CN109748905B

CN109748905B - 一种叠氮离子的处理方法及无基因毒性杂质沙坦类原料药及其中间体

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Publication number: CN109748905B
Application number: CN201910058372.2A
Authority: CN
Inventors: 范志雄; 刘联康; 陈冬文; 焦慎超; 罗伟苑; 刘杰; 陈新民
Original assignee: Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-01-23
Filing date: 2019-01-23
Publication date: 2021-08-17
Anticipated expiration: 2039-01-23
Also published as: CN109748905A

Abstract

本发明公开了一种处理体系中叠氮离子的方法及该方法在制备无基因毒性杂质具有四氮唑基团的化合物的应用。所述的方法为，用过氧化氢处理体系中含有的叠氮离子。该方法用于制备具有四氮唑基团的化合物，其制备方法如下：含有氰基基团化合物与叠氮化物反应，反应结束后加入过氧化氢淬灭除去过量的叠氮化钠，进一步得到具有四氮唑基团的化合物。所述方法制备得到的化合物不含有基因毒性杂质。该方法操作简单，反应条件温和，适合工业化生产。

Description

一种叠氮离子的处理方法及无基因毒性杂质沙坦类原料药及其中间体

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种处理体系中叠氮离子的方法及该方法在含有四氮唑基团的沙坦类化合物和其中间体的应用，具体来说该方法不产生基因毒物质及应用该处理方法所得产物不含有基因毒性杂质。

背景技术

叠氮化合物在无机化学中，指的是含有叠氮离子的化合物，如叠氮化钠、叠氮化锂等。叠氮离子，与酸反应产生叠氮酸，叠氮酸为低沸点(37℃)无色液体，可与水随意混溶，有难闻的臭气味，其毒性及爆炸性很强。在反应中叠氮离子通常过量，反应结束后需进行淬灭，防止叠氮酸生产，通常的淬灭试剂为亚硝酸钠或次氯酸钠，而反应体系中溶媒或试剂存在，也会发生副反应。如当反应体系中有N，N-二甲基甲酰胺或三乙胺存在时，不可避免产生N,N-二甲基亚硝胺（NDMA）、N,N-二乙基亚硝胺（NDEA）、氯二甲基胺或氯二乙基胺等基因毒物质，存在潜在的危害。

沙坦类药物是常用的降血压药，为血管紧张素II受体1拮抗剂（ARB），可以选择性的阻断血管紧张素II受体1（AT1），进而阻断异常激活的肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAS），通过抑制血管收缩、降低外周阻力、抑制醛固酮分泌、消除水钠潴留来达到有效降压的作用。

多种沙坦类原料药及其中间体含有四氮唑基团，一般化合物中四氮唑基团由相应的含有氰基的化合物与叠氮化钠反应构建，该反应中，叠氮化钠用量一般是过量的，反应结束后需对剩余的叠氮化钠进行淬灭处理，以避免叠氮化钠残留在后续工序中发生爆炸的危险。现有技术通常采用亚硝酸钠或次氯酸钠在酸性条件下进行淬灭，待处理体系中N，N-二甲基甲酰胺或三乙胺存在时，不可避免的生成N,N-二甲基亚硝胺（NDMA）、N,N-二乙基亚硝胺（NDEA）、氯二甲基胺或氯二乙基胺等基因毒性杂质并带入到产品中。由于其可接受摄入水平极低，现有技术需要多次精制才能符合限度标准，操作繁琐，造成成本增加。

2018年12月19日，FDA发布ARB中亚硝胺杂质的临时可接受摄入水平供生产商用以确保其制剂产品对患者是安全的（见表1）。

表1 ARB中NDMA和NDEA的临时限度

药品	可接受NDMA(ppm)	可接受NDEA(ppm)
			缬沙坦	0.3	0.083
氯沙坦	0.96	0.27
			厄贝沙坦	0.32	0.088
阿齐沙坦	1.2	0.33
			奥美沙坦	2.4	0.66
依普罗沙坦	0.12	0.033
			坎地沙坦	3	0.83
替米沙坦	1.2	0.33

厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、氯沙坦的结构式分别如式I-1、I-2、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8所示：

发明内容

针对现有技术处理叠氮离子时存在产生基因毒性杂质的问题，本发明提供了一种不产生基因毒性杂质的方法，所述的方法如下：

向含有叠氮离子体系中加入过氧化氢反应。

所述方法中，反应温度为-5℃~60℃。

所述方法中，反应pH为1~13，优选pH为4~10，更优选为7~10。

所述方法中，体系中含有非质子溶剂，所述的非质子溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、甲苯、二甲苯中的一种或几种。

所述方法中，体系中含有胺类有机碱，所述的胺类有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺或其盐中的一种或几种。

在中性至碱性条件下对叠氮离子进行淬灭可以降低叠氮酸逸出风险，降低对环境污染、健康危害及爆炸的可能性。

针对具有四氮唑基团化合物及其制备方法的不足，所述的化合物为沙坦类化合物和其中间体，本发明提供了一种该类化合物的制备方法，所制备沙坦类原料药或其中间体中不含有基因毒性杂质。

其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺。

本发明提供了一种不含有基因毒性杂质原料药或其中间体，所述的原料药和其中间体为含有四氮唑基团的沙坦类化合物和其中间体。其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺。

本发明的另一方面还提供了一种制备上述原料药或其中间体的方法，为沙坦类化合物和其中间体，所述的沙坦类化合物和其中间体结构式中含有四氮唑基团，所述的原料药和其中间体不含有基因毒性杂质。其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺，所述的化合物用式I表示：

；

其中R为

；

其中R₁选自

其中R₂选自H或C1~C6烷基，R₃选自C₁~C₆的酰基，R₄选自H或C1~C6烷基，R₅选自羟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基，R₆选自H或C1~C6烷基，R₇选自卤素、羟基，R₈选自H或C1~C6烷基，R₉选自羟基取代的C1~C6的烷基、卤素取代的C1~C6的烷基，R₁₀选自H、C1~C6烷基、

，R₁₁选自C1~C6烷氧基、R₁₂选自H、C1~C6烷基、

；

所述的方法包括式II化合物在有机溶剂中与叠氮化物反应，反应结束后采用过氧化氢处理除去过量的叠氮化物，所述的叠氮化物为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾中的一种或几种；

其中R如上所述；

所述方法中，所述的有机溶剂为非质子溶剂，所述的非质子溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、甲苯、二甲苯中的一种或几种。

所述方法中，反应时添加金属卤化物或/和胺类有机碱为催化剂。

所述的金属卤化物选自氯化锌、氯化锂、氯化铝、溴化锂、溴化铝、溴化锌中的一种或几种，所述的胺类有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺或其盐中的一种或几种。

所述方法中，式II化合物与叠氮化物的摩尔比为1:1.5~1:4，优选1：2~1:3。

所述的过氧化氢的质量百分浓度为5%~70%。

所述方法中，采用三氯化铁指示剂检测体系叠氮离子残留。

所述方法中，式II化合物与有机溶剂的重量比为1：1~8，优选1:1.2~1:4。

所述方法中，式II化合物与金属卤化物摩尔比为1：1.2~4。

所述方法中，式II化合物与胺类有机碱摩尔比为1：1.2~4。

所述方法中，反应温度为80℃~150℃。

所述方法中，加入过氧化氢时体系温度为0℃~50℃，优选10℃~30℃。

所述方法中，在一些实施例中，反应结束后向反应液中加入碱性水溶液洗涤，用水萃取，收集水层。

所述方法中，在一些实施例中，反应结束后向反应液中加入碱性水溶液，收集碱水层。

所述的碱性水溶液选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种水溶液。

所述的碱性水溶液质量百分浓度为2%~30%，优选5%~20%。

所述方法中，分液得到碱水层或水层可用酸或碱调节体系pH为1~13。

所述方法中，过氧化氢处理除去过量的叠氮化钠是在pH为1~13条件下进行的，优选pH为4~10，更优选pH为7~10。

另一方面，本发明还提供了一种厄贝沙坦（式I-1），所述的厄贝沙坦不含有基因毒性杂质。其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺。

本发明的另一方面还提供了一种式I-1化合物的方法，所述的化合物不含有基因毒性杂质。其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺，所述的方法如下：

将式II-1化合物、金属卤化物或/和胺类有机碱、叠氮化物加入到有机溶剂中加热反应，反应结束后采用过氧化氢处理除去过量的叠氮化物，所述的叠氮化物为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾中的一种或几种；

所述方法中，所述的金属卤化物选自氯化锌、氯化锂、氯化铝、溴化锂、溴化铝、溴化锌中的一种或几种。

所述的方法中，所述的胺类有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺或其盐中的一种或几种。

所述方法中，式II-1化合物与叠氮化钠的摩尔比为1:1.5~1:4，优选1：2~1:3。

所述的过氧化氢的质量百分浓度为5%~70%。

所述方法中，采用三氯化铁指示剂检测体系叠氮离子残留。

所述方法中，式II-1化合物与有机溶剂的重量比为1：1~8，优选1:1.2~1:4。

所述方法中，式II-1化合物与金属卤化物摩尔比为1：1.2~4。

所述方法中，式II-1化合物与胺类有机碱摩尔比为1：1.2~4。

所述方法中，反应温度为80℃~150℃。

所述方法中，所述的碱性水溶液选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种水溶液。

所述方法中，所述的碱性水溶液质量百分浓度为2%~30%，优选2%~10%。

另一方面，本发明还提供了一种缬沙坦（式I-2），所述的缬沙坦不含有基因毒性杂质。其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺。

本发明的另一方面还提供了一种式I-2化合物的方法，所述化合物不含有基因毒性杂质。其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺，所述的方法如下：

R₄选自H或C1~C6烷基；

将式III-2化合物、金属卤化物或/和胺类有机碱、叠氮化物加入到有机溶剂中加热反应，反应结束后采用过氧化氢处理除去过量的叠氮化物，所述的叠氮化物为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾中的一种或几种；

所述方法中，式III-2化合物与叠氮化钠的摩尔比为1:1.5~1:4。

所述的过氧化氢的质量百分浓度为5%~70%。

所述方法中，采用三氯化铁指示剂检测体系叠氮离子残留。

所述方法中，式III-2化合物与有机溶剂的重量比为1：1~8。

所述方法中，式III-2化合物与金属卤化物摩尔比为1：1.2~4。

所述方法中，式III-2化合物与胺类有机碱摩尔比为1：1.2~4。

所述方法中，反应温度为80℃~150℃。

所述方法中，加入过氧化氢时温度为0℃~50℃，优选10℃~30℃。

所述方法中，所述的碱性水溶液质量百分浓度为2%~30%，优选5%~15%。

当R₄为H时，式II-2为I-2，即为缬沙坦。

当R₄为C1~C6烷基时，式II-2经过水解可得到式I-2。

另一方面，本发明还提供了一种坎地沙坦（式I-4）和坎地沙坦酯（式I-5），所述的坎地沙坦不含有基因毒性杂质，所述的坎地沙坦酯不含有基因毒性杂质。其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺。

本发明的另一方面还提供了一种式I-3化合物的方法，所述化合物不含有基因毒性杂质。其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺，所述的方法如下：

将式II-3化合物、金属卤化物或/和胺类有机碱、叠氮化物加入到有机溶剂中加热反应，反应结束后采用过氧化氢处理除去过量的叠氮化物，所述的叠氮化物为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾中的一种或几种；

所述方法中，式II-3化合物与叠氮化钠的摩尔比为1:1.5~1:4，优选1：2.5~1:3.5。

所述的过氧化氢的质量百分浓度为5%~70%。

所述方法中，采用三氯化铁指示剂检测体系叠氮离子残留。

所述方法中，式II-3化合物与有机溶剂的重量比为1：1~8。

所述方法中，式II-3化合物与金属卤化物摩尔比为1：1.2~4。

所述方法中，式II-3化合物与胺类有机碱摩尔比为1：1.2~4。

所述方法中，反应温度为80℃~150℃。

当R₁₂为H时，所得的式I-3可进一步酯化得到式I-5化合物；当R₁₂为C1~C6烷基时，所得的式I-3可经水解得到式I-4化合物。

NDMA和NDEA检测方法可采用国家药典委员会2019年1月2日公示的缬沙坦国家标准修订征求意见稿所载的方法。

NDMA指的是N，N-二甲基亚硝胺，NDEA指的是N,N-二乙基亚硝胺。

未明确指明的都是按照常规方法。

附图说明

图1 NDEA定位溶液图谱。

图2实施例1 NDEA检测图谱。

图3NDMA定位溶液图谱。

图4实施例4 NDMA检测图谱。

图5对比实施例1 NDEA检测图谱。

图6对比实施例2 NDMA检测图谱。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1 化合物I-1的制备

在三口瓶中，加入化合物II-1约50g、三乙胺盐酸盐36g、叠氮化钠17g和100g甲苯,搅拌升温至100~110℃反应，反应结束后，降温，用10%NaOH溶液洗涤后，用水180g萃取、分液得到水层，水层中加入72g乙醇和50%过氧化氢，缓慢滴加盐酸，调节pH至4~4.5（三氯化铁指示剂检测体系叠氮离子残留，不足时可补加过氧化氢）。过滤，洗涤，干燥得到化合物I-1，收率：86.5%，HPCL纯度99.10%，叠氮化物：未检出，NDEA含量：未检出。

实施例2 化合物I-1的制备

在三口瓶中，加入化合物II-1约50g、二乙胺盐酸盐21g、叠氮化钠12g和55g甲苯,搅拌升温至130℃反应，反应结束后，降温，用10%KOH溶液洗涤后，用水250g萃取、分液得到水层，调节pH为8~9，水层中加入15%过氧化氢（三氯化铁指示剂检测体系叠氮离子残留，不足时可补加过氧化氢），淬灭完全后，缓慢滴加稀盐酸，调节pH为3~4。过滤，洗涤，干燥得到化合物I-1，收率：84.5%，HPCL纯度99.12%，叠氮化物：未检出，NDEA含量：未检出。

实施例3 化合物I-1的制备

在三口瓶中，加入化合物II-1约50g、二甲胺盐酸盐62g、叠氮化钠33g和400g甲苯,搅拌升温至130℃反应，反应结束后，降温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，用水300g萃取、分液得到水层，调节pH为5，水层中加入70%过氧化氢，缓慢滴加稀盐酸，调节pH为3~4（三氯化铁指示剂检测体系叠氮离子残留，不足时可补加过氧化氢），析晶、过滤，洗涤，干燥得到化合物I-1，收率：83.3%，HPCL纯度99.27%，叠氮化物：未检出，NDEA含量：未检出。

实施例4 化合物I-2的制备

在三口瓶中，加入化合物III-2（R₄为乙基）51g、氯化锌33.3g、叠氮化钠27.9g和62.5mLN,N-二甲基甲酰胺,搅拌升温至120~130℃反应，反应结束后，降温，加入甲苯，滴加盐酸调节pH，分液收集甲苯层，用15%NaOH水溶液萃取，水解，水解结束，后加入50%过氧化氢溶液，缓慢滴加盐酸，至pH=9~10（三氯化铁指示剂检测体系叠氮离子残留，不足时可补加过氧化氢），加入乙酸乙酯，继续滴加酸至pH=3~4，分液，洗涤，浓度至干后再加入162mL乙酸乙酯。降温析晶，洗涤，得到化合物I-2，叠氮化物：未检出；检测NDMA：未检出。收率61%，纯度98%。

实施例5化合物II-2（R₄为乙基）的制备

在三口瓶中，加入化合物III-2（R₄为乙基）51g、氯化锌20g、叠氮化钠12g和200gN,N-二乙基甲酰胺，搅拌升温至90~110℃反应，反应结束后，降温，加入二甲苯，滴加盐酸调节pH，分液收集二甲苯层，用15%NaOH水溶液萃取，加入25%过氧化氢溶液（三氯化铁指示剂检测体系叠氮离子残留），淬灭完全后，加入稀硫酸溶液调节pH至3~4，析晶，洗涤、干燥得到化合物II-2（R₄为乙基），叠氮化物：未检出；检测NDMA：未检出。

实施例6化合物I-2的制备

实施例5制备的化合物II-2（R₄为乙基）加入甲苯中，加入KOH溶液水解，水解结束后分液取水层，加入乙酸乙酯，调pH为3~5，分液取乙酸乙酯层，降温析晶，过滤得到化合物I-2，叠氮化物：未检出；检测NDMA：未检出。

实施例7化合物I-2的制备

在三口瓶中，加入化合物III-2（R₄为H）51g、溴化锂62g、叠氮化锂25g和300g N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温至140℃反应，反应结束后，降温，加入二甲苯，滴加盐酸调节pH，分液收集二甲苯层，用5%KOH水溶液萃取，加酸调节pH为7，加入45%过氧化氢溶液（三氯化铁指示剂检测体系叠氮离子残留），淬灭完全后，加入盐酸溶液调节pH至3~4，析晶，洗涤、干燥得到化合物I-2，叠氮化物：未检出；检测NDMA：未检出。

实施例8 化合物I-3（R₁₂为H）的制备

按照实施例7，将化合物III-2（R₄为H）替换为化合物II-3（R₁₂为H），其他条件不变。产物化合物I-3（R₁₂为H）检测：叠氮化物：未检出；检测NDMA：未检出。

实施例9

1g叠氮化钠加入100mL水中，加入5ml N,N-二甲基甲酰胺，2g 三乙胺盐酸盐，调节pH为10，加入50%过氧化氢（三氯化铁指示剂检测体系叠氮离子残留），待反应完全后，取反应液检测，NDMA：未检出；NDEA：未检出。

实施例10

1g叠氮化钠加入100mL水中，加入5ml N,N-二甲基乙酰胺，2g 二乙胺盐酸盐，调节pH为2，加入25%过氧化氢（三氯化铁指示剂检测体系叠氮离子残留），待反应完全后，取反应液检测，NDMA：未检出；NDEA：未检出。

实施例11

1g叠氮化钠加入100mL水中，加入5ml N,N-二乙基甲酰胺，2g 二甲胺盐酸盐，调节pH为7，加入35%过氧化氢（三氯化铁指示剂检测体系叠氮离子残留），待反应完全后，取反应液检测，NDMA：未检出；NDEA：未检出。

对比实施例1

化合物I-1的制备

在三口瓶中，加入化合物II-1约52g、三乙胺盐酸盐40.5g（2eq）叠氮化钠19.5g(2eq)和128mL甲苯,搅拌升温至100~110℃反应约24小时后，降温，用10%NaOH溶液洗涤后，用水180mL水萃取出化合物I-1，加入90mL乙醇和2g 亚硝酸钠，缓慢滴加盐酸，调节pH至4~4.5. 过滤，洗涤，干燥得到化合物化合物I-1，收率：84.9%，HPCL纯度98.90%，叠氮化物：未检出；NDEA含量5.8ppm。

对比实施例2

化合物I-2的制备

在三口瓶中，加入化合物III-2（R4为乙基）51g、氯化锌33.3g（1.95eq）叠氮化钠27.9g(3.4eq)和62.5mL DMF, 搅拌升温至120~130℃反应，反应结束后，降温，加入甲苯，滴加盐酸调节pH，分液收集甲苯层，用10%NaOH水溶液萃取，水解，水解结束后加入亚硝酸钠溶液，缓慢滴加盐酸，至pH=9~10，加入乙酸乙酯，继续滴加酸至pH=3~4，分液，洗涤，浓度至干后再加入乙酸乙酯。降温析晶，洗涤，得到化合物I-2，叠氮化物：未检出；NDMA含量：4.4ppm。

Claims

1.一种处理叠氮离子的方法，其特征在于使用过氧化氢处理，不产生基因毒性杂质，体系中含有胺类物质和/或N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺中的一种或几种，所述胺类物质为胺类有机碱，所述胺类有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺或其盐中的一种或几种，处理时体系的pH为1～13，所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法中pH为4～10。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法中pH为7～10。

4.一种沙坦类原料药或中间体的制备方法，其特征在于，所述沙坦类原料药或中间体不含有基因毒性杂质，所述基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺和N,N-二乙基亚硝胺，所述原料药或中间体的制备方法如下：含有氰基的化合物在有机溶剂中与叠氮化物反应，反应结束后采用过氧化氢处理除去过量的叠氮化物，所述的叠氮化物为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾中的一种或几种，所述的有机溶剂为非质子溶剂，所述的非质子溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、甲苯、二甲苯中的一种或几种,所述方法中，反应时添加金属卤化物或/和胺类有机碱为催化剂；所述沙坦类原料药或中间体结构式如式Ⅰ所示：

其中R为

其中R₁选自

其中R₂选自H或C1～C6烷基，R₃选自C1～C6的酰基，R₄选自H或C1～C6烷基，R₅选自羟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基，R₆选自H或C1～C6烷基，R₇选自卤素、羟基，R₈选自H或C1～C6烷基，R₉选自羟基取代的C1～C6的烷基、卤素取代的C1～C6的烷基，R₁₀选自H、C1～C6烷基、

R₁₁选自C1～C6烷氧基、R₁₂选自H、C1～C6烷基、

5.根据权利要求4所述的沙坦类原料药或中间体的制备方法，其特征在于，所述的金属卤化物选自氯化锌、氯化锂、氯化铝、溴化锂、溴化铝、溴化锌中的一种或几种；所述的胺类有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺或其盐中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的沙坦类原料药或中间体的制备方法，其特征在于含有氰基的化合物与叠氮化钠的摩尔比为1:1.5～1:4，过氧化氢的质量百分浓度为5％～70％。

7.根据权利要求6所述的沙坦类原料药或中间体的制备方法，其特征在于所述方法中，pH为1～13。

8.权利要求7所述的沙坦类原料药或中间体的制备方法，其特征在于，所述方法中pH为4～10。

9.根据权利要求8所述的沙坦类原料药或中间体的制备方法，其特征在于，所述方法中pH为7～10。