KR20240038022A - 니트로사민 불순물, 니트로사민 불순물 생성을 줄일 수 있는 바레니클린 약학 조성물 및 그 제조와 응용 - Google Patents
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Abstract
니트로사민 불순물, 니트로사민 불순물 생성을 줄일 수 있는 바레니클린 약학 조성물 및 그 제조와 응용을 개시한다. 약학 조성물은 이차아민 화합물 또는 그 조성물에 약학적으로 허용 가능한 산을 첨가함으로써, 니트로사민 불순물의 생성을 효과적으로 억제하거나 줄일 수 있고, 이차아민 화합물 또는 그 조성물의 안정성을 향상시키며, 니트로사민 유전 독성 불순물을 낮은 수준으로 제어하며, 안전성 요구에 부합된다.
Description
본 출원은 출원일이 2021년 8월 20일인 중국 특허 출원 2021109612747 및 출원일이 2021년 8월 27일인 중국 특허출원 2021109973321의 우선권을 주장한다. 중국 특허 출원 CN2021109612747 및 CN2021109973321는 그 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 약물 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 니트로사민 불순물, 니트로사민 불순물 생성을 줄일 수 있는 바레니클린 약학 조성물 및 그 제조와 응용에 관한 것이다.
바레니클린은 아릴 융합된 아자폴리사이클릭 화합물이고, 콜린을 조절할 수 있으며, 타르타르산염의 형태로 판매되고, 상품명은 Chantix® 또는 Champix®이며, 신경원성 니코틴 아세틸콜린 특이적 수용체 부위에 결합될 수 있으며,이하의 질병에 사용될 수 있다.
염증성 장질환(궤양성 결장염, 괴저성 농피증 및 크론병(Crohn’s disease)을 포함하나 이에 한정되지 않음), 과민성 장증후군, 경련성 근긴장장애, 만성 통증, 급성 통증, 설사(celiac sprue), 낭염(pouchitis), 혈관 수축, 불안, 공황장애(panic disorder), 우울증, 양극성정동장애(bipolar disorder), 고독증, 수면장애, 시차반응(jet lag), 근위축성 측삭경화증(ALS), 인지기능장애, 약물/독소에 의해 유발되는 인지 손상(예를 들어,알코올, 바비탈계 약물, 비타민 결핍, 기분 전환 약물(recreational drug), 납, 비소, 수은으로부터 기인됨), 질병에 의해 유발되는 인지 손상(예를 들어, 알츠하이머병(초로성 치매), 혈관성 치매(vascular dementia), 파킨슨병, 다발성경화증, AIDS, (대)뇌염, 외상, 신장성 뇌병 및 간성 뇌병, 갑상선 기능 저하, 피크병, 코르사코프증후군 및 전두(frontal) 및 피질하 치매(subcortical dementia)으로부터 기인됨), 고혈압, 식욕과다, 거식증, 비만증, 부정맥, 위산분비과다, 궤양, 크롬친화성세포종, 진행성 핵상마비(progressive supramuscular palsy), 화학물질 의존 및 중독(예를 들어, 니코틴(및/또는 담배 제품), 알콜, 벤조디아제핀계, 바비탈계, 오피오이드 또는 코카인에 대한 의존 및 중독), 두통, 편두통, 중풍, 외상성 뇌손상(TBI), 강박관념 및 행동성 질병(OCD), 정신병, 헌팅턴 무도병, 지발성 운동 장애, 운동기능항진, 난독증, 정신분열증, 다발성경화성 치매, 연령 관련성 인지 감퇴, 소발작 결신 뇌전증(including petit mal absence epilepsy)을 포함한 뇌전증, 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder)(ADHD), 투렛 증후군(Tourette's Syndrome)을 치료하고, 특히, 금연 치료에서의 응용을 포함한 니코틴에 대한 의존 중독 및 금단 치료에 사용될 수 있다(CN 1509174A 참조).
니트로소(N(R1)(R2)-N=O) 구조를 포함한 니트로사민 화합물은 특정 동물의 유전 독성 물질이고, 일부는 이미 국제암연구소(IARC)에 의해 인류 발암의 가능성 또는 잠재적 물질로 분류되었다. 이러한 니트로사민 화합물은 국제 의약품 규제 조화 위원회(International Conference on Harmonization, ICH로 약칭) 지침 문서 M7(R1)에서 “관심 그룹” 화합물로 불리우며, 잠재적 발암 위험을 제한하기 위해 의약품의 DNA 반응성(돌연변이 유발) 불순물을 평가하고 제어한다(2018년 3월). ICH 지침은 니트로사민 화합물을 포함한 임의의 공지 돌연변이/발암 물질을 인류 암 위험을 무시할 수 있는 섭취량 수준으로 제어할 것을 권장한다.
현재 미국식품의약국(FDA)은 N-니트로소디메틸아민(NDMA), N-니트로소디에틸아민(NDEA), N-니트로소-N-메틸-4-아미노부틸산(NMBA), N-니트로소이소프로필에틸아민(NIPEA) 및 N-니트로소디이소프로필아민(NDIPA), N 니트로소디부틸아민(NDBA) 및 N-니트로소메틸페닐아민(NMPA)의 7가지 니트로사민 불순물을 감정하였고, 이러한 불순물은 이론적으로 의약품에 존재할 수 있는데, 니트로사민 형성을 초래할 수 있는 제조 공정 및 재료를 사용하였기 때문이다. 여기서, 5가지 불순물(NDMA, NDEA, NMBA, NIPEA 및 NMPA)은 실제로 원료 의약품 또는 의약품에서 이미 검출되었다.
예를 들어, FDA에서 시험한 일부 초보적인 결과에 따르면, 특정 라니티딘 제품의 NDMA 함량은 허용 가능한 수준을 이미 초과한 것으로 나타났다. 최근 몇년 동안, FDA는 또한 메트포르민 제품에 NDMA 불순물이 포함된 것을 발견하였고, 일부 배치(batch)에서 NDMA 함량은 FDA가 권장하는 허용 섭취량 한계값보다 높게 검출되었다.
현재, 일부 연구에서는 기술적 수단을 통해 이러한 니트로사민 불순물의 생성을 줄이고자 하고, 예를 들어, CN 109748905 A에서는 아질산나트륨 대신 과산화수소를 사용하여 사르탄(sartan)계 원료 의약품 중 NDMA 및 NDEA의 함량을 줄이고, CN 111686087 A에서는 혼합 분말 직압 공정 및 위용성 필름 코팅 프리믹스를 사용하여 코팅하여, 생산 과정에서 과도한 열량이 발생하는 것을 피하고, NDMA의 생성 위험을 줄이며, CN 113081990 A는 원료 의약품 염산메트포르민 중의 불순물 디메틸아민의 함량 및 보조재 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 중의 불순물 아질산염의 함량을 제어하여 유전 독성 불순물 N-니트로소디메틸아민(NDMA)의 제어를 구현한다.
구체적으로 본 발명에 있어서,
바레니클린 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 결정형, 용매화물, 조성물, 제제 및 기타 약물 화합물의 경우, 니트로사민 불순물 함량이 규정 표준을 초과하는 문제도 존재할 수 있다.
따라서 바레니클린 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 결정형, 용매화물, 조성물, 제제 및 기타 약물 화합물 중의 니트로사민 불순물을 검출하고 제어할 필요가 있다.
이를 감안하여, 특별히 본 발명을 제공한다.
기존 기술에 존재하는 문제 및/또는 단점을 고려하여, 본 발명은 니트로사민 불순물 생성을 줄일 수 있는 이차아민 화합물(바레니클린 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염) 약학 조성물을 제공하는 것을 하나의 목적으로 한다. 상기 약학 조성물은 이차아민 화합물 또는 그 조성물에 약학적으로 허용 가능한 산을 첨가하여, 니트로사민 불순물의 생성을 효과적으로 억제하거나 줄일 수 있고, 이차아민 화합물 또는 그 조성물의 안정성을 향상시키며, 니트로사민 유전 독성 불순물을 낮은 수준으로 제어하여, 안전성 요구에 부합된다.
본 발명은 약학 조성물을 제공하고, 이차아민 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 산을 포함하며, 여기서, 상기 이차아민 화합물은 바레니클린(호변 이성질체, 입체 이성질체 등 포함) 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이다.
나아가,
상기 임의의 기술적 해결수단(약학 조성물)에 있어서, 상기 이차아민 화합물은 바레니클린 약학적으로 허용 가능한 염이고, 바람직하게는, 상기 이차아민 화합물은 바레니클린 하이드로클로라이드 또는 바레니클린 타르트레이트이다.
나아가,
상기 임의의 기술적 해결수단(약학 조성물)에 있어서, 상기 이차아민 화합물 및 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: (0.01 ~ 50)(예를 들어, 몰비는 1: 0.05, 1:0.1, 1:0.5, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30 또는 1:40 등임)이고, 바람직하게는, 상기 이차아민 화합물 및 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: (1 ~ 20)이며, 더 바람직하게는, 상기 이차아민 화합물 및 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: (2 ~ 10)이다.
나아가,
상기 임의의 기술적 해결수단(약학 조성물)에 있어서, 바람직하게는, 상기 약학 조성물의 유효 성분은 바레니클린이다.
나아가,
상기 임의의 기술적 해결수단(약학 조성물)에 있어서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 보조재를 더 포함하고,
바람직하게는,
상기 약학적으로 허용 가능한 보조재는 이하의 보조재 ① ~ ⑤ 중의 하나 이상을 포함하고,
① 희석제: 상기 희석제는 미세결정 셀룰로스, 규화미세결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘(무수물, 수화물 포함), 만니톨, 코포비돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로오스, 전분, 말토덱스트린, 한천 및 구아검 중 하나 이상으로부터 선택되고, 바람직하게는, 상기 희석제는 미세결정 셀룰로오스 및/또는 무수인산수소칼슘을 포함하며, 더 바람직하게는, 상기 희석제는 미세결정 셀룰로오스 및 무수인산수소칼슘이며, 보다 더 바람직하게는, 상기 유효 성분과 상기 희석제의 중량비는 1: (100 ~ 300)이고, 바람직하게는 1: (150 ~ 250)이며, 더 바람직하게는 1: (184 ~ 195)이고,
② 붕해제: 상기 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸전분나트륨, 크로스포비돈, 부분 전호화전분, 부분 전젤라틴화 전분, 전젤라틴화 전분, 전젤라틴화 하이드록시프로필 전분, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 중 하나 이상으로부터 선택되고, 바람직하게는, 상기 붕해제는 부분 전젤라틴화 전분이며, 더 바람직하게는, 상기 유효 성분과 상기 붕해제의 중량비는 1: (1 ~ 10)이고, 바람직하게는 1: (2 ~ 6)이며, 더 바람직하게는 1: (3.5 ~ 4.5)이고, 예를 들어 1:4이며,
③ 활택제: 상기 활택제는 겔상 이산화규소, 흄드실리카, 겔상 실리카, 옥수수 전분, 탈크, 규산칼슘, 규산마그네슘, 제3인산칼슘 및 실리콘하이드로겔 중 하나 이상으로부터 선택되고, 바람직하게는, 상기 활택제는 겔상 이산화규소이고, 더 바람직하게는, 상기 유효 성분과 상기 활택제의 중량비는 1: (0.1 ~ 8)이며, 바람직하게는 1: (0.2 ~ 5)이고, 더 바람직하게는 1: (0.5 ~ 2.5)이며, 가장 바람직하게는 1: (0.8 ~ 2)이고, 예를 들어 1: 0.8, 1: 1 또는 1: 2이며,
④ 윤활제: 상기 윤활제는 스테아르산, 스테아르산염, 탈크, 광물유, 맥아, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴벤조에이트, 글리세릴팔미스토스테아레이트, 하이드로제네이티드식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 라우릴황산마그네슘 및 라우릴황산나트륨 중 하나 이상으로부터 선택되고, 바람직하게는, 상기 윤활제는 스테아르산 또는 스테아르산염이며, 상기 스테아르산염은 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산나트륨이고, 더 바람직하게는, 상기 유효 성분과 상기 윤활제의 중량비는 1: (0.1 ~ 8)이며, 바람직하게는 1: (0.2 ~ 5)이고, 더 바람직하게는 1: (0.5 ~ 2.5)이며, 가장 바람직하게는 1: (1 ~ 2)이고, 예를 들어 1: 1, 1: 1.4 또는 1: 2이며,
⑤ 코팅제; 바람직하게는, 상기 코팅제는 오파드라이 코팅제이고, 예를 들어 백색, 남색, 황색, 적색, 녹색 또는 등색의 오파드라이 코팅제이며, 더 바람직하게는 Opadry® White및/또는 Opadry® Blue이고,
더욱 바람직하게는
상기 약학적으로 허용 가능한 보조재는 ① ~ ④ 또는 ① ~ ⑤를 동시에 포함한다.
나아가,
상기 임의의 기술적 해결수단(약학 조성물)에 있어서, 상기 약학 조성물은 고체 제제 또는 액체 제제이고, 바람직하게는, 상기 고체 제제는 정제이며, 예를 들어 핵정 또는 코팅정이다.
나아가,
상기 임의의 기술적 해결수단(약학 조성물)에 있어서, 상기 약학 조성물은 경구 제제이다.
나아가,
상기 임의의 기술적 해결수단(약학 조성물)에 있어서, 이하 테스트 조건 하에서, 상기 약학 조성물의 pH 값 ≤4이고, 바람직하게는, pH 값은 1 ~ 4이며, 예를 들어 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4 등이고,
상기 약학 조성물이 고체 제제인 경우, 상기 테스트 조건은, 상기 약학 조성물을 pH=6±0.1의 물과 혼합시켜, 농도가 20% ~ 30%(즉 0.2 g/ml ~ 0.3 g/ml, 예를 들어 0.2 g/ml)인 분산액을 형성하여, 테스트하여 얻은 pH 값이고,
상기 약학 조성물이 액체 제제인 경우, 상기 테스트 조건은, 상기 액체 제제의 용매가 pH=6±0.1의 물이고, 상기 액체 제제의 농도가 20% ~ 30%(g/ml)(예를 들어20%)이며, 테스트하여 얻은 pH 값이며,
이상 pH 값의 테스트 조건은 약학 조성물을 한정하는 것이 아니고, 상기 테스트 조건을 이용하여 측정하여 얻은 pH 값과 상기 기재된 것과 동일하거나 또는 오차 범위 내에 있으면 본 발명의 보호 범위 내에 속한다.
나아가,
상기 임의의 기술적 해결수단(약학 조성물)에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 고체산 또는 액체산이고,
바람직하게는, 상기 고체산은 주석산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 구연산, 말산, 아스코르빈산, 벤젠설폰산, 옥살산, 트리페닐아세트산, 1-하이드록시-2-나프토산 및 3-하이드록시-2-나프토산 중 하나 이상으로부터 선택되며, 상기 액체산은 염산, 황산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 메탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산 중 하나 이상으로부터 선택되고,
더 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 고체산이며, 더 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 주석산(L-(+)-주석산 또는 D-(-)-주석산)이다.
나아가,
상기 임의의 기술적 해결수단(약학 조성물)에 있어서, 상기 약학 조성물은
이차아민 화합물 1.71부;
희석제 100 ~ 250부;
붕해제 2 ~ 10부;
활택제 0 ~ 5부;
윤활제 0 ~ 5부;
약학적으로 허용 가능한 산 0.01 ~ 15부의 중량부의 수의 성분을 포함한다.
나아가,
상기 임의의 기술적 해결수단(약학 조성물)에 있어서, 상기 약학 조성물은
이차아민 화합물 1.71부;
희석제 100 ~ 250부;
붕해제 2 ~ 10부;
활택제 0 ~ 5부;
윤활제 0 ~ 5부;
약학적으로 허용 가능한 산 0.01 ~ 15부의 중량부의 수의 성분을 포함한다.
나아가,
상기 임의의 기술적 해결수단(약학 조성물)에 있어서, 상기 약학 조성물은
이차아민 화합물 1.71부;
희석제 184.47부;
붕해제 4부;
활택제 0.6부;
윤활제 5부;
약학적으로 허용 가능한 산 1.71~3.42부의 중량부의 수의 성분을 포함한다.
나아가,
상기 임의의 기술적 해결수단(약학 조성물)에 있어서, 상기 약학 조성물은 이하의 임의의 배합이다.
방안 1:
상기 약학 조성물은
바레니클린 타르트레이트 1.71부;
무수탄산수소칼슘 64부;
미세결정 셀룰로오스 120.47부;
부분 전젤라틴화 옥수수 전분 4부;
겔상 이산화규소 0.6부;
스테아르산 5부;
L-(+)-주석산 3.42부의 중량부의 수의 성분을 포함한다.
방안 2:
상기 약학 조성물은
바레니클린 타르트레이트 1.71부;
무수탄산수소칼슘 64부;
미세결정 셀룰로오스 120.47부;
부분 전젤라틴화 옥수수 전분 4부;
겔상 이산화규소 0.6부;
스테아르산 5부;
L-(+)-주석산1.71부의 중량부의 수의 성분을 포함하며,
방안 3:
상기 약학 조성물은
바레니클린 타르트레이트 1.71부;
무수탄산수소칼슘 64부;
미세결정 셀룰로오스 120.47부;
부분 전젤라틴화 옥수수 전분 4부;
겔상 이산화규소 0.6부;
스테아르산 5부;
L-(+)-주석산 3.42부;
오파드라이 화이트(Opadry White 프리믹스재) 또는 오파드라이 블루(Opadry Blue 프리믹스재) 6부의 중량부의 수의 성분을 포함한다.
방안 4:
상기 약학 조성물은
바레니클린 타르트레이트 1.71부;
무수탄산수소칼슘 64부;
미세결정 셀룰로오스 120.47부;
부분 전젤라틴화 옥수수 전분 4부;
겔상 이산화규소 0.6부;
스테아르산 5부;
L-(+)-주석산 1.71부의 중량부의 수의 성분을 포함하며,
오파드라이 화이트(Opadry White 프리믹스재) 또는 오파드라이 블루(Opadry Blue 프리믹스재) 6부의 중량부의 수의 성분을 포함한다.
나아가,
상기 임의의 기술적 해결수단(약학 조성물)에 있어서, 상기 약학 조성물의 니트로사민 불순물 함량은 7.5 ppm 이하(예를 들어, 7.4 ppm, 7.3 ppm, 7.2 ppm, 7.1 ppm, 7.0 ppm, 6.9 ppm, 6.8 ppm, 6.7 ppm, 6.6 ppm, 6.5 ppm, 6.4 ppm, 6.3 ppm, 6.2 ppm, 6.1 ppm, 6.0 ppm, 5.9 ppm, 5.8 ppm, 5.7 ppm, 5.6 ppm, 5.5 ppm, 5.4 ppm, 5.3 ppm, 5.2 ppm, 5.1 ppm, 5.0 ppm, 4.9 ppm, 4.8 ppm, 4.7 ppm, 4.6 ppm, 4.5 ppm, 4.4 ppm, 4.3 ppm, 4.2 ppm, 4.1 ppm, 4.0 ppm, 3.9 ppm, 3.8 ppm, 3.7 ppm, 3.6 ppm, 3.5 ppm, 3.4 ppm, 3.3 ppm, 3.2 ppm, 3.1 ppm, 3.0 ppm, 2.9 ppm, 2.8 ppm, 2.7 ppm, 2.6 ppm, 2.5 ppm, 2.4 ppm, 2.3 ppm, 2.2 ppm, 2.1 ppm 또는 2.0 ppm 등)이고, 예를 들어 7.4 ppm 이하, 7.3 ppm 이하, 7.2 ppm 이하, 7.1 ppm 이하, 7.0 ppm 이하이며, 6.9 ppm 이하, 6.8 ppm 이하, 6.7 ppm 이하, 6.6 ppm 이하, 6.5 ppm 이하, 6.4 ppm 이하, 6.3 ppm 이하, 6.2 ppm 이하, 6.1 ppm 이하, 6.0 ppm 이하이고, 5.9 ppm 이하, 5.8 ppm 이하, 5.7 ppm 이하, 5.6 ppm 이하, 5.5 ppm 이하, 5.4 ppm 이하, 5.3 ppm 이하, 5.2 ppm 이하, 5.1 ppm 이하, 5.0 ppm 이하이며, 4.9 ppm 이하, 4.8 ppm 이하, 4.7 ppm 이하, 4.6 ppm 이하, 4.5 ppm 이하, 4.4 ppm 이하, 4.3 ppm 이하, 4.2 ppm 이하, 4.1 ppm 이하, 4.0 ppm 이하, 3.9 ppm 이하, 3.8 ppm 이하, 3.7 ppm 이하, 3.6 ppm 이하, 3.5 ppm 이하, 3.4 ppm 이하, 3.3 ppm 이하, 3.2 ppm 이하, 3.1 ppm 이하, 3.0 ppm 이하이고, 2.9 ppm 이하, 2.8 ppm 이하, 2.7 ppm 이하, 2.6 ppm 이하, 2.5 ppm 이하, 2.4 ppm 이하, 2.3 ppm 이하, 2.2 ppm 이하, 2.1 ppm 이하 또는 2.0 ppm이하이며,
더욱 나아가, 상기 니트로사민 불순물은 이다.
본 발명은 상기의 임의의 하나에 따른 약학 조성물의 제조 방법을 더 제공하고, 모든 성분을 혼합한 후 제립, 타정하는 단계를 포함하며, 그 후 선택적으로 코팅 단계를 포함하여 얻고,
바람직하게는,
상기 제조 방법은 겔상 이산화규소, 무수인산수소칼슘, 바레니클린 타르트레이트 및 상기 약학적으로 허용 가능한 산을 40메쉬망으로 걸르고, 균일하게 혼합하며, 그 후 미세결정 셀룰로오스, 부분 전젤라틴화 옥수수 전분 및 과립 내 부분인 스테아르산을 첨가하여, 균일하게 혼합, 제립하고, 그 후 과립 외 부분인 스테아르산을 첨가하고, 균일하게 혼합, 타정하는 단계를 포함하고, 그 후 선택적으로 코팅 단계를 포함하여 얻으며,
더욱 바람직하게는
상기 제립은 건식 제립 또는 습식 제립이고,
상기 타정은 직접 타정법이다.
본 발명은 약물 제조에서 상기 임의의 기술적 해결수단에 따른 약학 조성물의 용도를 더 제공하고, 상기 약물은 염증성 장질환, 궤양성 결장염, 괴저성 농피증, 크론병, 과민성 장증후군, 경련성 근긴장장애, 만성 통증, 급성 통증, 설사, 낭염, 혈관 수축, 불안, 공황장애, 우울증, 양극성정동장애, 자폐증, 수면장애, 시차반응, 근위축성 측삭경화증, 인지기능장애, 알콜, 바비탈계 약물, 비타민결핍, 기분 전환 약물, 납, 비소 또는 수은으로 인한 인지장애, 알츠하이머병, 노인성 치매, 혈관성 치매, 파킨슨병, 다발성경화증, 에이즈, 뇌염, 외상, 신장성 뇌병 및 간성 뇌병, 갑상선기능저하, 피크병, 코르사코프 증후군, 전두측두엽 치매 또는 피질하 치매로 인한 인지장애, 고혈압, 과식증, 거식증, 비만, 부정맥, 위산분비과다, 궤양, 크롬친화성세포종, 진행성 핵상마비, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀계, 바르비투르산계, 오피오이드 또는 코카인의 화학물질 의존 및 중독, 두통, 편두통, 중풍, 외상성 뇌손상, 강박증, 정신병, 헌팅턴 무도병, 지발성 운동 장애, 운동 항진, 난독증, 정신분열증, 다발성 경색 치매, 연령 관련성 인지 감퇴, 뇌전증(소발작 결신 뇌전증), 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 투렛 증후군을 치료 및/또는 예방하는 데 사용되며,
바람직하게는, 상기 약물은 이하의 조건 a ~ c 중 하나에 부합된다.
a, 상기 약물은 니코틴 의존, 중독 또는 금단을 치료하는 데 사용되고,
b, 상기 약물은 담배 제품 의존, 중독 또는 금단을 치료하는 데 사용되며,
c, 상기 약물은 금연 약물이다.
본 발명은 신규한 응용(용도)을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
구체적인 기술적 해결수단은,
이차아민 화합물의 니트로사민화(니트로사민화는 이차아민 구조가 니트로사민화되어 니트로사민 구조를 생성하는 것을 의미함)를 억제 또는 완화에서 약학적으로 허용 가능한 산의 응용이고, 여기서, 상기 이차아민 화합물은 바레니클린 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명은 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법을 더 제공하고, 구체적으로 이차아민 화합물 또는 그 조성물을 약학적으로 허용 가능한 산과 균일하게 혼합하여 얻고, 여기서, 상기 이차아민 화합물은 바레니클린 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이다.
나아가, 상기 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법은 이차아민 화합물 또는 그 조성물에 약학적으로 허용 가능한 산을 첨가하여, 균일하게 혼합하는 단계를 포함한다.
나아가, 상기 이차아민 화합물의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 산을 제외한 전술한 어느 하나에 따른 약학 조성물의 모든 성분을 포함한다.
나아가, 이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 응용 및 상기 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법은 독립적으로 이하의 조건 Ⅰa ~ Ⅰc 중 하나 또는 둘 이상을 충족시킨다(예를 들어 단독으로 Ⅰa를 충족시키거나, 단독으로 조건Ⅰb를 충족시키거나, 단독으로 조건 Ⅰc를 충족시키는 등).
Ⅰa, 상기 이차아민 화합물 및 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: 0.01 ~ 50이고(예를 들어, 몰비는 1: 0.05, 1:0.1, 1:0.5, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30 또는 1:40 등 임),
Ⅰb, 상기 이차아민 화합물은 바레니클린 약학적으로 허용 가능한 염이며,
Ⅰc, 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 고체산 또는 액체산이고, 상기 고체산은 주석산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 구연산, 말산, 아스코르빈산, 벤젠설폰산, 옥살산, 트라이페닐아세트산, 1-하이드록시-2-나프토산 및 3-하이드록시-2-나프토산 중 하나 이상으로부터 선택되며, 상기 액체산은 염산, 황산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 메탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산 중 하나 이상으로부터 선택되고,
Id, 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 첨가량은 혼합물 X의 이하 테스트 조건 하에서의 pH 값 ≤4가 되도록 하되, 상기 혼합물 X은 상기 약학적으로 허용 가능한 산 및 상기 이차아민 화합물을 포함하며, 바람직하게는, pH 값이 1 ~ 4이고, 예를 들어 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4 등이며, 상기 혼합물 X이 고체인 경우, 혼합물 X을 pH=6±0.1의 물과 혼합시켜, 농도가 20% ~ 30%(예를 들어20%)인 분산액을 형성하는 테스트 조건에서 테스트하여 얻은 pH 값이고, 상기 혼합물 X이 액체인 경우, 상기 액체의 용매가 pH=6±0.1의 물이고, 상기 액체의 농도가 20% ~ 30%(예를 들어20%)인 테스트 조건에서 테스트하여 얻은 pH 값이다.
바람직하게는, 이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 응용 및 상기 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법은 독립적으로 이하의 조건 Ⅱa ~ Ⅱc 중 하나 이상을 충족시킨다(예를 들어 단독으로 조건 Ⅱa를 충족시키거나, 단독으로 조건 Ⅱb를 충족시키거나, 단독으로 조건 Ⅱc를 충족시키는 등).
Ⅱa, 상기 이차아민 화합물과 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: (1 ~ 20)이고, 나아가 바람직하게는, 상기 이차아민 화합물과 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: (2 ~ 10)이며,
Ⅱb, 상기 이차아민 화합물은 바레니클린 하이드로클로라이드 또는 바레니클린 타르트레이트이고,
Ⅱc, 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 고체산이며, 더 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 주석산(L-(+)-주석산 또는 D-(-)-주석산)이다.
나아가 바람직하게는,
이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 응용 및 상기 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법은 독립적으로 조건 Ⅰa ~ Ⅰd 또는 Ⅱa ~ Ⅱc를 동시에 충족시킨다.
나아가, 이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 응용 및 상기 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법에서, 상기 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 것은 상기 이차아민 화합물이 니트로사민화되어 을 생성하는 것을 억제하거나 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명은 식 P08로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용 가능한 염, 그 용매화물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 제공한다.
식 P08.
본 발명은 살충제로서식 P08로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용 가능한 염, 그 결정형, 그 용매화물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물의 응용을 더 제공한다.
식 P08.
살충제로서 상기 식 P08로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용 가능한 염, 그 결정형, 그 용매화물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물의 응용에 있어서, 상기 살충제는 점박이응애붙이를 방제하는 살충제이다.
본 발명은 표준품, 대조품 또는 검출 항목으로서 식 P08로 표시된 화합물의 이차아민 화합물의 원료 의약품 또는 제제의 불순물의 연구, 품질 제어 또는 검출 방법에서의 응용을 더 제공하고, 여기서, 상기 이차아민 화합물은 바레니클린 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 검출 방법은 액체 크로마토그래피-직렬 질량분석법이다.
식 P08.
본 기술 분야의 상식에 부합되는 기초 상에, 상기 각 바람직한 조건을 임의로 조합하여 본 발명의 각 바람직한 구현예를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용되는 시약 및 원료는 모두 시판되는 것이다.
본 발명의 유의학 효과는 주로 본 발명의 약학 조성물은 이차아민 화합물(바레니클린 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염) 또는 그 조성물에 약학적으로 허용 가능한 산을 첨가하여, 니트로사민 불순물의 생성을 효과적으로 억제하거나 줄일 수 있고, 이차아민 화합물 또는 그 조성물의 안정성을 향상시키며, 니트로사민 유전 독성 불순물 함량을 낮은 수준으로 제어함으로써, 안전성 요구 및 약물 제품 규제제도에 부합되어, 환자의 약물 투여 안전을 더욱 잘 보장한다.
본 발명의 상기 내용에 기반하여, 본 기술 분야의 통상의 기술 지식 및 상용 수단에 따라, 본 발명의 상기 기본 기술 사상을 벗어나지 않는 전제 하에서 다른 형태의 수정, 태체 및 변경을 실시할 수도 있다.
도 1은 고성능 액체 크로마토그래피로 화합물 A 중 니트로사민 불순물 화합물 P06을 검출하는 크로마토그램이다.
이하 실시예의 형태를 통해 본 발명을 추가로 설명하고자 하나, 본 발명을 기재한 실시예의 범위 내에 한정하고자 하는 것이 아니다. 이하 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 통상의 방법 및 조건에 따라거나 또는 상품 설명서에 따라 선택할 수 있다.
실시예 1
표 1, 배합 A(규격 1 mg)의 각 성분 및 그 함량
여기서,
바레니클린 타르트레이트 1.71 mg/정은 바레니클린 1 mg/정으로 환산할 수 있고, 즉 한 알의 제제에 1 mg의 유효 성분(바레니클린)이 포함되며, 1 mg의 핵정(또는 1 mg의 코팅정 등)으로 표시할 수도 있다. 0.5 mg의 정제는 1 mg의 정제의 기초 상에 각 성분의 양을 모두 반으로 줄인 것이다. 상기 배합에서, 미세결정 셀룰로오스 및 무수인산수소칼슘을 희석제로 사용하고, 부분 전젤라틴화 옥수수 전분을 붕해제로 사용하며, 겔상 이산화규소를 활택제로 사용하고, 스테아르산을 윤활제로 사용하며, L-(+)-주석산을 산도 조절제(또는 pH조절제로 칭함)로 사용하고, 정제수를 코팅 용매로 사용한다.
제조 방법(배치(Batch)당 13만정)은 이하의 단계를 포함한다.
(1) 스크리닝 및 혼합
a, 겔상 이산화규소(Part I) 및 무수인산수소칼슘(Part I)을 40메쉬망으로 걸르고, 그 후 언로더(직경 1.2 mm, 속도 400±10 r/min)를 통해 체질한 후, 교반기(회전 속도: 15 r/min)에 첨가하여 2분간 교반하고,
b, 바레니클린 타르트레이트를 40메쉬망으로 걸르고, 그 후 언로더(직경 1.2 mm, 속도 800±15 r/min)를 통해 체질한 후, 상기 교반기에 첨가하여 10분간 계속하여 교반하며,
c, 겔상 이산화규소(Part Ⅱ), 무수인산수소칼슘(PartⅡ) 및 L-(+)-주석산을 40메쉬망으로 걸르고, 그 후 언로더(직경 1.2 mm, 속도 400±15 r/min)를 통해 체질한 후, 상기 교반기에 첨가하여 10분간 계속하여 교반하며,
d, 미세결정 셀룰로오스, 부분 전젤라틴화 옥수수 전분, 스테아르산(과립 내)을 언로더(직경 1.2 mm, 속도 100±5 r/min)를 통해 체질한 후, 상기 교반기에 첨가하여 10분간 계속하여 교반한다.
(2) 건식 제립
상기 혼합물은 건식 제립기 LGS120로 제립하고, 구체적 매개변수는 이하와 같다: 체망: 1.0 mm; 피딩 속도: 20 ~ 30 rpm; 드럼 속도: 10±2 rpm; 롤 갭: 0.5 ~ 3.0 mm; 유압: 60 ~ 70 bar; 회전 속도: 100 ~ 140 rpm.
(3) 최종 혼합
상기 제립 후의 과립 및 스테아르산(과립 외 부분)을, 교반기(회전 속도: 15 r/min)에 첨가하여 10분간 교반한 후, 최종 혼합물을 얻는다.
(4) 타정(1 mg 핵정 A 제조)
상기 최종 혼합물을 타정하고, 구체적 매개변수는 표 2를 참조한다.
표 2, 타정의 주요 공정 매개변수
(5) 코팅(1 mg 화이트 코팅정 A 제조)
배합 비율에 따라 오파드라이 화이트(Opadry White 프리믹스재)를 정제수에 첨가하고, 균일하게 혼합하여, 코팅필름 분산액을 얻는다. 코팅기를 사용하여 타정(핵정)을 코팅하고, 구체적 매개변수는 이하와 같다: 팬 스피드(Pan speed): 3~12 r/min; 공기 유입/배출 회전 속도(Inlet/outlet air rotating speed): 1200/1600 rpm; 흡기 온도(Inlet air temperature): 60℃; 스프레이건 스타트 압력(Starting spray gun pressure): 2.5±0.5 bar; 분무 압력(Atomization pressure): 2.0±0.5 bar; 라텍스 튜브 직경(Latex tube diameter): 4.00 ~ 5.00 mm; 연동 펌프 회전 속도(Peristaltic pump rotating speed): 20~50 r/min.
코팅제를 오파드라이 블루(Opadry Blue 프리믹스재)로 대체하고, 다른 조건은 변하지 않으며, 1 mg 블루 코팅정 A를 제조한다.
(6) 알루미늄 플라스틱 패키징.
실시예 2
배합 B(규격 1 mg): L-(+)-주석산의 용량을 1.71 mg/정으로 변경하고, 다른 조건은 변하지 않는다. 실시예 1과 동일한 제조 방법으로, 1 mg 핵정 B, 1 mg 화이트 코팅정 B 및 1 mg 블루 코팅정 B를 제조할 수 있다.
실시예 3
배합 Y(규격 1 mg): 정제에 L-(+)-주석산을 첨가하지 않고, 다른 조건은 변하지 않는다. 실시예 1과 동일한 제조 방법으로, 1 mg 핵정Y, 1 mg 화이트 코팅정 Y 및 1 mg 블루 코팅정 Y을 제조할 수 있다.
실시예 4
제조된 바레니클린 타르트레이트 정제를 정제수(검출 결과 정제수의 pH 값 = 6.01임)에 분산시켜, 농도 20%(g/ml)의 분산액(100 ml 용액 또는 분산액에 20 g 바레니클린 타르트레이트 정제가 함유되어 있는 것을 나타냄)을 형성하고, 5분 간 초음파 후, 그 pH 값을 측정한다. HPLC Q-Exactive-MS/MS(Vanquish HPLC Q-Exactive-MS/MS)를 이용하여 바레니클린 타르트레이트 정제 중의 니트로사민 불순물 P08 함량을 측정한다.
니트로사민 불순물 P08
검출 결과는 표 3 ~ 5를 참조한다.
표 3, pH 값 및 니트로사민 불순물 P08 함량의 검출 결과(핵정 Core Tablet)
표 4, pH 값 및 니트로사민 불순물 P08 함량의 검출 결과(화이트 코팅정 White Coating)
표 5, pH 값 및 니트로사민 불순물 P08 함량의 검출 결과(블루 코팅정 Blue Coating)
여기서,
API(Active Pharmaceutical Ingredient): 바레니클린 타르트레이트 원료 의약품을 의미한다.
초기: 바레니클린 타르트레이트 정제 제조 후, 즉시 검출하는 것을 의미한다.
고온 테스트: 바레니클린 타르트레이트 정제 제조 후, 60℃ 온도에서 일정 시간동안 방치하고, 그 후 다시 검출하는 것을 의미한다(“중국 약전” 참조).
부호 *: pH 값 조절 후의 액체 샘플에 대해 검출을 진행하는 것을 의미한다.
부호 #: pH 값 조절 후의 액체 샘플에 대해, 고온 테스트를 진행하고, 그 후 다시 상기 액체 샘플에 대해 검출을 진행하는 것을 의미한다.
실시예 5
HPLC Q-Exactive-MS/MS(Vanquish HPLC Q-Exactive-MS/MS) 방법은 바레니클린 타르트레이트 정제 중 니트로사민 불순물 P08의 정성 및/또는 정량 검출에 사용되고, 방법론을 검증하고 방법론을 통과하였며, 검출 결과는 구체적으로 실시예 4를 참조한다.
HPLC Q-Exactive-MS/MS의 크로마토그래피 조건 및 질량 스펙트럼 조건은 구체적으로 표 6을 참조한다.
표 6, HPLC Q-Exactive-MS/MS의 크로마토그래피 조건 및 질량 스펙트럼 조건
1, 용액 조제
대조품 스톡액: 7.5 mg 니트로사민 화합물 P08(순도 ≥98%)를 칭량하여 100 ml 메스플라스크에 넣고, 아세토니트릴을 첨가하여 용해시켜 정용한다(정용액 1A). 1.0 ml 정용액 1A를 취해 100 ml 메스플라스크에 넣고, 아세토니트릴을 첨가하여 정용한다(정용액 1B). 1.0 ml 정용액 1B을 취해 20 ml 메스플라스크에 넣고, 아세토니트릴을 첨가하고 정용하여, 대조품 스톡액을 얻는다.
대조품 용액: 1.0 ml 대조품 스톡액을 취해 10 ml 메스플라스크에 넣고, 아세토니트릴을 첨가하여 정용하여, 대조품 용액을 얻는다.
샘플 용액: 10정의 바레니클린 타르트레이트 정제를 취해 10 ml 메스플라스크에 넣고, 3 ml 정제수 및 3 ml 아세토니트릴을 첨가하여, 30초 간 초음파하고, 아세토니트릴로 눈금까지 희석하며, 균일하게 혼합한다.
샘플 라벨링 용액: 10정의 바레니클린 타르트레이트 정제를 취해 10 ml 메스플라스크에 넣고, 3 ml 정제수 및 3 ml 아세토니트릴을 첨가하며, 30초 간 초음파한 후, 1.0 ml 대조품 스톡액을 첨가하며, 아세토니트릴을 첨가하여 눈금까지 정용하고, 균일하게 혼합한다.
플라세보 용액: 1 g 플라세보(유효 성분을 제거한 정제에 해당됨)를 칭량하여 10 ml 메스플라스크에 넣고, 3 ml 정제수 및 3 ml 아세토니트릴을 첨가하여, 30초 간 초음파하고, 아세토니트릴로 눈금까지 희석하며, 균일하게 혼합한다.
플라세보 라벨링 용액: 1 g 플라세보를 칭량하여 10 ml 메스플라스크에 넣고, 3 ml 정제수 및 3 ml 아세토니트릴을 첨가하여, 30초 간 초음파한 후 1.0 ml 대조품 스톡액을 첨가하고, 아세토니트릴을 첨가하여 눈금까지 정용 및 희석하고, 균일하게 혼합한다.
블랭크: 아세토니트릴.
2. 특이성
블랭크, 대조품 용액, 샘플 용액, 플라세보 용액, 샘플 라벨링 용액, 플라세보 라벨링 용액을 취하여 각각 샘플 로딩 분석을 진행한다.
결과에 따르면, 대조품 용액, 샘플 용액, 라벨링 용액의 목표물 보류 시간은 모두 약 7.80 min이고, 목표물의 피크값 위치에 현저한 간섭이 없으며, 분리도 요구를 충족시키고, 특이성이 양호하다.
3. 용액 안정성
대조품 용액, 샘플 용액을 취하여 실온 조건에서 방치하고, 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12시간의 일정 시간 간격으로 샘플 로딩하여 분석하며, 각 시점과 영점의 피크 면적의 비율(즉, 피크 면적 변화율)을 산출한다.
결과에 따르면, 12시간 내에 대조품 용액의 니트로사민 화합물 P08 피크 면적 변화율 ＜ 12%이고, 12시간 내에 샘플 용액의 니트로사민 화합물 P08피크 면적 변화율 ＜ 3.5%이다.
4. 시스템 적용성
대조품 용액을 취하여 5회 샘플 로딩 분석을 진행하여, 목표물 피크 면적의 RSD를 산출하고, 결과가 1.41%이며, 시스템 적용성이 양호하다.
5. 중복성
6부의 샘플 용액을 병행 조제하여, 각각 샘플 로딩 분석을 진행한다. 결과에 따르면, 6부의 샘플 용액 중 불순물 화합물 P08함량의 RSD가 3.49%이고, 합격 기준에 부합되며, 중복성이 양호하다.
6. 중간 정밀도
두명의 분석자가 상이한 시간에 각각 6부의 샘플 용액을 칭량하여, 각각 샘플 로딩 분석을 진행하고, 평균값 및 RSD를 산출한다. 결과에 따르면, RSD = 5.93%이다.
7. 선형
각각 0.015 ng/ml, 0.38 ng/ml, 1.88 ng/ml, 3.77 ng/ml, 5.65 ng/ml, 18.83 ng/ml, 37.66 ng/ml, 753.2 ng/ml의 대조품 용액을 조제하여, 샘플 로딩 분석을 진행하고, 목표물의 농도(X)를 횡좌표로 하고, 피크 면적(Y)을 종좌표로 하여, 선형 회귀를 진행하고, 선형 방정식 및 선형 관련 계수 r을 산출하며,
결과에 따르면, 선형 방정식: Y= 462785X+1000000, 선형 관련 계수 r=0.9999이며, 선형이 양호하고, 0.015 ng/ml ~ 753.2 ng/ml의 농도 범위 내에서 양호한 선형을 이룬다.
8. 정확도
결과에 따르면, 샘플 라벨링 용액의 회수율은 85% ~ 95% 사이에 있고, RSD는 2.03%이며, 합격 기준에 부합되고, 정확도가 양호하다.
9. 검출 한계(LOD)
LOD=13.2 ppb이고, 목표 피크의 평균 S/N(신호 대 잡음비)이 75.94이며, 3을 초과하는 요구를 충족시키고, 방법이 민감하다.
10. 정량 한계(LOQ)
LOQ=17.6 ppb이고, 목표 피크의 평균 S/N이 103.35이며, 10을 초과하는 요구를 충족시키고, 방법이 민감하다.
11. 내구성
크로마토그래피 칼럼 온도 변화 ±2℃일 때, 결과에 따르면 상기 방법의 내구성이 양호한 것으로 나타낸다.
이하 공식으로 샘플 중의 니트로사민 불순물 화합물 P08 함량을 산출한다.
C(ppm) = 샘플 용액 중의 P08 농도(ng/ml)/샘플 용액 중의 바레니클린 타르트레이트 농도(mg/ml)
실시예 6
니트로사민 화합물 P08의 제조
100 ml 삼구 플라스크에, 4.0 g 화합물 M02(바레니클린) 및 45 mL 테트라하이드로퓨란(THF)을 첨가하고, 용해되어 맑아질때 까지 교반하며, 8.2 mL의 NaNO2 수용액(농도: 0.4 g/mL)을 첨가하고, 2.9 g 초산을 첨가하며, 온도를 52℃로 올리고, TLC 모니터링 결과 반응이 완료되면, 고체가 석출되고, 여과, 진공 건조하여, 니트로사민 화합물 P08을 얻고, 그 순도는 98.87%이다(면적 표준화법).
니트로사민 화합물 P08의 1H-NMR, 13C-NMR 및 IR 맵은 각각 표 7 ~ 9를 참조하고, M+H+=241.20; UV: 아세토니트릴용액 중 최대 흡수 파장은 204.40 nm이다.
표 7, 니트로사민 화합물 P08의 1H-NMR 맵
표 8, 니트로사민 화합물 P08의 13C-NMR 맵
표 9, 니트로사민 화합물 P08의 IR 맵
실시예 7
초고성능 액체 크로마토그래피 삼중사극간 질량 분석법(UPLC-MS/MS)은 바레니클린 타르트레이트 원료의약품 중 니트로사민 불순물(화합물 P08)의 정성 및/또는 정량 검출에 사용되고, 방법론을 검증하고 방법론을 통과하였다.
UPLC-MS/MS의 크로마토그래피 조건 및 질량 스펙트럼 조건은, 구체적으로 표 10을 참조한다.
표 10, UPLC-MS/MS의 크로마토그래피 조건 및 질량 스펙트럼 조건
1, 용액 조제
희석제: 정제수
대조품 스톡액: 19.970 mg 니트로사민 화합물 P08(순도 ≥98%)을 칭량하여, 10 ml 메스플라스크에 넣고, 8 ml 아세토니트릴을 첨가한 후, 희석제를 첨가하여 용해시키고 눈금까지 희석하며, 균일하게 혼합한다.
대조품 모액: 대조품 스톡액 37.5 μl을 칭량하여 10 ml 메스플라스크에 넣고, 희석제로 눈금까지 희석하며, 균일하게 혼합한다.
2. 시스템 적용성
시스템 적용성 용액(100% 한도 수준 대조품 용액): 대조품 모액 약 100.0 μl를 칭량하여 10 ml 메스플라스크에 넣고, 희석제로 눈금까지 희석하며, 균일하게 혼합한다.
시스템 적용성 용액을 연속적으로 6니들 주입하고, 6니들의 시스템 적용성 용액 중 목표물 피크 면적의 RSD를 산출하며, 결과는 4%이며, 시스템 적용성이 양호하다.
3. 선형
표준 곡선 용액: 각각 대조품 모액 50.0 μl, 100.0 μl, 150.0 μl, 200.0 μl를 칭량하여 4개의 10 ml 메스플라스크에 넣고, 희석제로 눈금까지 희석하며, 균일하게 혼합하여 순차적으로 선형 용액 L-3, L-4, L-5, L-6으로 한다. L-3용액 800 μ1를 칭량하여 10 ml 메스플라스크에 넣고, 희석제로 눈금까지 희석하며, 균일하게 혼합하여 L-2로 한다. L-2용액 1000 μ1를 칭량하여 10 ml 메스플라스크에 넣고, 희석제로 눈금까지 희석하며, 균일하게 혼합하여, L-1로 한다.
표준 곡선 용액을 취해 각각 샘플 로딩 분석을 진행하고, 목표물의 농도(X)를 횡좌표(단위: ng/ml)로 하고, 피크 면적(Y)을 종좌표로 하여, 선형 회귀를 진행하고, 선형 방정식 및 선형 관련 계수 r을 산출하며, 결과에 따르면, 선형 방정식: Y=7370X-12900이고, 선형관련 계수 r=0.999이며, 선형이 양호하고, 0.2951 ng/ml ~ 147.6 ng/ml(즉 0.02951 ppm ~ 14.76 ppm)의 농도 범위 내에서 양호한 선형을 이룬다.
4. 검출 한계(LOD)
LOD용액: L-1용액 5000 μ1를 칭량하여 10 ml 메스플라스크에 넣고, 희석제로 눈금까지 희석하며, 균일하게 혼합하여 LOD 용액으로 한다.
LOD용액을 취해 연속적으로 2니들 샘플로딩하고, 목표 피크의 S/N(신호 대 잡음비)는 각각 11, 8이며, 3 이상의 요구를 충족시키며, 방법이 민감하고, LOD=0.01476 ppm이다.
5. 정량 한계(LOQ)
정량 한계 용액(L-1용액 )을 취해 연속적으로 6니들 샘플로딩하고, 목표 피크의 S/N은 각각 23, 24, 17, 12, 24, 14이며, 10 이상의 요구를 충족시키고, 방법이 민감하며, LOQ= 0.02951 ppm이다.
6. 정확도
샘플 용액: 샘플(예를 들어, 구입 또는 합성한 바레니클린 타르트레이트 원료의약품) 약 100 mg을 칭량하여 10 ml 메스플라스크에 넣고, 희석액을 첨가하여 눈금까지 희석하며, 균일하게 혼합한다. 2개를 병행 제조한다.
정확도 용액: 샘플 약 100 mg을 칭량하여 10 ml 메스플라스크에 넣고, 각각 대조품 모액 50.0 μl(50% 한도 수준), 100.0 μl(100% 한도 수준), 150.0 μl(150% 한도 수준)를 첨가하고, 그 후 희석제로 눈금까지 희석하며, 균일하게 혼합하여 얻는다. 각 정확도 수준은 3개를 병행 조제한다.
결과에 따르면, 50% 한도 수준 정확도 용액의 회수율은 95% ~ 102% 사이이고, RSD는 4%이며, 100% 한도 수준 정확도 용액의 회수율은 90% ~ 103% 사이이고, RSD는 7%이며, 150% 한도 수준 정확도 용액의 회수율은 98% ~ 100% 사이이고, RSD는 1%이며, 합격 기준에 부합되고, 정확도가 양호하다.
7. 중복성
샘플 약 100 mg을 칭량하여 10 ml 메스플라스크에 넣고, 대조품 모액 100.0 μl를 첨가하며, 희석제로 눈금까지 희석하며, 균일하게 혼합한다. 6개를 병행 조제한다.
결과에 따르면, 6개의 중복성 용액 중 니트로사민 화합물 P08 함량의 RSD는 6%이고, 합격 기준에 부합되며, 중복성이 양호하다.
8. 특이성
블랭크 용액(희석제), 100% 한도 수준 대조품 용액, 샘플 용액(“중복성” 샘플 용액과 동일), 100% 한도 수준 정확도 용액을 취해 각각 샘플 로딩 분석을 진행한다.
결과에 따르면, 샘플 용액, 100% 한도 수준 대조품 용액, 100% 한도 수준 정확도 용액의 목표물 보류 시간은 모두 3.47 min이고, 목표물의 피크값 위치에 현저한 간섭이 없으며, 분리도 요구를 충족시키고, 특이성이 양호하다.
9. 중간 정밀도
중간 정밀도 용액: 샘플 약 100 mg을 칭량하여 10 ml 메스플라스크에 넣고, 대조품 모액 100.0 μl을 첨가하며, 희석제로 눈금까지 희석하고, 균일하게 혼합한다. 6개를 병행 조제한다. “7, 중복성” 6개의 용액을 첨가한다.
6개의 중간 정밀도 용액 및 6개의 중복성 용액 총 12개의 용액의 농도 RSD를 산출결과 9%이고, 15% 이하의 요구를 충족시키며, 합격 기준에 부합되며, 중간 정밀도가 양호하다.
10. 용액 안정성
100% 한도 수준 정확도 용액을 취해 15℃에서 방치하고, 일정한 시간 간격마다 샘플 로딩 분석하며, 각 시간점과 영점의 농도 비값을 산출하고, 21h 내 상기 비값은 96% ~ 113% 사이에 있다.
11. 내구성
각각 크로마토그래피 칼럼 온도 변화 ±2℃, 유기상 초기 비율 ±1%, 유속 변화 ±0.01 ml/min일 때, 100% 한도 수준 정확도 용액 중 목표물의 농도 값을 관찰하고, 각 조건 하에서 각각 2니들 샘플로딩하고, 동일 매개변수 파동 중, 6개의 용액 중 목표물 농도 값의 RSD를 산출하면 4% ~ 6% 사이에 있으며며, 방법 내구성이 양호하다.
이하 공식으로 샘플 중의 니트로사민 화합물 P08 함량을 산출하고, 2회 검출하여, 평균값을 취한다.
P08 함량: C(ppm) = 샘플 용액 중의 P08농도(ng/ml)/[m(mg)/V(ml)]
m: 샘플 질량, mg;
V: 샘플 희석 부피, ml.
실시예 8
니트로사민 불순물 화합물 P08의 유전 독성 여부(돌연변이 또는 암 유발 가능)를 검출한다.
1 재료 및 방법
1.1 실험 균주
쥐장티푸스균 TA97a, TA98, TA100, TA102, TA1535, 출처: 미국 MOLT OX사, Shanghai Bioplus Biotech Co., Ltd.에서 구입. 감정하여 요구에 부합되는 쥐장티푸스 균주로 테스트한다.
1.2 대사 활성 시스템
래트 간 S9, 출처: Shanghai Bioplus Biotech Co., Ltd..
1.3 대상체
명칭: 니트로사민 불순물 화합물 P08, 성질: 백색 분말.
1.4 주요 기기 및 시약
X SR-204 전자 저울(스위스 METTLER사); 고온 증기 멸균기(일본 SANYO사); 워터자켓 항온 배양기(상하이이헝 과학기기유한회사); Stuart 온도조절 진탕 배양기(영국 Stuart사); BHC-1300 II A2 생물안전 캐비닛(Suzhou Antai Airtech Co., Ltd.).
글루코스 6-포스페이트, 출처: J&K Scientific사; 코엔자임 II, 출처: Sinopharm Chemical ReagentCo., Ltd; 영양액, 출처: Beijing Land Bridge Technology Co., Ltd.; Technical agar powder, 출처: Guangdong Huankai Microbial Sci. & Tech. Co., Ltd.; 멸균 주사용수, 출처: Cisen Pharmaceutical Co., Ltd.; 덱손, 출처: CHEMSERVICE; 메틸메탄설포네이트, 출처: J&K Scientific사; 2-아미노플루오렌, 출처:상하이춘스지유한공사; 1, 8-디히드록시안트라퀴논, 출처: 미국 SIGMA-ALDRICH사; 사이클로포스파마이드, 출처: 미국SIGMAALDRICH사; 아지드화나트륨, 출처: RIEDEL-SEELIE.
1.5 시험 방법(Ames 시험 플레이트 혼입법)
실험은 플레이트 혼입법을 이용한다.
1.5.l 조제량 선택 및 대상체 조제
조제량 설계: 각 디쉬(dish)당 5 mg, 2.5 mg, 1.25 mg, 0.625 mg, 0.3125 mg, 0.15625 mg으로 테스트한다.
대상체 조제: 본품을 취해 디메틸술폭시드로 50 mg/ml의 용액을 조제하고, 디메틸술폭시드로 순차적으로 25 mg/ml, 12.5 mg/ml, 6.25 mg/ml, 3.125 mg/ml, 1.5625 mg/ml로 희석하였다.
1.5.2 시험 방법.
냉동 보관한 균액 TA97a, TA98, TA100, TA102, TA1535 0.1 ml를 각각 10 ml 영양액 배지에 접종하고, 37℃에서 10 시간동안 진탕(100 회/min) 배양하였다. 0.5 mmol/L 히스티딘-0.5 mmol/L 비오틴을 함유하는 최상층 배지 2.0 ml를 시험관에 나누어 넣고, 0.103 MPa로 20분간 멸균하며, 50℃ 수욕에서 보온하였다. 그 후 각 시험관에 순차적으로 대상체 용액 0.1 ml, S9 혼합액 0.5 ml(대사 활성화 필요 시) 및 균액 0.1 ml를 첨가하고, 충분히 균일하게 혼합하여, 빠르게 바닥층 한천 플레이트에 붓고, 균일하게 분포되도록 플레이트를 회전하였다. 수평으로 놓아 응축 경화된 후, 37℃ 인큐베이터에서 거꾸로 놓아 48시간 동안 인큐베이션하고, 각 디쉬의 회변 클로니수에 대해 계수하였다. 각 조제량마다 모두 3 개의 평행 플레이트를 만들고, 동시에 자발적 회변군, 용매 대조군 및 양성 대조군으로 설정하였다.
1.6 시험 데이터 통계
)―±s)로 표시되고, SPSS 19.0을 이용하여 데이터 분석 산출하였다.
1.7 결과 판정
대상체의 회변 클로니수는 용매 대조 회변 클로니수의 두배 이상이고, 조제량 - 반응 관계를 이루면, 상기 대상체는 돌연변이 유발 양성으로 판정되고, 대상체가 임의의 조제량 조건에서, 양성 반응이 나타나고 중복 가능성을 가지면, 상기 대상체를 돌연변이 유발 양성으로 판정된다. 대상체가 상기 시험 균주 측정을 거친 후, S9 추가 및 S9 비추가 조건에서 모두 음성이면, 상기 대상체는 돌연변이 유발 음성이다.
2 시험 결과
결과는 표 11을 참조한다.
표 11, Ames 시험 결과(x()―±s)
Ames 시험 결과로부터 알 수 있다시피, S9 비추가 조건 하에서, 니트로사민 불순물 화합물 P08 조제량이 625 μg/디쉬일 때, TA1535 클로니수는 용매 대조군의 두배를 초과하였다. S9 추가 조건 하에서, 조제량이 2500 μg/디쉬일 때, TA98 클로니수는 용매 대조군의 두배를 초과하였고, 조제량이 5000, 2500, 1250, 625 μg/디쉬일 때, TA1535 클로니수는 용매 대조군의 두배를 초과하였으며, 조제량 - 반응 관계를 이룬다. 이는 대사 활성 시스템을 추가하거나 비추가하는 경우, 니트로사민 불순물 화합물 P08이 쥐장티푸스균에 대해 돌연변이 유발 양성임을 나타낸다.
실시예 9
기존의 기술 표준 또는 기술 규범(예를 들어 중국농업산업표준 NY/T 1156.4-2006 농약 실내 생물 측정 시험 준칙 살균제 제4 부분: 흰가루병 방제시험 분재법; 중국농업산업표준 NY/T 1156.5-2006 농약 실내 생물 측정 시험 준칙 살균제 제5 부분: 잎집무늬마름병균 억제 시험 누에콩잎법; 중국농업산업표준 NY/T 1154.6-2006 농약 실내 생물 측정 시험 준칙 살충제 제6 부분: 살충 활성 시험 침충법; NY/T 1154.9-2008 농약 실내 생물 측정 시험 준칙 살충제 제9 부분: 분무법 등)을 참조하여, 니트로사민 불순물 화합물 P08의 살균 또는 살충 활성을 측정하였다.
여기서,
중국농업산업표준 NYT 1154.13-2008 농약 실내 생물 측정 시험 준칙 살충제 제13 부분: leaf disc test를 참조하여, 점박이응애붙이를 생물 시험 재료로 이용하고, 점박이응애붙이(성숙 진드기)를 누에콩잎디스크에 접종하며, 대상체 벌레가 잎에서 안정된 후, 잎디스크를 Potter 분무탑에 놓고 정량(2.5 mL) 분무 처리(약제: 니트로사민 불순물 화합물 P08, DMF로 용해하여 1% 모액을 조제한 후, 0.1% Tween -80이 함유되어 있는 증류수로 실험 농도로 희석) 후 24 ~ 26℃ 관찰실 내에서 배양하고, 24시간 후 결과를 조사하였다. 핀센트로 충체를 건드려, 반응이 없으면, 죽은 벌레로 간주한다. 별도로 약제를 첨가하지 않은 블랭크 대조를 마련하였다.
결과에 따르면, 니트로사민 불순물 화합물 P08의 500 mg/L의 약제 농도 하에서, 점박이응애붙이의 사망율은 19.6%(블랭크 대조의 사망율: 0%)이고, 점박이응애붙이에 대해 일정한 방제 효과를 나타내었다. 또한, 약제 농도의 증가에 따라 방제 효과도 일정한 정도로 향상된다.
실시예 10
니트로사민 화합물 P06의 제조
100 ml 삼구 플라스크에, 5 g 화합물 M01 및 52 mL 테트라하이드로퓨란(THF)을 첨가하고, 용해되어 맑아질때까지 교반하며, 10 ml 의 NaNO2수용액(농도: 0.4 g/ml), 및 3 g 초산을 첨가하고, 온도를 50℃로 올리고, TLC 또는 HPLC 모니터링 결과 반응이 완료되면, 농축하며, 50 ml 디콜로로메탄(DCM) 및 50 ml 포화 식염수을 첨가하고, 용해되어 맑아질때 까지 교반하며, 정치, 분액하여, 유기상을 취해, 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켜, 니트로사민 화합물 P06을 얻고, 순도는 93.69%(면적 표준화법)이다.
니트로사민 화합물 P06의 1H-NMR, 13C-NMR 및 IR 맵은 각각 표 12 ~ 14를 참조하고, M+H+=279.10; UV: 아세토니트릴 용액 중 최대 흡수 파장은 223.80 nm이다.
표 12, 니트로사민 화합물 P06의 1H-NMR 맵
표 13, 니트로사민 화합물 P06의 13C-NMR 맵
표 14, 니트로사민 화합물 P06의 IR 맵
실시예 11
니트로사민 화합물 P07의 제조
100 ml 삼구 플라스크에, 4.0 g 화합물 P06 및 50 ml 디콜로로메탄(DCM)을 첨가하여, 용해되어 맑아질때까지 교반하고, 1.0 g 팔라듐 카본 촉매(Pd/C)를 첨가하며, 먼저 질소 가스로 치환한 후, 지속적으로 수소 가스를 불어넣어, 온도를 25 ~ 30℃로 올리고, 밤새 반응시키며, TLC 모니터링 결과 반응이 완료되면, 여과하고, 건조할 때까지 농축하여, 니트로사민 화합물 P07을 얻고, 순도는 96.59%(면적 표준화법)이다.
니트로사민 화합물 P07의 1H-NMR, 13C-NMR 및 IR 맵은 각각 표 15 ~ 17을 참조하고, M+H+=219.20; UV: 아세토니트릴: 물 = 1:1 용액 중 최대 흡수 파장은 212.00 nm이다.
표 15, 니트로사민 화합물 P07의 1H-NMR 맵
표 16, 니트로사민 화합물 P07의 13C-NMR 맵
표 17, 니트로사민 화합물 P07의 IR 맵
실시예 12
1. 바레니클린 중간체의 제조
① 3 kg 화합물 A(제품 품질을 더욱 잘 확보하기 위해, 통상적으로 화합물 A 중 니트로사민 불순물 화합물 P06의 함량 ≤500 ppm, 검출값=485 ppm으로 요구할 수 있음) 및 0.35 kg 팔라듐 카본(Pd/C, Pd 5%) 촉매를 36 kg 이소프로판올 및 15 kg 정제수의 반응케틀에 첨가하고, 반응 온도를 25 ~ 35℃로 제어하며, 수소 가스를 불어넣고 교반하여 반응시키며, HPLC 검출 반응액 중 화합물 A의 잔여량 ≤0.5%일 때 반응을 정지시키고, 규조토를 받쳐 팔라듐 카본 촉매를 여과 제거하여, 화합물 B를 함유한 반응액을 얻고,
② 불활성가스(질소 가스) 보호 하에서, 단계①에서 얻은 반응액에, 75 g 탄산수소나트륨을 첨가한 후, 천천히 글리옥살의 수용액(0.56 kg 글리옥살 및 6.5 kg 물)에 첨가하고, 반응 온도를 20 ~ 30℃로 제어하며, 교반하여 반응시키며, HPLC 검출 결과 반응액 중 화합물 B의 잔여량≤0.5%일 때 반응을 정지시키고, 유분이 거의 생성되지 않을 때까지 감압 증류(진공도 ≤-0.09 MPa, 40 ~ 50℃)하고, 90 kg 정제수를 첨가하며, 반응케틀 내 온도를 20 ~ 30℃로 제어하며, 2시간 동안 보온한 후, 원심분리하고, 건조하여(45 ~ 50℃), 화합물 C를 얻는다.
2. 바레니클린 타르트레이트의 제조
a, 불활성가스(질소 가스) 보호 하에서, 플라스크에 20 kg 정제수를 첨가하고, 0.81 kg 수산화나트륨, 8 kg 디콜로로메탄 및 2 kg 화합물 C(그 전 단계에서 제조)를 첨가하며, 반응 온도를 20 ~ 35℃로 제어하고, HPLC 검출 결과 반응액 중 화합물 C의 잔여량≤0.5%일 때 반응을 정지시키며, 그 후 반응케틀 내에 18.5 kg 디콜로로메탄을 첨가하여, 교반, 정치, 분액하여, 유기상을 취하고, 수상은 디콜로로메탄(15 kg×2)을 사용하여 추출하며, 유기상을 합병하여, 유기상에 5 kg 무수황산나트륨을 첨가하여 건조, 여과하고, 유분이 거의 생성되지 않을 때까지 여과액에 대해 감압 증류하며(진공도 ≤-0.09 MPa, 40 ~ 50℃), 10 kg 무수에탄올을 첨가하고, 유분이 거의 생성되지 않을 때까지 계속 감압 증류하여(진공도 ≤-0.09MPa, 40 ~ 50℃) 바레니클린을 함유한 모액을 얻고,
b, 단계 a에서 얻은 바레니클린을 함유한 모액에, 천천히 30 kg 무수에탄올 및 1.16 kg의 L-(+)-주석산을 첨가하고, 반응 온도를 20 ~ 30℃로 제어하며, 16시간 동안 교반 반응시킨 후, 반응을 정지시키고, 그 후 원심분리, 건조(70 ~ 75℃)하여, 바레니클린 타르트레이트를 얻으며,
그램당 바레니클린 타르트레이트의 용매 용량 8ml 로, 얻은 바레니클린 타르트레이트을 비팅 용매에 첨가하고, 30 ~ 40℃에서 1.5h동안 비팅한 후, 원심분리, 건조하여 얻고, 검출 결과, 초산에틸 비팅처리된 바레니클린 타르트레이트에서, 니트로사민 불순물 화합물 P08의 함량은 3.04 ppm이고, 니트로사민 불순물 화합물 P06 및 P07의 함량이 검출되지 않았다(검출 한계 미만).
실시예 13 ~ 15
본 발명의 초기 원료 중 니트로사민 불순물 화합물의 함량을 더욱 제어하고(예를 들어 화합물 A 중 니트로사민 불순물 화합물 P06의 함량을 ≤250 ppm, ≤200 ppm, ≤150 ppm, ≤100 ppm 이하의 범위 내로 제어), 비팅 처리의 횟수를 증가하는 것을 통해, 니트로사민 불순물 화합물 P08 함량이 각각 0.511 ppm, 0.205 ppm, 0.118 ppm인 바레니클린 타르트레이트를 더 제조하였다.
화합물 A 중 니트로사민 불순물 화합물 P06의 함량이 너무 높으면, 이하의 비팅 처리 방법을 통해 P06의 함량을 줄일 수 있고, 예를 들어 3.3 kg 화합물 A(니트로사민 불순물 화합물 P06의 함량은 722 ppm)를 비팅 용매(8.00 kg(11.7 L) n-헵탄 및 2.70 kg(3 L) 초산에틸)에 첨가하여, 15 ~ 35℃에서 4~5시간 동안 비팅 교반한 후, 원심분리하고, 물로 필터 케이크를 세척하며, 다시 원심분리, 건조하여 얻는다. 검출 결과, 비팅 처리 후 화합물 A 중의 니트로사민 불순물 화합물 P06함량은 0.03%(315 ppm)이다. 이는 1회의 상기 비팅 처리를 통해 화합물 A 중 니트로사민 불순물 화합물 P06의 함량을 절반 이상으로 줄일 수 있음을 나타낸다.
비팅 처리의 작업 원리는 비팅 용매를 이용하여 목표 화합물 중 미량의 불순물을 용해시켜 액체 내에 남도록 하나, 용해되지 않는 목표 화합물은 여전히 고체 형태이고, 그 후 고체 액체 분리를 거쳐 목표 화합물 중의 불순물 함량을 더욱 낮추는 것이다.
실시예 16
표 18의 조건의 액상 크로마토그래피-직렬 질량분석법으로, 본 발명의 바레니클린 타르트레이트 원료 의약품 중 니트로사민 불순물 화합물 P07의 정성 및/또는 정량 검출하고, 방법론을 검증하고 방법론을 통과를하였다.
표 18, 니트로사민 불순물 화합물 P07을 검출하는 크로마토그래피 조건 및 질량 스펙트럼 조건
1. 용액 조제
블랭크(희석제): 물 - 아세토니트릴(95:5)
대조품 스톡액: 25 mg 니트로사민 화합물 P07(순도 ≥95%)을 칭량하여, 50 ml 메스플라스크에 넣고, 아세토니트릴을 첨가하여 용해시키며, 눈금까지 정용하여, 균일하게 혼합하였다(정용액 Ⅰ). 1.0 ml 정용액 Ⅰ을 취해, 100 ml 메스플라스크에 넣고, 희석제를 첨가하여 눈금까지 정용하며, 균일하게 혼합하여 대조품 스톡액을 얻는다.
대조품 용액: 0.45 ml 대조품 스톡액을 취해, 100 ml 메스플라스크에 넣고, 희석제를 첨가하여 눈금까지 정용하며, 균일하게 혼합하여 얻는다.
샘플 용액: 바레니클린 타르트레이트 원료의약품 약 100 mg을 취해, 10 ml 메스플라스크에 넣고, 희석제를 첨가하여 용해시키고 눈금까지 정용하며, 균일하게 혼합하였다.
2. 시스템 적용성
대조품 용액을 연속적으로 5니들 샘플로딩하여, 니트로사민 불순물 화합물 P07 피크 면적의 RSD≤15%이고, 보류 시간의 RSD≤2.0%이며, 인접한 피크값과 잘 분리시킬 수 있고, 시스템 적용성이 양호하였다.
3. 선형
농도가 각각 0.002688 μg/ml, 0.020157 μg/ml, 0.033594 μg/ml, 0.053751 μg/ml, 0.067189 μg/ml, 0.100783 μg/ml(니트로사민 화합물 P07 기준)인 대조품 용액을 조제하고,
상기 상이한 농도의 대조품 용액을 취해 각각 샘플 로딩 분석하여, 목표물의 농도(X)를 횡좌표(단위: μg/ml)로 하고, 피크 면적(Y)을 종좌표로 하여, 선형 회귀를 진행하고, 선형 방정식 및 선형 관련 계수 r을 산출하며, 결과에 따르면, 선형 방정식: Y=3000000X＋2671.7이고, 선형관련 계수 r=0.998이며, 선형이 양호하고, 0.002688 μg/ml ~ 0.100783 μg/ml(즉 0.2688 ppm ~ 10.0783 ppm)의 농도 범위 내에서 양호한 선형을 이룬다.
4. 검출 한계(LOD)
LOD=0.1344 ppm, 목표 피크의 S/N(신호 대 잡음비)은 14.8, 13.1 등이고, 3을 초과하는 요구를 충족시키며, 방법이 민감하다.
5. 정량 한계(LOQ)
LOQ=0.2688 ppm, 목표 피크의 S/N은 20.5, 24.9 등이고, 10을 초과하는 요구를 충족시키며, 방법이 민감하다.
6. 특이성
결과에 따르면, 니트로사민 불순물 화합물 P07의 보류 시간은 14.487 min 정도이고, 인접한 피크값은 서로 간섭하지 않으며, 분리도의 요구를 충족시키고, 특이성이 양호하다.
그 외,
검증 결과, 상기 검출 방법의 정확도, 정밀도, 중복성, 내구성 등도 모두 방법론의 검증 규정 및 요구에 부합되고, 바레니클린 타르트레이트 원료의약품 중 니트로사민 불순물 화합물 P07의 정성 및/또는 정량 검출을 잘 구현할 수 있다.
실시예 17
표 19의 조건의 액상 크로마토그래피-직렬 질량분석법으로, 본 발명의 바레니클린 타르트레이트 원료 의약품 중 니트로사민 불순물 화합물 P06의 정성 및/또는 정량 검출을 진행하고, 방법론을 검증하고 방법론을 통과하였다.
표 19, 니트로사민 불순물 화합물 P06을 검출하는 크로마토그래피 조건 및 질량 스펙트럼 조건
1. 용액 조제
블랭크(희석제): 정제수
대조품 스톡액: 25 mg 니트로사민 화합물 P06(순도 ≥92%)을 칭량하여, 50 ml 메스플라스크에 넣고, 아세토니트릴을 첨가하여 용해시키며, 눈금까지 정용하고, 균일하게 혼합하였다(정용액 Ⅱ). 1.0 ml 정용액 Ⅱ을 취해, 100 ml 메스플라스크에 넣고, 희석제를 첨가하여 눈금까지 정용하며, 균일하게 혼합하여 대조품 스톡액을 얻는다.
대조품 용액: 4.5 ml 대조품 스톡액을 취해 50 ml 메스플라스크에 넣고, 희석제를 첨가하여 눈금까지 정용하며, 균일하게 혼합하여 얻는다.
샘플 용액: 바레니클린 타르트레이트 원료의약품 약 1000 mg을 취해, 20 ml 헤드스페이스 보틀에 넣고, 정확하게 5.0 ml 희석제를 취해 용해시키며, 균일하게 혼합하였다.
2. 시스템 적용성
대조품 용액을 연속적으로 5니들 샘플로딩하여, 니트로사민 불순물 화합물 P06피크 면적의 RSD≤15%이고, 보류 시간의 RSD≤2.0%이며, 인접한 피크값과 잘 분리시킬 수 있고, 시스템 적용성이 양호하다.
3. 선형
상이한 농도의 대조품 용액을 취해 각각 샘플 로딩 분석하고, 목표물의 농도(X)를 가로 좌표(단위: μg/ml)로 하고, 피크 면적(Y)을 세로 좌표으로 하여, 선형 회귀를 진행하고, 선형 방정식 및 선형 관련 계수 r을 산출하며, 결과에 따르면, 선형관련 계수 r＞0.99이고, 선형 관계가 양호하다.
4. 검출 한계(LOD)
LOD=0.0145 ppm, 목표 피크의 S/N(신호 대 잡음비)은 5.8이고, 3을 초과하는 요구를 충족시키며, 방법이 민감하다.
5. 정량 한계(LOQ)
LOQ=0.0289 ppm, 목표 피크의 S/N은 12.0이고, 10을 초과하는 요구를 충족시키며, 방법이 민감하다.
6. 특이성
결과에 따르면, 니트로사민 불순물 화합물 P06의 보류 시간은 14.648 min 정도이고, 이웃 피크값은 서로 간섭하지 않으며, 분리도의 요구를 충족시키며, 특이성이 양호하다.
그 외,
검증 결과, 상기 검출 방법의 정확도, 정밀도, 중복성, 내구성 등도 모두 방법론의 검증 규정 및 요구에 부합되고, 바레니클린 타르트레이트 원료 의약품 중 니트로사민 불순물 화합물 P06의 정성 및/또는 정량 검출을 잘 구현할 수 있다.
실시예 18
바레니클린 타르트레이트 원료의약품 또는 제제 중 니트로사민 불순물 화합물(P06, P07, P08 포함, 여기서, P08은 P06이 중간 산물P07을 거쳐 전환된 것이기에, P08은 바레니클린 타르트레이트 원료 의약품 또는 제제 중 니트로사민 불순물의 주요 존재 형태이고, P06은 화합물 A 등 원료 중 니트로사민 불순물의 주요 존재 형태이며, P07은 제조 과정 중의 중간 산물임)의 한도 요구를 더욱 잘 확보하기 위해, 초기 원료 화합물 A 중의 니트로사민 불순물 화합물 P06에 대해 정성 및/또는 정량 검출해야 하고, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하고, 그 크로마토그래피 조건은 표 20을 참조한다.
표 20, 화합물 A 중 니트로사민 불순물 화합물 P06을 검출하는 크로마토그래피 조건
1. 표준 곡선 제작
블랭크(희석제): 아세토니트릴 - 물(60:40)
대조품 용액: 25 mg 니트로사민 화합물 P06(순도 ≥92%)을 칭량하여, 25 ml 메스플라스크에 넣고, 희석제를 첨가하여 용해시키고 눈금까지 정용하며, 균일하게 혼합하여, 대조품 용액을 얻는다.
각각 농도가 0.0001394 mg/ml, 0.0004645 mg/ml, 0.0007432 mg/ml, 0.000929 mg/ml, 0.001115 mg/ml, 0.001394 mg/ml, 0.001858 mg/ml(니트로사민 화합물 P06 기준)인 대조품 용액을 조제하고,
상기 상이한 농도의 대조품 용액을 취해 각각 샘플 로딩 분석하고, 목표물의 농도(X)를 횡좌표(단위: mg/ml)로 하고, 피크 면적(Y)를 종좌표로 하여, 선형 회귀를 진행하고, 선형 방정식 및 선형 관련 계수 r을 산출하며, 결과에 따르면, 선형 방정식: Y=228.94X＋0.0025이고, 선형관련 계수 r=0.999이며, 선형이 양호하고, 상기 농도 범위 내에서 양호한 선형을 이룬다.
검출 한계: LOD=0.004%(즉 40 ppm), 목표 피크의 S/N(신호 대 잡음비)은 6.4이고, 3을 초과하는 요구를 충족시키고 방법이 민감하다.
정량 한계: LOQ=0.014%(즉 140 ppm), 목표 피크의 S/N은 18.9이고, 10을 초과하는 요구를 충족시키며, 방법이 민감하다.
특이성: 샘플 및 대조품 의 혼합용액 검출 결과에 따르면, 니트로사민 불순물 화합물 P06의 보류 시간은 4.592 min 정도(분리도 R=13.18)이고, 화합물 A의 보류 시간은 7.587 min 정도(분리도R=6.82)이며, 불순물 M01의 보류 시간은 9.373 min 좌우(분리도 R=7.24)이고, 불순물 M02의 보류 시간은 12.45 min 정도(분리도 R=5.25)이며, 각 피크값 사이는 서로 간섭하지 않고, 분리도의 요구를 충족시키며, 특이성이 양호하다.
그 외,
검증을 결과, 상기 검출 방법의 정확도, 정밀도, 중복성, 내구성 등도 모두 방법론의 검증 규정 및 요구에 부합되고, 화합물 A 중 니트로사민 불순물 화합물 P06의 정성 및/또는 정량 검출을 잘 구현할 수 있다.
2. 샘플에 대한 검출
샘플 용액: 화합물 A 약 25 mg을 취해, 25 ml 메스플라스크에 넣고, 희석제를 첨가하여 용해시키고 눈금까지 정용하며, 균일하게 혼합한다.
샘플 용액에 대해 검출하여, 그 피크 면적 데이터 및 크로마토그램을 얻고(도 1 참조), 상기 피크 면적 데이터를 상기 대조품 용액으로 얻은 선형 방정식에 대입하여, 검출 샘플 용액 중 니트로사민 불순물 화합물 P06의 농도 데이터를 산출하여 얻는다.
다음, 이하 공식으로 샘플(화합물 A) 중의 니트로사민 불순물 화합물 P06함량을 산출한다.
P06함량: C(% 또는 ppm로 표시) =샘플 용액 중의 P06농도(mg/ml)/[m(mg) /V(ml)]
m: 샘플 질량, mg;
V: 샘플 희석 부피, ml.
물론, 본 발명은 다른 여러 실시형태를 가질 수 있고, 본 발명의 취지 및 그 실질에 위배되지 않는 전제 하에서, 본 기술 분야의 통상의 기술자는 본 발명에 따라 다양한 상응한 변경 및/또는 변형을 할 수 있으며, 이러한 상응한 변경 및/또는 변형은 모두 본 발명의 청구범위의 보호 범위 내에 속한다.
Claims (51)
- 약학 조성물로서,
이차아민 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 산의 성분을 포함하고, 상기 이차아민 화합물은 바레니클린 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 이차아민 화합물은 바레니클린 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 이차아민 화합물은 바레니클린 하이드로클로라이드 또는 바레니클린 타르트레이트인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이차아민 화합물 및 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: (0.01 ~ 50)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 이차아민 화합물 및 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: (1 ~ 20)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 이차아민 화합물 및 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: (2 ~ 10)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학 조성물의 유효 성분은 바레니클린이고, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 보조재를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 보조재는,
① 희석제: 상기 희석제는 미세결정 셀룰로오스, 규화미세결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 만니톨, 코포비돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 전분, 말토덱스트린, 한천 및 구아검 중 하나 이상으로부터 선택되고;
② 붕해제: 상기 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸전분나트륨, 크로스포비돈, 부분 전호화전분, 부분 전젤라틴화 전분, 전젤라틴화 전분, 전젤라틴화 하이드록시프로필 전분, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 중 하나 이상으로부터 선택되며;
③ 활택제: 상기 활택제는 겔상 이산화규소, 흄드실리카, 겔상 실리카, 옥수수 전분, 탈크, 규산칼슘, 규산마그네슘, 제3인산칼슘 및 실리콘하이드로겔 중 하나 이상으로부터 선택되고;
④ 윤활제: 상기 윤활제는 스테아르산, 스테아르산염, 탈크, 광물유, 맥아, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴벤조에이트, 글리세릴팔미스토스테아레이트, 하이드로제네이티드식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 라우릴황산마그네슘 및 라우릴황산나트륨 중 하나 이상으로부터 선택되며;
⑤ 코팅제; 중 하나 이상을 포함하고, 상기 코팅제는 오파드라이 코팅제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 보조재는 ① ~ ④ 또는 ① ~ ⑤를 동시에 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 고체 제제 또는 액체 제제이고, 상기 약학 조성물은 경구 제제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 고체 제제는 정제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 약학 조성물이 고체 제제인 경우, 상기 약학 조성물을 pH=6±0.1의 물과 혼합시켜, 농도가 20% ~ 30%인 분산액을 형성하는 테스트 조건에서 테스트하여 얻은 pH 값;
상기 약학 조성물이 액체 제제인 경우, 상기 액체 제제의 용매가 pH=6±0.1의 물이고, 상기 액체 제제의 농도가 20% ~ 30%인 테스트 조건에서, 테스트하여 얻은 pH 값인 상기 약학 조성물의 pH 값≤4인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 약학 조성물이 고체 제제인 경우, 상기 약학 조성물을 pH=6±0.1의 물과 혼합시켜, 농도가 20% ~ 30%인 분산액을 형성하는 테스트 조건에서 테스트하여 얻은 pH 값;
상기 약학 조성물이 액체 제제인 경우, 상기 액체 제제의 용매가 pH=6±0.1의 물이고, 상기 액체 제제의 농도가 20% ~ 30%인 테스트 조건에서, 테스트하여 얻은 pH 값인 상기 약학 조성물의 pH 값이 1 ~ 4인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 산은 고체산 또는 액체산인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제14항에 있어서,
상기 고체산은 주석산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 구연산, 말산, 아스코르빈산, 벤젠설폰산, 옥살산, 트라이페닐아세트산, 1-하이드록시-2-나프토산 및 3-하이드록시-2-나프토산 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 상기 액체산은 염산, 황산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 메탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산 중의 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제14항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 산은 고체산인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 산은 주석산인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 약학 조성물은
이차아민 화합물 1.71부;
희석제 100 ~ 250부;
붕해제 2 ~ 10부;
활택제 0 ~ 5부;
윤활제 0 ~ 5부;
약학적으로 허용 가능한 산 0.01 ~ 15부의 중량부의 수의 성분을 포함한하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제18항에 있어서,
상기 약학 조성물은
이차아민 화합물 1.71부;
희석제 184.47부;
붕해제 4부;
활택제 0.6부;
윤활제 5부;
약학적으로 허용 가능한 산 1.71~3.42부의 중량부의 수의 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제19항에 있어서,
상기 약학 조성물은
상기 약학 조성물이
바레니클린 타르트레이트 1.71부;
무수탄산수소칼슘 64부;
미세결정 셀룰로오스 120.47부;
부분 전젤라틴화 옥수수 전분 4부;
겔상 이산화규소 0.6부;
스테아르산 5부;
L-(+)-주석산 3.42부의 중량부의 수의 성분으로 이루어진 방안 1;
상기 약학 조성물이
바레니클린 타르트레이트 1.71부;
무수탄산수소칼슘 64부;
미세결정 셀룰로오스 120.47부;
부분 전젤라틴화 옥수수 전분 4부;
겔상 이산화규소 0.6부;
스테아르산 5부;
L-(+)-주석산1.71부의 중량부의 수의 성분으로 이루어진 방안 2;
상기 약학 조성물이
바레니클린 타르트레이트 1.71부;
무수탄산수소칼슘 64부;
미세결정 셀룰로오스 120.47부;
부분 전젤라틴화 옥수수 전분 4부;
겔상 이산화규소 0.6부;
스테아르산 5부;
L-(+)-주석산 3.42부;
오파드라이 화이트 또는 오파드라이 블루 6부의 중량부의 수의 성분으로 이루어진 방안 3;
상기 약학 조성물이
바레니클린 타르트레이트 1.71부;
무수탄산수소칼슘 64부;
미세결정 셀룰로오스 120.47부;
부분 전젤라틴화 옥수수 전분 4부;
겔상 이산화규소 0.6부;
스테아르산 5부;
L-(+)-주석산1.71부;
오파드라이 화이트 또는 오파드라이 블루 6부의 중량부의 수의 성분을 포함하는 방안 4;의 배합 중 임의의 배합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학 조성물의 니트로사민 불순물 함량은 7.5 ppm 이하이고, 상기 니트로사민 불순물은 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제21항에 있어서,
상기 약학 조성물의 니트로사민 불순물 함량은 5.0 ppm 이하인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제21항에 있어서,
상기 약학 조성물의 니트로사민 불순물 함량은 4.0 ppm 이하인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제21항에 있어서,
상기 약학 조성물의 니트로사민 불순물 함량은 3.0 ppm 이하인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법에 있어서,
모든 성분을 혼합한 후 제립, 타정하는 단계를 포함하고, 그 후 선택적으로 코팅 단계를 포함하여 얻는 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조 방법. - 제25항에 있어서,
상기 제조 방법은 겔상 이산화규소, 무수인산수소칼슘, 바레니클린 타르트레이트 및 상기 약학적으로 허용 가능한 산을 40메쉬망으로 걸르고, 균일하게 혼합하며, 그 후 미세결정 셀룰로오스, 부분 전젤라틴화 옥수수 전분 및 과립 내 부분인 스테아르산을 첨가하여, 균일하게 혼합하고, 제립하며, 그 후 과립 외 부분인 스테아르산을 첨가하여, 균일하게 혼합하며, 타정하는 단계를 포함하고, 그 후 선택적으로 코팅 단계를 포함하여 얻는 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조 방법. - 제26항에 있어서,
상기 제립은 건식 제립 또는 습식 제립이고, 상기 타정은 직접 타정법인 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조 방법. - 약물 제조에서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 응용에 있어서,
상기 약물은 염증성 장질환, 궤양성 결장염, 괴저성 농피증, 크론병, 과민성 장증후군, 경련성 근긴장장애, 만성 통증, 급성 통증, 설사, 낭염, 혈관 수축, 불안, 공황장애, 우울증, 양극성정동장애, 자폐증, 수면장애, 시차반응, 근위축성 측삭경화증, 인지기능장애, 알콜, 바비탈계 약물, 비타민결핍, 기분 전환 약물, 납, 비소 또는 수은으로 인한 인지장애, 알츠하이머병, 노인성 치매, 혈관성 치매, 파킨슨병, 다발성경화증, 에이즈, 뇌염, 외상, 신장성 뇌병 및 간성 뇌병, 갑상선기능저하, 피크병, 코르사코프증후군, 전두측두엽 치매 또는 피질하 치매로 인한 인지장애, 고혈압, 과식증, 거식증, 비만, 부정맥, 위산분비과다, 궤양, 크롬친화성세포종, 진행성 핵상마비, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀계, 바비탈계, 오피오이드 또는 코카인의 화학물질과 의존 및 중독, 두통, 편두통, 중풍, 외상성 뇌손상, 강박증, 정신병, 헌팅턴 무도병, 지발성 운동 장애, 운동 항진, 난독증, 정신분열증, 다발성 경색 치매, 연령 관련성 인지 감퇴, 간질, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 또는 투렛 증후군 등 질병의 치료 및/또는 예방에 사용되는 것을 특징으로 하는 약물 제조에서 약학 조성물의 응용. - 제28항에 있어서,
상기 약물은
상기 약물은 니코틴 의존, 중독 또는 금단을 치료하는 데 사용되는, 조건 a;
상기 약물은 담배 제품 의존, 중독 또는 금단을 치료하는 데 사용되는, 조건 b;
상기 약물은 금연 약물인, 조건 c 중 하나에 부합되는 것을 특징으로 하는 약물 제조에서 약학 조성물의 응용. - 이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 약학적으로 허용 가능한 산의 응용에 있어서,
상기 이차아민 화합물은 바레니클린 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 약학적으로 허용 가능한 산의 응용. - 제30항에 있어서,
이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 응용은,
상기 이차아민 화합물 및 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: (0.01 ~ 50)인, 조건 Ⅰa;
상기 이차아민 화합물은 바레니클린 약학적으로 허용 가능한 염인, 조건 Ⅰb;
상기 약학적으로 허용 가능한 산은 고체산 또는 액체산이고, 상기 고체산은 주석산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 구연산, 말산, 아스코르빈산, 벤젠설폰산, 옥살산, 트라이페닐아세트산, 1-하이드록시-2-나프토산 및 3-하이드록시-2-나프토산 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 상기 액체산은 염산, 황산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 메탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산 중의 하나 이상으로부터 선택되는, 조건 Ⅰc;
상기 약학적으로 허용 가능한 산의 첨가량은 혼합물 X의 이하 테스트 조건 하에서의 pH 값 ≤4가 되도록 하되, 상기 혼합물 X은 상기 약학적으로 허용 가능한 산 및 상기 이차아민 화합물을 포함하고, 상기 혼합물 X가 고체인 경우, 혼합물 X을 pH=6±0.1의 물과 혼합시켜, 농도가 20% ~ 30%인 분산액을 형성하는 테스트 조건에서 테스트하여 얻은 pH 값; 상기 혼합물 X이 액체인 경우, 상기 액체의 용매가 pH=6±0.1의 물이고, 상기 액체의 농도가 20% ~ 30%인 테스트 조건에서 테스트하여 얻은 pH 값인, 조건Ⅰd; 중 하나 이상을 충족시키는 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 약학적으로 허용 가능한 산의 응용. - 제31항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 산의 첨가량은 혼합물 X가 하기 테스트 조건 하에서의 pH값이 1~4가 되도록하되, 상기 혼합물 X은 상기 약학적으로 허용 가능한 산 및 상기 이차아민 화합물을 포함하고, 상기 혼합물 X가 고체인 경우, 혼합물 X을 pH=6±0.1의 물과 혼합시켜, 농도가 20% ~ 30%인 분산액을 형성하는 테스트 조건에서 테스트하여 얻은 pH 값; 상기 혼합물 X이 액체인 경우, 상기 액체의 용매가 pH=6±0.1의 물이고, 상기 액체의 농도가 20% ~ 30%인 테스트 조건에서 테스트하여 얻은 pH 값인 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 약학적으로 허용 가능한 산의 응용. - 제31항에 있어서,
이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 상기 약물의 허용 가능한 산의 응용은 조건Ⅰa ~ Ⅰd를 동시에 충족시키는 것을 특징으로 하는 약학적으로 허용 가능한 산의 이차아민 화합물의 니트로사민화의 억제 또는 완화에서의 응용. - 제31항에 있어서,
이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 응용은
상기 이차아민 화합물과 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: (1 ~ 20)인, 조건 Ⅱa;
상기 이차아민 화합물은 바레니클린 하이드로클로라이드 또는 바레니클린 타르트레이트인, 조건 Ⅱb;
상기 약학적으로 허용 가능한 산이 고체산인, 조건 Ⅱc 중 하나 이상을 충족시키는 것을 특징으로 하는 약학적으로 허용 가능한 산의 이차아민 화합물의 니트로사민화의 억제 또는 완화에서의 응용. - 제34항에 있어서,
상기 이차아민 화합물 및 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: (2 ~ 10)이고, 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 주석산인 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 약학적으로 허용 가능한 산의 응용. - 제34항에 있어서,
이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 응용은 조건 Ⅱa ~ Ⅱc를 동시에 충족시키는 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 약학적으로 허용 가능한 산의 응용. - 제34항에 있어서,
상기 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 것은 상기 이차아민 화합물이 니트로사민화되어 을 생성하는 것을 억제하거나 또는 완화시키는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화로의 억제 또는 완화에서 약학적으로 허용 가능한 산의 응용. - 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법에 있어서,
이차아민 화합물 또는 그 조성물을 약학적으로 허용 가능한 산과 균일하게 혼합하여 얻고, 상기 이차아민 화합물은 바레니클린 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법. - 제38항에 있어서,
상기 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법은 이차아민 화합물 또는 그 조성물에 약학적으로 허용 가능한 산을 첨가하고, 균일하게 혼합하여 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법. - 제38항에 있어서,
상기 이차아민 화합물의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 산을 제외한 제1항 내지 제24 중 어느 한 항에 따른 약?e 조성물의 모든 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법. - 제38항에 있어서,
상기 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법은
상기 이차아민 화합물 및 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: (0.01 ~ 50)인, 조건 Ⅰa;
상기 이차아민 화합물은 바레니클린 약학적으로 허용 가능한 염인, 조건 Ⅰb;
상기 약학적으로 허용 가능한 산은 고체산 또는 액체산이고, 상기 고체산은 주석산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 구연산, 말산, 아스코르빈산, 벤젠설폰산, 옥살산, 트라이페닐아세트산, 1-하이드록시-2-나프토산 및 3-하이드록시-2-나프토산 중의 하나 이상으로부터 선택되며, 상기 액체산은 염산, 황산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 메탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산 중의 하나 이상으로부터 선택되는, 조건 Ⅰc;
상기 약학적으로 허용 가능한 산의 첨가량은 혼합물 X의 이하 테스트 조건 하에서의 pH 값 ≤4가 되도록 하되, 상기 혼합물 X은 상기 약학적으로 허용 가능한 산 및 상기 이차아민 화합물을 포함하고, 상기 혼합물 X가 고체인 경우, 혼합물 X을 pH=6±0.1의 물과 혼합시켜, 농도가 20% ~ 30%인 분산액을 형성하는 테스트 조건에서 테스트하여 얻은 pH 값; 상기 혼합물 X이 액체인 경우, 상기 액체의 용매가 pH=6±0.1의 물이고, 상기 액체의 농도가 20% ~ 30%인 테스트 조건에서 테스트하여 얻은 pH 값인, 조건Ⅰd; 중 하나 이상을 충족시키는 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법. - 제41항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 산의 첨가량은 혼합물 X가 하기 테스트 조건 하에서의 pH값이 1~4가 되도록하되, 상기 혼합물 X은 상기 약학적으로 허용 가능한 산 및 상기 이차아민 화합물을 포함하고, 상기 혼합물 X가 고체인 경우, 혼합물 X을 pH=6±0.1의 물과 혼합시켜, 농도가 20% ~ 30%인 분산액을 형성하는 테스트 조건에서 테스트하여 얻은 pH 값; 상기 혼합물 X이 액체인 경우, 상기 액체의 용매가 pH=6±0.1의 물이고, 상기 액체의 농도가 20% ~ 30%인 테스트 조건에서 테스트하여 얻은 pH 값인 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법. - 제41항에 있어서,
상기 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법은 조건Ⅰa ~ Ⅰd를 동시에 충족시키는 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법. - 제41항에 있어서,
상기 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법은
상기 이차아민 화합물과 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: (1 ~ 20)인, 조건 Ⅱa;
상기 이차아민 화합물은 바레니클린 하이드로클로라이드 또는 바레니클린 타르트레이트인, 조건 Ⅱb;
상기 약학적으로 허용 가능한 산이 고체산인, 조건 Ⅱc 중 하나 이상을 충족시키는 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법. - 제44항에 있어서,
상기 이차아민 화합물 및 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 몰비는 1: (2 ~ 10)이고, 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 주석산인 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법. - 제44항에 있어서,
상기 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법은 조건 Ⅱa ~ Ⅱc를 동시에 충족시키는 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법. - 제44항에 있어서,
상기 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 것은 상기 이차아민 화합물이 니트로사민화되어 을 생성하는 것을 억제하거나 또는 완화시키는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 이차아민 화합물의 니트로사민화를 억제하거나 또는 완화시키는 방법. - 식 P08로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용 가능한 염, 그 용매화물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
식 P08. - 식 P08로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용 가능한 염, 그 결정형, 그 용매화물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물의 살충제로서의 응용:
식 P08. - 제49항 있어서,
상기 살충제는 점박이응애붙이를 방제하는 살충제인 것을 특징으로 하는 살충제로서 식 P08로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용 가능한 염, 그 결정형, 그 용매화물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물의 응용. - 원료 의약품 또는 제제의 불순물의 연구, 품질 제어 또는 검출 방법에서 식 P08로 표시되는 화합물이 표준품, 대조품 또는 검출 항목으로서 이차아민 화합물의 응용에 있어서,
상기 이차아민 화합물은 바레니클린 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 검출 방법은 액체 크로마토그래피-직렬 질량분석법인 원료 의약품 또는 제제의 불순물의 연구, 품질 제어 또는 검출 방법에서 식 P08로 표시되는 화합물이 표준품, 대조품 또는 검출 항목으로서 이차아민 화합물의 응용:
식 P08.
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