TW201940172A - 睡眠障礙治療及預防 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於藉由以約0.5 mg至約6.0 mg之日劑量向有需要之人類投與式(I)化合物
，
或者式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物來治療或預防失眠症的方法。在某些實施例中，此種化合物有效治療或預防動物之失眠症，同時與先前可利用之化合物相比產生減少之副作用。

Description

睡眠障礙治療及預防
本揭示案涉及用於治療或預防睡眠障礙之方法，其係藉由向需要此類治療之動物(例如人類)投與式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物。在某些實施例中，此類化合物有效地治療或預防動物之睡眠障礙，同時與先前可用的化合物相比產生較少或減少的副作用。
睡眠障礙在全世界及美國廣泛流行。根據一種分類方案，已確定六大類別睡眠障礙：(i)失眠，(ii)睡眠過度，(iii)異睡症，(iv)晝夜節律睡眠-覺醒障礙，(v)睡眠相關之呼吸障礙，以及(vi)睡眠運動障礙。根據另一種分類方案，已確定十大主要類別睡眠障礙：(1)失眠症，(2)嗜睡症，(3)發作性睡病，(4)呼吸相關之睡眠障礙，(5)晝夜節律睡眠-覺醒障礙，(6)非快速眼動(「NREM」)睡眠喚醒障礙，(7)噩夢障礙，(8)快速眼動睡眠行為障礙，(9)不寧腿症候群，以及(10)物質/藥物誘發之睡眠障礙。在任一方案中，在各大類別中均識別出多個子類別。
失眠已定義為難以入睡及/或保持睡眠狀態之無明顯原因的病症。失眠為最常見的睡眠障礙，作為原發病症或共患病症影響數百萬人。失眠已定義為一種病症(參見例如Espie, 「Insomnia: Conceptual Issues in the Development, Persistence and Treatment of Sleep Disorder in Adults」, Ann. Reviews Psychology 53:215-243 (2002))及一種症狀(參見例如Hirshkowitz, 「Neuropsychiatric Aspects of Sleep and Sleep Disorders」, 第10章(第315-340頁), Essentials of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, Yudofsy等人, 編, 第4版, American Psychiatric Publishing, Arlington, VA (2004))，且此區別可能會影響其在研究及臨床角度的概念化。然而，無論失眠是否被視為一種病症或症狀，其仍對個人及社會具有深遠的影響。失眠導致罹患其之患者的顯著痛苦及/或功能障礙，強調需要適當的治療。
對失眠患病率之估計取決於其定義中使用的準則，更重要的是，研究群體。來自不同國家的一些基於群體的研究得出的普遍共識是，大約30%的成人報告失眠的一或多種症狀：難以入睡，難以保持睡眠，過早醒來及在一些情況下，非恢復性或睡眠品質差。若診斷準則包括由於失眠導致的感知日間損傷或窘迫，則NIH在2005年確定美國失眠的患病率為約10%。若失眠持續至少一個月且並非歸因於另一種睡眠障礙、精神障礙、物質使用障礙或醫學病況，則患病率為約6%。
酒精依賴為世界範圍內非常常見的物質使用障礙。根據精神障礙診斷及統計手冊準則(DSM-5, 第5版, Amer. Psychiatric Publishing, Arlington, VA (2013))定義的酒精使用障礙，包括所有嚴重性分類，在美國之終生發生率為約29% (Grant等人, 「Epidemiology of DSM-5 Alcohol Use Disorder」, JAMA Psychiatry 72(8):757-766 (2015))。另外，根據DSM第4版(DSM-IV, 第4版, Amer. Psychiatric Publishing, Arlington, VA (1994))歸類為單獨條件的酒精依賴在美國之終生發生率為約12.5% (Hasin等人, 「Prevalence, correlates, disability, and comorbidity of DSM-IV alcohol abuse and dependence in the United States」, Arch. Gen. Psychiatry 64:830-842 (2007))。
已知睡眠障礙在酗酒者中比在非酗酒者中更常見(Brower, 「Alcohol’s Effects on Sleep in Alcoholics」, Alcohol Res. Health 25(2):110-125 (2001))。例如，Brower透露，在過去6個月的一般群體中，失眠影響18%的酗酒者，與10%的非酗酒者相比，失眠率在接受酗酒治療的患者中甚至更高，範圍介於36%至72%，視樣品特徵、睡眠量測儀器的類型、自上次飲用以來經過的時間量以及其他疾病的存在而定。另一篇參考文獻揭示睡眠研究中91%的酗酒參與者罹患睡眠障礙，如藉由公認的匹茲堡睡眠品質指數(Pittsburgh Sleep Quality Index，「PSQI」)所量測(Conroy等人, 「Perception of Sleep in Recovering Alcohol Dependent Patients with Insomnia: Relationship to Future Drinking」,Alcohol Clin. Exp. Res. 30(12):1992-1999 (2006))。
多導睡眠圖(「PSG」)為一種多參數測試，用於研究睡眠及診斷睡眠障礙。多導睡眠圖評估涉及睡眠期間發生的生物生理變化的綜合量測及記錄。此通常涉及在睡覺期間連續記錄(以多導睡眠圖的形式)腦電波(腦電圖或「EEG」)、心率及節律(心電圖或「ECG」)、眼球運動(眼電圖或「EOG」)、肌肉活動及肢體運動(肌電圖或「EMG」)、血氧水準、呼吸模式及氣流、身體姿勢、打鼾及其他在睡眠期間產生的噪音。除眼睛之外，EMG通常評估下巴肌肉張力、腿部運動、胸壁運動及上腹壁運動。
已知現有藥物經由各種機制來緩和睡眠。例如，苯并二氮呯類藥物(例如勞拉西泮(lorazepam)、替馬西泮(temazepam)、三唑侖(triazolam))、巴比妥類藥物(例如苯巴比妥(phenobarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、司可巴比妥(secobarbital))及所謂的「z-藥物」(例如紮來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone))均藉由利用對GABAa受體之作用加強GABA之作用來增加睡眠。苯并二氮呯類藥物藉由增加氯通道開放的頻率來加強GABA。巴比妥類藥物藉由增加氯通道開放的持續時間來加強GABA。z-藥物為GABAaγ1次單元的促效劑。其他現有藥物藉由不同機制增加睡眠，例如瑞美替昂(ramelteon，ROZEREM)為視交叉上核(「SCN」)中兩種高親和力G蛋白偶合受體(稱為MT1及MT2)之促效劑，而其他藥物(例如蘇沃雷生(suvorexant))為食慾素受體拮抗劑。根據受控物質法，此等現有藥物中有許多歸類為受控物質，因此存在濫用及成癮的風險。例如，根據21 CFR § 1308.14，勞拉西泮、替馬西泮、三唑侖、苯巴比妥、紮來普隆、唑吡坦、佐匹克隆及蘇沃雷生均歸類為附表IV受控物質，而戊巴比妥及司可巴比妥各自歸類為附表II受控物質，亦即具有很高的濫用可能性，可能導致嚴重的心理或身體依賴的物質。
警示性警告亦適用於某些此等現有藥物。例如，2017年3月酒石酸唑吡坦(AMBIEN)的處方資訊指出，有酒精成癮或濫用史的人對唑吡坦誤用、濫用及成癮的風險增加；避免AMBIEN用於嚴重肝功能損害的患者；及若經歷失眠的人有酗酒或成癮及/或患有肝臟或腎臟疾病的歷史，則指示他們告知他們的醫生。此外，2014年8月蘇沃雷生(BELSOMRA)的處方資訊指出，有酒精或其他藥物濫用或成癮史的人可能會增加對BELSOMRA之濫用及成癮的風險；用BELSOMRA治療患者最常見的不良反應為嗜睡；使用BELSOMRA可能發生睡眠麻痹及催眠/催眠幻覺，包括患者的生動及令人不安的感知。
亦已知其他現有藥物或類似藥物之物質可減少睡眠，例如莫達非尼(modafinil)、三環類抗抑鬱藥(例如地昔帕明(desipramine)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine))、選擇性血清素再吸收抑制劑(例如西酞普蘭(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine))、去甲腎上腺素再吸收抑制劑(例如托莫西汀(atomoxetine)、馬普替林(maprotiline)、瑞波西汀(reboxetine))及興奮劑(例如安非他命(amphetamine)、咖啡因(caffeine))。
與中樞神經系統中三種長期已知的主要類別的類鴉片受體(μ、κ及δ)不同的ORL-1受體之鑑定來自對此等類鴉片受體類別的實驗。ORL-1受體鑑定及歸類為僅基於胺基酸序列同源性之類鴉片受體，因為ORL-1受體與典型的μ類鴉片受體沒有表現出重疊的藥理學。最初證明，對μ、κ及δ受體具有高親和力之非選擇性配體對ORL-1受體具有低親和力。此特徵以及尚未發現內源性配體的事實導致術語「孤兒受體」。參見例如Henderson等人, 「The orphan opioid receptor and its endogenous ligand – nociceptin/orphanin FQ」,Trends Pharmacol. Sci. 18(8): 293-300 (1997)。隨後的研究導致在結構上類似於類鴉片肽家族成員之十七個胺基酸的肽ORL-1受體之內源性配體(亦即傷害感受肽；亦稱為孤啡肽FQ或OFQ)的分離及構造。關於ORL-1受體之一般討論，參見Calo’等人, 「Pharmacology of nociceptin and its receptor: a novel therapeutic target」,Br. J. Pharmacol. 129:1261-1283 (2000)。
美國專利第8,476,271號、第8,846,929號、第9,145,408號、第9,278,967號及第9,527,840號以及美國專利申請公開案第US 2016/0009717 A1號各自揭示對ORL-1受體具有親和力之化合物。
美國專利第9,040,533號以及美國專利申請公開案第US 2015/0238485 A1及第US 2016/0272640 A1號各自揭示對ORL-1受體具有親和力之化合物。
美國專利第7,566,728號及第8,003,669號旨在揭示可用於治療晝夜節律睡眠障礙之ORL-1受體促效劑化合物。
Teshima等人(「Nonphotic entrainment of the circadian body temperature rhythm by the selective ORL1 receptor agonist W-212393 in rats」,Brit. J. Pharmacol. 146:33-40 (2005))描述ORL-1受體促效劑W-212393可影響大鼠的晝夜節律夾帶。
Zaveri (「Nociceptin Opioid Receptor (NOP) as a Therapeutic Target: Progress in Translation from Preclinical Research to Clinical Utility」,J. Med. Chem. 59(15):7011-7028 (2016))回顧近期驗證NOP系統作為治療目標的進展。
國際申請案第PCT/IB2017/054506號揭示對ORL-1受體具有親和力之化合物，其可用於治療及/或預防睡眠障礙。
本揭示案提供某些ORL-1受體調節劑，其可用於治療或預防睡眠障礙，例如失眠症。
本申請案第2部分中任何參考文獻的引用不應理解為承認此類參考文獻為本申請案之先前技術。
在一個態樣中，本揭示案提供用於治療動物之睡眠障礙的方法，其包含向需要此類治療之動物投與治療有效量之一或多種式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物：
、、
(I) (IA)
、，
(IB) (IC)
或其溶劑合物。在某些實施例中，此類式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物有效地治療動物之睡眠障礙，同時與先前可用的化合物相比產生較少或減少的副作用。在某些實施例中，此類式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物表現出對人類ORL-1受體之親和力。式(IA)、(IB)及(IC)化合物各自可分別稱為化合物(1A)、化合物(1B)及化合物(1C)。
在本揭示案之另一實施例中，揭示包含有效量之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的組合物。該等組合物可用於治療或預防動物之睡眠障礙。
在本揭示案之另一實施例中，有效量之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物或包含其之組合物可用於治療或預防睡眠障礙，其包括但不限於失眠(例如「成人」失眠、兒童失眠及午夜失眠)；酒精誘發之睡眠障礙(例如失眠型酒精誘發型睡眠障礙、日間嗜睡型酒精誘發型睡眠障礙、異睡症型酒精誘發型睡眠障礙及混合型酒精誘發型睡眠障礙)；酒精使用障礙型失眠；與酒精戒斷相關之睡眠障礙(例如與酒精戒斷相關之失眠)；睡眠過度(諸如睡眠不足症候群)；晝夜節律睡眠-覺醒障礙(例如延遲睡眠-覺醒階段、提前睡眠-覺醒階段、不規則睡眠-覺醒節律、非24小時睡眠-覺醒節律、輪班工作症候群及時差)；或其任何組合。當用於治療或預防睡眠障礙時，諸如上面包括之彼等睡眠障礙，有效量之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物，或包含其之組合物可投與正在接受一或多種伴隨療法治療或預防成癮性酒精使用障礙之患者。
在本揭示案之另一實施例中，有效量之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物或包含其之組合物可用於治療或預防睡眠障礙，包括但不限於失眠症(例如「成人」失眠、兒童失眠及午夜失眠)。
在本揭示案之另一實施例中，有效量之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物或包含其之組合物可用於治療或預防睡眠障礙，包括但不限於與酒精相關之失眠症，例如失眠型酒精誘發型睡眠障礙及混合型酒精誘發型睡眠障礙；酒精使用障礙型失眠；與酒精戒斷相關之失眠；或其任何組合。
本揭示案可藉由參考以下詳細描述及說明性實例更全面地理解，該等實例旨在舉例說明本揭示案之非限制性實施例。
本發明包括以下例示性、非限制性實施例： 　　(1) 一種用於治療或預防失眠症之方法，其包含以約0.5 mg至約6.0 mg之日劑量向有需要之人類投與治療有效量之式(I)化合物

(I)
或其溶劑合物。
(2) 如上述(1)之方法，其中該化合物為式(IA)化合物

(IA)
或其溶劑合物。
(3) 如上述(1)之方法，其中該化合物為式(IB)化合物

(IB)
或其溶劑合物。
(4) 如上述(1)-(3)中任一項之方法，其中該化合物為式(IC)化合物

(IC)
或其溶劑合物。
(5) 如上述(1)-(4)中任一項之方法，其中該失眠症為成人失眠、兒童失眠、午夜失眠、失眠型酒精誘發型睡眠障礙、酒精使用障礙型失眠、與酒精戒斷相關之失眠或其任何組合。
(6) 如上述(5)之方法，其中該失眠症為成人失眠。
(7) 如上述(5)之方法，其中該失眠症為兒童失眠。
(8) 如上述(5)之方法，其中該失眠症為午夜失眠。
(9) 如上述(5)之方法，其中該失眠症為失眠型酒精誘發型睡眠障礙。
(10) 如上述(5)之方法，其中該失眠症為酒精使用障礙型失眠。
(11) 如上述(5)之方法，其中該失眠症為與酒精戒斷相關之失眠。
(12) 如上述(1)-(11)中任一項之方法，其中該失眠症為得以治療。
(13) 如上述(1)-(11)中任一項之方法，其中該失眠症為得以預防。
(14) 如上述(1)-(12)中任一項之方法，其中連續兩天投與該化合物或其溶劑合物之日劑量之人類的平均睡眠效率為投與安慰劑之人類的平均睡眠效率的至少約1.04倍。
(15) 如上述(1)-(12)中任一項之方法，其中連續兩天投與該化合物或其溶劑合物之日劑量之人類的平均總睡眠時間比投與安慰劑之人類的平均總睡眠時間多至少約15分鐘。
(16) 如上述(1)-(12)中任一項之方法，其中連續兩天投與該化合物或其溶劑合物之日劑量之人類的平均入睡後覺醒時間(WASO)比投與安慰劑之人類的平均WASO少至少約20分鐘。
(17) 如上述(1)-(12)中任一項之方法，其中連續兩天投與該化合物或其溶劑合物之日劑量之人類在睡眠階段N2花費時間的平均量比投與安慰劑之人類在睡眠階段N2花費時間的平均量多至少約30分鐘。
(18) 如上述(1)-(17)中任一項之方法，其中該化合物或其溶劑合物之日劑量為約0.5 mg至約3.0 mg。
(19) 如上述(18)之方法，其中該化合物或其溶劑合物之日劑量為約3.0 mg。
(20) 如上述(1)-(18)中任一項之方法，其中該化合物或其溶劑合物之日劑量為約0.5 mg至約2.0 mg。
(21) 如上述(20)之方法，其中該化合物或其溶劑合物之日劑量為約2.0 mg。
(22) 如上述(20)之方法，其中該化合物或其溶劑合物之日劑量為約1.5 mg。
(23) 如上述(1)-(18)中任一項之方法，其中該化合物或其溶劑合物之日劑量為約0.5 mg至約1.0 mg。
(24) 如上述(23)之方法，其中該化合物或其溶劑合物之日劑量為約1.0 mg。
(25) 如上述(23)之方法，其中該化合物或其溶劑合物之日劑量為約0.75 mg。
(26) 如上述(23)之方法，其中該化合物或其溶劑合物之日劑量為約0.5 mg。
(27) 如上述(1)-(26)中任一項之方法，其中該化合物或其溶劑合物之投與係藉由選自經口、非經腸、靜脈內、肌肉內、眼內、經皮及經黏膜之至少一種途徑。
(28) 如上述(1)-(26)中任一項之方法，其中該化合物係經口投與。
(29) 如上述(28)之方法，其中該化合物或其溶劑合物係經頰、經齒齦或經舌下投與，或以整體吞服型經口劑型形式投與。
(30) 如上述(28)之方法，其中該化合物或其溶劑合物之投與係藉由整體吞服型經口劑型來進行。
(31) 如上述(1)-(30)中任一項之方法，其中該日劑量係在預定就寢時間前約60分鐘至約預定就寢時間投與。
(32) 如上述(1)-(31)中任一項之方法，其中該日劑量為單次日劑量。
(33) 一種如上述(1)-(4)中任一項所定義之化合物的用途，其係用於製備供治療或預防失眠症用之藥物，其中單一藥物含有約0.16 mg至約8.0 mg劑量之該化合物或其溶劑合物。
(34) 如上述(33)之用途，其中該失眠症為成人失眠、兒童失眠、午夜失眠、失眠型酒精誘發型睡眠障礙、酒精使用障礙型失眠、與酒精戒斷相關之失眠或其任何組合。
(35) 如上述(33)之用途，其中該失眠症為成人失眠。
(36) 如上述(33)之用途，其中該失眠症為兒童失眠。
(37) 如上述(33)之用途，其中該失眠症為午夜失眠。
(38) 如上述(33)之用途，其中該失眠症為失眠型酒精誘發型睡眠障礙。
(39) 如上述(33)之用途，其中該失眠症為酒精使用障礙型失眠。
(40) 如上述(33)之用途，其中該失眠症為與酒精戒斷相關之失眠。
(41) 如上述(33)-(40)中任一項之用途，其中該失眠症得以治療。
(42) 如上述(33)-(40)中任一項之用途，其中該失眠症得以預防。
(43) 如上述(33)-(42)中任一項之用途，其中該藥物經調配以藉由選自經口、非經腸、靜脈內、肌肉內、眼內、經皮及經黏膜之至少一種途徑投與。
(44) 如上述(33)-(42)中任一項之用途，其中該藥物經調配以經口投與。
(45) 如上述(44)之用途，其中該藥物經調配以經頰、經齒齦或經舌下投與或調配為整體吞服型經口劑型。
(46) 如上述(44)之用途，其中該藥物係調配為經口崩解錠劑。
(47) 如上述(44)之用途，其中該藥物係調配為整體吞服型經口劑型。
(48) 如上述(33)-(47)中任一項之用途，其中單一藥物含有約0.5 mg至約6.0 mg劑量之該化合物或其溶劑合物。
(49) 一種用於治療或預防失眠症之醫藥組合物，其包含約0.16 mg至約8.0 mg劑量之如上述(1)-(4)中任一項所定義之化合物或其溶劑合物。
(50) 如上述(49)之醫藥組合物，其中該失眠症為成人失眠、兒童失眠、午夜失眠、失眠型酒精誘發型睡眠障礙、酒精使用障礙型失眠、與酒精戒斷相關之失眠或其任何組合。
(51) 如上述(50)之醫藥組合物，其中該失眠症為成人失眠。
(52) 如上述(50)之醫藥組合物，其中該失眠症為兒童失眠。
(53) 如上述(50)之醫藥組合物，其中該失眠症為午夜失眠。
(54) 如上述(50)之醫藥組合物，其中該失眠症為失眠型酒精誘發型睡眠障礙。
(55) 如上述(50)之醫藥組合物，其中該失眠症為酒精使用障礙型失眠。
(56) 如上述(50)之醫藥組合物，其中該失眠症為與酒精戒斷相關之失眠。
(57) 如上述(49)-(56)中任一項之醫藥組合物，其中該失眠症得以治療。
(58) 如上述(49)-(56)中任一項之醫藥組合物，其中該失眠症得以預防。
(59) 如上述(49)-(58)中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含約0.5 mg至約6.0 mg劑量之該化合物或其溶劑合物。
(60) 如上述(49)-(59)中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含約0.5 mg至約3.0 mg劑量之該化合物或其溶劑合物。
(61) 如上述(60)之醫藥組合物，其中該組合物包含約3.0 mg該化合物或其溶劑合物之劑量。
(62) 如上述(49)-(60)中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含約0.5 mg至約2.0 mg劑量之該化合物或其溶劑合物。
(63) 如上述(62)之醫藥組合物，其中該組合物包含約2.0 mg劑量之該化合物或其溶劑合物。
(64) 如上述(62)之醫藥組合物，其中該組合物包含約1.5 mg劑量之該化合物或其溶劑合物。
(65) 如上述(49)-(60)中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含約0.5 mg至約1.0 mg劑量之該化合物或其溶劑合物。
(66) 如上述(65)之醫藥組合物，其中該組合物包含約1.0 mg劑量之該化合物或其溶劑合物。
(67) 如上述(65)之醫藥組合物，其中該組合物包含約0.75 mg劑量之該化合物或其溶劑合物。
(68) 如上述(65)之醫藥組合物，其中該組合物包含約0.5 mg劑量之該化合物或其溶劑合物。
(69) 如上述(49)-(68)中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
(70) 如上述(49)-(69)中任一項之醫藥組合物，其中該組合物呈適用於經口投與之單位劑型。
(71) 如上述(70)之醫藥組合物，其中該單位劑型為膠囊、凝膠膠囊、囊片或錠劑。
(72) 如上述(70)之醫藥組合物，其中該單位劑型為經口崩解錠劑。
(73) 如上述(70)之醫藥組合物，其中該單位劑型為整體吞服型錠劑。
(74) 一種式(I)化合物

(I)
其用於治療或預防失眠症之方法中，其中日劑量為約0.5 mg至約6.0 mg。
(75) 一種式(I)化合物

(I)
其用於治療或預防與酒精戒斷相關之失眠的方法中。
在一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物在動物中表現出穿過中樞神經系統(「CNS」)血腦屏障之最低滲透。此類最低滲透性化合物稱為「受外圍限制」。關於此組織選擇性，將Kp定義為穿過動物之血腦屏障進入CNS之化合物之量(例如根據全腦勻漿中之化合物的量確定)與在動物血漿中循環之化合物之量的比率為有用的。
可使用此項技術已知的活體外及活體內方法，例如國際申請案第PCT/IB2017/054506號之實例11中所揭示之活體內方法測試式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物滲透至CNS中之能力。如藉由例如Wang等人(「Evaluation of the MDR-MDCK cell line as a permeability screen for the blood-brain barrier,」Int. J. Pharm. 288(2): 349-359 (2005))中所揭示之Madin Darby犬腎(「MDCK」)細胞系轉運分析所量測，某些式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物表現出降低的血腦屏障穿透傾向。
式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物或包含其之組合物可投與患有酒精使用障礙及/或易於酗酒之受試者。式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物或包含其之組合物可在酒精存在下投與受試者，而不影響化合物或乙醇之藥物動力學特徵。
式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物或包含其之組合物可投與患有一或多種成癮性病症之受試者，包括對鎮靜劑或催眠藥的成癮。
式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物顯示出在統計學上不大於在治療劑量水準下的安慰劑的及/或小於在治療劑量水準或超治療劑量水準(例如，治療劑量之至少5倍的劑量)下用於治療失眠之藥品管制機構(「DEA」)附表IV物質(例如三唑侖)的成癮特性。
當以治療劑量投與時，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物以與安慰劑大致相同的速率及/或低於以治療劑量投與用於治療失眠之其他藥物(例如，三唑侖)的速率表現出一或多種不良事件，其係選自共濟失調、頭暈、打嗝、健忘、頭痛、複視、視力模糊、噁心及欣快情緒。當以超治療劑量(例如，治療劑量之至少5倍的劑量)投與時，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物以與安慰劑大致相同的速率及/或低於以治療劑量投與用於治療失眠之其他藥物(例如，三唑侖)的速率表現出一或多種不良事件，其係選自共濟失調、頭暈、打嗝、健忘、頭痛、複視、視力模糊、噁心及欣快情緒。
式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物被肝臟最低程度代謝。此係有利的，因為肝臟損害在患有酒精使用障礙之人群中係常見的。因此，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物或包含其之組合物解決對治療與酒精戒菸相關之失眠而不會對肝功能產生不利影響之藥物的需求。
式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物或包含其之組合物可投與患有由任何原因引起之肝損傷(包括與飲酒有關之肝病)的受試者。式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物或包含其之組合物可以與投與未診斷為患有肝損傷之人(例如無肝損傷之人)相同的日劑量投與診斷為患有肝損傷之人。
式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物或包含其之組合物可投與正在接受一或多種用於治療或預防成癮性酒精使用障礙之伴隨療法的患者。在一個實施例中，用於治療或預防酒精使用障礙之伴隨療法係選自雙硫侖(disulfiram)、納曲酮(naltrexone)、阿坎酸(acamprosate)、加巴噴丁(gabapentin)、托吡酯(topiramate)、納美芬(nalmefene)、納洛酮(naloxone)、氟西汀、喹硫平(quetiapine)及其組合。

5.1 睡眠階段
哺乳動物睡眠可分為兩種不同的類型：非快速眼動(「NREM」)睡眠及快速眼動(「REM」)睡眠。NREM睡眠進一步分為一系列不同的階段，通常稱為階段N1至N3。階段N1或輕度睡眠通常視為清醒與睡眠之間的過渡。階段N1之特徵在於自清醒至睡眠過渡期間呼吸及心率的減慢。階段N2或真實睡眠通常在階段N1之後，被視為基線睡眠且理想地，大約佔據睡眠時間的至少一半。階段N2之特徵在於肌肉鬆弛、減少或限制眼球運動以及減少或限制身體運動。階段N3稱為「δ」或「慢波」睡眠，且通常被認為是睡眠中最深和最恢復的階段。階段N3之特徵在於呼吸及心率的進一步減慢。自階段N3喚醒可能很困難。
REM睡眠，有時稱為夢睡眠，由睡眠的活躍階段組成，具有特徵性的快速眼動，因為睡眠者具有生動的夢想。REM睡眠被認為是一種獨立的睡眠類型，因為其更明顯地減少肌肉張力且無身體運動；然而，在REM睡眠期間，呼吸及心率可能會增加且變得不規則。
此等睡眠類型及階段中之每一者均具有明顯的EEG模式，且在一夜的睡眠中，睡眠者通常會循環通過此等類型及階段多次。在睡眠過程中每30秒的時間單位可稱為「分期」，且基於睡眠期間獲得的EEG模式，睡眠技術人員能夠將睡眠類型及/或階段(或清醒的指定)分配至各此類分期。

5.2 睡眠障礙
如上所述，根據一種分類方案，已確定六大類別睡眠障礙：(i)失眠，(ii)睡眠過度，(iii)異睡症，(iv)晝夜節律睡眠-覺醒障礙，(v)睡眠相關之呼吸障礙，以及(vi)睡眠運動障礙。在此等大類別中之每一者中，可識別多個子類別。各類別及子類別均定義為「障礙」。如本文所用，「失眠症」涉及無法入睡或保持睡眠。失眠症包括失眠(「成人失眠症」)，亦即成年人無法在預定就寢時間入睡；兒童失眠，亦即兒童(亦即12歲及以下的人)無法在預定就寢時間入睡，例如因為拒絕上床睡覺或不願讓父母離開床邊；及午夜失眠(或「MOTN失眠」)，亦即在午夜醒來，隨後難以恢復睡眠，有時亦稱為睡眠保持失眠、中度失眠、午夜覺醒(或「MOTN覺醒」)及/或夜間覺醒。如本文所用，「成人失眠」有時亦稱為開始時失眠、失眠症、「原發性失眠」或早期失眠，用於區別於非特異性術語失眠。成人失眠並非由疾病或物質的使用/濫用引起。成人失眠可經由LPS延長來評定。MOTN失眠可經由WASO延長及/或覺醒次數(「NAW」)增加來評定。
亦如上所述，根據另一種分類方案，已確定十大主要類別睡眠障礙：(1)失眠症，(2)嗜睡症，(3)發作性睡病，(4)呼吸相關之睡眠障礙，(5)晝夜節律睡眠-覺醒障礙，(6)非REM睡眠喚醒障礙，(7)噩夢障礙，(8)REM睡眠行為障礙，(9)不寧腿症候群，以及(10)物質/藥物誘發之睡眠障礙。在此等大類別中之每一者中，可識別多個子類別。各類別及子類別亦定義為「障礙」。例如，病症物質/藥物誘發之睡眠障礙涉及突出的睡眠紊亂，其足夠嚴重以保證獨立的臨床注意且判斷為主要與物質，例如酒精(亦即乙醇)的藥理作用相關。病症物質/藥物誘發之睡眠障礙包括物質/藥物誘發之失眠型睡眠障礙、物質/藥物誘發之日間嗜睡型睡眠障礙、物質/藥物誘發之異睡症型睡眠障礙及物質/藥物誘發之混合型睡眠障礙。混合型涉及存在多於一種類型之此等睡眠紊亂相關症狀，但沒有一種佔優勢。因此，可治療及/或預防之病症包括酒精誘發之睡眠障礙及其任何/所有子類：失眠型酒精誘發型睡眠障礙、日間嗜睡型酒精誘發型睡眠障礙、異睡症型酒精誘發型睡眠障礙及混合型酒精誘發型睡眠障礙。在酒精誘發之睡眠障礙中，有證據表明中毒或戒酒，且睡眠障礙與中毒、停藥或戒斷有關。可治療及/或預防之其他聯合病症包括酒精使用障礙中之失眠、與酒精戒斷相關之睡眠紊亂及/或與酒精戒斷相關之失眠。因此，如本文所用，「失眠症」亦包括失眠型酒精誘發型睡眠障礙；混合型酒精誘發型睡眠障礙，其包括作為成分的失眠型酒精誘發型睡眠障礙；酒精使用障礙中之失眠及與酒精戒斷相關之失眠。
仍存在對用於治療及/或預防失眠症之安全有效藥物的未滿足的需求，該失眠症例如成人失眠、兒童失眠、MOTN失眠、失眠型酒精誘發型睡眠障礙、酒精使用障礙中之失眠及/或與酒精戒斷相關之失眠。

5.2 與酒精戒斷相關之失眠
酒精使用障礙之特徵在於大量飲酒導致動機、情緒壓力調節及睡眠系統功能障礙，該等系統以複雜的方式相互作用以增加禁戒期間復發的風險。新出現的資料表明過量及長期飲酒破壞睡眠穩態。另外，在禁戒中，已知患有酒精使用障礙之受試者經歷可能持續數週至數年的失眠，稱為與酒精戒斷相關之失眠。
與酒精相關之睡眠障礙有關，DSM-5亦將酒精誘發之睡眠障礙作為主要診斷，且將睡眠障礙細分為四種類型：失眠、日間嗜睡、異睡症及混合型。其揭示酒精誘發之睡眠障礙通常以「失眠類型」發生，亦即以「難以入睡或保持睡眠、頻繁的夜間覺醒或非恢復性睡眠」為特徵的睡眠障礙。具體而言，Conroy 2006揭示飲酒對一夜之間的睡眠具有「雙相」效應。亦即，在夜晚之稍早部分，酒精劑量可提供立即的鎮靜作用，使得LPS較短及階段N3睡眠持續時間增加。然而，在夜晚之稍晚部分，睡眠品質惡化且NAW更大。另一個參考文獻得出結論，幾乎每種類型的睡眠問題均發生在依賴酒精的患者身上，通常為長LPS、低SE、短TST、階段N3睡眠持續時間縮短、睡眠模式分散以及睡眠結構嚴重破壞(Landolt等人, 「Sleep Abnormalities During Abstinence in Alcohol-Dependent Patients: Aetiology and Management,」CNS Drugs 15(5): 413-425 (2001))。
與酒精戒菸相關之失眠可與一般人群中的失眠區別開來。與酒精戒斷相關之失眠根據基礎神經病理生理學與失眠症不同。來自腦電圖(EEG)光譜分析、多重睡眠潛伏期測試、事件相關腦電位及神經影像學研究之資料表明，失眠症可能係24小時過度覺醒症，涉及交感神經系統及下視丘-垂體-腎上腺軸活化，促腎上腺皮質素釋放激素/去甲腎上腺素活化，以及腦中的多巴胺能通路。(參見例如Roehrs, T., Gumenyuk, V., Drake, C., Roth, T., 2014. 「Physiological correlates of insomnia.」 Curr Top Behav Neurosci. 21, 277-290；Roehrs, T.A., Roth, T., 2015. 「Sleep Disturbance in Substance Use Disorders.」Psychiatr Clin North Am. 38(4), 793-803。
與酒精戒斷相關之失眠可表徵為在酒精使用障礙者戒除飲酒後發生的失眠或失眠的惡化。
例如，受試者可能在酗酒之前不會經歷失眠，接著受試者參與導致酒精使用障礙的酗酒，然後在戒酒後，受試者經歷與酒精戒斷相關之失眠。
在另一個實例中，受試者可能在酗酒之前不會經歷失眠，接著受試者參與導致酒精使用障礙的酗酒且受試者開始經歷失眠型酒精誘導型睡眠障礙，然後在戒酒後，受試者經歷與酒精戒斷相關之失眠。
在另一個實例中，受試者可能在酗酒之前經歷失眠，接著受試者參與導致酒精使用障礙的酗酒，且在戒除酒精後，受試者經歷與酒精戒斷相關之失眠，其比在經歷酒精使用障礙之前所經歷之失眠更嚴重。
在另一個實例中，受試者可能在酗酒之前經歷失眠，接著受試者參與導致酒精使用障礙之酗酒，使得受試者開始經歷失眠型酒精誘導型睡眠障礙，其包括失眠的惡化，且在戒除酒精後，受試者經歷與酒精戒斷相關之失眠，其比受試者在經歷酒精使用障礙之前所經歷之失眠更嚴重。
與酒精戒斷相關之失眠通常發生在急性戒斷期(1至2週)、早期恢復期(解毒後2至8週)及持續恢復期(解毒期後3個月或更長時間)。在急性戒斷期，睡眠紊亂係可變的，且可在解毒期間改善。在早期恢復期，睡眠相關之紊亂可能伴有輕微的戒斷症狀，諸如情緒變化及嗜酒，且可持續長達5週。在持續恢復期間，睡眠相關之紊亂可持續長達3年或更長時間。(參見例如Chakravorty, S., Chaudhary, N.S., Brower, K.J., 2016. 「Alcohol Dependence and Its Relationship With Insomnia and Other Sleep Disorders.」Alcohol Clin Exp Res. 40(11), 2271-2282.)
即使是已短期(數週)或長期(數年)戒斷的酗酒者，均會出現持續的睡眠異常，諸如LPS增加，MOTN覺醒頻繁及睡眠品質差。在總結多項研究之結果時，Brower在2001年得出結論，已戒斷2-8週的酗酒者表現出比非酗酒者更糟糕的睡眠，亦即TST、SE及階段N3睡眠所花費的時間一般顯著減少而階段N1睡眠時間通常增加，且LPS顯著增加。此外，飲酒結束後，睡眠異常可持續1-3年。例如，Brower在2001年得出的結論是睡眠片段化，表現為睡眠階段變化的增加、短暫的喚醒及REM睡眠中斷，在建立節制後可持續1-3年。減少的REM睡眠時間理解為與消極的認知後果相關，例如程序性學習不良。
此外，認識到飲酒會損害人體肝臟，肝臟為過濾血液中之有害物質且產生身體所需之各種物質(諸如激素、蛋白質及酶)的重要器官。酒精相關性肝病(「ALD」)係由過量飲酒引起。其最溫和的形式，脂肪變性或脂肪肝，特徵在於肝細胞內過多的脂肪堆積，使肝功能更加困難。可自脂肪變性發展的更嚴重的ALD形式為慢性或急性酒精性肝炎。其表現為肝臟的炎症或腫脹，伴隨著肝細胞的破壞且使肝功能更加困難。可自過量飲酒發展的最嚴重的ALD形式為酒精性肝硬化。其特徵在於用非生存瘢痕組織代替正常肝組織。由於肝功能的相關嚴重損害，酒精性肝硬化可為危及生命的疾病。
許多研究人員得出結論，未經治療之睡眠紊亂可導致戒酒一段時間後酒精復發的風險，且睡眠不安係復發之重要預測指標(參見例如Arnedt, J.T., Conroy, D.A., Brower, K.J., 2007. 「Treatment options for sleep disturbances during alcohol recovery.」J Addict Dis. 26(4), 41-54；Miller, M.B., Donahue, M.L., Carey, K.B., Scott-Sheldon, L.A.J., 2017. 「Insomnia treatment in the context of alcohol use disorder: A systematic review and meta-analysis.」Drug and alcohol dependence. 181, 200-207；Roehrs, T., Roth, T., 2008 「Sleep and quality of life in medical illnesses,」 in: Verster, J.C., Pandi-Perumal, S.R., Streiner, D.L. (編),Sleep, alcohol, and quality of life. Humana Press, Totowa, NJ, 第333-339頁。)已在急性戒斷期後依賴酒精之患者中評估的睡眠紊亂之主觀及客觀指標，諸如難以入睡、總睡眠時間減少及睡眠效率降低，預測長期禁戒期間復發的可能性。(Arnedt等人, 2007；Koob, G.F., 2008. 「A role for brain stress systems in addiction.」 Neuron. 59(1), 11-34.；Roehrs, T., Roth, T., 2017. 「Principles and practice of sleep medicine,」 in: Kryger, M.H., Roth, T., Dement, W.C. (編),Medication and substance abuse. Elsevier, Philadelphia, PA, 第1380-1389頁；Roehrs及Roth, 2015)。
在早期多導睡眠圖研究中，Drummond等人(1998)表明，在14個月時，依賴酒精之原發性住院患者REM睡眠及REM潛伏期的持續異常眼動密度記錄與酒精復發有關。該研究中之其他復發預測因素係睡眠發作潛伏期增加、SWS百分比降低以及睡眠效率降低。這些研究人員確定，禁戒5個月後持續失眠及睡眠片段化預示持續禁戒14個月後復發。(Drummond, S.P., Gillin, J.C., Smith, T.L., DeModena, A., 1998. 「The sleep of abstinent pure primary alcoholic patients: natural course and relationship to relapse.」Alcohol Clin Exp Res. 22(8), 1796-1802；Kolla, B.P., Bostwick, J.M., 2011. Insomnia: The neglected component of alcohol recovery.」J Addict Res Ther. 2(0e2).)。
因此，對於治療與酒精使用障礙、酒精依賴、酒精誘發型睡眠障礙及/或酒精戒斷相關之睡眠障礙或紊亂(例如成人失眠)的安全有效的藥物仍存在未滿足的需求。在一個理想的實施例中，即使當肝臟以脂肪變性、酒精性肝炎及/或酒精性肝硬化的形式遭受酒精誘發之損傷時，此類藥物仍可有效地起作用。在另一個理想的實施例中，此類藥物將以治療有效劑量投與，而沒有顯著的藥物成癮風險。

5.3 ORL-1表現
包含能夠表現ORL-1受體之細胞的組織的實例包括但不限於腦、脊髓、輸精管及胃腸道組織。用於分析表現ORL-1受體之細胞的方法為此項技術中已知的；例如，參見Shimohigashi等人, 「Sensitivity of Opioid Receptor-like Receptor ORL1 for Chemical Modification on Nociceptin, a Naturally Occurring Nociceptive Peptide,」J. Biol. Chem. 271(39):23642-23645 (1996)；Narita等人, 「Identification of the G-protein Coupled ORL1 Receptor in the Mouse Spinal Cord by [35S]-GTPγS Binding and Immunohistochemistry,」Brit. J. Pharmacol. 128:1300-1306 (1999)；Milligan, 「Principles: Extending the Utility of [35 S]GTPγS Binding Assays,」TIPS 24(2):87-90 (2003)；及Lazareno, 「Measurement of Agonist-stimulated [35 S]GTPγS Binding to Cell Membranes,」Methods in Molecular Biology 106:231-245 (1999)。
已知哺乳動物物種顯現出ORL-1受體表現之差異。例如，在伏隔核及尾殼核中，囓齒動物之ORL-1受體表現量相對較低(Florin等人, 「Autoradiographic localization of [3H]nociceptin binding sites in the rat brain,」Brain Res. 880:11-16 (2000)；Neal等人, 「Opioid receptor-like (ORL1) receptor distribution in the rat central nervous system: Comparison of ORL1 receptor mRNA expression with125 I-[14 Tyr]- orphanin FQ binding,」J. Compar. Neurol. 412(4):563-605 (1999))。相反，猴子及人類在此等區域中具有中等至高表現量(Bridge等人, 「Autoradiographic localization of125 I[14 Tyr] nociceptin/ orphanin FQ binding sites in Macaque primate CNS,」Neurosci. 118:513-523 (2003)；Berthele等人, 「[3 H]-Nociceptin ligand-binding and nociception opioid receptor mRNA expression in the human brain,」Neurosci. 121:629-640 (2003))。在另一個實例中，囓齒動物在小腦皮質中具有相對低的ORL-1受體表現量，而猴子及人類在此等區域中具有中等至高表現量。此外，囓齒動物在前額葉皮層(「PFC」)之I及II層中具有相對低的ORL-1表現量，而人類在PFC之I和II層中具有中等至高表現量。因此，諸如上述彼等之參考文獻揭示ORL-1表現及蛋白質定位之顯著的脊柱上物種差異，此可能為生理學後果。
眾所周知，大腦下丘腦的核心之一SCN為人類睡眠週期的主控制器(Richardson, 「The Human Circadian System in Normal and Disordered Sleep,」J. Clin. Psychiatry 66(增刊9):3-9 (2005))。SCN由神經細胞網構成，與晝夜節律一起激發。當單側注射至敘利亞倉鼠之SCN時，ORL-1受體之內源性配體傷害感受肽調節SCN神經元的活性及生物鐘對光的反應(Allen等人,J. Neurosci. 19(6):2152- 2160 (1999))。ORL-1促效劑(W-212393)藉由抑制SCN神經元之節律性激發誘導大鼠晝夜體溫節律的相變(Teshima等人,Br. J. Pharmacol. 146(1):33-40 (2005))。此等參考文獻證明調節腦中之ORL-1受體可影響晝夜節律相關的過程，例如睡眠。
亦認識到，下丘腦之一部分僅部分受血腦屏障的保護(De la Torre,J. Neurol. Sci. 12(1):77-93 (1971))。儘管不希望受理論束縛，但式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物可能能夠進入SCN或人體中其他相關的核，刺激其中的ORL-1受體，且經由調節SCN神經元或其他相關核的節律激發模式產生疲勞及/或嗜睡。
根據本揭示案，一些式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物為人類ORL-1受體之部分促效劑。在另一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物為人類ORL-1受體之部分促效劑以及人類μ、κ及/或δ類鴉片受體之拮抗劑。在另一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物為人類ORL-1受體之部分促效劑以及人類μ類鴉片受體之拮抗劑。

5.4 定義
當與式(I)、(IA)、(IB)、(IC)化合物及其溶劑合物及其使用方法結合使用時，本文使用之術語具有以下含義。
術語「床上時間」(「TIB」)係指整個預期睡眠事件自其開始至其結束的持續時間，例如以分鐘為單位。TIB通常具有固定的持續時間，例如480分鐘。出於本文之目的，TIB之開始為「預定就寢時間」。
術語「總睡眠時間」(「TST」)係指在NREM (包括所有階段N1至N3)或REM睡眠中花費的所有時間分期的總和，例如以分鐘為單位。
術語「睡眠效率」(「SE」)係藉由失眠受試者之多導睡眠圖量測，且係指在REM和NREM睡眠中睡著的TIB的分數，且計算為以下比率：TST/TIB。或者，SE可藉由將此比率乘以100來表示為百分比。SE為整夜睡眠維持之量度，因此，SE之評定亦尤其包括評定延長的LPS及/或評定延長的WASO。
術語「持續睡眠潛伏期」(「LPS」)係指自TIB開始直至任何睡眠階段之睡眠分期的至少10分鐘不間斷的時間段開始的時間，例如以分鐘為單位。LPS為入睡「速度」之量度。
術語「睡眠期間覺醒時間」(「WDS」)係指在持續睡眠(定義為任何睡眠階段的至少連續10分鐘的睡眠分期)開始後且在TIB期間(任何睡眠階段)之最後睡眠分期開始之前發生覺醒之分期的總時間，例如以分鐘為單位。
術語「睡眠後覺醒時間」(「WAS」)係指在(任何睡眠階段之)最終睡眠分期結束之後覺醒直至TIB結束所花費的時間，例如以分鐘為單位。
術語「入睡後覺醒時間」(「WASO」)係指WDS及WAS之總和。WASO為整夜睡眠維持的另一個量度。
術語「覺醒次數」(「NAW」)係指持續睡眠開始後發生大於30秒之覺醒的次數。
術語「REM潛伏期」係指自TIB開始直至REM睡眠之第一個分期開始的時間，例如以分鐘為單位。
術語「動物」包括但不限於人類或非人類哺乳動物，諸如伴侶動物或家畜，例如牛、猴、狒狒、黑猩猩、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔子或豚鼠。在一個實施例中，動物為人類。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」為可由化合物製備之任何醫藥學上可接受之鹽，包括由酸及該化合物之鹼性官能基諸如氮基團形成之鹽。例示性鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸))鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」亦包括由具有酸性官能基(諸如羧酸官能基)之化合物及醫藥學上可接受之無機或有機鹼製備之鹽。適合之鹼包括但不限於鹼金屬諸如鈉、鉀、銫及鋰之氫氧化物；鹼土金屬諸如鈣及鎂之氫氧化物；其他金屬諸如鋁及鋅之氫氧化物；氨及有機胺，諸如未取代或羥基取代之單、二或三烷基胺，諸如N-甲基-N-乙胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、(第三丁基胺基)甲醇及三(羥甲基)胺；二環己胺；吡啶；甲基吡啶；單、雙或三(2-羥基-(C1-C3)烷基胺)，諸如單、雙或三(2-羥乙基)胺，及N,N-二-[(C1-C3)烷基]-N-(羥基-(C1-C3)烷基)-胺，諸如N,N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；胺基酸，諸如精胺酸及離胺酸；胺基酸衍生物，諸如膽鹼(亦即2-羥基-N,N,N-三甲基乙-1-銨)、胺基酸絲胺酸之衍生物；及其類似物。在一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或富馬酸鹽。在另一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽或硫酸鹽。在另一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。在另一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為硫酸鹽。在另一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。在另一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。在另一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為富馬酸鹽。在另一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為對甲苯磺酸鹽。在另一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為膽鹼鹽。
術語「伴隨療法」定義為包括所有藥物(非處方藥(OTC))及/或處方藥、程序及重要的非藥物療法，其用於在與式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物投與相關的時間段內治療受試者。在一個實施例中，伴隨療法可包括用於治療或預防酒精使用障礙之藥劑。
在另一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物分別含有一當量式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之游離鹼，亦即無對甲苯磺酸存在之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物，及約1.0當量對甲苯磺酸，例如在一個實施例中，約0.8至約1.2當量對甲苯磺酸或在其他實施例中，約0.9至約1.1當量、約0.93至約1.07當量、約0.95至約1.05當量、約0.98至約1.02當量或約0.99至約1.01當量對甲苯磺酸。在另一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物含有1.0當量式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之游離鹼及1.0當量對甲苯磺酸，亦即為單甲苯磺酸鹽。
本文提供之揭示內容的方法亦涵蓋使用式(I)、(IA)、(IB)及(IC)化合物的任何溶劑合物。「溶劑合物」一般為此項技術中已知的，且在本文中視為式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物與溶劑分子之組合、物理締合及/或溶劑化。此物理締合可涉及不同程度的離子及共價鍵合，包括氫鍵鍵合。當溶劑合物為化學計量類型時，溶劑分子與式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物具有固定比率，例如當[溶劑分子]:[式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物]莫耳比分別為2:1、1:1或1:2時的二溶劑合物、單溶劑合物或半溶劑合物。在其他實施例中，溶劑合物為非化學計量類型。例如，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物晶體可在晶格之結構空隙(例如通道)中含有溶劑分子。在某些情況下，可分離溶劑合物，例如，當一或多種溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。因此，如本文所用，「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離之溶劑合物。
本揭示案之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物可以溶劑化形式與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、甲醇、乙醇及其類似物)一起存在，且預期本揭示案包括式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之溶劑化及非溶劑化形式。由於「水合物」涉及溶劑合物之特定亞組，亦即，當溶劑分子為水時，水合物包括在本揭示案之溶劑合物中。在一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物作為單水合物存在，例如，其中水:[式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物]莫耳比為約1:1，例如，在一個實施例中為0.91:1至1.09:1或0.94:1至1.06:1，在其他實施例中為0.97:1至1.03:1或0.985:1至1.015:1，每個所述實施例不考慮可能存在的表面水(若存在)。
鑒於本揭示案，可根據已知技術製備溶劑合物。舉例而言，Caira等人, 「Preparation and Crystal Characterization of a Polymorph, a Mono-hydrate, and an Ethyl Acetate Solvate of the Antifungal Fluconazole,」J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)描述氟康唑與乙酸乙酯及與水之溶劑合物的製備。Van Tonder等人, 「Preparation and Physicochemical Characterization of 5 Niclosamide Solvates and 1 Hemisolvate,」AAPS Pharm. Sci. Tech, 5(1) Article 12 (2004)及Bingham等人, 「Over one hundred solvates of sulfathiazole,」Chem. Comm., 第603-604頁 (2001)描述溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物的類似製備。在一個實施例中，非限制性方法包括在高於約20℃至約25℃之溫度下將式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物溶解於所需量的溶劑(有機物、水或其混合物)中，以足以形成晶體之速率冷卻溶液，且藉由已知方法(例如過濾)分離晶體。分析技術，例如紅外光譜，可用於顯示溶劑合物晶體中溶劑的存在。
式(I)、(IA)或(IB)化合物或其溶劑合物可含有一或多個不對稱中心，因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。除非另有明確說明，否則本揭示案涵蓋具有所有此類可能形式的化合物以及其外消旋及解析形式，及其所有混合物。除非另有明確說明，否則所有「互變異構體」，例如內醯胺-內醯亞胺、脲-異脲、酮-烯醇、醯胺-亞胺酸、烯胺-亞胺、胺-亞胺及烯胺-烯亞胺互變異構體，亦均意欲由本揭示案所涵蓋。
如本文所用，本文所用之術語「立體異構體」、「立體異構形式」及相關術語為個別分子之所有異構體的通用術語，該等異構體僅在其空間原子之取向上不同。其包括具有多於一個對掌性中心之化合物的對映異構體及異構體，此等化合物彼此並非鏡像(「非對映異構體」)。
術語「對掌性中心」係指與四個不同基團連接的碳原子。
術語「對映異構體」或「對映異構性」係指在鏡像上不可重疊的分子，因此在對映異構體在一個方向上旋轉偏振光平面且其鏡像在相反方向上旋轉偏振光平面的情況下為光學活性的。
術語「外消旋」係指等份的對映異構體的混合物，其為光學無活性的。
術語「解析」係指分子之兩種對映異構形式中之一者的分離或濃縮或消耗。式(I)、(IA)或(IB)化合物之光學異構體可藉由已知技術獲得，諸如對掌性層析法或由光學活性酸或鹼形成非對映異構性鹽。
光學純度可用對映體過量(「%ee 」)及/或非對映體過量(%de )表示，其各自由下面的適當公式確定：
。
當與藉由投與式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物治療或預防睡眠障礙的方法結合使用時，術語「有效量」係指投與動物提供治療效果之化合物的量。
當與第二治療劑結合使用時，術語「有效量」意謂用於提供第二治療劑之治療效果的量。
本文關於ORL-1受體使用之術語「調節(modulate/modulating)」及相關術語意謂動物之藥效學反應(例如成人失眠)的調節來自(i)抑制或活化受體，或(ii)直接或間接影響受體活性的正常調節。調節受體活性之化合物包括促效劑、部分促效劑、拮抗劑、混合促效劑/拮抗劑、混合部分促效劑/拮抗劑及直接或間接影響受體活性調節的化合物。
如本文所用，將與受體結合且模擬內源性配體之調節作用的化合物定義為「促效劑」。如本文所用，將與受體結合且僅作為促效劑部分有效的化合物定義為「部分促效劑」。如本文所用，將與受體結合但不產生調節作用，而是阻斷另一種試劑與受體結合的化合物定義為「拮抗劑」。(參見Ross等人, 「Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect,」Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 第31-43頁(Goodman等人編, 第10版, McGraw-Hill, New York 2001))。
本文所用之術語「治療(treatment of/ treating)」及相關術語包括藉由投與有效量之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物來改善、減少、減緩或停止病症或其症狀。在一些實施例中，治療包括抑制，例如降低病症或其症狀發作的總頻率或降低病症或其症狀的嚴重性。
本文所用之術語「預防(prevention of/ preventing)」及相關術語包括藉由投與有效量之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物來避免病症或其症狀發作。
「病症」包括但不限於本文所定義之病症。在一個實施例中，病症涉及睡眠不足或由睡眠不足或難以入睡或保持睡眠導致的病症或症狀，例如失眠症。
本文所用之投與「劑量(dose/dosage)」及相關術語的重量含量係指式(I)、(IA)、(IB)或(IC)之游離酸及游離鹼形式，亦即無鹽形式。舉例而言，10.00 mg劑量之式(IC)化合物，亦即單甲苯磺酸鹽(1:1莫耳比之對甲苯磺酸:式(IC)化合物之游離鹼)，意指實際上投與13.93 mg該化合物，其中13.93 mg提供10.00 mg無鹽形式之式(IC)化合物(0.0229 mmol)及3.93 mg對甲苯磺酸(0.0229 mmol)。同樣，若投與式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之溶劑合物，則本文所用之投與「劑量」及相關術語的重量含量係指式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之游離酸、游離鹼及非溶劑化形式。舉例而言，10.00 mg劑量之式(IC)化合物的二水合物意指實際投與14.75 mg該化合物，其中14.75 mg提供10.00 mg無鹽形式之式(IC)化合物(0.0229 mmol)、3.93 mg對甲苯磺酸(0.0229 mmol)及0.82 mg水(0.0458 mmol)。
術語「UI」表示尿失禁。術語「IBD」表示炎症性腸病。術語「IBS」表示激躁性腸道症候群。術語「ALS」表示肌萎縮側索硬化。
本文使用之術語「SD」表示標準偏差。本文使用之術語「LSM」表示最小二乘平均值。本文使用之術語「STDE」表示標準誤差。
本文使用之術語「N/A」意味著不適用。
若對所描述之化學結構及化學名稱的一致性存在疑問，則以化學名稱為準。
應理解，為了清楚起見，在各個實施例的上下文中描述的本揭示案之各種特徵亦可在單個實施例中組合提供，除非在本文中另外特別排除。相反，除非在本文中另外特別排除，否則在單個實施例之上下文中簡單描述的本揭示案之各種特徵亦可單獨提供及/或以任何適合的子組合提供。

5.5 式(I)、(IA)、(IB)及(IC)化合物之治療/預防用途
根據本揭示案，將式(I)、(IA)、(IB)及(IC)化合物或其溶劑合物投與需要治療或預防失眠症之動物。在某些實施例中，動物為人類。
在一個實施例中，有效量之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物可用於治療或預防可藉由調節ORL-1受體之活性治療或預防的睡眠障礙。
有效量之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物可用於治療或預防睡眠障礙，包括但不限於失眠，諸如「成人」失眠、兒童失眠及午夜失眠；睡眠過度，諸如睡眠不足症候群；晝夜節律睡眠-覺醒障礙，諸如延遲睡眠-覺醒階段、提前睡眠-覺醒階段、不規則睡眠-覺醒節律、非24小時睡眠-覺醒節律、輪班工作症候群及時差；或其任何組合。可藉由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物治療或預防之其他睡眠障礙包括本段中未提及之類型的睡眠異常、食物過敏性失眠、酒依賴性睡眠障礙及/或酒精誘發之睡眠障礙。
在一個實施例中，將式(I)、(IA)、(IB)及(IC)化合物或其溶劑合物投與需要治療或預防與酒精戒斷相關之失眠的動物。在某些實施例中，動物為人類。
本揭示案亦涉及活化細胞中ORL-1受體功能之方法，其包括使能夠表現ORL-1受體之細胞與一定量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物接觸，有效活化細胞中之ORL-1受體功能。此方法可適用於活體外用作分析之一部分，以選擇可用於治療或預防睡眠障礙的化合物。或者，藉由使動物細胞與有效量之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物接觸，該方法可適用於活體內(亦即在動物諸如人體內)。在一個實施例中，該方法可用於治療或預防需要此類治療或預防之動物的睡眠障礙。

5.6 本揭示案之治療性/預防性投藥及組合物
由於其活性，式(I)、(IA)、(IB)及(IC)化合物或其溶劑合物宜用於人類及獸醫學中。如上所述，式(I)、(IA)、(IB)及(IC)化合物或其溶劑合物可用於治療或預防有需要之動物的失眠症。在另一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)及(IC)化合物或其溶劑合物可用於治療有需要之動物的失眠症。在另一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)及(IC)化合物或其溶劑合物可用於預防有需要之動物的失眠症。在另一個實施例中，本揭示案之式(I)、(IA)、(IB)及(IC)化合物或其溶劑合物可投與需要調節類鴉片及/或ORL-1受體的任何動物。在另一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)及(IC)化合物或其溶劑合物可用於治療有需要之動物的與酒精戒斷相關之失眠。
當投與動物時，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物可作為包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之組合物的組分投與。
投藥方法包括但不限於皮內、肌肉內、腹膜內、非經腸、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、經口、經黏膜、經頰、經齒齦、經舌下、眼內、腦內、陰道內、經皮(例如經由貼片)、直腸、吸入或局部，尤其耳朵、鼻子、眼睛或皮膚。在另一個實施例中，投藥方法包括但不限於靜脈內、經口或吸入。在另一個實施例中，投藥方法為經口、非經腸、靜脈內、肌肉內、眼內、經皮或經黏膜。在另一個實施例中，投藥方法為經口。在另一個實施例中，投藥方法為經頰、經齒齦、經舌下或藉由整體吞服型經口劑型。在另一個實施例中，投藥方法係藉由整體吞服型經口劑型。在另一個實施例中，投藥方法為靜脈內。在另一個實施例中，投藥方法為吸入。投藥方法由醫師自行決定。在一些情況下，投藥將導致式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物釋放至血流中。在其他情況下，投藥將僅導致式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的局部釋放。
在某些實施例中，可能需要藉由任何適合之途徑將式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物引入中樞神經系統或胃腸道，該途徑包括腦室內、鞘內或硬膜外注射或灌腸。心室內注射可藉由例如附接於儲集器諸如Ommaya儲集器的心室內導管來促進。
亦可使用肺部投藥，例如藉由使用吸入器或霧化器，及使用氣霧劑之調配物，或經由在碳氟化合物或合成肺部界面活性劑中灌注。在某些實施例中，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物可與傳統的黏合劑及賦形劑諸如甘油三酯一起調配成栓劑。
當將本揭示案之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物併入用於藉由注射(例如連續輸注或推注)之非經腸投藥時，用於非經腸投藥之調配物可呈油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液、乳液形式。此類調配物可進一步包含醫藥學上必需之添加劑，諸如一或多種穩定劑、懸浮劑、分散劑、緩衝劑及其類似物。本發明之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物亦可呈粉末形式，用於重構為可注射調配物。
在另一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物可在囊泡，尤其脂質體中遞送(參見Langer, 「New Methods of Drug Delivery,」 Science 249:1527-1533 (1990)；及Treat 等人, 「Liposome Encapsulated Doxorubicin Preliminary Results of Phase I and Phase II Trials,」Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 中第317-327頁及第353-365頁(1989))。
在另一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物可在控制釋放系統或持續釋放系統中遞送。控制釋放或持續釋放醫藥組合物可具有改善藥物療法之共同目標，而非藉由其非控制或非持續釋放對應物實現的治療。在一個實施例中，控制釋放或持續釋放組合物包含最少量之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物，以治療或預防失眠症或其在延長時間內之症狀。控制釋放或持續釋放組合物之優點包括延長藥物活性、降低給藥頻率及增加順應性。此外，控制釋放或持續釋放組合物可有利地影響作用開始的時間或其他特徵，諸如式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的血液水準，因此可減少不良副作用的發生。
控制釋放或持續釋放組合物最初可例如實質上立即釋放一定量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物，其迅速產生所需的治療或預防效果，且逐漸及持續釋放其他量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物，以維持此水準的治療或預防效果一段延長的時間。為在體內保持式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的恆定水準，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物可以替換經代謝且自體內排泄之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物之量的速率自劑型中釋放。可藉由各種條件刺激活性成分之控制釋放或持續釋放，包括但不限於pH的變化、溫度的變化、酶的濃度或可用性、水的濃度或可用性，或其他生理條件或化合物。在另一個實施例中，控制釋放或持續釋放系統可置於式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物之靶標附近，例如脊柱或腦，因此僅需要一部分全身劑量。
式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物之投藥可藉由控制釋放或持續釋放方式或藉由此項技術已知的遞送裝置。實例包括但不限於美國專利第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號、第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號及第5,733,566號中所述之彼等，該等專利各自以引用的方式併入本文中。熟習此項技術者已知的許多其他控制釋放或持續釋放遞送裝置(參見例如Goodson, 「Dental Applications,」Medical Applications of Controlled Release, 第2卷,Applications and Evaluation, Langer及Wise編, CRC Press, 第6章, 第115-138頁 (1984)，下文「Goodson」)。可使用Langer,Science 249:1527-1533 (1990)之綜述中討論的其他控制釋放或持續釋放系統。在一個實施例中，可使用泵(Langer,Science 249:1527-1533 (1990)；Sefton, 「Implantable Pumps,」CRC Crit. Rev. Biomed. Eng. 14(3):201-240 (1987)；Buchwald等人, 「Long-term, Continuous Intravenous Heparin Administration by an Implantable Infusion Pump in Ambulatory Patients with Recurrent Venous Thrombosis,」 Surgery 88:507-516 (1980)；及Saudek等人, 「A Preliminary Trial of the Programmable Implantable Medication System for Insulin Delivery,」New Engl. J. Med. 321:574-579 (1989))。在另一個實施例中，可使用聚合物材料(參見Goodson；Smolen等人, 「Drug Product Design and Performance,」Controlled Drug Bioavailability 第1卷, John Wiley and Sons, New York (1984)；Langer等人, 「Chemical and Physical Structure of Polymers as Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents: A Review,」J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. C23(1):61-126 (1983)；Levy等人, 「Inhibition of Calcification of Bioprosthetic Heart Valves by Local Controlled-Release Diphosphonate,」Science 228:190-192 (1985)；During等人, 「Controlled Release of Dopamine from a Polymeric Brain Implant:In Vivo Characterization,」Ann. Neurol, 25:351-356 (1989)；及Howard等人, 「Intracerebral drug delivery in rats with lesion-induced memory deficits,」J. Neurosurg. 71:105-112 (1989))。
此等劑型可用於提供一或多種活性成分之控制釋放或持續釋放，例如使用羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、多顆粒、脂質體、微球體或其組合，以提供不同比例的所需釋放曲線。可容易地選擇熟習此項技術者已知的適合之控制釋放或持續釋放調配物，包括本文所述的彼等，與本揭示案之活性成分一起使用。因此，本揭示案涵蓋適於經口投藥之單一單位劑型，例如但不限於適於控制或持續釋放的錠劑、膠囊、凝膠膠囊及囊片。
組合物可視情況但較佳進一步包含適量之醫藥學上可接受之賦形劑，以便為動物提供適當的投藥形式。此類醫藥賦形劑可為稀釋劑、懸浮劑、增溶劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、潤滑劑及其類似物。醫藥賦形劑可為液體，諸如水或油，包括石油、動物、植物或合成來源之彼等油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。醫藥賦形劑可為鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠體二氧化矽、尿素及其類似物。此外，可使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。在一個實施例中，當投與動物時，醫藥學上可接受之賦形劑為無菌的。當靜脈內投與式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物時，水為特別有用的賦形劑。鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液亦可用作液體賦形劑，特別是用於可注射溶液。適合之醫藥賦形劑亦包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及其類似物。若需要，組合物亦可含有少量的潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。可用於調配經口劑型之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的具體實例描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Amer. Pharmaceutical Ass’n, Washington, DC, 1986)，其以引用的方式併入本文中。Radebough等人, 「Preformulation,」 第1447-1676頁Remington’s Pharmaceutical Sciences 第 2 卷 (Gennaro編, 第19版, Mack Publishing, Easton, PA, 1995)描述適合之醫藥賦形劑的其他實例，該文獻以引入的方式併入本文中。
組合物可採用溶液；懸浮液；乳液；錠劑，諸如經口崩解錠劑(ODT)、經舌下錠劑或整體吞服型錠劑；丸劑；丸粒；膠囊；含有液體之膠囊；散劑；持續釋放調配物；栓劑；乳液；氣溶膠；噴霧劑；懸浮液；微粒；多顆粒；快速溶解之薄膜或用於經口或黏膜投藥之其他形式，或任何其他適合使用之形式。在一個實施例中，組合物呈ODT形式(參見例如美國專利第7,749,533號及第9,241,910號)。在另一個實施例中，組合物呈經舌下錠劑形式(參見例如美國專利第6,572,891號及第9,308,175號)。在另一個實施例中，組合物呈膠囊形式(參見例如美國專利第5,698,155號)。在另一個實施例中，組合物呈適於經頰投藥之形式，例如呈以習知方式調配之錠劑、口含錠、凝膠、貼片或薄膜(參見例如Pather等人, 「Current status and the future of buccal drug delivery systems,」Expert Opin. Drug Deliv. 5(5):531-542 (2008))。在另一個實施例中，組合物呈適於經齒齦投藥之形式，例如呈包含聚乙烯醇、殼聚糖、聚卡波非、羥丙基纖維素或Eudragit S-100之聚合物膜，如Padula等人, 「In Vitro Evaluation of Mucoadhesive Films for Gingival Administration of Lidocaine,」AAPS PharmSciTech 14(4): 1279- 1283 (2013)所揭示。在另一個實施例中，組合物呈整體吞服型經口劑型形式。在另一個實施例中，組合物呈適於眼內投藥之形式。
在一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物根據常規程序調配為適於經口投與人類之組合物。經口遞送之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物可例如呈錠劑、膠囊、凝膠膠囊、囊片、口含錠、水性或油性溶液、懸浮液、顆粒、微粒、多顆粒、粉末、乳液、糖漿或酏劑之形式。口服劑型可呈整體吞服型經口劑型形式，諸如錠劑、膠囊或凝膠膠囊。當將式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物併入口服錠劑中時，此類錠劑可經壓縮、錠劑研磨、包覆腸溶包衣、包覆糖衣、包覆薄膜、多層壓縮或包覆多層。用於製備固體口服劑型之技術及組合物描述於Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman等人編, 第2版, Marcel Dekker, Inc., 1989及1990)。用於製備錠劑(壓縮及模塑)、膠囊(硬及軟明膠)及丸劑之技術及組合物亦由King, 「Tablets, Capsules, and Pills,」Remington’s Pharmaceutical Sciences 第1553-1593頁(Osol編, 第16版, Mack Publishing, Easton, PA, 1980)描述。
液體口服劑型包括水性及非水性溶液、乳液、懸浮液以及由非泡騰顆粒重構的溶液及/或懸浮液，視情況含有一或多種適合之溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、著色劑、調味劑及其類似物。用於製備液體口服劑型之技術及組合物描述於Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems (Lieberman等人編, 第2版, Marcel Dekker, Inc., 1996及1998)。
經口投與之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物可含有一或多種劑，例如甜味劑，諸如果糖、天冬甜素或糖精；調味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；及保存劑，以提供醫藥學上可口之製劑。此外，在呈錠劑或丸劑形式之情況下，組合物可包覆包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，從而在延長的時間段內提供持續作用。圍繞滲透活性驅動化合物之選擇性滲透膜亦適用於經口投與之組合物。在後面此等平台中，來自膠囊周圍環境之流體被驅動化合物吸收，驅動化合物膨脹以通過孔移動藥劑或藥劑組合物。與立即釋放調配物之尖峰曲線相反，此等遞送平台可提供基本上零級的遞送曲線。亦可使用延時材料，諸如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。經口組合物可包括標準賦形劑，諸如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素及碳酸鎂。在一個實施例中，賦形劑為藥用級的。
當欲非經腸注射式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物時，其可例如呈等滲無菌溶液形式。或者，當欲吸入式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物時，其可調配成乾燥氣溶膠或可調配成水溶液或部分水溶液。
在另一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物可調配用於靜脈內投藥。在某些實施例中，用於靜脈內投藥之組合物包含無菌等滲水性緩衝液。必要時，組合物亦可包含增溶劑。用於靜脈內投藥之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物可視情況包括局部麻醉劑，諸如苯佐卡因或丙胺卡因，以減輕注射部位的疼痛。通常，成分單獨或以單位劑量形式混合在一起，例如，作為乾燥的凍乾粉末或無水濃縮物，在表明活性劑量之密封容器諸如安瓿或小藥囊中供應。當式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物藉由輸注投與時，其可例如用含有無菌藥物級水或生理食鹽水的輸液瓶分配。當藉由注射投與式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物時，可提供一安瓿的無菌注射用水或生理食鹽水，使得成分可在投藥前混合。
有效治療或預防失眠症之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物之量可藉由標準臨床技術確定。此外，可視情況使用活體外及/或活體內分析來幫助鑑定最佳劑量範圍。所使用之精確劑量亦視例如投藥途徑及失眠症的嚴重性而定，且可根據從業者的判斷及/或每種動物的情況來決定。在其他實例中，變化將必然視所治療動物之體重及身體狀況(例如肝及腎功能)、待治療之病症、症狀的嚴重程度、給藥間隔的頻率、存在任何有害的副作用以及所使用的特定化合物等而發生。
在一個實施例中，作為日劑量投與人類之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的適合有效劑量為約0.16 mg至約8.0 mg。在其他實施例中，作為日劑量投與人類之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的適合有效劑量為約0.2 mg至約8.0 mg、約0.2 mg至約7.0 mg、約0.2 mg至約6.0 mg、約0.2 mg至約5.5 mg、約0.2 mg至約5.0 mg、約0.2 mg至約4.5 mg、約0.2 mg至約4.0 mg、約0.2 mg至約3.5 mg、約0.2 mg至約3.0 mg、約0.2 mg至約2.5 mg、約0.2 mg至約2.0 mg、約0.2 mg至約1.8 mg、約0.2 mg至約1.6 mg、約0.2 mg至約1.5 mg、約0.2 mg至約1.4 mg、約0.2 mg至約1.3 mg、約0.2 mg至約1.2 mg、約0.2 mg至約1.1 mg、約0.2 mg至約1.0 mg、0.25 mg至約8.0 mg、約0.25 mg至約7.0 mg、約0.25 mg至約6.0 mg、約0.25 mg至約5.5 mg、約0.25 mg至約5.0 mg、約0.25 mg至約4.5 mg、約0.25 mg至約4.0 mg、約0.25 mg至約3.5 mg、約0.25 mg至約3.0 mg、約0.25 mg至約2.5 mg、約0.25 mg至約2.0 mg、約0.25 mg至約1.8 mg、約0.25 mg至約1.6 mg、約0.25 mg至約1.5 mg、約0.25 mg至約1.4 mg、約0.25 mg至約1.3 mg、約0.25 mg至約1.2 mg、約0.25 mg至約1.1 mg、約0.25 mg至約1.0 mg、約0.3 mg至約8.0 mg、約0.3 mg至約7.0 mg、約0.3 mg至約6.0 mg、約0.3 mg至約5.5 mg、約0.3 mg至約5.0 mg、約0.3 mg至約4.5 mg、約0.3 mg至約4.0 mg、約0.3 mg至約3.5 mg、約0.3 mg至約3.0 mg、約0.3 mg至約2.5 mg、約0.3 mg至約2.0 mg、約0.3 mg至約1.8 mg、約0.3 mg至約1.6 mg、約0.3 mg至約1.5 mg、約0.3 mg至約1.4 mg、約0.3 mg至約1.3 mg、約0.3 mg至約1.2 mg、約0.3 mg至約1.1 mg、約0.3 mg至約1.0 mg、約0.33 mg至約8.0 mg、約0.33 mg至約7.0 mg、約0.33 mg至約6.0 mg、約0.33 mg至約5.5 mg、約0.33 mg至約5.0 mg、約0.33 mg至約4.5 mg、約0.33 mg至約4.0 mg、約0.33 mg至約3.5 mg、約0.33 mg至約3.0 mg、約0.33 mg至約2.5 mg、約0.33 mg至約2.0 mg、約0.33 mg至約1.8 mg、約0.33 mg至約1.6 mg、約0.33 mg至約1.5 mg、約0.33 mg至約1.4 mg、約0.33 mg至約1.3 mg、約0.33 mg至約1.2 mg、約0.33 mg至約1.1 mg、約0.33 mg至約1.0 mg、約0.35 mg至約8.0 mg、約0.35 mg至約7.0 mg、約0.35 mg至約6.0 mg、約0.35 mg至約5.5 mg、約0.35 mg至約5.0 mg、約0.35 mg至約4.5 mg、約0.35 mg至約4.0 mg、約0.35 mg至約3.5 mg、約0.35 mg至約3.0 mg、約0.35 mg至約2.5 mg、約0.35 mg至約2.0 mg、約0.35 mg至約1.8 mg、約0.35 mg至約1.6 mg、約0.35 mg至約1.5 mg、約0.35 mg至約1.4 mg、約0.35 mg至約1.3 mg、約0.35 mg至約1.2 mg、約0.35 mg至約1.1 mg、約0.35 mg至約1.0 mg、約0.4 mg至約8.0 mg、約0.4 mg至約7.0 mg、約0.4 mg至約6.0 mg、約0.4 mg至約5.5 mg、約0.4 mg至約5.0 mg、約0.4 mg至約4.5 mg、約0.4 mg至約4.0 mg、約0.4 mg至約3.5 mg、約0.4 mg至約3.0 mg、約0.4 mg至約2.5 mg、約0.4 mg至約2.0 mg、約0.4 mg至約1.8 mg、約0.4 mg至約1.6 mg、約0.4 mg至約1.5 mg、約0.4 mg至約1.4 mg、約0.4 mg至約1.3 mg、約0.4 mg至約1.2 mg、約0.4 mg至約1.1 mg、約0.4 mg至約1.0 mg、約0.45 mg至約6.0 mg、約0.45 mg至約5.5 mg、約0.45 mg至約5.0 mg、約0.45 mg至約4.5 mg、約0.45 mg至約4.0 mg、約0.45 mg至約3.5 mg、約0.45 mg至約3.0 mg、約0.45 mg至約2.5 mg、約0.45 mg至約2.0 mg、約0.45 mg至約1.8 mg、約0.45 mg至約1.6 mg、約0.45 mg至約1.5 mg、約0.45 mg至約1.4 mg、約0.45 mg至約1.3 mg、約0.45 mg至約1.2 mg、約0.45 mg至約1.1 mg、約0.45 mg至約1.0 mg、約0.46 mg至約6.0 mg、約0.46 mg至約5.5 mg、約0.46 mg至約5.0 mg、約0.46 mg至約4.5 mg、約0.46 mg至約4.0 mg、約0.46 mg至約3.5 mg、約0.46 mg至約3.0 mg、約0.46 mg至約2.5 mg、約0.46 mg至約2.0 mg、約0.46 mg至約1.8 mg、約0.46 mg至約1.6 mg、約0.46 mg至約1.5 mg、約0.46 mg至約1.4 mg、約0.46 mg至約1.3 mg、約0.46 mg至約1.2 mg、約0.46 mg至約1.1 mg、約0.46 mg至約1.0 mg、約0.47 mg至約6.0 mg、約0.47 mg至約5.5 mg、約0.47 mg至約5.0 mg、約0.47 mg至約4.5 mg、約0.47 mg至約4.0 mg、約0.47 mg至約3.5 mg、約0.47 mg至約3.0 mg、約0.47 mg至約2.5 mg、約0.47 mg至約2.0 mg、約0.47 mg至約1.8 mg、約0.47 mg至約1.6 mg、約0.47 mg至約1.5 mg、約0.47 mg至約1.4 mg、約0.47 mg至約1.3 mg、約0.47 mg至約1.2 mg、約0.47 mg至約1.1 mg、約0.47 mg至約1.0 mg、約0.48 mg至約6.0 mg、約0.48 mg至約5.5 mg、約0.48 mg至約5.0 mg、約0.48 mg至約4.5 mg、約0.48 mg至約4.0 mg、約0.48 mg至約3.5 mg、約0.48 mg至約3.0 mg、約0.48 mg至約2.5 mg、約0.48 mg至約2.0 mg、約0.48 mg至約1.8 mg、約0.48 mg至約1.6 mg、約0.48 mg至約1.5 mg、約0.48 mg至約1.4 mg、約0.48 mg至約1.3 mg、約0.48 mg至約1.2 mg、約0.48 mg至約1.1 mg、約0.48 mg至約1.0 mg、約0.49 mg至約6.0 mg、約0.49 mg至約5.5 mg、約0.49 mg至約5.0 mg、約0.49 mg至約4.5 mg、約0.49 mg至約4.0 mg、約0.49 mg至約3.5 mg、約0.49 mg至約3.0 mg、約0.49 mg至約2.5 mg、約0.49 mg至約2.0 mg、約0.49 mg至約1.8 mg、約0.49 mg至約1.6 mg、約0.49 mg至約1.5 mg、約0.49 mg至約1.4 mg、約0.49 mg至約1.3 mg、約0.49 mg至約1.2 mg、約0.49 mg至約1.1 mg、約0.49 mg至約1.0 mg、約0.5 mg至約6.0 mg、約0.5 mg至約5.5 mg、約0.5 mg至約5.0 mg、約0.5 mg至約4.5 mg、約0.5 mg至約4.0 mg、約0.5 mg至約3.5 mg、約0.5 mg至約3.0 mg、約0.5 mg至約2.5 mg、約0.5 mg至約2.0 mg、約0.5 mg至約1.8 mg、約0.5 mg至約1.6 mg、約0.5 mg至約1.5 mg、約0.5 mg至約1.4 mg、約0.5 mg至約1.3 mg、約0.5 mg至約1.2 mg、約0.5 mg至約1.1 mg或約0.5 mg至約1.0 mg。在此等實施例中之任一者中，日劑量視情況為單次日劑量。在此等實施例中之任一者中，日劑量視情況為分次日劑量，例如在每日期間在預定就寢時間之前投與任何上述劑量之67%、60%、50%、40%或33%，且剩餘33%、40%、50%、60%或67%分別在稍後投與，諸如在午夜覺醒後不能容易地恢復睡眠時。
在一個實施例中，投與人類之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物之適合有效日劑量為約0.16 mg。在其他實施例中，投與人類之式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物之適合有效日劑量為約0.20 mg、約0.30 mg、約0.33 mg、約0.35 mg、約0.40 mg、約0.45 mg、約0.46 mg、約0.47 mg、約0.48 mg、約0.49 mg、約0.50 mg、約0.525 mg、約0.55 mg、約0.575 mg、約0.60 mg、約0.625 mg、約0.65 mg、約0.675 mg、約0.70 mg、約0.725 mg、約0.75 mg、約0.775 mg、約0.80 mg、約0.825 mg、約0.85 mg、約0.875 mg、約0.90 mg、約0.925 mg、約0.95 mg、約0.975 mg、約1.00 mg、約1.10 mg、約1.20 mg、約1.30 mg、約1.40 mg、約1.50 mg、約1.60 mg、約1.70 mg、約1.80 mg、約1.90 mg、約2.00 mg、約2.10 mg、約2.20 mg、約2.30 mg、約2.40 mg、約2.50 mg、約2.60 mg、約2.70 mg、約2.80 mg、約2.90 mg、約3.00 mg、約3.25 mg、約3.50 mg、約3.75 mg、約4.0 mg、約4.5 mg、約5.0 mg、約5.5 mg、約6.0 mg、約6.5 mg、約7.0 mg、約7.5 mg或約8.0 mg。在此等實施例中之任一者中，日劑量視情況為單次日劑量。在此等實施例中之任一者中，日劑量視情況為分次日劑量，例如在每日期間在預定就寢時間之前投與任何上述劑量之67%、60%、50%、40%或33%，且剩餘33%、40%、50%、60%或67%分別在稍後投與，諸如在午夜覺醒後不能容易地恢復睡眠時。
應理解，術語「每日」意謂在投與式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物時開始的24小時循環。例如，對於普通的過夜睡眠週期，若在晚上9:30投與式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物，則該「日」在下一個日曆日的晚上9:29結束。在另一個實例中，對於輪班工人的睡眠週期，若在上午8:15投與式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物，則該「日」在下一個日曆日的上午8:14結束。
如熟習此項技術者所知，對於人類而言，藉由將mg劑量除以60 kg (此項技術公認的人的平均體重)，可將日劑量(mg)轉換為mg/kg/天劑量。例如，將1.25 mg的人類日劑量如此轉換成約0.021 mg/kg/天的劑量。
本文所述的有效給藥量係指投與的總量；亦即，若投與多於一種式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物，則有效給藥量對應於投與的總量。
投藥可為單劑量或分劑量。在一個實施例中，有效劑量或劑量僅在需要時(原發性)投與，例如，在不能容易地實現睡眠的情況下，或在午夜醒來之後，隨後不能容易地恢復睡眠。在另一個實施例中，有效劑量或劑量大約每24小時投與，例如，在預定就寢時間之前投與，直至減少失眠症。在另一個實施例中，在預定就寢時間之前投與有效劑量或劑量以減輕失眠症。在其他實施例中，在預定就寢時間之前在2、3、4、5、6、7、8、9、10、至多12、12、至少12、至多14、14、至少14、最多21、21、至少21、至多28、28、至少28、至多34、34、至少34、至多40、40、至少40、至多50、50、至少50、至多60、60、至少60、至多75、75、至少75、至多90、90、至少90、至多120、120、至少120、至多150、150、至少150、至多180、180、至少180、至多270、270、至少270、至多360、360或至少360天連續投與有效劑量或劑量以減輕失眠症。在其他實施例中，有效劑量或劑量在每日預定就寢時間之前投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、至多12、12、至少12、至多16、16、至少16、至多26、26、至少26、至多52、52、至少52週。在其他實施例中，有效劑量或劑量在每日預定就寢時間之前投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、至多12、12、至少12個月。在此等實施例中之任一者中，日劑量視情況為單次日劑量。
在一個實施例中，投與有效劑量或劑量以準備睡眠，其可例如在預定就寢時間之前約90分鐘。在其他實施例中，投與有效劑量或劑量以準備睡眠，其可為預定就寢時間約75分鐘之前，約60分鐘之前，約45分鐘之前，約30分鐘之前，約20分鐘之前，約20分鐘或更少時間之前，約15分鐘之前，約15分鐘或更少時間之前，約10分鐘之前，約10分鐘或更少時間之前，約5分鐘之前，約5分鐘或更少時間之前，約2分鐘之前，約2分鐘或更少時間之前，或約1分鐘之前，或在預定就寢時間。
在一個實施例中，投與有效劑量或劑量以準備睡眠，其可以例如在預定就寢時間約90分鐘之前至約30分鐘之前。在其他實施例中，投與有效劑量或劑量以準備睡眠，其可在預定就寢時間約90分鐘之前至約30分鐘之前，約75分鐘之前至約30分鐘之前，約60分鐘之前至約30分鐘之前，約45分鐘之前至約30分鐘之前，約90分鐘之前至約20分鐘之前，約75分鐘之前至約20分鐘之前，約60分鐘之前至約20分鐘之前，約45分鐘之前至約20分鐘之前，約30分鐘之前至約20分鐘之前，約90分鐘之前至約15分鐘之前，約75分鐘之前至約15分鐘之前，約60分鐘之前至約15分鐘之前，約45分鐘之前至約15分鐘之前，約30分鐘之前至約15分鐘之前，約20分鐘之前至約15分鐘之前，約90分鐘之前至約10分鐘之前，約75分鐘之前至約10分鐘之前，約60分鐘之前至約10分鐘之前，約45分鐘之前至約10分鐘之前，約30分鐘之前至約10分鐘之前，約20分鐘之前至約10分鐘之前，約15分鐘之前至約10分鐘之前，約90分鐘之前至約5分鐘之前，約75分鐘之前至約5分鐘之前，約60分鐘之前至約5分鐘之前，約45分鐘之前至約5分鐘之前，約30分鐘之前至約5分鐘之前，約20分鐘之前至約5分鐘之前，約15分鐘之前至約5分鐘之前，約10分鐘之前至約5分鐘之前，或在預定就寢時間約90、75、60、45、30、20、15或10分鐘至約預定就寢時間之前。
在一個實施例中，每日投與有效劑量或劑量以治療或預防與酒精戒斷相關之失眠。在另一個實施例中，在預定就寢時間之前投與有效劑量或劑量以治療或預防與酒精戒斷相關之失眠。在另一個實施例中，在停止飲酒後(例如，在患有酒精使用障礙之受試者開始戒除飲酒後)開始投與有效劑量或劑量。在另一個實施例中，在停止飲酒後開始投與之有效劑量或劑量可在飲酒(例如，戒酒之受試者飲酒)後繼續投與。在另一個實施例中，在停止飲酒之前(例如，當患有酒精使用障礙之受試者繼續飲用時)投與有效劑量或劑量。在其他實施例中，在停止飲酒後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、至多12、12、至少12、至多14、14、至少14、至多21、21、至少21、至多28、28、至少28、至多34、34、至少34、至多40、40、至少40、至多50、50、至少50、至多60、60、至少60、至多75、75、至少75、至多90、90、至少90、至多120、120、至少120、至多150、150、至少150、至多180、180、至少180、至多270、270、至少270、至多360、360或至少360天開始投與有效劑量或劑量。在其他實施例中，在停止飲酒後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、至多12、12、至少12、至多16、16、至少16、至多26、26、至少26、至多52、52、至少52週開始投與有效劑量或劑量。在其他實施例中，在停止飲酒後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、至多12、12、至少12個月開始投與有效劑量或劑量。在此等實施例中之任一者中，日劑量視情況為單次日劑量。
式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物可投與已飲酒之受試者或受試者可在投與化合物後飲酒。在一個實施例中，攝入的乙醇量為約0.05 g/kg至約5.0 g/kg；約0.05 g/kg至約2.0 g/kg；約0.05 g/kg至約1.0 g/kg；約0.05 g/kg至約0.5 g/kg；約0.05 g/kg至約0.2 g/kg；約0.2 g/kg至約5.0 g/kg；約0.2 g/kg至約2.0 g/kg；約0.2 g/kg至約1.0 g/kg；約0.2 g/kg至約0.8 g/kg；約0.2 g/kg至約0.5 g/kg；約0.5 g/kg至約5.0 g/kg；約0.5 g/kg至約2.0 g/kg；約0.5 g/kg至約1.0 g/kg；或約0.5 g/kg至約0.8 g/kg。
在一個實施例中，根據本發明的包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物用作藥物。在另一個實施例中，揭示包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物，其可用於製備含有該等組合物的藥物。
在另一個實施例中，包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物可用作治療或預防睡眠障礙的藥物。在另一個實施例中，包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物可用作治療或預防睡眠障礙的藥物，其中睡眠障礙為失眠症、睡眠過度症、晝夜節律睡眠-覺醒障礙、酒精誘發型睡眠障礙或其任何組合。
在另一個實施例中，包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物可用作治療睡眠障礙的藥物。在另一個實施例中，包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物可用作治療睡眠障礙的藥物，其中睡眠障礙為失眠症、睡眠過度症、晝夜節律性睡眠-覺醒障礙、酒精誘發型睡眠障礙或其任何組合。
在另一個實施例中，包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物可用作預防睡眠障礙的藥物。在另一個實施例中，包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物可用作預防睡眠障礙的藥物，其中睡眠障礙為失眠症、睡眠過度症、晝夜節律性睡眠-覺醒障礙、酒精誘發型睡眠障礙或其任何組合。
在另一個實施例中，包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物可用作治療或預防失眠症的藥物。在另一個實施例中，包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物可用作治療失眠症的藥物。在另一個實施例中，包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物可用作預防失眠症的藥物。
在另一個實施例中，包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物可用作治療或預防酒精誘發型睡眠障礙的藥物。在另一個實施例中，包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物可用作治療酒精誘發型睡眠障礙的藥物。在另一個實施例中，包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物可用作預防酒精誘發型睡眠障礙的藥物。
對於任何此等用途，包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物可進一步包含藥物中的第二治療劑。
在有此需要的動物中治療或預防失眠症的方法可進一步包括向所投與的動物共同投與式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物(亦即，第一治療劑)，第二治療劑。在一個實施例中，第二治療劑以有效量投與。
視藥劑而定，有效量的第二治療劑為熟習此項技術者已知的。然而，鑒於本發明，確定第二治療劑的最佳有效量範圍完全在熟習此項技術者的範圍內。式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶劑合物及第二治療劑的組合可相加或協同地起作用以治療失眠症，或者其可彼此獨立地起作用，使得式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶劑合物治療或預防失眠症，且第二治療劑治療或預防另一種病症，其可與失眠症相同或不同。在本發明的一個實施例中，其中第二治療劑共同投與動物以治療病症(例如，睡眠障礙)，最小有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物可小於其未投與第二治療劑時的最小有效量。在該實施例中，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物及第二治療劑可協同作用以治療或預防失眠症。
式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物與第二治療劑同時作為單一組合物給藥，該組合物包含有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物，及有效量的第二治療劑。或者，包含有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的組合物及包含有效量的第二治療劑的第二組合物同時投與。在另一個實施例中，在投與有效量的第二治療劑之前或之後投與有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物。在該實施例中，在第二治療劑發揮其治療作用的同時投與式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶劑合物，或在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物發揮其治療或預防失眠症的治療效果的同時投與第二治療劑。
第二治療劑可為但不限於類鴉片促效劑、非類鴉片鎮痛藥、非甾體抗炎藥、抗偏頭痛藥、第二鎮靜劑或催眠藥、Cox-II抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、止吐藥、β-腎上腺素能阻滯劑、抗驚厥藥、抗抑鬱藥、Ca2+通道阻滯劑、抗癌劑、治療或預防UI的藥劑、治療或預防焦慮的藥劑、治療或預防記憶障礙的藥劑、治療或預防肥胖的藥劑、治療或預防便秘的藥劑、治療或預防咳嗽的藥劑、治療或預防腹瀉的藥劑、治療或預防高血壓的藥劑、治療或預防癲癇的藥劑、治療或預防厭食/惡病質的藥劑、治療或預防藥物濫用的藥劑、治療或預防潰瘍的藥劑、治療或預防IBD的藥劑、治療或預防IBS的藥劑、治療或預防成癮性疾病的藥劑、治療或預防帕金森病及帕金森綜合征(Parkinson’s disease and parkinsonism)的藥劑、治療或預防中風的藥劑、治療或預防癲癇發作的藥劑、治療或預防瘙癢症的藥劑、治療或預防精神病的藥劑、治療或預防亨廷頓氏舞蹈病(Huntington’s chorea)的藥劑、治療或預防ALS的藥劑、治療或預防認知障礙的藥劑、治療或預防偏頭痛的藥劑、抑制嘔吐的藥劑、治療或預防運動障礙的藥劑、治療或預防抑鬱症的藥劑、治療或預防酒精使用障礙的藥劑或其任何混合物。
有用的類鴉片促效劑的實例包括但不限於阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄嗎啡(benzylmorphine)、苯腈米特(bezitramide)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、二氫脫氧嗎啡(desomorphine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezococine)、地恩丙胺(diampromide)、地恩嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptano)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、乙庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、依託尼嗪(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥哌替啶(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、左啡烷(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、嗎啡(morphine)、麥羅啡(myrophine)、納布啡(nalbuphine)、那碎因(narceine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、去甲左啡諾(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、烯丙嗎啡(nalorphine)、去甲嗎啡(normorphine)、諾匹哌酮(norpipanone)、鴉片(opium)、氧可酮(oxycodone)、氧嗎啡酮(oxymorphone)、阿片全鹼(papaveretum)、噴他佐辛(pentazocine)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、非諾嗎烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、去痛定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、丙庚嗪(proheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、異丙哌替啶(properidine)、丙吡蘭(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲馬多(tramadol)，其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其任何混合物。
在某些實施例中，類鴉片促效劑為可待因(codeine)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、氫可酮(hydrocodone)、氧可酮(oxycodone)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、嗎啡(morphine)、曲馬多(tramadol)、羥嗎啡酮(oxymorphone)，其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其任何混合物。
有用的非類鴉片鎮痛藥的實例包括但不限於非甾體類抗炎藥，例如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、莫洛芬(muroprofen)、三氧洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、胺基洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齊多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、奧昔平酸(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、依索昔康(isoxicam)，其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其任何混合物。其他適合的非類鴉片鎮痛藥包括以下非限制性化學類別的鎮痛藥、解熱藥、非甾體類抗炎藥；水楊酸衍生物，包括阿司匹林、水楊酸鈉、膽鹼三水楊酸鎂、雙水楊酸酯、二氟尼柳(diflunisal)、水楊醯水楊酸、柳氮磺胺吡啶及奧沙拉嗪(olsalazin)；對胺基苯酚衍生物，包括對乙醯胺基酚及非那西丁；吲哚及茚乙酸，包括吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)及依託度酸(etodolac)；雜芳基乙酸，包括托美汀(tolmetin)、雙氯芬酸及酮咯酸；鄰胺基苯甲酸(fenamates)，包括甲芬那酸及甲氯芬那酸；烯醇酸，包括昔康(oxicams) (吡羅昔康(piroxicam)，替諾昔康(tenoxicam))及吡唑烷二酮(保泰松(phenylbutazone)，歐本沙松(oxyphenthartazone))；烷酮，包括萘丁酮；其醫藥學上可接受之鹽；或其任何混合物。關於NSAID的更詳細描述，參見Insel, 「Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,」Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 中第617-657頁(Goodman等人編, 第9版, McGraw-Hill, New York 1996)及Hanson, 「Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs,」Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第 II 卷 中第1196-1221頁(Gennaro編, 第19版, Mack Publishing, Easton, PA, 1995)，其全部內容在此以引用的方式併入。
有用的第二鎮靜劑或催眠藥的實例包括但不限於苯并二氮雜卓，包括勞拉西泮(lorazepam)、替馬西泮(temazepam)及三唑侖(triazolam)；巴比妥類藥物，包括苯巴比妥(phenobarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)及仲巴比妥(secobarbital)；所謂的「z-藥物」，包括紮來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)及佐匹克隆(zopiclone)；拉米替隆(ramelteon)；蘇沃雷生；其醫藥學上可接受之鹽，或其任何混合物。
有用的Cox-II抑制劑及5-脂氧合酶抑制劑的實例及其組合描述於美國專利第6,136,839號中，其全部內容以引用的方式併入本文中。有用的Cox-II抑制劑的實例包括但不限於塞來昔布(celecoxib)、DUP-697、氟舒胺(flosulide)、美洛昔康(meloxicam)、6-MNA、L-745337、羅非昔布(rofecoxib)、萘丁美酮(nabumetone)、尼美舒利(nimesulide)、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺(flosulide)、D-1367、SC-5766、PD-164387、埃托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)，其醫藥學上可接受之鹽，或其任何混合物。
有用的抗偏頭痛藥的實例包括但不限於阿吡必利(alpiropride)、溴隱亭(bromocriptine)、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、多拉司瓊(dolasetron)、麥角鹼(ergocornine)、麥角異柯寧鹼(ergocorninine)、麥角隱亭(ergocryptine)、麥角新鹼(ergonovine)、麥角(ergot)、麥角胺(ergotamine)、醋酸氟美烯酮(flumedroxone acetate)、二甲替嗪(fonazine)、酮色林(ketanserin)、利舒脲(lisuride)、洛美利嗪(lomerizine)、甲基麥角新鹼(methylergonovine)、美西麥角(methysergide)、美托洛爾(metoprolol)、那拉曲坦(naratriptan)、奧昔托隆(oxetorone)、苯噻啶(pizotyline)、普萘洛爾(propranolol)、利培酮(risperidone)、利紮曲坦(rizatriptan)、舒馬曲坦(sumatriptan)、噻嗎洛爾(timolol)、曲唑酮(trazodone)、佐米曲普坦(zolmitriptan)，其醫藥學上可接受之鹽，或其任何混合物。
有用的抗驚厥藥的實例包括但不限於乙醯苯丁脲、阿布妥因(albutoin)、阿洛昔酮(aloxidone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、4-胺基-3-羥基丁酸、苯乳胺(atrolactamide)、貝克拉胺(beclamide)、布拉胺酯(buramate)、溴化鈣、卡馬西平(carbamazepine)、桂溴胺(cinromide)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯硝西泮(clonazepam)、癸亞胺(decimemide)、地沙雙酮(diethadione)、二甲雙酮(dimethadione)、多柔比星(doxenitroin)、依特比妥(eterobarb)、乙惡二酮(ethadione)、乙琥胺(ethosuximide)、乙苯妥英(ethotoin)、非爾胺酯(felbamate)、螢光酮(fluoresone)、加巴噴丁(gabapentin)、5-羥色胺酸、拉莫三嗪(lamotrigine)、溴化鎂、硫酸鎂、美芬妥英(mephenytoin)、普羅米那(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美替妥英(methetoin)、甲琥胺(methsuximide)、5-甲基-5-(3-菲基)- 乙內醯脲、3-甲基-5-苯乙內醯脲、奈巴比妥(narcobarbital)、尼美西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、甲乙雙酮、苯乙醯胺、苯乙酮、苯乙醯胺、苯乙巴比妥、苯丁醯脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲基巴比妥酸、苯妥英鈉、苯乙酸鈉、溴化鉀、普瑞巴林(pregabaline)、撲米酮(primidone)、氟柳雙胺(progabide)、溴化鈉、龍葵(solanum)、溴化鍶、琥氯非尼(suclofenide)、舒噻嗪(sulthiame)、四氫萘妥英、噻加賓(tiagabine)、托吡酯、三甲雙酮、丙戊酸、丙戊醯胺、胺己烯酸、唑尼沙胺，其醫藥學上可接受之鹽，或其任何混合物。
有用的Ca2+通道阻滯劑的實例包括但不限於苄普地爾(bepridil)、克侖硫卓(clentiazem)、地爾硫卓(diltiazem)、芬太尼(fendiline)、戈洛帕米(gallopamil)、米貝拉地爾(mibefradil)、普尼拉明(prenylamine)、司莫地爾(semotiadil)、特羅地林(terodiline)、維拉帕米(verapamil)、胺氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、馬尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、桂利嗪(cinnarizine)、氟桂利嗪(flunarizine)、利多拉嗪(lidoflazine)、洛美利嗪(lomerizine)、苄環烷、依他苯酮(etafenone)、泛托法隆(fantofarone)及哌克昔林(perhexiline)，其醫藥學上可接受之鹽或其任何混合物。
用於治療或預防UI的有用治療劑的實例包括但不限於丙胺太林(propantheline)、丙咪嗪、莨菪鹼、奧昔布寧(oxybutynin)、雙環維林(dicyclomine)，其醫藥學上可接受之鹽，或其任何混合物。
用於治療或預防焦慮的有用治療劑的實例包括但不限於苯并二氮雜卓，諸如阿普唑侖(alprazolam)、溴替唑侖(brotizolam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮(clorazepate)、地莫西泮(demoxepam)、地西泮(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟馬西尼(flumazenil)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、諾地西泮(nordazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)及三唑侖(triazolam)；非苯并二氮雜卓類藥物，諸如丁螺環酮、吉吡隆(gepirone)、伊沙匹隆(ipsapirone)、替螺酮(tiospirone)、佐匹克隆(zolpicone)、唑吡坦(zolpidem)及紮來普隆(zaleplon)；鎮靜劑，諸如巴比妥類藥物，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)及硫噴妥鈉(thiopental)；丙二醇胺基甲酸酯，諸如胺甲丙二酯及羥戊丁胺酯；其醫藥學上可接受之鹽；或其任何混合物。
用於治療或預防腹瀉的有用治療劑的實例包括但不限於地芬諾酯、洛哌丁胺，其醫藥學上可接受之鹽，或其任何混合物。
用於治療或預防癲癇的有用治療劑的實例包括但不限於卡馬西平(carbamazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、撲米酮(primidone)、丙戊酸、三甲雙酮、苯并二氮雜卓、γ乙烯基GABA、乙醯唑胺、非爾胺酯，其醫藥學上可接受之鹽，或其任何混合物。
用於治療或預防藥物濫用的有用治療劑的實例包括但不限於美沙酮(methadone)、地昔帕明(desipramine)、金剛烷胺(amantadine)、氟西汀(fluoxetine)、丁丙諾啡(buprenorphine)、類鴉片促效劑、3-苯氧基吡啶、鹽酸左醋美沙朵(levomethadyl acetate hydrochloride)、血清素拮抗劑，其醫藥學上可接受之鹽，或其任何混合物。
非甾體抗炎劑、5-脂氧合酶抑制劑、止吐藥、β-腎上腺素能阻滯劑、抗抑鬱藥及抗癌劑的實例為此項技術已知的，且可由熟習此項技術者選擇。用於治療或預防記憶障礙、肥胖、便秘、咳嗽、高血壓、厭食/惡病質、潰瘍、IBD、IBS、成癮性疾病、帕金森病及帕金森綜合征、中風、癲癇發作、瘙癢症狀、精神病、亨廷頓氏舞蹈病、ALS、認知障礙、偏頭痛、運動障礙、抑鬱症及/或治療、預防或抑制嘔吐的有用治療劑的實例包括此項技術已知的且可由熟習此項技術者選擇的彼等治療劑。
用於治療或預防酒精使用障礙的藥劑的實例係此項技術中已知的，且可由熟習此項技術者選擇。用於治療或預防酒精使用障礙之有用治療劑的實例包括但不限於雙硫侖、納曲酮、阿坎酸、加巴噴丁、托吡酯、納美芬、納洛酮、氟西汀及喹硫平。
藉由包括將式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑混合的方法製備本發明的組合物。可使用已知的混合化合物(或衍生物)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的方法完成混合。在一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物以有效量存在於組合物中。

5.7 套組
本發明另外提供可簡化式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物對動物的處理及投與的套組。
本發明的典型套組包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物的單位劑型。在一個實施例中，單位劑型適於口服投與，例如但不限於膠囊、凝膠膠囊、囊片或錠劑，例如ODT或整體吞服型錠劑。在另一個實施例中，單位劑型包含第一容器，其可為無菌的，含有有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。套組可進一步包含標籤或印刷說明書，其指導使用式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物治療或預防失眠症。套組可進一步包含第二治療劑的單位劑型，例如，含有有效量的第二治療劑及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的第二容器。在另一個實施例中，套組包含容器，該容器含有有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶劑合物，有效量的第二治療劑及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。第二治療劑的實例包括但不限於上面列出的彼等治療劑。
本發明的套組可進一步包含可用於投與單位劑型的裝置。此種裝置的實例包括但不限於注射器、滴液袋、貼片、吸入器及灌腸袋。
提出以下實例以幫助理解本發明，且不應解釋為具體限制本文描述及主張保護的發明。本發明的此等變化，包括現在已知或以後開發的所有等效物的替代，其將在熟習此項技術者的知識範圍內，以及調配物的變化或實驗設計的變化，應被認為落入本文所包含的本發明的範圍內。

6. 實例
以下某些實例涉及藉由向需要此種治療之人類投與式(I)、(IA)、(IB)及/或(IC)化合物來治療或預防睡眠障礙的方法。

6.1 實例1：人類試驗方案
進行一項隨機、雙盲、多中心、5期、交叉、重複劑量研究，評估化合物(1C)對罹患失眠症成人失眠之受試者的睡眠效率(「SE」)、總睡眠時間(「TST」)、入睡後覺醒時間(「WASO」)、持續睡眠潛伏期(「LPS」)及睡眠階段N2花費時間的影響。該研究隨機分配多達約30名受試者以達到至少約24名完成者(亦即完成所有5個給藥期的受試者)。受試者包括年齡在18至64歲之間(包括18及64歲)的健康男性及女性，其具有成人失眠史(DSM-5標準定義的失眠症)且另外沒有明顯的醫學或精神病史。
該研究使用在約27天的治療期間間隔至少5天的5個單獨的給藥期(給藥期1-5)中之每一者中經口投與化合物(1C)或安慰劑之兩個連續給藥夜。化合物(1C)以立即釋放錠劑經口投與，該立即釋放錠劑包含醫藥學上可接受之賦形劑交聯羧甲基纖維素鈉(FMC Health and Nutrition, Philadelphia, PA)、羥丙基纖維素(Ashland Inc., Covington, KY)、微晶纖維素(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)及甘露醇(SPI Pharma, Wilmington, DE)。向每個受試者投與0.5 mg、1.0 mg、3.0 mg或6.0 mg單劑量之化合物(1C)，每個受試者在其中位慣常就寢時間之前約30分鐘給藥。與化合物(1C)錠劑匹配的安慰劑錠劑以相同方式經口投與。安慰劑錠劑包含上述四種醫藥學上可接受之賦形劑，但不含化合物(1C)。
該研究由三個階段組成：(1)隨機分組前(至多28天)，(2)治療(27天)及(3)隨訪。
(1) 隨機分組前階段方案包括篩選訪問(「訪問1」)，對於成功的受試者，藉由基線訪問(「訪問2」)，每個更詳細地描述如下。
在篩選訪問期間(第-28天至第-8天)，除其他外，獲得生命體征、醫療、睡眠及精神病史、臨床實驗室檢測結果、藥物篩查結果、哥倫比亞-自殺嚴重程度評定量表(「C-SSRS」)評估及ECG。若需要清洗違禁藥物，則在篩選期間完成該清洗。成功完成篩選訪問的每個受試者均接受睡眠習慣日記，其中記錄例如受試者的預定就寢時間，該日記在基線訪問之前至少連續七天完成，以便可評估該受試者的中位習慣就寢時間。
在基線訪問期間(第-7天至第-6天)，成功的受試者在第-7天的下午或晚上到達臨床單位。那時，他們開始連續兩晚住宿，在此期間，每個受試者在第一晚(夜晚1)進行連續PSG記錄8小時，以評估資格標準且篩選出患有睡眠呼吸暫停或週期性肢體運動並伴有覺醒的受試者。仍然成功的受試者在第二晚(夜晚2)進行另外8小時的連續PSG記錄，其基於在基線訪問的夜晚1及2獲得的資料的平均值確定受試者是否滿足睡眠資格標準。在基線訪問期間，受試者亦實踐且進行本研究中使用的睡眠後測試，亦即數字符號替代測試(「DSST」)，且熟悉卡羅林斯困倦度量表(「KSS」)評估表。為評估受試者對睡眠的「品質」及「數量」的看法，使用睡眠後問卷調查詢問諸如「你昨晚上床及關燈後耗時多少分鐘入睡？」，「你在夜間醒來了多少次？」及「自1至10的等級，1為差，10為優秀，你怎麼評價你昨晚的睡眠品質？」之問題。在基線訪問後符合所有資格標準的受試者在大約七天後返回進入治療期(給藥期1-5)。
使用的PSG記錄程序的概述如下。依據AASM睡眠評分手冊(Berry等人, 「The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology and Technical Specifications,」 2.0.3版, American Academy of Sleep Medicine, Darien, IL, (2014))，根據國際10-20系統得出EEG電極的標準放置(參見例如Jasper, 「The ten-twenty electrode system of the international federation,」Electroencephalography Clin. Neurophys. 10 :371- 375 (1958))，不同之處在於A1-A2標籤改變為M1-M2。該系統要求將電極以與標誌性解剖點之量測關係定位。EOG、頦下EMG電極、脛骨前肌EMG電極及氣流感測器的標準置放與AASM睡眠評分手冊一致。
用於EEG記錄的電極為意欲用於EEG記錄的標準金杯或銀盃電極。此等電極為約4至10 mm的直徑且連接至具有適當連接器的細線。用於EOG及EMG記錄的電極為大約12 mm直徑的自黏電極，具有搭鎖連接器，使得電極能夠連接至具有適當連接器的細線。用於ECG記錄的電極為約12mm直徑的自黏電極。具有搭鎖連接器，使得電極能夠連接至具有適當連接器的細線(例如，3M RED DOT電極或MEDITRACE電極)。
在電極置放之前，根據製造商的建議，使用棉簽在頭皮及皮膚表面塗抹溫和的磨砂清潔劑，澈底清潔與電極接觸點的頭皮及皮膚表面。使用異丙醇擦拭研磨表面。然後將少量的導電EEG糊劑施用至頭皮或皮膚表面及杯狀電極上。當面部或身體毛髮存在於期望的部位時，若可能與所需的電極放置沒有顯著的偏差，則將電極重新定位至相鄰區域，否則移除面部或身體毛髮。
所有EEG、EOG、頦下EMG、肢體EMG及ECG電極的電阻抗均小於5千歐；在開始記錄之前使用市售的阻抗計檢查電阻抗。在「熄燈」前45分鐘執行每次PSG記錄之前，校準數位PSG系統。校準涉及使用內部產生的具有已知電壓的輸入信號，其用作量測及量化生理資料的基準。數位PSG校準設置如下：

採集EEG信號的最小采樣率約為高頻濾波器設置的三倍。具體而言，使用指定的高頻濾波器設置收集的EEG的最小采樣率為至少每秒100個樣本，或100 Hz。不使用大於256 Hz的采樣率。所有PSG資料的最小存儲速率為200 Hz。
生物校準或「生物校準」為如下程序，其中受試者在床上及仰臥時靜靜地醒著且以規定順序執行規定動作或運動，以便可評估PSG信號的品質。在熄燈前15分鐘進行生物校準。然而，緊接著在完成生物校準程序後，受試者醒著，且指示他們坐下來留下合理的時間在熄燈前「穩定」。指示受試者在進行生物校準程序時不會不必要地移動他們的頭部或身體，使得頭部或身體移動不會導致遮擋生物校準信號的偽影。根據以下時間表在PSG之夜進行生物校準程序：

以規定順序顯示的18個記錄通道的PSG「篩選蒙太奇」用於夜晚1。以規定順序顯示的12個記錄通道的「治療蒙太奇」用於夜晚2及治療之夜。自篩選蒙太奇中消除以下電極推導或位置以產生治療蒙太奇：左前脛骨、右前脛骨、鼻/口氣流(熱敏電阻)、鼻氣流(鼻壓力感測器)、呼吸感應體積描記術及呼吸感應體積描記術。
(2) 27天治療期包括至少間隔5天的五個給藥期(給藥期1-5)。一旦確認繼續資格，受試者在第1天登記入住時隨機接受治療。給藥期1 (第1天至第6天)、給藥期2 (第7天至第12天)、給藥期3 (第13至18天)、給藥期4 (第19至24天)及給藥期5 (第25天至第27天) (基於期間5天的最小沖洗)中之每一者包括連續兩晚的停留，在此期間受試者在該給藥期的兩個晚上接受相同劑量的研究藥物(化合物(1C))或安慰劑。根據研究隨機化時間表，在每個給藥期間每個受試者的中位習慣就寢時間(自睡眠日記確定的最接近的四分之一小時)前30分鐘投與研究藥物。在不受干擾的環境中在床上度過的時間固定為8小時(亦即，每個分期持續30秒的960個PSG分期)。
在晚上給藥研究藥物後，受試者進行8小時的連續PSG記錄。藉由DSST及KSS評估來評估次日殘留效應，按照該順序收集，自「開燈」後約30分鐘開始。所有測試均在臨床單位中進行，在開燈後30分鐘開始，且在完成PSG記錄後定期在熄燈後約16小時開始。每個受試者在開燈後亦完成一次睡眠後調查問卷，以便可評估他們睡眠的「品質」及「數量」的主觀印象。在每個給藥期的第二晚給藥之前，評估受試者的任何殘餘嗜睡。對於表現出持續鎮靜作用的受試者，第二晚的劑量被禁止。受試者留在診所，直至殘留症狀減至最小。
在篩選訪問期間及自給藥期5 (第27天)出院之前，受試者進行尿分析，收集顯微鏡像、化學及血液學。
在每個給藥期的夜晚1及2給藥前，在每個給藥期的夜晚1投與後15分鐘，以及在每個給藥期的夜晚2投與後9、10、11、12、14及16小時，收集血液以確定藥物的血漿濃度。
(3) 隨訪期(第28-36天)包括在最後一劑研究藥物後6至9天完成的電話呼叫，以監測自上次訪問以來的不良反應及伴隨藥物/療法的使用。

6.2 實例2：統計方法
通常，分類變量藉由計數(「N」)及受試者的百分比來概括。藉由非缺失觀察數(「n」)，平均值，標準偏差(「SD」)，標準誤差(「STDE」)，中值以及最小值及最大值來總結連續變量。
全分析群體(「FAP」)為隨機化並接受一劑研究藥物的受試者組。為每個治療組提供了研究藥物的暴露。功效的分析人群為FAP。
功效的重要指標為藉由PSG量測的化合物(1C)對SE的影響。出於概括及分析的目的，每個受試者每次治療使用自PSG獲得的平均SE。其為藉由取每個治療期或基線的第1天及第2天的SE平均值得出的。每個治療期間的兩個PSG夜晚在比較前取平均值。當只有其中一天的資料可用時，可用資料作為該時期的衡量標準。藉由使用描述性統計，治療組總結了SE的基線，基線後及基線的變化。比較化合物(1C)與安慰劑的統計分析藉由使用混合模型方法進行，該方法包括作為固定效應的時間段，序列及治療，作為隨機效應的序列內的受試者，以及作為協變量的SE的基線量測。0.05的雙側顯著性水平用於比較。
受試者經歷8小時的PSG記錄，並且由中央讀取器收集及評分PSG。根據基於30秒時期的AASM標準準則對睡眠階段進行評分。因此，在治療期間編制多導睡眠圖參數，包括LPS，REM潛伏期，NAW，TST，WASO及N1，N2，N3及REM的階段的總分鐘。因此，在治療期間也編制了藉由睡眠後調查問卷量測的主觀睡眠品質及睡眠深度。
基線，基線後及WASO基線的變化由治療組藉由描述性統計彙總。藉由使用混合模型方法進行分析，該方法包括作為固定效應的週期，序列及治療，作為隨機效應的序列中的受試者，以及作為協變量的WASO的基線量測。
如上面詳述的WASO參數那樣總結及分析了其他變量(TST；LPS；N1，N2，N3及REM階段的總分鐘數；REM潛伏期;藉由PSG量測的NAW;以及藉由睡眠後調查問卷量測的睡眠品質及睡眠深度)。藉由DSST及KSS量測的次日殘留效應參數使用描述性統計進行總結。
缺少資料處理-對於PSG睡眠參數，他們的基線被定義為分別在第-7天及第-6天：夜晚1及夜晚2開始的夜晚的評估。對於次日殘留影響參數，例如DSST及KSS，將其基線定義為夜晚1及2之後的天數(亦即分別為第-6天及第-5天)的評估。缺失的資料在列表中顯示為缺失，並在摘要中視為缺失。沒有進行資料估算。
安全性-使用醫學詞典監管活動(「MedDRA」，版本16.1)將受試者的不良反應(「AE」)分為優選術語及相關系統器官類別(「SOC」)。治療引起的AE(「TEAE」)被定義為在第一劑研究藥物之後開始或在嚴重性增加之後的AE，並且包括次日殘餘效應(若存在)。在第一劑研究藥物之後發生的AE被認為是TEAE並且被分配給最近投與的治療。藉由MedDRA首選術語呈現每個治療組的AE發生率來總結治療出現的AE，其嵌套在SOC中用於安全性群體。

6.3 實例3：睡眠效率結果
SE藉由將TST/TIB的比率乘以100表示為百分比。在該研究中，TIB為8小時。圖1中的條形圖提供基線訪問、投與4種劑量之化合物(1C)中之每一者後的時間段以及投與安慰劑後的時間段的SE的圖示。「夜晚1」條表示自給藥期1-5的第一夜或自基線訪問的第一夜起的平均SE結果，「夜晚2」條表示自給藥期1-5的第二夜或自基線訪問的第二夜起的平均SE結果，「平均值」條表示在給藥期1-5或基線訪問的所有夜晚的SE評估的平均值。
下表1總結與「平均值」條相關的SE測定結果，且提供其統計分析。數量「N」表示每個劑量投與的受試者的數量。
自圖1及表1中的資料可明顯看出，睡眠效率為一種具有臨床意義的功效的重要指標，在所有治療組中顯著增加，對於0.5、1.0、3.0及6.0 mg化合物(1C)的劑量，LSM的差異分別為4.1、6.7、9.7及11.0%，表現出理想的穩定增加。自該實例的結果中顯而易見的另一個重要特徵為SE的增加與化合物(1C)的劑量增加的近似比例。

6.4 實例4：總睡眠時間結果
圖2中的條形圖提供基線訪問，投與4種劑量之化合物(1C)中之每一者後的時間段以及投與安慰劑後的時間段的TST的圖示。「夜晚1」條表示自給藥期1-5的第一夜或基線訪問的第一夜起的平均TST結果，「夜晚2」條表示自給藥期1-5的第二夜或基線訪問的第二晚起的平均TST結果，「平均值」條代表在給藥期1-5或基線訪問的所有夜晚的TST評估的平均值。
下表2總結與「平均值」條相關的TST測定結果，且提供其統計分析。數量「N」表示每個劑量投與的受試者的數量。
自圖2及表2中的資料可明顯看出，總睡眠時間為另一個具有臨床意義的功效的關鍵指標，在所有治療組中顯著增加，對於0.5、1.0、3.0及6.0 mg之化合物(1C)劑量，LSM的差異分別為19.8、32.3、46.4及52.9分鐘，表現出理想的穩定增加。自該實例的結果中顯而易見的另一個重要特徵為TST增加與化合物(1C)的劑量增加的近似比例。

6.5 實例5：入睡後覺醒時間結果
圖3中的條形圖提供基線訪問、投與4種劑量之化合物(1C)中之每一者後的時間段以及投與安慰劑後的時間段的WASO的圖示。「夜晚1」條代表自給藥期1-5的第一夜或基線訪問的第一夜起的平均WASO結果，「夜晚2」條代表給藥期1-5的第二夜或基線訪問的第二夜起的平均WASO結果，「平均值」條表示在給藥期1-5或基線訪問的所有夜晚的WASO評估的平均值。
下表3總結與「平均值」條相關的WASO測定結果，且提供其統計分析。數量「N」表示每個劑量投與的受試者的數量。
自圖3及表3中的資料可明顯看出，入睡後覺醒時間，另一個具有臨床意義的功效的關鍵指標，在所有治療組中顯著降低，對於0.5、1.0、3.0及6.0 mg之化合物(1C)劑量，LSM的差異分別為24.3、31.8、46.4及50.8分鐘，表現出理想的穩定降低。自該實例的結果顯而易見的另一個重要特徵為WASO隨著化合物(1C)的劑量增加而減少的近似比例。

6.6 實例6：持續睡眠潛伏期結果
圖4中的條形圖提供基線訪問、投與4種劑量之化合物(1C)中之每一者後的時間段及投與安慰劑後的時間段的LPS的圖示。「夜晚1」條表示自給藥期1-5的第一夜或基線訪問的第一夜起的平均LPS結果，「夜晚2」條表示自給藥期1-5的第二夜或基線訪問的第二夜起的平均LPS結果，「平均值」條表示在給藥期1-5或基線訪問的所有夜晚的LPS評估的平均值。
下表4總結與「平均值」條相關的LPS測定結果，且提供其統計分析。數量「N」表示每個劑量投與的受試者的數量。
自圖4及表4中的資料可明顯看出，例如p值、持續睡眠潛伏期在任何治療組中沒有顯著差異。

6.7 實例7：睡眠階段N2結果
圖5中的條形圖提供基線訪問，投與4種劑量之化合物(1C)中之每一者後的時間段以及投與安慰劑後的時間段的睡眠階段N2花費時間量的圖示。「夜晚1」條表示自給藥期1-5的第一夜或基線訪問的第一夜起睡眠階段N2花費時間量的平均值，「夜晚2」條表示自給藥期1-5的第二夜或基線訪問的第二夜起睡眠階段N2花費時間量的平均值，並且「平均值」條表示在給藥期1-5或基線訪問中的所有夜晚睡眠階段N2花費時間量的平均值。
下表5總結與「平均值」條相關的睡眠階段N2花費時間量的測定結果，且提供其統計分析。數量「N」表示每個劑量投與的受試者的數量。
自圖5及表5中的資料可明顯看出，在所有治療組中，睡眠階段N2花費時間量顯著增加，對於0.5、1.0、3.0及6.0 mg之化合物(1C)劑量，LSM的差異分別為33.6、45.7、108.5及122.8分鐘，表現出理想的穩定增加。自該實例中的結果顯而易見的另一個重要特徵為睡眠階段N2花費時間的增加與化合物(1C)的劑量增加的近似比例。

6.8 實例8：數字符號替代測試(「DSST」)結果
眾所周知的DSST為一種紙筆式神經心理學測試，其可探索注意力及精神運動速度，因此可用作次日殘餘效應(若存在)的指示。隨著時間的推移，在多個會話中進行投與時，DSST提供表現變化的客觀指示。
要求每個受試者將符號與其對應的數字匹配如下。提供一個頁面，頁面頂部有一個密鑰表，顯示數字(自1至9)及符號對之間的對應關係，每個主題至多填充93個空白方塊，其符號與每個空白方塊上方顯示的數字配對。在允許的90秒時間限制內，受試者儘可能多地填充正方形。分數由正確符號的數量確定。在90秒的時間段開始之前，提供了一個不定時的7空白方塊練習機會。若僅使用單個版本，則使用六種不同版本的測試來避免可能發生的學習效果。
在開燈後約1/2小時(亦即，給藥後約9小時)開始投與DSST，並且在基線訪問(訪問2)的每晚之後及在給藥期1-5的每晚之後完成PSG記錄後約1、3、4、5及7小時投與DSST。
在第7天的篩選/基線訪問期間，受試者參加DSST練習。
圖6中的曲線圖提供(1)基線訪問，(2)投與4種劑量之化合物(1C)中之每一者後的開燈期，及(3)投與安慰劑後的開燈期的DSST結果的圖示。除基線之外，顯示的DSST結果為在指定劑量的給藥期1-5的所有夜晚之後自DSST得分獲得的平均結果。基線的DSST結果為在基線訪問的第一夜及第二夜之後獲得的平均結果。注意，為了清楚顯示目的，在圖6中，在每個時間段的許多測試結果，(例如，在開燈後約1/2小時/給藥後9小時)與進行測試時的實際時間任意地交錯。因此，水平時間尺度僅為近似的，並不能提供實際進行每次測試的時間的真實指示。
自圖6中的資料可明顯看出，0.5 mg及1.0 mg劑量的化合物(1C)及安慰劑的平均DSST結果在給藥後約9小時至約16小時的所有測試時間彼此緊密追蹤，表明在此等劑量下不存在可歸因於投與化合物(1C)的次日殘留效應。自圖6中的資料，3.0 mg劑量的化合物(1C)的平均DSST結果中安慰劑的邊際陰性(亦即，不利的)偏差僅在一些測試時間為明顯的，(例如，在約9、10、12及13小時)，表明在該劑量下投與化合物(1C)可產生最小的次日殘留效應。自圖6中的資料，6.0 mg劑量的化合物(1C)的平均DSST結果與安慰劑的進一步陰性偏差的趨勢在每個測試時間為明顯的，表明在該劑量下可能存在一些可歸因於投與化合物(1C)的次日殘留效應。

6.9 實例9：卡羅林斯困倦度量表(「KSS」)結果
眾所周知的KSS主觀地量測受試者在一天中的特定時間的睡意水平，因此可用作次日殘餘效應(若存在)的另一指示。KSS包括9步等級(自例如「極端警覺」(指定1點)至警覺(指定3點)至「既不困也不警覺」(指定5點)至「困」(指定7點) )「非常困」(指定9分))表徵在白天的特定時間(評估的5分鐘內)的困倦。
在紙筆評估中，每個受試者檢查對應於標度點的框，該標尺最佳地表徵在前5分鐘期間經歷的困倦狀態。根據前一實例中列出的時間表，在基線訪問(訪問2)的每晚之後及在給藥期1-5的每晚之後，KSS評估遵循DSST。
在篩選/基線訪問期間，實施KSS評估以使受試者熟悉它。
圖7中的曲線圖提供(1)基線訪問，(2)投與4種劑量之化合物(1C)中之每一者後的開燈期，及(3)投與安慰劑後的開燈期的KSS評估結果的圖示。除基線外，顯示的KSS評估結果為在指定劑量的給藥期1-5的所有夜晚之後自KSS評估得分獲得的平均結果。基線的KSS評估結果為在基線訪問的第一夜及第二夜之後獲得的平均結果。注意，為了清楚顯示目的，在圖7中，在每個時間段的許多測試結果，(例如，在開燈後約1/2小時/給藥後9小時)與進行測試時的實際時間任意地交錯。因此，水平時間尺度僅為近似的，並不能提供實際進行每次測試的時間的真實指示。
自圖7中的資料可明顯看出，0.5 mg及1.0 mg劑量的化合物(1C)及安慰劑的平均KSS評估結果在給藥後約9小時至約16小時的所有測試時間彼此緊密追蹤，表明在此等劑量下不存在可歸因於投與化合物(1C)的次日殘留效應。自圖7中的資料，3.0 mg及6.0 mg劑量的化合物(1C)的平均KSS評估結果與安慰劑的陽性(亦即，不利的)偏差的趨勢在每個測試時間為明顯的，表明在該劑量下可能存在一些可歸因於投與化合物(1C)的次日殘留效應。

6.10 實例10：投與化合物(1C)與投與蘇沃雷生及/或唑吡坦相比
在投與化合物(1C)後表現出的睡眠功效及殘留效應(若存在)的某些重要跡象與投與兩種FDA批准的作為睡眠助劑 - 蘇沃雷生或唑吡坦的藥物後所顯示的彼等相比較。可獲得的投與蘇沃雷生後的睡眠功效及伴隨的殘留效應的文獻資料，以10 mg、20 mg及40 mg的單劑量口服投與BELSOMRA錠劑。亦可獲得投與唑吡坦後睡眠功效指征的文獻資料，以12.5 mg的單劑量口服投與AMBIEN CR錠劑(亦即，包含酒石酸鹽的緩釋錠劑)。此外，在口服10 mg化合物(1C)後，可獲得已公佈或未公佈的睡眠效果指示及伴隨的殘留效應資料。此等資料總結在圖8至圖11的森林圖中。因此，可在相同的基礎上進行比較，在此等圖中僅使用全分析群體表示化合物(1C)在0.5、1.0、3.0及6.0 mg劑量下的夜晚1資料。另外，圖8至圖11中所示的資料用於安慰劑的治療效果淨值。
每種藥物對SE的作用顯示在圖8中。注意，當與非常低的化合物(1C)劑量相比時，投與僅1.0 mg化合物(1C)後SE的平均改善大於投與12.5 mg的唑吡坦(以重量計12.5倍的量)後的平均SE改善，且大於投與10 mg 的蘇沃雷生(以重量計10倍的量)後平均SE改善。甚至僅投與0.5 mg化合物(1C)亦提供改善的SE。另外，當與非常低的化合物(1C)劑量相比時，僅投與6.0 mg的化合物(1C)後SE的平均改善與投與40 mg的蘇沃雷生(以重量計7倍(40/6 = 6.7)的量)後的平均SE改善相當。
每種藥物對WASO的作用如圖9所示。注意，當與非常低的化合物(1C)劑量相比時，僅投與0.5 mg的化合物(1C)後WASO的平均改善幾乎與投與10 mg或20 mg的蘇沃雷生(以重量計分別為至少20或40倍的量)後的平均WASO改善相當。僅投與1.0 mg的化合物(1C)後WASO的平均改善幾乎與投與40 mg的蘇沃雷生(以重量計40倍的量)後的平均WASO改善相當。此外，當與非常低的化合物(1C)劑量相比時，僅投與0.5 mg的化合物(1C)後WASO的平均改善遠遠大於投與12.5 mg的唑吡坦(以重量計25倍(12.5/0.5 = 25)的量)後的平均WASO改善。
每種藥物對LPS的作用顯示在圖10中。注意，儘管投與高達6.0 mg的化合物(1C)後LPS的平均改善不如20 mg的蘇沃雷生或12.5 mg唑吡坦所提供的那樣大，但投與6.0 mg的化合物(1C)後LPS的平均改善與較大10 mg劑量的蘇沃雷生提供的LPS改善相當。
化合物(1C)及蘇沃雷生對DSST得分的影響顯示在圖11中。圖中化合物(1C)的DSST得分為在投與後約9小時獲得的得分。圖中蘇沃雷生的DSST得分為在開燈後30至60分鐘內獲得的得分。注意，投與0.5 mg及1.0 mg的化合物(1C)後覺醒後DSST得分的平均變化很小，且與10 mg、20 mg及40 mg的蘇沃雷生的平均DSST得分變化相當。

6.11 實例11：人類濫用潛力研究
本研究之目的為評估單次口服劑量之化合物(1C)與三唑侖及安慰劑相比在健康、非依賴、娛樂性鎮靜劑使用者中的濫用潛力。本研究設計為隨機、單劑量、雙盲、雙模擬的交叉研究。該研究群體為具有中樞神經系統(CNS)抑制劑使用史的健康、非依賴性娛樂性多藥物使用者。
研究設計概述
研究設計提供於圖12中。在登記第1期之前不超過28天篩選受試者。根據研究隨機化時間表在每個時期投與研究藥物。在資格認證期間，各研究藥物投與之間存在至少24小時的清除期。在治療階段期間，各研究藥物投與之間至少有48小時的清除期。在每個時期的研究藥物投與之前的一天及在研究藥物投與之後至少約24小時，受試者被限制於該單位。若受試者在治療期間離開，受試者在給藥前一天返回該單位。
受試者在最後一劑研究藥物後24小時或在停止研究後進行研究終止程序(EOS)。在最後一劑研究藥物後7-10天進行隨訪電話。研究持續時間視受試者在治療期間何時給藥而變化。
第 1 部分，資格認證階段
資格認證階段經設計以確保具有自我報告的娛樂性CNS抑制劑/鎮靜藥物經驗之多藥物濫用受試者能夠耐受及區分口服投與之三唑侖錠劑及安慰劑，以及在受控的實驗室環境中報告藥物的積極主觀效應。該階段亦用於排除「安慰劑應答者」，亦即報告安慰劑主觀效應之受試者。此階段亦有助於使受試者熟悉且訓練他們使用各種量表及調查主觀效應的問卷。
第 2 部分，治療階段
濫用潛力研究中之比較物通常係來自與研究藥物相同之藥理學類別的受控物質。然而，化合物(1C)係一種新型藥物類別，其中沒有受控物質/濫用藥物可用於比較。在化合物(1C)之臨床試驗中觀察到的主觀AE主要包括嗜睡及鎮靜，表明該藥物具有潛在的鎮靜作用。沒有證據表明對濫用者有其他相關作用，諸如感知障礙或刺激。此外，已公佈之N/OFQ受體完全促效劑的藥物歧視研究證實苯二氮平之劑量依賴性部分泛化，表明N/OFQ受體之完全促效劑與鎮靜藥物之間存在一些相似性(Saccone PA, Zelenock KA, Lindsey AM, Sulima A, Rice KC, Prinssen EP, Wichmann J, Woods JH. 「Characterization of the Discriminative Stimulus Effects of a NOP Receptor Agonist Ro 64-6198 in Rhesus Monkeys.」J Pharmacol Exp Ther. 2016年4月;357(1):17-23)。因此，選擇三唑侖，一種具有與化合物(1C)類似之PK概況的短效苯二氮平且用於失眠(與化合物(1C)之潛在用途一致)，作為陽性對照。經口投與之化合物(1C)錠劑及三唑侖錠劑的最大濃度時間分別為約1.5小時及1.3小時。安慰劑對照用於確定在沒有積極治療的情況下可能發生的臨床終點變化的頻率及程度，以及使受試者及研究者偏倚降至最低。
在所有研究階段，治療均儘可能不知情，以減少資料收集及臨床終點評估過程中的潛在偏倚。由於研究對象係娛樂性藥物使用者且熟悉所研究之藥物的作用，因此在治療階段使用雙模擬技術來維持致盲。受試者在各治療期間口服錠劑。安慰劑之大小及形狀與各錠劑類型相匹配，且將對受試者採用盲法。
對於每個階段，受試者根據隨機化模式接受治療。在治療階段期間，將受試者隨機分配至6×6 Williams方框交叉設計中的1個序列。
化合物(1C)以1 mg (治療劑量)、6 mg (中等範圍超治療劑量)或10 mg (最大超治療劑量)的劑量投與。化合物(1C)以立即釋放錠劑經口投與，該錠劑包含醫藥學上可接受之賦形劑交聯羧甲基纖維素鈉(FMC Health and Nutrition, Philadelphia, PA)、羥丙基纖維素(Ashland Inc., Covington, KY)、微晶纖維素(Dupont, Chicago, IL)、甘露醇(SPI Pharma, Wilmington, DE)、硬脂酸鎂(PlusPharma Inc., Vista, CA)及十二烷基硫酸鈉(BASF Corp, Upper St. Clair, PA)。為達到適當的研究劑量，向各受試者投與一或多個含有0.5 mg、1.0 mg、3.0 mg或6.0 mg化合物(1C)之錠劑，各受試者在其中位慣常就寢時間之前約30分鐘給藥。與化合物(1C)錠劑匹配之安慰劑錠劑以相同方式經口投與。安慰劑錠劑包含上述醫藥學上可接受之賦形劑但不含化合物(1C)。三唑侖以0.5或1 mg之劑量投與。試驗終點提供如下。
(「此刻」)藥物喜好之峰值最大效應(Emax)視覺模擬量表(「VAS」)由研究參與者量測，提供100點雙極量表之得分，其中100為強烈喜好，50為既不喜好亦不討厭之中性點，0為強烈討厭。結果提供於圖13中。
總體藥物喜好VAS由研究參與者量度，提供100分雙極量表之得分，其中100為強烈喜好，50為既不喜好亦不討厭之中性點，0為強烈討厭。結果提供於圖14中。
再次服用藥物效應由研究參與者量度，提供100分雙極量表之得分，其中100為絕對如此，50分為中性點，0為絕對不。結果提供於圖15中。
高藥物效應由研究參與者量度，提供關於參與者當時是否感覺高的100分雙極量表之得分，其中100為感覺極高，0為完全沒有。結果提供於圖16中。
良好藥物效應由研究參與者量度，提供關於參與者當時是否感覺良好的藥物效應的100分雙極量表之得分，其中100為感覺極好的藥物效應，0為完全沒有。結果提供於圖17中。
任何藥物效應由研究參與者量度，提供關於參與者當時是否感覺任何藥物效應的100分雙極量表之得分，其中100為感覺極端藥物效應，0為完全沒有。結果提供於圖18中。
警覺性/困倦性結果顯示於圖21中，且躁動/鬆弛結果顯示於圖22中。
選擇藥物喜好之評定作為當前研究之主要措施之一，因為受試者之喜好程度被認為是最敏感的濫用潛力指標之一(Balster RL, Bigelow GE. 「Guidelines and methodological reviews concerning drug abuse liability assessment.」Drug Alcohol Depend. 2003;70(3增刊):S13-40；Carter, Lawrence等人 「Relative Abuse Liability of Indiplon and Triazolam in Humans: A Comparison of Psychomotor, Subjective, and Cognitive Effects.」Journal of Biopharmaceutical Statistics. 2007; 322. 749-759.)。「此刻」藥物喜好VAS及總體藥物喜好VAS評定藥物喜好之略微不同態樣。
「此刻」藥物喜好VAS評定受試者在詢問問題時對藥物的喜好，因為其可能較少受回憶偏倚的影響，且有望用於理解藥物作用的時間過程。VAS項目顯示在2個屏幕圖像上。使用滑鼠，受試者將游標定位在小垂直框(「滑塊」)上且單擊它以在0至100之量表上向左或向右移動。為登記響應，受試者隨後按下出現在水平線下方的「確定」按鈕。得分「0」表示「強烈討厭」，得分「100」表示「強烈喜好」，而得分50表示「既不喜好亦不討厭」。
總體藥物喜好VAS及再次服用藥物VAS被認為評定「全面」藥物效應及受試者再次服用藥物之意願(亦即，考慮整個經歷過程中的主觀效應，包括任何痕跡效應)且另一個優點在於受試者在評定時(亦即，一天結束及/或第二天)通常為清醒的。VAS項目顯示在2個屏幕圖像上。使用滑鼠，受試者將游標定位在小垂直框(「滑塊」)上且單擊它以在0至100之量表上向左或向右移動。為登記響應，受試者隨後按下出現在水平線下方的「確定」按鈕。對於大多數此等VAS，0=完全沒有，100=極端。對於再次服用藥物VAS，得分「0」表示「絕對不」，得分「100」表示「絕對如此」，而50=中性(不關心)。
其他VAS項目量測陽性、陰性及其他主觀效應，以評定對研究藥物之藥理學反應。除單極好效應VAS及壞效應VAS之外，亦包括好效應及壞效應VAS作為雙極評定，因為當僅考慮單極好效應VAS及壞效應VAS時，在給定時刻此2種相反效應之相對顯著性可能不那麼容易解釋。高、警覺/困倦、躁動/鬆弛、任何效應預計將提供有關藥物效應之其他有意義的資訊。
對於警覺/困倦VAS得分，使用滑鼠，受試者將游標定位在小垂直框(「滑塊」)上且單擊它以在0至100之量表上向左或向右移動。為登記響應，受試者隨後按下出現在水平線下方的「確定」按鈕。得分「0」表示「非常困倦」，得分50表示「中性，既不困倦亦不警覺」，得分「100」表示「非常警覺」。
對於躁動/鬆弛VAS得分，使用滑鼠，受試者將游標定位在小垂直框(「滑塊」)上且單擊它以在0至100之量表上向左或向右移動。為登記響應，受試者隨後按下出現在水平線下方的「確定」按鈕。得分「0」表示「非常鬆弛」，得分50表示「中性，既不鬆弛亦不躁動」，得分「100」表示「非常躁動」。
認知及精神運動效應，包括注意力分散測試(DAT)結果顯示於圖19中，選擇反應時間(CRT)結果顯示於圖20中。包括此等測試以提供藥理學效應之客觀評定。
選擇反應時間係一種基於電腦之測試，其涉及決策。電腦屏幕上出現兩個單詞：「是」及「否」。受試者儘可能快地按下相應的按鈕。CRT任務係用於量測精神運動表現之反應時間的經典測試。在此測試期間，向參與者呈現在屏幕上等效的數字鍵盤。參與者需要快速按下與屏幕上亮起的按鍵對應的單獨鍵盤上的按鈕。CRT任務包含3個結果變數：RRT、MRT及TRT。RRT係參與者注意到光的時間(亦即，刺激開始與參與者將他或她的手指從開始按鈕抬起之間的時間)。MRT索引此任務之運動組件，且係參與者將他或她的手指從開始按鈕抬起並觸摸響應按鈕之間的時間。TRT係RRT及MRT之總和。
分散注意力測試係一種具有同時可視目標偵測組件之手動跟蹤測試。向參與者提供操縱桿，其具有用於執行此措施之觸發器。在測試期間，向參與者呈現飛機圖像及隨機彎曲的道路。當道路沿著屏幕向下移動時，參與者試圖將飛機圖像定位在道路中心上方。
治療50名受試者且藉由以下端點完成該研究，研究結果總結在表6中，且患者人口統計總結在表7中：

將三唑侖以其治療指示的每日劑量0.5 mg或1.0 mg投與研究受試者，且評估安慰劑及兩種劑量水準之三唑侖的藥物喜好視覺模擬評分(「VAS」)結果。結果如下表8所示。
三唑侖0.5 mg及1 mg均顯示與安慰劑之平均差異顯著(亦即＞ 10或15點邊緣)，顯示研究有效性。三唑侖1 mg與安慰劑(23.5分)之差異大於三唑侖0.5 mg (20.4分)
將1.0 mg、6.0 mg及10.0 mg日劑量之化合物(1C)投與研究對象，且在所有四個劑量水準下評估化合物(1C)之藥物喜好VAS結果並與三唑侖(0.5 mg及1.0 mg)及安慰劑進行比較，如下表9及10所示。
對化合物(1C) 1 mg之藥物喜好在統計學上小於三唑侖0.5 mg及1 mg。對6 mg及10 mg化合物(1C)之藥物喜好與三唑侖0.5 mg及1 mg沒有統計學差異。
對化合物(1C) 1 mg之藥物喜好未顯著大於安慰劑，而6.0 mg及10.0 mg化合物(1C)確實顯示出比安慰劑更大的藥物喜好。
為了安全性及耐受性，監測化合物(1C)投與期間產生之不良事件(「AE」)概況且與三唑侖及安慰劑比較，結果顯示在下表11中。
不良事件被編碼為MedDRA術語。使用治療出現的體征及症狀(TESS)哲學分析AE資料。治療出現的體征及症狀被定義為AE：
在治療期間出現，在治療前不存在；或
在治療期間重新出現，在治療前已經存在但在治療前停止；或
相對於治療前狀態，當AE是連續的時，治療期間的強度較差。
受試者僅在特定MedDRA優先項的發病率計數中計數一次，儘管可能針對特定受試者報告多次MedDRA優先項。將藉由最大強度(輕度、中度、重度)及關係(是、否)為研究藥物提供治療出現的AE (「TEAE」)的單獨摘要。若研究者報告該事件「明確、很可能、可能或不太可能」與CRF治療有關，則認為TEAE與研究藥物有關。
亦量測研究各臂之氧飽和度，結果顯示於圖25中。
達到分析靈敏度，從而證實研究的有效性。對三唑侖0.5 mg及1 mg之藥物喜好顯著高於安慰劑，且三唑侖1 mg與安慰劑相比具有比三唑侖0.5 mg更大的藥物喜好。
對化合物(1C) 1 mg之藥物喜好在統計學上小於三唑侖0.5 mg及1 mg。對化合物(1C) 6 mg及10 mg之藥物喜好與三唑侖0.5 mg及1 mg沒有統計學差異。
對化合物(1C) 1mg之藥物喜好與安慰劑類似。對化合物(1C) 6及10 mg之藥物喜好顯著高於對安慰劑之藥物喜好
化合物(1C)耐受性良好。該研究表明，1 mg化合物(1C)具有比三唑侖更佳的AE概況，且對於6 mg及10 mg (亦即，超治療劑量)化合物(1C)，某些AE結果，包括失調、呃逆、健忘及複視，優於以治療劑量投與之三唑侖。
6.12 實例12：化合物(1C)在存在及不存在飲酒之情況下的藥物動力學概況
該研究經設計以評估化合物(1C)與健康受試者體內酒精之間的安全性及藥物動力學(「PK」)相互作用。0.7 g/kg酒精及/或2 mg及6 mg化合物(1C)錠劑係單獨投與或使用實例11中描述之相同調配物共同投與。該研究設計為單點、隨機、單劑量、雙盲、安慰劑對照的交叉研究，46名受試者作為研究之一部分完成治療。
0.7 g/kg之酒精劑量與NIAAA暴飲暴食的定義一致，其可導致血液酒精濃度約為0.08 g/dL。在美國，此通常視為個人合法受損的程度。此外，已在先前完成之相關酒精相互作用研究中研究此類劑量水準，其中在類似的群體中確定安全性及耐受性(Hong Sun等人 「Psychomotor effects, pharmacokinetics and safety of the orexin receptor antagonist suvorexant administered in combination with alcohol in healthy subjects.」Journal of Psychopharmacology 2015, 第29(11)卷 1159-1169)。
簡言之，在20至30分鐘的時間內盲法飲用酒精飲料或安慰劑飲料。將飲料分成3份，每10分鐘經10分鐘時間投與約1/3 (由受試者按照自己的步調飲用完)，以控制飲用速率。
在給予化合物(1C)之前10分鐘(「分鐘-10」)，受試者開始飲用3份中的第一份。當服用3份中的第二份時，開始時間0 (化合物(1C)投與)。若受試者不能足夠快地飲用酒精以消耗酒精，則需要小口水使受試者吞下化合物(1C)與酒精飲料。在化合物(1C)給藥後10分鐘，將最後一份酒精給予受試者飲用。在給藥前及給藥結束時提供含水的漱口水。進行口腔檢查以驗證投與之化合物(1C)劑量是否被吞咽。收集生命體征及氧飽和度SpO2 (圖26)以供研究者評估。
在各治療期間自各受試者獲得用於確定化合物(1C)之血漿濃度及全血酒精濃度的血液樣品。對於各受試者，基於化合物(1C)及血液酒精之血漿濃度，儘可能計算以下PK指標。
AUCt 藉由線性梯形法計算的自0小時至最後可量測血漿濃度之血漿濃度-時間曲線下面積。
AUCinf 將血漿濃度時間曲線下面積外推至無窮大：

其中Ct為最後可量測之血漿濃度，λz為表觀末期速率常數
Cmax 觀察到的最大血漿濃度
Tmax 達到最大血漿濃度之時間
T1/2 表觀末期半衰期：
T1/2 = (ln2)/λz
Fe% 在0及48小時尿液中排泄之未改變的化合物(1C)的分數
單獨投與或共同投與之0.7 g/kg酒精及/或2及6 mg化合物(1C)之PK概況顯示於圖23及下表12中。
此資料顯示在酒精存在下投與化合物(1C)不會改變化合物(1C)之PK概況。同樣，乙醇之PK概況不受化合物(1C)以2 mg或6 mg與乙醇共同投與的影響，其具有與乙醇同安慰劑一起投與相同之PK概況，如圖24所示。對於可投與可能因飲酒而復發之受試者的藥物，化合物(1C)與乙醇之間缺乏PK相互作用為重要的優點，從而混合化合物(1C)及酒精。

6.13 實例13：人類肝臟代謝研究
已在大約180名健康受試者及50名患有一般性失眠之受試者中評估化合物(1C)。在健康受試者中測試之最高劑量為30 mg單劑量及10 mg多劑量(每日一次夜間劑量，持續14天)。在患有失眠之受試者中測試的最高劑量為10 mg。
化合物(1C)之PK已在含至多30 mg之0.5% w/w甲基纖維素溶液的懸浮液調配物中及至多10 mg之錠劑調配物充分表徵，其中劑量可藉由共同投與多於一個錠劑來實現。化合物(1C)表現出快速吸收，然後快速消除，其中達到最大觀察血漿濃度(Tmax)之平均時間為約1.5小時，平均表觀終末半衰期(t1/2)確定在2至3小時之間。腎臟消除已顯示為化合物(1C)之主要消除途徑，其中80-100%未改變的藥物在48小時內在尿液中回收。由完成的研究確定的化合物(1C)的腎臟清除率(藉由血漿蛋白結合調整)似乎高於人類腎小球濾過率，表明涉及腎臟清除中可能由腎轉運蛋白介導之活性分泌。在人類血漿中未鑑定出主要代謝物。單次口服投與後，化合物(1C)顯示出至多10 mg之大致與劑量成比例的暴露。每天一次給藥持續2週後，化合物(1C)顯示出至多10 mg之大致與劑量成比例的暴露。在經測定1.2:1之累積比下沒有觀察到明顯的累積。
化合物(1C)在所有測試劑量水準下均為安全且耐受良好的，沒有報告嚴重不良事件(SAE)。受試者經歷的最常見的治療出現的不良事件(TEAE)係嗜眠。沒有相關實驗室發現(包括沒有結晶尿或血尿之發生)及沒有生命體征及心電圖(ECG)之臨床顯著發現歸因於化合物(1C)。來自完成之研究的資料表明，在夜間給藥後，除預期的第二天對警覺性、認知及運動功能的殘餘影響以外，健康受試者及失眠者良好耐受6 mg。第二天殘餘效應係劑量依賴性的，且通常在給藥後8小時，當劑量等於或低於2 mg時降低(回至安慰劑水準)。


尿液 PK 結果
在第1天(單劑量)及第16天(穩態)給藥後的最初8小時期間，劑量範圍內的大部分未改變的化合物(1C)在尿液中排泄。對於第1天，化合物(1C) 0.6、2及10 mg經48小時在尿液中未改變排泄之劑量平均分數(Fe48)分別為96%、100%及84%。對於第16天，化合物(1C) 0.6、2及10 mg經24小時在尿液中未改變排泄之劑量平均分數(Fe24)分別為90%、102%及81%。在第1天及第16天給藥後，化合物(1C)之平均CLr在範圍介於16.43至21.23 L/h之所有劑量水準下為類似的。

6.14 實例14：動物體內放射性標記之化合物(1C)的活體內清除
大鼠、狗及猴子之化合物(1C)清除率係藉由分析動物(及所需對照)之排泄物樣品的放射性標記形式之化合物來確定。
具體地，液體閃爍計數(「LSC」)用於測定總放射性標記之化合物(1C)材料，亦即原始或母體化合物及其代謝物。合成的放射性標記之化合物(1C)包含14C作為分子之喹喏啉骨架的苯基碳原子，且在本文中表示為[14C]-化合物(1C)。使用14C作為用於藥物動力學研究之放射性標記係公認的技術，且將放射性標記嵌入環結構中以限制放射性標記向非化合物(1C)相關分子之遷移或交換。合成的[14C]-化合物(1C)批次之比放射性為2.50 MBq/mg (67.6 μCi/ mg) [3.49 MBq/mg (94.4 μCi/mg)，若該物質以游離鹼形式存在]，其中由HPLC所測定之放射化學純度大於98.5%。合成的放射性標記之[14 C]-化合物(1C)在使用前在-80℃之溫度下避光保存。
向實驗動物經口投與[14 C]-化合物(1C) (在合適的媒劑，例如甲基纖維素懸浮液中)後，經指定的時間間隔收集排泄物樣品。在給藥後以固定間隔收集尿液樣品。將糞便樣品均質化且稀釋，然後溶解。在向其中添加液體閃爍液後，對此等樣品之等分試樣進行計數。如藉由LSC所測定，將排泄物樣品中放射性之偵測限設定為背景計數(來自空白樣品)的兩倍。[14 C]-化合物(1C)在約25℃之溫度下在尿液中穩定約4-5小時，且當在4℃下冷藏時保持長達15天(大鼠尿液)及36天(狗尿液)。大鼠尿液之[14 C]-化合物(1C)回收率通常為約91.6%至約99.1%。狗尿液之[14 C]-化合物(1C)回收率通常為約100.9%至約105.0%。
給予大鼠之口服劑量的[14 C]-化合物(1C)被迅速吸收，廣泛分佈且迅速消除。口服給藥大鼠後具有最高[14 C]-化合物(1C)負荷的器官為肝臟及腎臟。在給藥後72小時，在任何大鼠組織中僅發現[14 C]-化合物(1C)衍生之放射性的痕量水準(低於定量限)。
在所有測試物種中均未偵測到[14 C]-化合物(1C)之主要代謝物。藉由高效液相色譜法及串聯質譜偵測(「HPLC-MS-MS」)在動物膽汁、尿液及糞便中僅鑑定出少量次要代謝物。此等代謝物為[14 C]-化合物(1C)之6-氫氧化物、1-氫氧化物、脫羧酸鹽及+2形式。
在一週的研究中，[14 C]-化合物(1C)之消除在雄性大鼠及猴子中主要經由糞便，但在狗中主要經由尿液及糞便；下表16提供結果之總結，其中平均%消除由回收之14 C量與作為[14 C]-化合物(1C)投與之14 C量的比率的平均值確定。
在較短持續時間的研究中，雌性大鼠經由尿液比雄性大鼠消除更多的化合物(1C)；下表17總結此等結果。
然而，自表17中之資料應注意到，消除的總量對於雄性及雌性大鼠實質上相同。
自此實例可注意到，對於所有測試的物種，總平均%消除非常高，範圍介於約95%之低值至基本上100%。總之，自該實例之結果顯而易見，[14C]-化合物(1C)在所有測試的動物物種中在活體內代謝不良。
本發明的範圍不受實例中揭示之具體實施例限制，此等實例旨在說明本發明的一些態樣，且功能上等效的任何實施例均在本發明的範圍內。實際上，除本文所示及所述的彼等之外，本發明的各種修改對於熟習此項技術者而言將變得顯而易見，且旨在落入所附權利要求的範圍內。已引用許多參考文獻，其全部揭示內容出於所有目的以引用的方式併入本文。
圖1示出概述實例3中關於夜晚1、夜晚2以及夜晚1及夜晚2之平均值之全分析群體的人類睡眠效率(「SE」）結果的直方圖，其中標準差條如所示。
圖2示出概述實例4中關於夜晚1、夜晚2以及夜晚1及夜晚2之平均值之全分析群體的人類總睡眠時間(「TST」)結果的直方圖，其中標準差條如所示。
圖3示出概述實例5中關於夜晚1、夜晚2以及夜晚1及夜晚2之平均值之全分析群體的人類入睡後覺醒時間(「WASO」)結果的直方圖，其中標準差條如所示。
圖4示出概述實例6中關於夜晚1、夜晚2以及夜晚1及夜晚2之平均值之全分析群體的人類持續睡眠潛伏期(「LPS」)結果的直方圖，其中標準差條如所示。
圖5示出概述實例7中關於夜晚1、夜晚2以及夜晚1及夜晚2之平均值之全分析群體的睡眠階段N2花費時間總量的結果的直方圖，其中標準差條如所示。
圖6示出實例8中關於夜晚1及夜晚2之平均值的全分析群體的數字符號替代測試(「DSST」)得分結果的標繪圖，其中標準差條如所示。
圖7示出實例9中關於夜晚1及夜晚2之平均值的全分析群體的卡羅林斯困倦度量表(Karolinska Sleepiness Scale，「KSS」)評估結果的標繪圖，其中標準差條如所示。
圖8示出根據實例10與若干劑量之蘇沃雷生或唑吡坦相比，若干不同劑量之化合物(1C)之安慰劑人類睡眠效率(「SE」)淨值的森林圖，其具有所示95%信賴區間。
圖9示出根據實例10與若干劑量之蘇沃雷生或唑吡坦相比，若干不同劑量之化合物(1C)之安慰劑人類入睡後覺醒時間(「WASO」)淨值的森林圖，其具有所示95%信賴區間。
圖10示出根據實例10與若干劑量之蘇沃雷生或唑吡坦相比，若干不同劑量之化合物(1C)之安慰劑人類持續睡眠潛伏期(「LPS」)淨值的森林圖，其具有所示95%信賴區間。
圖11示出根據實例10與若干劑量之蘇沃雷生相比，若干不同劑量之化合物(1C)之安慰劑數字符號替代測試(「DSST」)得分結果淨值的森林圖，其具有所示95%信賴區間。
圖12示出實例11中人類濫用潛力研究之研究設計。
圖13示出實例11中劑量為1 mg、6 mg及10 mg之化合物(1C)、劑量為0.5 mg及1.0 mg之三唑侖及安慰劑之藥物喜好反應、峰值效應(Emax)的圖。
圖14示出實例11中劑量為1 mg、6 mg及10 mg之化合物(1C)、劑量為0.5 mg及1.0 mg之三唑侖及安慰劑之藥物喜好反應、總體藥物喜好的圖。
圖15示出實例11中劑量為1 mg、6 mg及10 mg之化合物(1C)、劑量為0.5 mg及1.0 mg之三唑侖及安慰劑之藥物喜好反應、再次服藥效應的圖。
圖16示出實例11中劑量為1 mg、6 mg及10 mg之化合物(1C)、劑量為0.5 mg及1.0 mg之三唑侖及安慰劑之藥物喜好反應、高藥物效應的圖。
圖17示出實例11中劑量為1 mg、6 mg及10 mg之化合物(1C)、劑量為0.5 mg及1.0 mg之三唑侖及安慰劑之藥物喜好反應、良好藥物效應的圖。
圖18示出實例11中劑量為1 mg、6 mg及10 mg之化合物(1C)、劑量為0.5 mg及1.0 mg之三唑侖及安慰劑之藥物喜好反應、任何藥物效應的圖。
圖19示出實例11中劑量為1 mg、6 mg及10 mg之化合物(1C)、劑量為0.5 mg及1.0 mg之三唑侖及安慰劑之精神運動表現、分開注意力測試(「DAT」)的圖。
圖20示出實例11中劑量為1 mg、6 mg及10 mg之化合物(1C)、劑量為0.5 mg及1.0 mg之三唑侖及安慰劑之精神運動表現、選擇反應時間(「CRT」)的圖。
圖21示出實例11中劑量為1 mg、6 mg及10 mg之化合物(1C)、劑量為0.5 mg及1.0 mg之三唑侖及安慰劑之主觀鎮靜效應、警覺/困倦的圖。
圖22示出實例11中劑量為1 mg、6 mg及10 mg之化合物(1C)、劑量為0.5 mg及1.0 mg之三唑侖及安慰劑之主觀鎮靜效應、躁動/鬆弛的圖。
圖23示出實例12中以2 mg及6 mg之劑量單獨及與0.7 g/kg乙醇組合投與之化合物(1C)的藥物動力學(「PK」)曲線圖。
圖24示出實例12中以2 mg及6 mg之劑量與0.7 g/kg乙醇組合投與之化合物(1C)的藥物動力學(「PK」)曲線圖。
圖25示出實例11中接受劑量為1 mg、6 mg及10 mg之化合物(1C)、劑量為0.5 mg及1.0 mg之三唑侖及安慰劑之研究完成者的氧飽和度的線圖彙總。
圖26示出實例12中接受以2 mg及6 mg之劑量單獨及與0.7 g/kg乙醇組合投與之化合物(1C)、單獨的0.7 g/kg乙醇及安慰劑之研究完成者的氧飽和度的線圖彙總。

Claims (131)

  1. 一種用於治療或預防失眠症之方法，其包含以約0.5 mg至約6.0 mg之日劑量向有需要之人類投與治療有效量之式(I)化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為式(IA)化合物。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為式(IB)化合物。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為式(IC)化合物。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之方法，其中該失眠症為成人失眠、兒童失眠、午夜失眠、失眠型酒精誘發型睡眠障礙、酒精使用障礙型失眠、與酒精戒斷相關之失眠或其任何組合。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該失眠症為成人失眠。
  7. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該失眠症為兒童失眠。
  8. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該失眠症為午夜失眠。
  9. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該失眠症為失眠型酒精誘發型睡眠障礙。
  10. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該失眠症為酒精使用障礙型失眠。
  11. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該失眠症為與酒精戒斷相關之失眠。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之方法，其中該失眠症得以治療。
  13. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之方法，其中該失眠症得以預防。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之方法，其中連續兩天投與該化合物之日劑量之人類的平均睡眠效率為投與安慰劑之人類的平均睡眠效率的至少約1.04倍。
  15. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之方法，其中連續兩天投與該化合物之日劑量之人類的平均總睡眠時間比投與安慰劑之人類的平均總睡眠時間多至少約15分鐘。
  16. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之方法，其中連續兩天投與該化合物之日劑量之人類的平均入睡後覺醒時間(WASO)比投與安慰劑之人類的平均WASO少至少約20分鐘。
  17. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之方法，其中連續兩天投與該化合物之日劑量之人類在睡眠階段N2花費時間的平均量比投與安慰劑之人類在睡眠階段N2花費時間的平均量多至少約30分鐘。
  18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項之方法，其中該化合物之該日劑量為約0.5 mg至約3.0 mg。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該化合物之該日劑量為約3.0 mg。
  20. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之方法，其中該化合物之該日劑量為約0.5 mg至約2.0 mg。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該化合物之該日劑量為約2.0 mg。
  22. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該化合物之該日劑量為約1.5 mg。
  23. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之方法，其中該化合物之日劑量為約0.5 mg至約1.0 mg。
  24. 如申請專利範圍第1項至第18項及第23項中任一項之方法，其中該化合物之該日劑量為約1.0 mg。
  25. 如申請專利範圍第1項至第18項及第23項中任一項之方法，其中該化合物之該日劑量為約0.75 mg。
  26. 如申請專利範圍第1項至第18項及第23項中任一項之方法，其中該化合物之該日劑量為約0.5 mg。
  27. 如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之方法，其中該化合物之投與係藉由選自經口、非經腸、靜脈內、肌肉內、眼內、經皮及經黏膜之至少一種途徑。
  28. 如申請專利範圍第1項至第27項中任一項之方法，其中該化合物係經口投與。
  29. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該化合物係經頰、經齒齦或經舌下投與，或以整體吞服型經口劑型形式投與。
  30. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該化合物之投與係藉由整體吞服型經口劑型來進行。
  31. 如申請專利範圍第1項至第30項中任一項之方法，其中該日劑量係在預定就寢時間前約60分鐘至約預定就寢時間投與。
  32. 如申請專利範圍第1項至第31項中任一項之方法，其中該日劑量為單次日劑量。
  33. 一種如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所定義之化合物的用途，其係用於製備供治療或預防失眠症用之藥物，其中單一藥物含有約0.16 mg至約8.0 mg劑量之該化合物。
  34. 如申請專利範圍第33項之用途，其中該失眠症為成人失眠、兒童失眠、午夜失眠、失眠型酒精誘發型睡眠障礙、酒精使用障礙型失眠、與酒精戒斷相關之失眠或其任何組合。
  35. 如申請專利範圍第33項之用途，其中該失眠症為成人失眠。
  36. 如申請專利範圍第33項之用途，其中該失眠症為兒童失眠。
  37. 如申請專利範圍第33項之用途，其中該失眠症為午夜失眠。
  38. 如申請專利範圍第33項之用途，其中該失眠症為失眠型酒精誘發型睡眠障礙。
  39. 如申請專利範圍第33項之用途，其中該失眠症為酒精使用障礙型失眠。
  40. 如申請專利範圍第33項之用途，其中該失眠症為與酒精戒斷相關之失眠。
  41. 如申請專利範圍第33項至第40項中任一項之用途，其中該失眠症得以治療。
  42. 如申請專利範圍第33項至第40項中任一項之用途，其中該失眠症得以預防。
  43. 如申請專利範圍第33項至第42項中任一項之用途，其中該藥物經調配以便藉由選自經口、非經腸、靜脈內、肌肉內、眼內、經皮及經黏膜之至少一種途徑投與。
  44. 如申請專利範圍第33項至第43項中任一項之用途，其中該藥物經調配以便經口投與。
  45. 如申請專利範圍第44項之用途，其中該藥物經調配以便經經頰、經齒齦或經舌下投與，或調配為整體吞服型經口劑型。
  46. 如申請專利範圍第44項之用途，其中該藥物係調配為經口崩解錠劑。
  47. 如申請專利範圍第44項之用途，其中該藥物係調配為整體吞服型經口劑型。
  48. 如申請專利範圍第33項至第47項中任一項之用途，其中單一藥物含有約0.5 mg至約6.0 mg劑量之該化合物。
  49. 一種用於治療或預防失眠症之醫藥組合物，其包含約0.16 mg至約8.0 mg劑量之如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所定義之化合物。
  50. 如申請專利範圍第49項之醫藥組合物，其中該失眠症為成人失眠、兒童失眠、午夜失眠、失眠型酒精誘發型睡眠障礙、酒精使用障礙型失眠、與酒精戒斷相關之失眠或其任何組合。
  51. 如申請專利範圍第50項之醫藥組合物，其中該失眠症為成人失眠。
  52. 如申請專利範圍第50項之醫藥組合物，其中該失眠症為兒童失眠。
  53. 如申請專利範圍第50項之醫藥組合物，其中該失眠症為午夜失眠。
  54. 如申請專利範圍第50項之醫藥組合物，其中該失眠症為失眠型酒精誘發型睡眠障礙。
  55. 如申請專利範圍第50項之醫藥組合物，其中該失眠症為酒精使用障礙型失眠。
  56. 如申請專利範圍第50項之醫藥組合物，其中該失眠症為與酒精戒斷相關之失眠。
  57. 如申請專利範圍第49項至第56項中任一項之醫藥組合物，其中該失眠症得以治療。
  58. 如申請專利範圍第49項至第56項中任一項之醫藥組合物，其中該失眠症得以預防。
  59. 如申請專利範圍第49項至第58項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含約0.5 mg至約6.0 mg劑量之該化合物。
  60. 如申請專利範圍第49項至第59項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含約0.5 mg至約3.0 mg劑量之該化合物。
  61. 如申請專利範圍第60項之醫藥組合物，其中該組合物包含約3.0 mg劑量之該化合物。
  62. 如申請專利範圍第49項至第60項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含約0.5 mg至約2.0 mg劑量之該化合物。
  63. 如申請專利範圍第49項至第60項及第62項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含約2.0 mg劑量之該化合物。
  64. 如申請專利範圍第49項至第60項及第62項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含約1.5 mg劑量之該化合物。
  65. 如申請專利範圍第49項至第60項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含約0.5 mg至約1.0 mg劑量之該化合物。
  66. 如申請專利範圍第49項至第60項及第65項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含約1.0 mg劑量之該化合物。
  67. 如申請專利範圍第49項至第60項及第65項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含約0.75 mg劑量之該化合物。
  68. 如申請專利範圍第49項至第60項及第65項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含約0.5 mg劑量之該化合物。
  69. 如申請專利範圍第49項至第68項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  70. 如申請專利範圍第49項至第69項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物呈適合經口投與之單位劑型。
  71. 如申請專利範圍第70項之醫藥組合物，其中該單位劑型為膠囊、凝膠膠囊、囊片或錠劑。
  72. 如申請專利範圍第70項之醫藥組合物，其中該單位劑型為經口崩解錠劑。
  73. 如申請專利範圍第70項之醫藥組合物，其中該單位劑型為整體吞服型錠劑。
  74. 一種用於治療或預防與酒精戒斷相關之失眠的方法，其包括向有需要之人類投與治療有效量之式(I)化合物 (I)。
  75. 如申請專利範圍第74項之方法，其中該化合物為式(IC)化合物 (IC)。
  76. 如申請專利範圍第75項之方法，其中該式(IC)化合物係以約0.5 mg至約6.0 mg之日劑量投與。
  77. 如申請專利範圍第76項之方法，其中該式(IC)化合物係以約0.5 mg至約2.0 mg之日劑量投與。
  78. 如申請專利範圍第76項之方法，其中該式(IC)化合物投與診斷患有酒精使用障礙之受試者，該受試者在接受該式(IC)化合物之前停止飲酒。
  79. 如申請專利範圍第78項之方法，其中該式(IC)化合物投與診斷患有酒精使用障礙之人類，該人類在接受該式(IC)化合物之前停止飲酒至少7天。
  80. 如申請專利範圍第78項之方法，其中該式(IC)化合物投與診斷患有酒精使用障礙之人類，該人類在接受該式(IC)化合物之前停止飲酒不超過28天。
  81. 如申請專利範圍第76項之方法，其中該式(IC)化合物投與已診斷患有酒精使用障礙且未停止飲酒的人類。
  82. 如申請專利範圍第78項之方法，其中該式(IC)化合物係與一或多種用於治療酒精使用障礙之藥劑組合投與。
  83. 如申請專利範圍第82項之方法，其中該式(IC)化合物係與一或多種選自雙硫侖(disulfiram)、納曲酮(naltrexone)、阿坎酸(acamprosate)、加巴噴丁(gabapentin)、托吡酯(topiramate)、納美芬(nalmefenem)、納洛酮(naloxone)、氟西汀(fluoxetine)及喹硫平(quetiapine)之藥劑伴隨投與。
  84. 如申請專利範圍第76項之方法，其中該式(IC)化合物投與診斷為患有肝損傷之人類，其日劑量與投與未診斷為患有肝損失之人類的該式(IC)化合物的日劑量相同。
  85. 如申請專利範圍第76項之方法，其中該式(IC)化合物之該日劑量投與已飲用約0.05 g/kg至約5.0 g/kg乙醇之人類；其中該式(IC)化合物投與該飲用乙醇之人類所產生的Tmax、AUC及T1/2與在不存在乙醇之情況下該式(IC)化合物以相同日劑量投與人類所產生的Tmax、AUC及T1/2無統計學差異。
  86. 如申請專利範圍第76項之方法，其中該式(IC)化合物之該日劑量投與已飲用約0.05 g/kg至約5.0 g/kg乙醇之人類；其中飲用乙醇與該式(IC)化合物所產生之Tmax、AUC及T1/2與僅飲用相同量之乙醇所產生的Tmax、AUC及T1/2無統計學差異。
  87. 一種式(I)化合物， (I) 其用於治療或預防失眠症之方法，其中日劑量為約0.5 mg至約6.0 mg。
  88. 如申請專利範圍第87項之化合物，其中該化合物為式(IA)化合物 (IA)。
  89. 如申請專利範圍第87項之化合物，其中該化合物為式(IB)化合物 (IB)。
  90. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式(IC)化合物 (IC)。
  91. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其中該失眠症為成人失眠、兒童失眠、午夜失眠、失眠型酒精誘發型睡眠障礙、酒精使用障礙型失眠、與酒精戒斷相關之失眠或其任何組合。
  92. 如申請專利範圍第91項之化合物，其中該失眠症為成人失眠。
  93. 如申請專利範圍第91項之化合物，其中該失眠症為兒童失眠。
  94. 如申請專利範圍第91項之化合物，其中該失眠症為午夜失眠。
  95. 如申請專利範圍第91項之化合物，其中該失眠症為失眠型酒精誘發型睡眠障礙。
  96. 如申請專利範圍第91項之化合物，其中該失眠症為酒精使用障礙型失眠。
  97. 如申請專利範圍第91項之化合物，其中該失眠症為與酒精戒斷相關之失眠。
  98. 如申請專利範圍第87項至第97項之化合物，其中該失眠症得以治療。
  99. 如申請專利範圍第87項至第97項中任一項之化合物，其中該失眠症得以治療。
  100. 如申請專利範圍第87項至第99項中任一項之化合物，其中連續兩天投與該化合物之日劑量之人類的平均睡眠效率為投與安慰劑之人類的平均睡眠效率的至少約1.04倍。
  101. 如申請專利範圍第87項至第99項中任一項之化合物，其中連續兩天投與該化合物之日劑量之人類的平均總睡眠時間比投與安慰劑之人類的平均總睡眠時間多至少約15分鐘。
  102. 如申請專利範圍第87項至第99項中任一項之化合物，其中連續兩天投與該化合物之日劑量之人類的平均入睡後覺醒時間(WASO)比投與安慰劑之人類的平均WASO少至少約20分鐘。
  103. 如申請專利範圍第87項至第99項中任一項之化合物，其中連續兩天投與該化合物之日劑量之人類在睡眠階段N2花費時間的平均量比投與安慰劑之人類在睡眠階段N2花費時間的平均量多至少約30分鐘。
  104. 如申請專利範圍第87項至第103項中任一項之化合物，其中該化合物之該日劑量為約0.5 mg至約3.0 mg。
  105. 如申請專利範圍第104項之化合物，其中該化合物之該日劑量為約3.0 mg。
  106. 如申請專利範圍第87項至第104項中任一項之化合物，其中該化合物之該日劑量為約0.5 mg至約2.0 mg。
  107. 如申請專利範圍第87項至第104項及第106項中任一項之化合物，其中該化合物之該日劑量為約2.0 mg。
  108. 如申請專利範圍第87項至第104項及第106項中任一項之化合物，其中該化合物之該日劑量為約1.5 mg。
  109. 如申請專利範圍第87項至第104項中任一項之化合物，其中該化合物之該日劑量為約0.5 mg至約1.0 mg。
  110. 如申請專利範圍第87項至第104項及第109項中任一項之化合物，其中該化合物之該日劑量為約1.0 mg。
  111. 如申請專利範圍第87項至第104項及第109項中任一項之化合物，其中該化合物之該日劑量為約0.75 mg。
  112. 如申請專利範圍第87項至第104項及第109項中任一項之化合物，其中該化合物之該日劑量為約0.5 mg。
  113. 如申請專利範圍第87項至第112項中任一項之化合物，其中該化合物之投與係藉由選自經口、非經腸、靜脈內、肌肉內、眼內、經皮及經黏膜之至少一種途徑。
  114. 如申請專利範圍第87項至第113項中任一項之化合物，其中該化合物係經口投與。
  115. 如申請專利範圍第114項之化合物，其中該化合物係經頰、經齒齦或經舌下投與，或以整體吞服型經口劑型形式投與。
  116. 如申請專利範圍第114項之化合物，其中該化合物之投與係藉由整體吞服型經口劑型來進行。
  117. 如申請專利範圍第87項至第116項中任一項之化合物，其中該日劑量係在預定就寢時間前約60分鐘至約預定就寢時間投與。
  118. 如申請專利範圍第87項至第117項中任一項之化合物，其中該日劑量為單次日劑量。
  119. 一種式(I)化合物， (I) 其用於治療或預防與酒精戒斷相關之失眠的方法。
  120. 如申請專利範圍第119項之化合物，其中該化合物為式(IC)化合物 (IC)。
  121. 如申請專利範圍第120項之化合物，其中該式(IC)化合物係以約0.5 mg至約6.0 mg之日劑量投與。
  122. 如申請專利範圍第121項之化合物，其中該式(IC)化合物係以約0.5 mg至約2.0 mg之日劑量投與。
  123. 如申請專利範圍第121項之化合物，其中該式(IC)化合物投與診斷患有酒精使用障礙之受試者，該受試者在接受該式(IC)化合物之前停止飲酒。
  124. 如申請專利範圍第123項之化合物，其中該式(IC)化合物投與診斷患有酒精使用障礙之受試者，該受試者在接受該式(IC)化合物之前停止飲酒至少7天。
  125. 如申請專利範圍第123項之化合物，其中該式(IC)化合物投與診斷患有酒精使用障礙之受試者，該受試者在接受該式(IC)化合物之前停止飲酒不超過28天。
  126. 如申請專利範圍第121項之化合物，其中該式(IC)化合物投與已診斷患有酒精使用障礙且未停止飲酒的受試者。
  127. 如申請專利範圍第123項之化合物，其中該式(IC)化合物係與一或多種用於治療酒精使用障礙之藥劑組合投與。
  128. 如申請專利範圍第127項之化合物，其中該式(IC)化合物係與一或多種選自雙硫侖、納曲酮、阿坎酸、加巴噴丁、托吡酯、納美芬、納洛酮、氟西汀及喹硫平之藥劑伴隨投與。
  129. 如申請專利範圍第121項之化合物，其中該式(IC)化合物投與診斷為患有肝損傷之人類，其日劑量與投與未診斷為患有肝損失之人類的該式(IC)化合物的日劑量相同。
  130. 如申請專利範圍第121項之化合物，其中該式(IC)化合物之該日劑量投與已飲用約0.05 g/kg至約5.0 g/kg乙醇之人類；其中該式(IC)化合物投與該飲用乙醇之人類所產生的Tmax、AUC及T1/2與在不存在乙醇之情況下該式(IC)化合物以相同日劑量投與該人類所產生的Tmax、AUC及T1/2無統計學差異。
  131. 如申請專利範圍第121項之化合物，其中該式(IC)化合物之該日劑量投與已飲用約0.05 g/kg至約5.0 g/kg乙醇之人類；其中飲用乙醇與該式(IC)化合物所產生之Tmax、AUC及T1/2與僅飲用相同量之乙醇所產生的Tmax、AUC及T1/2無統計學差異。
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