UA73422C2 - Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical composition - Google Patents
Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA73422C2 UA73422C2 UA20031110266A UA20031110266A UA73422C2 UA 73422 C2 UA73422 C2 UA 73422C2 UA 20031110266 A UA20031110266 A UA 20031110266A UA 20031110266 A UA20031110266 A UA 20031110266A UA 73422 C2 UA73422 C2 UA 73422C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound according
- pentaene
- triazatetracyclo
- tartrate salt
- tartrate
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- JQSHBVHOMNKWFT-UHFFFAOYSA-N varenicline Chemical class C12=CC3=NC=CN=C3C=C2C2CC1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 13
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 7
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 claims 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 claims 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 abstract description 29
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 abstract description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical class [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 abstract 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 11
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- -1 for example Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000737052 Naso hexacanthus Species 0.000 description 3
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010047627 Vitamin deficiencies Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 208000035127 classic pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000322338 Loeseliastrum Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000750004 Nestor meridionalis Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241001551799 Sus salvanius Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
Description
Опис винаходу
Представлений винахід стосується тартратних солей 9 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,059гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну:
С
МН с
М і їх фармацевтичних композицій. Представлений винахід, зокрема, стосується І-тартратної солі, і, крім того, різних поліморфів І-тартратної солі, включаючи два окремі безводні поліморфи (тут далі згадуються як
Форми А і В) і гідратованого поліморфу (тут далі згадується як Форма С). На додаток, представлений винахід також стосується ЮО-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,0491гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну і її різних поліморфів; також як і її О,І -тартратної солі і її поліморфів, і її мезо-тартратної солі і її поліморфів.
Сполука, 5,8,14-триазатетрацикло/10.3.1.02.11,0191Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєн, зв'язує специфічні сайти нейронного рецептору нікотинацетилхоліну і є корисною у модулюванні холінергічної функції. Ця сполука є корисною при лікуванні запального захворювання кишечнику (включаючи, але не обмежується, виразковий коліт, гангренозну піодермію і хворобу Крона), синдрому подразненого кишечнику, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, черевного спру, запалення порожнин, вазоконстрикції, тривоги, паніки, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладів біоритму, латерального аміотрофічного склерозу (ЛАС), когнітивної дисфункції, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено лікарськими засобами і токсинами (наприклад, алкоголем, барбітуратами, дефіцитом вітамінів, лікарськими засобами, що відновлюють сили, свинцем, арсеном, ртуттю), погіршення когнітивних функцій, що обумовлено захворюванням (наприклад, внаслідок хвороби Альцгеймера (старече недоумство), васкулярної деменції, хвороби Паркінсона, розсіяного се склерозу, СНІДу, енцефаліту, травми, ренальної і гепатичної енцефалопатії, гіпотіроїдизму, хвороби Піка, о синдрому Корсакофа і фронтальної і субкортикальної деменції), гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевої аритмії, гіперсекреції шлункової кислоти, виразки, феохромоцитоми, прогресуючого супрануклеарного паралічу, хімічних залежностей і схильностей (наприклад, залежності або схильності до нікотину (і/або продуктів тютюну), алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну), головного болю, мігрені, с інсульту, травматичного ушкодження мозку (ТУМ), обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), психозу, хореї сч
Хантінгтона, тардивної дискінезії, гіперкінезу, дислексії, шизофренії, мільтиінфарктної деменції, вікозалежного когнітивного відхилення, епілепсії, включаючи малу абсансну епілепсію, дефіциту уваги внаслідок «І гіперреактивності (ДУВГ), синдрому Туретта, особливо, нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції; с включаючи використання в терапії відміни куріння.
Тартратні солі цього винаходу також можуть бути використані в фармацевтичній композиції в комбінації з Її антидепресантами, такими як, наприклад, трициклічні антидепресанти або антидепресанти, що інгібують повторне поглинання серотоніну (ІППС), для того щоб лікувати як когнітивні погіршення, так як депресії обумовлені ХА, ХП, інсультом, хореєю Хантінгтона або травматичним ушкодженням мозку (ТУМ); в комбінації з « мускаріновими антагоністами для стимулювання центральних мускаринових і нікотинових рецепторів для лікування, наприклад, ЛАС, когнітивної дисфункції, вікозалежного когнітивного відхилення, ХА, ХП, інсульту, - с хореї Хантінггона і ТУМ; в комбінації з нейротрофічними факторами, такими як МОБ для максимізації м холінергічного покращення для лікування, наприклад, ЛАС, когнітивної дисфункції, вікозалежного когнітивного ,» відхилення, ХА, ХП, інсульту, хореї Хантінггона і ТУМ; або в комбінації з агентами, що уповільнюють або затримують ХА, такими як агенти, що підсилюють когнітивні функції, інгібітори крохмальної агрегації, інгібітори секретази, інгібітори тау-кінази, нейрональні протизапальні агенти і естрогенподбіні терапії.
Ш- Сполуками, що зв'язують сайти нейронного нікотинового рецептору, є г) 95,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2.11,0491гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаен і його огідрохлоридна сіль, які описані в МО 99/35131, що опублікована 15 липня 1999 |що відповідає 5 Мо09/402,010, що подана 28 вересня шк 1999 і 09/514,002, що подана 25 лютого 2000). Згадані заявки, належать до даної заявки і включені сюди як ко 20 посилання у всій своїй повноті, і взагалі згадують фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук згаданих тут. їз І-тартратна сіль представленого винаходу проявляє наступні властивості, включаючи такі як твердотільна стабільність і сумісність з деякими екціпієнтами рецептур лікарського засобу, що є значно кращими порівняно з раніше відомими солями 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,0291Ігексадека-2(11),3,5.7,9-пентаєну. Крім того, 59 Ор-тартрат і О.І -тартратні солі проявляють такі властивості, що також робить їх прийнятними для використання
ГФ) як активної речовини рецептури.
ГФ Фіг1 є порошковою дифрактограмою безводної І -тартратної солі, Форма А, 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211, 019гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну (У вісь є лінійною кількістю во імпульсів в секунду; Х в градусах 2 тета).
Фіг.2 є порошковою дифрактограмою безводної І -тартратної солі, Форма В, 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211, 019гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну (У вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; Х в градусах 2 тета).
Фіг.З є порошковою дифрактограмою гідрату І -тартратної солі, Форма С, б5 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,019гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну (У вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; Х в градусах 2 тета).
ФігАА розрахована порошкова рентгенограма безводної, Форма В, І -тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0291гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну (М вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; Х в градусах 2 тета).
ФігАБ розрахована порошкова рентгенограма Форми С, гідрат І -тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,029гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну (У вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; Х в градусах 2 тета).
Фіг5А розрахована порошкова рентгенограма (нижня крива) лежить над дифрактограмою, що спостерігається, (верхня крива) для безводної, Форма В, І -тартратної солі 70. 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2.11, 049ігексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну (М вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; Х в градусах 2 тета).
Фіг.5Б розрахована порошкова рентгенограма (під кривою) лежить над дифрактограмою, що спостерігається, (над кривою) для Форми С, гідрат І -тартратної солі
ІЙ 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,02.9Ігексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну (У вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; Х в градусах 2 тета).
Фіг.б6 є накладеними порошковими рентгенограмами Форми А (нижня крива), Форми В (середня крива) і
Форми ІФ; (верхня крива) І -тартратних солей 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,02.9Ігексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну (У вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; Х в градусах 2 тета).
Фіг.7А, 76 і 7в є спектрами твердотільного зо ЯМР І -тартратних солей 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,059гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну, Форми А, В і С, відповідно, виміряними за допомогою крос-поляризаційного обертання під магічним кутом (КПОМК) при 295К на 7мм зонді
Вгикег з широкою амплітудою обертання під магічним кутом (ШАОМК) розташованого в ЯМР спектрометрі ВгикКегї СМ
Амапсе ОКХ 500МГЦц. Піки позначені зірочками (7) є бічними смугами обертання, які зсуваються на величину (5) кратну частоті обертання по обидва боки реального піку (центральні смуги).
Фіг.8А є структурою визначною за допомогою рентгеноструктурного аналізу (абсолютна конфігурація) для, безводної, Форма В, І -тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02711,0491Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну.
Фіг.8Б є структурою визначною за допомогою рентгеноструктурного аналізу (абсолютна конфігурація) для с
Форми С, гідрату І -тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02711,0191гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну. с
Фіг9А, 9Б і 9В є кривими диференціальної скануючої калориметрії І -тартратних солей Форми А, В і с, відповідно, 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02711,0791гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну. З
Фіг!ОА і 1ОБ є порошковими рентгенограмами О,І-тартратної солі Форми ХХ і МУ, відповідно, «9 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0291гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну (М вісь є лінійною кількістю м імпульсів в секунду; Х в градусах 2 тета).
Фіг1т1А і 11Б є кривими диференціальної скануючої калориметрії О,І-тартратних солей, Форми Х і у, відповідно, 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02711,0791гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну.
Представлений винахід стосується тартратних солей « 40. 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0191гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну. Тартратні солі винаходу включають ще с І -тартратні, О-тартратні, О.І -тартратні і мезо-тартратні солі. и Зокрема, представлений винахід стосується І -тартратної солі ня 5,8,14-триазатетрацикло!/10.3.1.0 2711,0291Ігексадека-2(11),3,-5,7,9-пентаєну. в одному з втілень винаходу, І -тартрат 75 Б,В14-триазатетрацикло|10.3.1.0 271,0591гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну є безводною І-тартратною сіллю, тут - далі згадується як Форма А. І-тартрат, Форма А, характеризується основними піками на рентгенограмі, що (4) виражені в значеннях 29 і а-відстанях, як виміряно з використанням випромінювання міді (в межах вказаної 1» мінімально допустимої похибки): юю йо в 1 вв зво о юю 60 Кристал І -тартрату, Форма А, характеризується початком плавлення приблизно при 223 2С, як виміряно за допомогою диференціальної скануючої калориметрії при нагріванні із швидкістю 5 градусів на хвилину.
І -тартрат, Форма А, також характеризується тим, що у дослідженні за допомогою твердофазного "С ЯМР з використанням крос-поляризаційного обертання під магічним кутом, він має наступні основні піки резонансу 65 (ї40,1м.ч.) нижче 10Ом.ч. (адамантан, як стандарт, 29,5м.ч.): 178,4, 149,3, 147,4, 145,1 і 122,9м.ч.. в іншому втіленні винаходу, І -тартрат
5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,059гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну є іншим безводним поліморфом
І -тартратної солі, тут далі згадується як Форма В. І-тартратна сіль, Форма В, характеризується основними піками на рентгенограмі що виражені в значеннях 2 9 і а-відстанях, як виміряно з використанням випромінювання міді (в межах вказаної мінімально допустимої похибки): ле |в то і
Ї-Тартратна сіль, Форма В, має форму окремого кристалу визначену за допомогою рентгеноструктурного аналізу (абсолютна конфігурація) показану на Фіг.8А. Крім того, Форма В утворює орторомбічні кристали, що належать до просторової групи Р2(1)2(1)2(1). Форма В, крім того, характеризується початком плавлення приблизно при 2152С, як виміряно за допомогою диференціальної скануючої калориметрії при нагріванні із швидкістю 5 градусів на хвилину. Крім того, Форма В винаходу також характеризується розчинністю у воді приблизно 15бмг/мл і природним рН приблизно 3,3 у воді. На додаток, Форма В має гігроскопічність приблизно 0,295 при відносній вологості 9095. см
І -тартрат, Форма В, також характеризується тим, що у дослідженні за допомогою твердофазного С ЯМР з о використанням крос-поляризаційного обертання під магічним кутом, він має наступні основні піки резонансу (ї40,1м.ч.) нижче 10Ом.ч. (адамантан, як стандарт, 29,5м.ч.): 179,2, 178,0, 147,4, 145,2, 144,4, 124,8 і 122,5Мм.ч. в іншому втіленні винаходу, І -тартрат зо 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,059гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну є огідратом І-тартратної солі, тут сч далі згадується як Форма С І-тартрат, Форма С, характеризується основними піками на рентгенограмі, що се виражені в значеннях 29 і а-відстанях, як виміряно з використанням випромінювання міді (в межах вказаної « мінімально допустимої похибки): со з щ « и, з що ;»
Крістал гідрату І-тартрату, Форма С, має структуру окремого кристалу показану на Фіг.8Б. Крім того, гідрат, Форма С, утворює моноциклічні кристалі, що належить до Р2(1) просторові групи. Форма С, крім того, - 35 характеризується початком твердофазного переходу приблизно при 722С і початком плавлення приблизно при 2202С. Оскільки, Форма В перетворюється у гідрат, Форма С, при контактуванні з середовищем з 100905 о відносною вологістю, Форма С має ту ж саму розчинність у воді як і Форма В. ї» | -Тартрат, Форма С, також характеризується тим, що у дослідженні за допомогою твердофазного С ЯМР з 5р Використанням крос-поляризаційного обертання під магічним кутом, він має наступні основні піки резонансу де (ї40,1м.ч.) нижче 10Ом.ч. (адамантан, як стандарт, 29,5м.ч.): 179,0, 176,1, 147,5, 144,5 і 124 бм.ч.
Ко) Наступне втілення винаходу стосується О-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,029Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну. Зокрема, представлений винахід стосується трьох поліморфів О-тартратної солі (далі згадуються як Форми А", В'ї С), які мають ті ж самі го Характеристики дифракції рентгенівських променів, гігроскопічність, вміст води і теплофізичні характеристики
ГФ! як і Форми А, В і С І -тартратної солі. в іншому втіленні, представлений винахід стосується р.І-тартратної солі ді 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,02.9Ігексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну і, зокрема, двох /поліморфів, безводної форми (тут далі згадується як Форма Х) і гідратованої форми (тут далі згадується як Форма У). бо р.І-тартрат, Форма Х, характеризується основними піками на рентгенограмі, що виражені в значеннях 29 і д-відстанях, як виміряно з використанням випромінювання міді (в межах вказаної мінімально допустимої похибки): бо во 146
ОІ-тартрат, Форма Х, крім того, характеризується початком плавлення приблизно при 21226. р.І-тартрат, Форма У, характеризується основними піками на рентгенограмі, що виражені в значеннях 29 і 7/0 З-відстанях, як виміряно з використанням випромінювання міді (в межах вказаної мінімально допустимої похибки): ів
О,І-тартрат, Форма У, крім того, характеризується початком твердофазового переходу приблизно при 1312 і початком розплавлення приблизно при 21720.
Інше втілення винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить, принаймні, одну з поліморфних
Форм А, в або С, переважно Форму В, І -тартратної солі ЄМ 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0291гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну і фармацевтично прийнятний носій о або екціпієнт, для використання при лікуванні запального захворювання кишечнику (включаючи, але не обмежується, виразковий коліт, гангренозну піодермію і хворобу Крона), синдрому подразненого кишечнику, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, черевного спру, запалення порожнин, вазоконстрикції, тривоги, паніки, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладів біоритму, латерального с аміотрофічного склерозу (ЛАС), когнітивної дисфункції, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено сч лікарськими засобами і токсинами (наприклад, алкоголем, барбітуратами, дефіцитом вітамінів, лікарськими засобами, що відновлюють сили, свинцем, арсеном, ртуттю), погіршення когнітивних функцій, що обумовлено « захворюванням (наприклад, внаслідок хвороби Альцгеймера (старече недоумство), васкулярної деменції, с хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу, СНІДу, енцефаліту, травми, ренальної і гепатичної енцефалопатії,
З5 гіпотіроїдизму, хвороби Піка, синдрому Корсакофа і фронтальної і субкортикальної деменції), гіпертензії, ї- булімії, анорексії, ожиріння, серцевої аритмії, гіперсекреції шлункової кислоти, виразки, феохромоцитоми, прогресуючого супрануклеарного паралічу, хімічних залежностей і схильностей (наприклад, залежності або схильності до нікотину (і/або продуктів тютюну), алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або « кокаїну), головного болю, мігрені, інсульту, травматичного ушкодження мозку (ТУМ), обсесивно-компульсивного розпаду (ОКР), психозу, хореї Хантінгтгона, тардивної дискінезії, гіперкінезу, дислексії, шизофренії, - с мільтиінфарктної деменції, вікозалежного когнітивного відхилення, епілепсії включаючи малу абсансну м епілепсію, дефіциту уваги внаслідок гіперреактивності (ДУВГ), синдрому Туретта. Інше більш переважне я втілення винаходу стосується фармацевтичної композиції описаної вище, яка є корисною при лікуванні нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції; більш переважно, для використання в терапії відміни куріння.
Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичних композицій для використання описаного в - попередньому параграфі, що містить будь-яку одну О-тартратну сіль, О.І -тартратну сіль або мезо-тартратну сіль сю 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,0791гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну.
Представлений винахід надалі стосується способу лікування запального захворювання кишечнику ве (включаючи, але не обмежується, виразковий коліт, гангренозну піодермію і хворобу Крона), синдрому г 20 подразненого кишечнику, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, черевного спру, запалення порожнин, вазоконстрикції, тривоги, паніки, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладів г» біоритму, латерального аміотрофічного склерозу (ЛАС), когнітивної дисфункції, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено лікарськими засобами і токсинами (наприклад, алкоголем, барбітуратами, дефіцитом вітамінів, лікарськими засобами, що відновлюють сили, свинцем, арсеном, ртуттю), погіршення когнітивних функцій, що 22 обумовлено захворюванням (наприклад, внаслідок хвороби Альцгеймера (старече недоумство), васкулярної
Ф! деменції, хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу, СНІДу, енцефаліту, травми, ренальної і гепатичної енцефалопатії, гіпотіроїдизму, хвороби Піка, синдрому Корсакофа і фронтальної і субкортикальної деменції), о гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевої аритмії, гіперсекреції шлункової кислоти, виразки, феохромоцитоми, прогресуючого супрануклеарного паралічу, хімічних залежностей і схильностей (наприклад, 60 залежності або схильності до нікотину (і/або продуктів тютюну), алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну), головного болю, мігрені, інсульту, травматичного ушкодження мозку (ТУМ), обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), психозу, хореї Хантінгтона, тардивної дискінезії, гіперкінезу, дислексії, шизофренії, мільтиінфарктної деменції, вікозалежного когнітивного відхилення, епілепсії, включаючи малу абсансну епілепсію, дефіциту уваги внаслідок гіперреактивності (ДУВГ), синдрому Туретта, що полягає у бо введенні суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості будь-якої з Форм А, В або
С, І-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02711,0791гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, переважно Форму
В. Інше більш переважне втілення винаходу стосується способу лікування нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції, зокрема, для використання в терапії відміни куріння, що полягає у введенні будь-якої з Форм А, В або С, І-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0211,0191гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, переважно
Форми В, суб'єкту що цього потребує.
Представлений винахід, крім того, стосується способу лікування описаного в попередньому параграфі, що полягає у введенні О-тартратної - солі, Оі-тартратної /- солі або мезо-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,07191гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, суб'єкту що цього потребує.
Термін "лікування" як тут використовується, стосується і включає обернення, полегшення, інгібування розвитку або попередження захворювання, розладу або стану, або одного або більшої кількості їх симптомів; і термін "терапія" стосується акту лікування, як визначено вище.
Винахід також стосується способу одержання Форми А, І -тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,0291Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає наступні стадії 19 () взаємодію /5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0211,02,9Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну в придатному розчиннику з 1-2 еквівалентами І! -винної кислоти; і (ї) збирання кристалів, що утворились.
Переважне втілення цього винаходу стосується описаного вище процесу, в якому використовують 1,1 еквіваленти І -винної кислоти | винну кислоти додають до розчину, що містить вільну основу. Переважний метод втілення цього способу включає стадію взаємодії, що триває протягом менше ніж 2 години. Більш переважне втілення цього винаходу стосується описаного вище процесу, в якому стадію взаємодії (тобто, стадію "(|)" вище) проводять при температурі приблизно 45 2С. Інше переважне втілення цього винаходу стосується описаного вище процесу, в якому придатний розчинник вибирають з групи, що містить (С.--Св)алікіловий спирт, (С.-Св)алкілкетон або (С.-Св)алкіловий етер, ацетонітрил і (С--Св)алкілові естери (наприклад, етилацетат, с ізопропілацетат, і т.і.). Більш переважно, придатним розчинником є етанол або метанол. Ге)
Винахід, крім того, стосується способу одержання Форми А" Ю-тартратної солі, що містить стадії (і) і (і) згадані вище для одержання Форми А, І -тартратної солі, але використовуючи Ю-винну кислоту на стадії (і) замість І -винної кислоти. сч 20 Винахід також стосується способу одержання Форми В, І -тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло!|10.3.1.0 2711,07291Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає наступні стадії: с () взаємодію /5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0211,0291-гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну в придатному « розчиннику з приблизно 1-2,3 еквівалентами І -винної кислоти; і (ї) збирання кристалів, що утворились. і)
Переважне втілення цього винаходу стосується описаного вище процесу, в якому використовують приблизно їм 1,1-2,2 еквівалентів, більш переважно 1,1 еквівалент І-винної кислоти і розчин вільної кислоти додають до розчину, що містить І-винну кислоту. Переважний метод втілення цього способу включає стадію взаємодії, що триває протягом мінімум 1 годину; більш переважно, принаймні, 2 години; найбільш переважно, довше ніж 12 годин. У переважному втіленні придатний розчинник вибирають з групи, що містить (С.--Св)алікіловий спирт, « (С4-Св)алкілкетон або (С.-Св)алкіловий етер, ацетонітрил і (С.-Св)алкілові естери (наприклад, етилацетат, 73 с ізопропілацетат, і т.ї.-). Більш переважно, придатним розчинником є метанол або етанол, найбільш переважно метанол. з Винахід, крім того, стосується способу одержання Форми В' ЮО-тартратної солі, що містить стадії (і) і (і) згадані вище для одержання Форми В, І-тартратної солі, але використовуючи ЮО-винну кислоту на стадії (і) замість І -винної кислоти. -І Інший аспект представленого винаходу стосується способу одержання Форми С, І-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,0791гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає наступні стадії: о (ї) взаємодію Форми А або Форми В, І -тартратної солі т» 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,0491Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, з водою; і 7 50 (ї) збирання кристалів, що утворились.
Переважне втілення цього винаходу стосується описаного вище процесу, в якому стадію (ї) включає
Із суспендування Форми А або В з водою з наступним додаванням органічного розчинника для сприяння осадження Форми С. В більш переважному втіленні способу, органічним розчинником, що використовується для сприяння осадженню є метанол, етанол або ацетонітрил.
Винахід, крім того, стосується способу одержання Форми С, ЮО-тартратної солі, що містить стадії (і) і (ії) о згадані вище для одержання Форми С І -тартратної солі, але з використанням Форми А або В' О-тартратної солі на стадії (ї) замість Форми А або В І -тартратної солі. ко Представлений винахід надалі стосується способу одержання Форми ХХ, 0б,І-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0191гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає наступні стадії: бо () взаємодію /5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0211,02,9Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну в придатному розчиннику з приблизно 1-2,3 еквівалентами О.І -винної кислоти; і (ї) збирання кристалів, що утворились.
Переважне втілення цього винаходу стосується описаного вище процесу, в якому використовують 2,2 еквіваленти О,Ї-винної кислоти і розчин вільної основи додають до розчину, що містить О,І-винну кислоту. бо Переважний метод втілення цього способу включає стадію взаємодії, що триває протягом мінімум 2 годин; більш переважно, протягом, принаймні, 12 годин; і найбільш переважно, принаймні, 24 години.
Інше переважне втілення цього винаходу стосується згаданого вище способу одержання Форми Х, в якому придатним розчинником є безводний або майже безводний розчинник і його вибирають з групи, що містить (С4-Св)алікіловий спирт, (С--Св)алкілкетон або (С.і-Св)алкіловий етер, ацетонітрил і (С--Св)алкілові естери (наприклад, етилацетат, ізопропілацетат, і т.і.). Більш переважно, придатним розчинником є етанол.
Представлений винахід надалі стосується способу одержання Форми У, ОІ-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0191гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає наступні стадії: () взаємодію /5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0211,0291-гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну в придатному 70 розчиннику з приблизно 1-2,3 еквівалентами О.І -винної кислоти; і (ї) збирання кристалів, що утворились.
Переважне втілення цього винаходу стосується описаного вище процесу, в якому використовують приблизно 2,2 еквіваленти О, -винної кислоти і розчин вільної основи додають до розчину, що містить О,| -винну кислоту.
Переважний метод втілення цього способу включає стадію взаємодії, що триває протягом мінімум 2 годин; більш 75 переважно, протягом, принаймні, 12 годин; найбільш переважно, протягом, принаймні, 24 годин.
Інше переважне втілення цього винаходу стосується згаданого вище способу одержання Форми У, в якому придатний розчинник вибирають з групи, що містить (С.-4-Св)алікіловий спирт, (С--Св)алкілкетон або (С.-Св)алкіловий етер, ацетонітрил і (С4-Св)алкілові естери (наприклад, етилацетат, ізопропілацетат, і т.і.) змішані з водою. Більш переважно, придатним розчинником етанол змішаний з водою; найбільш переважно, 2095 водний етанол.
Сполука, 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0211,0729)гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєн, є частковим нікотиновим агоністом для лікування ряду захворювань, розладів і станів ЦНС, зокрема, нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції.
Хоча загалом всі солі /5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02.11,0191гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну є СМ кристалічними, більшість таких солей є значною мірою гігроскопічними як і їх неякісні кандидати для г) використання в фармацевтичній рецептурі. І --артратна сіль 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,02.9Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну має незначну гігроскопічність, має високу розчинність у воді і має високу температуру плавлення. Ці характеристики у поєднанні з її відносною інертністю до звичайних екціпієнтів, що використовуються в фармацевтичних рецептурах, робить (Її см 3о високопридатною для використання у фармацевтичній рецептурі. Ю-тартратна сіль, О,І-тартратна сіль і Ге мезо-тартратні сіль 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02.11,059гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну також проявляє « сприятливі властивості.
І -тартратна сіль існує в трьох можливих формах: дві безводні форми і одна гідратована форма. З цих двох безводних форм, Форма А і Форма В, Форма А є кінетичним поліморфом, який буде перетворюватись за їч- прийнятних умов у термодинамічно переважну Форму В. Гідрат І -тартратної солі, Форма С, є моногідратом і є відносно стабільною за нормальних умов. Він буде утримувати один еквівалент води у вакуумі при помірних температурах протягом, принаймні, дня (наприклад, протягом 24 годин при 45 С у вакуумній печі), але в кінці кінців з часом (тобто, 48 години або більше) буде втрачати воду і перетворюватись у безводну Форму В. Форма « 20 В є більш стабільним поліморфом при низькій вологості. Відповідно, Форма В буде більш прийнятним і більш 3 с стабільним поліморфом І -тартратної солі й 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,059гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну для використання в фармацевтичній ,» рецептурі.
Як зазначено вище, Форма А є безводним кінетичним поліморфом, який перетворюється за прийнятних умов
У термодінамічно переважну Форму В. Форма А одержується за допомогою синтезу, що включає, наприклад, -іІ взаємодію вільної основи // 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02.11,049гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну з сю приблизно одним еквівалентом І-винної кислоти в метанолі або етанолі, з наступним залишанням для врівноваження або ні. Форма А як спостерігається є продуктом спочатку об'єднання вільної основи пи 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0291гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну і І-винної кислоти, але Форма В г 20 починає утворюватись під час безперервного або тривалого перемішування реакційної суміші. Швидкість утворення Форми В можна прискорити шляхом використання, принаймні, двократного стехіометричного або г» більше надлишку І-винної кислоти (тобто, швидше в присутності 2,2 еквівалентів І-винної кислоти ніж у присутності тільки 1,1 еквіваленту) і залишання реакційної суміші на більше ніж дві години, переважно, принаймні, на день або більше. Перетворення у Форму В зазвичай завершується через приблизно 5 годин при 29 використанні 2,2 еквівалентів. На відміну, перетворення може потребувати більше ніж 20 годин при використанні
ГФ! 1,1 еквівалентів. В будь-якому випадку, перетворення у Форму В зазвичай завершується за більшості умов через 48 годин при 20-2596. ді Температура також впливає на реакцію утворення І -тартратної солі і яка виділяється форма, Форма А або
Форма В, оскільки Форми А і В проявляють термічну внутрішню перетворюваність. Проведення реакції утворення 60 солі при температурі вище 452С дає Форму А. І навпаки, утворення солі нижче 452С призводить до утворення переважно Форми В. Також, перемішування Форми А у метанолі при температурі нижче 402С приводить до утворення Форми В.
Хоча можуть бути використані будь-які розчинники, включаючи нижчі спирти, Форма В утворюється з високим виходом, переважно, при використанні метанолу, який дозволяє високу швидкість фільтрування кристалічного бо матеріалу і дозволяє безпосередньо одержати Форму В. Розчинність і вільної основи, і Ї-винної кислоти є високими в метанолі ніж у інших нижчих алікілових спиртах.
Швидкість утворення Форми В також можна збільшити шляхом використання особливого порядку додавання, при якому вільну основу 5,8,14-триазатетрациклої|10.3.1.0 2711,019Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну додають до розчину І-винної кислоти. Для максимізації віртуальної концентрації присутньої в реакційній суміші І-винної кислоти, метанольний розчин вільної основи можна додати до розчину, що містить або 1,1, або більше еквівалентів І-винної кислоти при 202. Бажану безводну Форму В потім можна виділити безпосередньо і перетворення поліморфу завершується менше ніж за 2 години.
Одна з оптимізованих методик одержання безводної Форми В включає завантажування у вільну від дефектів 70 реторту від 1,1 до 2,2 еквівалентів І-винної кислоти і метанолу (4-50 об'ємів) і перемішування цієї суміші до розчинення і одержаний у реторті без дефектів розчин фільтрували у реторту для кристалізації. Вільну основу 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0291гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну (1,0 еквівалент) і метанол (450 об'ємів) перемішували у колбі до розчинення при 0-502С, більш переважно при 20-252С. Одержаний розчин вільної основи /5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02.11,0791гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну потім додавали 75 протягом часу від приблизно 1 хвилини до 2 годин, більш переважно, протягом приблизно 30 хвилин, до розчину
ІЇ-винної кислоти. Продукт залишали перемішуватись при 0-402С, більш переважно, при 20-252 С, протягом 1-48 годин, більш переважно, протягом приблизно 1 години і потім виділяли фільтруванням. Продукт сушили зазвичай у вакуумі при 20-602С, більш переважно при 35-459С, одержуючи Форму В І-тартратної солі дод 28,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0791гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну.
Обидві безводні Форми А і В можна перетворити у моногідрат, Форма С, шляхом витримування або при відносній вологості (ВВ) 10095 або їх суспендування у воді. Форма С більш легко одержується з Форми А або В під час розчинення їх у воді при 20-502С з наступним додаванням органічного розчинника, який не розчиняє сіль, переважно, метанол, етанол або ацетонітрил, і залишання суміші при перемішуванні на 1-30 хвилин, переважно сч приблизно 10 хвилин. Після відфільтровування Форми С, яка випадає в осад у вигляді білої солі, сіль, Форма С, може бути висушена на повітрі. (о)
Слід відзначити, що при витримуванні при ВВ 10095 Форма В буде перетворюватись у Форму С за 2 дні. навпаки, однак, Форма С легко перетворюється у Форму В при витримуванні при 095 відносній вологості протягом того ж самого проміжку часу. Гідрат, Форма С, буде однак більш повільно дегідратуватись при сч витримуванні у атмосфері з відносною вологістю менше ніж 5095. Експерименти при ВВ 23595 і 4395 підтвердили цей феномен. Однак, і Форма В, і Форма С є відносно стабільними протягом декількох місяців при ВВ більше ніж М 6095, як було показано в експериментах з відносною вологістю 7595 і 87905. «т
Крім того, Форму А можна одержати з Форми С шляхом розчинення Форми С в гарячому органічному розчиннику, переважно етанолі, при або майже його температурі кипіння, переважно приблизно при 752С, і («о зв наступного його перемішування від 10 хвилин до З годин, переважно 30 хвилин. Гаряче фільтрування суміші їм- дозволяє зібрати кристалі, які після висушування у вакуумній печі при 452С дають Форму А.
О-Тартратна сіль 5,8,14-триазатетрацикло/10.3.1.02.11,029Ігексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну має три поліморфи (Форми А, В'їі С), які мають ті ж самі характеристики дифракції рентгенівських променів, « гігроскопічність, вміст води і термодинамічні характеристики як і відповідні Форми А, В і С, відповідно, І-тартратної солі; і одержуються аналогічним чином як І відповідні поліморфи І -тартратної солі, за винятком - с того, що Ю-винна кислота використовується в цій методиці замість І -винної кислоти. и Одержання безводного поліморфу (Форма Х) р.І-тартратної солі ни 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,0291-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну включає стадію розчинення 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0291гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну в придатному розчиннику, переважно безводному етанолі, з приблизно 1-2,3 еквівалентами О,І-винної кислоти, переважно 2,2 еквівалентами, при - температурі від 202С до температури кипіння розчинника протягом, принаймні, 2 годин, більш переважно, оз протягом, принаймні, 12 годин, найбільш переважно, принаймні, 24 годин; збирання кристалів, що утворились, промивання продукту розчинником і його висушування на повітрі. Гідрат поліморфу (Форма Х) 0, -тартратної е солі можна одержати аналогічним чином, але використовуючи розчинник змішаний з водою, переважно суміш ка 20 етанолу і води, більш переважно 2095 водний етанол. На додаток, мезо-тартрат можна одержати аналогічно до методики одержання 0, -тартрату. із Диференціальна скануюча калориметрії
Твердотільну температурну поведінку Форм А, в і ІФ; І -тартратної солі ря 95,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2.11,0491гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну досліджували за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК). Криві для Форм А, В і С показані на Фіг.9А, 9Б і 98, (Ф, відповідно. ДСК термограми одержували на МешШег Тоіїєдо О5С 8212 (5ТАК? Бувієт). Зазвичай, одержували ка зразки від 1 до 1Омг в гофрованих алюмінієвих лотках з маленьким отвором. Вимірювання проводили нагріваючи із швидкістю 52 С на хвилину в інтервалі від ЗО до 30090. во Як видно на Фіг.9А, І-тартратна сіль, Форма А, має початок плавлення при температурі 22390 з піком плавлення, що супроводжується розкладанням, при 2252С, що виміряно із швидкістю нагрівання 5923 на хвилину.
Як видно на Фіг.9Б, І-тартратна сіль, Форма В, має початок плавлення при температурі 21590 з піком плавлення, що супроводжується розкладанням, при 2182С, що виміряно із швидкістю нагрівання 593 на хвилину.
Як видно на Фіг.9В, гідрат І-тартратної солі, Форма С, має початок твердофазного переходу при 732 з піком бо при 762С. Твердофазний перехід, як припускають, відповідає втраті води кристалічною решіткою. Початок плавлення також спостерігається при 2202С, з піком при 2232С, що супроводжується розкладанням.
Твердотільну температурну поведінку Форм х і У Ор, -тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,0591гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну досліджували за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК). Як видно на Фіг.11 А, О.І -тартратна сіль, Форма Х (безводна), має початок плавлення при температурі 21220. На Фіг.11Б, крива диференційної скануючої калориметрії р.І-тартратної солі, Форма МУ, вказує на наявність початку твердофазного переходу при 13120 з піком при 1372С. Цей твердофазний перехід, як припускають, відповідає або обумовлений втратою води кристалічною решіткою. Початок плавлення Форми У також спостерігається при 2172 і супроводжується розкладанням.
Спеціалісту в цій галузі буде зрозуміло, що вимірювання ДСК є в деякій мірі непостійними при реальному вимірюванні початку і пікових температур, які мають місце в залежності від швидкості нагрівання, форми кристалу і чистоти і інших параметрів вимірювання.
Порошкові рентгенограми
Порошкову рентгенограму для Форм А, В і С І -тартратної солі знімали використовуючи дифрактометр ВгикКег 712 рвооо (Вгикег АХ5, Мадізоп, М/ізсопзіп) споряджений радіоактивною міддю (СиКоо ), з фіксованими щілинами (1,0, 1,0, О,бмм), і твердотільним детектором Кевекс. Дані знімали в інтервалі від 3,0 до 40,0 градусів в два тета (26 ) використовуючи розмір кроку 0,04 градусів і час для кожної стадії 1,0 секунда.
Порошкову дифрактограму І-тартратної солі, Форма А, проводили з мідним анодом з довжиною хвилі 1-1,54056 і довжиною хвилі 2-1,54439 (відносна інтенсивність: 0,500). Інтервал для 29 знаходився в інтервалі від 3,0 до 40,0 градусів з розміром кроку 0,04 градусів, часом стадії 1,00 секунда, смугою згладжування 0,300 і порогом 1,0.
Аналіз дифракційних піків при кутах дифракції (20 ) у виміряній порошковій дифрактограмі для Форми А показаний в Таблиці І. Однак, відносна інтенсивність може змінюватись в залежності від розміру кристалу і сч морфології. Одержана порошкова рентгенограма показана на Фіг.1. о сч зо см лаг |та 088 12261391 ви 1326121 ве « зе |7в6в 01 23е 0 23ю зи 1340 мо 2671 во ми | 60 роме ме | 360) 292 0 ме | 2669 о зв т те | во |роми ам 32 рови мо 2469 ла 14 01ло вази во 136241 в ляє | яв 1 ва | свв зо Ба | 111 ч ші с В Таблиці І приведені характерні значення 29 , а-відстані і відносні інтенсивності Форми А. Приведені . значення є згенерованими комп'ютером. и? їв - о їх ва вва кю м 1во11ме то
Порошкову рентгенограму солі, Форма В, знімали на тому ж самому обладнанні і за тих же самих умов, що
Ф) використовувались вище для аналізу Форми А. Аналіз дифракційних піків при кутах дифракції (26 ) у виміряній ко порошковій дифрактограмі для Форми В показаний в Таблиці ІІ. Однак, знову, відносна інтенсивність може змінюватись в залежності від розміру кристалу і морфології. Одержана порошкова рентгенограма показана на во Фіг.2. вв вав) в4100460001 мови вив 11,7 7,5 82 20,7 43 6,3 29,7 зо 49 свя бета ми | 4200 бо | ме 281 мя во ввве за вб6ї1 ля | яті 1 вв! тв 321 ви 1.111111
В Таблиці ІМ приведені характерні значення 20 , а-відстані і відносні інтенсивності Форми В. Приведені значення є згенерованими комп'ютером. ів в 11681 сч (8)
Порошкову рентгенограму солі, Форма С, знімали на тому ж самому обладнанні і за тих же самих умов, що використовувались вище для аналізу Форми А. Аналіз дифракційних піків при кутах дифракції (29 ) у виміряній порошковій дифрактограмі для Форми С показаний в Таблиці М. Однак, знову, відносна інтенсивність може сі змінюватись в залежності від розміру кристалу і морфології. Одержана порошкова рентгенограма показана на
Фіг.3. см «
Фо зв - ви вва 2вбв11з4 000 вва зв 12600 « мк 161820 то 13301966 26 зо 8 с . свято раз 0311 що в 4482 ва 30083011 ма 148 0000бо ма 1291-11 ви |з | зво) вв 281 во. -І с В Таблиці МІ приведені характерні значення 20 , а-відстані і відносні інтенсивності Форми С Приведені значення є згенерованими комп'ютером. щ» зо т го зв о м 60
Як показано на Фіг.б, накладання порошкових рентгенограм І -тартратних солей, Форми А, В і С, показало деякий зсув порошкової рентгенограми і що кожна Форма має характерні відбитки пальцю порошкової діаграми.
Порошкову рентгенограму О, -тартратної солі, Форма Х (безводна), знімали на тому ж самому обладнанні і за тих же самих умов, що використовувались вище для аналізу Форми А, І -тартратної солі. Аналіз дифракційних 65 піків при кутах дифракції (20 ) у виміряній порошковій дифрактограмі для Форми Х показаний в Таблиці МІ.
Однак, знову, відносна інтенсивність може змінюватись в залежності від розміру кристалу і морфології.
Одержана порошкова рентгенограма показана на Фіг.10А. в | же |люо | ва 00580008 75000320 ме 17 1лзю ляє 1451601 зв2в1 пи о яв вв ваз вве ви 000350000 38000000 ля | ва | ява | бязі 111111
В Таблиці МІ! приведені характерні значення 29 , а-відстані і відносні інтенсивності Форми Х. Приведені значення є згенерованими комп'ютером. в 18001116 сч о
Порошкову рентгенограму О,-тартратної солі, Форма У (гідрат), знімали на тому ж самому обладнаннії за су зр тих же самих умов, що використовувались вище для аналізу Форми А, І-тартратної солі. Аналіз дифракційних піків при кутах дифракції (20 ) у виміряній порошковій дифрактограмі для Форми У показаний в Таблиці ІХ. с
Однак, знову, відносна інтенсивність може змінюватись в залежності від розміру кристалу і морфології. «ф
Одержана порошкова рентгенограма показана на Фіг.10Б. со зв м ч 4 в с . г» - с ве |в | веб 1 вв 1 з 1 лю 111111 щ»
В Таблиці Х приведені характерні значення 20 , а-відстані і відносні інтенсивності Форми У. Приведені т значення є згенерованими комп'ютером.
Ко) з о ю во
Рентгеноструктурний аналіз окремого кристалу
Одержували окремий кристал І-тартратної солі, Форми В і С, і досліджували за допомогою дифракції 65 рентгенівських променів. Для кожної форми досліджували характерний кристал і знімали 1Е набір даних (максимум зіп 6 /л, -0,5) на дифрактометрі Зіетепе КАКА/у. Атомні коефіцієнти розсіяння брали з Міжнародних таблиць з рентгенівської кристалографії, том ІМ, стор.55, 99 і 149 |Вігптіпоайат: Купосп Ргевзв, 1974).
Рентгеноструктурні дані для окремого кристалу знімали при кімнатній температурі. Всі кристалографічні розрахунки проводили за допомогою системи ЗНЕЇХТІ тм |ЗНЕЇ ХТІ тм Кеїегепсе Мапиа!ї, Мегвіоп 5,1, ВгиКег
АХ5, Мадівоп, УМів. 19971. Підходящий кристал, зібрані дані і уточнення зведені в Таблиці ХІ нижче для Форми В і в Таблиці ХІЇ нижче для Форми С.
Для обох форм одержували контрольну структуру за допомогою безпосередніх методів і потім коригували як потрібно. Різницева карта вказувала на дві кристалізаційні молекули води - одна для кожної молекули солі.
Розраховували положення воднів де це можливо. Водні на азоті і кисні розташовували за допомогою різницевої 70 методики Фур'є. Параметри воднів додавали до розрахованих структурних факторів, але не уточнювали. Зсуви розраховані в кінцевих циклах уточнення найменших квадратів всі були менше ніж 0,1 відповідних стандартних відхилень. Для Форми В, кінцевий К-індекс становив 3,2595. Для Форми С, кінцевий К-індекс становив 3,4795.
Кінцева різнична карта Фур'є не показала жодного недостатку або невідповідності електронної густини.
Виводили підігнану структуру використовуючи пакет для креслення ЗНЕЇ ХТІ і вона показана на Фіг.8А (Форма 75. В) і на Фіг.8Б (Форма С). Абсолютна конфігурація грунтується на використанні І(к)-винної кислоти.
В Таблиці ХІЇЇ приведені атомні координати (х 107) і еквівалентні ізотропічні параметри зсуву (ЕгХ103) для
Форми В. В Таблиці ХІМ приведені довжини зв'язків (Е)Ї і кути ("Ї для Форми В. В Таблиці ХМ приведені анізотропні параметри зсуву (Едхх103) для Форми В розраховані з анізотропної експоненти фактору зсуву, який має форму: -2л 2Іпгат?О11..2пКкатьи о). На кінець, в Таблиці ХМІ, нижче, приведені координати воднів (х 107) 2 і ізотропічні параметри зсуву (ЕгХ103) для Форми В.
В Таблиці ХМІЇ! приведені атомні координати (х 107) і еквівалентні ізотропічні параметри зсуву (Е?гх103) для
Форми В. В Таблиці ХМІЇЇ приведені довжини зв'язків (Е) і кути ("Ї для Форми С. В Таблиці ХІХ приведені анізотропні параметри зсуву (Е?гХ103) для Форми С розраховані з анізотропної експоненти фактору зсуву, який се 29 має форму: -2х 2Іптат?у і в.о2вкатьи 421. На кінець, в Таблиці ХХ, нижче, приведені координати воднів (х 107) ге) і ізотропічні параметри зсуву (Егх103) для Форми С. с зо сч ч о зв т нн тя НН 6000000 «
К РОМ с зп - с г 67770000 7 -І о 2» я. з о о т 60 65 Вага 379,37 нн т нн вн 00000011
ЕМО СУ
Є в 000000 2 сч о с зо : ортогоналізованого і; тензору) чІ 01711111
Фо зв м « 2 з с с : з в. с ї во 22
Із о ю во дДежинтяи бо МЩ(1)-с(2) 1,316(6) Ф(11)-4К(12) 1,532(6)
о ів юуммкзвяюни 00071701 сч 2 о сч зо сч ч со зв т «
З
0010» 1в00100ов0 10080100» - :» ій -
Ф м зо ю з зв о ю во в5
О(28) 5БЗ(2) зв(23 41(2) -12) 223 223 й
Ох 1 у 1: | ою нею | ломе | оввв00лву во на во 006 00яово0во о кволі 00аюов во пок 1зве00оввво мово она вв 00лвом0ввв во вх |за 000 важу 102500000лзву пев во ів вза 0ювю 0000 нако 00 0пою во вав | ямво | зв 00пйз во нава 0 озвоооу 0 дод | овтю во нав 0 яввороу 0 поввдву | ввю во 2 ав | ва яйвв 00? аву 1вя000аиз олово вому | тю вою налу явного 0 тоб | ою во нев вивело во сч нову | вмоту | воло вит во о (нев) | лівою | зезово 0 лоевиєю во сч " ортогоналізованого і; тензору) с 10111777 ою
Фо зе м « , не с . г» 4 - с ї ва 7 їз о ю » й
С(56) 1799(7) 6340(3) 2642(8) 30(2)
о ів се зв о
Довжеизвязне (сера 01 сч зо с - о зв з « т 2 с г» з і
Ф щ м» щ зв о зутимжвяами боро 00 ю я вв
М(13-с(6)-С(7) | 118,9(5) | М(513-С(56)-С(57). |118,8(5)
о ів сч 2 о сч зо сч ч
Ге) зв з 104» 4ов0010000в0001в «
Й З
- їз» ій -
Ф м я з зв о ю во в5
М(Б1) 29(3) Ат) БА) 7(3) -3(3) 8(3)
о ів сч 2 о се з с
Ох 11 | ч 1 ля со 1 ов0ловію 000 зв я 1201 вве зе в 1 вто 31 ложе вив ей 0100 ною тва 0080 « нав 010000 З щ нозю 1 овлодої | втворо 0 лов 80 с нею 0 лвводоюу | визороу 0 сзаволог 80 г» нак змі вве нову яв 00свю 080 вве 00000 47 нов вив 31 лоюо 00080 вд 1в5о01 ви? 10 сляж во
Ф нако | зво | меоро | леоовю 080 в ва зле 005ло 080 зо нвюю | заволою | пбворо; 0 воло 80 ю ню 1 я 160000 з вою 0 згодою | вмосо 0 сзмопою 080 ою 1 воводтоу | вого свою 80 ом 0 завод | вовороу стою 80 зв 0 )вюв 000 ву 1 гаю в 10юв1в0 о ви веб ю ну ю61вю0зю0 у яю вив 1510 о вже 1160 вв яв ло 3102600 нею | гавоноу | птзово 0 ввов0в0 нею 1 люто | тавро 0 твопов80 вх м) мю 1 в5 вв 1лею ми 310лев во
Н(бБ) 16 6777 -2307 во яю | зве | яю | змо | в вв) завів зве 00 1 вю0010вву 00 о нвю лм 0вомово 0 влорою во ню ява тю слюда 0воооро | оовопо во онеУю 1 аозопло | вееовю 4060180
С ноню 0 лоююрто валовою 0 звзоогу во о нею 1 ввопт | овзвово о лезомою | во
Порошкову рентгенограму для Форм В и С розраховували з даних для окремого кристалу одержаних для кожної форми І-тартратної солі використовуючи комп'ютерні програми ХРОС і ХРОМУ, що складають комп'ютерну бібліотеку ЗНЕЇ ХТі тм. Розрахована порошкова рентгенограма для Форми В показана на Фіг.4А. 75 Розрахована порошкова рентгенограма для Форми С показана на Фіг.4Б.
Порівняння порошкової рентгенограми Форми В, що спостерігається, і розрахованої рентгенограми приводиться в накладеній порошковій рентгенограмі Фіг.БА. Нижня крива відповідає розрахованій порошковій рентгенограмі (з сигналів одержаних для окремого кристалу) і верхня крива відповідає експериментальній порошковій рентгенограмі. Загальне порівняння двох кривих вказує на узгодження між зразком порошку і Відповідною структурою окремого кристалу.
Порівняння порошкової рентгенограми Форми С, що спостерігається, і розрахованої рентгенограми приводиться в накладеній порошковій рентгенограмі Фіг.5Б. Нижня крива відповідає розрахованій порошковій рентгенограмі (з сигналів одержаних для окремого кристалу) і верхня крива відповідає експериментальній порошковій рентгенограмі. Загальне порівняння двох кривих вказує на узгодження між зразком порошку і с відповідною структурою окремого кристалу. о
Твердотільний ЯМР
Форми А, В і С І-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло/10.3.1.02711,02.9гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну характеризували за допомогою твердотільного ЯМР. Для кожного випадку, приблизно З0Омг зразка компактно напаковували у 7мм 7гО спінер. Спектр С ЯМР знімали використовуючи крос-поляризаційне обертання під с магічним кутом (КПОМК) при 295К на 7мм зонді М"«В МА5 ВгиКег розташованому у ЯМР спектрометрі ВгиКег сч
Амапсе ОКХ 500МГцЦ з широким отвором. Зразки обертали з частотою 7кГц. Час крос-поляризаційного контакту становив 1мс. Загалом проводили 512 сканувань для більшості зразків, що проводили приблизно за 30 хвилин. «І
Спектр співвідносили використовуючи в якості зовнішнього зразка адамантан з найбільш низько розташованим с сигналом метилу при 29,5м.ч.
Зо Одержані 136 ЯМР КПОМК спектри для Форм А, В і С показано на ФІГ. 7А, 7Б І 7В, відповідно. Зразки ведуть о себе досить добре з огляду на якість твердотільного спектру. Розрішення було добрим і чутливість була прийнятною. Спектр характеризує всі сполуки і відрізняється, по суті, один від одного за припущенням, що твердотільний ЯМР можна легко розрізнити за незначними фізичними/хімічними відмінностями між зразками. «
Всі піки з зірочками (7) є бічними смугами обертання на Фіг.7А, 7Б і 7В. Бічні смуги обертання зсуваються на величину кратну частоті обертання по обидва боки реальних піків (центральні смуги). Швидкість обертання о) с становила 7кГц при Б5О0ОМГЦ магнітних зсувів 55,7м.ч. Інтенсивності бічних смуг залежить від швидкості "» обертання (вища швидкість відповідає меншій інтенсивності бічної смуги) і розміру анізотропного вкладу " хімічного екранування для даного атому вуглецю. Їх можна легко відрізнити від центральних смуг змінюючи швидкість обертання в експериментах. Карбонільні і ароматичні вуглеці мають тенденцію мати дуже інтенсивні бічні смуги завдяки їх дуже сильному анізотропному хімічному екрануванню. СН і СН 5 типи вуглеців дають - відносно маленькі бічні смуги обертання. Метилові групи (СН) зазвичай не генерують будь-яких бічних смуг. со Основні резонансні піки для твердотільного спектру вуглецю (ті що знаходяться нижче 100м.ч.; -0,1м.ч.)
І-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02.11,0791гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, Форми А, В і с, ве приведені в Таблиці ХХІ. з 50 й 5,8,14-триазатетрацикло/10.3.1.0 2.11 .04,9)гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, Форми А, В і С, (Приведені тільки піки нижче 100м.ч.) (Адамантан, як стандарт 29,5м.ч.) о з во нини нини
ІЇ-Тартратну, Ю-тартратну, О,і -тартратну і мезо-тартратну солі винаходу (тут далі "активна сіль") можна бо ввести будь-яким шляхом - орально, трансдермально. (наприклад, використовуючи пластир), інтраназально, сублінгвально, ректально, парентерально або місцево. Трансдермальний і оральний шлях є переважними.
Загалом, активну сіль вводять у дозах в інтервалі від приблизно 0,01мг до приблизно 1500Омг на день, переважно від приблизно 0,1 до приблизно ЗО0Омг на день в одиничній або розподілених дозах, хоча зміни будуть траплятися в залежності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого лікують, та вибраного конкретного шляху введення. Однак, найбільш бажано використовувати рівень доз, що лежить в інтервалі від приблизно О,001мг до приблизно 1Омг на кг ваги тіла. Зміни, між тим, можуть траплятися в залежності від ваги і стану об'єкту, що лікується, та його індивідуальної реакції на згаданий медикамент, а також від типу вибраної фармацевтичної композиції і часу та інтервалу, в яких дане введення проводять. В деяких випадках рівні доз, нижчі найнижчої межі вищезгаданого інтервалу, можуть бути більш ніж адекватними, в той час, як в інших випадках можуть бути /о застосовані ще вищі дози без викликання будь-якого шкідливого побічного ефекту, при умові, що такі вищі дози спочатку розподілені на декілька малих доз для введення протягом дня.
Активні солі можна вводити самостійно або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами будь-яким з заздалегідь вказаних шляхів. Більш особливо, активну сіль можна вводити у великій кількості різних дозованих форм, тобто вона може бути скомбінована з різними фармацевтично прийнятними носіями у формі таблеток, капсул, трансдермальних пластирів, лозенгів, пігулок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів і т.і. Такі носії включають тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники і т.д. Більш того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятно підсолоджені і/або ароматизовані. Загалом активні сполуки даного винаходу присутні в 2о таких дозованих формах з рівнями концентрації, що лежать в межах від приблизно 5,Оваг.9о до 7Оваг.9о.
Для орального призначення, таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом з різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), алгінінова кислота та певні комплекси силікатів, разом зі зв'язуючими гранулятами, такими як сч ов Пполівінілпіролідон, цукроза, желатин та акація. Додатково змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного і) типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною вагою. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активна сполука може бути с зо скомбінована з різноманітними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими с розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації. «г
Для парентерального призначення може бути застосований активної солі або в кунжутному або арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути придатно забуферені (переважно, рН більше, ме) ніж 8), якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку робиться ізотонічним. Такі водні розчини придатні ї- для призначення у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій. Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцю в даній галузі.
Крім того, також можливе введення активних солей місцево і це може бути зроблено шляхом застосування « кремів, пластирів, желе, гелів, паст, мазей і т.і. у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою. з с Приклади
Наступні приклади розкривають способи і сполуки представленого винаходу. Однак, повинно бути зрозуміло, ;» що винахід не обмежується специфічними Прикладами.
Приклад 1
І-Тартратна сіль 5,8,14-Триазатетрацикло|10.3.1.02.11,0291-гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну (Безводний -І полімофр, Форма В) сю Мн Мн сон ї» М М но-он тро виннакислота т що о й З метаноп й щі он
М М сон
Ко)
СрР-526,555 СрР-Б26,555-18
МВ 211,27 МВ 351,36
У колбу без дефектів завантажували І-винну кислоту (78Ограм, 1,1еквів.) і метанол (7,51). Вміст колби
ГФ) перемішували до розчину і вміст колби без дефектів фільтрували у кристалізатор. Вільну основу кю 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0291гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (992 грам) розчиняли в метанолі (7,5л); суміш тримали при температурі 20-2596. Розчин вільної основи во 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711.029)гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну додавали протягом приблизно 45 хвилин до розчину І -винної кислоти через фільтр до розчину вільного від дефектів і домішок. Продукт залишали при перемішуванні при 20-252С на ніч і виділяли фільтруванням. Продукт сушили у вакуумі при 35-45 гС одержуючи 1618,4 грам (95,496) ІЇ-тартратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,059гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, Форма В, (МВ 361,36). Тпл. 210,59 С; 65 Форма В була підтверджена порошковою дифрактограмою.
Приклад 2
І-Тартратна сіль 5,8,14-Триазатетрацикло|10.3.1.02711,0791гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Безводний поліморф, Форма А)
У реактор завантажували вільну основу 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0291гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну (2г; 0,0095мМоль, 1,Оеквів) і метанол (бОмл, ЗОмл/г). Суміш перемішували при 20-259С до повного розчинення. Другий реактор, що містить розчин І-винної кислоти (1,55г, 0,010Змоль, 1,1еквів.) у метанолі (бОмл, ЗОмл/г) нагрівали із зворотнім холодильником в метанолі (тобто, 60-662С). Розчин вільної основи додавали до розчину І-винної кислоти при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 20 хвилин. Одержану суспензію охолоджували до 20-25 сс 70 протягом 1 години. Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом приблизно 2 години з наступним виділенням продукту фільтруванням. Твердий продукт промивали метанолом (1Омл), потім сушили у вакуумі при 30-3596 одержуючи 3,3 грам (9790) І-тартрату 5,8,14-триазатетрацикло!|10.3.1.0 2711,0291Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, Форма А. Ідентифікування Форми А /5 Проводили за допомогою дифракції рентгенівських променів на порошку порівнюючи з стандартними зразками.
Приклад З -Тартратна сіль 5,8,14-Триазатетрацикло|10.3.1.0211,0491гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Форма С)
Одержували СР-526,555-18, Форма С, з Форми А або Форми В: І -тартратну сіль, Форма В, (75г) розчиняли у воді (10-15мл). Додавали ацетонітрил (200-30О0мл) і у формі білого осаду утворювалась Форма С Одержану суспензію залишали перемішуватись протягом 10 хвилин і потім фільтрували. Вологий залишок залишали висихати на повітрі. Продукт визначали як Форму С за допомогою БІЧ спектроскопії, ДСК і ДРПП аналізу. Цю методику можна повторити з Формою А одержавши Форму С.
Приклад 4 -Тартратна сіль 5,8,14-Триазатетрацикло|10.3.1.02711,0791гексадека-2(11)Д5,7,9-пентаєну (Форма А) с
Одержання Форми А з Форми С: І -тартратну сіль, Форма С, («2г) додавали до 200-300мл гарячого етанолу (77522) і перемішували протягом 30 хвилин. Зразок фільтрували гарячим і потім сушили при 452 у вакуумній о печі (нормальний тиск). Матеріал ідентифікували як Форма А використовуючи БІЧ спектроскопію, ДСК і ДРПП аналіз.
ФІГ с сч . « 8000
І со 7000 ! | - вО0о 9000 ! 40. Лінійна | З с (кількість) 4000 з 3000 -і 2000 і 1000 ! ! щ» з ' З 10 20 з 30 40
Шкала 2-Тета
Ф) іме) 60 б5
ФІГ.2 10000 -5 9000 8000 10 . й 7000
Лінійна 6000 (кількість) БО0Ю " 4000 . !
З000 2000 о 7 1000 0
З 10 20 30 4й сч шШ - 25 кала 2-Тета о
ФІГ.З се 5000 30 сч ! і ч 4000 со ще ! їм 35 З 3000 ;
Лінійна (кількість) | « 2 2000 с й 1000 т 0 (95) З 10 20 30 40 т» Шкала 2-Тета з 50 ще) (Ф) ко бо б5
ФІГ.4А й 90000 80000 70000 70 й 60000
Лінійна 50000 ! (кількість) 40000
З0000 20000 ЩЕ 10000 0 МАЛ
З 10 20 30 ! 40 с
Шкала 2-Тета (о)
ФІГ.4Б 1160000 с 100000 с ; « 90000 ; 5 80000 й 70000 і -
Лінійна 60000 « (кількість) 50000 ! І З с 40000 "з З0000 20000 ! -іІ 10000 в 7 То 20 Зо й 40 щ Ш 2-ї. кала 2-Тета му 0 до) (Ф. ко 60 65
ФІГ.БА 2 15000 14000 13000 12000 11000 : 10000 ! 9000
Лінійна 8000 (кількість) 7000 6о0о 5000 ! 4000 3000 2000 КОЛ АЛІ А лі т ве, " тої 70 МНС 0
К) 10 20 30 4
Шкала 2-7. сч кала 2- їета о
ФІГ 5Б 9000 сч 8006 | сч « 7000 їй 6000 І Кк н 5000 Ї
Лінійна І (кількість) 4 І | ї « 000 : 70 3000 | | І що "| І з» 2000 І І
ШИМИ ще 1000 | М ЛИ Ь І А ЛИ і І і ІМ - УА АЮ 9 5 ЗУБА АГ ОТ Ул 0 ік о З 10 20 30 у шк Шкала 2-Тета з 50 їз
Ф. о) бо 65
ФІГ.6 9 11000 10000 І 9000 8000 7000 !
Лінійна 65000 (кількість) БОЮ | | г. 4000 ! 3000 І, | Щ 2000 | | | | | І й 1000 А- УК у май пу л А о УЛ От
З 10 20 30 0 сч
Щкала 2-Тета г)
ФІГ.7А с сч «
Го) | М « | | | з с ;»
Й ці ді це. шийки ПД АКШАИН, УМ с МИ чи ї БТІ, у
Фо0озю трат ТТ ТТ лет ГТ у ї» 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 І ко 50 Шкала 2-Тета що) (Ф. ко 60 65
ФІГ.7Б !
Ї ТЕ чі ! Ії те 250 | 2301 210 | 190 | 170 1 150 1 130 | Мо 90 | 70 | 50 30 | Мм.ч 240. 220 200 180 150 140 120 100 80 60 40 29 Що см
Шкала 2-Тета о
ФІГ.7В с с ! « со у - с й :з» н и и. -1 , й «е - у» с Й г рову рен у уки ло уки пики; цен, нищини прилип лини уки и ие у ук ув з нн рівнин уки ціни ун т» 290 240 230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 м.ч. мо 70 Шкала 2-Тета до) (Ф) ко бо 65
ФІГ. ЗА о 2 ст? З
С ш- с зе с
СІ с А (ка й ше (З 70 о Си 2-4 в. ді Ще М5 се С С св у, п (З со у -3с7 029 о у 028 (ху ха
Фі у ес» р | -жй2 с5 о КУ 024 С с27 ре фах
СУМ ем є
Ме М 4 соб 026 су соз СБУ Й
А Сх - їх КО й і
С охо цого сз
Ф о 4-Х) 021 й | й
ФІГ. 8Б й , со о; с53 А ?
М54 ме с5542 іх М51 ут) й С ся ? « 20 сво, « ін сБО С) тай . (У хз» й» В с58 і ОЗ - - св УА р Гог
Я мв3фю щі ес. (ох / Сб4 м чуЗ с щ но бом я о-йЙ се С ва 70 дооу ОБУ /Л в сУсахХ й че і ок Сусвх з Тебсау ову ОЗ су си А; а Оу ПИСВХ, «бох 07 (о СсвУ 07х я оз сб Дю С.М
Ф) МІЗ 2 а д ке а с5 сю й ЇЇ 12 о перуку ьо і жа
Сни! й У о о 60 25 СВ с-- т о
Мі су 8 СЕ ік
С
65
ФІГ.ЗА "вхо 5 ту 7 кА А А Й АК ь о М НЯ, 0 10 20 30 40 50 хв с дв ФІГ.9Б о лехо с сч «
І Го) 5 М- ти « - с з» 50 1600 150 200 250 оо ( 10 20 16 30 40 500 хв -І о їх з 50 то) (Ф) хо) бо б5
ФІГ.ОВ лехо й 5
ШК
0 50 100 150 200 250 б , і 0 10 20 30 40 50 хв)
ФІГЛОА сч о
З000 : с сч . « 2000 (зе)
Лінійна М (кількість) і 1000 « : - с :» ! 0
З 10 20 30 40 -І
Шкала 2-Тета (95) їх з 50 що)
Ф) ко бо б5
ФІГЛОБ
70 2000 | | й
Лінійна (кількість) 15 1000 20 0 29 Шкала 2-Тета о
ФІГЛІ1А се
А
30 І) сч «
Ге) ї- 35 | І « тм - с з т 200 250 Ще 150 с 50 100
Сг» з 50 ще) (Ф. ко бо б5
ФІГ.11Б лехо -
К) т утри то ор 0 100 150 200 250 ос с щі 6)
Claims (1)
- Формула винаходу1. Тартратна сіль 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02711, 079гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну. сч зо 2. Сполука згідно з пунктом 1, яка є безводною І -тартратною сіллю.З. Сполука згідно з пунктом 2, що характеризується, по суті, принаймні одним з наступних піків, виражених СМ в значеннях 2 Д на порошковій рентгенограмі, виміряних з використанням випромінювання міді, що вибирають з: « 6,1; 16,8 і 21,9.4. Сполука згідно з пунктом 2, що характеризується, по суті, наступними основними піками, вираженими в о значеннях 2 й і а-відстанях на порошковій рентгенограмі, виміряними з використанням випромінювання міді: ч- Кут2 а-значення ( П ) Й й ел 7 с . І» вав - в во о г з 50 Із 5. Сполука згідно з пунктом З, що характеризується, по суті, наявністю наступних піків резонансу при 178,4; 145,1 і 122,9 м.ч. у дослідженні за допомогою твердотільного 136 ЯМР.6. Сполука згідно з пунктом 2, що характеризується, по суті, принаймні одним з наступних піків, виражених ов в значеннях 2 Д на порошковій рентгенограмі, виміряних з використанням випромінювання міді, що вибирають з: ГФ! 5,91 21,8.7. Сполука згідно з пунктом 2, що характеризується, по суті, наступними основними піками, вираженими в о значеннях 2 д і д-відстанях на порошковій рентгенограмі, виміряними з використанням випромінювання міді: 60 Кут2 а-значення ( ї ) б5 м тв 117в8 о8. Сполука згідно з пунктом б, що характеризується, по суті, наявністю наступних піків резонансу при 179,2; 178,0; 144 4; 124,8 і 122,5 м.ч. у дослідженні за допомогою твердотільного 136 ЯМР.9. Сполука згідно з пунктом 1, яка є гідратом І -тартратної солі.10. Сполука згідно з пунктом 9, що характеризується, по суті, принаймні одним з піків, виражених в значеннях 2 д на порошковій рентгенограмі, виміряних з використанням випромінювання міді, що вибирають з: 11,8; 16,5; 23,1 і 26,5.11. Сполука згідно з пунктом 9, що характеризується, по суті, основними піками, вираженими в значеннях 2 д і а-відстанях на порошковій рентгенограмі, виміряними з використанням випромінювання міді: Кут2 (0,2) а-значення ( П ) (02) т, см » А о сч зо сч ч Фо | ! ! ще і -12. Сполука згідно з пунктом 10, що характеризується, по суті, наявністю наступних піків резонансу при 179,0; 176,1; 147,5 і 144,5 м.ч. у дослідженні за допомогою твердотільного 136 ЯМР.13. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1, 2, 3, 6, 9 ії 10, яку використовують для виготовлення медикаменту для лікування запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, гангренозної піодермії, « 20 хвороби Крона, синдрому подразненого кишечнику, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, - с черевного спру, запалення порожнин, вазоконстрикції, тривоги, паніки, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладів біоритму, латерального аміотрофічного склерозу (ЛАС), когнітивної дисфункції, :з» погіршення когнітивних функцій, що обумовлено вживанням алкоголю, барбітуратів, дефіцитом вітамінів, лікарських засобів, що відновлюють сили, свинцю, арсену або ртуті, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено хворобою Альцгеймера, старечим недоумством, васкулярною деменцією, хворобою Паркінсона, -1 розсіяним склерозом, СНіДом, енцефалітом, травмою, ренальною і сгепатичною енцефалопатією, гіпотиреоїдизмом, хворобою Піка синдромом Корсакофа, фронтальною і субкортикальною деменцією; о гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевої аритмії, гіперсекреції шлункової кислоти, виразки, їз феохромоцитоми, прогресуючого супрануклеарного паралічу, хімічних залежностей і схильностей до нікотину, бр Тютюнових продуктів, алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну, головного болю, мігрені, іме) інсульту, травматичного ушкодження мозку (ТУМ), обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), психозу, хореї кз Хантінгтона, тардивної дискінезії, гіперкінезу, дислексії шизофренії, мультиінфарктної деменції, вікозалежного когнітивного відхилення, епілепсії, включаючи малу абсансну епілепсію, дефіциту уваги внаслідок гіперреактивності (ДУВГ) і синдрому Туретта.14. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1, 2, 3, 6, 9 ії 10, яку використовують для виготовлення медикаменту для лікування нікотинової залежності, пристрасті або абстиненції. (Ф; 15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1, 2, 3, 6, 9 і 10, їі ГІ фармацевтично прийнятний носій. во Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29086101P | 2001-05-14 | 2001-05-14 | |
| PCT/IB2002/001437 WO2002092089A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-04-26 | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo {10.3.1.0?2,11.04,9¿}-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73422C2 true UA73422C2 (en) | 2005-07-15 |
Family
ID=23117845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20031110266A UA73422C2 (en) | 2001-05-14 | 2002-04-26 | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical composition |
Country Status (48)
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6410550B1 (en) * | 1997-12-31 | 2002-06-25 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
| MXPA04003807A (es) * | 2001-11-30 | 2004-07-30 | Pfizer Prod Inc | Formulaciones farmaceuticas de 5, 7, 14-trianzatetraciclo [10.3.1.02, 11, 04, 9]-hexadeca -2 (11), 3, 5, 7, 9-pentaeno. |
| EP1633358A1 (en) * | 2003-05-20 | 2006-03-15 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of varenicline |
| WO2005061519A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| JP2007533753A (ja) * | 2004-04-23 | 2007-11-22 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
| BRPI0512245A (pt) * | 2004-06-30 | 2008-02-19 | Lilly Co Eli | composto, composição farmacêutica, e, uso do composto |
| JP2008510734A (ja) * | 2004-08-18 | 2008-04-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
| EP1802276A1 (en) * | 2004-10-15 | 2007-07-04 | Pfizer Products Inc. | Compositions and methods for intranasal, buccal, sublingual and pulmonary delivery of varenicline |
| EP1812439B2 (en) * | 2004-10-15 | 2017-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| JP2008531540A (ja) * | 2005-02-24 | 2008-08-14 | ファイザー・プロダクツ・インク | 高純度置換キノキサリンの調製 |
| US20110086086A1 (en) * | 2005-07-26 | 2011-04-14 | Pfizer Inc | Transdermal system for varenicline |
| US8119655B2 (en) * | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| JP2009508880A (ja) * | 2006-02-21 | 2009-03-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アルモダフィニルの新規な結晶形とその調製方法 |
| EA200970361A1 (ru) | 2006-10-09 | 2010-02-26 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Ингибиторы киназы |
| EP2223925A1 (en) * | 2006-10-09 | 2010-09-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| AU2007319951A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Polymorphs of nicotinic intermediates |
| US20090062257A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched varenicline |
| WO2009045488A2 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof |
| US20090215787A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Mai De Ltd. | Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate |
| WO2009109651A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Medichem, S.A. | SALTS OF A PYRAZINO[2,3-h][3]BENZAZEPINE DERIVATIVE |
| WO2009111623A2 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous varenicline tartrate |
| WO2009146031A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | University Of South Florida | Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance |
| CA2709774C (en) | 2008-05-22 | 2012-10-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate |
| US20090318460A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-24 | Glenmark | Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof |
| WO2009155403A2 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof |
| WO2010005643A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt |
| EP2334679A1 (en) * | 2008-09-01 | 2011-06-22 | Actavis Group PTC EHF | Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CA2801842A1 (en) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous varenicline tartrate co-precipitates |
| US8178537B2 (en) | 2009-06-22 | 2012-05-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid state forms of varenicline salts and processes for preparation thereof |
| US20130101630A1 (en) | 2010-03-09 | 2013-04-25 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity |
| WO2011140431A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline salts and crystal forms thereof |
| CN104334561B (zh) | 2012-04-13 | 2016-06-22 | 连云港金康和信药业有限公司 | 化合物jk12a及其制备 |
| KR101663550B1 (ko) * | 2014-06-11 | 2016-10-07 | 조선대학교산학협력단 | 주석산을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품 |
| KR101724301B1 (ko) | 2016-11-22 | 2017-04-10 | 주식회사 한서켐 | 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법 |
| WO2018154395A2 (en) | 2018-06-11 | 2018-08-30 | Alvogen Malta Operations (Row) Ltd | Controlled release pharmaceutical composition of varenicline |
| WO2021222230A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Oyster Point Pharma, Inc. | Local administration of nicotinic acetylcholine receptor agonists for the inhibition of coronavirus infections |
| KR20240038022A (ko) | 2021-08-20 | 2024-03-22 | 비위트 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 니트로사민 불순물, 니트로사민 불순물 생성을 줄일 수 있는 바레니클린 약학 조성물 및 그 제조와 응용 |
| KR20230068877A (ko) | 2021-11-11 | 2023-05-18 | 주식회사 아울바이오 | 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| CN113980020B (zh) * | 2021-11-22 | 2023-05-09 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种酒石酸伐尼克兰晶型的制备方法 |
| WO2023275413A2 (en) | 2021-12-23 | 2023-01-05 | Medichem, S.A. | Solid pharmaceutical formulations of varenicline |
| US11602537B2 (en) | 2022-03-11 | 2023-03-14 | Par Pharmaceutical, Inc. | Varenicline compound and process of manufacture thereof |
| EP4241775A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-13 | Par Pharmaceutical, Inc. | Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof |
| WO2023244574A1 (en) | 2022-06-14 | 2023-12-21 | Amygdala Neurosciences, Inc. | Aldh-2 inhibitor compounds and methods of use |
| WO2024095172A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Pfizer Inc. | Prodrugs of varenicline and compounds containing vulnerable amines |
| KR20240115109A (ko) | 2023-01-18 | 2024-07-25 | 주식회사 아울바이오 | 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3471503A (en) | 1967-05-05 | 1969-10-07 | Mcneilab Inc | 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols |
| US6410550B1 (en) * | 1997-12-31 | 2002-06-25 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
| IL137937A0 (en) * | 1999-08-27 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal |
| CZ20011726A3 (cs) * | 2000-05-26 | 2002-02-13 | Pfizer Products Inc. | Způsob reakční krystalizace, který umoľňuje řídit velikost částic |
-
2002
- 2002-04-26 KR KR1020037014754A patent/KR100551184B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-04-26 CN CNB028099125A patent/CN100370987C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 OA OA1200300289A patent/OA12599A/en unknown
- 2002-04-26 ES ES02722625T patent/ES2246396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 CA CA002447405A patent/CA2447405C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 JP JP2002589006A patent/JP3779682B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 PL PL366551A patent/PL214876B1/pl unknown
- 2002-04-26 UA UA20031110266A patent/UA73422C2/uk unknown
- 2002-04-26 BR BR0209605-6A patent/BR0209605A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 EP EP02722625A patent/EP1392307B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 NZ NZ528210A patent/NZ528210A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 SK SK1336-2003A patent/SK287170B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 IL IL15793302A patent/IL157933A0/xx unknown
- 2002-04-26 CZ CZ2003-2916A patent/CZ304763B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 AU AU2002253482A patent/AU2002253482B2/en not_active Expired
- 2002-04-26 MX MXPA03010364A patent/MXPA03010364A/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 HU HU0304088A patent/HU229867B1/hu unknown
- 2002-04-26 EA EA200301121A patent/EA005528B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-04-26 PT PT02722625T patent/PT1392307E/pt unknown
- 2002-04-26 AT AT02722625T patent/ATE302607T1/de active
- 2002-04-26 SI SI200230189T patent/SI1392307T1/sl unknown
- 2002-04-26 EE EEP200300556A patent/EE05441B1/xx unknown
- 2002-04-26 GE GE5341A patent/GEP20053712B/en unknown
- 2002-04-26 ME MEP-2008-717A patent/ME00466B/me unknown
- 2002-04-26 DE DE60205742T patent/DE60205742T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 DK DK02722625T patent/DK1392307T3/da active
- 2002-04-26 RS YUP-867/03A patent/RS50814B/sr unknown
- 2002-04-26 WO PCT/IB2002/001437 patent/WO2002092089A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-06 DO DO2002000392A patent/DOP2002000392A/es unknown
- 2002-05-06 US US10/139,730 patent/US6890927B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-09 AP APAP/P/2002/002523A patent/AP1473A/en active
- 2002-05-10 GT GT200200084A patent/GT200200084A/es unknown
- 2002-05-10 PE PE2002000391A patent/PE20021065A1/es active IP Right Grant
- 2002-05-10 MY MYPI20021696A patent/MY127807A/en unknown
- 2002-05-13 TW TW091109919A patent/TWI262078B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-13 EG EG20020483A patent/EG24228A/xx active
- 2002-05-13 AR ARP020101734A patent/AR033635A1/es active IP Right Grant
- 2002-05-14 PA PA20028545101A patent/PA8545101A1/es unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/001437A patent/TNSN03113A1/fr unknown
- 2003-09-15 IS IS6957A patent/IS2217B/is unknown
- 2003-09-15 IL IL157933A patent/IL157933A/en active IP Right Grant
- 2003-09-16 ZA ZA200307235A patent/ZA200307235B/en unknown
- 2003-09-22 CR CR7080A patent/CR7080A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-10 HR HR20030910A patent/HRP20030910B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 MA MA27389A patent/MA27020A1/fr unknown
- 2003-11-11 BG BG108343A patent/BG66408B1/bg unknown
- 2003-11-13 NO NO20035036A patent/NO326148B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-14 EC EC2003004849A patent/ECSP034849A/es unknown
- 2003-11-14 EC EC2003004850A patent/ECSP034850A/es unknown
-
2004
- 2004-07-28 HK HK04105577A patent/HK1062645A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-28 US US11/069,724 patent/US7265119B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73422C2 (en) | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical composition | |
| AU2002253482A1 (en) | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
| UA73421C2 (en) | Cytrate salt 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9] hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and a pharmaceutical composition based thereon | |
| EP2398803A2 (en) | Solid state forms of sitagliptin salts | |
| AU2023200724A1 (en) | New crystalline forms of a succinate salt of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxylic acid dimethylamide | |
| JP6193762B2 (ja) | １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イ | |
| CN107868059B (zh) | 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用 | |
| RU2551359C1 (ru) | Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе | |
| CN118613488A (zh) | 化合物的盐、晶型、溶剂合物及水合物 | |
| AU2002255219A1 (en) | The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof |