-11-21
JP2004533446A (ja) 2004-11-04
AU2002253482B2 (en) 2007-09-06
AR033635A1 (es) 2003-12-26
EP1392307B1 (en) 2005-08-24
ATE302607T1 (de) 2005-09-15
PT1392307E (pt) 2005-11-30
BG108343A (bg) 2004-12-30
GEP20053712B (en) 2005-12-26
HU229867B1 (en) 2014-10-28
EE200300556A (et) 2004-04-15
WO2002092089A1 (en) 2002-11-21
TNSN03113A1 (fr) 2005-12-23
MXPA03010364A (es) 2004-03-16
IS2217B (is) 2007-03-15
AP2002002523A0 (en) 2002-06-30
EP1392307A1 (en) 2004-03-03
HK1062645A1 (en) 2004-11-19
KR20040010638A (ko) 2004-01-31
HUP0304088A2 (hu) 2004-04-28
EE05441B1 (et) 2011-08-15
ECSP034849A (es) 2003-12-24
CR7080A (es) 2006-08-09
ECSP034850A (es) 2003-12-24
BR0209605A (pt) 2004-03-23
ZA200307235B (en) 2004-09-16
US20050148591A1 (en) 2005-07-07
US6890927B2 (en) 2005-05-10
US7265119B2 (en) 2007-09-04
PA8545101A1 (es) 2003-09-05
CN1509174A (zh) 2004-06-30
OA12599A (en) 2006-06-08
SK13362003A3 (en) 2004-11-03
DOP2002000392A (es) 2002-11-15
CZ304763B6 (cs) 2014-10-01
PL366551A1 (en) 2005-02-07
ME00466B (me) 2011-10-10
ES2246396T3 (es) 2006-02-16
EG24228A (en) 2008-11-10
JP3779682B2 (ja) 2006-05-31
BG66408B1 (bg) 2014-01-31
HRP20030910A2 (en) 2004-02-29
SI1392307T1 (sl) 2005-12-31
SK287170B6 (sk) 2010-02-08
NO20035036D0 (no) 2003-11-13
HRP20030910B1 (hr) 2011-11-30
YU86703A (sh) 2006-05-25
NO326148B1 (no) 2008-10-06
KR100551184B1 (ko) 2006-02-13
MY127807A (en) 2006-12-29
IS6957A (is) 2003-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032916A3 (cs) 5,8,14-Triazatetracyklo (10.3.1.02,11.04,9)-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-tartrát
AU2002253482A1 (en) Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
EP1390366B1 (en) The citrate salt of 5,8,14,-triazatetracyclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
HK1062645B (en) Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
AU2002255219A1 (en) The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
WO2025184442A1 (en) Crystalline salts of oxanoribogaine
JP2024539623A (ja) Ｒ－ケタミン塩及びその使用方法
WO2011140431A1 (en) Varenicline salts and crystal forms thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220426