TWI262078B - Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof Download PDF

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TWI262078B TW091109919A TW91109919A TWI262078B TW I262078 B TWI262078 B TW I262078B TW 091109919 A TW091109919 A TW 091109919A TW 91109919 A TW91109919 A TW 91109919A TW I262078 B TWI262078 B TW I262078B
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David Everett Bogle
Peter Robert Rose
Glenn Robert Williams
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Pfizer Prod Inc
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1262078 A7 B7 五、發明説明（ 石反-2(11)，3,5,7,9-戊烯之酒石酸鹽： 本舍明係關於5,8J心三氮四環[10.3102，1104,9]_十六
及其藥子組成物。本發明特別地係關於[_酒石酸鹽；且進 -步關於L-酒石酸鹽之不同多晶形物，其包括二種可區別 的無水多晶形物（於本文中指為形式A及B)及水合多晶形 物（於本文中指為形式c)。此外，本發明亦針對^心三 四 ％[1〇.3丄〇2，11.〇4,9]一十六碳-2(11)，3,5,7,9-戊烯之〇-酒，_ 酸鹽及其不同的客a取^ # π τ M j日口夕曰日形物，和其酒石酸鹽及其多晶形 物，及其内消旋酒石酸鹽及其多晶形物。 氮 石 經，濟 部 -} 智央 轉 局I 工 消 f 合 作 社 印 製 化合物5,8，14-三氮四環[1〇 3」〇2，ιι 〇4 9]十六碳 -2(11)，3,5,7,9-戊烯會與神經元的菸鹼酸乙醯膽素特定受 - 4置、、Ό a，而可有用地用來調節膽驗激素性的功能。 化合物可有用地用來治療腸道發炎疾病（包括（但是非為… 制）潰瘍性結腸炎、壞疽性膿皮病及克隆氏（Crohn’s)疾 病）腸過敏症候群、痙攣性緊張度不足、慢性疼痛、急 疼痛、π炎性腹寫、慈室炎、血管收縮、焦慮、恐慌症 P鬱症雙極性障礙、自閉症、睡眠障礙、時差、肌萎、咽 :脊趙側索硬化症（ALS)、認知障礙、由藥物/毒素引起的 濕知力損害（例如，由酒精、巴必妥酸鹽類、維生素缺乏、 j遣性吸毒、.H果所引起）、由疾病引起的認知力損 此 限 性 縮 °】士由阿耳滋海默氏病（老年癡呆）、血管性癡呆、帕 金森氏病、多發性硬化、AIDS、腦炎、損傷、腎異常性及
4 1262078 A 7 B7 五、發明説明（） 2 肝異常性腦病變、甲狀腺機能減退、比克氏（Pick，s)病、科 沙科夫氏（Korsakoff’s)症候群及額葉及下皮質性癡呆所引 起）、高血壓、食慾過旺、厭食、肥胖、心律失常、胃酸分 泌過多、潰瘍、嗜鉻細胞瘤、進行性上肌肉（suprainuscular) 麻痺、化學依賴性及成癮（例如，對尼古丁（及/或香煙產 品）、酒精、苯并二吖呼類、巴必妥酸鹽類、類鴉片物質或 古柯驗之依賴性或成癮性）、頭痛、偏頭痛、中風、外傷性 腦損傷（TBI)、強迫性精神官能症⑴CD)、精神病、哈丁頓 氏（Huntington’s)舞蹈症、嘴唇及舌頭不自主運動障礙、運 動機能亢進、識字困難、精神分裂症、多發性腦梗塞癡呆、 年齡相關性知能減退、癲癇、包括失神小發作（petit mal) 的癲癇、注意力欠缺過動障礙（ADHD)、吐雷氏（Tourette,s) 症候群；·特別是對尼古丁的依賴性、成癮及脫癮；包括使 用於戒煙的治療上。 經濟部tl受標準1^:工消費合作社印製 智慧財產局 本發明之酒石酸鹽亦可使用在與抗抑鬱症劑（諸如例 如，三環抗抑鬱症劑或血清素再攝取抑制抗抑鬱症劑（SRI)) 組合之藥學紕成物中，用以治療知能減退及與AD、pD、 中風、哈丁頓氏舞蹈症或外傷性腦損傷（TBI)有關的抑鬱症 二者；可與毒簟鹼同效劑組合以刺激中樞的毒蕈鹼及菸鹼 酸受體二者，而用來治療例如ALS、認知障礙、年齡相關 性知能減退、AD、PD、中風、哈丁頓氏舞蹈症及Tm ;可 與神經營養虬子（諸如NGF)組合以最大化膽鹼激素性的增 加作用，而用來治療例如ALS、認知障礙、年齡相關性知 能減退、AD、PD中風、哈丁頓氏舞蹈症及TBI ;或可與變 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶） !262078 經濟部口夭量扁負工消費合作社印製 智慧財產局 A7 -------—----------------- Bi 五、發明説明（） 一 ^ 3 f又或遏制AD的藥劑組合，諸如認知增強劑、殿粉質聚集抑 制d ” /必酶抑制劑、τ激崎抑制劑、神經元的抗炎性藥劑 及動情激素似的治療。 能與神經元的菸鹼酸受體位置結合之化合物（包括 5,8从三氮四環⑽31〇2’11〇4’9]_十六碳_2⑴)，3,5义^^ 烯及其鹽酸鹽）則於1999年7月15日公告的w〇 99/35131中 扎出（與1999年9月28日申請的美國序列案號〇9/4〇2,〇1〇及 2〇〇〇年2月25曰申請的09/514,〇〇2相符合）。前述的申請（與 本申請共同擁有，且其全文以參考之方式併於本幻廣泛地 敛述出在其中所指出的化合物其醫藥上可接受的酸加成鹽 類。 本發明之L -酒石酸鹽的性質包括高固態穩定性和與某 些醫藥產物配方賦形劑的相容性，此可提供本發明之鹽類 比先前所熟知的5,8，14-三氮四環[10.3丄〇2，11〇4’9]_十六碳 _2(11)，3,5,7,9-戊烯之鹽類還優良。再者，；〇_酒石酸鹽及 D，L-酒石酸鹽所具有的性質亦使得其合適於醫藥產物配方 之用途。.， 圖形簡沭 第1圖為5,8，1心三氮四環[1〇 ;31 〇2，11〇4,9]·十六礙 -2(11)，3,5,7,9-戊烯之形式a的無水l—酒石酸鹽之粉末χ—射 線繞射圖（y軸為每秒的線性計數；X為加度）。 第2圖為、5,8，14-三氮四環[10.3102’1104,9]-十六碳 -2(11)，3,5,7,9-戊烯之形式6的無水^酒石酸鹽之粉末乂_射 線繞射圖（y軸為每秒的線性計數；X為20度）。 (請先閲讀背面之注意事項再填. -裝— 訂 線 本紙張尺度適财關Κ)Χ 297公餐） 6 4 1262078 A7 B7 五、發明説明（ 回、、、，8，14、三氮四環[Hi.Ο2，11#，9]-十六碳 戊埽之形式C的L-酒石酸鹽水合物之粉末χ_ 射H射⑽為每秒的線性計數；X為⑼度）。 第4Α圖為5,8，14-三氮四環[10·3·1·02，Η·04,9]-十六碳 ()’ ’ ’ ’9戊埽之形式Β的無水L-酒石酸鹽之經計算的 私末射線％射圖案（y軸為每秒的線性計數；X為20度）。 第4B圖為5,8，14'三氮四環[10·3·1·02，η·04’9]-十六碳 _2(11)，3,5,7,9-戊烯之形式C的L-酒石酸鹽水合物之經計算 勺命刀末射線繞射圖案（y轴為每秒的線性計數，X為2Θ 度）。 第5A圖為5,8，14-三氮四環[10·31〇2，ιι·〇4,9]_十六碳 -2(11)，3,5,7,9-戊烯之無水形式Β的L__酒石酸鹽之經計算的 粉末X-射線繞射圖案（下圖）與觀察到的心射線繞射圖案 (上圖）之重3圖（y軸為每秒的線性計數；χ為加度）。第5B 圖為5,8，14-三氮四環[1〇.3.1〇2，ii 〇4,9]_十六碳 -2(11)，3,5,7,9-戊烯之形式(：：的1^酒石酸鹽水合物之經計算 的粉末X-射線繞射圖案（下圖）與觀察到的χ_射線繞射圖案 (上圖）之重g圖（y軸為每秒的線性計數；X為加度）。 第6圖為5,8，14-三氮四環[ι〇·3·ι.〇2，η·〇4,9μ十六碳 -2(11)-3,5,7,9-戊婦之形式八（下圖）、形式3(中間圖）及形式 C(上圖）的L-酒石酸鹽之粉末χ—射線繞射圖案的重疊圖 軸為每秒的線性計數；X為2Θ度）。 苐 7A、7B 及 7C 圖為 5,8，14-三氮四環[1〇.31〇2，11.〇4,9]-十/、石厌-2(11)，3,5,7,9-戊婦之形式八、6及(1；的1^-酒石酸鹽之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）
經濟部α芡標痕鲁貝工消費合作社印製 智慧財產局 1262078 Λ7 _____ B7 ____ 五、發明説明（） 5 各別的固態i'C NMR光譜圖，其利角交叉極化魔角自旋 (CPMAS)，在295K下，於配置在布魯克（Bruker)阿凡斯 (AVance)DRX 500MHz NMR光譜儀中之布魯克7毫米大口 徑魔角自旋（WB MAS)探針上來測量。以星號（*)標記的波 峰為在旋轉頻率倍數處，沿著真峰（中央能帶）二邊位移的 旋轉次能帶。 第8A圖為5,8，14_三氮四環[i〇.3_1.02’u.〇4’9]-十六碳 -2(ll)，3,5,7,9-戊烯之無水形式B的L·酒石酸鹽之X-射線結 晶結構圖（絕對結構）。第8B圖為5,8，14·三氮四環 [10.3.1.02，11.04’9]-十六碳_2(11)，3,5,7,9_戊烯之形式(：：的]^ 酒石酸鹽水合物之X-射線結晶結構圖（絕對結構）。 第 9Α、9Β 及 9C 圖為 5,8，14-三氮四環[10.3.1·02，11.04,9]- 十六碳-2(ll)，3,5,7,9-戊烯之形式A、B及c的L_酒石酸鹽之 各別的差示掃描量熱圖。 第 10Α及 10Β 圖為 5,8，14-三氮四環[1〇.3·1·〇2，η·〇4,9]_十 六碳-2(11)，3,5,7,9-戊烯之形式乂及丫的1)丄_酒石酸鹽之各 別的粉末X-射線繞射圖案（乂軸為每秒的線性計數；乂為2θ 經濟央標準工消費合作社印製 智慧处產局 度）。 第 11Α及 11Β 圖為 5,8，14-三氮四環[1〇·3·1.〇2，η.〇4,9]_ + 六碳-2(11)，3,5,7,9-戊烯之形式χ&γ的D，L-酒石酸鹽之各 別的差不掃描量熱圖。 發明概述 本發明係關於5,8，14-三氮四環[1〇.31〇2，11〇4,9]—十六 碳-2(11)，3,5,7,9-戊烯之酒石酸鹽。本發明之酒石酸鹽包括 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ---- 1262078 五、 經濟部口jg:標隼令貝工消費合作社印製 智慧財產局 A7 B7 發明説明（） 一 6 L -酒石酸鹽、d -洒石西參趟、τ 、尤-y ® ^ ^ D，1-酒石酸鹽及内消旋酒石酸 鹽。 本發明特別地係關於5,8，⑷三氮四環 [^'^’"·(^十六碳部”乂仍戊稀的^酒石酸鹽。 在本發明的一個具體實施例中，該5,8，14-三氮四環 ⑽3·1·02’11·04,9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-戊烯之1^酒石酸鹽 為無水L-酒石酸鹽（於本文中指為形式a)。形式八之匕-酒石 酸鹽可由X-射線繞射圖案的主要波峰表現出特徵，該波峰 以2Θ及d間距表示而以銅輻射測量（在指出的錯誤極限中” 角度2Θ -(±〇·2) d 值(A) (±0.2) 6.1 14.5 12.2 7.2 13.0 6.8 14.7 6.0 16.8 5.3 19.4 4.6 21.9 4.1 24.6 3.6 形式AiL·酒石酸鹽的結晶特徵為在約223°C處開始 溶化’如可利用差示掃描量熱法以每分鐘5度的加熱速率來 測量。當利用固態nC NMR交叉極化魔角自旋技術檢驗形 式A之L-酒石酸鹽時，其亦可由下列低於1〇0??111磁場的主 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX29?公釐） l262〇78 A7 B7 五 共振波峰（±〇.lppm)(.標準物為於29·5ρρπ^金剛烷）表現出 特徵·· 178.4、149.3、147.4、145.1 及 122.9ppm。 在本發明的另一個具體實施例中，5,8,14-三氮四環 [10.3.1.〇2’11.〇4,9]'十六碳-2(11),3,5,7,9-戊烯之1^酒石酸鹽 為另一種無水L-酒石酸鹽多晶形物（於本文中指為形式 B)。形式B之L-酒石酸鹽可由χ_射線繞射圖案的主要波峰 表現出特徵，該波峰以2Θ及d間距表示而以銅輻射測量（在 指出的錯誤極限中）： 角度2Θ (±0.2) d 值(A) (±0.2) 5.9 15.0 12.8 6.9 14.4 6.1 15.3 5.8 16.9 5.2 17.2 5.2 21.8 4.1 23.8 3.7 25.1 3.5 經濟-^口茇標^^^^工消費合作社印製 智慧財產局 形式B之L-酒石酸鹽的單晶x_射線結構（絕對結構）在 第8八圖中提出。再者，形式⑽形成的正交晶系結晶屬於 P2(l)2(l)2(l)空間群。形式B的進一步特徵為在約215。〇處 開始熔化，如可利用差示掃描量熱法以每分鐘5度的加熱速 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） 10 五 經濟部·口熒標隼工消費合作社印製 智慧財產局 1262078 A7 B7 發明説明（） 8 率測量。再者，本發明之形式6的特徵亦有其對水的溶解 度約156¾克/亳升及在水溶液中的本質？11約33。此外，形 式B在90%的相對濕度下之吸濕性約〇.2%。 當利用固態13C NMR交叉極化魔角自旋技術檢驗形式 B之L-酒石酸鹽時，其亦可由下列低於1〇〇ppm磁場的主共 振波峰（±0.1ppm)(標準物為29.5ppm的金剛烷）表現出特 徵· 179.2、178.0、147.4、145.2、144.4、124.8及 122.5ppm。 在本發明的另一個具體實施例中，該m各三氮四環 [10.3.1.0 •0’]-十六礙-2(11)，3,5,7,9-戊烯之1^酒石酸鹽 為L-酒石酸鹽水合物（於本文中指為形式c)。形式〇之[•酒 石酸鹽可由X-射線繞射圖案的主要波峰表現出特徵，該波 峰以2Θ及d間距表示而以銅輻射測量（在指出的錯誤極限 中）··- 角度2Θ (±0.2) d值(人） (±0.2) 5.9 15.1 11.8 7.5 16.5 5.4 21.2 4.2 23.1 3.8 23.8 3.7 26.5 3.4 形式C之L·酒石酸鹽水合物結晶的單晶結構在第8B圖 中提出。再者，形式C之水合物會形成屬於？2(1)空間群的 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）
經濟部·T央貝工消費合作社印製 智慧財產局 1262078 A7 B7 五、發明説明（） 9 單斜晶結晶。形式C之進一步特徵為在約72°C處開始有固 體-固體轉換且在約220°C處開始熔化轉變。因為形式B在與 100%的相對濕度接觸後會轉換成形式C之水合物，形式c 具有與形式B相同的水溶解度。 當利用固態13C NMR交叉極化魔角自旋技術檢驗形式 C之L-酒石酸鹽時，其亦可由下列低於1 〇〇ppm磁場的主共 振波峰（±0.1ppm)(標準物為29.5ppm的金剛烷）表現出特 被· 179.0、176.1、147_5、144·5及 124.6ppm。 本發明的進一步具體實施例係關於5,8,14-三氮四環 [10.3.1.0，u.〇4’9]-十六碳 _2(11)，3,5,7,9-戊稀的 D-酒石酸 鹽。特別地’本發明係關於三種D-酒石酸鹽多晶形物（於本 文中指為形式A’、B’及C，），其具有與形式a、B及C之L- 酒石酸鹽相同的X-射線繞射特徵、吸濕性、水含量及熱特 徵。 在另一個具體實施例中，本發明係關於5,8，14_三氮四 環[10.3.1.02’11.04’9]_十六碳_2(11) 3,5,7 9 戍烯的〇丄_酒石 酸鹽，特別是二種多晶形物，一種無水形式（於本文中指為 形式X)及一種水合物形式（於本文中指為形式γ)。 形式X之D，L-酒石酸鹽可由X_射線繞射圖案的主要波 峰表現出特徵，該波峰以2ΘΜ間距表示而以銅輕射測量 (在指出的錯誤極限中）：
-12 - 1262078 A 7 )................〜〜-------------------------------- 五、發明説明（） 10 角度2Θ (±0.2) d值（A) (±0.2) 6.0 14.6 11.9 7.4 15.0 5.9 17.1 5.2 22.1 4.0 24.5 3.6 形式X之D，L-酒石酸鹽的進一步特徵為在約212處 開始溶化轉變。 形式Y之D，L-酒石酸鹽可由X-射線繞射圖案的主要波 峰表現出特徵，該波峰以2Θ及d間距表示而以銅輻射測量 (在指出的錯誤極限中）： 角度2Θ (±0.2) d 值(A) (±0.2) 6.2 14.2 12.0 7.4 15.2 5.8 18.1 4.9 24.0 3.7 25.1 3.5 經濟部口芡標盡卷貝工消費合作社印製 智慧財產局 形式Y的D,L-酒石酸鹽之進一步特徵為在約131 °C處 開始有固體-固體轉換且在約217°C處開始熔化轉變。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 公釐） 13 1262078 A7 B7 五、發明説明（ 11 本發明的另-個具體實施例係關於一種包含5 8 14 氮四環陶·⑽f]·十六碳·2(阳^ 經濟部cb央工消費合作社印製 財產局 A、B或ctL-酒石酸鹽的至少一種之多晶形物（較佳為形式 B)及-醫藥上可接受的載劑或賦形劑之藥學組成物，其可 用來治療腸道發炎疾病（包括（但是非為限制）潰蕩性处腸 炎、壞疽性膿皮病及克隆氏疾病）、刺激性腸症候群、_ 性緊張度不足、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹寫、憩室 火、企管收縮、焦慮、恐慌症、抑鬱症、雙極性障礙、自 閉症、睡眠障礙、時差、肌萎縮性脊趙側索硬化症（犯）、 認知障礙、由藥物/毒素引起的認知力損害（例如，由酒精、 巴必妥酸鹽類、維生素缺乏、消遣性吸毒、錯、坤、采所 引起）、由疾病引起的認知力損害（例如，由阿耳滋海默氏 病（老年癡呆）、血管性癡呆、帕金森氏病、多發性硬化、 AIDS、腦炎、損傷、腎異常性及肝異常性腦病變、甲狀腺 機能減退、比克氏病、科沙科夫氏症候群及額葉及下皮質 性癡呆所引起）、高血壓、食慾過旺、厭食、肥胖、心律失 常、胃酸分泌'過多、潰瘍、嗜鉻細胞瘤、進行性上肌肉麻 痺、化學依賴性及成瘾（例如，對尼古丁（及/或香煙產品）、 酒精、苯并二吖呼類、巴必妥酸鹽類、類鴉片物質或古柯 鹼之依賴性或成癮）、頭痛、偏頭痛、中風、外傷性腦損傷 (TBI)、強迫性精神官能症（〇CD)、精神病、哈丁頓氏舞蹈 症、嘴唇及舌頭不自主運動障礙、運動機能亢進、識字困 難、精神分裂症、多發性腦梗塞癡呆、年齡相關性知能減 退、癲癇、包括失神小發作的癲癇、注意力欠缺過動障礙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X 297公釐 14 1262078 A7 一一 B7 五、發明説明（） 12 (A D H D)及吐雷氏症候群。本發明#另一個更佳具體實施例 為該藥學組成物可有用地用來治療對尼古丁的依賴性、成 癮及脫癮；最佳地，使用於戒煙的治療上。 本發明it -步係關於-種可使用力前段所描述的用途 之樂學組成物’其包括5,8，14-三氮四環1 〇2，1丨〇49] 十六碳-2(11)，3,5,7,9-戊烯的任何一種1：)_酒石酸鹽、〇丄_酒 石酸鹽或内消旋酒石酸鹽。 經濟部口央標率屬貝工消費合作社印製 智慧財產局 本發明進一步係m種可用來治療下歹,】疾病的方 法：腸道發炎疾病（包括（但是非為限制）潰瘍性結腸炎、壞 疽性膿皮病及克隆氏疾病）、刺，激性腸症候群、痙攣性緊張 度不足、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹瀉、憩室炎、血 管收縮、焦慮、恐慌症、抑鬱症、雙極性障礙、自閉症、 睡眠障礙、時差、肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS)、認知 障礙、由藥物/毒素引起的認知力損害（例如，由酒精、巴 必妥酸鹽類、維生素缺乏、消遣性吸毒、鉛、砷、汞所引 起）、由疾病引起的認知力損害（例如，由阿耳滋海默氏病 疾病（老年癡呆）、血管性癡呆、帕金森氏病、多發性硬化、 AIDS、腦炎、損傷、腎異常性及肝異常性腦病變、曱狀腺 機能減退、比克氏病、科沙科夫氏症候群及額葉及下皮質 性癡呆所引起）、高血壓、食慾過旺、厭食、肥胖、心律失 常、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細胞瘤、進行性上肌肉麻 痺、化學依賴牲及成癮（例如，對尼古丁（及/或香煙產品）、 酒精、苯并二吖呼類、巴必妥酸鹽類、類鴉片物質或古柯 鹼的依賴性或成癮）、頭痛、偏頭痛、中風、外傷性腦損傷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ~ -15 - 1262078 五、發明説明（) 13 (TBI)、強迫性精神官能斥- 寸r s月匕症（〇cd)、精神病、哈丁頓氏舞蹈 症_ 口及舌頭不自主運動障礙、運動機能充進、識字困 難精神刀衣症、多梗塞癡呆、年齡相關性知能減退、扁 癇、包括失神小發作的癲;癇、注意力欠缺過動障礙（adhd) 及吐雷氏症候群；其包括將一治療有效量之5,8，i4_三氮四 環[10.3.1.02^.0(9^ + 丄诸 9n Q。 』十/、石厌_2(11)，3,5,7,9-戊烯的任何形式 A、B或aL-酒㈣鹽（較佳為形式B)給藥至需要該治療的 患者。本發明的另一個更佳具體實施例係關於一種治療對 尼古丁的依賴性、成瘾及脫瘾之方法，特別是使用於戒煙 的治療活動，其包括將5,8，14_三氮四環[1〇3.1〇2，11〇49卜 十六碳-2(11)，3,5,7,9_戊烯的任何形式a、B或〇之^酒石酸 鹽（較佳的為形式B)給藥至需要此治療之患者。 本發明進一步係關於一種用來治療在前段描述的疾病 之方法，其包括將5,8，14_三氮四環[1〇31〇2，11〇4,9]_十六碳 -2(11)，3,5,7,9-戊烯的任何〇_酒石酸鹽、]〇丄_酒石酸鹽或内 消旋酒石酸鹽給藥至需要該治療之患者。 如於本文中所使用的名稱“治療（treating)”指為及包括 進行的疾病、病症或症狀之逆轉、緩和、抑制，或預防其 一種或多種症狀，及名稱“治療（treatment)，，指為如上述定 義之治療作用。 本發明亦關於一種製備5,8，1‘三氮四環_ [1〇.3丄〇2’".〇4’9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-戊烯的形式八之1^ 酒石酸鹽之方法，其步驟包括·· ⑴將5,8，14-三氮四環 t 張尺度"ϋ?ϊ5ϋ^7ϋΑ4 規格（210x^^y 項 頁 訂 線 ~ 16 1262078 A 7 五、發明説明（） 14 3,5,7,9-戊烯在合適的溶劑中與在1至2當量間之^酒石酸 接觸；及 (ii)收集所形成的結晶。 本务明的較佳具體實施例係關於上述之方法，其使用 1.1田里的L-酒石酸且將該酒石酸加入至包含該游離鹼的 岭液。進行此方法的較佳方式為讓該接觸步驟進行少於2 i時本發明的更佳具體實施例係關於上述之方法，其在 大於45 C下進行該接觸步驟（即，上述的步驟“(丨)，，）。本發 明的另一個較佳具體實施例係關於上述之方法，其中該合 適的溶劑選自於由（Cl-C6)烷基醇、（Ci-C6)烷基酮或（Ci-C6) 、元基_乙如及（Ci-C6)烧基酯類（例如，醋酸乙酯、醋酸異 丙酉曰等等）所組成之群。更佳地，該合適的溶劑為乙醇或甲 醇。 · 本發明進一步係關於一種製備形式八，之1酒石酸鹽的 方法，其包括上述所指出的用來製造形式八之；^酒石酸鹽 的步驟⑴及（ii)，但是在步驟⑴中使用D_酒石酸取代乙_酒石 酸。 . > 經濟'都石央標A4貝工消費合作社印製 智慧財產局 本發明亦關於一種製備5,8a各三氮四環 [1〇.3.1.〇.〇’9卜十六碳_2(11)，3,5,7,9_戊烯的形式^之^ 酒石酸鹽的方法，其步驟包括： ⑴將 5,8，14-三氮四環[1〇.3丄〇2，11.〇4,9]_ 十六破 _2(11)， 3,5,7,9-戊烯在合適的溶劑中與約i至約2·3當量的l_酒石酸 接觸；及 (ii)收集所形成的結晶。 5嫌尺( CNS ) A4規格(21〇x297^ --- -17 - 1262078 Λ7 B7 五、發明説明（ 15 本發明的較佳具體實施例係關於上述之方法，其使用 、勺1.1至、勺2.2田里（更佳地為L1當量）的酒石酸，且將在 溶液中的游離鹼加入至扎酒石酸的溶液。進行此方法的 較佳方式為進行該接觸步驟最少1小時；更佳為至少2小 時，最佳為比12小時還長。車交佳的具體實施例為該合適的 溶劑選自於由（Cl_C6)^基醇、（Ci_c6)烧基嗣或⑴心燒基 醚：乙月月及(cvc6)烷基酯類(例如，醋酸乙酯、醋酸異丙酯 等等）所、、且成之群。更佳地，該合適的溶劑為甲醇或乙醇， 最佳地為甲醇。 本發明進—步係關於-種製備形式B，之D·酒石酸鹽 的方法’其包括上述指出的用來製造形式B之^酒石酸鹽 的步驟⑴及⑻，但是在步驟⑴中使用D_酒石酸來取代 酒石酸。· 本發明的另一個觀點係關於—種製備5,8，14-三氮四環 ⑽3.1·02’11·’十六碳_2(11)，3,5,7,9·戊烯的形式C之L_ 酒石酸鹽的方法，其步驟包括： 經濟部τρ芡標珠·局負工消費合作社印製 智慧財產局 ⑴將W14-三氮四環[10.3.1〇2 ’ 11〇4,9]十六碳-2⑴）， 3’5,7,9-戊烯的形式錢形式如酒石酸鹽與水接觸；及 (ii)收集所形成的結晶。 鹽 本發明的較佳具體實施例係關於上述之方法，豆中該 接觸步驟⑴包括將形式蝴以水來聚體化，隨後加;;有機 浴劑以促進形式C之產物析出。該方法的更佳具體實施例 為该使用來促進析出的有機溶劑為甲醇、乙醇或乙腈。 本發明進一步係關於一種製備形式C，之D_酒石酸 5氏張尺 CNS) A4 規格( 18 經濟央樣准一辱貝工消費合作社印製 智慧財產局 !262〇78 五、發明説明（） ^ 一 16 々方法’其包括上述指出的用來製造形式。之。酒石酸鹽 勺^驟⑴及（11)’但疋在步驟⑴中使用形式A，或B’之D一酒石 酸鹽來取代形式A或酒石酸鹽。 本叙明進一步係關於一種製備5,8,14_三氮四環 non.om.o4’9]-十六功 0 、反-2(11)，3,5,7,9-戊烯的形式X之 D，L·酒石酸鹽的方法，其步驟包括： ⑴將5,8，14-三氮四環[1〇 3」〇2，u 〇4,9]·十六碳·2⑴）， 3’5,7,9-戊稀在合適的溶劑中與則至約^當量的叫酒石 酸接觸；及 (ii)收集所形成的結晶。 本發明的較佳具體實施例係關於上述之方法，其使用 約2.2當量的D，L_.;S石酸’且將在溶液中的游離驗加二至包 含D,L-酒石酸的溶液。進行此方法的較佳方式包括進行該 接觸步驟最少2小時；更佳為至少12小時；最佳為至少24 小時。 本發明的另一個較佳具體實施例係關於上述製備形式 X之方法·，其冲該合適的溶劑為無水或幾乎無水的，且選 自主於由（cvc6)^基醇、（Cl_c6)烧基酮或（Ci_c6)烧基崎、乙 腈及（CrC6)烷基酯類（例如醋酸乙酯、醋酸異丙酯等等）所 組成之群。更佳地，該合適的溶劑為乙醇。 本發明進一步係關於一種製備5,8，14-三氮四環 [10.3.1_02’".04’勹_十六碳_2(11)，3,5,7,9_戊烯的形式丫之 D，L-酒石酸鹽的方法，其步驟包括： ⑴將 5,8，14-三氮四環[ΙΟΙΙ.Ο2，1^，十六碳 _2(ιι) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
19 1262078 五、發明説明（ 17 3,5,7,9-戊烯在合適的洛劑中與約丨至約旦 备夏的D，L-洒石 酸接觸；及 (ii)收集所形成的結晶。 本發明的較佳具體實施例係關於上述之方法，其使用 約2.2當量的D，L_酒石酸’且將該在溶液中的游離驗 包含D，L·酒石酸的溶液。進行此方法的較佳方式包括進行 該接觸步驟最少2小時；更佳為至少12小時；最佳為至少二 小時。 本發明的另一個較佳具體實施例係關於上述製備形式 Y的方法’其中該合適的溶劑選自於由（Ci_C6)院基醇^ (CVQ)烧基_或（(^6)院基喊、乙腈及（CA)烧基醋類 (例如’醋酸乙酯、醋酸異丙酯等等）所組成之群且與水混 合。更佳地，該合適的溶劑為與水混合的乙醇；最佳為含 20%水的乙醇。 發明之詳細說日q 化合物5,8，14-三氮四環〇2，h 〇4,9>十六碳 _2(11)’3,5,7,9:戊烯為一種菸鹼酸部分同效劑，其可用來治 經濟央標渫爲負工消費合作社印製 智慧財產局 療一些CNS疾病、病症及症狀，特別是包括對尼古丁的依 賴性、成瘾及脫癮。 雖然 5,8，14-三氮四環[1〇·3·1十六碳 _2(11)， 3’5’7,9-戊稀之鹽類通常全部為晶體狀，此些鹽類多數會明 顯地吸濕，故在醫藥配方的用途上為差的候選物。5,8,14-二氮四環[10.3丄02，11.04’9]-十六碳_2(11)，3,5,7,9-戊烯之1^ /S石酸鹽僅會非常輕微的吸濕，且具有高的水溶解度及高 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M規格（21〇>< 297公慶） 20 1262078 Α7 Β7 五、發明説明 18 炫點。這些特徵與其對共同_敎㈣純結合使得其 高度合適於醫藥配方用途。5,8，14_三氮四環 [10.3.1.〇2，η·〇4’9]_ 十六礙 _2⑴），3,5 7,9 戊 _ 之 d_ 酒石酸 鹽、D，L-酒石酸鹽及内消旋酒石酸鹽亦具有合適的特徵。 L-酒石酸鹽具有三種可能的形式：二種無水形式及一 種水合物形式。對二種無水形式來說（形式A及形式b)，形 式A為動力學的多晶形物’其將在適當的條件下轉換成熱 力學喜歡的形式B。形式C之L·酒石酸鹽水合物為一種單水 合物且在環境條件下相當穩^。其會在真空中於適當的溫 度下（例如，在45t的真空烘箱中24小時）維持其〗當量的水 至少一天，但是超過一段時間（即，48小時或更長）最終將 失去水而轉換成無水的形式B。形式B在低濕度下為最穩定 的多晶形物。此外，形式B似乎為最適當且最穩定的5 8 14_ 三氮四環U0.3丄十六碳_2⑴⑴口^戊稀仏 酒石酸鹽多晶形物，而可用於醫藥配方的用途。 經濟部口央·$令貝工消費合作社印製 智慧財產局 如上述提及，形式A為無水的動力學多晶形物，其會 在適當的條件下轉換成熱力學喜歡的形式B。形式A可從下 列合成中獲得，其包括例如將5,8,14_三氮四環 [10*3,1'0 *° ,9]_+ ^^ 备里在甲醇或乙醇中之!^酒石酸接觸，且讓其有些微或無 時間平衡。形式A經觀察為5,8，14_三氮四環 [10·3·1·02’η.〇4,9]_十六碳 _2(11)，3,5,7,9”戊烯游離驗與^酒 石酸組合時初始產生的產物，但是形式3則在該反應混合 物連鉍或延長攪動時開始形成。形式Β的形成速率可藉由 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΐ〇χ 297公釐） -21 - 1262078 A 7 B7 五、發明説明 19 使用至少二倍或更多化學計量之過量的L-酒石酸而加速 (即’ 2.2當H酒石酸比僅有1.1當量的速度還快），且讓 反應進行比2小時還長 可速轉使用2.2當！通常會在約5小時後完全轉換成形 气—車乂上右使用1 ·1當量則該轉換需要多於20小時。 在4何貝例中於大部分的條件下通常可於川下在 小時後完全轉換成形式B。 、 酉^ ""的形成反應溫度亦會影響是否可分離出形 式錢形式：，因為形式A及B顯示出可熱互換的。在大於 45。〇下進彳了該鹽形歧應可獲得形式a。相反地，在低於 45 C下^/成鹽時則主要會形成形式B。同樣地，在低於 °C的甲醇中攪拌形式A亦會造成形式仏形成。 雖然可使用任何數量的溶劑(包括大部分較低的醇 類）但使用甲g予可較佳地獲得高產率的形式6，其准許該 晶狀物質有高的過濾速率而可直接形成形以。游離驗及 L-酒石酸二者在f醇中的溶解度皆高於在其它較低的燒基 醇類中之溶解度。 經濟部b受標準局負工消費合作社印製 智慧財產局 形式B的形成速率亦可藉由使用特定的加入順序而加 速，其中將5,8，14-三氮四環以〇 31〇2，ii 〇4,9]_十六碳 -2(11)，3,5,7,9-戊烯游離鹼加入至1^酒石酸溶液。為了最大 化存在於反應中之L_酒石酸的實際濃度，可在2〇t下將游 離鹼的甲醇溶液加入至包含U或更多當量的乙_酒石酸溶 液。然後’可直接分離出想要的無水形式B，且該多晶形 物轉換可在少於2小時内完成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 22 1262078 經濟部tl央！^局員工消費合作社印製 智慧財產局 A7 ~-----____^_______________—五、發明説明（） 20 製造此無水形式B的最佳程序包括將在1.1至2.2當量 間之L-酒石酸與甲醇（4至5〇體積）充入一無微粒的容器，且 擾掉此混合物直到溶解，並將該所產生的溶液無微粒過濾 至結晶容器中。於〇至刈它下（更佳地在加至^它下）攪拌該 在谷器中的5,8，14-三氮四環[10·3·ι·〇2，η·〇4,9]-十六碳 - 2(11)，3,5,7,9-戊烯游離鹼（1〇當量）及曱醇（4至5〇體積）直 到溶解。然後，將所產生的5,8，14_三氮四環 [1〇·3· 1 .Ο^.οΟμ十六碳_2(1 ^3,5,7,9-戊烯游離鹼溶液，以 超過約1分鐘至2小時的時間範圍（更佳為超過約3〇分鐘）加 入至L-酒石酸溶液。在〇s4(rc下（更佳為在2〇至25它下）攪 拌該產物1至48小時（更佳為約1小時），然後利用過濾來分 離。該產物通常在20至6(TC(更佳為在35至^。〔。之真空下 乾燥’可獲得5,8,14-三氮四環[10.3丄02，11 〇4,9卜十六碳 2(11)，3,5,7,9-戊稀的形式3之]^-酒石酸鹽。 無水形式A及B二者可藉由將其曝露至1〇〇%的相對濕 度（RH)下或將其在水中景體化而轉換成形式c之單水合 物。形式c最容易從形式A*B獲得，其可在2〇至5〇它下藉 由將該形式A或B溶解在水中，接著加入該鹽不溶的有機溶 劑（較佳為甲醇、乙醇或乙腈），且攪拌該混合物1至30分鐘 (較佳約10分鐘)而獲得。在過濾出形式c(其已析出而為白 色鹽）後，可風乾該形式C鹽。 值得注意的是當曝露至1〇〇%RH狀態時，形式b將在2 曰内轉換成形式C。但是，相反地，形式c容易在曝露至⑽ 的相對濕度條件後，於大略相同的時間週期内轉換成形式 (請先閲讀背面之注意事項再填% -裝·
、1T 線 .ji· I - - 二- 本紙張尺度適财®國家標準（CNS) A^y2i〇x297&iy —1 - - - I- :| - 23 1262078 Λ7 五、發明説明（） ~ ^~^ 21 B仁疋，形式C之水合物在曝露到至少於5〇%RHi條件下 時會更慢地脫水。在23%及43贿下之實驗已證實此現 象。然而，形式B及C二者在大於6〇%RH下可相當安定地存 在超過數個月，此可在75%及87%的相對濕度下實驗而顯 示出。 再者，形式A亦可從形式c獲得，其藉由將形紅溶解 在熱的有機溶财（較佳為乙醇），於或接近其迴流點下（較 佳地約75t) ’攪拌H)分鐘至3小時（較佳為⑽分鐘）。熱過 滤該混合物以收集該結晶，再於45t的真空供箱中乾燥後 可產生形式A。 三氮四環[imom.o4,9]-十六碳2⑴） 3.5.7.9- 戊烯的D_酒石酸鹽具有三種多晶形物（形式a，、『 及C’），其與各別相符合的形式A、B及C之L-酒石酸鹽具有 相同X-射線繞射特徵、吸濕性、水含量及熱特徵；且可使 用與L-酒石酸鹽多晶形物相同的方法來製造，除了在那些 私序中使用D-酒石酸來取代L-酒石酸。 ϋΗ-三氮四環[1〇.3丄02，"_〇4,9]_十六碳―2⑴）， 經濟部口受標準^^貝工消費合作社印製 智慧財產局 3.5.7.9- 戊烯之D，L-酒石酸鹽的無水多晶形物（形式χ)之製 備包括的步驟有··將5,8,14-三氮四環[1〇.3.1.〇2，11.〇4,9]—十六 碳-2(11)，3,5,7,9-戊烯與約；ι至約2·3當量的D，L-酒石酸（較 佳為2.2當量），在2(rc至溶劑迴流溫度下，溶解在合適的 溶劑中（較佳地為無水乙醇）至少2小時（更佳為至少12小 寺最佳為至夕、24小時），收集所形成的結晶；以溶劑洗務 該產物且將其風乾。可以類似的方式製得D，L·酒石酸鹽的 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐) ' '24 - Λ7
22 Ϊ262078 '"物夕曰曰形物（形式γ) ’但是使用與;水混合的溶劑，較佳 為乙醇與水之混合物，更佳為含20%水的乙醇。此外，可 以類似於D，L-酒石酸鹽的方式製造内消旋酒石酸鹽。 描量埶法 5,8，14-三氮四環[1〇 3」〇2，ιι 〇4,9]十六碳_2⑴）， 3’5’λ9-戊烯的形式A、；8及(：之1^酒石酸鹽的固態熱性質可 利用差示掃描量熱法（DSC)來研究。形式A、B&c的圖形 各別顯示在第9A、9B及9C圖。DSC差示熱分析圖可在美特 勒泰拉朵（Mettler Toledo)DSC82e(STARe系統）上獲得。一般 來说’在具有小針孔的彎邊鋁平底鍋上製備i至1〇亳克的樣 叩。在每分鐘5°C的加熱速率下於3〇至3〇(rc的範圍内進行 測量。 如在第9A圖中看見，形式八之L_酒石酸鹽以每分鐘5 °c的速率測量時會在223。〇處顯示開始熔化轉變，而在225 c處的熔化波峰伴隨著分解。如在第9B圖中看見，形式b 之L-酒石酸鹽以每分鐘5它的速率測量時會在215它處顯示 開始熔化轉變，而在218°C處的熔化波峰伴隨著分解。如在 第9C圖中看見，形式C2L_酒石酸鹽水合物會在乃它處顯 示出開始有固體-固體轉換，而波峰則在76。〇。此固體-固 體轉換咸信與從結晶晶格中損失水相符合。亦可在22〇它處 觀察到開始熔化轉變，在223它處的波峰伴隨著分解。 5,8，14-三氮四環（10.3丄〇2，11〇4,9)-十六碳_2(⑴， 3,5,7,9-戊烯的形式γ之D，L_酒石酸鹽的固態熱性質亦 可利用DSC來研究。如在第11A圖中看見，形式χ之酒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ 297公釐）
經濟部口芡貧4貝工消費合作社印製 智慧財產局 -25 Ϊ262078 Λ 7
23 經濟部口芡標進；屈負工消費合作社印裝 智慧財產局 石酸鹽（無水）在212°C·處顯示出開妒、这各絲以 ^ ^ 问始熔化轉變。在第11Β圖 中，形式Υ之D，L-酒石酸鹽的差示播扣旦 左不饰^田i熱圖說明在131 〇C 處開始固體固體轉換，而波峰則在13rc。此固體_固體轉 換咸信與從結晶晶格中損失水相符合或有關。至於形式 Y，亦可在217°C處觀察到開始熔化轉變且伴隨著分解。 但是，熟知技藝之人士可注意到’在DSC測量時於實 際測量的開始及波峰溫度上會有某一定的變化程度，其會 依加熱速率、結晶形狀及純度和一些測量參數而變化。 渔1末X-射線繞射同宰 形式A、B及C之L-酒石酸鹽的粉末χ_射線繞射圖案則 使用配備著銅輻射（CuKa)、固定隙縫（1〇、1〇、〇·6亳米） 及卡維克斯（Kevex)固態偵測器的布魯克 射儀（布魯克AXS ’麥迪森（Madison)，威斯康辛州 (Wisconsin))收集。以2Θ收集從3.0至40.0度的資料，使用 〇·〇4度的步繼尺寸及ι·〇秒的步繼時間。 形式A之L-酒石酸鹽的X-射線粉末繞射圖案以具有波 長1(在1.54056處）與波長2(在1.54439處）之（相對強度： 0.500)銅陽極進行。2Θ範圍在3.0至40.0度間，步繼尺寸為 0.04度，步繼時間為i.oo，平滑化寬度為0·300且閾為1〇。 在已測量的形式Α之粉末X-射線繞射分析中，於繞射 角度（2Θ)處的繞射波峰則顯示在表I。但是，相對強度可依 結晶的尺寸及形態而改變。實際的粉末繞射測量圖則顯示 在第1圖。 表I.形式A之L-酒石酸鹽的粉末X-射線繞射圖案，其繞射 線的強度及波峰位置。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填1 •裝I 頁 -訂· 26 1262078 A 7 \—— ________________ B / 五、發明説明（） 角度 2Θ d-值 (A) I (相對的） 角度 2Θ d-值 (A) I (相對的） 角度 2Θ d-值 (入） I (相對的） 6.1 14.5 73.3 20.6 4.3 16.8 30.8 2.9 5.6 11.8 7.5 6.1 21.9 4.1 100.0 32.0 2.8 5.8 12.2 7.2 15.8 22.6 3.9 9.1 32.5 2.8 8.9 13.0 6.8 23.9 23.9 3.7 13.4 34.0 2.6 6.0 14.7 6.0 14.6 24.6 3.6 29.2 34.8 2.6 6.9 16.8 5.3 99.5 27.2 3.3 10.5 35.2 2.5 8.8 17.6 5.0 11.7 27.7 3.2 6.1 37.0 2.4 6.9 18.3 4.8 7.0 28.8 3.1 8.0 37.5 2.4 8.6 19.0 4.7 14.4 29.4 3.0 5.3 38.2 2.4 6.5 19.4 4.6 28.4 29.8 3.0 15.9 - - - (請先閱讀背面之注意事項再填HI頁) -裝·
1T 表II.提出形式A典型的2Θ、d間距及相對強度。所列 出的數字由電腦產生。 表II.形式AiL·酒石酸鹽的典型強度及波峰位置。 角度 2Θ I (相對的） 6.1 ^ 14.5 73.3 12.2 7.2 15.8 13.0 6.8 23.9 14.7 6.0 14.6 16.8 5.3 99.5 19.4 4.6 28.4 21.9 4.1 100.0 24.6 3.6 29.2 經濟、貝工消費合作社印製 智慧財產局 形式B之鹽的X-射線粉末繞射圖案則以相同設備來測 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 1262078 A 7 ----一 ____________ B ' 五、發明説明（） 25 量，且使用與上述測量形式A時相同之參數。在已測量的 形式B之粉末X-射線繞射分析中，在繞射角度（2Θ)處的繞射 波峰則顯示在表III。再次，相對強度可依結晶的尺寸及形 態而改變。實際的粉末繞射測量圖則顯示在第2圖。 =強形5以^酸鹽的粉末[射線繞射圖案’其繞射 角度 2Θ d-值 (A) I (相對的） 角度 2Θ d-值 (A) I (相對的） 角度 2Θ d-值 (A) I (相對的） 5.9 15.0 57.0 19.1 4.6 11.1 29.1 3.1 8.6 11.7 7.5 8.2 20.7 4.3 6.3 29.7 3.0 4.9 12.8 6.9 27.2 21.1 4.2 6.0 31.9 2.8 11.9 14.4 6.1 23.2 21.8 4.1 100.0 34.6 2.6 7.2 15.3 5.8 4.9 23.8 3.7 26.9 34.9 2.6 5.5 16.4 5.4 23.0 24.3 3.7 10.5 35.6 2.5 5.0 16.9 5.2 41.8 25.1 3.5 15.8 37.3 2.4 5.4 17.2 5.2 49.3 25.8 3.4 11.4 38.8 2.3 5.4 17.8 5.0 6.8 26.9 3.3 6.6 - - - 18.7 4.7 5.6 27.8 3.2 8.7 - - - 表IV提出形式Β典型之2Θ、d間距及相對強度。所列出 經濟部口殳標萍今貝工消費合作社印製 智慧財產局 的數字由電腦產生。 表IV·形式B之L-酒石酸鹽的典型強度及波峰位置。 角度 2Θ I (相對的） 5.9 15.0 57.0 12.8 6.9 27.2 14.4 6.1 23.2 15.3 5.8 4.9 16.9 5.2 41.8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 28 1262078 A 7 B7 五、發明説明 26 17.2 - 5.2 49.3 21.8 4.1 ιοοΤο 23.8 3.7 26.9 25.1 3.5 15.8 形式C之鹽的X-射線粉末繞射圖案亦以相同的設備來 測量，且使用與上述測量形式A時相同之參數。在已測量 的形式C之粉末X·射線繞射分析中，在繞射角度（2Θ)處之繞 射波峰則顯示在表V。再次，相對強度可依結晶的尺寸及 形態而改變。實際的粉末繞射測量圖則顯示在第3圖。 表V.形式C之L-酒石酸鹽的粉末1射線繞射圖案，其 繞射線的強度及波峰位置。 經濟部6央局貞工消費合作社印製 智慧財產局 角度 2Θ d-值 (A) I (相對的） 角度 2Θ d-值 (A) I (相對的） 角度 2Θ d-值 (A) I (相對1 5.9 15.1 85.5 23.8 3.7 78.5 32.1 2.8 8.7 11.8 7.5 49.4 26.1 3.4 11.6 33.5 2.7 5.9 13.1 6.8 14.4 26.5 3.4 65.8 35.8 2.5 10.0 14.5 6.1 9.2 27.0 3.3 9.6 36.0 2.5 13.0 16.5 5.4 /97.4 27.9 3.2 5.8 37.0 2.4 5.7 17.5 5.1 10.0 28.9 3.1 9.5 37.9 2.4 11.5 18.8 4.7 7.0 29.3 3.0 27.3 - - - 20.3 4.4 8.2 29.9 3.0 33.0 - - - 21.2 4.2 100.0 31.3 2.9 6.7 - - - 23.1 3.8 35.0 31.6 2.8 9.0 - - - 表VI提出形式c典型的2Θ、d間距及相對強度。所列出 的數字由電腦產生。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - !262078 A7 B7 五、發明説明（ 27 .形式C的L-酒石酸鹽之典型的強度及波峰位置。 角度 2Θ I (相對的） 5.9 15.1 85.5 11.8 7.5 49.4 16.5 5.4 97.4 21.2 4.2 100.0 23.1 3.8 35.0 23.8 3.7 78.5 26.5 3.4 65.8 經濟部口芡標工消費合作社印製 智慧財產局 如第6圖所顯示，形式a、B及C的L-酒石酸鹽之觀察到 的X-射線粉末繞射圖案之重疊圖可顯示出某些射線粉 末繞射波峰有偏移，且每種形式皆具有特殊的粉末圖案指 紋圖譜。 形式X之D，L-酒石酸鹽的X-射線粉末繞射圖案（無水） 亦以相同的設備測量，且使用與上述測量形式八之匕·酒石 酸鹽時相同之參數。在已測量的形式Χ之粉末\_射線繞射 分析中’於繞射角度（2Θ)處的繞射波峰則顯示在表νπ。再 次’相對強度可依結晶的尺寸及形態而改變。實際的粉末 繞射測量圖則顯示在第10Α圖。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（21〇X297公慶） 30 1262078 A7 ____ B7 五、發明説明（） 28 表VII·形式X之d，L-酒石酸鹽的粉末X-射線繞射圖案，其 繞射線的強度及波峰位置。 角度 2Θ d-值 (A) I (相對的） 角度 2Θ d-值 (A) I (相對的） 角度 2Θ d-值 (A) I (相對的） 6.0 14.6 100.0 18.3 4.8 10.3 27.5 3.2 3.7 10.9 8.1 3.8 18.7 4.8 4.8 28.2 3.2 4.4 11.5 7.7 13.0 19.6 4.5 6.0 31.8 2.8 11.7 11.9 7.4 38.0 22.1 4.0 49.5 37.2 2.4 4.0 13.6 6.5 18.4 24.5 3.6 24.5 37.3 2.4 3.7 14.1 6.3 8.8 25.3 3.5 4.3 15.0 5.9 27.6 25.6 3.5 3.9 17.1 5.2 49.2 26.4 3.4 11.8 表VIII提出形式X典型之2Θ、d間距及相對強度。所列 出的數字由電腦產生。 表VIII.形式X之D，L-酒石酸鹽的典型強度及波峰位 置。 角度 2Θ I (相對的） 6.0 14.6 100.0 11.9 7.4 38.0 15.0 5.9 27.6 17.1 5.2 49.2 22.1 4.0 49.5 24.5 3.6 24.5 經 ，濟 τ y Μ 局1 工 消 合 作 社 印 製 形式Y之D，L-酒石酸鹽（水合物）的χ—射線粉末繞射圖 案亦以相同的設備來測量，且使用與上述測量形式A之L-酒石酸鹽時相同之參數。在已測量的形式γ之粉末射線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） ' ：~ -31 - 經濟部u芡工消費合作社印製 智慧財產局 1262078 五、發明説明（） 29 繞射分析中’於繞射角度（2Θ)處之繞射波峰則顯示在表 IX。再次’相對強度可依結晶的尺寸及形態而改變。實際 的粉末繞射測量圖則顯示在第10B圖。 ' $ 表IX·形式Y之D，L-酒石酸鹽的粉末心射線繞射圖 案，其繞射線的強度及波峰位置。 角度 2Θ d-值 (A) I (相對的） 角度 2Θ d-值 (A) I (相對的） 角度 2Θ d-值 (A) I (相對的） 4.1 21.4 5.2 17.3 5.1 18.6 26.1 3.4 8.5 6.2 14.2 100.0 18.1 4.9 32.2 27.5 3.2 17.9 10.9 8.1 7.8 18.7 4.7 7.1 29.3 3.0 7.4 11.5 7.7 23.1 19.9 4.5 24.7 29.7 3.0 8.4 12.0 7.4 39.1 21.1 4.2 7.0 30.3 2.9 11.7 12.5 7.1 4.6 21.7 4.1 11.0 31.5 2.8 17.4 13.5 6.5 16.6 22.5 4.0 5.4 35.8 2.5 6.4 14.4 6.1 14.7 23.2 3.8 12.2 36.7 2.4 ---— 4.5 15.0 5.9 16.4 24.0 3.7 52.7 37.3 2.4 4.6 15.2 5.8 32.7 25.1 3.5 75.1 39.1 2.3 5.4 15.6 5.7 9.6 25.5 3.5 10.3 表X提出形式Y的2Θ、d間距及相對強度。所列出的數 字由電腦產生。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
-32 1262078 a7 B1 五、發明説明（) 30 表X.形式Y之D,L-·酒石酸鹽的典型強度及波峰位置。 角度 dj直 I 2Θ (乂） (相對的） 6.2 14.2 100.0 12.0 7.4 39.1 15.2 5.8 32.7 18.1 4.9 32.2 24.0 3.7 52.7 25.1 3.5 75.1 ---------裝-- (請先閱讀背νδϋ擧\?再填|^頁) 單晶X-射線分析 、11 線 經濟、貝工消費合作社印製 智慧財產局 形式B及C的L-酒石酸鹽單晶可獲得且可利用X-射線 繞射來研究。在西門子（Siemens)R4RA/v繞射儀上測量每種 形式的典型結晶，並收集1人資料組（最大sin0A=O.5)。原子 散射因子採自X-射線結晶學用之國際通表，Vol. IV， ρρ·55，99及149(伯明罕（Birmingham):金納區出版社 (Kynoch Press)，1974)。在室溫下收集單晶X-射線資料。 利用SHEL.XTLtm系統（SHELXTLtm#考手冊，版本5.1，布 魯克AXS，麥迪森，WI 1997)可容易獲得全部的結晶學計 算結果。收集恰當的結晶資料且精緻化，形式B則總整理 在下列表XI中，而形式C則在下列表XII中。 對此二形式來說，試驗結構亦可利用直接方法然後例· 行地精緻化而獲得。差異圖譜（difference map)可顯示出結 晶的二個水（每個鹽分子一個）。儘可能地計算出氫位置。 氮及氧上的氫可利用微分傅立葉技術（difference Fourier 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 33 1262078 A7 -一 B7 發明説明（） 31 techniques)來固定。將氫參數加入至結構因子的計算結 果，但是不精緻化。在最小平方精緻化的最後循環中所計 异出之偏移全部少於相符合的標準偏差之0.1。對形式B來 說’最後R指數（R-index)為3.25%。對形式c來說，最後R 指數為3.47%。最後的微分傅立葉顯示出並無漏掉或誤置 電子密度。使用SHELXTL繪圖包繪製已精緻化的結構並顯 示在第8A(形式B)及8B⑽式C)圖。絕對結構則以使用l(+)· 酒石酸為準。 表XIII提出形式B之原子座標（χίο4)及等效各向同性位 移參數（Α2χ103)。表XIV列出形式Β之觀察到的鍵長[人]及鍵 角[°]。在表XV中提出形式Β之各異向性位移參數 (A2xi03)，以允許計算具有下列形式之各異向性位移因子 冲曰數· -2π [h a* Uu +…+2hka*b*U12]。最後地，在下列表 XVI中列出形式B之氫座標（χίο4)及各向同性位移參數 (Α2χ103)。 經濟部口芡標隼辱貝工消費合作社印製 智慧財產局 表XVII提出形式C之原子座標（χ10,及等效各向同性 位移參數（人\103)。表XVIII列出形式C之觀察到的鍵長[Α] 及鍵角[。:1。在表XIX中提出形式C之各異向性位移參數 (Α2Χ103)，以允許計算具有下列形式之各異向性位移因子 指數：-27i2[h2a*2Uu +…+2hka*b*u12]。最後地，在下列表 XX中列出形式C之氫座標（xl04)及各向同性位移參數 (Α2χΐο3)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公慶） 34 1262078 a7 B7 五、發明説明（） 32 經濟、貝工消費合作社印製 智慧財產局 表XI.結晶結構資料及測量參數··形式B之L-酒石酸鹽 參數 形式Β之L-酒石酸鹽 經驗式 C13H14N3+C4H5(V 式量 361.35 結晶糸統 正父晶糸 空間群 P2(l)2(l)2(l) 結晶尺寸，立方毫米 0.01x0.08x0.10 a 7.0753(5)A b 7.7846(5)A c 29.870(2)A α 90° y 90° β 90° 體積 1645.21(19)A3 經計算的密度，ρ 1.459克/立方公分 Ζ 4 溫度 298(2)K 波長 1.54178Α 吸收係數 0.944毫米1 F(000) 760 收集的反射數 3490 各自獨立的反射數 1318[R(int)=0.0542] 精緻化方法 在F2上之全矩陣最小平方 資料/限制/參數 1318/0/251 於F2上的適合度 0.856 最後R指數[Ι>2σ(Ι)] Rl=0.0325，wR2=0.0638 絕對結構參數 0.0031(3) 最大的微分波峰及孔洞 0.115 及-0.150e.A-3 (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 、言 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 35 1262078 A7 B7 五、發明説明（） 33 表XII·結晶結構賢料及測量參數：形式C之L-酒石酸鹽 經濟部D芡標違·^貝工消費合作社印製 智慧財產局 參數 形式C之L-酒石酸鹽 經驗式 c13h14n3+c4h5o6- · η2ο 式量 379.37 結晶糸統 單斜晶系 空間群 Ρ2⑴ 結晶尺寸，立方毫米 0.04x0.38x0.30 X -射線編碼 F611 a 7.5120Α b 29.854Α c 7.671A α 90° y 90° β 90.40° 體積 1720.3Α3 經計算的密度，ρ 1.465克/立方公分 Ζ 4 溫度 298(2)Κ 波長 1.54178Α 吸收係數 0.974毫米」 F(000) 800 收集的反射數 1983 各自獨立的反射數 1817[R(int)=0.0224] 精緻化的方法 在F2上之全矩陣最小平方 資料/限制/參數 1817/0/528 於F2上之適合度 1.028 最後R指數[Ι>2σ(Ι)] R1=0.0347，wR2=0.0834 絕對結構參數 0.0(3) 最大的微分波峰及孔洞 0.168 及-0.230e.A3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ：
、T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 36 1262078 a7 B7 五、發明説明（） 34 ,ΧΙΙΙ.形式B之原子座標（Χίο4)及等效各向同性位移參數 (人2χ103)。U(eq)已正交化的Uij張量（tensor)之圖樣的1/3。 經濟部口芡貝工消費合作社印製 智慧財產局 X y z U(eq) N⑴ 8211(8) 10638(7) 12233(1) 61(1) C⑵ 8968(8) 9093(11) 12235(2) 72(2) C(3) 8093(11) 7629(9) 12047(2) 75(2) N⑷ 6431(8) 7715(6) 11853(1) 64⑴ C(5) 5624(9) 9313(8) 11834(2) 50(1) C⑹ 6502(8) 10752(9) 12025(2) 49⑴ C⑺ 5676(8) 12396(7) 11985(1) 48⑴ C(8) 4007(8) 12557(6) 11762(2) 41(1) C(9) 3107(7) 11097(7) 11572(1) 42⑴ C(10) 3890(8) 9495(7) 11605(1) 49⑴ C(ll) 2865(7) 14122(6) 11634(1) 44⑴ C(12) 891(6) 13347(6) 11573(1) 53⑴ C(13) 1397(7) 11686(6) 11315(1) 46⑴ C(14) 3510(6) 14823(6) 11182(1) 43⑴ N(15) 3597(5) 13405(5) 10838(1) 39⑴ C(16) 1962(6) 12183(5) 10838(1) 46⑴ C(20) 7858(9) 6393(6) 10523(1) 37⑴ 0(21) 9522(5) 6116(4) 10603(1) 47⑴ 0(22) 6680(4) 5324(4) 10349(1) 47⑴ C(23) 7033(6) 8162(5) 10623(1) 32⑴ 0(24) 5062(4) 8318(4) 10542(1) 44⑴ C(25) 8063(6) 9486(5) 10339(1) 31(1) 0(26) 7763(4) 9176(4) 9873(1) 35⑴ C(27) • 7520(6) 11321(6) 10465(2) 35⑴ 0(28) 7065(4) 11655(4) 10852(1) 43⑴ 0(29) 7681(4) 12417(4) 10148(1) 47⑴ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -37 - A7 B7 1262078 五、發明説明（） 35 表XIV.形式B之L·-酒石酸鹽的鍵長[人]及鍵角[。:|。 經濟部口芡標準令貝工消費合作社印製 智慧財產局 鍵長 Ν⑴-C⑵ 1.316(6) C(ll)-C(12) 1.532(6) Ν⑴-C⑹ 1.362(6) C(12)-C(13) 1.547(6) C ⑵-C(3) 1.413(7) C(13)-C(16) 1.531(5) C(3)-N(4) 1.314(7) C(14)-N(15) 1.510(5) N ⑷-C(5) 1.370(6) N(15)-C(16) 1.498(5) C(5)-C(10) 1.411(6) C(20)-O(21) 1.221(5) C(5)-C(6) 1.403(7) C(20)-O(22) 1.288(5) C⑹-c⑺ 1.412(6) C(20)-C(23) 1.525(6) c ⑺-C(8) 1.361(6) C(23)-0(24) 1.420(5) c⑻-C⑼ 1.421(6) C(23)-C(25) 1.521(5) C(8)-C(ll) 1.511(6) C(25)-0(26) 1.428(5) C(9)-C(10) 1.368(6) C(25)-C(27) 1.526(6) C(9)-C(13) 1.504(6) C(27)-0(28) 1.227(5) C(ll)-C(14) 1.526(5) C(27)-0(29) 1.281(5) 鍵角 C ⑵-N ⑴ _C(6) 115.0(5) C(14)-C(ll)-C(12) 107.9(3) N ⑴-C(2)-C(3) 123.9(5) C(ll)-C(12)-C(13) 100.2(3) N ⑷-C(3)-C(2) 121.8(5) C(9)-C(13)-C(16) 110.0(4) C(3)-N(4)-C(5) 116.0(5) C(9)-C(13)-C(12) 100.8(4) N(4)-C(5)-C(10) 118.3(6) C(16)-C(13)-C(12) 108.2(4) N(4)-C(5)-C(6) 121.5(6) N(15)-C(14)-C(ll) 110.6(4) C(10)-C(5)-C(6) 120.2(6) C(16)-N(15)-C(14) 115.7(3) N ⑴-C ⑹-C(5). 121.8(6) N(15)-C(16)-C(13) 111.2(3) N ⑴-C ⑹-C(7) 117.8(6) O(21)-C(20)-O(22) 126.1(5) C(5)-C ⑹-C(7) 120.3(5) O(21)-C(20)-C(23) 119.4(5) C(8)-C(7)-C(6) 119.0(5) O(22)-C(20)-C(23) 114.5(5) C(7)-C(8)-C(9) 120.7(5) 0(24)-C(23)-C(25) 108.5(3) C(7)-C(8)-C(ll) 131.5(5) O(24)-C(23)-C(20) 114.8(4) C(9)-C(8)-C(ll) 107.7(4) C(25)-C(23)-C(20) 108.6(3) C(10)-C(9)-C(8) 121.2(5) 0(26)-C(25)-C(23) 111.0(3) C(10)-C(9)-C(13) 129.8(5) 0(26)-C(25)-C(27) 111.2(3) C(8)-C(9)-C(13) 108.7(5) C(23)-C(25)-0(27) 112.0(4) C(9)-C(10)-C(5) 118.6(5) 0(28)-C(27)-0(29) 125.4(4) C(8)-C(ll)-C(14) 110.7(4) 0(28)-C(27)-C(25) 119.8(4) C(8)-C(ll)-C(12) 101.6(4) 0(29)-C(27)-C(25) 114.7(4) I---------裝-- (請先閱讀背van攀項再填頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38 - 1262078 . Λ7 B7 五、發明説明（） 36 表XV.形式B之各異向位移參數（人2χ1·03)。（該各異向性位移 因子指數可取得下列形式： 經濟部α受標進扁負工消費合作社印製 智慧財產局
Un u22 U33 u23 u13 u12 Ν⑴ 63(4) 70(4) 50(3) 12(2) -2(3) 8(3) C(2) 54(4) 114(6) 49(4) 20(4) -3(3) 8(5) C(3) 79(5) 78(5) 66(4) 14(4) -6(4) 30(5) N(4) 78(4) 54(4) 60(3) 8(3) -9(3) 13(3) C(5) 65(4) 45(4) 39(3) 5(3) -3(3) 6(4) C(6) 41(4) 69(5) 36(3) 8(3) -9(3) 1(4) C(7) 51(4) 56(5) 38(3) 3(3) -2(3) -5(4) C(8) 45(4) 41(4) 38(3) 4(3) 1(3) -3(4) C(9) 46(4) 40(4) 40(3) 12(3) 9(3) -4(4) C(l〇) 54(4) 52(5) 41(3) 8(3) -5(3) -14(4) C(ll) 49(3) 43(3) 38(3) -1(3) 1(3) -1(3) C(12) 45(4) 63(4) 50(3) 6(3) 7(3) 3(3) C(13) 42(3) 49(3) 48(3) 11(3) -3(3) '-4(3) C(14) 43(3) 39(3) 46(3) -3(3) 2(2) -1(3) N(15) 35(3) 41(3) 40(2) 7(2) 3(2) -2(2) C(16) 42(3) 51(3) 44(3) 6(3) -4(3) -2(3) C(20) 48(4) 3〇(4) 33(3) 9(3) l〇(3) -6(4) 〇(21) 30(2) 41(2) 68(2) 3(2) -5(2) 7(2) 0(22) '44(2) 22(2) 73(2) -5(2) -2(2) 2(2) C(23) 26(3) 28(3) 42(3) 0(2) 7(2) 〇(3) 0(24) 33(2) 33(2) 68(2) -l〇(2) 4(2) 1(2) C(25) 35(3) 25(3) 32(3) -7(2) -1(2) 4(3) 0(26) 35(2) 32(2) 38(2) -5(1) 3(2) -1(2) C(27) 22(3) 40(4) 42(4) -7(3) -8(3) 1(3) 0(28) ‘53⑵ 36(2) 41(2) -7(2) 2(2) 2(2) 0(29) 74(2) 27(2) 41(2) 5(2) 7(2) 4(2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 39 1262078 Α7 Β7 五、發明説明（） 37 表XVI.形式B之氫座標（xlO4)及各向同性位移參數 (Α2χΐο3)。 X y z U(eq) 請 Η(2Α) 10149 8958 12367 80 先 閱 Η(3Α) 8710 6576 12062 80 讀 背 Η(7Α) 6264 13354 12108 80 面 之 注 Η(10Α) 3292 8546 11480 80 意 事 H(11A) 2887 15004 11868 80 項 再 H(12A) 76 14092 11398 80 填 寫 H(12B) 295 13097 11858 80 本 頁 H(13A) 372 10840 11321 80 、〆 H(14A) 2636 15704 11082 80 H(14B) 4748 15344 11213 80 H(15A) 3600(70) 14000(60) 10578(14) 80 H(15B) 4860(70) 12850(60) 10867(14) 80 H(16A) 2302 11156 10672 80 H(16B) 894 12713 10688 80 H(23A) 7270 8427 10939 80 H(24A) 4680(70) 7400(60) 10401(15) 80 H(25A) 9419 9355 10397 80 H(26A) 6710(70) 9120(70) 9841(17) 80 H(29A) 7180(70) 13930(80) 10298(14) 80 經濟部口熒貝工消費合作社印製 智慧財產局 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -40 - 1262078 A7 B7 五、發明説明（） 38 表XVII.形式C之原子座標（xlO4)及等效各向同性位移參數 (Α2χ103)。U(eq)已正交化的Uij張量之圖樣的1/3。 經濟-央標率令貝工消費合作社印製智慧財產局 y_z_U(eq) Ν⑴ -159(7) 10186(3) -1642(7) 45⑴ ，^、 請 先 閱 C(2) -239(10) 10333(3) -58(10) 52(2) C(3) 1241(10) 10446(3) 959(9) 50(2) N(4) 2878(7) 10415(3) 368(6) 42⑴ it C(5) 3033(8) 10257(3) -1310(8) 33(2) 背 C(6) 1520(7) 10141(3) -2302(8) 30(2) C(7) 1723(7) 9967 -4007(7) 32(2) 之 -' C(8) 3381(7) 9902(3) -4622(7) 25⑴ >王 意 事 C(9) 4905(7) 10018(3) -3648(7) 25⑴ C(10) 4759(8) 10194(3) -2016(8) 36(2) 項 C(ll) 6537(7) 9881(3) -4655(7) 31(2) 再 C(12) 7003(7) 9395(3) -4191(7) 33(2) 填 N(13) 5380(6) 9102(3) -4292(6) 27⑴ 馬 C(14) 4292(7) 9171(3) -5922(7) 29⑴ 本 頁 C(15) 4011(7) 9668(3) -6277(7) 28(1) C(16) 5826(8) 9887(3) -6550(8) 41(2) C(1X) 1541(7) 7444(3) -5634(8) 23⑴ 0(2X) 1182(4) 7444(2) -7182(5) 36⑴ 0(3X) 361(5) 7474(2) -4418(5) 38⑴ C(4X) 3457(6) 7425(3) -4997(7) 24⑴ 0(5X) 3649(5) 7280(2) -3247(5) 32⑴ C(6X) 4282(7) 7881(3) -5336(7) 25⑴ 0(7X) 3348(4) 8230(2) -4482(5) 28⑴ C(8X) 6296(7) 7900(3) -4948(7) 22(1) 0(9X) 7172(5) 7560(2) -5428(5) 37⑴ 〇(10X) 6935(5) 8241(2) -4266(5) 35⑴ 0( 1W) 3226(6) 7996(2) -924(5) 37⑴ N(51) 3493(6) 6295(3) 3311(7) 43⑴ C(52) 3598(9) 6141(3) 4922(9) 47(2) C(53) 2144(9) 6031(3) 5890(8) 45(2) N(54) 494(7) 6065(3) 5313(7) 43(1) C(55) · 289(8) 6228(3) 3651(7) 30⑴ C(56) 1799(7) 6340(3) 2642(8) 30(2) C(57) 1574(8) 6528(2) 950(8) 32(2) C(58) -95(8) 6593(3) 320(7) 27(1) C(59) -1609(7) 6472(2) 1339(7) 25⑴ C(60) -1436(7) 6295(3) 2965(9) 35(2) C(61) -3249(8) 6621(3) 334(8) 32(2) C(62) -3717(7) 7097(3) 850(7) 33(2) N(63) -2088(6) 7392(3) 720(6) 26⑴ C(64) -1014(7) 7329(3) -916(6) 29⑴ C(65) -765(7) 6828(3) -1308(7) 30⑴ C(66) -2599(8) 6612(3) -1564(7) 36(2) C(1Y) -2999(7) 8598(3) 27(7) 26⑴ 0(2Y) -3633(5) 8257(2) 745(5) 35 ⑴ ·. 0(3Y) -3884(5) 8934(2) -462(5) 34⑴ C(4Y) ‘ -986(6) 8611(3) -356(7) 20⑴ 〇(5Y) -53(4) 8261(2) 523(5) 28⑴ C(6Y) -163(7) 9070(3) -16(7) 23⑴ 0(7Y) -328(5) 9219(2) 1725(5) 33⑴ C(8Y) 1746(7) 9048(3) -658(8) 24(1) 0(9Y) 2954(5) 9023(2) 572(5) 36⑴ O(IOY) 2085(5) 9039(2) -2209(5) 37⑴ 0(2W) 54(6) 8500(2) 4066(5) 39⑴ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 41 1262078 A7 B7 五、發明説明（） 39 表XVIII.形式C之L-酒石酸鹽的鍵長[A]及鍵角[°]。 經濟部口 貝工消費合作社印製智慧財產局 鍵長(形式C) N(l)-C(2) 1.294(8) N(51)-C(52) 1.320(8) N(l)-C(6) 1.369(7) N(51)-C(56) 1.375(7) C(2)-C(3) 1.396(10) C(52)-C(53) 1.365(9) C(3)-N(4) 1.316(8) C(53)-N(54) 1.317(8) N(4)-C(5) 1.377(8) N(54)-C(55) 1.373(8) C(5)-C(6) 1.407(8) C(55)-C(60) 1.410(8) C(5)-C(10) 1.421(9) C(55)-C(56) 1.417(8) C(6)-C(7) 1.417(8) C(56)-C(57) 1.424(8) C(7)-C(8) 1.349(8) C(57)-C(58) 1:355(8) C(8)-C(9) 1.407(8) C(58)-C(59) 1.431(8) C(8)-C(15) 1.526(8) C(58)-C(65) 1.514(8) C(9)-C(10) 1.362(8) C(59)-C(60) 1.360(8) C(9)-C(ll) 1.511(8) C(59)-C(61) 1.515(8) C(ll)-C(12) 1.534(8) C(61)-C(62) 1.518(9) C(ll)-C(16) 1.545(8) C(61)-C(66) 1.539(8) C(12)-N(13) 1.501(7) C(62)-N(63) 1.511(7) N(13)-C(14)- 1.504(6) N(63)-C(64) 1.508(6) C(14)-C(15) 1.525(8) C(64)-C(65) 1.537(8) C(15)-C(16) 1.528(8) C(65)-C(66) 1.533(8) C(1X)-0(2X) 1.216(6) C(1Y)-0(3Y) 1.259(7) C(1X)-0(3X) 1.295(6) C(1Y)-0(2Y) 1.254(7) C(1X)-C(4X) 1.518(7) C(1Y)-C(4Y) 1.543(8) C(4X)-0(5X) 1.417(6) C(4Y)-0(5Y) 1.424(6) C(4X)-C(6X) 1.517(8) C(4Y)-C(6Y) 1.526(8) C(6X)-0(7X) 1.419(7) C(6Y)-0(7Y) 1.413(7) C(6X)-C(8X) 1.541(7) C(6Y)-C(8Y) 1.521(8) C(8X)-O(10X) 1.240(7) C(8Y)-O(10Y) 1.219(6) C(8X)-0(9X) 1.267(7) C(8Y)-0(9Y) 1.306(7) 鍵角（形式c) C(2)-N ⑴-C(6) 115.5(6) C(52)-N(51)-C(56) 115.6(5) N(l)-C(2)-C(3) ‘ 124.4(7) N(51)-C(52)-C(53) 123.4(6) N ⑷-C(3)-C(2) 122.2(6) N(54)-C(53)-C(52) 123.6(6) C(3)-N(4)-C(5) 115.6(5) C(53)-N(54)-C(55) 116.0(5) N(4)-C(5)-C(6) 121.1(6) N(54)-C(55)-C(60) 119.6(5) N(4)-C(5)-C(10) 119.0(5) N(54)-C(55)-C(56) 120.4(5) —---------裝-- (請先閱讀背學再填頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 42 1262078 A 7 B7 五、發明説明 40 C(6)-C(5)-C(10) N(l)-C(6)-C(5) N ⑴-C(6)-C(7) C(5)-C(6)-C(7) C(8)-C(7)-C(6) C(7)-C(8)-C(9) C(7)-C(8)-C(15) C(9)-C(8)-C(15) C(10)-C(9)-C(8) C(10)-C(9)-C(ll) C(8)-C(9)-C(ll) C(9)-C(10)-C(5) C(9)-C(ll)-C(12) C(9)-C(ll)-C(16) C(12)-C(ll)-C(16) N(13)-C(12)-C(ll) C(14)-N(13)-C(12) 119.8(6) C(60)-CC55)-C(56) 120.0(5) 121.3(6) N(51)-C(56)-C(55) 121.0(6) 118.9(5) N(51)-C(56)-C(57) 118.8(5) 119.9(5) C(55)-C(56)-C(57) 120.1(5) 118.8(5) C(58)-C(57)-C(56) 119.0(5) 121.9(5) C(57)-C(58)-C(59) 120.4(5) 130.5(5) C(57)-C(58)-C(65) 131.4(5) 107.4(5) C(59)-C(58)-C(65) 107.9(5) 120.9(5) C(60)-C(59)-C(58) 121.9(5) 130.2(5) C(60)-C(59)-C(61) 130.8(5) 108.7(5) C(58)-C(59)-C(61) 107.1(5) 118.7(5) C(59)-C(60)-C(55) 118.7(5) 108.9(5) C(59)-C(61)-C(62) 109.2(5) 101.6(5) C(59)-C(61)-C(66) 102.4(5) 107.9(5) C(62)-C(61)-C(66) 109.8(5) 110.8(5) N(63)-C(62)-C(61) 109.8(5) 113.6(4) C(64)-N(63)-C(62) 114.9(4) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部士芡標魂貝工消費合作社印製智慧財產局 鍵角（形式c) N(13)-C(14)-C(15) 110.8(4) N(63)-C(64)-C(65) 110.6(4) C(16)-C(15)-C(14) 108.6(5) C(58)-C(65)-C(66) 101.8(4) C(16)-C(15)-C(8) 101.6(4) C(58)-C(65)-C(64) 109.1(4) C(14)-C(15)-C(8) 109.8(4) C(66)-C(65)-C(64) 108.9(5) C(15)-C(16)-C(ll) 99.7(4) C(65)-C(66)-C(61) 99:3(4) 0(2X)-C(1X)-0(3X) 123.7(5) 0(3Y)-C(1Y)-0(2Y) 125.2(5) 0(2X)-C(1X)-C(4X) 121.2(5) 0(3Y)-C(1Y)-C(4Y) 116.1(5) 0(3X)-C(1X)-C(4X) 115.1(5) 0(2Y)-C(1Y)-C(4Y) 118.7(5) 0(5X)-C(4X)-C(6X) 113.4(4) 0(5Y)-C(4Y)-C(6Y) 112.3(4) 0(5X)-C(4X)-C(1X) 114.0(4) 0(5Y)-C(4Y)-C(1Y) 111.8(4) C(6X)-C(4X)-C(1X) 107.5(4) 0(6Y)-C(4Y)-C(1Y) 112.7(4) 0(7X)-C(6X)-C(4X) 112.0(4) 0(7Y)-C(6Y)-C(8Y) 114.1(4) 0(7X)-C(6X)-C(8X) 111.8(4) 0(7Y)-C(6Y)-C(4Y) 113.9(4) C(4X)-C(6X)-C(8X) 113.7(4) C(8Y)-C(6Y)-C(4Y) 106.7(4) O(10X)-C(8X)-O(9X) 125.6(5) O(10Y)-C(8Y)-O(9Y) 123.7(5) O(10X)-C(8X)-C(6X) 119.3(5) O(10Y)-C(8Y)-C(6Y) 121.4(5) 0(9X)-C(8X)-C(6X) 115.1(5) 0(9Y)-C(8Y)-C(6Y) 114.9(5) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 43 1262078 ,7 B7 五、發明説明（） 41 表XIX.形式C之各異向性位移參數(人2χ103)。（該各異向性位移因子 指數可取得下列形式：-2a2[hV<2U11+...+2hka*b*U12])。 經濟部口貝工消費合作社印製 智慧財產局
Un u22 u33 u23 U13 U12 N⑴ 42(4) 46(4) 46(4) -8(3) 4(3) 0(3) C(2) 53(5) 51(5) 52(5) -5(4) 9(4) 3(4) C(3) 63(5) 40(4) 49(4) -2(4) 19(4) 11(4) N(4) 59(4) 30(3) 37(3) -8(3) -7(3) 11(3) C(5) 44(4) 19(3) 35(4) 1(3) -8(3) 9(3) C(6) 27(3) 25(4) 39(4) 1(3) 3(3) 3(3) C(7) 3〇(4) 36(4) 30(4) -1(3) -10(3) 4(3) C(8) 28(4) 27(3) 19(3) 1(2) -4(3) 3(3) C(9) 27(3) 20(3) 29(4) 4(3) -9(3) 〇(3) C(10) 33⑷ 32⑷ 44(4) -8(3) -14(3) -4(3) C(ll) 30(3) 26(4) 38⑷ 〇(3) -1(3) -6(3) C(12) 22(3) 44(4) 34(3) 〇(3) 〇(3) 〇(3) N(13) 27(3) 32(3) 21(3) 1(2) 0(2) 1(2) C(14) 26(3) 34(4) 27(3) -4(3) -11(3) -1(3) C(15) 24(3) 29(4) 30(3) 7(3) -5(3) -2(3) C(16) 42(4) 41(4) 39(4) 5(3) 7(3) -2(3) C(1X) -23(3) 19(3) 28(4) -1(3) 8(3) 1(3) 0(2X) 28(2) 56(3) 25(2) -7(2) -2(2) -1(2) 0(3X) 19(2) 69(3) 26(2) 8(2) 5(2) 2(2) C(4X) 19(3) 30(3) 24(3) 5(3) -1(2) 1(3) 0(5X) 29(2) 34(2) 33(2) 5(2) -5(2) 8(2) C(6X) 20(3) 28(3) 26(3) -1(3) 2(2) 1(3) 0(7X) .21(2) 25(2) 36(2) -3(2) 5(2) 4(2) C(8X) 21(3) 30(4) 16(3) -2(3) 1(2) 5(3) 0(9X) 19(2) 43(3) 49(3) -l〇(2) -1(2) 4(2) O(IOX) 26(2) 35(3) 45(2) -10(2) -7(2) -1(2) 0(1W) 28(2) 47(3) 35(2) -9(2) 1(2) -1(2) N(51) 29(3) 47(4) 54(4) 7(3) -3(3) 8(3) C(52) 44(4) 46(4) 51(5) 11(4) -9(4) 4(3) C(53) 50(5) 48(4) 35(4) 2(3) -4(3) 10(4) N(54) ⑷ 40(3) 37(3) 4(3) 5(3) 8(3) C(55) 34(4) 28(3) 27(3) 5(3) 4(3) 3(3) C(56) 28(4) 25(3) 36(4) -5(3) 2(3) 2(3) C(57) 3〇(4) 34(4) 32(4) 4(3) 7(3) 3(3) C(58) 32(4) 24(4) 24(3) -1(3) 5(3) -1(3) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 44 1262078 A7 B7 五、發明説明（） 42 C(59) 22(3) 21(3) 33(4) 〇'(3) 1(3) -2(3) C(60) 25(3) 32(4) 49(4) 3(3) l〇(3) -3(3) C(61) 26(3) 30(4) 40(4) 2(3) -6(3) -6(3) C(62) 25(3) 35(4) 38(4) 4(3) 〇(3) -2(3) N(63) 25(3) 27(3) 27(3) -2(2) 5(2) 1(2) C(64) 36(3) 33(4) 18(3) 2(3) 8(3) 1(3) C(65) 35(3) 33(4) 21(3) -5(3) 3(3) 6(3) C(66) 42(4) 32(4) 33(4) -6(3) -6(3) 2(3) C(1Y) 23(3) 38(4) 17(3) -1(3) -6(2) 0(3) 0(2Y) 21(2) 42(3) 43(2) 11(2) 5(2) -2(2) 0(3Y) 19(2) 41(3) 44(3) 11(2) 3(2) 8(2) C(4Y) 18(3) 22(3) 21(3) 3(2) -1(2) 4(3) 〇(5Y) 21(2) 31(2) 30(2) 3(2) -2(2) 4(2) C(6Y) 23(3) 30(3) 17(3) 4(3) 1(2) 7(3) 0(7Y) 32(2) 37(3) 31(3) -3(2) 6(2) 7(2) C(8Y) 23(3) 16(3) 33(4) 3(3) -2(3) -4(2) 0(9Y) 19(2) 61(3) 27(2) -9(2) -6(2) 5(2) O(IOY) 28(2) 57(3) 24(2) 4(2) 6(2) 1(2) 0(2W) 32(2) 50(3) 35(3) 7(2) -2(2) .3(2) 經濟央工消費合作社印製 智慧財產局 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（BOX297公釐） 45 1262078 A7 B7 五、發明説明（） 43 表XX.形式C之氫座標（Χίο4)及各向同性位移參數(人2χ103)。 經濟央標隼養貝工消費合作社印製 智慧財產局 X y ζ U(eq) Η⑵ -1359 10366 435 80 Η(3) 1066 10546 2094 80 Η(7) 732 9899 -4690 80 Η(10) 5770 10272 -1377 80 H(ll) 7541 10086 -4476 80 Η(12Α) 7896 9284 -4990 80 Η(12Β) 7499 9383 -3021 80 Η(13Χ) 5710(100) 8750(30) -4290(90) 80 Η(13Υ) 4660(100) 9130(30) -3380(100) 80 Η(14Α) 3147 9025 -5797 80 Η(14Β) 4897 9035 -6903 80 Η(15) 3202 9720 -7264 80 Η(16Α) 5715 10190 -6996 80 Η(16Β) 6570 9712 -7324 80 Η(3ΧΧ) -980(110) 7490(30) -4900(90) 80 Η(4Χ) 4082 7208 -5730 80 Η(5ΧΧ) 3350(100) 7550(30) -2600(100) 80 Η(6Χ) 4144 7936 -6589 80 Η(7ΧΧ) 3230(100) 8210(30) -3240(100) 80 H(1WX) 2060(100) 8070(30) -390(90) 80 H(1WY) 4280(110) 8050(30) -270(100) 80 Η(52). 4720 6106 5423 80 Η(53) 2329 5927 7019 80 Η(57) 2559 6605 286 80 Η(60) -2435 6220 3610 80 Η(61) -4250 6416 511 80 Η(62Α) -4647 7211 87 80 Η(62Β) -4158 7101 2035 80 Η(63Χ) -2480(100) 7730(30) 650(90) 80 Η(63Υ) -1300(100) 7360(30) 1730(100) 80 Η(64Α) 141 7470 -772 80 Η(64Β) -1620 7471 -1889 80 Η(65) 16 6777 -2307 80 Η(66Α) -2509 6308 -2010 80 Η(66Β) -3358 6788 -2329 80 Η(4Υ) -860 8553 -1607 80 Η(5ΥΧ) ^ -140(100) 8240(30) 1670(100) 80 Η(6Υ) -797 9286 -757 80 Η(7ΥΧ) -100(110) 9020(30) 2280(100) 80 Η(9ΥΧ) 4230(110) 8990(30) 40(90) 80 H(2WX) 1040(110) 8370(30) 4630(100) 80 H(2WY) -990(110) 8380(30) 4830(100) 80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 46 1262078 A7 |--~-------------- 五、發明説明（） 次可使用XFOG及XPOW電腦程式（為SHelxtlTM電腦 貝料庫所提供的部分），從所收集的每種[_酒石酸鹽形气之 =單晶資料計算出形式B及C的粉末X-射線繞二案^經 计异的形式B之粉末圖案則顯示在第4入圖。經計算的形 之粉末圖案則顯示在第4B圖。 " 觀察到的形式B之粉末圖案與其經計算的圖案之比較 結果則顯示在第5A圖之粉末X-射線繞射重疊圖中。下圖^ 等於蛟计异的粉末圖案（從單晶的結果來）及上圖相等於典 里的貝驗杨末圖案。二圖案間之共同相符處說明在粉末樣 品與相符合的單晶結構間之一致性。 ’ 觀察到的形式C之粉末圖案與其經計算的圖案之比較 結果則顯不在第冗圖的粉末1射線繞射重疊圖中。下圖相 等於經計算的粉末圖案（從單晶的結果來）及上圖相等於典 型的實驗粉末圖案。二圖案間之共同相符處說明在粉末樣 品與相符合的單晶結構間之一致性。
固態NMR 5,8，14-三氮四環[10·3」02’11 04’9]·十六碳_2⑴）， 3,5,7,9-戊烯的形式a、B&C2L_酒石酸鹽可利用固態 技術表現出特徵。將約300毫克的樣品緊緊裝填至7毫米的 ZrO旋轉器。使用交叉極化魔角自旋（CPmaS)，在295k下， 於配置在大口徑布魯克阿凡斯DRX 500MHz NMR光譜儀· 中之布魯克7毫米WB MAS探針上收集13C光譜。該樣品以 7kHz旋轉。交叉極化接觸時間設定為1毫秒。對大部分的 樣品來說，獲得總共512次的掃描需約30分鐘的取得時間。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210χ 297公釐) ： - f請先閱讀背面之注意事項再填 -裝I 頁 訂 經濟、貝工消費合作社印製 智慧財產局 -47 - 1262078 A" B/ 五、發明説明（） 45 该光碏使用具有最高.磁場曱基訊號設定為29 5ppm的金剛 烷樣品作為外部參考物。 形式A、B及C之所產生的CPMAS光譜則各別顯示 在第7A、7B及7C圖。從固態光譜品質的觀點來看，該擰檬 酸鹽多晶形物樣品具有相當合理的表現。其解析度好且靈 敏度可接受。這些化合物的全部光譜特徵實質上彼此不 同，此建議固態NMR可容易地解析出在樣品間微小的物理 /化學差異。 以生唬（*)標記的全部波峰為在第7A、7]8及7(：圖中的 旋轉次能帶。該旋轉次能帶在旋轉頻率的倍數處沿著真峰 (中央旎帶）二邊位移。旋轉速度設定為7kHz，其會在 500MHz磁鐵中轉變成55 7ppm。該次能帶強度會依旋轉速 度（速度愈向次能帶強度愈低）及所提供的碳之化學遮蔽的 各異向性大小之貢獻而不同。它們可藉由改變實驗的旋轉 速度而容易地與中央能帶辨別。幾基及芳香族位置由於其 大的化學遮蔽各異向性而趨向於具有非常強的次能帶。π 經濟夹貝工消費合作社印製 智慧財產局 及CH2型式的妷則提供相當小的旋轉次能帶源頭。曱基 (CH3)通常不會產生任何次能帶。 5,8，14-三氮四環[1〇 3丨〇211〇4 9]·十六碳 ,(11),3,5’7’9戊烯的形式a、Β及匸之[_酒石酸鹽的固態碳 光％之主要共振波峰（低於1〇〇ppm磁場那些；士則 列在表XXI。 本紙張尺度適财關 48 !262〇78 Λ7 ^__ B7 —---------—......................—.........................___________________________ 五、發明説明（） 表 XXI. 5,8，14-三氮四環[i〇 3:l.〇2，u_〇4,9]-十六碳 g(ll)，3,5,7,9-戊烯的形式A、B及C之L-酒石酸鹽的固態 C-NMR之主要共振波峰（僅歹,j出低於i〇〇ppm磁場的波 峰）(29.5ppm的金剛烷標準物）。 — 形式A的固體 13C(ppm) 形式B的固體 13C(ppm) 形式C的固體 13C(ppm) 178.4 179.2 179.0 149.3 178.0 176.1 147.4 147.4 147.5 145.1 145.2 144.5 122.9 144.4 124.6 124.8 122.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •^^丨 訂 經濟部口丨米^H貝工消費合作社印製 智財局 本發明之L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、d，L-酒石酸鹽及 内消旋酒石酸鹽（此後指為“活性鹽，，）可利用口服、經皮（例 如，透過使用貼片）、鼻内、舌下、直腸、非經腸或局部的 途徑而給藥。經皮及口服給藥較佳。這些鹽類最想要的給 藥劑量範圍為每天約〇·〇1亳克至最高約15〇〇毫克，較佳為 每天約0.1至約300毫克（以單一或分開的劑量），然而其將 依所需、依欲治療的患者之體重及症狀和所選擇的特別給 藥途徑而變化。但是，最想使用的劑量程度為每公斤體= 每天的範圍約0.001毫克至約10毫克。然而此劑量可依欲治 療的人士之體重及症狀和個體對該藥劑的反應而變化，2 可依所選擇的醫藥配方型式及進行給藥的時間週期及區間 而變化。在某些例子中，甚至連前述的劑量程度範圍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 49 1262078 A 7 B7 五、發明説明 47 經濟部-tl央._為貞工消費合作社印製 智慧財產局 限都還會過量；然而.在其它實财使用更多的劑量仍然不 會造成任何有害的副仙’其限制條件為此較大的劑量需 先分成數個小劑量，而整日給藥。 m鹽可單獨給藥，或與醫藥上可接受的載體或稀 釋丄且口而利用任何先前指出的數種途徑給藥。更特別的 是，該活性鹽可以廣泛多種不同的劑量形式給藥，例如， 匕們可與不同4藥上可接受之惰性載體結合，而以疑劑、 膠囊、經皮貼片、含片、口含錠、硬糖、粉末、藥霧、乳 劑、軟膏（salves)、栓劑、膠滚、凝膠、糊膏、洗劑、軟膏 (ointment)、水性懸浮液、可注射溶液、藥㈣、«及其 類似物的形式給藥。此些載體包括固體稀_或充填劑 無菌水性媒介及多種無毒的有機溶劑。此外，口服的藥 組成物可合適地變甜及/或調味。一般來說，該活性鹽會 約5 · 0 %至約7 0重量％的濃度程度範圍存在於此劑量形 中。 對口服給藥來說’包含不同賦形劑（諸如微晶纖維素、 檸檬酸納、碳鶴、⑽氫二叙甘胺酸）的鍵劑可與不同 的崩解劑（諸如祕（較佳地為玉米、馬鈐薯或木薯殿粉）、 蕩酸及某婦酸鹽的錯合物）—起、與粒化結合劑（如聚乙 烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠及刺槐）一起使用。額外地，可在 製鍵時使用諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸納及滑石等潤滑 劑。亦可使賴似型式的固體組合物作為明膠膠囊中的充 填劑；在此方面的較佳物質亦包括乳糖或牛奶糖，和高分 子I的聚乙二酵類。當想要的是用於口服給藥之水性 學 以式 懸浮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） 50 1262078 五、發明説明（） _ 48 液及/或藥液酏時，該活性成份可與不同的變甜或調味劑、 著色物質（及若如此想要的話，乳化及/或懸浮劑）結合，而 與此些稀釋劑（如水、乙醇、丙二醇、甘油及其不同組合) 一起。 對非經腸式給藥來說，可使用在芝麻或花生油中或在 水性丙二醇中之活性鹽溶液。該水溶液可合適地經緩衝（較 佳地pH大於8)，且若需要的話，該液體稀釋劑可首先提供 等滲壓。這些水溶液合適用於靜脈内注射的目的。該油狀 溶液合適用於關節内、肌肉内及皮下注射的目的。這些全 4在無ii條件下製備的溶液容易利用由熟知此技藝之人士 所熟知的標準製藥技術來達成。 該活性鹽亦可局部給藥，而此可根據標準的製藥習慣 利用乳θ丨、貼片、膠，東、凝膠、糊膏、軟膏（〇intment)及其 類似物來完成。 實例 下列貫例則闡明本發明之方法及化合物。但是，需了 解的是本發明不限制於此特定的實例。 經濟、貝工消費合作社印製 、'智慧財產局 實例1 六瑞-2πη, 3,57,9_戍 多晶形物） 本紙張尺度顧巾(CNS ) Α4規格(2T〇^l^tl- -51 - 經濟部口夬费一-.^^工消費合作社印製 暫慧財產局 1262078 A7 87 —____ ________ 五、發明説明（） 49
MW 211.27 CP-526,555-18 MW 361.36 將L-酒石酸（780克，1.1當量）及曱醇（7·5升）充入無微粒 容器。攪拌容器中的該些成分直到溶解，且將其過渡至無 微粒的結晶容器。將5,8，14-三氮四環[i〇.3.i.〇2，ii.〇4’9]_十丄 碳-2(11)，3,5,7,9-戊烯游離鹼（992克）及甲醇（7.51^)溶解在該 谷器中；將該混合物維持在20至25 °C之間。將該5 8 14二 氮四環Π0.3丄〇2’".〇4’9]-十六碳_2(11)，3,5,7,9_戊烯游離鹼 /谷液經由過濾、器加入至該L-酒石酸溶液超過約μ分鐘，以 提供無微粒及纖維的溶液。在20至25。(：下攪拌該產物過夜 且利用過濾分離。在35至45°C之真空下乾燥該產物，可獲 得 1618.4 克（95.4%)的 5,8，14-三氮四環[10.31 〇2，u 〇4,9]_ = 六碳-2(11)，3,5,7,9_戊烯之形式B的酒石酸鹽 (MW361.36)eM.p4210.rc;其已利用粉末χ-射線繞射: 實為形式Β。 實例2 (形式Α之無水多晶飛铷、 將 5,8，14-三氮四環[10·3·1〇2，ιι 〇4,9] .,7 0 』十 /、碳-2(11)， 戊烯游離鹼（2克；〇 〇〇95莫 一 田里）及甲醇（60 笔升，3〇毫升/克）充入反應器。在20至25。〇下授掉該混合 i張尺 見格( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線*'· 52 1262078 A 7 B7 五、發明説明（） 50 物直到完全溶解。加熱包含L-酒石酸（1.55克，0.01 〇3莫耳， 1.1當量）（其溶解在甲醇（6〇毫升，3〇毫升/克）中）溶液的第二 反應器’以在曱醇中迴流（即，60至66。〇)。在曱醇的迴流 溫度下加入該游離驗溶液至L-酒石酸溶液，超過2〇分鐘。 將所產生的t體冷卻到20至25°C超過1小時。攪拌該反應混 合物約2小時，接著利用過濾分離產物。以曱醇（1()毫升） 清洗該固體產物，然後在3〇至35°C的真空下乾燥，可獲得 3.3 克（97%)的 5,8，14-三氮四環[ΐ〇·3·1·02’η·〇4,9]-十六碳 -2(11)，3,5,7,9-戊烯之形式八的1^-酒石酸鹽。利用？父1^測量 且與標準樣品比較鑑定為形式Α。 實例3 118，14-三氮四環[10.3_1.02’11.04,91-十六碳-2(11).3.5.7.9-忒 #之形式C的L-酒石醅鹽（形式c) 從形式A或形式B製備形式C之cp-526,555-18 : 經濟、言·夬榡难貝工消費合作社印製 將形式L-酒石酸鹽（〜5克）溶解在水（10至15毫升） 中。加入乙腈（200至300毫升）且形成為白色析出物的形式 C °攪拌所產生的漿體10分鐘，然後過濾。然後風乾該濾 泥餅。利用NIR光譜、DSC及PXRD分析測定該產物為形式 C °此程序亦可利用形式a來產生形式C。 氮四璟「10.3.1.02 11.04 91 -十六碳-2(11).3.5.7.9-/¾ Α的L-酒石酸鹽（形式A) 從形式C製備形式A :將形式C之L-酒石酸鹽（〜2克）加 入到200至300毫升的熱乙醇（〜75。〇，且攪拌30分鐘。熱過 本紙家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐) ^ "一~'一^ 53 1262078 A7 B7 五、發明説明（） 51 濾該樣品，然後在45 °C的真空烘箱（家用真空器（house vacuum))中乾燥。利用NIR光譜、DSC及PXRD分析測定該 物質為形式A。 經濟、f〒央標逄I貝工消費合作社印製 智慧財產局 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 54

Claims (1)

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六、申請專利範圍 第91109919號專利申請案申請專利範圍修正本95〇3 1· 一種5,8，14-三氮雜四環[1〇 3」〇2，ιι·〇4,9]_十六碳 - 2(11)，3,5,7,9-戊烯之酒石酸鹽。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其為L-酒石酸鹽且無 水。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其可由下列的粉末χ_ 射線繞射圖案波峰之主要波峰表現出特徵，該波峰以2θ 及d間距表示且以銅輻射測量： (請先閱讀背面之注意事項再 角度 2Θ 6.1 14.5 16.8 5.3 21.9 4.1 —裝— 本頁 經 重|未1^局員工消費合作社印製 智慧財產局 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其可由下列固態n NMR共振波峰表現出特徵：178.4、145.1及122.9ppm 5 ·如申明專利範圍第2項之化合物，其實質上可由下列^ 末X-射線繞射圖案波峰的主要波峰表現出特徵，該、 岭以2Θ及d間距表示而以銅輻射測量： 角度 2Θ 5.9 15.0 21.8 '4.1 6 如申明專利範圍第5項之化合物，其可由下列固態η。 NMR主共振波峰表現出特徵·· 179.2、178.0、144.4、 衣紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） 55 1262078 A BCD 申請專利範圍 124.8及 122.5ppm。 7 ·如申印專利範圍第1項之化合物，其為L_酒石酸鹽且為 水合物。 8.如，申請專利範圍第7項之化合物，其可由粉末χ_射線繞 射圖案波峰的主要波峰表現出特徵，該波峰以20及(1間 距表示而以銅輻射測量： 角度 2Θ 11.8 7.5 16.5 5.4 23.1 3.8 26.5 3.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟！▲#準局員工消費合作社印製 智慧財產局 9·如申明專利範圍第8項之化合物，其可由下列固態 NMR主共振波峰表現出特徵：179 〇、ΐ76 ι、Μ?」及 144.5ppm。10. 一種藥學組成物，其包含一醫藥上可接受的載劑及一如 申請專利範圍第卜2、3、5、7及8項中任何—項之化合 物。 11. 如申請專利範圍第卜2、3、5、7及8項中任何—項之化 s物的用，其可用來製造能治療下列疾病的藥劑：腸 乙毛人疾病，，貝瘍性結腸炎；壞疽性膿皮病；克隆氏疾 病，刺激性腸症候群；痙攣性緊張度不足，·慢性疼痛； 急性疼痛；Π炎性腹渴；想室炎；血管收縮；焦慮；恐 慌症，·抑營症；雙極性障礙；自閉症；睡眠障礙；時差； 13 C 訂--- 表紙張尺度適财關家標準（CNS ) 56 1262078 A8 B8 C8 D8 經濟部占来局員工消費合作社印製 智慧財產局 申請專利範圍 肌萎縮性脊趙側索硬化症（ALS)認知障礙；由藥物/ 毒素引起的認知力損害，如由酒精、巴必妥酸鹽類、維 生素缺乏、消遣性吸毒、鉛、砷或汞所引起；由疾病引 起啲認知力損害，如由阿耳滋海默氏病疾病、老年癡 呆血笞性癡呆、帕金森氏病、多發性硬化、AIDS、 腦炎、損傷、腎異常性及肝異常性腦病變、曱狀腺機能 減退、比克氏病、科沙科夫氏症候群、額葉癡呆或下皮 貝性癡呆所引起；高血壓；食慾過旺；厭食；肥胖；心 律失常；胃酸分泌過多；潰瘍；嗜鉻細胞瘤；進行性上 肌肉麻痺；對尼古丁、香煙產品、酒精、苯并二吖呼類、 巴必女酸鹽類、類鴉片物質或古柯鹼的化學依賴性及成 癮；頭痛；偏頭痛；中風；外傷性腦損傷（TBI);強迫 性精神官能症（OCDJ ;精神病；哈丁頓氏舞蹈症；嘴唇 及舌頭不自主運動障礙；運動機能亢進；識字困難；精 神刀4症，多發性腦梗塞癡呆；年齡相關性知能減退； 癲、痛’包括失神小發作的癲癇；注意力欠缺過動障礙 (ADHD)及吐雷氏症候群。 12· 一種如申請專利範圍第1、2、3、5、7及8項中任何一項 之化合物的用途，其可用來製造能治療下列症狀之藥 ^ ·對尼古丁的依賴性、成瘾及脫瘾。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以麟（non97公酱）
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