BG66408B1 - Тартаратни соли на 5,18,14-триазатетрацикло{10.3.1.02,11.04,9}-хексадека-2(11),3,5,7,9- пентаен и техни фармацевтични състави - Google Patents
Тартаратни соли на 5,18,14-триазатетрацикло{10.3.1.02,11.04,9}-хексадека-2(11),3,5,7,9- пентаен и техни фармацевтични състави Download PDFInfo
- Publication number
- BG66408B1 BG66408B1 BG108343A BG10834303A BG66408B1 BG 66408 B1 BG66408 B1 BG 66408B1 BG 108343 A BG108343 A BG 108343A BG 10834303 A BG10834303 A BG 10834303A BG 66408 B1 BG66408 B1 BG 66408B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- tartrate salt
- tartrate
- salt according
- triazatetracyclo
- ray diffraction
- Prior art date
Links
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- JQSHBVHOMNKWFT-UHFFFAOYSA-N varenicline Chemical class C12=CC3=NC=CN=C3C=C2C2CC1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 12
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 11
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 11
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 11
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 8
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 claims description 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002389 Pouchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims description 3
- 208000016153 withdrawal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical class [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 abstract description 94
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 abstract description 37
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 15
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- UUDLQDCYDSATCH-ZVGUSBNCSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical group O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O UUDLQDCYDSATCH-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 alkyl ketone Chemical class 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 4
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 2
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047627 Vitamin deficiencies Diseases 0.000 description 2
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035127 classic pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 2
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- TWYFGYXQSYOKLK-CYUSMAIQSA-N varenicline tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 TWYFGYXQSYOKLK-CYUSMAIQSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- HIMISSOGVGQPBE-LREBCSMRSA-N CCCC=C.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O Chemical group CCCC=C.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O HIMISSOGVGQPBE-LREBCSMRSA-N 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241001454295 Tetranychidae Species 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940048879 dl tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до тартаратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен с формула@ @и нейни фармацевтични състави. По-специално изобретението се отнася до L-тартаратната сол и до различните й полиморфи, включително два безводни полиморфа (определени тук като Форми А и В) и хидратен полиморф (определен тук като Форма С), както и до D-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, до различни нейни полиморфи, до D,L-тартаратната негова сол и нейните полиморфи и до мезотартаратната сол и нейни полиморфи.@
Description
Настоящото изобретение се отнася до тартаратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1 .0211.049]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен
и фармацевтични състави с нея. Настоящото изобретение се отнася по-специално до Lтартаратната сол и освен това, до различни полиморфи на L-тартаратната сол, включително два различни безводни полиморфа (посочени тук като Форми А и В) и един хидрат полиморф (посочен тук като Форма С). В допълнение, настоящото изобретение се отнася също до D-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02'п.049]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен идо различните нейни полиморфи; както и до неговата D,Lтартаратна сол и нейните полиморфи и до неговата мезо-тартаратна сол и нейни полиморфи.
Съединението 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02·11.04’9]-хексадека-2( 11),3,5,7,9-пентаен се свързва с невронни никотинови ацетилхолинови специфични рецепторни места и е приложимо при модулиране на холинергична функция. Това съединение се използва при лечението на възпалително чревно заболяване (включително, без ограничение до изброените, улцерозен колит, гангренозна пиодерма и болест на Крон), синдром на раздразненото черво, еластична дистония, хронична болка, остра болка, целиакично спру, паучитис, вазоконстрикция, тревожност, паническо разстройство, депресия, би полярно разстройство, аутизъм, нарушения в съня, джетлаг (самолетен синдром), амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивна дисфункция,лекарствено/токсинно-индуцирано когнитивно нарушение (например, от алкохол, барбитурати, витаминни дефицити, тонизиращи лекарства, олово, арсен, живак), индуцирано от болест когнитивно нарушение (например, предизвикано от болест на Алцхаймер (сенилна деменция), съдова деменция, болест на Паркинсон, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Пик, синдром на Корсаков и фронтална и подкорова деменция), хипертония, булимия, анорексия, 5 затлъстяване, сърдечни аритмии, хиперсекреция на стомашна киселина, язви, феохромоцитома, прогресивна супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания (например, зависимости или пристрастявания към никотин (и/ 10 или тютюневи продукти), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди или кокаин), главоболие, мигрена, удар, травматично мозъчно увреждане (TBI), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, хорея на 15 Хънтинггьн, забавена дискинезия, хиперкинезия, дислексия, шизофрения, мултиинфарктна деменция, възрастово когнитивно западане, епилепсия, хиперактивно нарушение с дефицит на вниманието (ADHD) синдром на Турет, по20 специално никотинова зависимост, пристрастяване и абстиненция; включително приложение при терапия за прекъсване на тютюнопушене.
Тартаратната сол от това изобретение може да бъде използвана също във фармацевти25 чен състав в комбинация с антидепресант, такъв като например, трицикличен антидепресант или антидепресант, инхибиращ серотониновото обратно поемане (SRI), за лечение на когнитивно западане и депресия, свързана cAD, PD, инсулт, 30 Huntington’oBa хорея и травматично мозъчно увреждане (TBI); в комбинация с мускаринови агонисти за стимулиране на централни мускаринови и никотинови рецептори, за лечение например на ALS, когнитивна дисфункция, възрасто35 во свързано когнитивно западане, AD, PD, инсулт, Huntington’oBa хорея и TBI; в комбинация с невротрофни фактори като NGF за максимализиране холинергичното действие за лечение, например на ALS, когнитивна дисфункция, въз40 растово-свързано когнитивно западане, AD, PD, инсулт, Huntington’oBa хорея и TBI; или в комбинация с агенти, които забавят или спират AD като повишаващи когнитивни функции, инхибитори на амилоидна агрегация, секретазни 45 инхибитори, tau киназни инхибитори, невронални противовъзпалителни агенти и естрогено-подобна терапия.
Съединения, които се свързват с места за невронален никотинов рецептор, включително 50 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02J1.04’9]-xeKca
66408 Bl дека-2( 11),3,5,7,9-пентаен, и негова хидрохлоридна сол, са цитирани в WO 1999/035131, публикувана на 15 юли 1999 (съответстваща на U.S. Ser. No. 09/402,010, представена на 28 септември 1999 и 09/14,002, представена на 25 февруари 2000). Горните заявки, са признати общо с настоящата заявка и включени тук чрез цитат в тяхната цялост, генерично декларирани фармацевтично приемливи киселинни адиционни соли за съединенията цитирани тук.
L-тартаратната сол на настоящото изобретение проявява свойства, включително такива за висока стабилност в твърдо състояние и съвместимост с някои ексципиенти за комбиниране в лекарствени продукти, които я правят подобра в сравнение с известни от преди соли на 5,8,14-триазатетрацикло-[ 10.3.1.02д '.04>9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен. Освен това, D-тартаратна и D,L-тартаратна сол проявяват свойства, които също ги правят подходящи за използване при комбиниране в лекарствен продукт.
Кратко описание на фигурите
Фигура 1 е рентгенова дифрактограма на безводна L-тартаратна сол Форма А на 5,8,14триазатетрацикло [ 10.3.1.02’11.04’9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 2 е рентгенова дифрактограма на безводна L-тартаратна сол Форма В на 5,8,14триазатетрацикло[ 10.3.1.02>1.049]-хексадека2( 11 ),3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 3 е рентгенова дифрактограма на L-тартаратната сол хидрат Форма С на 5,8,14триазатетрацикло[ 10.3.1.02·1 1.04’9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 4А е изчислената рентгенова дифрактограма на безводната Форма В L-тартаратна сол на 5,8,14-триазатетра-цикло[ 10.3.1.02·11.04,9]хексадека-2( 11),3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания линейни за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 4В е изчислената рентгенова дифрактограма на Форма С L-тартаратна сол хидрат на 5,8,14-триазатетрацикло-[ 10.3.1.02Д1.04’9]-хексадека-2(11)3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 5 А е изчислената рентгенова дифрактограма (долна черта) нанесена над наблюдаваната рентгенова дифрактограма (горна черта) за безводната Форма В L-тартаратна сол на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02Д1,04'9]-хексадека10 2(11),3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 5В е изчислената рентгенова дифрактограма (долна черта) нанесена над наблюда15 ваната рентгенова дифрактограма (горна черта) за Форма С L-тартаратна сол хидрат на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02’п.04’9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 20 тета).
Фигура 6 е припокриване на рентгеновите дифрактограми на Форма А (долна черта), Форма В (средна черта) и Форма С (горна черта) L-тартаратни соли на 5,8,14-триазатетрацикло 25 [10.3.1.02,1 ‘.04’9]-хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентеан (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигури 7А, 7В и 7С са 13С NMR спектри на твърдото състояние на L-тартаратните соли на 30 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02’.04’9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентеан Форма А, В и С, съответно, измерени при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация (cross-polarization magic angle spinning) (CPMAS) при 295 K на 35 Bruker 7 mm широка-диафрагма въртене на магически ъгъл (wide-bore magic angle spinning) (WB MAS) на проба позиционирана в Bruker Avance DRX 500 MHz NMR Spectrometer. Пикове белязани със звездички (*) са странични ивици 40 при въртене, които са отместени при множество от честоти на въртене от двете страни на реалните максимуми (централни ивици).
Фигура 8А е рентгенова кристална структура (абсолютна конфигурация) за безводната 45 Форма В L-тартаратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2( 11 ),3,5,7,9пентаен.
Фигура 8В е рентгенова кристална структура (абсолютна конфигурация) за Форма С L50 тартаратна сол хидрат на 5,8,14-триазатетрацик66408 Bl ло[ 10.3.1.02·11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9пентаен.
Фигура 9А, 9В и 9С са диференциални сканирани калориметрични регистрации за L-тартаратните соли Форми А, В и С, съответно, на 5,8,14-триазатетрацикло [ 10.3.1.02·11.04’9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен.
Фигури 10А и 10В са рентгенови дифрактограми на D,L-тартаратната сол Форми X и Y, съответно, на 5.8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02·11.049]-хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен (у оста е линеен мащаб на импулси за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигури 11А и 11В са линии от диференциална сканираща калориметрия за О,Ь-тартаратните соли Форми X и Y, съответно, на 5,8,14триазатетрацикло[ 10.3.1.02|1.04’9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен.
Техническа същност на изобретението таратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,|1.04'9]-хексадека-2( 11 ),3,5,7,9пентаен. Тартаратната сол на изобретението включва L-тартаратна, D-тартаратна, D,L-Tapraратна и мезо-тартаратна сол.
По-специално, настоящото изобретение се отнася до L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02’и.04’9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен.
В едно изпълнение на изобретението, Lтартаратът на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02'1|.04-9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена е безводната L-тартаратна сол, обозначена тук като Форма А. L-тартаратната Форма А се характеризира с главните пикове на рентгенова дифрактограма, изразени по отношение на 2 тета и междуплоскостните разстояния (d), измерени с медно лъчене (в границите на указаната грешка).
Настоящото изобретение се отнася до тар-
| ъгъл 2Θ (± 0.2) | d-стойност (А) (± 0.2) |
| 6.1 | 14.5 |
| 12.2 | 7.2 |
| 13.0 | 6.8 |
| 14.7 | 6.0 |
| 16.8 | 5.3 |
| 19.4 | 4.6 |
| 21.9 | 4.1 |
| _________24,6_________ | 3.6 |
L-тартаратната кристална Форма А се характеризира с това, че има начало на топене при около 223°С, измерено с диференциална сканираща калориметрия при ниво на загряване от 5 градуса за минута. L-тартаратната Форма А се характеризира също с това, когато се изследва с техники на |3С NMR при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация, тя проявява следните главни резонанс пикове (±0.1 ppm) под от 100 ppm (адамантан стандарт 29.5 ppm): 178.4, 149.3, 147.4, 145.1 и 122.9 ppm.
В друго изпълнение на изобретението, Lтартаратът на 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02'п,04'9]-хексадека-2(1 1),3,5,7,9-пентаен е друг безводен L-тартаратна сол полиморф, обозначен тук като Форма В. L-тартаратната сол Форма В се характеризира с главните пикове на рентгеновата дифрактограма, изразени като 2 Θ и междуплоскостни разстояния, измерени с медна радиация (в границите на указаната грешка).
66408 Bl
| ъгъл 26(+0.2) | Фстойност(Д) (+ 0.2) |
| 5.9 | 15.0 |
| 12.8 | 6.9 |
| 14.4 | 6.1 |
| 15.3 | 5.8 |
| 16.9 | 5.2 |
| 17.2 | 5.2 |
| 21.8 | 4.1 |
| 23.8 | 3.7 |
| 25.1 | 3.5 |
L-Тартаратната сол Форма В има единична кристална рентгенова структура (абсолютна конфигурация) както е представена във Фигура 8А. Освен това, Форма В образува орторомбични кристали, принадлежащи към Р2(1)2(1)2( 1) пространствена група. Форма В освен това се характеризира с начало на топене при около 215 °C измерено с диференциална сканираща калориметрия при ниво на загряване 5 градуса за минута. Освен това, Форма В на изобретението също се характеризира с водна разтворимост от около 156 mg/ml и pH от около 3.3 във воден разтвор. В допълнение, Форма В има хигроскопичност приблизително 0.2% при 90% относителна влажност.
L-тартаратна Форма В също се характеризира с това, че когато се изследва с техники на твърдофазен |3С NMR при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация, тя проявява следните резонанс пикове ( ±0.1 ppm) под от 100 ppm (адамантан стандарт 29.5 ppm): 179.2, 178.0, 147.4, 145.2, 144.4, 124.8 и 122.5 ppm.
В друго изпълнение на изобретението, Lтартаратът на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02||.04’9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен е хидратната L-тартаратна сол, обозначена тук като Форма С. L-тартаратната Форма С се характеризира с главните пикове на рентгеновата дифрактограма, изразени като 2Θ и междуплоскостни разстояния, измерени с медна радиация (в границите науказаната грешка).
| ъгъл 2Θ (+ 0.2) d-стойност (А) (+ 0.2) | |
| 5.9 | 15.1 |
| 11.8 | 7.5 |
| 16.5 | 5.4 |
| 21.2 | 4.2 |
| 23.1 | 3.8 |
| 23.8 | 3.7 |
| 26.5 | 3.4 |
Хидратната L-тартаратна кристална форма С има единична кристална структура, както е представена във Фигура 8В. Освен това, хидратната Форма С образува моноклинни кристали, принадлежащи към Р2(1) пространствената група. Форма С освен това е характеризирана като имаща начало на твърдо-твърд преход при около 72°С и начало на преход на разтапяне при около 220°С. Тъй като Форма В се превръща в хидратната Форма С при контакт с 100% относителна влажност, Форма С има същата водна разтворимост както Форма В.
L-тартаратната Форма С също се характеризира с това, че когато е изследвана с техники на твърдофазен 13С NMR при въртене с магически ъгъл с кръстосана поляризация, тя показва следните главни резонансни пикове (± 0.1 ppm) под от 100 ppm (адамантан стандарт 29.5 ppm): 179.0, 176.1, 147.5, 144.5 и 124.6 ppm.
Следващо изпълнение на изобретението се отнася за D-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02>11.04’9]-хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен. По-специално, настоящото изобретение е насочено към трите D-тартаратни солеви полиморфи (обозначени тук като Форми А’, В’ и С’), които показват същите рентгенови дифракционни характеристики, хигроскопичност, водно съдържание и термични характеристики като Форми А, В и С на L-тартаратната сол.
В друго изпълнение, настоящото изобретение се отнася за D,L-тартаратната сол на5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.0211.04’9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен, и по-специално, за два полиморфи, една безводна сол (обозначена тук като Форма X) и една хидратна форма (обозначена тук като Форма Y).
D, L-Тартаратната Форма X се характеризира с главните пикове на рентгеновата дифрак
66408 Bl тограма, изразени като 2Θ и междуплоскостни разстояния, измерени с медна радиация (в границите на указаната грешка).
| ъгъл 2Θ (+ 0.2) | ФстойносгА) (+ 0.2) |
| 6.0 | 14.6 |
| 11.9 | 7.4 |
| 15.0 | 5.9 |
| 17.1 | 5.2 |
| 22.1 | 4.0 |
| 24.5 | 3.6 |
D,L-тартаратната Форма X оше се характеризира с това, че има начало на преминаване към топене при около 212°С.
D,L-Тартаратната Форма Y се характеризира с главните пикове на рентгеновата дифрактограма, изразени като 2Θ и междуплоскостни разстояния, измерени с медна радиация (в границите на указаната грешка):
| ъгъл 2Θ (+ 0.2) < | i-стойност (А) (+ 0.2) |
| 6.2 | 14.2 |
| 12.0 | 7.4 |
| 15.2 | 5.8 |
| 18.1 | 4.9 |
| 24.0 | 3.7 |
| 25.1 | 3.5 |
D,L-Тартаратната Форма Y по-нататък се характеризира с това, че има начало на твърдотвърд преход при около 13ГС и начало на преход на топене при около 217°С.
Друго изпълнение на изобретението се отнася за фармацевтичен състав, съдържащ наймалко една от полиморфните Форми А, В и С, предпочитано Форма В на L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02·11.04'9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен и фармацевтично приемлив носител или ексципиент, за приложение при лечение на възпалително заболяване на червата (включително, но не ограничено до язвен колит, pyoderma gangrenosum и болест на Crohn), възбудим чревен sprue, pouchitis, вазоконстрикция, страхово състояние, паник разстройство, депресия, биполярно разстройство, аутизьм, раз стройства на съня, смущение в биологичния часовник на организма, амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивнадисфункция, лекарствено/токсично-индуцирано когнитивно нарушение (например, от алкохол, барбитурати, витаминни недостатъчности, тонизиращи лекарства, олово, арсен, живак), болестно-индуцирано когнитивно нарушение (например, предизвикано от болест на Alzheimer (сенилна деменция), съдова деменция, болест на Parkinson, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Pick, Korsakoff’s синдром и фронтална и подкорова деменция), хипертония, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечна аритмия, стомашна киселинна хиперсекреция, язви, феохромоцитома, прогресираща супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания (например, зависимости от или пристрастявания към никотин (и/или тютюневи изделия), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди и кокаин), главоболие, мигрена, инсулт, травматично мозъчно увреждане (TBI), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, Huntington’s хорея, забавена дискинезия, хиперкинезия, дизлексия, шизофрения, мултиинфарктна деменция, възрастово свързан когнитивен спад, епилепсия, включително petit mal и абсанс епилепсия, дефицит на вниманието хиперактивно разстройство (ADHD) и Tourette’s синдром. Друго по-предпочитано изпълнение на изобретението е където фармацевтичният състав е използван за лечение на никотинова зависимост, пристрастяване и отнемане; попредпочитано, за приложение при прекъсване терапия за тютюнопушене.
Настоящото изобретение освен това се отнася за фармацевтични състави за приложения, описани в горните параграфи, съдържащи всяка една от D-тартаратната сол, D,L-тартаратната сол или мезотартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02’11.04'9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен.
Настоящото изобретение освен това е свързано с метод за лечение на възпалително заболяване на червата (включително, но не ограничено до язвен колит, pyoderma gangrenosum и болест на Crohn), възбудим чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра
66408 Bl болка, celiac sprue, pouchitis, вазоконстрикция, страхово състояние, паник разстройство, депресия, биполярно разстройство, аутизъм, разстройства на съня, смущение в биологичния часовник на организма, амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивна дисфункция, лекарствено/токсично-индуцирано когнитивно нарушение (например, от алкохол, барбитурати, витаминни недостатьчности, тонизиращи лекарства, олово, арсен, живак), болестно-индуцирано когнитивно нарушение (например, предизвикано от болест на Alzheimer (сенилна деменция), съдова деменция, болест на Parkinson, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Pick, Korsakoff’s синдром и фронтална и подкорова деменция), хипертония, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечна аритмия, стомашна киселинна хиперсекреция, язви, феохромоцитома, прогресираща супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания (например, зависимости от или пристрастявания към никотин (и/или тютюневи изделия), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди и кокаин), главоболие, мигрена, инсулт, травматично мозъчно увреждане (ТВ1), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, Huntington’s хорея, забавена дискинезия, хиперкинезия, дизлексия, шизофрения, мултиинфарктна деменция, възрастово свързан когнитивен спад, епилепсия, включително petit mal и абсанс епилепсия, дефицит на вниманието хиперактивно разстройство (ADHD) и Tourette’s синдром, който включва въвеждане у пациент, който се нуждае от лечение, на терапевтично ефективно количество от всяка от Форми А, В или С на L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02-.04’9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен, предпочитано Форма В. Друго по-предпочитано изпълнение на изобретението е свързано с метод за лечение на никотинова зависимост, пристрастяване и разстройства от отнемане; специално, за приложение при прекъсване терапия за тютюнопушене, включващ въвеждане на всяка от Форми А, В или С натар- 45 таратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [ 10.3.1.02'1|.04’9]-хексадека-2(11),3,5,7,9пентаен, предпочитано Форма В, у индивид, който се нуждае от такова лечение.
Настоящото изобретение освен това се отнася за методи, описани в горния параграф, включващи въвеждане на всяка от D-тартаратна сол, О,Ь-тартаратна или мезотартаратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло [ 10.3.1.02·11.04·9] -хекса5 дека-2(11),3,5,7,9-пентаен, у индивид, който се нуждае от такова лечение.
Терминът “третиране” както тук е използван, се отнася до, и включва връщане, облекчаване, инхибиране развитието на, или профилак10 тиката на заболяване, нарушение или състояние, или един или повече негови симптоми; и терминът “лечение” се отнася за акт на третиране, както е определено по-горе.
Изобретението се отнася също за процес 15 за изготвяне на Форма А на L-тартаратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02·11.04,9]-хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен, включващ етапите на (i) поставяне в контакт на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02’|1.04’9]-хексадека-2(11),3,20 5,7,9-пентаен в подходящ разтворител с между 1 и 2 eq от L-винена киселина; и (ii) събиране на образуваните кристали.
Предпочитано изпълнение на това изобретение се отнася до горния процес, където 1.1 eq 25 L-винена киселина са използвани и винената киселина е добавена към разтвор съдържащ свободната база. Предпочитан начин за практикуване на този процес е, където етапът на контактуване е оставян да протича за по-малко от 2 h. 30 По-предпочитано изпълнение на това изобретение се отнася за горния процес, където етапът на контактуване (т.е. етап (i) по-горе) е оставен да протича над 45°С. Друго предпочитано изпълнение на това изобретение се отнася за горния 3 5 процес, където подходящият разтворител е подбран от групата, състояща се от един (С СДалкил алкохол, един (С^СДалкил кетон или един (С]-С6)алкил етер, ацетонитрил и (С]СДалкил естери (например, етил ацетат, изопропил ацетат и т.н.) По-предпочитано, горният разтворител е етанол или метанол.
Освен това изобретението се отнася за процес за получаване на Форма А’ на D-тартаратната сол, включващ етапи (i) и (ii), цитирани по-горе за получаване на Форма А на L-тартаратната сол, като се използва D-винена киселина в етап (i) на мястото на L-винена киселина.
Изобретението се отнася също за процес за получаване на Форма А’ на D-тартаратната сол, включващ етапи (i) и (ii), цитирани по-горе за
66408 Bl изготвяне Форма А на L-тартаратната сол, но използвайки D-винена киселина в етап (i) вместо L-винена киселина.
Изобретението се отнася също за процес за получаване на Форма В на L-тартаратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02·11.04Д-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, включващ етапите на:
(i) поставяне в контакт на 5,8,14-триазатетрацикло [ 10.3.1.02·11.04,9] -хексадека-2( 11),3,5,7,9-пентаен в подходящ разтворител с около 1 до около 2.3 eq на L-винена киселина; и (Н) събиране на образуваните кристали.
Предпочитано изпълнение на това изобретение се отнася за горния процес, където около 1.1 до около 2.2 eq, по-предпочитано 1.1 eq, на L-винена киселина са използвани и свободната база в разтвор е добавяна към разтвор, съдържащ L-винена киселина. Предпочитан начин за прилагане на този процес, е където етапът на контактуване е оставен да протича за минимум 1 h; по-предпочитано за най-малко 2 h; найпредпочитано, повече от 12 h. Предпочитано изпълнение е където подходящият разтворител е подбран от групата, състояща се от един (С^ СДалкил алкохол, един (С^СДалкил кетон или един (С.-СДалкил етер, ацетонитрил и (С,СДалкил естери (например, етил ацетат, изопропил ацетат и т.н.) По-предпочитано, горният разтворител е етанол, най-предпочитано метанол.
Изобретението още се отнася за процес за получаване на Форма В’ на D-тартаратната сол, включващ етапи (Ϊ) и (ii), цитирани по-горе за получаване на Форма В на L-тартаратната сол, като се използва D-винена киселина в етап (i) вместо L-винена киселина.
Друг аспект на настоящото изобретение е свързан с процес за получаване на Форма С на L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02Jl.04'9]-xeKcafleKa-2(l 1),3,5,7,9пентаен, включващ етапите на:
(i) поставяне в контакт на Форма А или Форма В на L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.021|.04’9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен, с вода и (ii) събиране на образуваните кристали.
Предпочитано изпълнение на това изобретение е свързано с горния процес, където поставянето в контакт на етап (i) включва получаване на мътилка от Форми А или В с вода, с послед ващо добавяне на органичен разтворител за улесняване преципитацията на продукта на Форма С. Едно по-предпочитано изпълнение на процеса е където органичният разтворител използван да улеснява преципитацията е метанол, етанол или ацетонитрил.
Изобретението освен това е свързано с процес за получаване на Форма С’ на D-тартаратната сол, който включва етапи (i) и (ii), цитирани по-горе за получаване Форма С на L-тартаратната сол, но използвайки Форми А’ или В’ на D-тартаратната сол в етап (i) на мястото на Форми А или В на L-тартаратната сол.
Настоящото изобретение още е свързано с процес за получаване на Форма X на D,L-Tapтаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02’11.04’9]-хексадека-2(11),3,5,7,9пентаен, включващ етапите на:
(i) поставяне в контакт на 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02·11,04>9]-хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен, в подходящ разтворител с около 1 до около 2.3 eq на D,L-винена киселина; и (ii) събиране на образуваните кристали.
Предпочитано изпълнение на това изобретение е свързано с горния процес, където около 2.2 eq от D,L-винена киселина са използвани и свободната база в разтвор е добавена към разтвора, съдържащ D,L-винена киселина. Предпочитан начин за практикуване на този процес включва оставяне етапа на контактуване да протича за минимум 2 h; по-предпочитано, за най-малко 12 h; и най-предпочитано за най-малко 24 h.
Друго предпочитано изпълнение на това изобретение се отнася за горния процес за получаване на Форма X, където подходящият разтворител е безводен или почти безводен и е подбран от групата, състояща се от (С -С )алкил алкохол, (Cj-СДалкил кетон или един (CjСД алкил етер, ацетонитрил и (С^СДалкилови естери (например, етил ацетат, изопропил ацетат и др.). По-предпочитано, подходящият разтворител е етанол.
Настоящото изобретение се отнася още за процес за получаване на Форма Y на D,L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02,11,04’9]-хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен, включващ етапите:
(i) Поставяне в контакт на 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02’.04’9]-хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен с подходящ разтворител с около 1
66408 Bl до около 2.3 eq от D,L-винена киселина; и (п) Събиране на получените кристали.
Едно предпочитано изпълнение на това изобретение се отнася за горния процес, където около 2.2 eq от D,L-винена киселина са използвани и свободната база в разтвор е добавена към разтвора, съдържащо,L-винена киселина. Предпочитан начин за практикуване на този процес включва оставяне етапа на контактуване да протича за минимум 2 h; по-предпочитано, за наймалко 12 h; най-предпочитано, за най-малко 24 h.
Друго предпочитано изпълнение на това изобретение се отнася за горния процес за получаване Форма Y, където подходящият разтворител е подбран от групата, състояща се от (CjСДалкил алкохол, (С(-С6)алкил кетон или (С,СДалкил етер, ацетонитрил и (С,-СДалкилови естери (например, етил апетат, изопропил ацетат и др.) примесени с вода. По-предпочитано, подходящият разтворител е етанол, примесен с вода; най-предпочитано, 20% воден етанол.
Подробно описание на изобретението
Съединението 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02·11.04|9]-хексадека-2( 11),3,5,7,9-пентаен е частичен никотинов агонист, за лечение на известен брой заболявания на централната нервна система (ЦНС), нарушения и състояния включително, по-специално никотинова зависимост, пристрастяване и разстройства поради отнемане.
Въпреки че общо солите на 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02-’'.04’5]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен всички са кристални, голямата част от такива соли са толкова значително хигроскопични, че ги правят недобри кандидати при използване за фармацевтични комбинации. L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [ 10.3.1.О2· ,04-9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен е много малко хигроскопична, има висока водна разтворимост и висока топимост. Тези характеристики, комбинирани с относителна инертност към обичайни ексципиенти, я правят много подходяща за използване при фармацевтични комбинации. D-тартаратната сол, D,L-Tapтаратнатасол и мезо-тартаратната сол на 5,8,14триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен също проявяват благоприятни характеристики.
L-тартаратната сол съществува като три възможни форми: две безводни форми и една хидратна форма. От двете безводни форми, Форма А и Форма В, Форма А е кинетичен 5 полиморф, който може да се превърне при подходящи условия в термодинамично благоприятната Форма В. Хидратната L-тартаратна сол Форма С е монохидрат и е относително стабилна при условия на околната среда. Тя ще под10 държа нейния един еквивалент вода под вакуум при умерени температури за най-малко един ден (например, за 24 h на 45°С във вакуумна пещ), но възможно е при повече време (т.е. 48 h или повече) тя да губи вода и да се превръща в без15 водната Форма В. Форма В е най-стабилната от полиморфите при ниска влажност. Съответно, Форма В би изглеждала най-подходящият и найстабилен полиморф на L-тартаратните соли на 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02·1' .04,9]хексаде20 ка-2(11 ),3,5,7,9-пентаен за използване във фармацевтична комбинация.
Както е отбелязано по-горе, Форма А е безводен кинетичен полиморф, който се превръща при подходящи условия в термодинамич25 но-изгодната Форма В. Форма А се получава от синтеза, включваща например контактуване на свободната база на 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02>11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен с приблизително 1 eq L-винена киселина в 30 метанол или етанол, като се дава малко или никакво време за еквилибриране. Форма А е наблюдавана като полученият продукт, първоначално от комбинацията на 5,8,14-триазатетра-цикло[ 10.3.1.02·11.04’9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пента35 енсвободнабазаи L-винена киселина, но Форма В започва да се образува при продължително или удължено разклащане на реакционната смес. Степента на образуване на Форма В може да бъде ускорена като се използва най-малко двук40 ратно или повече стехиометричен излишък от Lвинена киселина (т.е. по-бърза с 2.2 eq налична L-винена киселина отколкото само с 1.1 eq) и оставяне реакцията да протича за по-дълго от 2 h, предпочитано най-малко един ден или повече.
Превръщане във Форма В обикновено е завършено след около 5 h, използвайки 2.2 eq. За разлика от това, превръщането може да изисква повече от 20 h, използвайки 1.1 eq. Във всеки случай, превръщане във Форма В обикновено 50 завършва в повечето случаи след 48 h при 2066408 Bl
25°C.
Температурата на реакцията за получаване на L-тартаратна сол повлиява също дали Форма А или Форма В ще е изолирана, тъй като Форма А и Форма В изглежда, че са термично взаимно 5 превръщаеми. Ако реакцията на образуване на сол протича над 45°С се получава Форма А. Обратно, образуването на солта под 45°С води до образуване преимуществено на Форма В. Също, разбъркване на Форма А в метанол под 10 40°С води до образуване на Форма В.
Въпреки че могат да бъдат използвани известен брой разтворители, включително главно нисши алкохоли, Форма В е получена при висок добив предпочитано използвайки метанол, което 15 позволява висока скорост на филтруване на кристалния материал и позволява образуване директно на Форма В. Разтворимостта на свободната база и L-винена киселина е по-висока в метанол отколкото в други нисши алкилови алкохоли, 20
Степента на образуване на Форма А може също да бъде ускорена като се прилага специфичния порядък на добавяне, където 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02'н.О4’9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен свободна база е добавян 25 към разтвора на L-винена киселина. За максимализиране действителната концентрация на L-винена киселина, която присъства в реакцията, метаноловият разтвор на свободната база може да бъде добавен към разтвор, съдържащ 1.1 или по- 30 вече еквиваленти L-винена киселина на 20°С. Желаната безводна Форма В след това може да бъде изолирана директно и полиморфното превръщане да бъде завършено за по-малко от 2 h.
Една оптимизирана процедура за получа- 35 ване на безводна Форма В включва натоварване на съдче с между 1.1 и 2.2 eq L-винена киселина и метанол (4 до 50 обема) и разбъркване на тази смес до разтваряне и филтриране на получения разтвор в кристализатор. 5,8,14-триазатетра- 40 цикло[ 10.3.1.0211.04-5]хексадека-2(11),3,5,7,9пентаен свободна база (1.0 eq) и метанол (4 до 50 обема) са разбърквани в съдче до разтваряне при 0 до 50°С, по-предпочитано 20 до 25°С. Полученият разтвор на 5,8,14-триазатетрацикл о[ 10.3.1.0211.04’9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен свободна база след това е добавен за около един период от време в границите от 1 min до 2 h, по-предпочитано за около 30 min, към разтвора на L-винена киселина. Продуктът е оставен да бъде разбъркван на 0 до 40°С, по-предпочитано при 20 до 25°С, за между 1 и 48 h, по-предпочитано за около 1 h и след това е изолиран чрез филтруване. Продуктът е изсушен общо под вакуум на 20 до 60°С, по-предпочитано на 35 до 45 °C, за получаване на Форма В на L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1,0211.04>9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен.
Безводните Форми А и В могат да бъдат превърнати в монохидратната Форма С чрез излагане или на относителна влажност (RH) 100% или чрез превръщане в мътилка на една от двете във вода. Форма С е най-пряко получена от Форми А или В, чрез разтваряне или във вода на 20 до 50°С, последвано от добавяне на органичен разтворител, при което солта е неразтворима, предпочитано метанол, етанол или ацетонитрил, и оставяне сместа да се разбърква за между 1 и 30 min, предпочитано около 10 min. При отфилтруване на Форма С, която преципитира като бяла сол, Форма С може да бъде сушена на въздух.
Забележително е, че когато е изложена на условия от 100% RH, Форма В се превръща във Форма С в рамките на 2 дни. Обратно, обаче Форма С директно се превръща във Форма В когато е изложена в условия на 0% относителна влажност и почти за същия период от време. Хидратна Форма С обаче ще се дехидратира побавно при излагане в условия на по-малко от 50% относителна влажност. Експерименти при 23% и 43% RH са потвърдили този феномен. Въпреки всичко, двете Форми В и С изглежда, че са относително стабилни за период от няколко месеца при RH по-висока от 60%, както са показали експерименти при 75% и 87% относителна влажност.
Освен това Форма А може да бъде получена от Форма С, чрез разтваряне на Форма С в горещ органичен разтворител, предпочитано етанол при или близо до точката на кипене, предпочитано при около 75°С и като се остави да се разбърква за 10 min до 3 h, предпочитано 30 min. Горещо филтруване на сместа позволява 45 събирането на кристали, които при изсушаване във вакуум сушилня на 45°С дават Форма А.
D-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [ 10.3.1.02·11,04’9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9пентаен има три полиморфа (Форми А’, В’ и С’), 50 които проявяват същите рентгенови дифракци66408 Bl онни характеристики, хигроскопичност, водно съдържание и термични характеристики, както съответните Форми А, В и С, съответно, на Lтартаратната сол; и са изготвени по идентичен начин както съответните L-тартаратни солеви полиморфи, с изключение на това, че D-винена киселина е използвана при тези процедури вместо L-винена киселина.
Изготвянето на безводен полиморф (Форма X) на D,L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02И.О4’9] хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен включва етапите на разтваряне на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1,021’.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен в подходящ разтворител, предпочитано безводен етанол, с около 1 до около 2.3 eq DL-винена киселина, предпочитано 2.2 eq, на 20°С до температурата на кипене на разтворителя с обратен хладник за най-малко 2 h, по-предпочитано за най-малко 12 h, най-предпочитано най-малко 24 h; събиране на образуваните кристали, измиване на продукта с разтворител и сушене на въздуха. Хидратният полиморф (Форма Y) на D.L-тартаратната сол може да бъде получен по аналогичен начин, но с използване на разтворител примесен с вода, предпочитано етанол и вода смес, по-предпочитано 20% воден етанол. В допълнение, мезотартаратът може да бъде получен по аналогичен начин на ОХ-тартарата.
Диференциална сканираща калориметрия Термичното поведение на твърдото състояние на Форми А, В и С на L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02·1 '.04’9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен са изследвани с диференциална сканираща калориметрия (DSC). Регистрациите за Форми А, В и С са представени във Фигури 9А, 9В и 9С, съответно. DSC термограмите са получени на Mettler Toledo DSC 821' (STAR System). Общо, проби между 1 и 10 mg са получени в гофрирани алуминиеви съдчета с малка дупчица. Измерванията са протичали при степен на загряване от 5°С за минута в диапазона от 30 до 300°С.
Както се вижда от Фигура 9А, L-тартаратната сол Форма А проявява начало на преход на топене при 223°С, с максимум на топене, придружен от разграждане при 225°С, измерено при ниво от 5°С за min. Както се вижда от Фигура 9В, L-тартаратната сол Форма В показва начало на преход на топене при 215°С с максимум на разтапяне, придружен с разграждане при 218°С, измерен при ниво от 5°С за min. Както се вижда от Фигура 9С, L-тартаратната сол хидрат Форма С показва начало на твърдо-твърд преход при 73°С с пик при 76°С. Този твърдо-твърд преход се счита, че съответства на загубата на вода от кристалната решетка. Начало на преход на разтапяне е наблюдавано при 220°С, с максимум при 223°С, придружен с разлагане.
Термичното поведение на твърдото състояние на Форми X и Y на D,L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02’”.04’9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен също са изследвани с DSC. Както се вижда във Фигура 11 A, D,Lтартаратната сол Форма X (безводна) показва начало на преход на разтапяне при 212°С. Във Фигура 11 В, диференциалната сканираща калориметрична регистрация за D,L-тартаратната сол ФормаY показва начало на твърдо-твърд преход при 13ГС с пик при 137°С. Този твърдо-твърд преход се счита, че съответства на или е свързан със загуба на вода от кристалната решетка. Начало на преход на разтапяне за Форма Y също е наблюдавано при 217°С и е придружено с разлагане.
Специалистът в тази област обаче ще отбележи, че в DSC измерванията има известна степен на вариабилност при действително измерено начало и максимум на температури, която е зависима от степента на загряване, кристалната форма и чистота и броя на измерените параметри.
Рентгенови дифрактограми
Рентгеновите дифрактограми за двете Форми А, В и С на L-тартаратната сол са събрани като е използван Bruker D5000 diffractometer (Bruker AXS, Madison, Wisconsin), снабден c медна радиация (CuK^) фиксирани процепи (1.0, 1.0, 0.6 mm) и Kevex solid state detector. Данните са събрани от 3.0 до 40.0 градуса в 2 тета (2 Θ) като е използвана размер на стъпката от 0.04 градуса и стъпката на времето от 1.0 s.
Рентгеновата дифрактограма на L-тартаратната сол Форма А проведена с меден анод с дължина на вълната 1 при 1.54056 и дължина на вълната 2 при 1.54439 (относителен интензитет: 0.500). Диапазонът за 20 е бил между 3.0 до 40.0 градуса с размер на стъпката от 0.04 градуса, стъпка на времето от 1.0, изравнена ширина от 0.300 и праг от 1.0.
66408 Bl
Дифракционните пикове при дифракционни ъгли (2Θ) в измерен рентгенов дифракционен анализ за Форма А са представени в Таблица 1. Относителните интензитети, обаче могат да се променят в зависимост от големината на кристала и 5 морфологията. Действително измерената дифрактограма е представена на Фигура 1.
Таблица I. Рентгенова дифрактограма за L-тартаратна Форма А с интензитети и пикови локализации на дифракционните линии
| ъгъл 26 | d-стойност (А) | I (rel.) | ъгъл 26 | d-стойност (А) | I (rel.) | •ъгъл 26 | d-стойност (А) | I (rel.) |
| 6.1 | 14.5 | 73.3 | 20.6 | 4.3 | 16.8 | 30.8 | 2.9 | 5.6 |
| 11.8 | 7.5 | 6.1 | 21.9 | 4.1 | 100.0 | 32.0 | 2.8 | 5.8 |
| 12.2 | 7.2 | 15.8 | 22.6 | 3.9 | 9.1 | 32.5 | 2.8 | 8.9 |
| 13.0 | 6.8 | 23.9 | 23.9 | 3.7 | 13.4 | 34.0 | 2.6 | 6.0 |
| 14.7 | 6.0 | 14.6 | 24.6 | 3.6 | 29.2 | 34.8 | 2.6 | 6.9 |
| 16.8 | 5.3 | 99.5 | 27.2 | 3.3 | 10.5 | 35.2 | 2.5 | 8.8 |
| 17.6 | 5.0 | 11.7 | 27.7 | 3.2 | . 6.1 | 37.0 | 2.4 | 6.9 |
| 18.3 | 4.8 | 7.0 | 28.8 | 3.1 | 8.0 | 37.5 | 2.4 | 8.6 |
| 19.0 | 4.7 | 14.4 | 29.4 | 3.0 | 5.3 | 38.2 | 2.4 | 6.5 |
| 19.4 | 4.6 | 28.4 | : 29.8 | 3.0 | 15.9 | - | - | 1 |
Таблица II представя 2 Θ, междуплоскостни разстояния и относителни интензитети, представителни за Форма А. Номерата както са изб роени са компютърно създадени.
Таблица II. Интензитети и пикови локализации, представителни за L-тартаратна Форма А
| ъгъл 28 | d-стойност (А) | I I (rel.) |
| 6.1 | 14.5 | 73.3 |
| 12.2 | 7.2 | 15.8 |
| 13.0 | 6.Θ | 23.9 |
| 14.7 | 6.0 | 14.6 |
| 16.8 | 5.3 | 99.5 |
| 19.4 | 4.6 | 28.4 |
| 21.9 | 4.1 | 100.0 |
| 24.6 | 3.6 | 29.2 |
Рентгеновата дифрактограма на солевата Форма В е измерена със същото оборудване и при същите параметри, използвани по-горе за измерването на Форма А. Дифракционните пикове при ъгли надифракция (2 Θ) в измерен рентгенов дифракционен анализ за Форма В, са представе ни в Таблица III. Отново, относителните интензитети обаче, могат да се променят в зависимост от големината на кристала и морфологията. Действително измерената дифрактограма е представена на Фигура 2.
66408 Bl
Таблица III. Рентгенова дифрактограма за L-тартаратна Форма В с интензитети и пикови локализации на дифракционни линии.
| ъгъл 2Θ | d-стойност (А) | I (rel.) | ъгъл < 2Θ | 1-стойност (А) | I (rel.) | ъгъл 2Θ | d-стойност (А) | I (rel.) |
| 5.9 | 15.0 | 57.0 | 19.1 | 4.6 | 11.1 | 29.1 | 3.1 | 8.6 |
| 11.7 | 7.5 | 8.2 | 20.7 | 4.3 | 6.3 | 29.7 | 3.0 | 4.9 |
| 12.8 | 6.9 | 27.2 | 21.1 | 4.2 | 6.0 | 31.9 | 28 | 11.9 |
| 14.4 | 6.1 | 23.2 | 21.8 | 4.1 | 100.0 | 34.6 | 2.6 | 7.2 |
| 15.3 | 5.8 | 4.9 | 23.8 | 3.7 | 26.9 | 34.9 | 2.6 | 5.5 |
| 16.4 | 5.4 | 23.0 | 24.3 | 3.7 | 10.5 | 35.6 | 2.5 | 5.0 |
| 16.9 | 5.2 | 41.8 ' | 25.1 | 3.5 | 15.8 | 37.3 | 2.4 | 5.4 |
| 17.2 | 5.2 | 49.3 | 25.8 | 3.4 | 11.4 | 38.8 | 2.3 | 5.4 |
| 17.8 | 5.0 | 6.8 | 26.9 | 3.3 | 6.6 | - | - | - |
| 18.7 | 4.7 | 5.6 | 27.8 | 3.2 | 8.7 | • | - | - |
Таблица IV представя 2Θ, междуплоскос- 20 роени са компютърно създадени.
тни разстояния и относителни интензитети, пред- Таблица IV. Интензитети и пикови ставителни за Форма В. Номерата както са изб- локализации, представителни за L-тартаратна Форма В.
| ъгъл 2Θ | d-стойност (А) | 1 (rel.) |
| 5.9 | 15.0 | 57.0 |
| 12.8 | 6.9 | 27.2 |
| 14.4 | 6.1 | 23.2 |
| 15.3 | 5.8 | 4.9 |
| 16.9 | 5.2 | 41.8 |
| 17.2 | 5.2 | 49.3 |
| 21.8 | 4.1 | 100.0 |
| 23.8 | 3.7 | 26.9 |
| 25.1 | 3.5 | 15.8 |
Рентгеновата дифрактограма на солта Форма С е измерена със същото оборудване и при същите параметри, използвани по-горе за измерване на Форма А. Дифракционните пикове при дифракционни ъгли (20) в измерен рентгенов дифракционен анализ за Форма С са представени в Таблица V. Отново, относителните интензитети, обаче, могат да се променят в зависимост от размера на кристала и морфологията. Действително измерената дифрактограма е пред45 ставена на Фигура 3.
66408 Bl
Таблица V. Рентгенова дифрактограма за L-тартаратната Форма С с интензитети и пикова локализация на дифракционните линии.
| ъгъл 20 | d-сгойност (А) | I (rel.) | ъгъл 20 | d-стойност (А) | I ъгъл <rel.) | 20 | d-стойнОст (А) | 1 (rel.) | |
| 5.9 | 15.1 | 85.5 | 23.8 | 3.7 | 78.5 | 32.1 | 2.8 | 8.7 |
| 11.8 | 7.5 | 49.4 | 26.1 | 3.4 | 11.6 | 33:5 | 2.7 | 5.9 |
| 13.1 | 6.8 | 14.4 | 26.5 | 3.4 | 65.8 | 35.8 | 2.5 | 10.0 |
| 14.5 | 6.1 | 9.2 | 27.0 | 3.3 | 9.6 | 36.0 | 2.5 | 13.0 |
| 16.5 | 5.4 | 97.4 | 27.9 | 3.2 | 5.8 | 37.0 | . 2.4 | 5.7 |
| 17.5 | 5.1 | 10.0 | 28.9 | 3.1 | 9.5 | 37.9 | 2.4 | 11.5 |
| 18.8 | 4.7 | 7.0 | 29.3 | 3.0 | 27.3 | - | - | - |
| 20.3 | 4.4 | 8.2 | 29.9 | 3.0 | 33.0 | - | ' - | - |
| 21.2 | 4.2 | 100.0 | 31.3 | 2.9 | 6.7 | - | - | |
| 23.1 | 3.8 | 35.0 | 31.6 | 2.8 | 9.0 | - | - |
Таблица VI представя 2Θ, междуплоско тни разстояния и относителни интензитети, пре ставителни за Форма С. Номерата изброени· компютърно създадени.
Таблица VI. Интензитети и пикови локализации, представителни за L-тартаратна Форма С.
| ъгъл 2Θ | d-стойност (А) | I (rel.) |
| 5.9 | 15.1 | 85.5 |
| 11.8 | 7.5 | 49.4 |
| 16.5 | 5.4 | 97.4 |
| 21.2 | 4.2 | 100.0 |
| 23.1 | 3.8 | 35.0 |
| 23.8 | 3.7 | 78.5 |
| 26.5 | 3.4 | 65.8 |
Както е показано във Фигура 6, наслагването на наблюдаваните рентгенови дифрактограми за L-тартаратни солеви Форми А, В и С, показва известно рентгеново дифракционно отместване на пика и всяка Форма има определен отпечатък на дифрактограмата.
Рентгеновата дифрактограма на D,L-тартаратната сол Форма X (безводна), е измерена със същото оборудване и при същите параметри, използвани по-горе за измерване на Форма A, L40 тартаратна сол. Дифракционните пикове при дифракционни ъгли (2Θ) в измерен рентгенов дифракционен анализ за Форма X са представени на Таблица VII. Отново, относителните интензитети, обаче, могат да се променят в зависимост от размера на кристала и морфология. Действителна измерена дифрактограма е представена във Фигура 10А,
Таблица VII. Рентгенова дифрактограма за D,L-тартаратна Форма X с интензитети и пикови локализации на дифракционни линии.
66408 Bl
| ъгъл 20 | 1-стойност (А) | I (rel.) | ъгъл 2Θ | d-стойност (А) | I (rel.) | ъгъл 20’ | d-стойност (А)'”' | I (rel.) |
| 6.0 | 14.6 | 100.0 | 18.3 | 4.8 | 10.3 | 27.5 | 3.2 | 3.7 |
| 10.9 | 8.1 | 3.8 | 18.7 | 4.8 | 4.8 | 28.2 | 3.2 | 4.4 |
| 11.5 | 7.7 | 13.0 | 19.6 | 4.5 | 6.0 | 31.8 | 2.8 | 11.7 |
| 11.9 | 7.4 | 38.0 | 22.1 | 4.0 | 49.5 | 37.2 | 2.4 | 4.0 |
| 13.6 | 6.5 | 18.4 | 24.5 | 3.6 | 24.5 | 37.3 | 2.4 | 3.7 I |
| 14.1 | 6.3 | 8.8 | 25.3 | 3.5 | 4.3 | |||
| 15.0 | 5.9 | 27.6 | 25.6 | 3.5 | 3.9 | |||
| 17.1 | 5.2 | 49.2 | 26.4 | 3.4 | 11.8 |
Таблица VIII представя 2Θ, междуплоскостни разстояния и относителни интензитети, представителни за Форма X. Номерата както са изброени са компютърно създадени.
Таблица VIII. Интензитети и пикови локализации, представителни за D,L-тартаратна Форма X.
| ъгъл 20 | d-стойност (А) | I (rel.) |
| 6.0 | 14.6 | 100.0 |
| 11.9 | 7.4 | 38.0 |
| 15.0 | 5.9 | 27.6 |
| 17.1 | 5.2 | 49.2 |
| 22.1 | 4.0 | 49.5 |
| 24.5 | 3.6 | 24.5 |
Рентгеновата дифрактограма на D,L-Tapтаратната сол Форма Y (хидрат) е измерена със същото оборудване и при същите параметри, използвани по-горе за измерване на Форма A, Lтартаратна сол. Дифракционните пикове при дифракционни ъгли (2Θ) в измерен рентгенов дифракционен анализ за Форма Y са представени в Таблица IX. Отново, относителните интензитети, обаче, могат да се променят в зависимост от размера на кристала и морфология. Действителна измерена дифрактограма е представена на Фигура 10В.
Т аблица IX. Рентгенова дифрактограма за D, L-тартаратна форма Y с интензитети и пикови локализации на дифракционни линии
66408 Bl
| ъгъл ί 2Θ | d-стойност (А) | I (rel.) | ъгъл 2Θ | d-стойност (А) | I (rel.) | ъгъл 28 | d-стойност (А) | (rel.) |
| 4.1 | 21.4 | 5.2 | 17.3 | 5.1 | 18.6 | 26.1 | 3.4 | 8.5 |
| 6.2 | 14.2 | 100.0 | 18.1 | 4. | 32.2 | 27.5 | 3.2 | 17.9 |
| 10.9 | 8.1 | 7.8 | 18.7 | 4. | 7.1 | 29.3 | 3.0 | 7.4 |
| 11.5 | 7.7 | 23.1 | 19.9 | 4. | 24.7 | 29.7 | 3.0 | 8.4 |
| 12.0 | 7.4 | 39.1 | 21.1 | 4. | 7.0 | 30.3 | 2.9 | 11.7 |
| 12.5 | 7.1 | 4.6 | 21.7 | 4. | 11.0 | 31.5 | 2.8 | 17.4 |
| 13.5 | 6.5 | 16.6 | 22.5 | 4. | 5.4 | 35.8 | 2.5 | 6.4 |
| 14.4 | 6.1. | 14.7 | 23.2 | 3. | 12.2 | 36.7 | 2.4 | 4.5 |
| 15.0 | 5.9 | 16.4 | 24.0 | 3. | 52.7 | 37.3 | 2.4 | 4.6 |
| 15.2 | 5.8 | 32.7 | 25.1 | 3. | 75.1 | 39.1 | 2.3 | 5.4 |
| 15.6 | 5.7 | 9.6 | 25.5 | З.о | 10.3 |
Таблица X представя 20, междуплоскостни разстояния и относителни интензитети на Форма Υ. Номерата както са изброени са компю20 търно създадени.
Таблица X. Интензитети и пикови локализации представителни за D,L-тартаратна Форма Υ.
| ъгьп d-стойноСТ | I | |
| 20 | (А) | (rel.) |
| 6.2 | 14.2 | 100.0 |
| 12.0 | 7.4 | 39.1 |
| 15.2 | 5.8 | 32.7 |
| 18.1 | 4.9 | 32.2 |
| 24.0 | 3.7 | 52.7 |
| 25.1 | 3.5 | 75.1 |
Рентгенов анализ на единичен кристал
Единични кристали за L-тартаратните солеви Форми В и С са получени и изследвани с рентгенова дифракция. За всяка форма, е изследван един представителен кристал и един набор от 1А данни (максимум sin θ/λ=0.5) е събиран на Siemens R4RA/v дифрактометър. Фактори на атомно разсейване са взети от International Tables for X-Ray Crystallography. Vol. IV, pp. 55, 99 and 149 (Birmingham, Kynoch Press, 1974). Рентгенови данни на единичен кристал са събирани на стайна температура. Всички кристалографски изчисления са улеснени с SHELXTL™ system (SHELXTL™ Reference Manual, Version
5.1, Bruker AXS, Madison, WI 1997). Колекцията от данни, отнасящи се за кристала и пречистване са обобщени в Таблица XI по-долу за Форма В и в Таблица XII по-долу за Форма С.
За двете форми, изпитаната структура е получена с директни методи и след това рутинно е уточнявана. Карта на разликите разкрива две кристализационни води - една за всяка молекула сол. Позициите на водород са изчислени, където е било възможно. Водородите при азот и кислород са локализирани с диференциращи Fourier техники. Водородните параметри са добавени към изчисленията на структурния фактор, но не са уточнявани. Изчислените отмествания в крайните цикли, уточнени с метода на най-малки квадрати, бяха всички по-малко от 0.1 от съответните стандартни отклонения. За Форма В, крайният R-индекс е 3.25%. За Форма С, крайният R-индекс е 3.47%. Една крайна Fourier разлика разкрива, че няма липсваща или разместена електронна плътност. Уточнената структура е нанесена като е използван SHELXTL нанасящ пакет и е показана във Фигура 8А (Форма В) и 8В (Форма С). Абсолютната конфигурация се базира на използването на Ь(+)-винена киселина.
Таблица ХШ представя атомните координати (х 104) и параметри на изотропно отместване (А2х103) за Форма В. Таблица XIV изброява наблюдаваните дължини на връзката [А] и ъгли [°] за Форма В. В Таблица XV, са представени анизотропните параметри на отместване (А2 х
е.
66408 Bl
103) за Форма В, за да позволяват изчисление на експоненциалния фактор на анизотропно отместване, който има формата: -2 л2[Ь2 a’2Un + ... + 2 h k a* b* U12]. Накрая, в Таблица XVI, подолу, са изброени водородни координати (х 104) и параметри на изотропно изместване (А2 х 103) за Форма В,
Таблица XVII представя атомните координати (х 104) и параметри на еквивалентно изотропно отместване (А2 х 103) за Форма С. Таблица XVIII изброява наблюдаваните дължини на връзката [А] и ъгли [°] за форма С. В Таблица XIX са представени параметрите на анизотропно отместване (А2 х 103) за Форма С, за да позволят изчисление на анизотропния експоненциален фактор на отместване, който има формата: -2 л2[Ь2 5 а*2ии + ... + 2 h k a* b* UJ.
Накрая, в Таблица XX, по-долу, са изброени водородни координати (х 104) и параметри на изотопно отместване (A х 103) за Форма С.
Таблица XI. Данни за кристална структура и параметри на измерване: L-тартаратна сол Форма В
| Параметър | L-тартаратна Форма В |
| Емпирична формула Молекулно тегло Кристална система Пространствена група Големина на кристала, mm3 а b | C13Hi4N3+C4H5O6· 361.35 орторомбична Р2(1)2(1)2(1) 0.01x0.08x0.10 7.0753(5) А 7.7846(5) А |
| с | 29.870(2) А |
| а | 90° |
| У β Обем Плътност изчисл. Ζ Температура Дължина на вълната Абсорбционен коефициент F(000) Събрани отражения Независими отражения Уточняващ метод | 90° 90° 1645.21(19) А3 1.459 g/cm3 4 298(2) К 1.54178А 0.944 mm’1 760 3490 1318 [R(int) = 0,0542] пълна матрична рафинация по метода на най-малките квадрати за F2 |
| Данни/ограничения/параметри Параметър доколко е съвпаднато при F2 на разсейване Крайни R индекси [l>2sigma(l)J Абсолютен структурен параметър Най-голям диф.пик и спад | 1318/0/251 0.856 R1 = 0.0325, wR2 = 0.0638 0.0031(3) 0.115 и-0.150 е.А'3 |
66408 Bl
Таблица XII. Данни за кристална структура и измервани параметри: L-тартаратна сол
Форма С
| Параметър | L-тартаратна хидратна Форма С |
| Емпирична формула Молекулно тегло Кристална система Пространствена група Големина на кристала, mm3 Рентгенов код а b | Ci3Hi4N3+C4H5Oe.H2O 379.37 моноклинна Р2(1) 0.04x0.38x0.30 F611 7.5120 А 29.854 А |
| с | 7.671 А |
| а | 90° |
| γ β Обем Плътност изчисл. Ζ Температура Дължина на вълната Абсорбционен коефициент F(000) Събрани отражения Независими отражения Уточняващ метод | 90° 90.40° 172О.ЗА3 1.465 g/cm3 4 298(2) К 1.54178А 0.974 mm'1 800 1983 1817 (R(int) = 0.0224] пълна матрична рафинация по метода на най-малките квадрати за F2 |
| Данни/ограничения/параметри Параметър доколко е съвпаднато при F на разсейване Крайни R индекси [l>2sigma(l)] Абсолютен структурен параметър Най-голям диф.пик и спад | 1817/0/528 1.028 R1 = 0.0347, wR2 = 0.0834 0.0(3) 0.168 и -0.230 е .А’3 |
о
66408 Bl
Таблица XIII. Атомни координати (х 104) ване (λ х 103) за Форма В. U(eq) е определено и параметри на еквивалентно изотропно отмест- като една трета от регистрацията на ортогонализирания Utj tensor.
| X | У | z | U(eq) | |
| Ν(1) | 8211(8) | 10638(7) | 12233(1) | 61(1) |
| C(2) | 8968(8) | 9093(11) | 12235(2) | 72(2) |
| C(3) | 8093(11) | 7629(9) | 12047(2) | 75(2) |
| N(4) | 6431(8) | 7715(6) | 11853(1) | 64(1) |
| C(5) | 5624(9) | 9313(8) | 11834(2) | 50(1) |
| C(6) | 6502(8) | 10752(9) | 12025(2) | 49(1) |
| C(7) | 5676(8) | 12396(7) | 11985(1) | 48(1) |
| C(8) | 4007(8) | 12557(6) | 11762(2) | 41(1) |
| C(9) | 3107(7) | 11097(7) | 11572(1) | 42(1) |
| C(10) | 3890(8) | 9495(7) | 11605(1) | 49(1) |
| C(11) | 2865(7) | 14122(6) | 11634(1) | 44(1) |
| C(12) | 891(6) | 13347(6) | 11573(1) | 53(1) |
| 0(13) | 1397(7) | 11686(6) | 11315(1) | 46(1) |
| C(14) | 3510(6) | 14823(6) | 11182(1) | 43(1) |
| N(15) | 3597(5) | 13405(5) | 10838(1) | 39(1) |
| C(16) | 1962(6) | 12183(5) | 10838(1) | 46(1) |
| 0(20) | 7858(9) | 6393(6) | 10523(1) | 37(1) |
| 0(21) | 9522(5) | 6116(4) | 10603(1) | 47(1) |
| 0(22) | 6680(4) | 5324(4) | 10349(1) | 47(1) |
| 0(23) | 7033(6) | 8162(5) | , 10623(1) | . 32(1) |
| 0(24) | 5062(4) | 8318(4) | 10542(1) | 44(1) |
| 0(25) | 8063(6) | 9486(5) | 10339(1) | 31(1) |
| 0(26) | 7763(4) | 9176(4) | 9873(1) | 35(1) |
| 0(27) | 7520(6) | 11321(6) | 10465(2) | 35(1) |
| 0(28) | 7065(4) | 11655(4) | 10852(1) | 43(1) |
| 0(29) | 7681(4) | 12417(4) | 10148(1) | 47(1) |
η
66408 Bl
Таблица XIV. Дължини на връзките [А] и ъгли [°] за L-тартаратна Форма В.
| дължини на връзки:е | |||
| N(1)-C(2) | 1.316(6) | 0(11)-0(12) | 1.532(6) |
| N(1 )-0(6) | 1.362(6) | 0(12)-0(13) | 1.547(6) |
| 0(2)-0(3) | 1.413(7) | 0(13)-0(16) | 1.531(5) |
| C(3)-N(4) | 1.314(7) | C(14)-N(15) | 1.510(5) |
| N(4)-C(5) | 1.370(6) | N(15)-0(16) | 1.498(5) |
| 0(5)-0(10) | 1.411(6) | 0(20)-0(21) | 1.221(5) |
| 0(5)-0(6) | 1.403(7) | 0(20)-0(22) | 1.288(5) |
| 0(6)-0(7) | 1.412(6) | 0(20)-0(23) | 1.525(6) |
| 0(7)-0(8) | 1.361(6) | 0(23)-0(24) | 1.420(5) |
| 0(8)-0(9) | 1.421(6) | 0(23)-0(25) | 1.521(5) |
| 0(8)-0(11) | 1.511(6) | 0(25)-0(26) | 1.428(5) |
| 0(9)-0(10) | 1.368(6) | 0(25)-0(27) | 1.526(6) |
| 0(9)-0(13) | 1.504(6) | 0(27)-0(28) | 1.227(5) |
| 0(11)-0(14) | 1.526(5) | 0(27)-0(29) | 1.281(5) |
| ьгли на Връзките ___________________________________________________ |
| C(2)-N(1 )-0(6) | 115.0(5) | 0(14)-0(11)-0(12) | 107.9(3) |
| N(1 )-0(2)-0(3) | 123.9(5) | 0(11)-0(12)-0(13) | 100.2(3) |
| N(4)-C(3)-C(2) | 121.8(5) | 0(9)-0(13)-0(16) | 110.0(4) |
| C(3)-N(4 )-0(5) | 116.0(5) | 0(9)-0(13)-0(12) | 100.8(4) |
| N(4 )-0(5)-0(10) | 118.3(6) | 0(16)-0(13)-0(12) | 108.2(4) |
| N(4)-0(5)-0(6) | 121.5(6) | N(15)-0(14)-0(11) | 110.6(4) |
| 0(10)-0(5)-0(6) | 120.2(6) | 0(16)41(15)-0(14) | 115.7(3) |
| N(1 )-0(6)-0(5) | 121.8(6) | N(15)-0(16)-0(13) | 111.2(3) |
| N(1 )-0(6)-0(7) | 117.8(6) | 0(21)-0(20)-0(22) | 126.1(5) |
| 0(5)-0(6)-0(7) | 120.3(5) | 0(21)-0(20)-0(23) | 119.4(5) |
| 0(8)-0(7)-0(6) | 119,0(5) | 0(22)-0(20)-0(23) | 114.5(5) |
| 0(7)-0(8)-0(9) | 120.7(5) | 0(24)-0(23)-0(25) | 108.5(3) |
| 0(7)-0(8)-0(11) | 131.5(5) | 0(24)-0(23)-0(20) | 114.8(4) |
| 0(9)-0(8)-0(11) | 107.7(4) | 0(25)-0(23)-0(20) | 108.6(3) |
| 0(10)-0(9)-0(8) | 121.2(5) | 0(26)-0(25)-0(23) | 111.0(3) |
| 0(10)-0(9)-0(13) | 129.8(5) | 0(26)-0(25)-0(27) | 111.2(3) |
| 0(8)-0(9)-0(13) | 108.7(5) | 0(23)-0(25)-0(27) | 112.0(4) |
| 0(9)-0(10)-0(5) | 118.6(5) | 0(28)-0(27)-0(29) | 125.4(4) |
| 0(8)-0(11)-0(14) | 110.7(4) | 0(28)-0(27)-0(25) | 119.8(4) |
| 0(8)-0(11 )-0(12) | 101.6(4) | 0(29)-0(27)-0(25) | 114.7(4) |
66408 Bl
Таблица XV. Параметри на анизотропно отместване (A х 103) за Форма В. (Експоненциалният анизотропен фактор на отместване заема формата: -2 л2[Ь2 a’2Un + ... +2 hka* b* U ]).
| Utl | Un | Um | иа | u13 | υ|2 | |
| N(l) | 63(4) | 70(4) | 50(3) | 12(2) | -2(3) | 8(3) |
| С(2) | 54(4) | 114(6 | 49(4) | 20(4) | •3(3) | 8(5) |
| С(3) | 79(5) | 78(5) | 66(4) | 14(4) | -6(4) | 30(5) |
| N(4) | 78(4) | 54(4) | 60(3) | 8(3) | -9(3) | 13(3) |
| С(5) | 65(4) | 45(4) | 39(3) | 5(3) | -3(3) | 6(4) |
| С(6) | 41(4) | 69(5) | 36(3) | 8(3) | -9(3) | 1(4) |
| С(7) | 51(4) | 56(5) | 38(3) | 3(3) | -2(3) | ’5(4) |
| С(8) | 45(4) | 41(4) | 38(3) | 4(3) | 1(3) | -3(4) |
| С(9) | 46(4) | 40(4) | 40(3) | 12(3) | 9(3) | -4(4) |
| С(10) | 54(4) | 52(5) | 41(3) | 8(3) | -5(3) | -14(4) |
| С(11) | 49(3) | 43(3) | 38(3) | 1(3) | 1(3) | -1(3) |
| С(12) | 45(4) | 63(4) | 50(3) | 6(3) | 7(3) | 3(3) |
| С(13) | 42(3) | 49(3) | 48(3) | 11(3) | -3(3) | -4(3) |
| Q14) | 43(3) | 39(3) | 46(3) | 3(3) | 2(2) | -1(3) |
| N(15) | 35(3) | 41(3) | 40(2) | 7(2) | 3(2) | -2(2) |
| С(16) | 42(3) | 51(3) | 44(3) | 6(3) | -4(3) | -2(3) |
| С(20) | 48(4) | 30(4) | 33(3) | 9(3) | 10(3) | -6(4) |
| 0(21) | 30(2) | 41(2) | 68(2) | 3(2) | -5(2) | 7(2) |
| 0(22) | 44(2) | 22(2) | 73(2) | -5(2) | -2(2) | 2(2) |
| С(23) | 26(3) | 28(3) | 42(3) | 0(2) | 7(2) | 0(3) |
| 0(24) | 33(2) | 33(2) | 68(2) | -10(2) | 4(2) | 1(2) |
| 0(25) | 35(3) | 25(3) | 32(3) | -7(2) | -1(2) | 4(3) |
| 0(26) | 35(2) | 32(2) | 38(2) | -5(1) | 3(2) | -1(2) |
| 0(27) | 22(3) | 40(4) | 42(4) | -7(3) | -8(3) | 1(3) |
| 0(28) | 53(2) | 36(2) | 41(2) | -7(2) | 2(2) | 2(2) |
| 0(29) | 74(2) | 27(2) | 41(2) | 5(2) | 7(2) | 4(2) |
Таблица XVI. Водородни координати (х 104) и параметри на изотропно отместване (А2 х 103) за Форма В.
| X | У | z | U(eq) | |
| H(2A) | 10149 | 8958 . | 12367 | 80 |
| H(3A) | 8710 | 6576 | 12062 | 80 |
| H(7A) | 6264 | 13354 | 12108 | 80 |
| H(10A) | 3292 | 8546 | 11480 | 80 |
| H(11A) | 2887 | 15004 | 11868 | 80 |
| H(12A) | 76 | 14092 | 11398 | 80 |
| H(12B) | 295 | v 13097 | 11858 | 80 |
| H(13A) | 372 | 10840 | 11321 | 80 |
| H(14A) | 2636 | 15704 | 11082 | 80 |
| H(14B) | 4748 | 15344 | 11213 | 80 |
| H(15A) | 3600(70) | 14000(60) | 10578(14) | 80 |
| H(15B) | 4860(70) | 12850(60) | 10867(14) | 80 |
| H(.16A) | 2302 | 11156 | 10672 | 80 |
| H(16B) | 894 | 12713 | 10688 | 80 |
| H(23A) | 7270 | 8427 | 10939 | 80 |
| H(24A) | 4680(70) | 7400(60) | 10401(15) | 80 |
| H(25A) | 9419 | 9355 | 10397 | 80 |
| H(26A) | 6710(70) | 9120(70) | 9841(17) | 80 |
| H(29A) | 7180(60) | 13930(80) | 10298(14) | 80 |
66408 Bl
Таблица XVII. Атомни координати (1 х 104) и параметри на еквивалентно изотропно отместване (А х 103) за Форма С. U(eq) е определено като една трета от регистрацията на ортогонализирания U. tensor
| X | У | z | U(eq) | |
| N(1) | -159(7) | 10186(3) | -1642(7) | 45(1) |
| С(2) | -239(10) | 10333(3) | -58(10) | 52(2) |
| С(3) | 1241(10) | 10446(3) | 959(9) | 50(2) |
| N(4) | 2878(7) | 10415(3) | 368(6) | 42(1) |
| С(5) | 3033(8) | 10257(3) | -1310(8) | 33(2) |
| С(6) . | 1520(7) | 10141(3) | -2302(8) | 30(2) |
| С(7) | 1723(7) | 9967 | -4007(7) | 32(2) |
| 0(8) | 3381(7) | 9902(3) | -4622(7) | 25(1) |
| 0(9) | 4905(7) | 10018(3) | -3648(7) | 25(1) |
| 0(10) | 4759(8) | 10194(3) | -2016(8) | 36(2) |
| С(11) | 6537(7) | 9381(3) | -4655(7) | 31(2) |
| С(12) | 7003(7) | 9395(3) | 4191(7) | 33(2) |
| N(13) | 5380(6) | 9102(3) | -4292(6) | 27(1) |
| 0(14) | 4292(7) | 9171(3) | -5922(7) | 29(1) |
| 0(15) | 4011(7) | 9668(3) | -6277(7) | 28(1) |
| 0(16) | 5826(8) | 9887(3) | •6550(8) | 41(2) |
| С(1Х) | 1541(7) | 7444(3) | -5634(8) | 23(1) |
| 0(2Х) | 1182(4) | 7444(2) | -7182(5) | 36(1) |
| О(ЗХ) | 361(5) | 7474(2) | -4418(5) | 38(1) |
| С(4Х) | 3457(6) | 7425(3) | -4997(7) | 24(1) |
| 0(5Х) | 3649(5) | 7280(2) | -3247(5) | 32(1) |
| С(6Х) | 4282(7) | 7881(3) | •5336(7) | 25(1) |
| 0(7Х) | 3348(4) | 8230(2) | -4482(5) | 28(1) |
| С(8Х) | 6296(7) | 7900(3) | -4948(7) | 22(1) |
| 0(9Х) | 7172(5) | 7560(2) | -5428(5) | 37(1) |
| OflOX) | 6935(5) | 8241(2) | •4266(5) | 35(1) |
| 0(1W) | 3226(6) | 7996(2) | -924(5) | 37(1) · |
| N(51) | 3493(6) | 6295(3) | 3311(7) | 43(1) |
| С(52) | 3598(9) | 6141(3) | 4922(9) | 47(2) |
| 0(53) | 2144(9) | 6031(3) | 5890(8) | 45(2) |
| N(54) | 494(7) | 6065(3) | 5313(7) | 43(1) |
| С(55) | 289(8) | 6228(3) | 3651(7) | 30(1) |
| 0(56) | 1799(7) | 6340(3) | 2642(8) | 30(2) |
| С(57) | 1574(8) | 6528(2) | 950(8) | 32(2) |
| С(58) | -95(8) | 6593(3) | 320(7) | 27(1) |
| С(59) | -1609(7) | 6472(2) | 1339(7) | 25(1) |
| 0(60) | •1436(7) | 6295(3) | 2965(9) | 35(2) |
| С(61) | -3249(8) | 6621(3) | 334(8) | 32(2) |
| С(62) | -3717(7) | 7097(3) | 850(7) | 33(2) |
| N(63) | -2088(6) | 7392(3) | 720(6) | 26(1) |
| 0(64) | -1014(7) | 7329(3) | -916(6) | 29(1) |
| 0(65) | -765(7) | 6828(3) | -1308(7) | 30(1) |
| 0(66) | -2599(8) | 6612(3) | -1564(7) | 36(2) |
| C(1Y) | •2999(7) | 8598(3) | 27(7) | 26(1) |
| 0(2Y) | -3633(5) | 8257(2) | 745(5) | 35(1) |
| 0(3Υ) | -3884(5) | 8934(2) | •462(5) | 34(1) |
| C(4Y) | -986(6) | 8611(3) | •356(7) | 20(1) |
| 0(5У) | -53(4) | 8261(2) | 523(5) | 28(1) |
| C(6Y) | -163(7) | 9070(3) | •16(7) | 23(1) |
| 0(7Y) | -328(5) | 9219(2) | 1725(5) | 33(1) |
| C(8Y) | 1746(7) | 9048(3) | -658(8) | 24(1) |
| 0(9Υ) | 2954(5) | 9023(2) | 572(5) | 36(1) |
| 0(1 OY) | 2085(5) | 9039(2) | -2209(5) | 37(1) |
| O(2W) | 54(6)________ | 8500(2) | 4066(5) | 39(1) |
66408 Bl
Таблица XVIII. Дължини на връзките [А] и ъгли [°] за L-тартаратна Форма С.
| дължини на връзките (ропп q ' | |||
| N(l)-C(2) | 1.294(8) | N(51)-0(52) | 1.320(8) |
| N(l)-C(6) | 1.369(7) | N(51)-C(56) | 1.375(7) |
| С(2)-С(3) | 1.396(10) | C(52)-C(53) | 1.365(9) |
| C(3)-N(4) | 1.316(8) | C(53)-N(54) | 1.317(8) |
| N(4)-C(5) | 1.377(8) | N(54)-C(55) | 1.373(8) |
| C(5>C(6) | 1.407(8) | C(55)-C(60) | 1.410(8) |
| C(5)-C(10) | 1.421(9) | C(55)-C(56) | 1.417(8) |
| C(6)-C(7) | 1.417(8) | 0(56)-0(57) | 1.424(8) |
| C(7)-C(8) | 1.349(8) | 0(57)-0(58) | 1.355(8) |
| C(8)-C(9) | 1.407(8) | 0(58)-0(59) | 1.431(8) |
| 0(8)-0(15) | 1.526(8) | C(58)-C(65) | 1.514(8) |
| 0(9)-0(10) | 1.362(8) | 0(59)-0(60) | 1.360(8) |
| 0(9)-0(11) | 1.511(8) | 0(59)-0(61) | 1.515(8) |
| 0(11)-0(12) | 1.534(8) | 0(61)-0(62) | 1.518(9) |
| 0(11)-0(16) | 1.545(8) | C(61)-C(66) | 1.539(8) |
| C(12)-N(13) | 1.501(7) | C(62)-N(63) | 1.511(7) |
| N(13)-C(14) | 1.504(6) | N(63)-C(64) · | 1.508(6) |
| 0(14)-0(15) | 1.525(8) | C(64)-C(65) | 1.537(8) |
| 0(15)-0(16) | 1.528(8) | C(65)-C(66) | 1.533(8) |
| C(1X)-O(2X) | 1.216(6) | C(1Y)-O(3Y) | 1.259(7) |
| C(1X)-O(3X) | 1.295(6) | C(1Y)-O(2Y) | 1.254(7) |
| C(1X)-C(4X) | 1.518(7) | C(1Y)-C(4Y) | 1.543(8) |
| C(4X)-O(5X) | 1.417(6) | C(4Y)-O(5Y) | 1.424(6) |
| C(4X)-C(6X) | 1.517(8) | C(4Y)-C(6Y) | 1.526(8) |
| C(6X)-O(7X) | 1.419(7) | C(6Y)-O(7Y) | 1.413(7) |
| C(6X)-C(8X) | 1.541(7) | C(6Y)-C(8Y) | 1.521(8) |
| C(8X)-O(10X) | 1.240(7) | C(8Y)-O(10Y) · | 1.219(6) |
| C(8X)-Oi9X) | 1.267(7) | ____C(8Y)jO(9Y) | 1.306(7) |
| ъгли на връзките Form C) | |||
| C(2)-N(l)-C(6) · | 115.5(6) | C(52>N(51)-C(56) | 115.6(5) |
| N(l)-C(2)-C(3) | 124.4(7) | N(51)-C(52)-C(53) | 123.4(6) |
| N(4)-C(3)-C(2) | 122.2(6) | N(54)-C(53)-C(52) | 123.6(6) |
| C(3)-N(4)-C(5) | 115.6(5) | C(53)-N(54)-C(55) | 116.0(5) |
| N(4)-C(5)-C(6) | 121.1(6) | N(54)-C(55)-C(60) | 119.6(5) |
| N(4)-C(5)-C(10) | 119.0(5) | N(54)-C(55)-C(56) | 120.4(5) |
| C(6)-C(5)-C(10) | 119.8(6) | C(60)-C(55)-C(56) | 120.0(5) |
| N(l)-C(6)-C(5) | 121.3(6) | N(51)-C(56)-C(55) | 121.0(6) |
| N(l)-C(6)-C(7) | 118.9(5) | N(51)-0(56)-0(57) | 118.8(5) |
| C(5)-C(6)-C(7) | 119.9(5) | 0(55)-0(56)-0(57) | 120.1(5) |
| C(8)-C(7)-C(6) | 118.8(5) | C(58)-C(57)-C(56) | 119.0(5) |
| C(7)-C(8)-C(9) | 121.9(5) | C(57)-C(58)-C(59) | 120.4(5) |
| C(7)-C(8)-C(15) | 130.5(5) | C(57)-C(58)-C(65) | 131.4(5) |
| C(9)-C(8)-C(15) | 107.4(5) | C(59)-C(58)-C(65) | 107.9(5) |
| C(10)-C(9)-C(8) | 120.9(5) | C(60)-C(59)-C(58) | 121.9(5) |
| C(10)-C(9)-C(ll) | 130.2(5) | C(60)-C(59)-C(61) | 130.8(5) |
| C(8)-C(9)-C(ll) | 108.7(5) | C(58)-C(59)-C(61) | 107.1(5) |
| C(9)-C(10)-C(5) | 118.7(5) | C(59)-C(60)-C(55) | 118.7(5) |
| C(9)-C(l 1)-0(12) | 108.9(5) | 0(59)-0(61)-0(62) | 109.2(5) |
| 0(9)-0(11)-0(16) | 101.6(5) | C(59)-C(61)-C(66) | 102.4(5) |
| C(12)-C(ll)-C(16) | 107.9(5) | C(62)-C(61)-C(66) | 109.8(5) |
| N(13)-C(12)-C(l I) | 110.8(5) | N(63)-C(62)-C(61) | 109.8(5) |
| C(14)-N(13)-C(12) | 113.6(4) | C(64)-N(63)-C(62) | 114.9(4) |
| ъгли на връзките (Form G)_______________________ - |
66408 Bl
| N(13)-C(14)-C(15) | 110.8(4) | N(63)-C(64)-C(65) | 110.6(4) |
| C(16)-C(15)-C(14) | 108.6(5) | 0(58)-0(65)-0(66) | 101.8(4) |
| 0(16)-0(15)-0(8) | 101.6(4) | 0(58)-0(65)-0(64) | 109.1(4) |
| 0(14)-0(15)-0(8) | 109.8(4) | 0(66)-0(65)-0(64) | 108.9(5) |
| 0(15)-0(16)-0(11) | 99.7(4) | 0(65)-0(66)-0(61) | 99.3(4) |
| O(2X)-C(1X)-O(3X) | 123.7(5) | O(3Y)-C(1Y)-O(2Y) | 125.2(5) |
| O(2X)-C(1X)-C(4X) | 121.2(5) | O(3Y)-C(1Y)-C(4Y) | 116.1(5) |
| O(3X)-C(1X)-C(4X) | 115.1(5) | O(2Y)-C(1Y)-C(4Y) | 118.7(5) |
| O(5X)-C(4X)-C(6X) | 113.4(4) | O(5Y)-C(4Y)-C(6Y) | 112.3(4) |
| O(5X)-C(4X)-C(1X) | 114.0(4) | O(5Y)-C(4Y)-C(1Y) | 111.8(4) |
| C(6X)-C(4X>C(1X) | 107.5(4) | C(6Y)-C(4Y)-C(1Y) | 112.7(4) |
| O(7X)-C(6X)-C(4X) | 112.0(4) | O(7Y)-C(6Y)-C(8Y) | 114.1(4) |
| O(7X)-C(6X)-C(8X) | 111.8(4) | O(7Y>C(6Y)-C(4Y) | 113.9(4) |
| C(4X)-C(6X)-C(8X) | 113.7(4) | C(8Y)-C(6Y)-C(4Y) | 106.7(4) |
| O(10X)-C(8X)-O(9X) | 125.6(5) | O(10Y)-C(8Y)-O(9Y) | 123.7(5) |
| O(10X)-C(8X)-C(6X) | 119.3(5) | O(10Y)-C(8Y)-C(6Y) | 121.4(5) |
| O(9X)-C(8X)-C(6X) | 115.1(5) | O(9Y)-C(8Y)-C(6Y) | 114.9(5) |
Ω/1
66408 Bl
Таблица XIX. Параметри на анизотропно отместване (A х 103) за Форма С. (Експоненциалният анизотропен фактор на отместване приема формата: -2 π2[1ι2 a’2Uj j + ... + 2 h k a* b* U12]).
| Ult | Ua | u33 | ua | u13 | U,2 | |
| N(l) | 42(4) | 46(4) | 46(4) | -8(3) | 4(3) | 0(3) |
| C(2) | 53(5) | 51(5) | 52(5) | -5(4) | 9(4) | 3(4) |
| C(3) | 63(5) | 40(4) | 49(4) | -2(4) | 19(4) | H(4) |
| N(4) | 59(4) | 30(3) | 37(3) | -8(3) | •7(3) | H(3) |
| C(5) | 44(4) | 19(3) | 35(4) | 1(3) | •8(3) | 9(3) |
| C(6) | 27(3) | 25(4) | 39(4) | 1(3) | 3(3) | 3(3) |
| C(7) | 30(4) | 36(4) | 30(4) | -1(3) | -10(3) | 4(3) |
| C(8) | 28(4) | 27(3) | 19(3) | 1(2) | 4(3) | 3(3) |
| C(9) | 27(3) | 20(3) | 29(4) | 4(3) | •9(3) | 0(3) |
| C(10) | 33(4) | 32(4) | 44(4) | -8(3) | -14(3) | -4(3) |
| C(U) | 30(3) | 26(4) | 38(4) | 0(3) | •1(3) | •6(3) |
| C(12) | 22(3) | 44(4) | 34(3) | 0(3) | 0(3) | 0(3) |
| N(13) | 27(3) | 32(3) | 21(3) | 1(2) | 0(2) | 1(2) |
| C(14) | 26(3) | 34(4) | 27(3) | -4(3) | •11(3) | -1(3) |
| C(15) | 24(3) | 29(4) | 30(3) | 7(3) | -5(3) | -2(3) |
| C(16) | 42(4) | 41(4) | 39(4) | 5(3) | 7(3) | -2(3) |
| C(1X) | 23(3) | 19(3) | 28(4) | -1(3) | 8(3) | 1(3) |
| O(2X) | 28(2) | 56(3) | 25(2) | -7(2) | -2(2) | -1(2) |
| O(3X) | 19(2) | 69(3) | 26(2) | 8(2) | 5(2) | 2(2) |
| C(4X) | 19(3) | 30(3) | 24(3) | 5(3) | -1(2) | 1(3) |
| O(5X) | 29(2) | 34(2) | 33(2) | 5(2) | -5(2) | 8(2) |
| C(6X) | 20(3) | 28(3) | 26(3) | -1(3) | 2(2) | 1(3) |
| O(7X) | 21(2) | 25(2) | 36(2) | -3(2) | 5(2) | 4(2) |
| C(8X) | 21(3) | 30(4) | 16(3) | -2(3) | 1(2) | 5(3) |
| O(9X) | 19(2) | 43(3) | 49(3) | -10(2) | -1(2) | 4(2) |
| 0(1 OX) | 26(2) | 35(3) | 45(2) | -10(2) | -7(2) | -1(2) |
| O(1W) | 28(2) | 47(3) | 35(2) | 9(2) | 1(2) | -1(2) |
| N(51) | 29(3) | 47(4) | 54(4) | 7(3) | -3(3) | 8(3) |
| C(52) | 44(4) | 46(4) | 51(5) | 11(4) | -9(4) | 4(3) |
| C(53) | 50(5) | 48(4) | 35(4) | 2(3) | •4(3) | 10(4) |
| N(54) | 53(4) | 40(3) | 37(3) | 4(3) | 5(3) | 8(3) |
| C(55) | 34(4) | 28(3) | 27(3) | 5(3) | 4(3) | 3(3) |
| C(56) | 28(4) | 25(3) | 36(4) | -5(3) | 2(3) | 2(3) |
| C(57) | 30(4) | 34(4) | 32(4) | 4(3) | 7(3) | 3(3) |
| C(58) | 32(4) | 24(4) | 24(3) | -1(3) | 5(3) | -1(3) |
| 0(59) | 22(3) | 21(3) | 33(4) | 0(3) | 1(3) | 2(3) |
| C(60) | 25(3) | 32(4) | 49(4) | 3(3) | 10(3) | -3(3) |
| C(61) | 26(3) | 30(4) | 40(4) | 2(3) | 6(3) | -6(3) |
| 0(62) | 25(3) | 35(4) | 38(4) | 4(3) | 0(3) | -2(3) |
| N(63) | 25(3) | 27(3) | 27(3) | -2(2) | 5(2) | 1(2) |
| C(64) | 36(3) | 33(4) | 18(3) | 2(3) | 8(3) | 1(3) |
| C(65) | 35(3) | 33(4) | 21(3) | -5(3) | 3(3) | 6(3) |
| C(66) | 42(4) | 32(4) | 33(4) | -6(3) | -6(3) | 2(3) |
| C(1 Y) | 23(3) | 38(4) | 17(3) | -1(3) | -6(2) | 0(3) |
| 0(2 Y) | 21(2) | 42(3) | 43(2) | 11(2) | 5(2) | -2(2) |
| 0(3Y) | 19(2) | 41(3) | 44(3) | H(2) | 3(2) | 8(2) |
| C(4Y) | 18(3) | 22(3) | 21(3) | 3(2) | -1(2) | 4(3) |
| 0(5Y) | 21(2) | 31(2) | 30(2) | 3(2) | :2(2) | 4(2) |
| C(6Y) | 23(3) | 30(3) | 17(3) | 4(3) | 1(2) | 7(3) |
| ϋ(7 Y) | 32(2) | 37(3) | 31(3) | 3(2) | 6(2) | 7(2) |
| C(8Y) | 23(3) | 16(3) | 33(4) | 3/31 | -20) | -4/2) |
| 0(9Y) | 19(2) | 61(3) | 27(2) | -9(2) | -6(2) | 5(2) ' |
| 0(1 OY) | 28(2) | 57(3) | 24(2) | 4(2) | 6(2) | 1(2) |
| 0(2W) | 32(2) | 50(3) | 35(3) | 7(2) · | -2(2) | 3(2) |
66408 Bl
Таблица XX. Водородни координати (х 104) и параметри на изотропно отместване (A2 х 103) за Форма С.
| X | У | z | U(eq) | |
| Н(2) | -1359 | 10366 | 435 | 80 |
| Н(3) | 1066 | 10546 | 2094 | 80 |
| Н(7) | 732 | 9899 | -4690 | 80 |
| Н(Ю) | 5770 | 10272 | -1377 | 80 |
| Н(11) | 7541 | 10086 | -4476 | 80 |
| Н(12А) | 7896 | 9284 | -4990 | 80 |
| Н(12В) | 7499 | 9383 | -3021 | 80 |
| Н(13Х) | 5710(100) | 8750(30) | -4290(90) | 80 |
| H(13Y) | 4660(100) | 9130(30) | -3380(100) | 80 |
| Н(14А) | 3147 | 9025 | -5797 | 80 |
| Н(14В) | 4897 | 9035 | -6903 | 80 |
| Н(15) | 3202 | 9720 | -7264 | 80 |
| Н(16А) | 5715 | 10190 | -6996 | 80 |
| Н(16В) | 6570 | 9712 | -7324 | 80 |
| Н(ЗХХ) | -980(110) | 7490(30) | -4900(90) | 80 |
| Н(4Х) | 4082 | 7208 | -5730 | 80 |
| Н(5ХХ) | 3350(100) | 7550(30) | -2600(100) | 80 |
| Н(6Х) | 4144 | 7936 | -6589 | 80 |
| Н(7ХХ) | 3230(100) | 8210(30) | -3240(100) | 80 |
| H(1WX) | 2060(110) | 8070(30) | -390(90) | 80 |
| H(1WY) | 4280(110) | 8050(30) | -270(100) | 80 |
| Н(52) | 4720 | 6106 | 5423 | 80 |
| Н(53) | 2329 | 5927 | 7019 | 80 |
| Н(57) | 2559 | 6605 | 286 | 80 |
| Н(60) | -2435 | 6220 | 3610 | 80 |
| Н(61) | -4250 | 6416 | 511 | 80 |
| Н(62А) | -4647 | 7211 | 87 | 80 |
| Н(62В) | -4158 | 7101 | 2035 | 80 |
| Н(63Х) | -2480(100) | 7730(30) | 650(90) | 80 |
| H(63Y) | -1300(100) | 7360(30) | 1730(100) | 80 |
| Н(64А) | 141 | 7470 | -772 | 80 |
| Н(64В) | -1620 | 7471 | -1889 | 80 |
| Н(65) | 16 | 6777 | -2307 | 80 |
| Н(66А) | -2509 | 6308 | -2010 | 80 |
| Н(66В) | -3358 | 6788 | -2329 | 80 |
| H(4Y) | -860 | 8553 | -1607 | 80 |
| H(5YX) | -140(100) | 8240(30) | 1670(100) | 80 |
| H(6Y) | -797 | 9286 | -757 | 80 |
| H(7YX) | -100(110) | 9020(30) | 2280(100) | 80 |
| H(9YX) | 4230(110) | 8990(30) | 40(90) | 80 |
| H(2WX) | 1040(110) | 8370(30) | 4630(100) | 80 |
| H(2WY) | •990(110) | 8380(30) | 4830(100) | 80 |
Рентгеновите дифрактограми за Форми В и С са изчислени от съответните единични кристални данни, събрани за всяка форма L-тартаратна сол като са използвани XFOG и XPOW компютърни програми, предоставени като част от SHELXTL™ компютърна библиотека. Изчислената дифрактограма за Форма В е представена във Фигура 4А, Изчислената дифрактограма за
Форма С е представена във Фигура 4В.
Едно сравнение на наблюдаваната Форма В дифрактограма и изчислените резултати на дифрактограмата са представени в насложената рентгенова дифрактограма на Фигура 5А. Долните регистрации съответстват на изчислената дифрактограма (резултати от единичен кристал) и горната регистрация съответства на
7ή
66408 Bl представителна експериментална дифрактограма. Общото съвпадане между двете дифрактограми показва съответствие между проба и съответната единична кристална структура.
Едно сравнение на наблюдаваната Форма С дифрактограма и изчислените резултати на дифрактограмата са представени в насложената рентгенова дифрактограма на Фигура 5В. Долната регистрация съответства на изчислената дифрактограма (резултати от единичен кристал) и горната регистрация съответства на представителна експериментална дифрактограма. Общото съвпадение между двете дифрактограми показва съответствие между проба и съответната единична кристална структура.
Твърдофазен NMR
Форми А, В и С на L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02Д1.04’9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен са характеризирани с твърдофазни NMR техники. Приблизително 300 mg от дадена проба са плътно пакетирани в 7 mm ZrO спинер. 13С спектри са събирани като е използвано въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация (CPMAS) при 295 К на Bruker 7 mm WB MAS проба, позиционирана в широка-диафрагма Bruker Avance DRX 500 MHz NMR спектрометър. Пробите са завъртани при 7 kHz. Контактното време с кръстосана поляризация е поставяно на 1 ms. Общо 512 скана са получени за повечето от пробите, което прави приблизително 30 min време за получаване. Спектрите са отнасяни като е използвана външна проба от адамантан с най-горния метил сигнал поставен на 29.5 ppm.
Получените !3С CPMAS спектри на Форми А, В и С са представени във Фигури 7А, 7В и 7С, съответно. Пробите се отнасят приемливо добре от гледна точка качество на твърдофазни спектри. Разделянето беше добро и чувствителността беше приемлива. Характеристиките на спектрите на всичките съединения се различават съществено една от друга, което насочва, че твърдофазният NMR може лесно да раздели малките физични/химични разлики между пробите.
Всичките пикове маркирани със звездички (*) са странични ивици на въртене във Фигура 7А, 7В и 7С. Страничните ивици на въртене са отместени многократно от честотите на въртене по продължение на двете страни на реалните пикове (централни ивици). Скоростта на въртене е нагласена на 7 kHz, което при 500 MHz магнит се превръща в 55.7 ppm. Интензитетите на страничните ивици зависят от скоростта на въртене (колкото по-висока е скоростта, толкова по-нисък е интензитета на страничната ивица) и от размера на анизотропния принос на химична защита за даден въглерод. Те могат да бъдат лесно различими от централните ивици при експерименти с различна скорост на въртене. Карбонилни и ароматни места имат тенденция да притежават много интензивни странични ивици, което се дължи на техните големи защитни анизотропии. СН и СН2 тип въглероди дават начало на относително малки странични ивици на въртене. Метилови групи (СН3) обикновено не генерират никакви странични ивици.
Главните резонансни пикове (тези под 100 ppm; 1 0.1 ppm) за твърдофазния въглероден спектър на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02·11 .04·9] хексадека-2( 11),3,5,7,9-пентаен L-тартаратни солеви Форми А, В и С, са изброени в Таблица XXI.
Таблица XXI. Главни твърдофазни 13СNMR резонансни пикове за 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02>1|.04’9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9пентаен L-тартаратни солеви форми А, В и С (само пикове под 100 ppm са изброени) (Адамантан 29.5 ppm стандарт).
| FORMA 13С (ppm) твърда | FORM В 13С (ppm) твърда | FORMC 13С (ppm) твърда |
| 178.4 | 179.2 | 179.0 |
| 149.3 | 178.0 | 176.1 |
| 147.4 | 147.4 | 147.5 |
| 145.1 | 145.2 | 144.5 |
| 122.9 | 144.4 | 124.6 |
| 124.8 | ||
| 122.5 |
L-тартаратната, D-тартаратната, D,L-тартаратната и мезо-тартаратната сол на изобретението (оттук нататък “активните соли”) могат да бъдат въвеждани орално, трансдермално (например, като се използва пластир), интраназално, сублингвално, ректално, парентерално или топично. Предпочитано е трансдермалното и орално въвеждане. Тези соли са, найпредпочитано, въвеждани в дозировки в границите от около 0.01 mg до около 15 00 mg дневно, предпочитано от около 0.1 до около 300 mg дневно в единични или разпределени дозировки, въп66408 Bl реки че вариации неизбежно ще се появяват в зависимост от теглото и състоянието на индивида, който ще бъде лекуван и избрания начин на въвеждане. Обаче, едно ниво на дозировка, което е в диапазона на около 0.001 mg до около 10 mg на kg телесно тегло дневно, е най-предпочитано прилагано. Независимо от това могат да се появят вариации в зависимост от теглото и състоянието на лицата, които ще бъдат лекувани и техните индивидуални отговори спрямо споменатия медикамент, както и типа фармацевтична комбинация, която е избрана, периода от време и интервала по време, на който ще бъде приложено такова въвеждане. В някои случаи, нива на дозировка под по-ниската граница на гореспоменатия диапазон могат да бъдат повече от адекватни, докато в други случаи дори по-високи могат да бъдат използвани, без да предизвикват вредни странични ефекти, което осигурява, че такива по-големи дози са най-напред разпределени на няколко малки дози за въвеждане през целия ден.
Активните соли могат да бъдат въвеждани самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители, по всеки от няколкото пътища указани по-горе. По-специално активните соли могат да бъдат въвеждани в голямо разнообразие от различни дозирани форми, например, те могат да бъдат комбинирани с различни фармацевтично приемливи инертни носители във формата на таблетки, капсули, трансдермални пластири, таблетки за смукане, твърди бонбони, прахове, спрейове, кремове, унгвенти, супозитории, желета, гелове, пасти, лосиони, мазила, водни суспензии, разтвори за инжектиране, еликсири, сиропи и подобни. Такива носители включват твърди разтворители или пълнители, стерилни водни среди и различни не-токсични органични разтворители. В допълнение, орални фармацевтични състави, могат подходящо да бъдат подсладени и/или ароматизирани. Общо, активното съединение присъства в такива дозирани форми, в концентрационни нива в границите от около 5.0% до около70% тегловни.
За орално въвеждане таблетки, съдържащи различни ексципиенти като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин могат да бъдат използ10 вани заедно с различни дезиндегранти като нишесте (предпочитано царевично, картофено или от тапиока), алгинова киселина и известен комплекс силикати, заедно със свързващи вещества за гранулиране като поливинилпиролидон, захароза, желатин и арабска гума. В допълнение, смазващи агенти като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк могат да бъдат използвани за целите натаблетирането. Твърди състави от подобен тип, могат също да бъдат използвани като пълнители в желатинови капсули; предпочитани материали в тази връзка включват също лактоза или млечна захар, както високомолекулни полиетилен гликоли. Когато са желателни водни суспензии и/или еликсири за орално въвеждане, активната съставка може да бъде комбинирана с различни подслаждащи или ароматизиращи агенти, оцветители и, ако е желателно, емулгиращи и/или суспендиращи агенти, заедно с такива разредители като вода, етанол, пропилея гликол, гликол, глицерин и различни техни комбинации.
За парентерално въвеждане, може да бъде използван разтвор на активна сол в сусамово или фъстъчено масло, или във воден пропилей гликол. Водните разтвори трябва подходящо да бъдат буферирани (предпочитано pH поголямо от 8), ако е необходимо, и течният разредител да бъде най-напред направен изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интравенозно инжектиране. Изготвянето на всички тези разтвори в стерилни условия се изпълнява със стандартни фармацевтични техники, добре известни на специалиста в тази област.
Възможно е също активните соли да бъдат въведени топично и това може да бъде направено с кремове, пластири, желета, гелове, пасти, унгвенти и подобни, в съответствие със стандартната фармацевтична практика.
Примери
Следните примери илюстрират методите и съединенията на настоящото изобретение. Ще бъде разбираемо, обаче, че изобретението не е ограничено до специфичните примери.
Пример 1
L-Тартаратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02>11.04’9]-хексадека-2( 11 ),3,5,7,9пентаен (Безводен Полиморф, Форма В)
66408 Bl
метанол
L-винена киселина
CO2H
HC—OH
HC-OH
CO2H
CP-526.555
MW 211.27
CP-526,555-18
MW 361.36
Химически чист съд е напълнен с L-винена киселина (780 g, 1.1 eq) и метанол (7.5 1). Съдържанието на съда е разбърквано докато разтворът без зърнест материал е филтруван в кристализатора. 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02’и.04’’]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен свободна база (992 g) и метанол (7.5 1) са разтворени в съда; сместа е поддържана на 20 до 25°С. Разтворът 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0211.04’9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен свободна база е добавен за около 45 min към разтвора на L-винена киселина през филтър, за да се получи разтвор без зрънца и фибри. Продуктът е оставен да се разбърква на 20 до 25°С за една нощ и е изолиран с филтруване. Продуктът е изсушен под вакуум на 35 до 4 5 °C за получаване на 1618.4 g (95.4%) 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02-11.04’9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен L-тартаратна сол Форма В (мол. тегло 361.36). Точка на топене 210.5°С; Верифициран като Форма В с рентгенова дифракция.
Пример 2
L-Тартаратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0211.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9пентаен (Безводен Полиморф, Форма А)
Един реактор е напълнен с 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02’1!.04'9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен свободна база (2 g; 0.0095 mol, 1.0 eq) и метанол (60 ml, 30 ml). Сместа е разбърквана на 20 до 25°С до пълно разтваряне. Втори реактор, съдържащ разтвор на L-винена киселина (1.55 g, 0.0103 mol, 1.1 eq), разтворена в метанол (60 ml, 30 ml/g), е загряван в метанол с обратен хладник (т.е. 60 до 65°С). Разтворът на свободната база е добавен към разтвора на L-винена киселина при температура на кипене на метанол с обратен хладник в продължение на 20 min. Получената мътилка е охладена до 2015
25°С в продължение на 1 h. Реакционната смес е оставена да бъде разбърквана за около 2 h, последвана от изолиране на продукта с филтруване. Твърдият продукт е измит с метанол (10 ml), след това е изсушен под вакуум на 30 до 35°С за получаване на 3.3 g (97%) от 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3. 1.02·1 1,04'9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен L-тартаратна Форма А. Идентичността като Форма А е определена с PXDR като е сравнена със стандартни проби.
Пример 3
L-Тартаратна сол Форма С на 5,8,14Триазатетрацикло[10.3.1.02>11.049]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен (Форма С)
Получаване наСР-526,555-18 ФормаС от Форма А или Форма В:
L-тартаратна сол Форма В (~ 5 g) е разтворена във вода (10 до 15 ml). Добавен е (200 до 300 ml) ацетонитрил и Форма С е образувана като бял преципитат. Получената мътилка е оставена да бъде разбърквана за 10 min, след което е филтрувана. Влажната тапа след това е оставена да се суши на въздуха. Продуктът е определен като Форма С с NIR спектроскопия, DSC и PXRD анализ. Тази процедура може да бъде проведена с Форма А за получаване на Форма С.
Пример 4
L-Тартаратна сол Форма А на 5,8,14Триазатетрацикло[ 10.3.1.0211.04>9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен (Форма А)
Получаване на Форма А от Форма С: Lтартаратна сол Форма С (~ 2 g) е добавена към 200 до 300 ml горещ етанол (~75°С) и е разбърквана за 30 min. Пробата е филтрувана гореща и след това е изсушена на 45°С във вакуумна пещ (домашен вакуум). Материалът е определен като Форма A с NIR спектроскопия, DSC и PXRD анализ.
Claims (15)
1. Тартаратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло[ 10.3.1.02·11,04'5 6 7 * 9 *]-хексадека-2( 11 ),3,5,7,9пентаен.
2. Тартаратна сол съгласно претенция 1, която е L-тартаратна сол и е безводна.
3. Тартаратна сол съгласно претенция 2, характеризираща се с най-малко един от следващите пикове на рентгенови дифрактограми, изразени като 2q, измерени с медна радиация, подбрани от: 6.1, 16.8 и 21.9.
4. Тартаратна сол съгласно претенция 2, характеризираща се със следните главни пикове на рентгенова дифрактограма, изразени като 2 0 и междуплоскостни разстояния, измерени с медна радиация:
ъгъл 2Θ j d-стойност А)
i .
14.5
12.2 '
7.2
13.0
6.8
. 14.7 '
6.0
16.8
5.3
; 19.4 '
4.6
Г 21.9 ,
4.1
24.6 '
3.6 ъгъл 2Θ d-стойност (А)
5.9
15.0
12.8
6.9
; 14.4
6.1
15.3
5.8
: 16.9
5.2
' 17.2
5.2
21.8
4.1
! 23.8
3.7
25.1
3.5
5. Тартаратна сол съгласно претенция 3, характеризираща се с твърдофазни |3С NMR резонансни пикове при 178.4, 145.1 и 122.9 ppm.
6. Тартаратна сол съгласно претенция 2, характеризираща се с най-малко един от пиковете на рентгенова дифрактограма като 2q, измерени с медна радиация, избрани от: 5.9 и 21.8.
7. Тартаратна сол съгласно претенция 2, характеризираща се с главните пикове на рентгенова дифрактограма като 2 Θ и междуплоскостни разстояния, измерени с медна радиация:
ъгъл 2Θ (±0.2) d-стойност (А) (±0.2) ;
5.9
15.1
11.8
7.5
: 16.5
5.4
' 21.2
4.2
23.1
3.8
23.8
3.7
: 26.5
3.4
8. Тартаратна сол съгласно претенция 6, характеризираща се с твърдофазни 13С NMR главни резонансни пикове при: 179.2, 178.0, 144.4, 124.8 и 122.5 ppm.
9. Тартаратна сол съгласно претенция 1, която е L-тартаратна сол и е хидрат.
10. Тартаратна сол съгласно претенция 9, характеризираща се с най-малко един от пиковете на рентгенова дифрактограма като 20 измерени с медна радиация, подбрани от: 11.8,16.5, 23.1 и 26.5.
11. Тартаратна сол съгласно претенция 9, характеризираща се с главните пикове на рентгенова дифрактограма като 20 и междуплоскостни разстояния, измерени с медна радиация:
12. Тартаратна сол съгласно претенция 10, характеризираща се с твърдофазни 13С NMR главни резонансни пикове: 179.0, 176.1, 147,5 и 144.5 ppm.
13. Фармацевтичен състав, съдържащ фармацевтично приемлив носител и тартаратна сол съгласно всяка една от претенции 1, 2, 3,6, 9 и 10.
66408 Bl
14. Използване на тартаратна сол съгласно всяка от претенции 1, 2, 3, 6, 9 и 10 при изготвяне на медикамент за лечение на възпалително заболяване на червата (язвен колит, pyoderma gangrenosum, болест на Crohn), възбудим чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, celiac sprue, pouchitis, вазоконстрикция, страхово състояние, паническо разстройство, депресия, биполярно разстройство, аутизъм, разстройства на съня, смущение в биологичния часовник на организма, амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивни нарушения, лекарствено/токсично-индуцирано когнитивно нарушение, предизвикано от алкохол, барбитурати, витаминна недостатъчност, тонизиращи лекарства, олово, арсен или живак; болестно-индуцирано когнитивно нарушение предизвикано от болест на Alzheimer, сенилна деменция, съдова деменция, болестна Parkinson, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Pick, Korsakoff’s синдром и фронтална и подкорова деменция, хипертония, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечни аритмии, стомашна киселинна хиперсекреция, язви, феохромоцитома, прогре5 сивна супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания към никотин, тютюневи изделия, алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди или кокаин; главоболие, мигрена, инсулт, травматично мозъчно увреж10 дане (TBI), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, Huntington’ова хорея, забавена дискинезия, хиперкинезия, дислексия, шизофрения, мултиинфарктна деменция, свързано с възрастта когнитивно отпадане, 15 епилепсия, включително petit mal absence епилепсия, хиперактивно нарушение с дефицит на вниманието (ADHD), Tourette’s синдром.
15. Използване на тартаратна сол съгласно претенция 14 за получаване на медикамент за 20 лечение на никотинова зависимост, пристрастяване и разстройства от отнемане.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29086101P | 2001-05-14 | 2001-05-14 | |
| PCT/IB2002/001437 WO2002092089A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-04-26 | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo {10.3.1.0?2,11.04,9¿}-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG108343A BG108343A (bg) | 2004-12-30 |
| BG66408B1 true BG66408B1 (bg) | 2014-01-31 |
Family
ID=23117845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108343A BG66408B1 (bg) | 2001-05-14 | 2003-11-11 | Тартаратни соли на 5,18,14-триазатетрацикло{10.3.1.02,11.04,9}-хексадека-2(11),3,5,7,9- пентаен и техни фармацевтични състави |
Country Status (48)
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6410550B1 (en) * | 1997-12-31 | 2002-06-25 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
| MXPA04003807A (es) * | 2001-11-30 | 2004-07-30 | Pfizer Prod Inc | Formulaciones farmaceuticas de 5, 7, 14-trianzatetraciclo [10.3.1.02, 11, 04, 9]-hexadeca -2 (11), 3, 5, 7, 9-pentaeno. |
| EP1633358A1 (en) * | 2003-05-20 | 2006-03-15 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of varenicline |
| WO2005061519A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| JP2007533753A (ja) * | 2004-04-23 | 2007-11-22 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
| BRPI0512245A (pt) * | 2004-06-30 | 2008-02-19 | Lilly Co Eli | composto, composição farmacêutica, e, uso do composto |
| JP2008510734A (ja) * | 2004-08-18 | 2008-04-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
| EP1802276A1 (en) * | 2004-10-15 | 2007-07-04 | Pfizer Products Inc. | Compositions and methods for intranasal, buccal, sublingual and pulmonary delivery of varenicline |
| EP1812439B2 (en) * | 2004-10-15 | 2017-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| JP2008531540A (ja) * | 2005-02-24 | 2008-08-14 | ファイザー・プロダクツ・インク | 高純度置換キノキサリンの調製 |
| US20110086086A1 (en) * | 2005-07-26 | 2011-04-14 | Pfizer Inc | Transdermal system for varenicline |
| US8119655B2 (en) * | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| JP2009508880A (ja) * | 2006-02-21 | 2009-03-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アルモダフィニルの新規な結晶形とその調製方法 |
| EA200970361A1 (ru) | 2006-10-09 | 2010-02-26 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Ингибиторы киназы |
| EP2223925A1 (en) * | 2006-10-09 | 2010-09-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| AU2007319951A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Polymorphs of nicotinic intermediates |
| US20090062257A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched varenicline |
| WO2009045488A2 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof |
| US20090215787A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Mai De Ltd. | Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate |
| WO2009109651A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Medichem, S.A. | SALTS OF A PYRAZINO[2,3-h][3]BENZAZEPINE DERIVATIVE |
| WO2009111623A2 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous varenicline tartrate |
| WO2009146031A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | University Of South Florida | Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance |
| CA2709774C (en) | 2008-05-22 | 2012-10-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate |
| US20090318460A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-24 | Glenmark | Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof |
| WO2009155403A2 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof |
| WO2010005643A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt |
| EP2334679A1 (en) * | 2008-09-01 | 2011-06-22 | Actavis Group PTC EHF | Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CA2801842A1 (en) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous varenicline tartrate co-precipitates |
| US8178537B2 (en) | 2009-06-22 | 2012-05-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid state forms of varenicline salts and processes for preparation thereof |
| US20130101630A1 (en) | 2010-03-09 | 2013-04-25 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity |
| WO2011140431A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline salts and crystal forms thereof |
| CN104334561B (zh) | 2012-04-13 | 2016-06-22 | 连云港金康和信药业有限公司 | 化合物jk12a及其制备 |
| KR101663550B1 (ko) * | 2014-06-11 | 2016-10-07 | 조선대학교산학협력단 | 주석산을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품 |
| KR101724301B1 (ko) | 2016-11-22 | 2017-04-10 | 주식회사 한서켐 | 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법 |
| WO2018154395A2 (en) | 2018-06-11 | 2018-08-30 | Alvogen Malta Operations (Row) Ltd | Controlled release pharmaceutical composition of varenicline |
| WO2021222230A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Oyster Point Pharma, Inc. | Local administration of nicotinic acetylcholine receptor agonists for the inhibition of coronavirus infections |
| KR20240038022A (ko) | 2021-08-20 | 2024-03-22 | 비위트 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 니트로사민 불순물, 니트로사민 불순물 생성을 줄일 수 있는 바레니클린 약학 조성물 및 그 제조와 응용 |
| KR20230068877A (ko) | 2021-11-11 | 2023-05-18 | 주식회사 아울바이오 | 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| CN113980020B (zh) * | 2021-11-22 | 2023-05-09 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种酒石酸伐尼克兰晶型的制备方法 |
| WO2023275413A2 (en) | 2021-12-23 | 2023-01-05 | Medichem, S.A. | Solid pharmaceutical formulations of varenicline |
| US11602537B2 (en) | 2022-03-11 | 2023-03-14 | Par Pharmaceutical, Inc. | Varenicline compound and process of manufacture thereof |
| EP4241775A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-13 | Par Pharmaceutical, Inc. | Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof |
| WO2023244574A1 (en) | 2022-06-14 | 2023-12-21 | Amygdala Neurosciences, Inc. | Aldh-2 inhibitor compounds and methods of use |
| WO2024095172A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Pfizer Inc. | Prodrugs of varenicline and compounds containing vulnerable amines |
| KR20240115109A (ko) | 2023-01-18 | 2024-07-25 | 주식회사 아울바이오 | 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3471503A (en) | 1967-05-05 | 1969-10-07 | Mcneilab Inc | 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols |
| US6410550B1 (en) * | 1997-12-31 | 2002-06-25 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
| IL137937A0 (en) * | 1999-08-27 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal |
| CZ20011726A3 (cs) * | 2000-05-26 | 2002-02-13 | Pfizer Products Inc. | Způsob reakční krystalizace, který umoľňuje řídit velikost částic |
-
2002
- 2002-04-26 KR KR1020037014754A patent/KR100551184B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-04-26 CN CNB028099125A patent/CN100370987C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 OA OA1200300289A patent/OA12599A/en unknown
- 2002-04-26 ES ES02722625T patent/ES2246396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 CA CA002447405A patent/CA2447405C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 JP JP2002589006A patent/JP3779682B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 PL PL366551A patent/PL214876B1/pl unknown
- 2002-04-26 UA UA20031110266A patent/UA73422C2/uk unknown
- 2002-04-26 BR BR0209605-6A patent/BR0209605A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 EP EP02722625A patent/EP1392307B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 NZ NZ528210A patent/NZ528210A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 SK SK1336-2003A patent/SK287170B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 IL IL15793302A patent/IL157933A0/xx unknown
- 2002-04-26 CZ CZ2003-2916A patent/CZ304763B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 AU AU2002253482A patent/AU2002253482B2/en not_active Expired
- 2002-04-26 MX MXPA03010364A patent/MXPA03010364A/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 HU HU0304088A patent/HU229867B1/hu unknown
- 2002-04-26 EA EA200301121A patent/EA005528B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-04-26 PT PT02722625T patent/PT1392307E/pt unknown
- 2002-04-26 AT AT02722625T patent/ATE302607T1/de active
- 2002-04-26 SI SI200230189T patent/SI1392307T1/sl unknown
- 2002-04-26 EE EEP200300556A patent/EE05441B1/xx unknown
- 2002-04-26 GE GE5341A patent/GEP20053712B/en unknown
- 2002-04-26 ME MEP-2008-717A patent/ME00466B/me unknown
- 2002-04-26 DE DE60205742T patent/DE60205742T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 DK DK02722625T patent/DK1392307T3/da active
- 2002-04-26 RS YUP-867/03A patent/RS50814B/sr unknown
- 2002-04-26 WO PCT/IB2002/001437 patent/WO2002092089A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-06 DO DO2002000392A patent/DOP2002000392A/es unknown
- 2002-05-06 US US10/139,730 patent/US6890927B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-09 AP APAP/P/2002/002523A patent/AP1473A/en active
- 2002-05-10 GT GT200200084A patent/GT200200084A/es unknown
- 2002-05-10 PE PE2002000391A patent/PE20021065A1/es active IP Right Grant
- 2002-05-10 MY MYPI20021696A patent/MY127807A/en unknown
- 2002-05-13 TW TW091109919A patent/TWI262078B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-13 EG EG20020483A patent/EG24228A/xx active
- 2002-05-13 AR ARP020101734A patent/AR033635A1/es active IP Right Grant
- 2002-05-14 PA PA20028545101A patent/PA8545101A1/es unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/001437A patent/TNSN03113A1/fr unknown
- 2003-09-15 IS IS6957A patent/IS2217B/is unknown
- 2003-09-15 IL IL157933A patent/IL157933A/en active IP Right Grant
- 2003-09-16 ZA ZA200307235A patent/ZA200307235B/en unknown
- 2003-09-22 CR CR7080A patent/CR7080A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-10 HR HR20030910A patent/HRP20030910B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 MA MA27389A patent/MA27020A1/fr unknown
- 2003-11-11 BG BG108343A patent/BG66408B1/bg unknown
- 2003-11-13 NO NO20035036A patent/NO326148B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-14 EC EC2003004849A patent/ECSP034849A/es unknown
- 2003-11-14 EC EC2003004850A patent/ECSP034850A/es unknown
-
2004
- 2004-07-28 HK HK04105577A patent/HK1062645A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-28 US US11/069,724 patent/US7265119B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG66408B1 (bg) | Тартаратни соли на 5,18,14-триазатетрацикло{10.3.1.02,11.04,9}-хексадека-2(11),3,5,7,9- пентаен и техни фармацевтични състави | |
| AU2002253482A1 (en) | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP1461040B1 (en) | Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]-hexadeca-2(11),3,5,7,9,-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP1390366B1 (en) | The citrate salt of 5,8,14,-triazatetracyclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene | |
| KR100572430B1 (ko) | 치료적 화합물의 시트르산 염 및 그의 약제학적 조성물 | |
| AU2002255219A1 (en) | The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof |