CN111686087A - 含ndma杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法。所述的方法为将盐酸雷尼替丁、微晶纤维素、硬脂酸镁等辅料采用混粉直压的方式进行制备，随后采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，即得。本发明采用混粉直压的工艺，同时采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，以此避免在生产过程中产生过多的热量，可有效降低NDMA的产生风险。本发明制备的盐酸雷尼替丁片与参比制剂体外溶出相似，与参比制剂生物等效，制备的盐酸雷尼替丁片NDMA含量非常低，相较于原料药基本没有增加。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法。
背景技术
盐酸雷尼替丁是第二代H2-受体拮抗剂，1976年由英国普赖斯(price)等合成，1979年布拉德肖(bradshaw)阐明其药理，1980年贝斯塔(berstad)报告用于十二指肠溃疡有效； 1981年由葛兰素公司在英国上市，剂型为片剂，商品名为Zantac，规格0.15g、0.3g；用于抗溃疡，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素和氨甲酰胆碱刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，主要用于胃酸过多、烧心的治疗；具有疗效好、作用时间持久、副作用较低的优点。
1983年6月9日获美国FDA批准上市。1987年为世界上销量最大的处方药。目前已在世界近百个国家应用，并开发出胶囊剂、泡腾片、泡腾颗粒、糖浆剂、注射剂等剂型。1995 年英国、美国、丹麦等国按非处方药上市，是目前医药市场上较活跃的抗溃疡药物之一。
我国最早于1986年由上海第六制药厂开发成功，1987年投产。后全国有许多企业纷纷生产。获得雷尼替丁原料药生产批准文号的生产企业有十几家，制剂生产厂家百余家。
N-亚硝基二甲胺(英语：N-Nitrosodimethylamine，NDMA)又称二甲基亚硝胺，是一种半挥发性有机化学品，具有强肝脏毒性，属IARC第2A类致癌物质。FDA于2018年首先在ARBs类药物中发现NDMA，因上述原因，FDA等国内外药品监察机构从2019年开始陆续颁布了NDMA的控制方法及控制要求。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法，能够有效避开产生NDMA的条件，有效降低NDMA的产生风险，制备的盐酸雷尼替丁片中NDMA含量非常低，相比于原料药基本没有增加。
本发明是采用以下技术方案实现的：
所述的含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将盐酸雷尼替丁(活性成分)、微晶纤维素(填充剂)和硬脂酸镁(润滑剂)置于混合机内进行混合；
(2)将混合后的物料进行直接压片，得到素片；
(3)将所得素片采用包衣预混剂进行包衣，包衣结束后，进行干燥，即得盐酸雷尼替丁片。
所述的盐酸雷尼替丁、微晶纤维素、硬脂酸镁和包衣预混剂的重量份数为：
所述的盐酸雷尼替丁D90粒径为200-500μm，优选250-450μm。
所述的微晶纤维素为PH102、PH200或PH302中的一种或一种以上。
步骤(2)中采用混粉直压的工艺将混合后的物料进行直接压片。
步骤(3)中将包衣预混剂溶于挥发性溶剂或其水溶液中配制成包衣预混剂溶液进行包衣，所述的包衣预混剂溶液的浓度为5-15％。
所述的挥发性溶剂优选乙醇，所述的挥发性溶剂水溶液中挥发性溶剂和水的体积比为 70:30-90:10。
步骤(3)中所述包衣操作条件为：包衣机的转速为：2-10rpm，喷枪的压力为：0.15-0.5MPa，包衣温度为：30-50℃，进风量：600-2000m3/h。
步骤(3)中盐酸雷尼替丁片的包衣增重为3-5％。
进一步地，所述的含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法，包括如下步骤：
(1)原辅料预处理：称取处方用量的盐酸雷尼替丁、微晶纤维素、硬脂酸镁，备用；
(2)预混：将称量的盐酸雷尼替丁和微晶纤维素置于多向运动混合机混合桶内，设定混合时间和转速后混合；
(3)总混：将称量好的硬脂酸镁吸入到多向运动混合机混合桶内，设定混合时间和转速后，进行混合。
(4)压片：设定压片机主压力9-12KN，调整压片速度为20-45万片/小时进行压片，期间对外观质量、平均片重、重量差异、崩解时限等指标进行检测控制，得到素片；
(5)包衣预混剂的配制备：称取处方用量的包衣预混剂，置于乙醇：纯化水(70:30-90:10，体积比)溶剂中，进行分散，均匀搅拌后，制得浓度为5-15％的包衣预混剂溶液，备用；
(6)包衣：将盐酸雷尼替丁片(素片)加入包衣机滚筒内，调整进风温度范围为30-50℃，排风温度范围为20-35℃，进风风量为800-1600m3/小时，排风负压为-1～-100Pa，喷浆转速为 150-500rpm，片芯预热约5分钟，调整喷枪距片芯距离为18-26厘米、喷枪压力为0.2-0.4MPa，转速为3-8转/分，开启蠕动泵，调节喷枪流量为0.2-0.6kg/分钟，至包衣增重达到3-5％后，停止喷浆，低速运转干燥至水分不大于1％，关闭加热，运转约5分钟后，包衣工序结束，即得含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片。
本发明将盐酸雷尼替丁、微晶纤维素、硬脂酸镁等辅料采用混粉直压的方式进行制备，随后采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣；影响因素试验显示雷尼替丁片中NDMA在高温条件下会有不同程度的增高，且FDA通报中显示上市药品中NDMA在加速条件下有增长的风险，因此可知雷尼替丁片中NDMA是因加热导致的增高，具体降解路线推断如下：
因此，采用混粉直压的工艺，同时采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，以此避免在生产过程中产生过多的热量，有效降低NDMA的产生风险。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明制备的盐酸雷尼替丁片与参比制剂体外溶出相似。
2、本发明制备的盐酸雷尼替丁片与参比制剂生物等效。
3、本发明制备的盐酸雷尼替丁片NDMA含量非常低，相较于原料药基本没有增加。
附图说明
图1为自研制剂与参比制剂Zantac在pH 1.0介质中的溶出曲线对比；
图2为自研制剂与参比制剂Zantac在pH 4.5介质中的溶出曲线对比；
图3为自研制剂与参比制剂Zantac在pH 6.8介质中的溶出曲线对比；
图4为自研制剂与参比制剂Zantac在水介质中的溶出曲线对比
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
所述的含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的配方如下，以重量份数计：
盐酸雷尼替丁55份，微晶纤维素44份，硬脂酸镁1份，包衣预混剂4份。
制备方法如下：
(1)原辅料预处理：称取处方用量的盐酸雷尼替丁、微晶纤维素、硬脂酸镁，备用；
(2)预混：将称量的盐酸雷尼替丁和微晶纤维素置于多向运动混合机混合桶内，设定混合时间10分钟，转速10转/分；
(3)总混：将称量好的硬脂酸镁吸入到多向运动混合机混合桶内，设定混合时间5分钟，转速10转/分，进行混合。
(4)压片：设定压片机主压力10KN，调整压片速度为35万片/小时进行压片，期间对外观质量、平均片重、重量差异、崩解时限等指标进行检测控制，得到素片；
(5)包衣预混剂的配制备：称取处方用量的包衣预混剂，置于乙醇：纯化水(85:15，体积比)溶剂中，进行分散，均匀搅拌45分钟，制得浓度为10％的包衣预混剂溶液，备用；
(6)包衣：将盐酸雷尼替丁片(素片)加入包衣机滚筒内，调整进风温度为40℃，排风温度为25℃，进风风量为1200m3/小时，排风负压为-30Pa，喷浆转速为300rpm，片芯预热约5分钟，调整喷枪距片芯距离为22厘米、喷枪压力为0.3MPa，转速为5转/分，开启蠕动泵，调节喷枪流量为0.4kg/分钟，至包衣增重达到4％后，停止喷浆，低速运转干燥至水分不大于1％，关闭加热，运转5分钟后，包衣工序结束，即得含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片。
本实施例所使用的原料药盐酸雷尼替丁的NDMA含量为0.09ppm。
将本实施例制备的含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片自研制剂与参比制剂Zantac体外溶出进行对比：图1为自研制剂与参比制剂Zantac在pH 1.0介质中的溶出曲线对比，图2为自研制剂与参比制剂Zantac在pH 4.5介质中的溶出曲线对比，图3为自研制剂与参比制剂 Zantac在pH 6.8介质中的溶出曲线对比，图4为自研制剂与参比制剂Zantac在水介质中的溶出曲线对比。
本实施例自研制剂与参比制剂Zantac生物等效性试验：自研制剂盐酸雷尼替丁片与参比制剂Zantac空腹生物等效性试验结果，见表1；自研制剂盐酸雷尼替丁片与参比制剂Zantac 餐后生物等效性试验结果，见表2。
表1自研制剂盐酸雷尼替丁片与参比制剂Zantac空腹生物等效性试验结果
表2自研制剂盐酸雷尼替丁片与参比制剂Zantac餐后生物等效性试验结果
本实施例自研制剂所使用的原料药盐酸雷尼替丁的NDMA含量为0.09ppm，自研制剂加速24M后，盐酸雷尼片中NDMA的含量为0.08ppm。
结果显示：采用本发明方法制备的盐酸雷尼替丁片与参比制剂Zantac在不同介质中的溶出行为一致，且生物等效；同时采用此本发明方法制备的盐酸雷尼替丁片NDMA含量非常低。
当然，上述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定对本发明的实施例范围。本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的均等变化与改进等，均应归属于本发明的专利涵盖范围内。
Claims (10)
1.一种含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将盐酸雷尼替丁、微晶纤维素和硬脂酸镁置于混合机内进行混合；
(2)将混合后的物料进行直接压片，得到素片；
(3)将所得素片采用包衣预混剂进行包衣，包衣结束后，进行干燥，即得盐酸雷尼替丁片。
2.根据权利要求1所述的含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法，其特征在于：所述的盐酸雷尼替丁、微晶纤维素、硬脂酸镁和包衣预混剂的重量份数为：
3.根据权利要求1所述的含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法，其特征在于：所述的盐酸雷尼替丁、微晶纤维素、硬脂酸镁和包衣预混剂的重量份数为：
4.根据权利要求1所述的含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法，其特征在于：所述的盐酸雷尼替丁D90粒径为200-500μm。
5.根据权利要求1所述的含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法，其特征在于：所述的微晶纤维素为PH102、PH200或PH302中的一种或一种以上。
6.根据权利要求1所述的含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法，其特征在于：步骤(2)中采用混粉直压的工艺将混合后的物料进行直接压片。
7.根据权利要求1所述的含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法，其特征在于：步骤(3)中将包衣预混剂溶于挥发性溶剂或其水溶液中配制成包衣预混剂溶液进行包衣，所述的包衣预混剂溶液的浓度为5-15％。
8.根据权利要求7所述的含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法，其特征在于：所述的挥发性溶剂水溶液中挥发性溶剂和水的体积比为70:30-90:10。
9.根据权利要求1所述的含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述包衣操作条件为：包衣机的转速为：2-10rpm，喷枪的压力为：0.15-0.5MPa，包衣温度为：30-50℃，进风量：600-2000m3/h。
10.根据权利要求1所述的含NDMA杂质低的盐酸雷尼替丁片的制备方法，其特征在于：步骤(3)中盐酸雷尼替丁片的包衣增重为3-5％。
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