CN113234078A - 一种7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7‑甲基‑1,5,7‑三氮杂二环[4.4.0]癸‑5‑烯的合成方法：在四氢呋喃中3,3'‑二氨基二丙胺与氢溴酸溶液成盐，以二甲亚砜为溶剂，与原碳酸四乙酯、3,3'‑二氨基二丙胺加热反应；反应结束后，加入四氢呋喃析晶、抽滤、悬洗、干燥得到中间体化合物Ⅳ；然后与甲醇钠反应，游离后得到粗品化合物Ⅴ，化合物Ⅴ通过甲苯结晶提纯后再在碱作用下，与硫酸二甲酯反应得到粗品目标化合物Ⅵ；将粗品进行减压蒸馏，收集80～85℃/55Pa馏分，得到无色透明液体。本发明制得的高纯度7‑甲基‑1,5,7‑三氮杂二环[4.4.0]癸‑5‑烯，GC纯度能达到99％以上，总收率79％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种嘧啶类衍生物的合成方法，具体涉及一种7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯的合成方法，属于生物医药技术领域。
背景技术
含氮杂环化合物在医药领域应用广泛，目前此类化合物作为中间体合成的药物种类繁多，有些药物应用广、疗效快、毒副作用小等优点；此外，在农药中，该类化合物因具有高效、低毒性的特点而倍受科学家的青睐，并逐渐成为当代农药发展的主流。其中，嘧啶就是一种非常重要的六元含氮杂环化合物，许多天然产物中都含有嘧啶的结构单元，并具有广泛的生物活性，从而引起人们对这类化合物的广泛兴趣并进行了深入研究。而7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯，分子结构中含有两个氮原子的六元杂环化合物，也属于嘧啶类化合物，是一种重要的精细有机化工产品与医药有机合成中间体。其用途广泛，主要应用于医药行业中的新药合成以及农药原料的开发研究中。
目前，国内外对7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯这类2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶杂化化合物的合成方法报道很少，但这类氮杂环化合物对医药、农药、材料等行业的应用非常重要。本发明提供了一种合成2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶杂环化合物的方法，通过一系列合成处理方法，高效成功合成了7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯，且合成工艺稳定，操作简单，具有工业化生产的前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种低成本、环境友好、反应可控性好、转化率高、纯化工艺简单的适合于工业化生产的合成7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯的工艺方法。
为了解决上述问题，本发明提供了一种7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯的合成方法，其包括如下步骤：
步骤1)：以四氢呋喃为溶剂，加入化合物Ⅰ：3,3'-二氨基二丙胺，冰水浴冷却至0～5℃，滴加氢溴酸溶液，滴加完后，室温搅拌熟成；然后冰水冷却降温析晶，抽滤，滤饼用的四氢呋喃溶剂洗净，真空干燥后得到白色晶体3,3'-二氨基二丙胺盐酸盐，即化合物Ⅱ；
步骤2)：将步骤1)得到的化合物Ⅱ加入到带有Dean-Stark装置的反应瓶中，整个反应装置充满氮气，然后依次加入溶剂无水DMSO、化合物Ⅰ、化合物Ⅲ：原碳酸四乙酯，搅拌，电热套加热，反应内温控制在100～120℃，边反应边收集反应产生的低沸点乙醇，以乙醇收集完毕来判断反应熟成；反应液降温至25～30℃后，加入四氢呋喃，有白色晶体析出，搅拌后抽滤，滤饼再用四氢呋喃淋洗，减压干燥得中间体化合物Ⅳ；
步骤3)：将步骤2)得到的中间体化合物Ⅳ加入到无水乙醇中搅拌溶解后待用；先反应瓶中充好氮气，再加入无水甲醇，冰水浴冷却至0～5℃后加入甲醇钠，然后滴加中间体化合物Ⅳ的乙醇溶液，滴加完后撤去冰水浴，然后室温搅拌熟成；将反应液浓缩至有晶体析出后，放置在5～10℃条件下冷却析晶，抽滤、减压干燥后，再经无水甲苯重结晶纯化后得到化合物Ⅴ；
步骤4)：将步骤3)得到的化合物Ⅴ加入到无水四氢呋喃中搅拌溶解后待用；在反应瓶中充入氮气，再加入无水四氢呋喃，接着分批加入氢化钠(优选质量浓度60％)，加完后搅拌，开始加热将内温升至50℃后，滴加化合物Ⅴ的四氢呋喃溶液，有气泡产生；滴下结束后，加热至内温60℃，继续搅拌反应，直至气泡消失；接着在这个温度条件下，继续滴加(CH3)2SO4，滴加结束后回流继续反应；熟成后降温至室温，滴加甲醇淬灭反应，加入硅藻土抽滤，滤饼再用四氢呋喃洗，合并滤液后40℃减压浓缩至不出液，再往浓缩液中加入无水甲苯，过滤去除无机盐，滤液浓缩后得粗品化合物Ⅵ，最后经减压蒸馏，收集80～85℃/55Pa馏分，得到无色透明液体化合物Ⅵ：7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯。
优选地，所述步骤1)具体为：在容器中先加入四氢呋喃，边搅拌边加入化合物Ⅰ，然后冰水浴冷却至0～5℃，滴加氢溴酸溶液(优选质量浓度48％)，滴加完后，室温搅拌12h熟成；冰水冷却降温析晶，抽滤，滤饼再用少量冷的四氢呋喃溶剂洗净，真空干燥后得到白色晶体化合物Ⅱ；其中，所需四氢呋喃的体积与化合物Ⅰ的重量比为5L/kg，氢溴酸溶液与化合物Ⅰ的摩尔比为5：1。
优选地，所述步骤2)具体为：将步骤1)得到的得到的化合物Ⅱ加入到带有Dean-Stark装置的反应瓶中，整个反应装置需要充满氮气，然后依次加入无水溶剂DMSO、化合物Ⅰ、原碳酸四乙酯，搅拌，电热套加热，反应内温控制在100～120℃，边反应边收集反应产生的低沸点乙醇，以乙醇收集完毕来判断反应熟成；反应液降温至25～30℃后，加入无水四氢呋喃，有白色晶体析出，搅拌30min后，抽滤，滤饼再用无水四氢呋喃淋洗，减压干燥得化合物Ⅳ；其中，所需DMSO的体积与化合物Ⅱ的重量比为1L/kg，析晶所需的四氢呋喃的体积与化合物Ⅱ的重量比为8L/kg，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的摩尔比为2.5：1，化合物Ⅲ与化合物Ⅱ的摩尔比为5：1。反应必需在惰性气体的保护下进行，所用的溶剂必需事先进行过无水处理，不然会影响反应的转化率及产品纯度。
优选地，所述步骤3)具体为：将步骤2)得到的中间体化合物Ⅳ加入到无水乙醇中搅拌溶解后待用；先反应瓶中充好惰性气体氮气，再加入无水甲醇，冰水浴冷却至0～5℃后加入甲醇钠，接着慢慢滴下化合物Ⅳ的乙醇溶液，滴加完后撤去冰水浴，然后室温搅拌24h熟成；将反应液浓缩至有晶体析出后，放置在5～10℃条件下冷却析晶，抽滤、减压干燥，再经无水甲苯重结晶纯化后得到化合物Ⅴ；其中，所需乙醇的体积与化合物Ⅳ的重量比为2L/kg，甲醇的体积与化合物Ⅳ的重量比为2L/kg，甲醇钠与化合物Ⅳ的摩尔比为1：1，重结晶甲苯的体积与粗品化合物Ⅴ的重量比为2L/kg。反应必需在惰性气体的保护下进行，所用的溶剂必需事先进行过无水处理，不然会影响反应的转化率及产品纯度。
优选地，所述步骤4)具体为：将步骤3)得到的化合物Ⅴ加入到无水四氢呋喃中搅拌溶解后待用；先反应瓶中充好惰性气体氮气，再加入无水四氢呋喃，接着分批加入氢化钠(优选质量浓度60％)，加完后搅拌30min，开始加热将内温升至50℃后，慢慢滴加化合物Ⅴ的四氢呋喃溶液，有气泡产生；滴下结束后，加热至内温60℃，继续搅拌反应，直至气泡消失；接着在这个温度条件下，继续滴加(CH3)2SO4，放热厉害，控制好滴加速度，滴加结束后回流继续反应4h；熟成后降温至室温，滴加甲醇淬灭反应，加入硅藻土抽滤，滤饼再用四氢呋喃洗，合并滤液后40℃减压浓缩至不出液，再往浓缩液中加入无水甲苯，过滤去除无机盐，滤液浓缩后得粗品化合物Ⅵ，最后经减压蒸馏，收集80～85℃/55Pa馏分，得到无色透明液体化合物Ⅵ：7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯，GC纯度≥99％；其中，溶解化合物Ⅴ的四氢呋喃体积与化合物Ⅴ的重量比为8L/kg，事先加入的四氢呋喃体积与化合物Ⅴ的重量比为16L/kg，60％氢化钠与化合物Ⅴ的摩尔比为1.2：1，硫酸二甲酯与化合物Ⅴ的摩尔比为0.6：1。反应必需在惰性气体的保护下进行，所用的溶剂必需事先进行过无水处理，不然会影响反应的转化率及产品纯度。
本发明采用工业上廉价易得的3,3'-二氨基二丙胺(化合物Ⅰ)、48％氢溴酸、原碳酸四乙酯、硫酸二甲酯为主原料，四氢呋喃、乙醇、甲醇、甲苯、二甲基亚砜、甲醇钠、60％氢化钠、硅藻土等常用辅料，4步合成得到目标产物粗品，再经减压蒸馏纯化，得到高纯度产品7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯，GC纯度达到99％以上，总收率为79％以上。本发明具有合成原料成本低、工艺简单并环境友好、反应可控性好、反应转化率高等优点，适合于工业化生产。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明采用的合成所需原料3,3'-二氨基二丙胺、氢溴酸(优选质量浓度48％)、原碳酸四乙酯、硫酸二甲酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇、甲苯、二甲基亚砜、甲醇钠、60％氢化钠、硅藻土等均属廉价易得、工业化产品，合成工艺具有反应条件温和，操作方便；反应易于控制，副反应少，反应转化率高；目标产品纯化简单等优点，整个工艺适合于工业化生产。
2、本发明采用4步合成了7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯。其中，第二步中采用Dean-Stark装置，利用原料化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和原碳酸四乙酯，通过多组分反应一步构建1,5,7-三氮杂二环类结构化合物，通过控制好反应的温度及物料的投量比来减少副反应的发生、提高转化率，来合成中间体化合物Ⅳ，下一步再与甲醇钠反应脱盐得到化合物Ⅴ，再在碱60％氢化钠作用下与硫酸二甲酯反应得到粗品化合物Ⅵ，最后经减压蒸馏纯化后，就得到了高纯度7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯，GC纯度达到99％以上，总收率为79％以上。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，作详细说明如下。
实施例1
一种7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯的合成方法。其合成过程的化学方程式如下：
具体实施步骤为：
1.化合物Ⅱ的合成
准备10L玻璃反应釜，在20～25℃条件下，先加入4.8L四氢呋喃，搅拌，然后加入3,3'-二氨基二丙胺(化合物Ⅰ)(0.96kg，7.32mol)，冰水浴冷却至0～5℃，开始滴加48％氢溴酸溶液(4.2L，36.6mol)；滴加完后，撤去冰水浴，恢复至室温搅拌12h熟成；冰水冷却降温析晶，抽滤，滤饼再用冷的2L四氢呋喃溶剂洗净，40℃真空干燥后得到白色晶体化合物Ⅱ(2.58kg)，收率95％。
2.化合物Ⅳ的合成
准备10L Dean-Stark装置的反应瓶，在N2保护下，依次加入无水溶剂DMSO(1.23L)、化合物Ⅱ(1.23kg，3.3mol)、化合物Ⅰ(1.08kg，8.25mol)、原碳酸四乙酯(化合物Ⅲ)(3.17kg，16.5mol)，搅拌，电热套加热，反应内温控制在100～120℃，边反应边收集反应产生的低沸点乙醇，收集约3kg乙醇，做核磁确认反应完毕；将反应液降温至25～30℃后，加入无水四氢呋喃(9.8L)，有大量白色晶体析出，搅拌30min后，快速抽滤，滤饼再用无水四氢呋喃(2L×2)淋洗，快速送入干燥箱，40℃进行减压干燥48h，得到白色晶体化合物Ⅳ(2.40kg)，收率94％。
3.化合物Ⅴ的合成
准备10L玻璃反应釜，在N2保护下，加入甲醇4L，冰水浴冷却至0～5℃，慢慢加入甲醇钠(0.49kg，9mol)，搅拌溶解，然后慢慢滴下化合物Ⅳ(2.0kg，9mol)的乙醇(4L)溶液，有放热现象，滴加完后撤去冰水浴，然后室温搅拌24h熟成；先将反应液中溶剂甲醇和乙醇浓缩，有晶体析出后，将浓缩液放置在0～5℃条件下冷却继续析晶，抽滤、40℃减压真空干燥，得到1.25kg粗品化合物Ⅴ；将粗品1.25kg加入到2.5L甲苯中，加热到70℃溶解，趁热过滤不溶物溴化钠，滤液冷却至5℃，搅拌30min，快速抽滤、50℃减压干燥，得到白色晶体化合物Ⅴ(1.20kg)，收率95％。
4.化合物Ⅵ的合成
(1)准备10L玻璃反应釜，在N2保护下，加入4.8L无水四氢呋喃，冰水浴冷却至0～5℃，分批加入60％氢化钠(104g，2.59mol)，撤去冰水浴，加热升温至内温50℃，然后慢慢滴下化合物Ⅵ(0.3kg，2.16mol)的四氢呋喃(2.4L)溶液，有放热并有发泡现象，滴下结束后，加热至内温60℃，继续搅拌反应，直至气泡消失；接着在这个温度条件下，继续滴加(CH3)2SO4(0.16kg，1.27mol)，放热厉害，控制好滴加速度，滴加结束后回流继续反应4h；熟成后降温至20℃，滴加250ml甲醇淬灭反应，搅拌30min后加入400g硅藻土，抽滤，滤饼再用1.5L四氢呋喃淋洗，合并滤液后40℃减压浓缩至不出液，得到粗品390g；再往粗品中加入1.5L无水甲苯，搅拌、过滤去除无机盐，滤液再进行浓缩后得350g粗品化合物Ⅵ，等待蒸馏。
(2)准备500ml蒸馏瓶、10cm刺型蒸馏柱、温度计、30cm冷凝管等设备，搭好蒸馏装置，加入350g粗品，水浴加热，真空度控制在55～60Pa，先馏出来前馏分为溶剂甲苯，收集80～85℃/55Pa馏分为产品，蒸馏结束最后得到310g无色透明液体化合物Ⅵ，收率为94％。
上述制得的化合物Ⅵ的核磁共振处理数据、GC、比重、屈折率n20/D，经检测如下：
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：δ＝3.18～3.25(8H，m)、2.42(3H，s)、1.91～1.98(4H，m)ppm
GC：99.5％
比重：1.0653
屈折率n20/D：1.5364
由上述数据可知，上述制得的化合物即为7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯，总收率为79.7％。
Claims (5)
1.一种7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1)：以四氢呋喃为溶剂，加入化合物Ⅰ：3,3'-二氨基二丙胺，冰水浴冷却至0～5℃，滴加氢溴酸溶液，滴加完后，室温搅拌熟成；然后冰水冷却降温析晶，抽滤，滤饼用的四氢呋喃溶剂洗净，真空干燥后得到白色晶体3,3'-二氨基二丙胺盐酸盐，即化合物Ⅱ；
步骤2)：将步骤1)得到的化合物Ⅱ加入到带有Dean-Stark装置的反应瓶中，整个反应装置充满氮气，然后依次加入溶剂无水DMSO、化合物Ⅰ、化合物Ⅲ：原碳酸四乙酯，搅拌，电热套加热，反应内温控制在100～120℃，边反应边收集反应产生的低沸点乙醇，以乙醇收集完毕来判断反应熟成；反应液降温至25～30℃后，加入四氢呋喃，有白色晶体析出，搅拌后抽滤，滤饼再用四氢呋喃淋洗，减压干燥得中间体化合物Ⅳ；
步骤3)：将步骤2)得到的中间体化合物Ⅳ加入到无水乙醇中搅拌溶解后待用；先反应瓶中充好氮气，再加入无水甲醇，冰水浴冷却至0～5℃后加入甲醇钠，然后滴加中间体化合物Ⅳ的乙醇溶液，滴加完后撤去冰水浴，然后室温搅拌熟成；将反应液浓缩至有晶体析出后，放置在5～10℃条件下冷却析晶，抽滤、减压干燥后，再经无水甲苯重结晶纯化后得到化合物Ⅴ；
步骤4)：将步骤3)得到的化合物Ⅴ加入到无水四氢呋喃中搅拌溶解后待用；在反应瓶中充入氮气，再加入无水四氢呋喃，接着分批加入氢化钠，加完后搅拌，开始加热将内温升至50℃后，滴加化合物Ⅴ的四氢呋喃溶液，有气泡产生；滴下结束后，加热至内温60℃，继续搅拌反应，直至气泡消失；接着在这个温度条件下，继续滴加(CH3)2SO4，滴加结束后回流继续反应；熟成后降温至室温，滴加甲醇淬灭反应，加入硅藻土抽滤，滤饼再用四氢呋喃洗，合并滤液后40℃减压浓缩至不出液，再往浓缩液中加入无水甲苯，过滤去除无机盐，滤液浓缩后得粗品化合物Ⅵ，最后经减压蒸馏，收集80～85℃/55Pa馏分，得到无色透明液体化合物Ⅵ：7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯。
2.如权利要求1所述的高纯度7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯的合成方法，其特征在于，所述步骤1)具体为：在容器中先加入四氢呋喃，边搅拌边加入化合物Ⅰ，然后冰水浴冷却至0～5℃，滴加氢溴酸溶液，滴加完后，室温搅拌12h熟成；冰水冷却降温析晶，抽滤，滤饼再用少量冷的四氢呋喃溶剂洗净，真空干燥后得到白色晶体化合物Ⅱ；其中，所需四氢呋喃的体积与化合物Ⅰ的重量比为5L/kg，氢溴酸溶液与化合物Ⅰ的摩尔比为5：1。
3.如权利要求1所述的高纯度7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯的合成方法，其特征在于，所述步骤2)具体为：将步骤1)得到的得到的化合物Ⅱ加入到带有Dean-Stark装置的反应瓶中，整个反应装置需要充满氮气，然后依次加入无水溶剂DMSO、化合物Ⅰ、原碳酸四乙酯，搅拌，电热套加热，反应内温控制在100～120℃，边反应边收集反应产生的低沸点乙醇，以乙醇收集完毕来判断反应熟成；反应液降温至25～30℃后，加入无水四氢呋喃，有白色晶体析出，搅拌30min后，抽滤，滤饼再用无水四氢呋喃淋洗，减压干燥得化合物Ⅳ；其中，所需DMSO的体积与化合物Ⅱ的重量比为1L/kg，析晶所需的四氢呋喃的体积与化合物Ⅱ的重量比为8L/kg，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的摩尔比为2.5：1，化合物Ⅲ与化合物Ⅱ的摩尔比为5：1。
4.如权利要求1所述的高纯度7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯的合成方法，其特征在于，所述步骤3)具体为：将步骤2)得到的中间体化合物Ⅳ加入到无水乙醇中搅拌溶解后待用；先反应瓶中充好惰性气体氮气，再加入无水甲醇，冰水浴冷却至0～5℃后加入甲醇钠，接着慢慢滴下化合物Ⅳ的乙醇溶液，滴加完后撤去冰水浴，然后室温搅拌24h熟成；将反应液浓缩至有晶体析出后，放置在5～10℃条件下冷却析晶，抽滤、减压干燥，再经无水甲苯重结晶纯化后得到化合物Ⅴ；其中，所需乙醇的体积与化合物Ⅳ的重量比为2L/kg，甲醇的体积与化合物Ⅳ的重量比为2L/kg，甲醇钠与化合物Ⅳ的摩尔比为1：1，重结晶甲苯的体积与粗品化合物Ⅴ的重量比为2L/kg。
5.如权利要求1所述的高纯度7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯的合成方法，其特征在于，所述步骤4)具体为：将步骤3)得到的化合物Ⅴ加入到无水四氢呋喃中搅拌溶解后待用；先反应瓶中充好惰性气体氮气，再加入无水四氢呋喃，接着分批加入氢化钠，加完后搅拌30min，开始加热将内温升至50℃后，慢慢滴加化合物Ⅴ的四氢呋喃溶液，有气泡产生；滴下结束后，加热至内温60℃，继续搅拌反应，直至气泡消失；接着在这个温度条件下，继续滴加(CH3)2SO4，放热厉害，控制好滴加速度，滴加结束后回流继续反应4h；熟成后降温至室温，滴加甲醇淬灭反应，加入硅藻土抽滤，滤饼再用四氢呋喃洗，合并滤液后40℃减压浓缩至不出液，再往浓缩液中加入无水甲苯，过滤去除无机盐，滤液浓缩后得粗品化合物Ⅵ，最后经减压蒸馏，收集80～85℃/55Pa馏分，得到无色透明液体化合物Ⅵ：7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯，GC纯度≥99％；其中，溶解化合物Ⅴ的四氢呋喃体积与化合物Ⅴ的重量比为8L/kg，事先加入的四氢呋喃体积与化合物Ⅴ的重量比为16L/kg，60％氢化钠与化合物Ⅴ的摩尔比为1.2：1，硫酸二甲酯与化合物Ⅴ的摩尔比为0.6：1。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009137728A2 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Method for producing bicyclic guanidines by use of a cyclic urea |
| CN103172639A (zh) * | 2013-03-18 | 2013-06-26 | 惠州市莱佛士制药技术有限公司 | 一种基于盐酸胍的六元二环胍的制备方法 |
| CN105407888A (zh) * | 2013-06-21 | 2016-03-16 | 齐尼思表观遗传学公司 | 新双环溴结构域抑制剂 |
| CN111556863A (zh) * | 2017-11-08 | 2020-08-18 | 赫尔辛基大学 | 制备双环胍及其衍生物的方法 |
-
2021
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009137728A2 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Method for producing bicyclic guanidines by use of a cyclic urea |
| CN103172639A (zh) * | 2013-03-18 | 2013-06-26 | 惠州市莱佛士制药技术有限公司 | 一种基于盐酸胍的六元二环胍的制备方法 |
| CN105407888A (zh) * | 2013-06-21 | 2016-03-16 | 齐尼思表观遗传学公司 | 新双环溴结构域抑制剂 |
| CN111556863A (zh) * | 2017-11-08 | 2020-08-18 | 赫尔辛基大学 | 制备双环胍及其衍生物的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FRANZ. P. SCHMIDTCHEN: "Synthese symmetrisch substituierter bicyclischer Guanidine", 《CHEM.BER.》 * |
| 韩晓峰: "高效、低毒的血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂：含手性中心的6-取代酰胺苯并咪唑衍生物的设计、合成和生物评价", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(博士)医药卫生科技辑》 * |
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