NO326148B1 - Tartratsalter av 5,8,14-triazatetracyklo (10.3.1.0<O>2,11</O>.0<O>4.9</O>)-heksadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen, samt anvendelse derav og farmasoytisk blanding derav - Google Patents
Tartratsalter av 5,8,14-triazatetracyklo (10.3.1.0<O>2,11</O>.0<O>4.9</O>)-heksadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen, samt anvendelse derav og farmasoytisk blanding derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO326148B1 NO326148B1 NO20035036A NO20035036A NO326148B1 NO 326148 B1 NO326148 B1 NO 326148B1 NO 20035036 A NO20035036 A NO 20035036A NO 20035036 A NO20035036 A NO 20035036A NO 326148 B1 NO326148 B1 NO 326148B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound according
- hexadeca
- triazatetracyclo
- tartrate salt
- pentaene
- Prior art date
Links
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 35
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 14
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 13
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 10
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 10
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 10
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 10
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 7
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 6
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 6
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002389 Pouchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 5
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 5
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims description 5
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical class [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 14
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 9
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- UUDLQDCYDSATCH-ZVGUSBNCSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical group O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O UUDLQDCYDSATCH-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- -1 (C 1 -C 6 )alkyl ketone Chemical class 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000035127 classic pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 description 2
- 206010047627 Vitamin deficiencies Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot tartratsaltene av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04 9]heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen:
anvendelse derav og farmasøytiske blandinger. Foreliggende oppfinnelse er særlig rettet mot L-tartratsaltet, og videre mot forskjellige polymorfe former av L-tartratsaltet, inklusivt to distinkte vannfrie polymorfe former (her referert til som Form A og B) og en hydrat-polymorf form (her omtalt som Form C). I tillegg er foreliggende oppfinnelse også rettet mot D-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0<2,11>.0<4>'<9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen og de forskjellige polymorfe former derav, så vel som D,L-tartratsaltet derav og dets polymorfe former, samt meso-tartratsaltet derav og dets polymorfe former.
Forbindelsen 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen binder til neuronale nikotiniske acetylkolin-spesifikke reseptorseter og er anvendelig til modulering av kolinerg funksjon. Denne forbindelsen er anvendelig ved behandlingen av inflammatorisk tarmsykdom (inklusivt, men ikke begrenset til, ulcerøs kolitt, pyoderma gangrenosum og Crohns sykdom), irritabel tarmsyndrom, spastisk dystoni, kronisk smerte, akutt smerte, cøliakisk sprue, pouchitt, vasokonstriksjon, angst, panikkangst, depresjon, bipolar forstyrrelse, autisme, søvnforstyrrelser, jet lag, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), kognitiv dysfunksjon, medikament/toksin-indusert kognitiv svekkelse (f.eks. av alkohol, barbiturater, vitaminmangel, oppkvikkende medikamenter, bly, arsen, kvikksølv), sykdomsindusert kognitiv svekkelse (f.eks. ved Alzheimers sykdom (senil demens), vaskulær demens, Parkinsons sykdom, multippel sklerose, AIDS, encefalitt, traumer, renal- og hepatisk encefalopati, hypothyreoidisme, Picks sykdom, Korsakoffs syndrom og frontal og subkortikal demens), hypertensjon, bulimi, anoreksi, fedme, hjertearytmier, mavesyre-hypersekresjon, ulcerasjoner, feokromocytom, progressiv supramuskulær lammelse, kjemikalieavhengighet og addiksjon (f.eks. avhengighet av eller henfall til nikotin (og/eller tobakkprodukter), alkohol, benzodiazepiner, barbiturater, opioider eller kokain), hodepine, migrene, slag, traumatisk hjerneskade (TBI), obsessiv-kompulsiv forstyrrelse (OCD), psykose, Huntingtons chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multiinfarktdemens, alderdomsrelatert kognitiv svekkelse, epilepsi, inklusivt petit mal (absense epilepsy, ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), Tourettes syndrom, særlig nikotinavhengighet, addiksjon og abstinens, inklusivt anvendelsen ved røykeawenningsterapi.
Tartratsaltene ifølge denne oppfinnelse kan også benyttes i en farmasøytisk blanding i kombinasjon med et antidepressivt middel, som for eksempel et tricyklisk antidepressivt middel eller et serotonin-gjenopptaks-inhiberende antidepressivt middel (SRI), for å behandle både den kognitive svekkelse og depresjon som er assosiert med AD, PD, slag, Huntingtons chorea eller traumatisk hjerneskade (TBI); i kombinasjon med muskarine agonister for å stimulere både sentrale muskarin- og nikotin-reseptorer, for behandlingen for eksempel av ALS, kognitiv dysfunksjon, aldersrelatert kognitiv svekkelse, AD, PD, slag, Huntingtons chorea og TBI; i kombinasjon med neurotrofe faktorer, så som NGF, for å maksimere kolinerg «enhancement», for behandlingen for eksempel av ALS, kognitiv dysfunksjon, aldersrelatert kognitiv svekkelse, AD, PD, slag, Huntingtons chorea og TBI; eller i kombinasjon med midler som forsinker eller stanser AD, så som kognisjons-forbedrende midler, amyloid-aggregasjonsinhibitorer, sekretaseinhibitorer, tau-kinaseinhibitorer, neuronale antiinflammatoriske midler og østrogenlignende terapi.
Forbindelser som binder til neuronale nikotiniske reseptorseter, inklusivt 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0<2,11>.049]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen og dets hydrokloridsalt, er omtalt i WO 99/35131, publisert 15. juli, 1999 (tilsvarende USSN 09/402.010, innlevert 28. september, 1999 og 09/514.002, innlevert 25. februar, 2000). Ovennevnte søknader, som er våre og som her inkorporeres ved referanse, angir generisk farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de forbindelser som det der refereres til. L-tartratsaltet ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser egenskaper, inklusivt deres høye stabilitet i fast form og forlikelighet med enkelte formulerings-hjelpestoffer for medikamentprodukter, som gjør det overlegent i forhold til tidligere kjente salter av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0<2,11>.0<49>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen. D-tartrat- og D,L-tartratsaltene oppviser dessuten egenskaper som gjør dem egnet for anvendelse ved medikamentproduktformulering.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 er et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster av det vannfrie L-tartratsalt Form A av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04"9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (y-aksen er lineære tellinger per sekund; x er grader 2-theta). Figur 2 er et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster av det vannfrie L-tartratsalt Form B av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.0<2,11>.0<49>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (y-aksen er lineære tellinger per sekund; x er grader 2-theta). Figur 3 er et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster av L-tartratsalt-hydrat Form C av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.0<49>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (y-aksen er lineære tellinger per sekund; x er grader 2-theta). Figur 4A er det beregnede røntgen-pulverdiffraksjonsmønster av det vannfrie Form B L-tartratsalt av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.0<4-9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (y-aksen er lineære tellinger per sekund; x er grader 2-theta). Figur 4B er det beregnede røntgen-pulverdiffraksjonsmønster av Form C L-tartratsalt-hydratet av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (y-aksen er lineære tellinger per sekund; x er grader 2-theta). Figur 5A er det beregnede røntgen-pulverdiffraksjonsmønster (nedre kurve) lagt over det observerte røntgen-diffraksjonsmønster (øvre kurve) for det vannfrie Form B L-tartratsalt av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (y-aksen er lineære tellinger per sekund; x er grader 2-theta). Figur 5B er det beregnede røntgen-pulverdiffraksjonsmønster (nedre kurve) lagt over det observerte røntgen-diffraksjonsmønster (øvre kurve) for det vannfrie Form C L-tartratsalt-hydrat av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (y-aksen er lineære tellinger per sekund; x er grader 2-theta).
Figur 6 viser overlagringen av røntgen-pulverdiffraksjonsmønsterne av
Form A (nedre kurve), Form B (midtre kurve) og Form C (øvre kurve) L-tartratsaltene av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.0<49>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (y-aksen er lineære tellinger per sekund; x er grader 2-theta).
Figur 7A, 7B og 7C er faststoff <13>C NMR-spektrene av L-tartratsaltene av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen, henholdsvis Form A, B og C, målt med CPMAS (cross-polarization magic angle spinning) ved 295 K på en Bruker 7 mm WB MAS (wide-bore magic angle spinning) probe anbragt i et Bruker Avance DRX 500 MHz NMR-spektrometer. Topper merket med stjerner (<*>) er spinnende sidebånd som er forskjøvet til multipler av spinn-frekvensene langs begge sider av de reelle topper (senterbånd).
Figur 8A er røntgenkrystallstrukturen (absolutt konfigurasjon) for det vannfrie Form B L-tartratsalt av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen. Figur 8B er røntgenkrystallstrukturen (absolutt konfigurasjon) for Form C L-tartratsalt-hydratet av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.0<4-9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen. Figur 9A, 9B og 9C er DSC- (differential scanning calorimetry) kurvene for henholdsvis L-tartratsalt Formene A, B og C av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<4-9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen. Figur 10A og 10B er røntgen-pulverdiffraksjonsmønsterne av henholdsvis D,L-tartratsalt Formene X og Y av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.0<49>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen (y-aksen er lineære tellinger per sekund; x i grader 2 theta). Figur 11A og 11B er DSC-kurvene for henholdsvis D,L-tartratsalt Formene X og Y av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02'11.0<49>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører tartratsaltene av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<49>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen. Tartratsaltene ifølge oppfinnelsen inkluderer L-tartrat-, D-tartrat-, D,L-tartrat- og meso-tartratsaltene.
Særlig vedrører foreliggende oppfinnelse L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.0<4-9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen.
I én utførelsesform av oppfinnelsen er L-tartratet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.049]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen det vannfrie L-tartratsalt her omtalt som Form A. L-tartrat Form A kjennetegnes ved de prinsipale topper i røntgen-diffraksjonsmønsteret uttrykt i 28 og d-avstander målt ved kobberstråling (innenfor de angitte feilmarginer): L-tartratkrystall Form A kjennetegnes ved at den har inntredende smelting ved ca. 223°C målt ved DSC ved en oppvarmingshastighet på 5 grader per minutt. L-tartrat Form A kjennetegnes også ved at det ved undersøkelse ved hjelp av faststoff <13>C NMR CPMAS- (cross-polarization magic angle spinning) teknikk, oppviser følgende prinsipale resonanstopper (± 0,1 ppm) mot lavere felt fra 100 ppm (adamantan standard 29,5 ppm): 178,4,149,3,147,4, 145,1 og 122,9 ppm.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er L-tartratet av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.0<49>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen en annen vannfri L-tartratsalt-polymorf form, her omtalt som Form B. L-tartratsalt Form B kjennetegnes ved de prinsipale topper i røntgen-diffraksjonsmønsteret uttrykt i 26 og d-avstander målt ved kobberstråling (innenfor de angitte feilmarginer):
L-tartratsalt Form B har en énkrystall-røntgenstruktur (absolutt konfigurasjon) som angitt i Figur 8A. Videre danner Form B ortorombiske krystaller tilhørende P2(1)2(1)2(1) rom-gruppen. Form B kjennetegnes videre ved å ha begynnende smelting ved ca. 215°C, målt ved DSC ved en oppvarmingshastighet på 5 grader per minutt. Videre kjennetegnes Form B ifølge oppfinnelsen ved å ha en vannløselighet på ca. 156 mg/mL og en naturlig pH på ca. 3,3 i vandig løsning. Dessuten har Form B en hygroskopitet på ca. 0,2% ved 90% relativ fuktighet. L-tartrat Form B kjennetegnes også ved at den ved undersøkelse ved faststoff <13>C NMR CPMAS-teknikk, oppviser følgende prinsipale resonanstopper (± 0,1 ppm) mot lavere felt fra 100 ppm (adamantan standard 29,5 ppm): 179,2, 178,0,147,4, 145,2, 144,4, 124,8 og 122,5 ppm.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er L-tartratet av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.049]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen det hydrat L-tartratsalt som her er omtalt som Form C. L-tartrat Form C kjennetegnes ved de prinsipale topper i røntgen-diffraksjonsmønsteret uttrykt i 26 og d-avstander målt ved kobberstråling (innenfor de angitte feilmarginer):
Hydratet av L-tartrat-krystall Form C har en énkrystallstruktur som angitt i
Figur 8B. Videre danner hydrat Form C monokline krystaller tilhørende P2(1) rom-gruppen. Form C kjennetegnes videre ved å ha en begynnende fast-fast-overgang ved ca. 72°C og en begynnende smelteovergang ved ca. 220°C. Siden Form B omdannes til hydrat Form C ved kontakt med 100% relativ fuktighet, har Form C den samme vandige løselighet som Form B. L-tartrat Form C kjennetegnes også ved at den ved undersøkelse ved faststoff <13>C NMR CPMAS-teknikk oppviser de følgende prinsipale resonanstopper
(± 0,1 ppm) mot lavere felt fra 100 ppm (adamantan standard 29,5 ppm): 179,0, 176,1, 147,5, 144,5 og 124,6 ppm.
En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er rettet mot D-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1,02,11.049]-heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen.
Særlig er foreliggende oppfinnelse rettet mot de tre D-tartratsalt-polymorfe formene
(omtalt her som Form A', B' og C) som oppviser de samme røntgen-diffraksjonskarakteristika, hygroskopitet, vanninnhold og termiske karakteristika som Formene A, B og C av L-tartratsaltet.
I en annen utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse D,L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.049]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen, og særlig to polymorfe former, en vannfri form (her omtalt som Form X) og en hydratform (her omtalt som Form Y).
D,L-tartrat Form X kjennetegnes ved de prinsipale topper i røntgen-diffraksjonsmønsteret uttrykt i 20 og d-avstander målt med kobberstråling (innenfor de angitte feilmarginer):
D,L-tartrat Form X kjennetegnes videre ved å ha en begynnende smelteovergang ved ca. 212°C.
D,L-tartrat Form Y kjennetegnes ved de prinsipale topper av røntgen-diffraksjonsmønsteret uttrykt i 20 og d-avstander målt med kobberstråling (innenfor de angitte feilmarginer):
D,L-tartrat Form Y kjennetegnes videre ved å ha en begynnende fast-fast-overgang ved ca. 131°C og en begynnende smelteovergang ved ca. 217°C.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører farmasøytisk blanding, kjennetegnet ved at den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 6, 9 og 10.
En ytterligere utførelsesform omfatter anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 6, 9 og 10 ved fremstillingen av et medikament for behandling av inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, pyoderma gangrenosum, Crohns sykdom, irritabel tarmsyndrom, spastisk dystoni, kronisk smerte, akutt smerte, cøliakisk sprue, pouchitt, vasokonstriksjon, angst, panikkangst, depresjon, bipolar forstyrrelse, autisme, søvnforstyrrelser, jet lag, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), kognitiv dysfunksjon, medikament/toksin-indusert kognitiv svekkelse som følge av alkohol, barbiturater, vitaminmangel, oppkvikkende medikamenter, bly, arsen eller kvikksølv; sykdomsindusert kognitiv svekkelse som følge av Alzheimers sykdom, senil demens, vaskulær demens, Parkinsons sykdom, multippel sklerose, AIDS, encefalitt, traumer, renal- og hepatisk encefalopati, hypothyreoidisme, Picks sykdom, Korsakoffs syndrom, frontal demens eller subkortikal demens; hypertensjon, bulimi, anoreksi, fedme, hjertearytmier, mavesyre-hypersekresjon, ulcerasjoner, feokromocytom, progressiv supramuskulær lammelse, kjemikalieavhengighet og addiksjon av eller til nikotin, tobakkprodukter, alkohol, benzodiazepiner, barbiturater, opioider eller kokain; hodepine, migrene, slag, traumatisk hjerneskade (TBI), obsessiv-kompulsiv forstyrrelse (OCD), psykose, Huntingtons chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multiinfarktdemens, alderdomsrelatert kognitiv svekkelse, epilepsi, inklusivt petit mal (absense epilepsy), ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) og Tourettes syndrom.
Den farmasøytiske blandingen omfatter minst én av de polymorfe Formene A, B og C, fortrinnsvis Form B, av L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen og en farmasøytisk akseptabel bærer eller hjelpestoff for bruk ved behandlingen av inflammatorisk tarmsykdom (inklusivt, men ikke begrenset til, ulcerøs kolitt, pyoderma gangrenosum og Crohns sykdom), irritabel tarmsyndrom, spastisk dystoni, kronisk smerte, akutt smerte, cøliakisk sprue, pouchitt, vasokonstriksjon, angst, panikkangst, depresjon, bipolar forstyrrelse, autisme, søvnforstyrrelser, jet lag, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), kognitiv dysfunksjon, medikament/toksin-indusert kognitiv svekkelse (f.eks. av alkohol, barbiturater, vitaminmangel, oppkvikkende medikamenter, bly, arsen, kvikksølv), sykdomsindusert kognitiv svekkelse (f.eks. ved Alzheimers sykdom (senil demens), vaskulær demens, Parkinsons sykdom, multippel sklerose, AIDS, encefalitt, traumer, renal- og hepatisk encefalopati, hypothyreoidisme, Picks sykdom, Korsakoffs syndrom og frontal og subkortikal demens), hypertensjon, bulimi, anoreksi, fedme, hjertearytmier, mavesyre-hypersekresjon, ulcerasjoner, feokromocytom, progressiv supramuskulær lammelse, kjemikalieavhengighet og addiksjon (f.eks. avhengighet eller henfall til nikotin (og/eller tobakkprodukter), alkohol, benzodiazepiner, barbiturater, opioider eller kokain), hodepine, migrene, slag, traumatisk hjerneskade (TBI), obsessiv-kompulsiv forstyrrelse (OCD), psykose, Huntingtons chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multiinfarktdemens, alderdomsrelatert kognitiv svekkelse, epilepsi, inklusivt petit mal (absense epilepsy), ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) og Tourettes syndrom. En annen mer foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er den hvor den farmasøytiske blanding er egnet ved behandlingen av nikotinavhengighet, misbruk og abstinens, mest foretrukket, for anvendelse ved røykeawenningsterapi.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig farmasøytiske blandinger for de anvendelser som er beskrevet i avsnittet ovenfor og som omfatter hvilke som helst av D-tartratsaltet av, D,L-tartratsaltet av, eller meso-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.049]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen.
Den farmasøytiske blandingen kan følgelig anvendes for behandling av inflammatorisk tarmsykdom (inklusivt, men ikke begrenset til, ulcerøs kolitt, pyoderma gangrenosum og Crohns sykdom), irritabel tarmsyndrom, spastisk dystoni, kronisk smerte, akutt smerte, cøliakisk sprue, pouchitt, vasokonstriksjon, angst, panikkangst, depresjon, bipolar forstyrrelse, autisme, søvnforstyrrelser, jet lag, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), kognitiv dysfunksjon, medikament/toksin-indusert kognitiv svekkelse (f.eks. av alkohol, barbiturater, vitaminmangel, oppkvikkende medikamenter, bly, arsen, kvikksølv), sykdomsindusert kognitiv svekkelse (f.eks. ved Alzheimers sykdom (senil demens), vaskulær demens, Parkinsons sykdom, multippel sklerose, AIDS, encefalitt, traumer, renal- og hepatisk encefalopati, hypothyreoidisme, Picks sykdom, Korsakoffs syndrom og frontal og subkortikal demens), hypertensjon, bulimi, anoreksi, fedme, hjertearytmier, mavesyre-hypersekresjon, ulcerasjoner, feokromocytom, progressiv supramuskulær lammelse, kjemikalieavhengighet og addiksjon (f.eks. avhengighet eller henfall til nikotin
(og/eller tobakkprodukter), alkohol, benzodiazepiner, barbiturater, opioider eller kokain), hodepine, migrene, slag, traumatisk hjerneskade (TBI), obsessiv-kompulsiv forstyrrelse (OCD), psykose, Huntingtons chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multiinfarktdemens, alderdomsrelatert kognitiv svekkelse, epilepsi, inklusivt petit mal (absense epilepsy), ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) og Tourettes syndrom, som omfatter administrering til et individ som har behov for behandling, en terapeutisk effektiv mengde av hvilken som helst av Formene A, B eller C av L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen, fortrinnsvis Form B.
Betegnelsen «behandling» refererer seg i denne sammenheng til, og inkluderer: reversering, lindring, inhibering av utviklingen av, eller forhindring av, en sykdom, forstyrrelse eller tilstand, eller ett eller flere symptomer på dette; og betegnelsen «behandling» refererer seg til handlingen å behandle, som definert ovenfor.
Form A av L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen kan fremstilles ved trinnene: (i) kontakting av 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.0<49>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen i et egnet løsningsmiddel, med mellom 1 og 2 ekvivalenter L-vinsyre; og
(ii) oppsamling av de dannede krystallene.
I ovennevnte fremgangsmåte benyttes det 1,1 ekvivalenter L-vinsyre, og vinsyren tilsettes til en løsning som inneholder den frie base. En foretrukket måte for gjennomføring av fremgangsmåten er den hvor kontakttrinnet får fortsette i mindre enn 2 timer. Kontakttrinnet (dvs. trinn (i) ovenfor) får fortsette over 45°C. Det egnede løsningsmiddel er valgt fra gruppen bestående av en (Ci-C6)alkylalkohol, et (Ci-Ce)alkylketon eller en (Ci-C6)alkyleter, acetonitril og (Ci-C6)alkylestere (f.eks. etylacetat, isopropylacetat, etc). Mer foretrukket er det egnede løsningsmiddel etanol eller metanol.
Form A' av D-tartratsaltet kan fremstilles omfattende trinnene (i) og (ii) referert til ovenfor, for fremstilling av Form A av L-tartratsaltet, men ved å benytte D-vinsyre i trinn (i) i stedet for L-vinsyre.
En fremgangsmåte for fremstillingen av Form B av L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen omfatter trinnene: (i) kontakting av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<4,9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen i et egnet løsningsmiddel med ca. 1 til ca. 2,3 ekvivalenter L-vinsyre; og
(ii) oppsamling av de dannede krystallene.
Det benyttes ca. 1,1 til ca. 2,2 ekvivalenter, mer foretrukket 1,1 ekvivalenter L-vinsyre, og den oppløste frie base tilsettes til en løsning som inneholder L-vinsyre. En foretrukket måte for gjennomføring av fremgangsmåten er den hvor kontakttrinnet får fortsette i minst 1 time; mer foretrukket i minst 2 timer; mest foretrukket lengre enn 12 timer. Det egnede løsningsmiddel er valgt fra gruppen bestående av en (Ci-C6)alkylalkohol, et (CrC6)alkylketon eller en (Ci-C6)alkyleter, acetonitril og (CrC6)alkylestere (f.eks. etylacetat, isopropylacetat, etc). Mer foretrukket er det egnede løsningsmiddel metanol eller etanol, mest foretrukket metanol.
En fremgangsmåte for fremstillingen av Form B' av D-tartratsaltet, som omfatter trinn (i) og (ii) referert til ovenfor, for fremstilling av Form B av L-tartratsaltet kan utføres ved at det benyttes D-vinsyre i trinn (i) i stedet for L-vinsyre.
En fremgangsmåte for fremstillingen av Form C av L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.049]-heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen kan omfatte trinnene: (i) kontakting enten av Form A eller Form B av L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen med vann; og
(ii) oppsamiling av de dannede krystaller.
Ovennevnte fremgangsmåte kan omfatte at kontaktingen i trinn (i) omfatter oppslemming enten av Form A eller B med vann og påfølgende tilsetning av et organisk løsningsmiddel for å fremme utfelling av Form C-produktet. En mer foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten er den hvor det organiske løsningsmiddel benyttet for å fremme utfelling, er metanol, etanol eller acetonitril.
En annen fremgangsmåte for fremstillingen av Form C av D-tartratsaltet kan omfatte trinnene (i) og (ii) omtalt ovenfor, for fremstilling av Form C av L-tartratsaltet, men ved å benytte Formene A' eller B' av D-tartratsaltet i trinn (i) i stedet for Form A eller B av L-tartratsaltet.
En fremgangsmåte for fremstillingen av Form X av D,L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<4-9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen kan omfatte trinnene: (i) kontakting av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<49>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen i et egnet løsningsmiddel, med ca. 1 til ca. 2,3 ekvivalenter D,L-vinsyre; og
(ii) oppsamling av de dannede krystaller.
I ovennevnte fremgangsmåte kan ca. 2,2 ekvivalenter D,L-vinsyre benyttes og den frie base tilsettes i løsning til en løsning som inneholder D,L-vinsyre. En foretrukket utførelsesform av denne fremgangsmåte innebærer at kontakttrinnet får skje i minst 2 timer, mer foretrukket minst 12 timer og mest foretrukket minst 24 timer.
I ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av Form X er det egnede løsningsmiddel vannfritt eller nesten vannfritt og er valgt fra gruppen bestående av en (Ci-C6)alkylalkohol, et (d-C6)al kyl keton eller en (CrC6)alkyleter, acetonitril og (Ci-C6)alkylestere (f.eks. etylacetat, isopropylacetat, etc). Mer foretrukket er det egnede løsningsmiddel etanol.
Form Y av D,L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen kan fremstilles ved: (i) kontakting av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.049]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen i et egnet løsningsmiddel, med ca. 1 til ca. 2,3 ekvivalenter D.L-vinsyre; og
(ii) oppsamling av de dannede krystaller.
I ovennevnte fremgangsmåte benyttes ca. 2,2 ekvivalenter D,L-vinsyre, og den frie base tilsettes i løsning til en løsning som inneholder D,L-vinsyre. Kontakttrinnet får skje i minst 2 timer; mer foretrukket minst 12 timer; og mest foretrukket minst 24 timer.
I ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av Form Y, er det egnede løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av en (Ci-C6)alkylalkohol, et (Ci-C6)alkylketon eller en (CrC6)alkyleter, acetonitril og (Ci-C6)alkylestere (f.eks. etylacetat, isopropylacetat, etc.) blandet med vann. Mer foretrukket er det egnede løsningsmiddel etanol blandet med vann; mest foretrukket 20% vandig etanol.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Forbindelsen 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<4-9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen er en partiell nikotinagonist for behandlingen av en rekke
CNS-sykdommer, forstyrrelser og tilstander inklusivt, særlig, nikotinavhengighet, misbruk og abstinens.
Selv om saltene av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen i alminnelighet alle er krystallinske, er størsteparten av slike salter så betydelig hygroskopiske at de er dårlige kandidater til bruk som farmasøytisk formulering. L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.0<2,1>1.04'9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen er meget svakt hygroskopisk, har høy vann-løselighet og er høytsmeltende. Disse kjennetegn, kombinert med dets relative inerthet overfor vanlige hjelpestoffer, gjør det i høy grad egnet for bruk som farmasøytisk formulering. D-tartratsaltet, D,L-tartratsaltet og meso-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<4-9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen oppviser også gunstige egenskaper. L-tartratsaltet eksisterer som tre mulige former: to vannfrie former og én hydratform. Av de vannfrie formene, Form A og Form B, er Form A den kinetisk polymorfe form som under passende betingelser vil omdannes til den termodynamisk favoriserte Form B. Hydrat L-tartratsalt Form C er et monohydrat som er relativt stabilt under omgivelsesbetingelser. Det vil bibeholde dets ene ekvivalent vann under vakuum ved moderat temperatur i minst 1 dag (f.eks. i 24 timer i en 45°C vakuumovn), men vil tilslutt over tid (dvs. 48 timer eller mer) miste vann og omdannes til den vannfrie Form B. Form B er den mest stabile av de polymorfe formene ved lav fuktighet. Følgelig vil Form B synes å være den riktigste og mest stabile polymorfe form av L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.0<2,>11.04"9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen til anvendelse for farmasøytisk formulering.
Som nevnt ovenfor er Form A den vannfrie kinetiske polymorfe form, som omdannes under passende betingelser til den termodynamisk favoriserte Form B. Form A oppnås fra en syntese som involverer f.eks. kontakting av den frie base av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<49>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen, med ca. én ekvivalent L-vinsyre i metanol eller etanol med liten eller ingen tid for likevektsinnstilling. Form A observeres som det resulterende produkt først fra kombinasjonen av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen fri base og L-vinsyre, men Form B begynner å dannes ved kontinuerlig eller forlenget omrøring av reaksjonsblandingen. Dannelseshastigheten av Form B kan aksellereres ved å benytte minst et to gangers eller høyere støkiometrisk overskudd av L-vinsyre (dvs. hurtigere ved nærvær av 2,2 ekvivalenter L-vinsyre enn med kun 1,1 ekvivalenter) og ved å la reaksjonen fortsette lenger enn 2 timer, fortrinnsvis minst 1 dag eller mer. Omdannelse til Form B er vanligvis fullført etter ca. 5 timer ved bruk av 2,2 ekvivalenter. Ved bruk av 1,1 ekvivalenter kan derimot omdannelsen fordre mer enn 20 timer. I alle fall er omdannelsen til Form B vanligvis fullført under de fleste betingelser etter 48 timer ved 20-25°C.
Temperaturen ved reaksjonen for dannelse av L-tartratsaltet påvirker også hvorvidt Form A eller Form B isoleres, siden Form A og B synes å være termisk interkonverterbare. Gjennomføring av saltdannelsreaksjonen over 45°C gir Form A. Derimot resulterer dannelse av saltet under 45°C i at hovedsakelig Form B dannes. Omrøring av Form A i metanol under 40°C resulterer også i dannelsen av Form B.
Selv om det kan benyttes en rekke løsningsmidler, inklusivt de fleste lavere alkoholer, oppnås Form B i høyt utbytte fortrinnsvis ved bruk av metanol, som tillater høy filtreringshastighet av det krystallinske materialet og muliggjør dannelsen av Form B direkte. Løseligheten av både den frie base og L-vinsyre er høyere i metanol enn i andre lavere alkylalkoholer.
Dannelseshastigheten av Form B kan også aksellereres ved å benytte den bestemte tilsetningsrekkefølge, hvor den 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04"9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen frie base tilsettes til løsningen av L-vinsyre. For å maksimere den faktisk tilstedeværende konsentrasjon av L-vinsyre i reaksjonen, kan metanol-løsningen av fri base tilsettes til en løsning som inneholder enten 1,1 eller flere ekvivalenter L-vinsyre ved 20°C. Den ønskede vannfrie Form B kan deretter isoleres direkte, og polymorf-omdannelsen fullføres på mindre enn 2 timer.
En optimalisert fremgangsmåte for fremstilling av den vannfrie Form B består i å tilføre en ren beholder mellom 1,1 og 2,2 ekvivalenter L-vinsyre og metanol (4 til 50 volumer) og omrøre blandingen til den er oppløst og støvfritt filtrere den resulterende løsning over i en krystallisasjonsbeholder. 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<4>'<9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen og metanol (4 til 5 volumer) omrøres i en beholder inntil oppløsning ved 0 til 50°C, mer foretrukket ved 20 til 25°C. Den resulterende løsning av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<4-9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen fri base tilsettes deretter over et tidsrom varierende fra 1 minutt til 2 timer, mer foretrukket i løpet av ca. 30 minutter, til L-vinsyreløsningen. Produktet fikk omrøres ved 0 til 40°C, mer foretrukket ved 20 til 25°C mellom 1 og 48 timer, mer foretrukket ca. 1 time, og ble deretter isolert ved filtrering. Produktet tørkes i alminnelighet under vakuum ved 20 til 60°C, mer foretrukket ved 35 til 45°C, for å gi Form B av L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.049]-heksadeka-2(1 1),3,5,7,9-pentaen.
Begge vannfrie Formene A og B kan omdannes til monohydrat Form C ved å utsette dem for en relativ fuktighet (RH) på 100% eller oppslemme dem i vann. Form C oppnås lettest fra Form A eller fra Form B ved at de løses enten i vann ved 20 til 50°C og deretter tilsettes et organisk løsningsmiddel som saltet ikke er løselig i, fortrinnsvis metanol, etanol eller acetonitril, og la blandingen omrøres i mellom 1 og 30 minutter, fortrinnsvis ca. 10 minutter. Etter frafiltrering av Form C som utfelles som et hvitt salt, kan Form C-saltet lufttørkes.
Det skal bemerkes at når Form B utsettes for betingelser med 100% RH, vil den innen 2 dager omdannes til Form C. Imidlertid omdannes Form C derimot lett til Form B etter eksponering for 0% relative fuktighetsbetingelser i omtrent samme tidsrom. Hydratform C vil imidlertid dehydratiseres langsommere etter eksponering for betingelser på mindre enn 50% RH. Forsøk med 23% og 43% RH har verifisert dette fenomen. Ikke desto mindre synes både Form B og Form C å være relativt stabile over et tidsrom på flere måneder ved RH høyere enn 60%, slik som forsøk ved 75°C og 87% relativ fuktighet har vist.
Form A kan dessuten oppnås fra Form C ved å oppløse Form C i et varmt organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis etanol, ved eller nær dets kokepunkt, fortrinnsvis ved ca. 75°C, og la den omrøres fra 10 minutter til 3 timer, fortrinnsvis 30 minutter. Varmfiltrering av blandingen gjør det mulig å oppsamle krystaller som etter tørking i en vakuumovn ved 45°C, gir Form A. D-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<49>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen har tre polymorfe former (Form A',B' og C), som oppviser de samme røntgen-diffraksjonskarakteristika, hygroskopitet, vanninnhold og termiske karakteristika som henholdsvis de tilsvarende Formene A, B og C av L-tartratsaltet; og disse fremstilles på samme måte som de tilsvarende L-tartratsalt-polymorfene, med unntak av at D-vinsyre benyttes i stedet for L-vinsyre i de prosedyrene.
Fremstillingen av den vannfrie polymorfe form (Form X) av D,L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen medfører de trinn å oppløse 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<4-9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis vannfri etanol, med ca. 1 til ca. 2,3 ekvivalenter D,L-vinsyre, fortrinnsvis 2,2 ekvivalenter, ved fra 20°C til løsningsmidlets kokepunkt, i minst 2 timer, mer foretrukket i minst 12 timer, mest foretrukket minst 24 timer; oppsamling av de dannede krystaller, vasking av produktet med løsningsmiddel og lufttørking av dette. Hydrat-polymorf-formen (Form Y) av D,L-tartratsaltet kan fremstilles på analog måte, men ved bruk av et løsningsmiddel blandet med vann, fortrinnsvis en etanol-vann-blanding, mer foretrukket 20% vandig etanol. I tillegg kan meso-tartratet fremstilles på analog måte med D,L-tartratet.
DSC ( Differential Scanning Calorimetrv)
Den termiske oppførsel i fast tilstand av Formene A, B og C av L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.049]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen ble undersøkt ved DSC (differential scanning calorimetry). Kurvene for Form A, B og C er vist henholdsvis i Figur 9A, 9B og 9C. DSC-termogrammene ble tatt opp på et Metier Toledo DSC 8216 (STAR6 System). I alminnelighet ble prøver på mellom 1 og 10 mg anbrakt i kreppede aluminiumskåler med et lite knappenålshull. Målingene ble foretatt ved en oppvarmingshastighet på 5°C per minutt i området 30 til 300°C.
Som vist i Figur 9A oppviser L-tartratsalt Form A en begynnende smelteovergang ved 223 °C med en smeltetopp ledsaget av dekomponering ved 225°C målt ved en hastighet på 5°C per minutt. Som vist i Figur 9B oppviste L-tartratsalt Form B en begynnende smelteovergang ved 215°C med en smeltetopp ledsaget av dekomponering ved 218°C målt ved en hastighet på 5°C per minutt. Som vist i Figur 9C oppviste L-tartratsalthydrat Form C en fast-fast-overgang som startet ved 73°C med en topp ved 76°C. Denne fast-fast-overgangen antas å tilsvare tapet av vann fra krystallgitteret. En begynnende smelteovergang sees også ved 220°C, med en topp ved 223°C ledsaget av dekomponering.
Det termiske forløp av faststoff Formene X og Y av D,L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<4-9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen ble også under-søkt ved DSC. Som det fremgår av Figur 11A oppviser D,L-tartratsalt Form X (vannfri) en begynnende smelteovergang ved 212°C. I Figur 11B indikerer DSC-kurven for D,L-tartratsalt Form Y en begynnende fast-fast-overgang ved 131°C med en topp ved 137°C. Denne fast-fast-overgangen antas å tilsvare, eller være assosiert med, tapet av vann fra krystallgitteret. En inntredende smelteovergang for Form Y observeres også ved 217°C, og denne ledsages av dekomponering.
Fagmannen vil imidlertid kjenne til at det ved DSC-målinger er en viss grad av variabilitet i faktisk målte begynnelses- og maksimal-temperaturer som er avhengig av oppvarmingshastighet, krystallform og renhet og en rekke målingsparametere.
Røntgen- Dulverdiffraksionsmønstere
Røntgen-pulverdiffraksjonsmønsterne for både Form A, B og C av L-tartratsaltet ble tatt opp ved å benytte et Bruker D5000 diffraktometer (Bruker AXS, Madison, Wisconsin) forsynt med kobberstråling (CuKa), faste spalteåpninger (1,0, 1,0, 0,6 mm) og en Kevex faststoff-detektor. Data ble tatt opp fra 3,0 til 40,0 grader 2-theta (20) ved å benytte en opptrapping på 0,04 grader og en trinntid på
1,0 sekunder.
Røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteret av L-tartratsalt Form A ble tatt opp med en kobberanode ved bølgelengde 1 ved 1,54056 og bølgelengde 2 ved 1,54439 (relativ intensitet: 0,500). Området for 20 var mellom 3,0 og 40,0 grader med en trinnstørrelse på 0,04 grader, en trinntid på 1,00, en «smoothing» bredde på 0,300 og en terskel på 1,0.
Diffraksjonstoppene ved diffraksjonsvinkler (20) ved en foretatt røntgen-pulverdiffraksjonsanalyse for Form A er vist i Tabell I. De relative intensiteter kan imidlertid endres avhengig av krystallstørrelsen og morfologien. Det faktisk målte pulver-diffraktogram er vist i Figur 1.
Tabell II angir 26, d-avstander og relative intensiteter representative for Form A. De angitte tall er datamaskin-utviklet.
Røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteret av salt Form B ble målt med det samme utstyr og med de samme parametere som er benyttet ovenfor for målingen av Form A. Diffraksjonstoppene ved diffraksjonsvinklene (20) ved en foretatt røntgen-pulverdiffraksjonsanalyse av Form B er vist i Tabell III. Igjen kan imidlertid de relative intensiteter endres avhengig av krystallstørrelse og morfologi. Det faktisk målte pulverdiffraktogram er vist i Figur 2.
Tabell IV angir 20, d-avstander og relative intensiteter representative for Form B. De angitte tall er datamaskin-utviklet.
Røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteret av salt Form C ble målt med det samme utstyr og med de samme parametere som benyttet ovenfor for målingen av Form A. Diffraksjonstoppene ved diffraksjonsvinklene (20) ved en foretatt røntgen-pulverdiffraksjonsanalyse av Form B er vist i Tabell V. Igjen kan imidlertid de relative intensiteter endres avhengig av krystallstørrelse og morfologi. Det faktisk målte pulverdiffraktogram er vist i Figur 3.
Tabell VI angir 20, d-avstander og relative intensiteter representative for Form C. De angitte tall er datamaskin-utviklet.
Som det fremgår av Figur 6, viser overlagringen av de observerte røntgen-pulverdiffraksjonsmønsterne for L-tartratsalt Form A, B og C, en viss forskyvning av røntgen-pulverdiffraksjonstoppene og at hver form har et distinkt fingeravtrykks-lignende pulvermønster.
Røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteret av salt Form X (vannfri) ble målt med det samme utstyr og med de samme parametere som benyttet ovenfor for målingen av Form A, L-tartratsalt. Diffraksjonstoppene ved diffraksjonsvinklene (20) ved en foretatt røntgen-pulverdiffraksjonsanalyse av Form X er vist i Tabell VII. Igjen kan imidlertid de relative intensiteter endres avhengig av krystallstørrelse og morfologi. Det faktisk målte pulverdiffraktogram er vist i Figur 10A.
Tabell VII angir 20, d-avstander og relative intensiteter representative for Form X. De angitte tall er datamaskin-utviklet.
Røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteret av D,L-tartratsalt Form Y (hydrat) ble målt med det samme utstyr og med de samme parametere som benyttet ovenfor for målingen av Form A, L-tartratsalt. Diffraksjonstoppene ved diffraksjonsvinklene (20) ved en foretatt røntgen-pulverdiffraksjonsanalyse av Form Y er vist i Tabell IX. Igjen kan imidlertid de relative intensiteter endres avhengig av krystallstørrelse og morfologi. Det faktisk målte pulverdiffraktogram er vist i Figur 10B.
Tabell X angir 20, d-avstander og relative intensiteter av Form Y. De angitte tall er datamaskin-utviklet.
Enkrvstall- røntaenanalvse
Enkeltkrystaller for L-tartratsalt Form B og C ble oppnådd og undersøkt ved røntgen-diffraksjon. For hver form ble en representativ krystall undersøkt og et 1Å datasett (maksimum sin 6M,=0,5) ble tatt opp på et Siemens R4RA/v diffraktometer. Atomære spredningsfaktorer ble tatt fra the International Tables for X- Rav Crvstalloara<p>hv. Bd. IV. s. 55, 99 og 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974). Enkrystall-røntgendata ble tatt opp ved romtemperatur. Alle krystallografiske beregninger ble forenklet med SHELXTL™ systemet (SHELXTL™ Reference Manual, versjon 5.1, Bruker AXS, Madison, Wl 1997). Samlingen av relevante krystalldata og bearbeidning er sammenfattet nedenfor i Tabell XI for Form B og i Tabell XII nedenfor for Form C.
For begge former ble forsøksstrukturen oppnådd ved direkte metoder og deretter forbedret rutinemessig. Et awikskart viste to krystallisasjonsvann - et for hvert saltmolekyl. Hydrogenstillingene ble om mulig beregnet. Hydrogenatomene på nitrogen og oksygen ble lokalisert ved Fourier-forskjellsteknikker. Hydrogen-parameterne ble addert til strukturfaktorberegningene, men ble ikke forbedret. Skiftene beregnet i de endelige sykluser av minste kvadraters metode var alle mindre enn 0,1 av de tilsvarende standardavvik. For Form B var den endelige R-indeks 3,25%. For Form C var den endelige R-indeks 3,47%. En endelig Fourier-differanse viste ingen manglende eller feilplassert elektrontetthet. Den forbedrede struktur ble innplottet ved å benytte SHELXTL-plottingsprogrammet og er vist i Figur 8A (Form B) og 8B (Form C). Den absolutte konfigurasjon ble basert på anvendelsen av L-vinsyre.
Tabell XIII angir atom-koordinatene (x10<4>) og ekvivalente isotrope forskyvningsparametere (Å<2>x10<3>) for Form B. Tabell XIV angir de observerte båndlengder [Å] og vinkler [°] for Form B. I Tabell XV er de anisotrope for-skyvningsparameterne (Å<2>x10<3>) for Form B angitt for å muliggjøre beregning av den anisotrope forskyvningsfaktoreksponent som har
formen: ^^[hV2^ +...+2 h k a<*> b* U12]. Endelig er hydrogen-koordinatene (x10<4>) og isotrope forskyvningsparametere (Å<2>x10<3>) for Form B angitt nedenfor i Tabell XVI.
Tabell XVII angir atom-koordinatene (x10<4>) og ekvivalente isotrope forskyvningsparametere (Å<2>x10<3>) for Form C. Tabell XVIII angir de observerte båndlengder [Å] og vinkler [°] for Form C. I Tabell XIX er de anisotrope forskyvnings-parameterne (Å<2>x10<3>) for Form C angitt for å muliggjøre beregning av den anisotrope forskyvningsfaktoreksponent som har formen: -27c<2>[h<2>a<*2>Un +...+2 h k a<*> b* U12]. Endelig er hydrogen-koordinatene (x10<4>) og isotrope forskyvningsparametere (Å<2>x10<3>) for Form C angitt nedenfor i Tabell XX.
Røntgen-pulverdiffraksjonsmønsterne for Form B og C ble beregnet fra de respektive énkrystalldata samlet for hver L-tartratsaltform ved hjelp av XFOG og
XPOW datamaskinprogrammet som utgjør del av SHELXTL™ databiblioteket. Det beregnede pulvermønster for Form B er vist i Figur 4A. Det beregnede pulver-mønster for Form C er vist i Figur 4B.
En sammenligning av det observerte Form B-pulvermønster og de beregnede mønsterresultater er vist i det overlagrede røntgen-pulverdiffraksjonsmønster i
Figur 5A. Den nedre mønsterkurve tilsvarer det beregnede pulvermønster (fra énkrystallresultater) og det øvre mønster tilsvarer et representativt eksperimentelt pulvermønster. Det generelle samsvar mellom de to mønsterne indikerer overens-stemmelsen mellom pulverprøve og den tilsvarende enkeltkrystallstruktur.
En sammenligning av det observerte Form C-pulvermønster og de beregnede mønsterresultater er vist i det overlagrede røntgen-pulverdiffraksjonsmønster i
Figur 5B. Den nedre mønsterkurve tilsvarer det beregnede pulvermønster (fra énkrystallresultater) og det øvre mønster tilsvarer et representativt eksperimentelt pulvermønster. Det generelle samsvar mellom de to mønsterne indikerer overens-stemmelsen mellom pulverprøve og den tilsvarende enkeltkrystallstruktur.
Faststoff NMR
Formene A, B og C av L-tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<4>'<9>]- heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen ble karakterisert ved faststoff NMR-teknikk. Omtrent 300 mg av en prøve ble tett pakket i 7 mm ZrO-spinner.
<13>C spektra ble tatt opp ved å benytte CPMAS (cross-polarization magic angle spinning) ved 295 K på en Bruker 7 mm WB MAS-probe anbragt i et wide-bore Bruker Avance DRX 500 MHz NMR-spektrometer. Prøvene ble sentrifugert ved 7 kHz. Krysspolarisasjons-kontakttiden ble satt til 1 ms. Totalt 512 skanninger ble tatt for de fleste av prøvene, hvilket resulterte i ca. 30 minutter akkvisisjonstider. Spektraene ble referert til ved å benytte en ekstern prøve av adamantan med det høyeste metylsignalet mot høyere felt satt til 29,5 ppm.
De resulterende <13>C CPMAS-spektra av Form A, B og C er vist henholdsvis i
Figur 7A, 7B og 7C. Prøvene oppførte seg rimelig godt med hensyn til faststoff-spektrakvalitet. Oppløsningen var god og følsomheten akseptabel. Spektrum-trekkene for alle forbindelsene avvek betydelig fra hverandre, hvilket tyder på at faststoff NMR lett kan oppklare de underordnede fysikalsk-kjemiske forskjeller mellom prøvene.
Alle toppene merket med stjerne (<*>) er spinnende sidebånd i Figur 7A, 7B og 7C. De spinnende sidebåndene er forskjøvet med multipler av spinnfrekvensen langs begge sider av de virkelige topper (senterbånd). Spinnhastigheten ble innstillet på 7 kHz, hvilket for magneten på 500 MHz betyr 55,7 ppm. Sidebånd-intensitetene avhenger av spinnhastigheten (jo høyere hastighet, dess lavere sidebånd-intensitet) og av størrelsen av det anisotrope bidrag av den kjemiske skjerming for det gitte karbonatom. De kan lett skjelnes fra senterbånd ved forsøk med variabel spinn-hastighet. Karbonyl og aromatiske seter har tendens til meget intense sidebånd som følge av deres store kjemisk skjermende anisotropier. CH- og CH2-type karboner gir opprinnelse til relativt små spinnende sidebånd. Metylgrupper (CH3) utvikler vanligvis ikke sidebånd.
Hovedresonanstoppene (de mot lavere felt fra 100 ppm; +0,1 ppm) for faststoff-karbonspekteret av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.049]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen L-tartratsalt Form A, B og C er angitt i Tabell XXI.
L-tartrat-, D-tartrat-, D,L-tartrat- og meso-tartratsaltene ifølge oppfinnelsen (heretter «de aktive saltene») kan administreres enten peroralt, transdermalt (f.eks. ved bruk av et plaster), intranasalt, sublingvalt, rektalt, parenteralt eller topisk. Transdermal og peroral administrering foretrekkes. Disse saltene administreres helst i doser varierende fra ca. 0,01 mg opptil ca. 1500 mg per dag, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 300 mg per dag som enkeltdoser eller avdelte doser, selv om variasjoner nødvendigvis vil forekomme avhengig av vekten og tilstanden til vedkommende som behandles og den valgte administrasjonsmåte. Et doseringsnivå i området fra ca. 0,001 mg til ca. 10 mg per kg legemsvekt per dag benyttes mest hensiktsmessig. Variasjoner kan likevel forekomme avhengig av vekten og tilstanden til vedkommende som behandles og vedkommendes responser på nevnte medikament, så vel som typen av farmasøytisk formulering som velges og det tidsrom og intervall som slik administrering foretas ved. I enkelte tilfeller kan doseringsnivåer under den nedre grense av ovennevnte område være mer enn tilstrekkelig, mens det i andre tilfeller kan benyttes enda høyere doser uten å frembringe skadelige bivirkninger, forutsatt at slike større doser først avdeles i flere mindre doser for administrering i løpet av dagen.
De aktive saltene kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler etter en hvilken som helst av de tidligere angitte administrasjonsmåter. Nærmere bestemt kan de aktive saltene administreres i et bredt utvalg av forskjellige doseringsformer, f.eks. kan de kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, transdermale plastere, sugetabletter, oblatkapsler, sukkertøy, pulvere, spray, kremer, salver, suppositorier, geléer, gel, pastaer, lotions, linimenter, vandige suspensjoner, injiserbare løsninger, miksturer, siruper og lignende. Slike bærere omfatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige medier og forskjellige ugiftige organiske løsningsmidler. Dessuten kan perorale farmasøytiske blandinger være tilsatt hensiktsmessige søtningsmidler og/eller aromastoffer. I alminnelighet vil virkestoffet inngå i slike doseringsformer i konsentrasjonsnivåer som varierer fra ca. 5,0% til ca. 70 vekt%.
For peroral administrering kan det benyttes tabletter som inneholder forskjellige hjelpestoffer, som f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glycin, sammen med forskjellige sprengnings-midler, som f.eks. stivelse (fortrinnsvis mais-, potet- eller tapioka-stivelse), alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med granulerings-bindemidler som polyvinyl-pyrrolidon, sakkarose, gelatin og akasie. Dessuten kan smøremidler, som f.eks. magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk benyttes for tabletteringsformål. Faste blandinger av lignende type kan også benyttes som fyllstoffer i gelatinkapsler; fore-trukne materialer i så henseende er laktose eller melkesukker, så vel som høymolekylære polyetylenglykoler. Når det ønskes vandige suspensjoner og/eller miksturer for peroral administrering, kan virkestoffet være kombinert med forskjellige søtningsmidler eller aromastoffer, f arvestoff er og eventuelt emulgerings- og/eller suspenderingsmidler, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige kombinasjoner derav.
For parenteral administrering kan det benyttes en løsning av et aktivt salt i sesamolje eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol. De vandige løsningene bør være passende buffret (fortrinnsvis høyere pH enn 8) om nødvendig, og det flytende fortynningsmiddel først være gjort isotonisk. Disse vandige løsningene er egnet for intravenøs injeksjon. De oljeaktige løsningene er egnet for intraartikulær, intra-muskulær og subkutan injeksjon. Tilberedningen av alle disse løsningene under sterile betingelser oppnås lett ved vanlig farmasøytisk teknikk som er velkjent for fagmannen på området.
Det er også mulig å administrere de aktive saltene lokalt, og dette kan foretas ved hjelp av kremer, et plaster, geléer, gel, pastaer, salver og lignende, i henhold til vanlig farmasøytisk praksis.
Eksempler
De etterfølgende eksempler illustrerer fremgangsmåtene og forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
L- tartratsalt av 5. 8. 14- triazatetracvklo- n 0. 3. 1. 02, 11. 04- 9l- heksadeka- 2( 1 P. 3. 5. 7. 9-pentaen ( vannfri polvmorf. Form B)
En ren beholder ble forsynt med L-vinsyre (780 g, 1,1 ekv.) og metanol
(7,5 L). Beholderinnholdet ble omrørt inntil oppløsning og støvfritt filtrert over i krystallisasjonsbeholderen. 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen fri base (992 g) og metanol (7,5 L) ble løst i beholderen og blandingen holdt ved mellom 20 og 25°C. Løsningen av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<4>"<9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen fri base ble deretter tilsatt i løpet av ca. 45 minutter til L-vinsyreløsningen for å gjøre løsningen støv- og fiberfri. Produktet ble omrørt ved 20 til 25°C over natten og isolert ved filtrering. Produktet ble tørket under vakuum ved 35 til 45°C for å gi 1618,4 gram (95,4%) 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen L-tartratsalt Form B (MW 361,36). Smp. 210,5°C; verifisert som Form B ved røntgen-pulverdiffraksjon.
Eksempel 2
L- tartratsalt av 5. 8. 14- triazatetracvklo- n 0. 3. 1. 02| 11. 04- 9l- heksadeka- 2( 1 D. 3. 5. 7. 9-pentaen ( vannfri polvmorf. Form A)
En reaktor ble tilsatt 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04 9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen fri base (2 g; 0,0095 mol, 1,0 ekv.) og metanol (60 mL,
30 mL/g). Blandingen ble omrørt ved 20 til 25°C inntil fullstendig oppløsning. En andre reaktor inneholdende en løsning av L-vinsyre (1,55 g, 0,0103 mol, 1,1 ekv.) løst i metanol (60 mL, 30 mL/g) ble oppvarmet til kokepunktet i metanol (dvs. 60 til 66°C). Løsningen av den frie base ble tilsatt til L-vinsyreløsningen ved metanolens kokepunkt i løpet av 20 minutter. Den resulterende oppslemming ble avkjølt til 20 til 25°C i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen fikk omrøres i ca. 2 timer etterfulgt av isolering av produktet ved filtrering. Faststoffproduktet ble vasket med metanol (10 mL), deretter tørket under vakuum ved 30 til 35°C for å gi 3,3 gram (97%) 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<4-9>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen L-tartrat Form A. Identiteten som Form A ble bestemt ved PXRD ved sammenligning med standard-prøver.
Eksempel 3
L- tartratsalt Form C av 5. 8. 14- triazatetracvklo- M 0. 3. 1. 02, 11. 049l- heksadeka-2( 11). 3. 5. 7. 9- pentaen ( Form C)
Fremstilling av CP-526.555-18 Form C fra Form A eller Form B:
L-tartratsalt Form B (-5 g) ble løst i vann (10 til 15 mL). Acetonitril (200 til 300 mL) ble tilsatt, hvorved Form C oppsto som et hvitt bunnfall. Den resulterende oppslemming fikk omrøres i 10 minutter og ble deretter filtrert. Den fuktige filterkaken fikk deretter lufttørkes. Produktet ble bestemt å være Form C ved NIR-spektroskopi, DSC- og PXRD-analyse. Denne fremgangsmåten ble foretatt med Form A for å gi Form C.
Eksempel 4
L- tartratsalt Form A av 5. 8. 14- triazatetracvklo- no. 3. 1. 0211. 04- 9l- heksadeka-2( 11). 3. 5. 7. 9- pentaen ( Form A)
Fremstilling av Form A fra Form C: L-tartratsalt Form C (~2 g) ble tilsatt til 200-300 mL varm etanol (~75°C) og omrørt i 30 minutter. Prøven ble varmfiltrert og deretter tørket i en 45°C vakuumovn (sentralvakuumanlegget). Materialet ble bestemt å være Form A ved NIR-spektroskopi, DSC- og PXRD-analyse.
Claims (15)
1. Tartratsaltet av 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.0<49>]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at L-tartratsaltet er vannfritt.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at minst én av de følgende røntgen-pulverdiffraksjonsmønstertopper uttrykt i 20 målt ved kobberstråling, er valgt fra: 6,1,16,8 og 21,9.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved de følgende prinsipale røntgen-pulverdiffraksjonsmønstertopper uttrykt i 20 og d-avstander målt ved kobberstråling, er:
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved faststoff <13>C NMR resonanstopper ved 178,4, 145,1 og 122,9 ppm.
6. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at minst én av røntgen-pulverdiffraksjonsmønstertoppene i 20 målt med kobberstråling, er valgt fra: 5,9 og 21,8.
7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved de følgende prinsipale pulver-røntgendiffraksjonsmønstertopper i 20 og d-avstander målt med kobberstråling:
8. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved faststoff <13>C NMR resonans-hovedtopper ved 179,2,178,0,144,4,124,8 og 122,5 ppm.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er L-tartratsaltet og et hydrat.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved minst én av røntgen-pulverdiffraksjonsmønstertoppene i 20 målt med kobberstråling, er valgt fra: 11,8, 16,5, 23,1 og 26,5.
11. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved de prinsipale røntgen-pulverdiffraksjonsmønstertoppene i 20 og d-avstander målt med kobberstråling:
12. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved faststoff <13>C NMR resonans-hovedtopper ved 179,0, 176,1,147,5 og 144,5 ppm.
13. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 6, 9 og 10.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 6, 9 og 10 ved fremstillingen av et medikament for behandling av inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, pyoderma gangrenosum, Crohns sykdom, irritabel tarmsyndrom, spastisk dystoni, kronisk smerte, akutt smerte, cøliakisk sprue, pouchitt, vasokonstriksjon, angst, panikkangst, depresjon, bipolar forstyrrelse, autisme, søvnforstyrrelser, jet lag, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), kognitiv dysfunksjon, medikament/toksin-indusert kognitiv svekkelse som følge av alkohol, barbiturater, vitaminmangel, oppkvikkende medikamenter, bly, arsen eller kvikksølv; sykdomsindusert kognitiv svekkelse som følge av Alzheimers sykdom, senil demens, vaskulær demens, Parkinsons sykdom, multippel sklerose, AIDS, encefalitt, traumer, renal- og hepatisk encefalopati, hypothyreoidisme, Picks sykdom, Korsakoffs syndrom, frontal demens eller subkortikal demens; hypertensjon, bulimi, anoreksi, fedme, hjertearytmier, mavesyre-hypersekresjon, ulcerasjoner, feokromocytom, progressiv supramuskulær lammelse, kjemikalieavhengighet og addiksjon av eller til nikotin, tobakkprodukter, alkohol, benzodiazepiner, barbiturater, opioider eller kokain; hodepine, migrene, slag, traumatisk hjerneskade (TBI), obsessiv-kompulsiv forstyrrelse (OCD), psykose, Huntingtons chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multiinfarktdemens, alderdomsrelatert kognitiv svekkelse, epilepsi, inklusivt petit mal (absense epilepsy), ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) og Tourettes syndrom.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 6, 9 og 10 ved fremstillingen av et medikament for behandlingen av nikotinavhengighet, addiksjon og abstinens.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29086101P | 2001-05-14 | 2001-05-14 | |
| PCT/IB2002/001437 WO2002092089A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-04-26 | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo {10.3.1.0?2,11.04,9¿}-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20035036L NO20035036L (no) | 2003-11-13 |
| NO20035036D0 NO20035036D0 (no) | 2003-11-13 |
| NO326148B1 true NO326148B1 (no) | 2008-10-06 |
Family
ID=23117845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20035036A NO326148B1 (no) | 2001-05-14 | 2003-11-13 | Tartratsalter av 5,8,14-triazatetracyklo (10.3.1.0<O>2,11</O>.0<O>4.9</O>)-heksadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen, samt anvendelse derav og farmasoytisk blanding derav |
Country Status (48)
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6410550B1 (en) * | 1997-12-31 | 2002-06-25 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
| MXPA04003807A (es) * | 2001-11-30 | 2004-07-30 | Pfizer Prod Inc | Formulaciones farmaceuticas de 5, 7, 14-trianzatetraciclo [10.3.1.02, 11, 04, 9]-hexadeca -2 (11), 3, 5, 7, 9-pentaeno. |
| EP1633358A1 (en) * | 2003-05-20 | 2006-03-15 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of varenicline |
| WO2005061519A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| JP2007533753A (ja) * | 2004-04-23 | 2007-11-22 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
| BRPI0512245A (pt) * | 2004-06-30 | 2008-02-19 | Lilly Co Eli | composto, composição farmacêutica, e, uso do composto |
| JP2008510734A (ja) * | 2004-08-18 | 2008-04-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
| EP1802276A1 (en) * | 2004-10-15 | 2007-07-04 | Pfizer Products Inc. | Compositions and methods for intranasal, buccal, sublingual and pulmonary delivery of varenicline |
| EP1812439B2 (en) * | 2004-10-15 | 2017-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| JP2008531540A (ja) * | 2005-02-24 | 2008-08-14 | ファイザー・プロダクツ・インク | 高純度置換キノキサリンの調製 |
| US20110086086A1 (en) * | 2005-07-26 | 2011-04-14 | Pfizer Inc | Transdermal system for varenicline |
| US8119655B2 (en) * | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| JP2009508880A (ja) * | 2006-02-21 | 2009-03-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アルモダフィニルの新規な結晶形とその調製方法 |
| EA200970361A1 (ru) | 2006-10-09 | 2010-02-26 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Ингибиторы киназы |
| EP2223925A1 (en) * | 2006-10-09 | 2010-09-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| AU2007319951A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Polymorphs of nicotinic intermediates |
| US20090062257A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched varenicline |
| WO2009045488A2 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof |
| US20090215787A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Mai De Ltd. | Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate |
| WO2009109651A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Medichem, S.A. | SALTS OF A PYRAZINO[2,3-h][3]BENZAZEPINE DERIVATIVE |
| WO2009111623A2 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous varenicline tartrate |
| WO2009146031A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | University Of South Florida | Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance |
| CA2709774C (en) | 2008-05-22 | 2012-10-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate |
| US20090318460A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-24 | Glenmark | Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof |
| WO2009155403A2 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof |
| WO2010005643A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt |
| EP2334679A1 (en) * | 2008-09-01 | 2011-06-22 | Actavis Group PTC EHF | Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CA2801842A1 (en) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous varenicline tartrate co-precipitates |
| US8178537B2 (en) | 2009-06-22 | 2012-05-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid state forms of varenicline salts and processes for preparation thereof |
| US20130101630A1 (en) | 2010-03-09 | 2013-04-25 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity |
| WO2011140431A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline salts and crystal forms thereof |
| CN104334561B (zh) | 2012-04-13 | 2016-06-22 | 连云港金康和信药业有限公司 | 化合物jk12a及其制备 |
| KR101663550B1 (ko) * | 2014-06-11 | 2016-10-07 | 조선대학교산학협력단 | 주석산을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품 |
| KR101724301B1 (ko) | 2016-11-22 | 2017-04-10 | 주식회사 한서켐 | 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법 |
| WO2018154395A2 (en) | 2018-06-11 | 2018-08-30 | Alvogen Malta Operations (Row) Ltd | Controlled release pharmaceutical composition of varenicline |
| WO2021222230A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Oyster Point Pharma, Inc. | Local administration of nicotinic acetylcholine receptor agonists for the inhibition of coronavirus infections |
| KR20240038022A (ko) | 2021-08-20 | 2024-03-22 | 비위트 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 니트로사민 불순물, 니트로사민 불순물 생성을 줄일 수 있는 바레니클린 약학 조성물 및 그 제조와 응용 |
| KR20230068877A (ko) | 2021-11-11 | 2023-05-18 | 주식회사 아울바이오 | 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| CN113980020B (zh) * | 2021-11-22 | 2023-05-09 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种酒石酸伐尼克兰晶型的制备方法 |
| WO2023275413A2 (en) | 2021-12-23 | 2023-01-05 | Medichem, S.A. | Solid pharmaceutical formulations of varenicline |
| US11602537B2 (en) | 2022-03-11 | 2023-03-14 | Par Pharmaceutical, Inc. | Varenicline compound and process of manufacture thereof |
| EP4241775A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-13 | Par Pharmaceutical, Inc. | Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof |
| WO2023244574A1 (en) | 2022-06-14 | 2023-12-21 | Amygdala Neurosciences, Inc. | Aldh-2 inhibitor compounds and methods of use |
| WO2024095172A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Pfizer Inc. | Prodrugs of varenicline and compounds containing vulnerable amines |
| KR20240115109A (ko) | 2023-01-18 | 2024-07-25 | 주식회사 아울바이오 | 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3471503A (en) | 1967-05-05 | 1969-10-07 | Mcneilab Inc | 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols |
| US6410550B1 (en) * | 1997-12-31 | 2002-06-25 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
| IL137937A0 (en) * | 1999-08-27 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal |
| CZ20011726A3 (cs) * | 2000-05-26 | 2002-02-13 | Pfizer Products Inc. | Způsob reakční krystalizace, který umoľňuje řídit velikost částic |
-
2002
- 2002-04-26 KR KR1020037014754A patent/KR100551184B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-04-26 CN CNB028099125A patent/CN100370987C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 OA OA1200300289A patent/OA12599A/en unknown
- 2002-04-26 ES ES02722625T patent/ES2246396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 CA CA002447405A patent/CA2447405C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 JP JP2002589006A patent/JP3779682B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 PL PL366551A patent/PL214876B1/pl unknown
- 2002-04-26 UA UA20031110266A patent/UA73422C2/uk unknown
- 2002-04-26 BR BR0209605-6A patent/BR0209605A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 EP EP02722625A patent/EP1392307B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 NZ NZ528210A patent/NZ528210A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 SK SK1336-2003A patent/SK287170B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 IL IL15793302A patent/IL157933A0/xx unknown
- 2002-04-26 CZ CZ2003-2916A patent/CZ304763B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 AU AU2002253482A patent/AU2002253482B2/en not_active Expired
- 2002-04-26 MX MXPA03010364A patent/MXPA03010364A/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 HU HU0304088A patent/HU229867B1/hu unknown
- 2002-04-26 EA EA200301121A patent/EA005528B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-04-26 PT PT02722625T patent/PT1392307E/pt unknown
- 2002-04-26 AT AT02722625T patent/ATE302607T1/de active
- 2002-04-26 SI SI200230189T patent/SI1392307T1/sl unknown
- 2002-04-26 EE EEP200300556A patent/EE05441B1/xx unknown
- 2002-04-26 GE GE5341A patent/GEP20053712B/en unknown
- 2002-04-26 ME MEP-2008-717A patent/ME00466B/me unknown
- 2002-04-26 DE DE60205742T patent/DE60205742T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 DK DK02722625T patent/DK1392307T3/da active
- 2002-04-26 RS YUP-867/03A patent/RS50814B/sr unknown
- 2002-04-26 WO PCT/IB2002/001437 patent/WO2002092089A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-06 DO DO2002000392A patent/DOP2002000392A/es unknown
- 2002-05-06 US US10/139,730 patent/US6890927B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-09 AP APAP/P/2002/002523A patent/AP1473A/en active
- 2002-05-10 GT GT200200084A patent/GT200200084A/es unknown
- 2002-05-10 PE PE2002000391A patent/PE20021065A1/es active IP Right Grant
- 2002-05-10 MY MYPI20021696A patent/MY127807A/en unknown
- 2002-05-13 TW TW091109919A patent/TWI262078B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-13 EG EG20020483A patent/EG24228A/xx active
- 2002-05-13 AR ARP020101734A patent/AR033635A1/es active IP Right Grant
- 2002-05-14 PA PA20028545101A patent/PA8545101A1/es unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/001437A patent/TNSN03113A1/fr unknown
- 2003-09-15 IS IS6957A patent/IS2217B/is unknown
- 2003-09-15 IL IL157933A patent/IL157933A/en active IP Right Grant
- 2003-09-16 ZA ZA200307235A patent/ZA200307235B/en unknown
- 2003-09-22 CR CR7080A patent/CR7080A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-10 HR HR20030910A patent/HRP20030910B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 MA MA27389A patent/MA27020A1/fr unknown
- 2003-11-11 BG BG108343A patent/BG66408B1/bg unknown
- 2003-11-13 NO NO20035036A patent/NO326148B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-14 EC EC2003004849A patent/ECSP034849A/es unknown
- 2003-11-14 EC EC2003004850A patent/ECSP034850A/es unknown
-
2004
- 2004-07-28 HK HK04105577A patent/HK1062645A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-28 US US11/069,724 patent/US7265119B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO326148B1 (no) | Tartratsalter av 5,8,14-triazatetracyklo (10.3.1.0<O>2,11</O>.0<O>4.9</O>)-heksadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen, samt anvendelse derav og farmasoytisk blanding derav | |
| AU2002253482A1 (en) | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP7199739B2 (ja) | Ｇａｂａａの正のアロステリックモジュレーターの塩及び結晶形態 | |
| EP1390366B1 (en) | The citrate salt of 5,8,14,-triazatetracyclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene | |
| KR100572430B1 (ko) | 치료적 화합물의 시트르산 염 및 그의 약제학적 조성물 | |
| JP2008531510A (ja) | ６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロキシ−シクロヘキサン化合物のリン酸塩 | |
| CN116041323A (zh) | Sigma-1受体激动剂的酸式盐、其晶型及其制备方法和应用 | |
| AU2002255219A1 (en) | The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |