CN111601591A - 睡眠障碍的治疗和预防 - Google Patents
睡眠障碍的治疗和预防 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111601591A CN111601591A CN201980007853.9A CN201980007853A CN111601591A CN 111601591 A CN111601591 A CN 111601591A CN 201980007853 A CN201980007853 A CN 201980007853A CN 111601591 A CN111601591 A CN 111601591A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- insomnia
- disorder
- formula
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 title claims description 112
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 74
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 529
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims abstract description 310
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 131
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 200
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 189
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 174
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 112
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 74
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 74
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 58
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 48
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 claims description 47
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 43
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 43
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 36
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 27
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 27
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 19
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 19
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 claims description 14
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 12
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 claims description 8
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 7
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 6
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 6
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 6
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 5
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 claims description 5
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 claims description 5
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 5
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 claims description 4
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 claims description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 4
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 4
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 claims 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 166
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 72
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 41
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 106
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 45
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 42
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 38
- -1 i.e. Substances 0.000 description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 31
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 21
- JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N suvorexant Chemical compound C([C@H]1C)CN(C=2OC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)CCN1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1N1N=CC=N1 JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 20
- 229960001198 suvorexant Drugs 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 19
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 18
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 230000008667 sleep stage Effects 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 15
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 15
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 14
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 12
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 11
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 10
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 9
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 9
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 8
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 8
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 8
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 8
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 8
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 7
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 7
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 7
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 7
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical class N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 6
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 6
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 6
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 6
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 6
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 5
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 4
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 4
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 4
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 4
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 description 4
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 4
- VXRDAMSNTXUHFX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;n,n-dimethyl-2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 VXRDAMSNTXUHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 3
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000031361 Hiccup Diseases 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101500026205 Rattus norvegicus Nociceptin Proteins 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 3
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 3
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 3
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXHLPGLBYHNMU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-azidobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 DCXHLPGLBYHNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 241001669679 Eleotris Species 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N Ergocorninine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N Ergometrine Natural products C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N 0.000 description 2
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 2
- 101001129365 Homo sapiens Prepronociceptin Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010067530 Hyposomnia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N Lysergic acid propanolamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010027590 Middle insomnia Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N NS-398 Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCCC1 KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031292 Prepronociceptin Human genes 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025535 REM sleep behavior disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010043417 Therapeutic response unexpected Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094070 ambien Drugs 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 229940125368 controlled substance Drugs 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- XQUUDUKVJKNJNP-OGGGUQDZSA-N ergocornine Chemical compound C([C@H]1N(C)C2)C([C]34)=CN=C4C=CC=C3C1=C[C@H]2C(=O)N[C@@]1(C(C)C)C(=O)N2[C@@H](C(C)C)C(=O)N3CCC[C@H]3[C@]2(O)O1 XQUUDUKVJKNJNP-OGGGUQDZSA-N 0.000 description 2
- 229960001405 ergometrine Drugs 0.000 description 2
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 2
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 2
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007692 lomerizine Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000013460 mixed model approach Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000013651 non-24-hour sleep-wake syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000037053 non-rapid eye movement Effects 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 2
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 description 2
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 2
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007802 zidometacin Drugs 0.000 description 2
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N (S)-atropine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- RDAFNSMYPSHCBK-QPJJXVBHSA-N (e)-3-phenylprop-2-en-1-amine Chemical compound NC\C=C\C1=CC=CC=C1 RDAFNSMYPSHCBK-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- BPNPGQCUCYPXTC-UHFFFAOYSA-N (tert-butylamino)methanol Chemical compound CC(C)(C)NCO BPNPGQCUCYPXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 1
- FAYMRSZJXWFWRS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC1C1=CC=CC=C1 FAYMRSZJXWFWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KDGUIKPOZGYLQJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypyridine Chemical compound C=1C=CN=CC=1OC1=CC=CC=C1 KDGUIKPOZGYLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJIYQBIFXLHQRV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylurea Chemical compound NC(=O)NCCCCC1=CC=CC=C1 BJIYQBIFXLHQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MENIJRPFVLNJIH-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 MENIJRPFVLNJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC(Br)=CN=C1Cl XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010000125 Abnormal dreams Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 244000205574 Acorus calamus Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010001597 Alcohol interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N Aranidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORQZMBCPRBCAB-UHFFFAOYSA-M Butabarbital sodium Chemical compound [Na+].CCC(C)C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O QORQZMBCPRBCAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RDEMSEWIUKGWRP-FKQDBXSBSA-N C(C1=CN=CC=C1)OC=1C=CC=2C[C@@H]3[C@@H]4C=C[C@@H]([C@H]5[C@@]4(C2C1O5)CCN3C)O Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)OC=1C=CC=2C[C@@H]3[C@@H]4C=C[C@@H]([C@H]5[C@@]4(C2C1O5)CCN3C)O RDEMSEWIUKGWRP-FKQDBXSBSA-N 0.000 description 1
- 235000011996 Calamus deerratus Nutrition 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N Chlormethiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1CCCl PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N Cinalong Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010011509 Crystalluria Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N DuP 697 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(Br)=C1 AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O Ethidium cation Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N Halazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 241000167880 Hirundinidae Species 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021403 Illusion Diseases 0.000 description 1
- CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N Indiplon Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005867 Iprodione Substances 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N Methsuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1(C)C1=CC=CC=C1 AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N Phenacemide Chemical compound NC(=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N Phensuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N Secbutobarbitone Natural products CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005439 Sleep paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465385 Solandra grandiflora Species 0.000 description 1
- 235000002634 Solanum Nutrition 0.000 description 1
- 241000207763 Solanum Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethyl)amino]methanol Chemical compound OCN(CO)CO ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- PDODBKYPSUYQGT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1h-indene Chemical class CC(O)=O.C1=CC=C2CC=CC2=C1 PDODBKYPSUYQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229950007556 aranidipine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- ALBRKUHVWDVWRO-UHFFFAOYSA-N bagrosin Chemical compound C=1C=C2C=CC3=CC=CC=C3C2=CC=1C1(C)NC(=O)NC1=O ALBRKUHVWDVWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N barbitone sodium Natural products CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 229960000945 bencyclane Drugs 0.000 description 1
- FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N bencyclane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(OCCCN(C)C)CCCCCC1 FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 description 1
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 229960003051 brotizolam Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- VYFFHOFPEGQURX-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;propane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.CC(O)CO VYFFHOFPEGQURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003198 cerebellar cortex Anatomy 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003020 cilnidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 230000008632 circadian clock Effects 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- 229960004414 clomethiazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 1
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWNWVCJGUMZDIU-UHFFFAOYSA-N dimetotiazine Chemical compound C1=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 VWNWVCJGUMZDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001640 dimetotiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- JYRBQCWXZNDERM-XIRDDKMYSA-N etazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(CC)[C@@H](CC)[C@H]1N(C)CC2 JYRBQCWXZNDERM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229960002158 halazepam Drugs 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950010282 heptobarbital Drugs 0.000 description 1
- LSAOZCAKUIANSQ-UHFFFAOYSA-N heptobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C)C(=O)NC(=O)NC1=O LSAOZCAKUIANSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003210 hyoscyamine Drugs 0.000 description 1
- 229930005342 hyoscyamine Natural products 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229950003867 indiplon Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940042040 innovative drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- ONUFESLQCSAYKA-UHFFFAOYSA-N iprodione Chemical compound O=C1N(C(=O)NC(C)C)CC(=O)N1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ONUFESLQCSAYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 239000010978 jasper Substances 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 description 1
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002710 levomethadone Drugs 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-QGZVFWFLSA-N levomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@@H](C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N mabuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCO)C=C1 JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001846 mabuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- 229960003729 mesuximide Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001620 methohexital sodium Drugs 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N nimetazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001981 nimetazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950011519 norlevorphanol Drugs 0.000 description 1
- WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N normethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004013 normethadone Drugs 0.000 description 1
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 230000004433 ocular motility Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N perhexiline Chemical compound C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000989 perhexiline Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001181 phenazopyridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002511 phenobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 description 1
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004227 phensuximide Drugs 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002790 phenytoin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 description 1
- 229950003779 propiram Drugs 0.000 description 1
- ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N propiram Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C(=O)CC)C(C)CN1CCCCC1 ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000026447 protein localization Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 1
- CYMJPJKHCSDSRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine-3,4-dione Chemical class O=C1CNNC1=O CYMJPJKHCSDSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003237 recreational drug Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 229960003141 secobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- ZWYUGDUPLSGYSK-UHFFFAOYSA-N spiro[2,4-dihydro-1h-naphthalene-3,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C11CC2=CC=CC=C2CC1 ZWYUGDUPLSGYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- YJPVTCSBVRMESK-UHFFFAOYSA-L strontium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Sr+2] YJPVTCSBVRMESK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001625 strontium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074155 strontium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 210000000221 suprachiasmatic nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000002352 surface water Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000340 thiopental sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004330 variable angle spinning Methods 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005111 zolpidem tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Abstract
本公开涉及用于治疗或预防失眠障碍的方法,所述方法通过以约0.5mg至约6.0mg的每日剂量向有需要的人施用式(I)的化合物或式(IA)、(IB)或(IC)的化合物、或其溶剂化物来进行
Description
1.技术领域
本公开涉及用于治疗或预防睡眠障碍的方法,所述方法通过向需要这种治疗的动物(例如人)施用式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物来进行。在某些实施方案中,此类化合物有效地治疗或预防动物的睡眠障碍,同时与先前可用的化合物相比产生更少或减少的副作用。
2.背景技术
睡眠障碍在全世界和美国都很普遍。根据一种分类方案,已鉴定出六大睡眠障碍类别:(i)失眠、(ii)嗜睡、(iii)异睡症、(iv)昼夜节律睡眠-觉醒障碍、(v)睡眠相关呼吸障碍和(vi)睡眠运动障碍。根据另一种分类方案,已鉴定出十大主要的睡眠障碍类别:(1)失眠障碍、(2)嗜睡障碍、(3)发作性睡病、(4)呼吸相关睡眠障碍、(5)昼夜节律睡眠-觉醒障碍、(6)非快速眼动(“NREM”)睡眠唤醒障碍、(7)梦魇症、(8)快速眼动睡眠行为障碍、(9)不宁腿综合征和(10)物质/药物诱发的睡眠障碍。根据任一种方案,在每个大类别内都识别出多个子类别。
失眠已被定义为原因不明的难以入睡和/或保持熟睡的障碍。失眠,无论是原发性还是共病性障碍,都是影响数以百万人的最常见睡眠障碍。失眠已经既被定义为障碍(参见例如,Espie,“Insomnia:Conceptual Issues in the Development,Persistence andTreatment of Sleep Disorder in Adults,”Ann.Reviews Psychology 53:215-243(2002)),也被定义为症状(参见例如,Hirshkowitz,“Neuropsychiatric Aspects ofSleep and Sleep Disorders,”第10章(第315-340页),于Essentials ofNeuropsychiatry and Clinical Neurosciences,Yudofsy等人编辑,第4版,AmericanPsychiatric Publishing,Arlington,VA(2004)中),并且这种区别可能从研究和临床角度影响失眠的概念化。然而,无论失眠是被视为障碍还是症状,它对个人对社会都有深远的影响。失眠对遭受这种疾病的那些人造成严重的痛苦和/或功能障碍,这突出表明对适当治疗的需求。
对失眠患病率的估计取决于失眠定义所使用的标准,更重要地,取决于所研究的人群。自不同国家得到的许多基于人群的研究达成的普遍共识是,大约30%的成人报告一种或多种失眠症状:难以入睡、难以维持睡眠、醒得太早、以及在一些情况下睡眠无恢复精神效果或质量差。如果诊断标准包括由于失眠引起的白天感知损害或痛苦,美国国立卫生研究院(NIH)在2005年确定美国的失眠患病率为大约10%。如果失眠持续至少一个月且不是由于另一种睡眠障碍、精神障碍、物质使用障碍或医疗状况引起的,则患病率为大约6%。
酒精依赖是世界范围内非常常见的物质使用障碍。根据精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)标准(DSM-5,第5版,Amer.Psychiatric Publishing,Arlington,VA(2013))定义的酒精使用障碍(包括所有严重性分类)在美国终生发生率为约29%(Grant等人,“Epidemiology of DSM-5 AlcoholUse Disorder,”JAMA Psychiatry 72(8):757-766(2015))。另外,根据DSM第4版(DSM-IV,第4版,Amer.Psychiatric Publishing,Arlington,VA(1994))作为单独的疾患分类的酒精依赖在美国终生发生率为约12.5%(Hasin等人,“Prevalence,correlates,disability,and comorbidity of DSM-IV alcohol abuse and dependence in the United States,”Arch.Gen.Psychiatry64:830-842(2007))。
据了解,睡眠障碍在酗酒者中比在非酗酒者中更常见(Brower,“Alcohol’sEffects on Sleep in Alcoholics,”Alcohol Res.Health25(2):110-125(2001))。例如,Brower公开了在过去6个月中,在总体人群中,失眠影响了18%的酗酒者(相比之下非酗酒者为10%),而在接受酒精中毒治疗的患者中的失眠率甚至更高,在从36%到72%的范围内,这取决于样品特征、睡眠测量仪器的类型、自上次饮酒后经过的时长、以及其它病症的存在。另一参考文献公开了,根据公认的匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep QualityIndex,“PSQI”)(Conroy等人,“Perception of Sleep in Recovering Alcohol DependentPatients with Insomnia:Relationship to Future Drinking,”AlcoholClin.Exp.Res.30(12):1992-1999(2006))所测量,睡眠研究中91%的酒精参与者患有睡眠紊乱。
多导睡眠描记术(“PSG”)是用于研究睡眠和用于诊断睡眠障碍的多参数测试。多导睡眠描记术评价涉及对睡眠期间发生的生物生理变化的全面测量和记录。这通常涉及在卧床时间内连续记录(以多导睡眠图的形式)脑波(脑电图或“EEG”)、心率和心律(心电图或“ECG”)、眼球运动(眼电图或“EOG”)、肌肉活动和四肢运动(肌电图或“EMG”)、血氧水平、呼吸模式和气流、体位、打鼾和在睡眠中产生的其它噪音。除眼睛外,EMG通常评价下巴肌张力、腿部运动、胸壁运动和上腹壁运动。
已知现有药物通过多种机制调节睡眠。例如,苯并二氮杂类药物(例如,劳拉西泮、替马西泮、三唑仑)、巴比妥类药物(例如,苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥)和所谓的“z-药物”(例如,扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆)全部都通过对GABAa受体的作用增强GABA的作用来增加睡眠。苯并二氮杂类药物通过增加氯离子通道开放的频率来增强GABA。巴比妥类药物通过增加氯离子通道开放的持续时间来增强GABA。z-药物是GABAaγ1亚基的激动剂。其它现有药物通过不同的机制增加睡眠,例如,雷美替胺(ROZEREM)是视交叉上核(“SCN”)中两种高亲和力G蛋白质偶联受体(称为MT1和MT2)的激动剂,而其它药物(例如,苏沃雷生(suvorexant))是食欲肽(orexin)受体拮抗剂。这些现有药物中有许多根据受控物质法(Controlled Substances Act)被归类为管制物质,并因此存在滥用和成瘾的风险。例如,劳拉西泮、替马西泮、三唑仑、苯巴比妥、扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆和苏沃雷生根据21CFR§1308.14全部都归类为附表IV管制物质,而戊巴比妥和司可巴比妥各自被归类为附表II管制物质,即,具有高滥用可能性的物质,所述滥用可能导致严重的心理或身体依赖性。
警戒性警告信息也适用于这些现有药物中的某些药物。例如,2017年3月关于酒石酸唑吡坦(AMBIEN)的处方信息声称,有酒精成瘾或酒精滥用史的人对唑吡坦误用、滥用和成瘾的风险增加;避免在严重肝损伤的患者中使用AMBIEN;并且患失眠的人如果具有酒精滥用或成瘾史和/或患有肝脏或肾脏疾病,应告知他们的医生。另外,2014年8月关于苏沃雷生(BELSOMRA)的处方信息声称,有酒精或其它药物滥用或成瘾史的个体可能具有增加的BELSOMRA滥用和成瘾的风险;接受BELSOMRA治疗的患者最常见的不良反应是嗜睡;并且在使用BELSOMRA的情况下可能发生睡眠麻痹和催眠/半醒幻觉,包括患者的生动和令人不安的感觉。
已知还有其它现有药物或类药物物质会减少睡眠,例如莫达非尼、三环类抗抑郁药(例如,地昔帕明、普罗替林、曲米帕明)、选择性血清素再摄取抑制剂(例如,西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如,阿托西汀、马普替林、瑞波西汀)和兴奋剂(例如,苯丙胺、咖啡因)。
将ORL-1受体鉴定为不同于中枢神经系统中久为人知的三大类类阿片受体(μ、κ和δ)是从对这些类阿片受体类别进行实验得出。仅基于氨基酸序列同源性,便将ORL-1受体鉴定并归类为类阿片受体,原因是ORL-1受体未展现出与经典的μ类阿片受体重叠的药理作用。最初证明对μ、κ和δ受体具有高亲和力的非选择性配体对ORL-1受体具有低亲和力。此特征以及尚未发现内源性配体的事实产生了术语“孤儿受体”。参见例如,Henderson等人,“The orphan opioid receptor and its endogenous ligand-nociceptin/orphaninFQ,”Trends Pharmacol.Sci.18(8):293-300(1997)。随后的研究分离并构造出ORL-1受体的内源性配体(即,痛敏肽(nociceptin);也称为孤啡肽(orphanin)FQ或OFQ),它是一种结构与类阿片肽家族成员相似的十七个氨基酸的肽。关于ORL-1受体的一般性讨论,参见Calo’等人,“Pharmacology of nociceptin and its receptor:a novel therapeutictarget,”Br.J.Pharmacol.129:1261-1283(2000)。
美国专利号8,476,271、8,846,929、9,145,408、9,278,967和9,527,840以及美国专利申请公布号US 2016/0009717 A1各自公开了对ORL-1受体具有亲和力的化合物。
美国专利号9,040,533和美国专利申请公布号US 2015/0238485 A1和US 2016/0272640 A1各自公开了对ORL-1受体具有亲和力的化合物。
美国专利号7,566,728和8,003,669声称公开了可用于治疗昼夜节律睡眠障碍的ORL-1受体激动剂化合物。
Teshima等人(“Nonphotic entrainment of the circadian body temperaturerhythm by the selective ORL1 receptor agonist W-212393in rats,”Brit.J.Pharmacol.146:33-40(2005))描述了ORL-1受体激动剂W-212393可能影响大鼠的昼夜节律夹带。
Zaveri(“Nociceptin Opioid Receptor(NOP)as a Therapeutic Target:Progress in Translation from Preclinical Research to Clinical Utility,”J.Med.Chem.59(15):7011-7028(2016))综述了验证NOP系统作为治疗靶标的最新进展。
国际申请号PCT/IB2017/054506公开了可用于治疗和/或预防睡眠障碍的对ORL-1受体具有亲和力的化合物。
本公开提供了可用于治疗或预防睡眠障碍(例如失眠障碍)的某些ORL-1受体调节剂。
在本申请的第2部分中对任何参考文献的引用均不应解释为承认此类参考文献是本申请的现有技术。
3.发明内容
在一方面,本公开提供了用于治疗动物的睡眠障碍的方法,所述方法包括向需要这种治疗的动物施用治疗有效量的一种或多种式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物:
或其溶剂化物。在某些实施方案中,此类式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物有效地治疗动物的睡眠障碍,同时与先前可用的化合物相比产生更少或减少的副作用。在某些实施方案中,此类式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物展现出对人ORL-1受体的亲和力。式(IA)、(IB)和(IC)的化合物各自可以分别被称为化合物(1A)、化合物(1B)和化合物(1C)。
在本公开的另一个实施方案中,公开了组合物,其包含有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物、以及药学上可接受的载体或赋形剂。所述组合物可用于治疗或预防动物的睡眠障碍。
在本公开的另一个实施方案中,可以将有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物、或包含它们的组合物用于治疗或预防睡眠障碍,所述睡眠障碍包括但不限于失眠(例如,“成人”失眠、儿童失眠和半夜失眠);酒精诱发的睡眠障碍(例如,失眠型酒精诱发的睡眠障碍、白天嗜睡型酒精诱发的睡眠障碍、异睡症型酒精诱发的睡眠障碍、和混合型酒精诱发的睡眠障碍);酒精使用障碍中的失眠;与酒精戒断相关的睡眠紊乱(例如,与酒精戒断相关的失眠);嗜睡(诸如睡眠不足综合征);昼夜节律睡眠-觉醒障碍(例如,睡眠-觉醒时相延迟、睡眠-觉醒时相前移、睡眠-觉醒节律不规律、非24小时睡眠-觉醒节律、轮班工作综合征和时差);或其任何组合。当用于治疗或预防睡眠障碍(诸如上文所包括的那些睡眠障碍)时,可以将有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物或包含它们的组合物施用至正在接受一种或多种治疗或预防成瘾性酒精使用障碍的伴随疗法的患者。
在本公开的另一个实施方案中,可以将有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物、或包含它们的组合物用于治疗或预防睡眠障碍,所述睡眠障碍包括但不限于失眠障碍(例如,“成人”失眠、儿童失眠和半夜失眠)。
在本公开的另一个实施方案中,可以将有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物、或包含它们的组合物用于治疗或预防睡眠障碍,所述睡眠障碍包括但不限于与酒精相关的失眠障碍,例如失眠型酒精诱发的睡眠障碍和混合型酒精诱发的睡眠障碍;酒精使用障碍中的失眠;与酒精戒断相关的失眠;或它们的任何组合。
通过参考下面旨在例示本公开的非限制性实施方案的详细描述和说明性实施例,可以更全面地理解本公开。
4.附图说明
图1示出了条形图,所述条形图总结实施例3中针对全分析人群的夜晚1、夜晚2以及夜晚1和夜晚2的平均值的人类睡眠效率(“SE”)结果,并带有所指示的标准误差条。
图2示出了条形图,所述条形图总结实施例4中针对全分析人群的夜晚1、夜晚2以及夜晚1和夜晚2的平均值的人类总睡眠时间(“TST”)结果,并带有所指示的标准误差条。
图3示出了条形图,所述条形图总结实施例5中针对全分析人群的夜晚1、夜晚2以及夜晚1和夜晚2的平均值的人类入睡后醒来时间(“WASO”)结果,并带有所指示的标准误差条。
图4示出了条形图,所述条形图总结实施例6中针对全分析人群的夜晚1、夜晚2以及夜晚1和夜晚2的平均值的人类持久睡眠潜伏期(“LPS”)结果,并带有所指示的标准误差条。
图5示出了条形图,所述条形图总结实施例7中针对全分析人群的夜晚1、夜晚2以及夜晚1和夜晚2的平均值的在睡眠阶段N2中的总时长的结果,并带有所指示的标准误差条。
图6示出了实施例8中针对全分析人群的夜晚1和夜晚2的平均值的数字符号替代测试(“DSST”)得分结果的图(带有所指示的标准误差条)。
图7示出了实施例9中针对全分析人群的夜晚1和夜晚2的平均值的卡罗林斯卡(Karolinska)嗜睡量表(“KSS”)评价结果的图(带有所指示的标准误差条)。
图8示出了根据实施例10与几个剂量的苏沃雷生或唑吡坦相比几个不同剂量的化合物(1C)扣除安慰剂的人类睡眠效率(“SE”)的森林图(带有所指示的95%置信区间)。
图9示出了根据实施例10与几个剂量的苏沃雷生或唑吡坦相比几个不同剂量的化合物(1C)扣除安慰剂的人类入睡后醒来时间(“WASO”)的森林图(带有所指示的95%置信区间)。
图10示出了根据实施例10与几个剂量的苏沃雷生或唑吡坦相比几个不同剂量的化合物(1C)扣除安慰剂的人类持久睡眠潜伏期(“LPS”)的森林图(带有所指示的95%置信区间)。
图11示出了根据实施例10与几个剂量的苏沃雷生相比几个不同剂量的化合物(1C)扣除安慰剂的数字符号替代测试(“DSST”)得分结果的森林图(带有所指示的95%置信区间)。
图12示出了实施例11中的人类滥用可能性研究的研究设计。
图13示出了在实施例11中对在1mg、6mg和10mg剂量下的化合物(1C)、在0.5mg和1.0mg剂量下的三唑仑、和安慰剂的药物喜好响应、峰效应(Emax)的图。
图14示出了在实施例11中对在1mg、6mg和10mg剂量下的化合物(1C)、在0.5mg和1.0mg剂量下的三唑仑、和安慰剂的药物喜好响应、总体药物喜好的图。
图15示出了在实施例11中对在1mg、6mg和10mg剂量下的化合物(1C)、在0.5mg和1.0mg剂量下的三唑仑、和安慰剂的药物喜好响应、再次服用药物的效应的图。
图16示出了在实施例11中对在1mg、6mg和10mg剂量下的化合物(1C)、在0.5mg和1.0mg剂量下的三唑仑、和安慰剂的药物喜好响应、高药物效应的图。
图17示出了在实施例11中对在1mg、6mg和10mg剂量下的化合物(1C)、在0.5mg和1.0mg剂量下的三唑仑、和安慰剂的药物喜好响应、良好药物效应的图。
图18示出了在实施例11中对在1mg、6mg和10mg剂量下的化合物(1C)、在0.5mg和1.0mg剂量下的三唑仑、和安慰剂的药物喜好响应、任何药物效应的图。
图19示出了在实施例11中在1mg、6mg和10mg剂量下的化合物(1C)、在0.5mg和1.0mg剂量下的三唑仑、和安慰剂的精神运动性行为、分散注意力测试(“DAT”)的图。
图20示出了在实施例11中在1mg、6mg和10mg剂量下的化合物(1C)、在0.5mg和1.0mg剂量下的三唑仑、和安慰剂的精神运动性行为、选择反应时间(“CRT”)的图。
图21示出了在实施例11中在1mg、6mg和10mg剂量下的化合物(1C)、在0.5mg和1.0mg剂量下的三唑仑、和安慰剂的主观镇静效应、警觉/困倦的图。
图22示出了在实施例11中在1mg、6mg和10mg剂量下的化合物(1C)、在0.5mg和1.0mg剂量下的三唑仑、和安慰剂的主观镇静效应、激动/放松的图。
图23示出了在实施例12中以2mg和6mg的剂量单独以及与0.7g/kg乙醇组合施用的化合物(1C)的药代动力学(“PK”)曲线的图。
图24示出了在实施例12中以2mg和6mg的剂量与0.7g/kg乙醇组合施用的化合物(1C)的药代动力学(“PK”)曲线的图。
图25示出了在实施例11中接受了1mg、6mg和10mg剂量的化合物(1C)、0.5mg和1.0mg剂量的三唑仑、和安慰剂的研究完成者中氧饱和度的线形图汇总。
图26示出了在实施例12中接受了以2mg和6mg的剂量单独以及与0.7g/kg乙醇组合施用的化合物(1C)、0.7g/kg乙醇单独、和安慰剂的研究完成者中氧饱和度的线形图汇总。
5.具体实施方式
本发明包括以下示例性非限制性实施方案:
(1)一种用于治疗或预防失眠障碍的方法,所述方法包括向有需要的人施用治疗有效量的式(I)的化合物
或其溶剂化物,所述式(I)的化合物或其溶剂化物的日剂量为约0.5mg至约6.0mg。
(2)如上文(1)所述的方法,其中所述化合物是式(IA)的化合物
或其溶剂化物。
(3)如上文(1)所述的方法,其中所述化合物是式(IB)的化合物
或其溶剂化物。
(4)如上文(1)-(3)中任一项所述的方法,其中所述化合物是式(IC)的化合物
或其溶剂化物。
(5)如上文(1)-(4)中任一项所述的方法,其中所述失眠障碍是成人失眠、儿童失眠、半夜失眠、失眠型酒精诱发的睡眠障碍、酒精使用障碍中的失眠、与酒精戒断相关的失眠、或其任何组合。
(6)如上文(5)所述的方法,其中所述失眠障碍是成人失眠。
(7)如上文(5)所述的方法,其中所述失眠障碍是儿童失眠。
(8)如上文(5)所述的方法,其中所述失眠障碍是半夜失眠。
(9)如上文(5)所述的方法,其中所述失眠障碍是失眠型酒精诱发的睡眠障碍。
(10)如上文(5)所述的方法,其中所述失眠障碍是酒精使用障碍中的失眠。
(11)如上文(5)所述的方法,其中所述失眠障碍是与酒精戒断相关的失眠。
(12)如上文(1)-(11)中任一项所述的方法,其中治疗所述失眠障碍。
(13)如上文(1)-(11)中任一项所述的方法,其中预防所述失眠障碍。
(14)如上文(1)-(12)中任一项所述的方法,其中在连续两天中施用每日剂量的所述化合物或其溶剂化物的人的平均睡眠效率是施用安慰剂的人的平均睡眠效率的至少约1.04倍。
(15)如上文(1)-(12)中任一项所述的方法,其中在连续两天中施用每日剂量的所述化合物或其溶剂化物的人的平均总睡眠时间比施用安慰剂的人的平均总睡眠时间多了至少约15分钟。
(16)如上文(1)-(12)中任一项所述的方法,其中在连续两天中施用每日剂量的所述化合物或其溶剂化物的人的平均入睡后醒来时间(WASO)比施用安慰剂的人的平均WASO少了至少约20分钟。
(17)如上文(1)-(12)中任一项所述的方法,其中在连续两天中施用每日剂量的所述化合物或其溶剂化物的人的在睡眠阶段N2中的平均时长比施用安慰剂的人的在睡眠阶段N2中的平均时长多了至少约30分钟。
(18)如上文(1)-(17)中任一项所述的方法,其中所述化合物或其溶剂化物的所述每日剂量为约0.5mg至约3.0mg。
(19)如上文(18)所述的方法,其中所述化合物或其溶剂化物的所述每日剂量为约3.0mg。
(20)如上文(1)-(18)中任一项所述的方法,其中所述化合物或其溶剂化物的所述每日剂量为约0.5mg至约2.0mg。
(21)如上文(20)所述的方法,其中所述化合物或其溶剂化物的所述每日剂量为约2.0mg。
(22)如上文(20)所述的方法,其中所述化合物或其溶剂化物的所述每日剂量为约1.5mg。
(23)如上文(1)-(18)中任一项所述的方法,其中所述化合物或其溶剂化物的所述每日剂量为约0.5mg至约1.0mg。
(24)如上文(23)所述的方法,其中所述化合物或其溶剂化物的所述每日剂量为约1.0mg。
(25)如上文(23)所述的方法,其中所述化合物或其溶剂化物的所述每日剂量为约0.75mg。
(26)如上文(23)所述的方法,其中所述化合物或其溶剂化物的所述每日剂量为约0.5mg。
(27)如上文(1)-(26)中任一项所述的方法,其中所述化合物或其溶剂化物的施用是通过至少一种选自以下的途径进行的:口服、非经肠、静脉内、肌内、眼内、经皮和经粘膜。
(28)如上文(1)-(26)中任一项所述的方法,其中所述化合物或其溶剂化物是口服施用的。
(29)如上文(28)所述的方法,其中所述化合物或其溶剂化物是经颊、牙龈或舌下施用或以整吞口服剂型的形式施用。
(30)如上文(28)所述的方法,其中所述化合物或其溶剂化物的施用是通过整吞口服剂型进行的。
(31)如上文(1)-(30)中任一项所述的方法,其中所述每日剂量是在预期就寝时间之前约60分钟至约预期就寝时间施用。
(32)如上文(1)-(31)中任一项所述的方法,其中所述每日剂量是单次每日剂量。
(33)如上文(1)-(4)中任一项所定义的化合物或其溶剂化物在制备用于治疗或预防失眠障碍的药物中的用途,其中单一药物含有约0.16mg至约8.0mg剂量的所述化合物或其溶剂化物。
(34)如上文(33)所述的用途,其中所述失眠障碍是成人失眠、儿童失眠、半夜失眠、失眠型酒精诱发的睡眠障碍、酒精使用障碍中的失眠、与酒精戒断相关的失眠、或其任何组合。
(35)如上文(33)所述的用途,其中所述失眠障碍是成人失眠。
(36)如上文(33)所述的用途,其中所述失眠障碍是儿童失眠。
(37)如上文(33)所述的用途,其中所述失眠障碍是半夜失眠。
(38)如上文(33)所述的用途,其中所述失眠障碍是失眠型酒精诱发的睡眠障碍。
(39)如上文(33)所述的用途,其中所述失眠障碍是酒精使用障碍中的失眠。
(40)如上文(33)所述的用途,其中所述失眠障碍是与酒精戒断相关的失眠。
(41)如上文(33)-(40)中任一项所述的用途,其中治疗所述失眠障碍。
(42)如上文(33)-(40)中任一项所述的用途,其中预防所述失眠障碍。
(43)如上文(33)-(42)中任一项所述的用途,其中所述药物被配制用于通过至少一种选自以下的途径施用:口服、非经肠、静脉内、肌内、眼内、经皮和经粘膜。
(44)如上文(33)-(42)中任一项所述的用途,其中所述药物被配制用于口服施用。
(45)如上文(44)所述的用途,其中所述药物被配制用于经颊、牙龈或舌下施用或被配制为整吞口服剂型。
(46)如上文(44)所述的用途,其中所述药物被配制为口腔崩解片剂。
(47)如上文(44)所述的用途,其中所述药物被配制为整吞口服剂型。
(48)如上文(33)-(47)中任一项所述的用途,其中单一药物含有约0.5mg至约6.0mg剂量的所述化合物或其溶剂化物。
(49)一种用于治疗或预防失眠障碍的药物组合物,所述药物组合物包含约0.16mg至约8.0mg的剂量的如上文(1)-(4)中任一项所定义的化合物或其溶剂化物。
(50)如上文(49)所述的药物组合物,其中所述失眠障碍是成人失眠、儿童失眠、半夜失眠、失眠型酒精诱发的睡眠障碍、酒精使用障碍中的失眠、与酒精戒断相关的失眠、或其任何组合。
(51)如上文(50)所述的药物组合物,其中所述失眠障碍是成人失眠。
(52)如上文(50)所述的药物组合物,其中所述失眠障碍是儿童失眠。
(53)如上文(50)所述的药物组合物,其中所述失眠障碍是半夜失眠。
(54)如上文(50)所述的药物组合物,其中所述失眠障碍是失眠型酒精诱发的睡眠障碍。
(55)如上文(50)所述的药物组合物,其中所述失眠障碍是酒精使用障碍中的失眠。
(56)如上文(50)所述的药物组合物,其中所述失眠障碍是与酒精戒断相关的失眠。
(57)如上文(49)-(56)中任一项所述的药物组合物,其中治疗所述失眠障碍。
(58)如上文(49)-(56)中任一项所述的药物组合物,其中预防所述失眠障碍。
(59)如上文(49)-(58)中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含约0.5mg至约6.0mg的剂量的化合物或其溶剂化物。
(60)如上文(49)-(59)中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含约0.5mg至约3.0mg的剂量的化合物或其溶剂化物。
(61)如上文(60)所述的药物组合物,其中所述组合物包含约3.0mg剂量的化合物或其溶剂化物。
(62)如上文(49)-(60)中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含约0.5mg至约2.0mg的剂量的化合物或其溶剂化物。
(63)如上文(62)所述的药物组合物,其中所述组合物包含约2.0mg剂量的化合物或其溶剂化物。
(64)如上文(62)所述的药物组合物,其中所述组合物包含约1.5mg剂量的化合物或其溶剂化物。
(65)如上文(49)-(60)中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含约0.5mg至约1.0mg的剂量的化合物或其溶剂化物。
(66)如上文(65)所述的药物组合物,其中所述组合物包含约1.0mg剂量的化合物或其溶剂化物。
(67)如上文(65)所述的药物组合物,其中所述组合物包含约0.75mg剂量的化合物或其溶剂化物。
(68)如上文(65)所述的药物组合物,其中所述组合物包含约0.5mg剂量的化合物或其溶剂化物。
(69)如上文(49)-(68)中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
(70)如上文(49)-(69)中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物呈适合于口服施用的单位剂型。
(71)如上文(70)所述的药物组合物,其中所述单位剂型是胶囊、明胶胶囊、囊片或片剂。
(72)如上文(70)所述的药物组合物,其中所述单位剂型是口腔崩解片剂。
(73)如上文(70)所述的药物组合物,其中所述单位剂型是整吞片剂。
(74)一种式(I)的化合物,
所述式(I)的化合物用于治疗或预防失眠障碍的方法中,其中所述每日剂量为约0.5mg至约6.0mg。
(75)一种式(I)的化合物,
所述式(I)的化合物用于治疗或预防与酒精戒断相关的失眠的方法中。
在一个实施方案中,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物在动物中表现出最小的跨中枢神经系统(“CNS”)血脑屏障的渗透。这种最小渗透的化合物被称为“外周限制的”。结合这种组织选择性,将Kp定义为跨动物血脑屏障渗透到CNS中的化合物的量(例如,由化合物在整个脑匀浆中的量确定)与在动物血浆中循环的化合物的量之比是有用的。
使用本领域已知的体外和体内方法(例如国际申请号PCT/IB2017/054506的实施例11中公开的体内方法),可以测试式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物渗透到CNS中的能力。某些式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物展现出降低的血脑屏障渗透的倾向,如通过在以下参考文献中公开的Madin Darby犬肾(“MDCK”)细胞系转运测定所测量的:例如,Wang等人(“Evaluation of the MDR-MDCK cell line as apermeability screen for the blood-brain barrier,”Int.J.Pharm.288(2):349-359(2005))。
可以将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物、或包含它们的组合物施用至具有酒精使用障碍和/或易于酒精滥用的受试者。可以在酒精的存在下向受试者施用式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物、或包含它们的组合物,而不影响所述化合物或乙醇的药代动力学特性。
可以将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物、或包含它们的组合物施用至患有一种或多种成瘾性障碍(包括对镇静剂或催眠药成瘾)的受试者。
式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物展现出成瘾特性,所述成瘾特性在统计学上不大于在治疗剂量水平的安慰剂,和/或低于用于以治疗剂量水平或以超治疗剂量水平(例如,为治疗剂量的至少5倍的剂量)治疗失眠的药物执行管理局(Drug EnforcementAdministration,“DEA”)附表IV物质(例如三唑仑)。
当以治疗剂量施用时,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物展现出一种或多种不良事件,选自共济失调、头晕、呃逆、健忘症、头痛、复视、视力模糊、恶心和欣快情绪,其发生率与安慰剂大致相同和/或发生率比按治疗剂量施用的用于治疗失眠的其它药物(例如三唑仑)更低。当以超治疗剂量(例如,为治疗剂量的至少5倍的剂量)施用时,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物展现出一种或多种不良事件,选自共济失调、头晕、呃逆、健忘症、头痛、复视、视力模糊、恶心和欣快情绪,发生率与安慰剂大致相同和/或发生率比按治疗剂量施用的用于治疗失眠的其它药物(例如三唑仑)更低。
式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物以最低程度被肝脏代谢。这是有利的,因为在酒精使用障碍人群中肝损伤是常见的。因此,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物、或包含它们的组合物解决了对治疗与酒精戒断相关的失眠而不会对肝脏功能产生不利影响的药物的需求。
可以将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物、或包含它们的组合物施用至由于任何原因引起的肝损伤(包括与酒精饮用有关的肝脏疾病)的受试者。可以将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物、或包含它们的组合物以与施用至尚未被诊断为具有肝损伤的人(例如没有肝损伤的人)的相同的每日剂量施用至被诊断具有肝损伤的人。
可以将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物、或包含它们的组合物施用至正在接受一种或多种用于治疗或预防成瘾性酒精使用障碍的伴随疗法(concomitanttherapy)的患者。在一个实施方案中,用于治疗或预防酒精使用障碍的伴随疗法选自双硫仑、纳曲酮、阿坎酸、加巴喷丁、托吡酯、纳美芬、纳洛酮、氟西汀、喹硫平及其组合。
5.1睡眠的阶段
哺乳动物睡眠可以被分为两种不同的类型:非快速眼动(“NREM”)睡眠和快速眼动(“REM”)睡眠。NREM睡眠进一步被分为一系列不同的阶段,通常被称为阶段N1至N3。阶段N1或浅层睡眠(1ight sleep)通常被视为觉醒与熟睡之间的过渡。阶段N1的特征在于在从觉醒到熟睡过渡期间呼吸和心率减慢。阶段N2或真正睡眠(true sleep)通常在阶段N1之后,被认为是基线睡眠,并且理想地,大致占据熟睡时间的至少一半。阶段N2的特征在于肌肉放松、减少或有限的眼运动、以及减少或有限的身体运动。阶段N3被称为“δ”或“慢波”睡眠,并且通常被认为是最深且最有助于复元的睡眠阶段。阶段N3的特征在于呼吸和心率的进一步减慢。从阶段N3唤醒可能很困难。
REM睡眠有时被称为睡梦睡眠,由具有特征性快速眼运动同时睡眠者具有生动梦境的活跃睡眠阶段组成。REM睡眠因为它更明显的肌肉张力降低和没有身体运动而被认为是一种单独的睡眠类型;然而,在REM睡眠期间呼吸和心率可能增加并变得不规律。
这些睡眠类型和阶段中的每一者都具有警告EEG模式,并且在一整夜的睡眠中,睡眠者通常将在这些类型和阶段中循环许多次。在睡眠的过程中每30秒的时间单位可以被称为一个“帧(epoch)”,并且基于睡眠期间获得的EEG模式,睡眠技术人员能够对每个这样的帧分配睡眠类型和/或阶段(或觉醒的名称)。
5.2睡眠障碍
如上所述,根据一种分类方案,已鉴定出六大类别的睡眠障碍:(i)失眠、(ii)嗜睡、(iii)异睡症、(iv)昼夜节律睡眠-觉醒障碍、(v)睡眠相关呼吸障碍和(vi)睡眠运动障碍。在这些大类别中的每一个内都识别出多个子类别。每个类别和子类别都被定义为“障碍”。如本文所用,“失眠障碍”涉及无法入睡或保持熟睡。失眠障碍包括失眠(“成人失眠”),即成人无法在期望的预期就寝时间入睡;儿童失眠,即儿童(即12岁及以下的人)例如因为拒绝上床或不愿让父母离开床边而无法在预期就寝时间入睡;以及半夜失眠(或“MOTN失眠”),即在半夜醒来随后难以继续睡眠,有时也称为睡眠维持性失眠、中期失眠、半夜觉醒(或“MOTN觉醒”)和/或夜间觉醒。如本文所用,“成人失眠”,有时也被称为睡眠开始时失眠、失眠障碍、“原发性失眠”、或早期失眠,用于与非特定术语失眠区分开来。成人失眠不是由疾病或物质的使用/滥用引起的。可以通过LPS延长来评估成人失眠。可以通过WASO延长和/或觉醒次数(“NAW”)增加来评估MOTN失眠。
同样如上所述,根据另一种分类方案,已鉴定出十大主要类别的睡眠障碍:(1)失眠障碍、(2)嗜睡障碍、(3)发作性睡病、(4)呼吸相关睡眠障碍、(5)昼夜节律睡眠-觉醒障碍、(6)非REM睡眠唤醒障碍、(7)梦魇症、(8)REM睡眠行为障碍、(9)不宁腿综合征和(10)物质/药物诱发的睡眠障碍。在这些大类别中的每一个内都识别出多个子类别。每个类别和子类别也都被定义为“障碍”。例如,障碍物质/药物诱发的睡眠障碍涉及显著的睡眠紊乱,所述显著的睡眠紊乱的严重程度足以有正当理由进行独立的临床关注并被认为主要与物质(例如,酒精)(即,乙醇)的药理学效应相关。障碍物质/药物诱发的睡眠障碍包括失眠型物质/药物诱发的睡眠障碍、白天嗜睡型物质/药物诱发的睡眠障碍、异睡症型物质/药物诱发的睡眠障碍、和混合型物质/药物诱发的睡眠障碍。混合型与超过一种类型的这些睡眠紊乱相关症状(存在但没有一种占主导)有关。因此,可以被治疗和/或预防的障碍包括酒精诱发的睡眠障碍及其任何/全部子类别:失眠型酒精诱发的睡眠障碍、白天嗜睡型酒精诱发的睡眠障碍、异睡症型酒精诱发的睡眠障碍、和混合型酒精诱发的睡眠障碍。在酒精诱发的睡眠障碍中,有酒精中毒或戒酒的证据,并且睡眠障碍与从酒精中毒、停止或戒酒相关。可以被治疗和/或预防的其它共存的障碍包括酒精使用障碍中的失眠、与酒精戒断相关的睡眠紊乱、和/或与酒精戒断相关的失眠。因此,如本文所用,“失眠障碍”也包括失眠型酒精诱发的睡眠障碍、包括失眠型酒精诱发的睡眠障碍作为组分的混合型酒精诱发的睡眠障碍、酒精使用障碍中的失眠、和与酒精戒断相关的失眠。
亟需治疗和/或预防失眠障碍的安全且有效的药物,所述失眠障碍例如为成人失眠、儿童失眠、MOTN失眠、失眠型酒精诱发的睡眠障碍、酒精使用障碍中的失眠、和/或与酒精戒断相关的失眠。
5.2与酒精戒断相关的失眠
酒精使用障碍的特征在于大量饮酒导致动机、情绪压力调节和睡眠系统的功能障碍,所述系统以复杂的方式相互作用从而增加戒酒(abstinence)期间复发的风险。新兴数据表明,过量和长期饮酒会破坏睡眠稳态。另外,在戒酒中,已知患有酒精使用障碍的受试者会经历可能持续数周至数年的失眠,被称为与酒精戒断相关的失眠。
结合酒精相关的睡眠障碍,DSM-5还将酒精诱发的睡眠障碍陈述为主要诊断,并且将睡眠障碍细分为四种类型:失眠型、白天嗜睡型、异睡症型和混合型。所述DSM-5公开了酒精诱发的睡眠障碍通常以“失眠型”发生,即以“难以入睡或维持睡眠、频繁的夜间觉醒或非精神复元睡眠”为特征的睡眠障碍。具体地,Conroy 2006公开了酒精饮用对夜晚睡眠具有“双相”效应。也就是说,在夜晚的前半部分,酒精剂量可以提供LPS缩短和阶段N3睡眠持续时间增加的即时镇静效应。但是,在夜晚的后半部分,睡眠质量下降,并且存在更大的NAW。另有参考文献得出结论,实际上,在酒精依赖性患者中会出现每种类型的睡眠问题,通常是长LPS、低SE、短TST、阶段N3睡眠持续时间减少、碎片化睡眠模式、以及严重破坏的睡眠结构(Landolt等人,“Sleep Abnormalities During Abstinence in Alcohol-DependentPatients:Aetiology and Management,”CNS Drugs15(5):413-425(2001))。
可以将与酒精戒断相关的失眠与一般人群中的失眠区别开来。与酒精戒断相关的失眠的潜在神经病理生理学与失眠障碍不同。脑电图(EEG)谱分析(多次睡眠潜伏期测试、事件相关的脑电位和神经影像研究)的数据表明,失眠障碍可能是一种24小时的过度觉醒障碍,其涉及交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活、促肾上腺皮质激素释放激素/去甲肾上腺素激活、以及脑中的多巴胺能途径。(参见例如,Roehrs,T.,Gumenyuk,V.,Drake,C.,Roth,T.,2014.“Physiological correlates of insomnia.”Curr Top BehavNeurosci.21,277-290;Roehrs,T.A.,Roth,T.,2015.“Sleep Disturbance in SubstanceUse Disorders.”Psychiatr Clin North Am.38(4),793-803。
与酒精戒断相关的失眠可以患有酒精使用障碍的患者放弃酒精饮用之后发生的失眠或失眠加重为特征。
例如,受试者可能在酒精滥用之前未经历失眠,然后所述受试者进行酒精滥用,导致酒精使用障碍,并且然后在放弃酒精之后所述受试者经历了与酒精戒断相关的失眠。
在另一个实例中,受试者可能在酒精滥用之前未经历失眠,然后所述受试者进行酒精滥用,导致酒精使用障碍,并且所述受试者开始经历失眠型酒精诱发的睡眠障碍,并且然后在放弃酒精之后所述受试者经历与酒精戒断相关的失眠。
在另一个实例中,受试者可能在酒精滥用之前经历过失眠,然后所述受试者进行酒精滥用,导致酒精使用障碍,并且在放弃酒精之后所述受试者经历了与酒精戒断相关的失眠,所述与酒精戒断相关的失眠比在经历酒精使用障碍之前经历过失眠的受试者的失眠更为严重。
在另一个实例中,受试者可能在酒精滥用之前经历过失眠,然后所述受试者进行酒精滥用,导致酒精使用障碍,使得所述受试者开始经历失眠型酒精诱发的睡眠障碍(包括失眠加重),并且在放弃酒精之后所述受试者经历了与酒精戒断相关的失眠,所述与酒精戒断相关的失眠比在经历酒精使用障碍之前经历过失眠的受试者的失眠更为严重。
与酒精戒断相关的失眠通常发生在急性戒断期(1至2周)、早期恢复期(解毒之后2至8周)和持续恢复期(解毒期之后3个月或更长时间)。在急性戒断期,睡眠紊乱是可变的并且可以在解毒期间得以改善。在早期恢复期内,睡眠相关困扰可能伴有轻度的戒断症状(诸如情绪变化和酒精渴望),并且可能持续长达5周。在持续恢复期间,睡眠相关紊乱可能持续长达3年或更长时间。(参见例如,Chakravorty,S.,Chaudhary,N.S.,Brower,K.J.,2016.“Alcohol Dependence and Its Relationship With Insomnia and Other SleepDisorders.”Alcohol Clin Exp Res.40(11),2271-2282。)
即使已经戒酒(无论是短时期(数周)还是长时期(数年))的酗酒者都可能经历持续的睡眠异常,诸如增加的LPS、频繁的MOTN觉醒、和较差的睡眠质量。在总结多项研究的结果时,Brower 2001得出结论,已经戒酒2-8周的酗酒者展现出比非酗酒者更糟糕的睡眠,也就是说,TST、SE和阶段N3睡眠的时长通常显著减少,然而阶段N1的睡眠时间通常增加且LPS显著增加。此外,睡眠异常可能会持续酒精饮用结束之后1-3年。例如,Brower 2001得出结论,睡眠碎片化(表示为睡眠阶段变化、短暂唤醒和REM睡眠中断的增加)可能持续建立清醒之后1-3年。REM睡眠时间的减少被认为与负面的认知后果(例如较差的程序学习)相关。
此外,已经认识到,酒精饮用可能损害人的肝脏,肝脏是过滤血液中的有害物质并制造人体需要的各种物质(诸如激素、蛋白质和酶)的重要器官。酒精相关的肝病(“ALD”)是由酒精过量饮用引起的。它最轻的形式是脂肪变性或脂肪肝,特征在于肝细胞内部脂肪过多积累,使肝脏发挥功能更加困难。可以从脂肪变性发展而来的更严重的ALD形式是慢性或急性酒精性肝炎。其表现为肝脏的炎症或肿胀伴随肝脏细胞的破坏,并且使肝脏发挥功能更加困难。可以从过量酒精饮用发展而来的最严重的ALD形式是酒精性肝硬化。其特征在于正常的肝脏组织被无生命的瘢痕组织替代。因为对肝脏发挥功能的相关严重损害,酒精性肝硬化可能是危及生命的疾病。
许多研究者得出结论,未经治疗的睡眠紊乱可能促成在戒酒一段时间之后酒精复发的风险,并且紊乱的睡眠是复发的重要预测因子(参见例如,Arnedt,J.T.,Conroy,D.A.,Brower,K.J.,2007.“Treatment options for sleep disturbances during alcoholrecovery.”J Addict Dis.26(4),41-54;Miller,M-B.,Donahue,M.L.,Carey,K.B.,Scott-Sheldon,L.A.J.,2017.“Insomnia treatment in the context of alcohol usedisorder:A systematic review and meta-analysis.”Drug and alcoholdependence.181,200-207;Roehrs,T.,Roth,T.,2008“Sleep and quality of life inmedical illnesses,”于:Verster,J.C.,Pandi-Perumal,S.R.,Streiner,D.L.(编辑),Sleep,alcohol,and quality of life.Humana Press,Totowa,NJ,第333-339页。)在急性戒酒期之后在酒精依赖性患者中评价的睡眠紊乱的主观和客观指标(诸如难以入睡、总睡眠时间减少、和睡眠效率降低)预测在较长戒酒时期期间复发的可能性。(Arnedt等人,2007;Koob,G.F.,2008.“A role for brain stress systems in addiction.”Neuron.59(1),11-34;Roehrs,T.,Roth,T.,2017.“Principles and practice of sleep medicine,”于:Kryger,M.H.,Roth,T.,Dement,W.C.(编辑),Medication and substanceabuse.Elsevier,Philadelphia,PA,第1380-1389页;Roehrs and Roth,2015)。
在早期的多导睡眠描记术研究中,Drummond等人(1998)表明,在14个月在原发性酒精依赖住院患者的REM睡眠和REM潜伏期中的眼动密度的持续性异常记录与酒精复发相关。这项研究中的其它复发预测因子是入睡潜伏期延长、SWS百分比降低和睡眠效率降低。这些研究者确定,在戒酒5个月之后持续的失眠和睡眠碎片化预测了在持续戒酒14个月内的复发。(Drummond,S.P.,Gillin,J.C.,Smith,T.L.,DeModena,A.,1998.“The sleep ofabstinent pure primary alcoholic patients:natural course and relationship torelapse.”Alcohol Clin Exp Res.22(8),1796-1802;Kolla,B.P.,Bostwick,J.M.,2011.Insomnia:The neglected component of alcohol recovery.”J Addict ResTher.2(0e2))。
因此,亟需治疗与酒精使用障碍相关的睡眠障碍或困扰(例如成人失眠)、酒精依赖、酒精诱发的睡眠障碍和/或酒精戒断的安全且有效的药物。在一个理想的实施方案中,即使当肝脏遭受呈脂肪变性、酒精性肝炎和/或酒精性肝硬化形式的酒精诱发的损害时,这种药物也将有效地发挥功能。在另一个理想的实施方案中,这种药物将以治疗有效的用量施用,而没有显著的药物成瘾的风险。
5.3 ORL-1表达
包含能够表达ORL-1受体的细胞的组织的实例包括但不限于脑、脊髓、输精管和胃肠道组织。用于测定表达ORL-1受体的细胞的方法是本领域已知的;例如,参见Shimohigashi等人,“Sensitivity of Opioid Receptor-like Receptor ORL1 forChemical Modification on Nociceptin,a Naturally Occurring NociceptivePeptide,”J.Biol.Chem.271(39):23642-23645(1996);Narita等人,“Identification ofthe G-protein Coupled ORL1 Receptor in the Mouse Spinal Cord by[35S]-GTPγSBinding and Immunohistochemistry,”Brit.J.Pharmacol.128:1300-1306(1999);Milligan,“Principles:Extending the Utility of[35S]GTPγS Binding Assays,”TIPS24(2):87-90(2003);以及Lazareno,“Measurement of Agonist-stimulated[35S]GTPγS Binding to Cell Membranes,”Methods in Molecular Biology106:231-245(1999)。
已知哺乳动物物种显示出ORL-1受体表达方面的差异。例如,在伏核和尾状壳核中,啮齿动物具有相对较低水平的ORL-1受体表达(Florin等人,“Autoradiographiclocalization of[3H]nociceptin binding sites in the rat brain,”Brain Res.880:11-16(2000);Neal等人,“Opioid receptor-like(ORL1)receptor distribution in therat central nervous system:Comparison of ORL1 receptor mRNA expressionwith125I-[14Tyr]-orphanin FQ binding,”J.Compar.Neurol.412(4):563-605(1999))。相比之下,猴子和人类在这些区域中具有中等至高水平的表达(Bridge等人,“Autoradiographic localization of 125I[14Tyr]nociceptin/orphanin FQ bindingsites in Macaque primate CNS,”Neurosci.118:513-523(2003);Berthele等人,“[3H]-Nociceptin ligand-binding and nociception opioid receptor mRNA expression inthe human brain,”Neurosci.121:629-640(2003))。在另一个实例中,啮齿动物在小脑皮质中具有相对低水平的ORL-1受体表达,而猴子和人类在这些区域中具有中等至高水平的表达。此外,啮齿动物在前额皮质(“PFC”)的核纤层I和II中具有相对低水平的ORL-1表达,而人类在PFC的核纤层I和II中具有中等至高水平的表达。因此,参考文献(诸如上文的那些)公开了在ORL-1表达和蛋白质定位方面的显著脊椎上物种差异,这可能属于生理学的后果。
众所周知,脑的下丘脑的核之一SCN是人类睡眠周期的主控制者(Richardson,“The Human Circadian System in Normal and Disordered Sleep,”J.Clin.Psychiatry66(增刊9):3-9(2005))。SCN由与昼夜节律一起发动的神经细胞网络组成。当单侧注射到叙利亚仓鼠的SCN中时,痛敏肽(ORL-1受体的内源性配体)调节SCN神经元的活性和昼夜节律钟对光的响应(Allen等人,J.Neurosci.19(6):2152-2160(1999))。ORL-1激动剂(W-212393)通过抑制SCN神经元的节律性发动来诱导大鼠昼夜体温节律的时相提前(Teshima等人,Br.J.Pharmacol.146(1):33-40(2005))。这些参考文献证明,调节脑中的ORL-1受体可能影响昼夜节律相关的过程,例如睡眠。
还认识到,下丘脑的部分仅被血脑屏障部分保护(De la Torre,J.Neurol.Sci.12 (1):77-93(1971))。尽管不希望受到理论的束缚,但有可能式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物能够接近人类的SCN或其它相关的核,刺激其中的ORL-1受体,并且通过调节SCN神经元或其它相关的核的节律性发动模式来产生疲劳和/或嗜睡。
根据本公开,一些式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物是针对人ORL-1受体的部分激动剂。在另一个实施方案中,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物是针对人ORL-1受体的部分激动剂以及针对人μ、κ和/或δ类阿片受体的拮抗剂。在另一个实施方案中,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物是针对人ORL-1受体的部分激动剂以及针对人μ类阿片受体的拮抗剂。
5.4定义
当与式(I)、(IA)、(IB)、(IC)的化合物及其溶剂化物及其使用方法结合使用时,本文所用的术语具有以下含义。
术语“卧床时间”(“TIB”)是指整个预期睡眠期从其开始到其结束的持续时间(例如,以分钟计)。TIB通常具有固定的持续时间,例如480分钟。出于本文的目的,TIB的开始是“预期就寝时间”。
术语“总睡眠时间”(“TST”)是指在NREM(包括从N1至N3的所有阶段)或REM睡眠中的所有时间帧的总和,例如以分钟计。
术语“睡眠效率”(“SE”)是通过失眠受试者的多导睡眠描记术测量的,并且是指在REM和NREM睡眠中熟睡的TIB的得分,并且按以下比率进行计算:TST/TIB。另选地,SE可以通过将此比率乘以100来表示。SE是整个夜晚睡眠维持的一种量度,因此,SE评估还尤其包括评估延长的LPS和/或评估延长的WASO。
术语“持续睡眠潜伏期”(“LPS”)是指从TIB开始直到任何睡眠阶段中睡眠帧的至少不间断的10分钟时段开始的时间,例如以分钟计。LPS是衡量入睡“速度”的一种量度。
术语“睡眠期间觉醒时间”(“WDS”)是指在持续睡眠开始(被定义为任何睡眠阶段的睡眠帧的至少连续10分钟)之后和在TIB期间(任何睡眠阶段的)最后一个睡眠帧开始之前觉醒的帧的总时间(例如,以分钟计)。
术语“睡眠后觉醒时间”(“WAS”)是指(任何睡眠阶段的)最后一个睡眠帧结束之后直到TIB结束为止觉醒的持续时间(例如,以分钟计)。
术语“入睡后醒来时间”(“WASO”)是指WDS和WAS的总和。WASO是整个夜晚睡眠维持的另一种量度。
术语“觉醒次数”(“NAW”)是指持续睡眠开始之后发生持续大于30秒时段的觉醒的次数。
术语“REM潜伏期”是指从TIB开始直到REM睡眠的第一个帧开始的时间(例如,以分钟计)。
术语“动物”包括但不限于人或非人哺乳动物,诸如伴侣动物或牲畜,例如牛、猴、狒狒、黑猩猩、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。在一个实施方案中,动物是人。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”是可以由化合物制备的任何药学上可接受的盐,所述药学上可接受的盐包括由所述化合物的酸性和碱性官能团诸如氮基团形成的盐。说明性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即,1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸酯)盐)。术语“药学上可接受的盐”还包括由具有酸性官能团(诸如羧酸官能团)的化合物和药学上可接受的无机或有机碱制备的盐。合适的碱包括但不限于碱金属诸如钠、钾、铯和锂的氢氧化物;碱土金属诸如钙和镁的氢氧化物;其它金属诸如铝和锌的氢氧化物;氨和有机胺,诸如未经取代的或经羟基取代的单、二或三烷基胺,诸如N-甲基-N-乙胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、(叔丁基氨基)甲醇、和三-(羟甲基)胺;二环己胺;吡啶;甲基吡啶;单-、双-或三-(2-羟基-(C1-C3)烷基胺),诸如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、和N,N-二-[(C1-C3)烷基]-N-(羟基-(C1-C3)烷基)-胺,诸如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺;N-甲基-D-葡糖胺;氨基酸,诸如精氨酸和赖氨酸;氨基酸衍生物,诸如胆碱(即,2-羟基-N,N,N-三甲基乙烷-1-铵)、氨基酸丝氨酸的衍生物;等等。在一个实施方案中,药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、钠盐、钾盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或富马酸盐。在另一个实施方案中,药学上可接受的盐是盐酸盐或硫酸盐。在另一个实施方案中,药学上可接受的盐是盐酸盐。在另一个实施方案中,药学上可接受的盐是硫酸盐。在另一个实施方案中,药学上可接受的盐是钠盐。在另一个实施方案中,药学上可接受的盐是钾盐。在另一个实施方案中,药学上可接受的盐是富马酸盐。在另一个实施方案中,药学上可接受的盐是对甲苯磺酸盐。在另一个实施方案中,药学上可接受的盐是胆碱盐。
术语“伴随疗法”被定义为包括在与施用式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物有关的时间段内用于治疗受试者的所有药物(非处方(OTC))和/或处方药物、手术和重要的非药理学疗法。在一个实施方案中,伴随疗法可以包括用于治疗或预防酒精使用障碍的剂。
在另一个实施方案中,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物含有一当量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物的游离碱(即,分别为式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物,没有对甲苯磺酸存在)、以及约1.0当量的对甲苯磺酸(例如,在一个实施方案中,约0.8至约1.2当量的对甲苯磺酸,或者在其它实施方案中,约0.9至约1.1当量、约0.93至约1.07当量、约0.95至约1.05当量、约0.98至约1.02当量、或约0.99至约1.01当量的对甲苯磺酸)。在另一个实施方案中,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物含有1.0当量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物的游离碱,以及1.0当量的对甲苯磺酸(即单甲苯磺酸盐)。
本文提供的本公开的方法还涵盖式(I)、(IA)、(IB)和(IC)的化合物的任何溶剂化物的用途。“溶剂化物”通常是本领域已知的,并且在本文中被认为是式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化。这种物理缔合可能涉及不同程度的离子键结和共价键结,包括氢键结。当溶剂化物属于化学计量类型时,存在固定比率的溶剂分子与式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物,例如,当[溶剂分子]∶[式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物]的摩尔比分别为2∶1、1∶1或1∶2时的二溶剂化物、单溶剂化物、或半溶剂化物。在其它实施方案中,溶剂化物属于非化学计量类型。例如,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物晶体可以在晶格的结构空隙(例如,通道)中含有溶剂分子。在某些情况下,例如当将一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时,可以分离溶剂化物。因此,如本文所用的“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物二者。
本公开的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物可以用药学上可接受的溶剂(诸如水、甲醇、乙醇等)溶剂化的形式存在,并且意图是本公开包括式(I)、(IA)、(IB)和(IC)的化合物的溶剂化形式和非溶剂化形式。由于“水合物”涉及溶剂化物的特定亚组,即在溶剂分子是水的情况下,水合物包括在本公开的溶剂化物中。在一个实施方案中,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物以一水合物存在,例如其中水∶[式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物]的摩尔比为约1∶1(例如,在一个实施方案中,从0.91∶1至1.09∶1,或者在其它实施方案中,从0.94∶1至1.06∶1、从0.97∶1至1.03∶1或从0.985∶1至1.015∶1,每个所述实施方案均不考虑可能存在的表面水(如果有的话))。
鉴于本公开,可以根据已知的技术制备溶剂化物。例如,Caira等人,“Preparationand Crystal Characterization of a Polymorph,a Mono-hydrate,and an EthylAcetate Solvate of the Antifungal Fluconazole,”J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004)描述了氟康唑与乙酸乙酯和与水的溶剂化物的制备。Van Tonder等人,“Preparation and Physicochemical Characterization of 5Niclosamide Solvatesand 1Hemisolvate,”AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):文章12(2004);以及Bingham等人,“Over one hundred solvates of sulfathiazole,”Chem.Comm.,第603-604页(2001)描述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备。在一个实施方案中,一种非限制性工艺涉及在高于约20℃至约25℃的温度下将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物溶解在所需量的溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中,以足以形成晶体的速率冷却溶液,并且通过已知的方法(例如,过滤)分离晶体。可以使用分析技术(例如红外光谱法)来显示溶剂化物晶体中溶剂的存在。
式(I)、(IA)或(IB)的化合物或其溶剂化物可以含有一个或多个不对称中心,并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。除非另有明确指示,否则本公开涵盖具有所有此类可能形式以及其外消旋和拆分形式的化合物、以及它们的所有混合物。除非另有明确指示,否则本公开还意图涵盖所有“互变异构体”(例如,内酰胺-内酰亚胺、脲-异脲、酮-烯醇、酰胺-亚胺酸、烯胺-亚胺、胺-亚胺、和烯胺-烯亚胺的互变异构体)。
如本文所用,术语“立体异构体”、“立体异构形式”和如本文所用的相关术语是各个分子的所有异构体的通用术语,所述异构体的不同之处仅仅是其原子在空间中的取向。它包括对映异构体和具有超过一个手性中心而不为彼此的镜像的化合物的异构体(“非对映异构体”)。
术语“手性中心”是指连接有四个不同基团的碳原子。
术语“对映异构体”或“对映异构体的”是指在其镜像上不可重叠并且因此具有光学活性的分子,其中所述对映体在一个方向上旋转偏振光平面而其镜像在相反方向上旋转偏振光平面。
术语“外消旋的”是指光学上无活性的相等部分的对映异构体的混合物。
术语“拆分”是指分子的两种对映异构体形式之一的分离、浓缩或耗尽。式(I)、(IA)或(IB)的化合物的光学异构体可以通过已知的技术(诸如手性色谱法或由光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐)获得。
光学纯度可以用对映异构体过量(“%ee”)和/或非对映异构体过量(“%de”)来表示,它们各自通过下面适当的公式确定:
当与通过施用式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物来治疗或预防睡眠障碍的方法结合使用时,术语“有效量”是指向动物施用的提供治疗效果的化合物的量。
当与第二治疗剂结合使用时,术语“有效量”意指用于提供第二治疗剂的治疗效果的量。
如本文关于ORL-1受体所用的术语“调节”(“modulate”、“modulating”)和相关术语意指动物从(i)抑制或激活所述受体或(ii)直接或间接地影响受体活性的正常调节方面介导药效动力学响应(例如,成人失眠)。调节受体活性的化合物包括激动剂、部分激动剂、拮抗剂、混合激动剂/拮抗剂、混合部分激动剂/拮抗剂、以及直接或间接地影响受体活性的调节的化合物。
如本文所用,结合受体并模拟内源性配体的一种或多种调节效应的化合物被定义为“激动剂”。如本文所用,结合受体并且仅部分有效作为激动剂的化合物被定义为“部分激动剂”。如本文所用,将结合受体但不产生调节作用,而是阻断另一种药剂与受体的结合的化合物被定义为“拮抗剂”。(参见Ross等人,“Pharmacodynamics:Mechanisms of DrugAction and the Relationship Between Drug Concentration and Effect,”于Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics第31-43页(Goodman等人,编辑,第10版,McGraw-Hill,New York 2001))。
如本文所用的术语“治疗”(“treatment of”、“treating”)和相关术语包括通过施用有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物来使病症或其症状改善、减少、减慢或停止。在一些实施方案中,治疗包括抑制、例如减少病症或其症状发作的总体频率或降低病症或其症状的严重性。
如本文所用的术语“预防”(“prevention of”、“preventing”)和相关术语包括通过施用有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物来避免病症或其症状的发作。
“病症”包括但不限于本文所定义的病症。在一个实施方案中,病症涉及睡眠不足的或由于睡眠不足、或者难以入睡或保持熟睡而引起的病症或症状,例如失眠障碍。
如本文所用,所施用的“剂量”(“dose、dosage”)、和相关术语的按重量计的量是指式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物的游离酸和游离碱形式,即非盐形式。举例来说,10.00mg剂量的式(IC)的化合物即单甲苯磺酸盐(摩尔比1∶1的对甲苯磺酸∶式(IC)的化合物的游离碱)意味着实际上施用了13.93mg的所述化合物,其中13.93mg提供了10.00mg的式(IC)的化合物的非盐形式(0.0229毫摩尔)和3.93mg对甲苯磺酸(0.0229毫摩尔)。同样,如果施用式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物的溶剂化物,则如本文所用的所施用的“剂量”(“dose、dosage”)和相关术语的按重量计的量是指式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物的游离酸、游离碱和非溶剂化形式。举例来说,10.00mg剂量的式(IC)的化合物的二水合物意味着实际上施用了14.75mg的所述化合物,其中14.75mg提供了10.00mg的式(IC)的化合物的无盐形式(0.0229毫摩尔)、3.93mg对甲苯磺酸(0.0229毫摩尔)和0.82mg水(0.0458毫摩尔)。
术语“UI”意指尿失禁。术语“IBD”意指炎性肠病。术语“IBS”意指肠易激综合征。术语“ALS”意指肌萎缩性侧索硬化症。
如本文所用,术语“SD”意指标准偏差。如本文所用,术语“LSM”意指最小二乘均值。如本文所用,术语“STDE”意指标准误差。
如本文所用,术语“N/A”意指不适用。
如果对所描绘的化学结构和化学名称的一致性存有疑问,以化学名称为准。
应当理解,为了清楚起见,在单独的实施方案的上下文中描述的本公开的各种特征也可以在单个实施方案中以组合提供,除非本文另外明确地排除。相反,为了简洁起见,在单个实施方案的上下文中描述的本公开的各种特征也可以单独和/或以任何合适的子组合来提供,除非本文另外明确地排除。
5.5式(I)、(IA)、(IB)和(IC)的化合物的治疗/预防用途
根据本公开,将式(I)、(IA)、(IB)和(IC)的化合物或其溶剂化物施用至需要治疗或预防失眠障碍的动物。在某些实施方案中,所述动物是人。
在一个实施方案中,可以将有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物用于治疗或预防可通过调节ORL-1受体活性来治疗或预防的睡眠障碍。
可以将有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物用于治疗或预防睡眠障碍,所述睡眠障碍包括但不限于失眠,诸如“成人”失眠、儿童失眠和半夜失眠;嗜睡,诸如睡眠不足综合征;昼夜节律睡眠-觉醒障碍,诸如睡眠-觉醒时相延迟、睡眠-觉醒时相提前、不规律的睡眠-觉醒节律、非24小时睡眠-觉醒节律、轮班工作综合征和时差;或其任何组合。可以通过式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物治疗或预防的其它睡眠障碍包括本段落中未曾提及的睡眠障碍类型、食物过敏性失眠、酒精依赖性睡眠障碍和/或酒精诱发的睡眠障碍。
在一个实施方案中,将式(I)、(IA)、(IB)和(IC)的化合物或其溶剂化物施用至需要治疗或预防与酒精戒断相关的失眠的动物。在某些实施方案中,所述动物是人。
本公开还涉及用于激活细胞中的ORL-1受体功能的方法,所述方法包括使能够表达ORL-1受体的细胞与可有效激活细胞中的ORL-1受体功能的量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物接触。此方法可以适于体外用作测定的一部分,以选择可用于治疗或预防睡眠障碍的化合物。另选地,通过使动物的细胞与有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物接触,所述方法可以适于体内(即,在动物诸如人中)使用。在一个实施方案中,所述方法可用于治疗或预防需要这种治疗或预防的动物的睡眠障碍。
5.6治疗/预防性施用和本公开的组合物
式(I)、(IA)、(IB)和(IC)的化合物或其溶剂化物由于它们的活性,有利地可用于人类医学和兽医学。如上所述,式(I)、(IA)、(IB)和(IC)的化合物或其溶剂化物可用于治疗或预防有需要的动物的失眠障碍。在另一个实施方案中,式(I)、(IA)、(IB)和(IC)的化合物或其溶剂化物可用于治疗有需要的动物的失眠障碍。在另一个实施方案中,式(I)、(IA)、(IB)和(IC)的化合物或其溶剂化物可用于预防有需要的动物的失眠障碍。在另一个实施方案中,可以将本公开的式(I)、(IA)、(IB)和(IC)的化合物或其溶剂化物施用至需要调节类阿片物质和/或ORL-1受体的任何动物。在另一个实施方案中,式(I)、(IA)、(IB)和(IC)的化合物或其溶剂化物可用于治疗有需要的动物的与酒精戒断相关的失眠。
当施用至动物时,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物可以作为包含药学上可接受的载体或赋形剂的组合物的组分来施用。
施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、非经肠、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、经粘膜、经颊、牙龈、舌下、眼内、脑内、阴道内、经皮(例如,通过贴片)、直肠、通过吸入、或局部施用至尤其是耳朵、鼻子、眼睛或皮肤。在另一个实施方案中,施用方法包括但不限于静脉内、口服或通过吸入。在另一个实施方案中,施用方法是口服、非经肠、静脉内、肌内、眼内、经皮或经粘膜。在另一个实施方案中,施用方法是口服。在另一个实施方案中,施用方法是经颊、牙龈、舌下或通过整吞口服剂型。在另一个实施方案中,施用方法是通过整吞口服剂型。在另一个实施方案中,施用方法是静脉内。在另一个实施方案中,施用方法是通过吸入。施用方法由执业医生决定。在一些情况下,施用将使得式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物释放到血流中。在其它情况下,施用将使得式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物仅局部释放。
在某些实施方案中,可能期望通过任何合适的途径将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物引入中枢神经系统或胃肠道中,所述合适的途径包括脑室内、鞘内或硬膜外注射或灌肠。可以通过例如与贮器诸如Ommaya贮器附接的脑室内导管来促进脑室内注射。
也可以例如通过使用吸入器或雾化器并与雾化剂一起配制,或者通过在碳氟化合物或合成的肺表面活性剂中进行灌注来采用肺部施用。在某些实施方案中,可以将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物与传统的粘合剂和赋形剂诸如三酸甘油酯一起配制成栓剂。
当掺入本公开的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物用于通过注射(例如,连续输注或推注注射)进行非经肠施用时,用于非经肠施用的配制剂可以呈在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液、乳剂的形式。此类配制剂还可以包含药学上必需的添加剂,诸如一种或多种稳定剂、悬浮剂、分散剂、缓冲剂等。本公开的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物也可以呈用于重构为注射配制剂的粉剂形式。
在另一个实施方案中,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物可以在囊泡、特别是脂质体中递送(参见Langer,“New Methods of Drug Delivery,”Science249:1527-1533(1990);以及Treat等人,“Liposome Encapsulated Doxorubicin PrehminaryResults of Phase I and Phase II Trials,”第317-327页和第353-365页于Liposomesin the Therapy of Infectious Disease and Cancer(1989))。
在又一个实施方案中,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物可以在控制释放系统或持续释放系统中递送。控制或持续释放的药物组合物能够具有优于由非控制或非持续释放的对应物所达到的改善药物疗法的共同目标。在一个实施方案中,控制或持续释放的组合物包含最小量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物,以在延长的时长中治疗或预防失眠障碍或其症状。控制或持续释放的组合物的优点包括延长的药物活性、减少的给药频率和增加的依从性。另外,控制或持续释放的组合物能够有利地影响作用开始的时间或其它特征,诸如式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的血液水平,因此能够减少不良副作用的发生。
控制或持续释放的组合物能够在最初例如基本上立即释放出迅速产生所需的治疗或预防效果的量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物,并且逐渐且连续地释放其它量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物,以在延长的时间段内维持这种水平的治疗或预防效果。为了在体内维持恒定水平的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物可以以将替代被代谢并从体内排泄的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的量的速率从剂型中释放。活性成分的控制或持续释放可以通过各种条件来刺激,所述条件包括但不限于pH的变化、温度的变化、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性、或其它生理条件或化合物。在又一个实施方案中,可以将控制或持续释放系统置于式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的靶标附近,例如脊柱或脑,因此只需要全身剂量的一部分。
式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的施用可以通过控制释放或持续释放构件或通过本领域技术人员已知的递送装置进行。实例包括但不限于在美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、和5,733,566中所述的那些,所述专利中的每一者均以引用方式并入本文。许多其它控制释放或持续释放递送装置是本领域技术人员已知的(参见例如,Goodson,“Dental Applications,”于Medical Applications ofControlled Release,第2卷,Applications and Evaluation,Langer和Wise,编辑,CRCPress,第6章,第115-138页(1984),下文“Goodson”)。可以使用Langer,Science249:1527-1533(1990)的综述中所讨论的其它控制或持续释放系统。在一个实施方案中,可以使用泵(Langer,Science249:1527-1533(1990);Sefton,“Implantable Pumps,”于CRCCrit.Rev.Biomed.Eng.14(3):201-240(1987);Buchwald等人,“Long-term,ContinuousIntravenous Heparin Administration by an Implantable Infusion Pump inAmbulatory Patients with Recurrent Venous Thrombosis,”Surgery88:507-516(1980);以及Saudek等人,“A Preliminary Trial of the Programmable ImplantableMedication System for Insulin Delivery,”New Engl.J.Med.321:574-579(1989))。在另一个实施方案中,可以使用聚合材料(参见Goodson;Smolen等人,“Drug Product Designand Performance,”Controlled Drug Bioavailability第1卷,John Wiley and Sons,NewYork(1984);Langer等人,“Chemical and Physical Structure of Polymers asCarriers for Controlled Release of Bioactive Agents:A Review,”J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.C23(1):61-126(1983);Levy等人,“Inhibition of Calcificationof Bioprosthetic Heart Valves by Local Controlled-Release Diphosphonate,”Science228:190-192(1985);During等人,“Controlled Release of Dopamine from aPolymeric Brain Implant:In Vivo Characterization,”Ann.Neurol.25:351-356(1989);以及Howard等人,“Intracerebral drug delivery in rats with lesion-induced memory deficits,”J.Neurosurg.71:105-112(1989))。
此类剂型可用于提供一种或多种活性成分的控制或持续释放,例如使用羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、多微粒、脂质体、微球或其组合以不同比例提供所需的释放特性来进行。可以容易地选择本领域技术人员已知的合适的控制或持续释放配制剂(包括本文所述的那些)来与本公开的活性成分一起使用。因此,本公开涵盖适合于口服施用的单一单位剂型,例如但不限于适于控制或持续释放的片剂、胶囊、明胶胶囊和囊片。
组合物可以任选地(但优选地)还包含合适量的药学上可接受的赋形剂,以便提供适于向动物施用的形式。这样的药物赋形剂可以是稀释剂、悬浮剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等。药物赋形剂可以是液体,诸如水或油,包括石油、动物、植物或合成来源的那些油,诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外,可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中,当施用至动物时药学上可接受的赋形剂是无菌的。当式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物是静脉内施用时,水是特别有用的赋形剂。盐水溶液以及水性葡萄糖和甘油溶液也可以用作液体赋形剂,特别是用于注射溶液。合适的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要,组合物还可含有少量的湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。可以用于配制口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例在以下参考文献中有描述:Handbook ofPharmaceutical Excipients,(Amer.Pharmaceutical Ass’n,Washington,DC,1986),以引用方式并入本文。合适的药物赋形剂的其它实例在以下参考文献中有描述:Radebough等人,“Preformulation,”第1447-1676页于Remington’s Pharmaceutical Sciences第2卷(Gennaro,编辑,第19版,Mack Publishing,Easton,PA,1995),以引用方式并入本文。
组合物可以采取以下形式:溶液、混悬剂、乳液、片剂(诸如口腔崩解片剂(ODT)、舌下片剂、或整吞片剂)、丸剂、微丸、胶囊、含液体的胶囊、粉剂、持续释放配制剂、栓剂、乳液、气溶胶、喷雾剂、混悬剂、微粒、多微粒、快速溶解薄膜或用于口服或粘膜施用的其它形式、或适合于使用的任何其它形式。在一个实施方案中,组合物呈ODT的形式(参见例如,美国专利号7,749,533和9,241,910)。在另一个实施方案中,组合物呈舌下片剂的形式(参见例如美国专利号6,572,891和9,308,175)。在另一个实施方案中,组合物呈胶囊的形式(参见例如,美国专利号5,698,155)。在另一个实施方案中,组合物呈适合于经颊施用的形式,例如作为以常规方式配制的片剂、锭剂、凝胶、贴剂或薄膜(参见例如Pather等人,“Currentstatus and the future of buccal drug delivery systems,”Expert Opin.DrugDeliv.5(5):531-542(2008))。在另一个实施方案中,组合物呈适合于牙龈施用的形式,例如作为包含聚乙烯醇、壳聚糖、聚卡波非、羟丙基纤维素、或Eudragit S-100的聚合物薄膜,如Padula等人,“In Vitro Evaluation of Mucoadhesive Films for GingivalAdministration of Lidocaine,”AAPS PharmSciTech14(4):1279-1283(2013)所公开的。在另一个实施方案中,组合物呈整吞口服剂型的形式。在另一个实施方案中,组合物呈适合于眼内施用的形式。
在一个实施方案中,将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物按照常规方法配制成适于口服施用至人类的组合物。口服递送的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物可以例如呈片剂、胶囊、明胶胶囊、囊片、锭剂、水性或油性溶液、混悬剂、颗粒、微粒、多颗粒、粉剂、乳剂、糖浆或酏剂的形式。口服剂型可以是整吞口服剂型,诸如片剂、胶囊或明胶胶囊。当将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物掺入口服片剂时,可以将此类片剂压制、片剂研磨、肠溶包衣、糖包衣、薄膜包衣、多次压制或多次分层。用于制备固体口服剂型的技术和组合物在Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman等人,编辑,第2版,Marcel Dekker,Inc.,1989和1990)中有描述。用于制备片剂(压制和模制)、胶囊(硬和软明胶)和丸剂的技术和组合物在King,“Tablets,Capsules,andPills,”第1553-1593页于Remington’s Pharmaceutical Sciences(Osol编辑,第16版,Mack Publishing,Easton,PA,1980)中也有描述。
液体口服剂型包括水性和非水性溶液、乳液、混悬剂、以及由非泡腾颗粒重构的溶液和/或混悬剂,任选地含有一种或多种合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、着色剂、调味剂等。用于制备液体口服剂型的技术和组合物在Pharmaceutical DosageForms:Disperse Systems(Lieberman等人,编辑,第2版,Marcel Dekker,Inc.,1996和1998)中有描述。
式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的口服施用化合物或其溶剂化物可以含有一种或多种剂,例如甜味剂,诸如果糖、阿斯巴甜或糖精;调味剂,诸如薄荷、冬青油、或樱桃;着色剂;和防腐剂,以提供药学上美味的制剂。此外,在片剂或丸剂形式的情况下,可以将组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收,从而在延长的时间段内提供持续的作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适合于口服施用的组合物。在这些后面的平台中,来自胶囊周围环境的流体被驱动化合物吸入,所述驱动化合物膨胀以通过孔口置换剂或剂组合物。与立即释放配制剂的突释特性(spiked profile)相反,这些递送平台可以提供基本上零级递送特性。也可以使用延时材料,诸如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可以包括标准赋形剂,诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中,赋形剂是药物级的。
当式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物用于非经肠注射时,其可以例如呈等渗无菌溶液形式。另选地,当式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物用于吸入时,其可以配制成干燥的气溶胶或可以配制成水性或部分水性的溶液。
在另一个实施方案中,可以将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物配制用于静脉内施用。在某些实施方案中,用于静脉内施用的组合物包含无菌等渗水性缓冲液。在必要的情况下,组合物还可以包括增溶剂。用于静脉内施用的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物可以任选地包括局部麻醉剂(诸如苯佐卡因或丙胺卡因)以减轻注射部位的疼痛。通常,在气密性密封容器(诸如指示活性剂的量的安瓿或小药囊)中,将成分单独地提供或以单位剂型(例如作为干燥的冻干粉或无水浓缩物)混合在一起。在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物通过输注施用的情况下,其可以例如用含有无菌药物级的水或盐水的输液瓶分配。在将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物通过注射施用的情况下,可以提供一安瓿的注射用无菌水或盐水,使得可以在施用之前将成分混合。
可有效治疗或预防失眠障碍的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其溶剂化物的量可以通过标准的临床技术来确定。另外,可以任选地采用体外和/或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。所采用的确切剂量还将取决于例如施用途径和失眠障碍的严重性,并且可以根据执业医生和/或每只动物的情况来决定。在它的其它实例中,根据所治疗动物的体重和身体状况(例如,肝脏和肾脏功能)、所治疗的障碍、症状的严重性、给药间隔的频率、任何有害副作用的存在、以及所使用的具体化合物等,必然会发生变化。
在一个实施方案中,作为每日剂量向人施用的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的合适的有效剂量为约0.16mg至约8.0mg。在其它实施方案中,作为每日剂量向人施用的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的合适的有效剂量为约0.2mg至约8.0mg、约0.2mg至约7.0mg、约0.2mg至约6.0mg、约0.2mg至约5.5mg、约0.2mg至约5.0mg、约0.2mg至约4.5mg、约0.2mg至约4.0mg、约0.2mg至约3.5mg、约0.2mg至约3.0mg、约0.2mg至约2.5mg、约0.2mg至约2.0mg、约0.2mg至约1.8mg、约0.2mg至约1.6mg、约0.2mg至约1.5mg、约0.2mg至约1.4mg、约0.2mg至约1.3mg、约0.2mg至约1.2mg、约0.2mg至约1.1mg、约0.2mg至约1.0mg、0.25mg至约8.0mg、约0.25mg至约7.0mg、约0.25mg至约6.0mg、约0.25mg至约5.5mg、约0.25mg至约5.0mg、约0.25mg至约4.5mg、约0.25mg至约4.0mg、约0.25mg至约3.5mg、约0.25mg至约3.0mg、约0.25mg至约2.5mg、约0.25mg至约2.0mg、约0.25mg至约1.8mg、约0.25mg至约1.6mg、约0.25mg至约1.5mg、约0.25mg至约1.4mg、约0.25mg至约1.3mg、约0.25mg至约1.2mg、约0.25mg至约1.1mg、约0.25mg至约1.0mg、约0.3mg至约8.0mg、约0.3mg至约7.0mg、约0.3mg至约6.0mg、约0.3mg至约5.5mg、约0.3mg至约5.0mg、约0.3mg至约4.5mg、约0.3mg至约4.0mg、约0.3mg至约3.5mg、约0.3mg至约3.0mg、约0.3mg至约2.5mg、约0.3mg至约2.0mg、约0.3mg至约1.8mg、约0.3mg至约1.6mg、约0.3mg至约1.5mg、约0.3mg至约1.4mg、约0.3mg至约1.3mg、约0.3mg至约1.2mg、约0.3mg至约1.1mg、约0.3mg至约1.0mg、约0.33mg至约8.0mg、约0.33mg至约7.0mg、约0.33mg至约6.0mg、约0.33mg至约5.5mg、约0.33mg至约5.0mg、约0.33mg至约4.5mg、约0.33mg至约4.0mg、约0.33mg至约3.5mg、约0.33mg至约3.0mg、约0.33mg至约2.5mg、约0.33mg至约2.0mg、约0.33mg至约1.8mg、约0.33mg至约1.6mg、约0.33mg至约1.5mg、约0.33mg至约1.4mg、约0.33mg至约1.3mg、约0.33mg至约1.2mg、约0.33mg至约1.1mg、约0.33mg至约1.0mg、约0.35mg至约8.0mg、约0.35mg至约7.0mg、约0.35mg至约6.0mg、约0.35mg至约5.5mg、约0.35mg至约5.0mg、约0.35mg至约4.5mg、约0.35mg至约4.0mg、约0.35mg至约3.5mg、约0.35mg至约3.0mg、约0.35mg至约2.5mg、约0.35mg至约2.0mg、约0.35mg至约1.8mg、约0.35mg至约1.6mg、约0.35mg至约1.5mg、约0.35mg至约1.4mg、约0.35mg至约1.3mg、约0.35mg至约1.2mg、约0.35mg至约1.1mg、约0.35mg至约1.0mg、约0.4mg至约8.0mg、约0.4mg至约7.0mg、约0.4mg至约6.0mg、约0.4mg至约5.5mg、约0.4mg至约5.0mg、约0.4mg至约4.5mg、约0.4mg至约4.0mg、约0.4mg至约3.5mg、约0.4mg至约3.0mg、约0.4mg至约2.5mg、约0.4mg至约2.0mg、约0.4mg至约1.8mg、约0.4mg至约1.6mg、约0.4mg至约1.5mg、约0.4mg至约1.4mg、约0.4mg至约1.3mg、约0.4mg至约1.2mg、约0.4mg至约1.1mg、约0.4mg至约1.0mg、约0.45mg至约6.0mg、约0.45mg至约5.5mg、约0.45mg至约5.0mg、约0.45mg至约4.5mg、约0.45mg至约4.0mg、约0.45mg至约3.5mg、约0.45mg至约3.0mg、约0.45mg至约2.5mg、约0.45mg至约2.0mg、约0.45mg至约1.8mg、约0.45mg至约1.6mg、约0.45mg至约1.5mg、约0.45mg至约1.4mg、约0.45mg至约1.3mg、约0.45mg至约1.2mg、约0.45mg至约1.1mg、约0.45mg至约1.0mg、约0.46mg至约6.0mg、约0.46mg至约5.5mg、约0.46mg至约5.0mg、约0.46mg至约4.5mg、约0.46mg至约4.0mg、约0.46mg至约3.5mg、约0.46mg至约3.0mg、约0.46mg至约2.5mg、约0.46mg至约2.0mg、约0.46mg至约1.8mg、约0.46mg至约1.6mg、约0.46mg至约1.5mg、约0.46mg至约1.4mg、约0.46mg至约1.3mg、约0.46mg至约1.2mg、约0.46mg至约1.1mg、约0.46mg至约1.0mg、约0.47mg至约6.0mg、约0.47mg至约5.5mg、约0.47mg至约5.0mg、约0.47mg至约4.5mg、约0.47mg至约4.0mg、约0.47mg至约3.5mg、约0.47mg至约3.0mg、约0.47mg至约2.5mg、约0.47mg至约2.0mg、约0.47mg至约1.8mg、约0.47mg至约1.6mg、约0.47mg至约1.5mg、约0.47mg至约1.4mg、约0.47mg至约1.3mg、约0.47mg至约1.2mg、约0.47mg至约1.1mg、约0.47mg至约1.0mg、约0.48mg至约6.0mg、约0.48mg至约5.5mg、约0.48mg至约5.0mg、约0.48mg至约4.5mg、约0.48mg至约4.0mg、约0.48mg至约3.5mg、约0.48mg至约3.0mg、约0.48mg至约2.5mg、约0.48mg至约2.0mg、约0.48mg至约1.8mg、约0.48mg至约1.6mg、约0.48mg至约1.5mg、约0.48mg至约1.4mg、约0.48mg至约1.3mg、约0.48mg至约1.2mg、约0.48mg至约1.1mg、约0.48mg至约1.0mg、约0.49mg至约6.0mg、约0.49mg至约5.5mg、约0.49mg至约5.0mg、约0.49mg至约4.5mg、约0.49mg至约4.0mg、约0.49mg至约3.5mg、约0.49mg至约3.0mg、约0.49mg至约2.5mg、约0.49mg至约2.0mg、约0.49mg至约1.8mg、约0.49mg至约1.6mg、约0.49mg至约1.5mg、约0.49mg至约1.4mg、约0.49mg至约1.3mg、约0.49mg至约1.2mg、约0.49mg至约1.1mg、约0.49mg至约1.0mg、约0.5mg至约6.0mg、约0.5mg至约5.5mg、约0.5mg至约5.0mg、约0.5mg至约4.5mg、约0.5mg至约4.0mg、约0.5mg至约3.5mg、约0.5mg至约3.0mg、约0.5mg至约2.5mg、约0.5mg至约2.0mg、约0.5mg至约1.8mg、约0.5mg至约1.6mg、约0.5mg至约1.5mg、约0.5mg至约1.4mg、约0.5mg至约1.3mg、约0.5mg至约1.2mg、约0.5mg至约1.1mg或约0.5mg至约1.0mg。在这些实施方案中的任一个中,每日剂量任选地是单一每日剂量。在这些实施方案中的任一个中,每日剂量任选地是分开的每日剂量,例如,在预期就寝时间之前施用任何上述剂量的67%、60%50%、40%或33%并且在每天的晚些时候(诸如在半夜觉醒之后无法容易地恢复睡眠时)分别施用剩余的33%、40%、50%、60%或67%。
在一个实施方案中,向人施用的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的合适的有效每日剂量为约0.16mg。在其它实施方案中,向人施用的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的合适的有效每日剂量为约0.20mg、约0.30mg、约0.33mg、约0.35mg、约0.40mg、约0.45mg、约0.46mg、约0.47mg、约0.48mg、约0.49mg、约0.50mg、约0.525mg、约0.55mg、约0.575mg、约0.60mg、约0.625mg、约0.65mg、约0.675mg、约0.70mg、约0.725mg、约0.75mg、约0.775mg、约0.80mg、约0.825mg、约0.85mg、约0.875mg、约0.90mg、约0.925mg、约0.95mg、约0.975mg、约1.00mg、约1.10mg、约1.20mg、约1.30mg、约1.40mg、约1.50mg、约1.60mg、约1.70mg、约1.80mg、约1.90mg、约2.00mg、约2.10mg、约2.20mg、约2.30mg、约2.40mg、约2.50mg、约2.60mg、约2.70mg、约2.80mg、约2.90mg、约3.00mg、约3.25mg、约3.50mg、约3.75mg、约4.0mg、约4.5mg、约5.0mg、约5.5mg、约6.0mg、约6.5mg、约7.0mg、约7.5mg或约8.0mg。在这些实施方案中的任一个中,每日剂量任选地是单一每日剂量。在这些实施方案中的任一个中,每日剂量任选地是分开的每日剂量,例如,在预期就寝时间之前施用任何上述剂量的67%、60%50%、40%或33%并且在每天的晚些时候(诸如在半夜觉醒之后无法容易地恢复睡眠时)分别施用剩余的33%、40%、50%、60%或67%。
应当理解的是,术语“每日”意指从式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的施用时间开始的24小时周期。例如,对于普通的整晚睡眠周期,如果式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物在晚上9:30施用,则所述“天”在下一个日历日的晚上9:29结束。在另一个实例中,对于轮班工人的睡眠周期,如果在上午8:15施用式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物,则所述“天”在下一个日历日的上午8:14结束。
如本领域技术人员已知的,对于人,通过将mg剂量除以技术领域认可的人平均质量60kg,可以将人的每日剂量(以mg计)转换为mg/kg/天用量的量。例如,将人的每日剂量1.25mg如此转换成约0.021mg/kg/天剂量。
本文所述的有效给药量是指所施用的总量;也就是说,如果施用超过一种式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物,则有效给药量对应于所施用的总量。
施用可以是作为单剂量或分剂量。在一个实施方案中,仅在需要时(临时地)(例如,在无法轻易地实现睡眠的情况下,或者在半夜觉醒之后无法容易地恢复睡眠时)才施用有效剂量(dose或dosage)量。在另一个实施方案中,约每24小时例如在预期就寝时间之前施用有效剂量(dose或dosage)的量,直到失眠障碍减轻。在另一个实施方案中,在预期就寝时间之前施用有效剂量(dose或dosage)的量以减轻失眠障碍。在其它实施方案中,在连续2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、长达12天、12天、至少12天、长达14天、14天、至少14天、长达21天、21天、至少21天、长达28天、28天、至少28天、长达34天、34天、至少34天、长达40天、40天、至少40天、长达50天、50天、至少50天、长达60天、60天、至少60天、长达75天、75天、至少75天、长达90天、90天、至少90天、长达120天、120天、至少120天、长达150天、150天、至少150天、长达180天、180天、至少180天、长达270天、270天、至少270天、长达360天、360天、或在连续至少360天在预期就寝时间之前施用有效剂量(dose或dosage)的量以减轻失眠障碍。在其它实施方案中,每天在预期就寝时间之前施用有效剂量(dose或dosage)的量,持续至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、长达12周、12周、至少12周、长达16周、16周、至少16周、长达26周、26周、至少26周、长达52周、52周、至少52周。在其它实施方案中,每天在预期就寝时间之前施用有效剂量(dose或dosage)的量,持续至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、长达12个月、12个月、至少12个月。在这些实施方案中的任一个中,每日剂量任选地是单一每日剂量。
在一个实施方案中,在准备睡觉时施用有效剂量(dose或dosage)的量,所述准备睡觉时可以是例如在预期就寝时间之前约90分钟。在其它实施方案中,在准备睡觉时施用有效剂量(dose或dosage)的量,所述准备睡觉时可以是在预期就寝时间之前约75分钟、之前约60分钟、之前约45分钟、之前约30分钟、之前约20分钟、之前约20分钟或更少时间、之前约15分钟、之前约15分钟或更少时间、之前约10分钟、之前约10分钟或更少时间、之前约5分钟、之前约5分钟或更少时间、之前约2分钟、之前约2分钟或更少时间、或之前约1分钟、或在预期就寝时间。
在一个实施方案中,在准备睡觉时施用有效剂量(dose或dosage)的量,所述准备睡觉时可以是例如在预期就寝时间之前约90分钟至之前约30分钟。在其它实施方案中,在准备睡觉时施用有效剂量(dose或dosage)的量,所述准备睡觉时可以是在预期就寝时间之前约90分钟至之前约30分钟、之前约75分钟至之前约30分钟、之前约60分钟至之前约30分钟、之前约45分钟至之前约30分钟、之前约90分钟至之前约20分钟、之前约75分钟至之前约20分钟、之前约60分钟至之前约20分钟、之前约45分钟至之前约20分钟、之前约30分钟至之前约20分钟、之前约90分钟至之前约15分钟、之前约75分钟至之前约15分钟、之前约60分钟至之前约15分钟、之前约45分钟至之前约15分钟、之前约30分钟至之前约15分钟、之前约20分钟至之前约15分钟、之前约90分钟至之前约10分钟、之前约75分钟至之前约10分钟、之前约60分钟至之前约10分钟、之前约45分钟至之前约10分钟、之前约30分钟至之前约10分钟、之前约20分钟至之前约10分钟、之前约15分钟至之前约10分钟、之前约90分钟至之前约5分钟、之前约75分钟至之前约5分钟、之前约60分钟至之前约5分钟、之前约45分钟至之前约5分钟、之前约30分钟至之前约5分钟、之前约20分钟至之前约5分钟、之前约15分钟至之前约5分钟、之前约10分钟至之前约5分钟,或者在预期就寝时间之前约90分钟、75分钟、60分钟、45分钟、30分钟、20分钟、15分钟或10分钟至约预期就寝时间。
在一个实施方案中,每天施用有效剂量(dose或dosage)的量以治疗或预防与酒精戒断相关的失眠。在另一个实施方案中,在预期就寝时间之前施用有效剂量(dose或dosage)的量以治疗或预防与酒精戒断相关的失眠。在另一个实施方案中,在停止酒精饮用之后(例如,在患有酒精使用障碍的受试者开始放弃酒精饮用之后)开始施用有效剂量(dose或dosage)的量。在另一个实施方案中,在停止酒精饮用之后开始施用的有效剂量(dose或dosage)的量可以在饮用酒精(例如,已经放弃酒精的受试者饮用酒精)之后继续施用。在另一个实施方案中,在停止酒精饮用之前(例如,当患有酒精使用障碍的受试者继续饮用时)施用有效剂量(dose或dosage)的量。在其它实施方案中,在酒精饮用停止之后至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、长达12天、12天、至少12天、长达14天、14天、至少14天、长达21天、21天、至少21天、长达28天、28天、至少28天、长达34天、34天、至少34天、长达40天、40天、至少40天、长达50天、50天、至少50天、长达60天、60天、至少60天、长达75天、75天、至少75天、长达90天、90天、至少90天、长达120天、120天、至少120天、长达150天、150天、至少150天、长达180天、180天、至少180天、长达270天、270天、至少270天、长达360天、360天、或至少360天开始施用有效剂量(dose或dosage)的量。在其它实施方案中,在酒精饮用停止之后至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、长达12周、12周、至少12周、长达16周、16周、至少16周、长达26周、26周、至少26周、长达52周、52周、至少52周开始施用有效剂量(dose或dosage)的量。在其它实施方案中,在酒精饮用停止之后至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、长达12个月、12个月、至少12个月开始施用有效剂量(dose或dosage)的量。在这些实施方案中的任一个中,每日剂量任选地是单一每日剂量。
可以将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物施用至已经摄入酒精的受试者,或者受试者可能在施用所述化合物后摄入酒精。在一个实施方案中,所摄入的乙醇的量为约0.05g/kg至约5.0g/kg;约0.05g/kg至约2.0g/kg;约0.05g/kg至约1.0g/kg;约0.05g/kg至约0.5g/kg;约0.05g/kg至约0.2g/kg;约0.2g/kg至约5.0g/kg;约0.2g/kg至约2.0g/kg;约0.2g/kg至约1.0g/kg;约0.2g/kg至约0.8g/kg;约0.2g/kg至约0.5g/kg;约0.5g/kg至约5.0g/kg;约0.5g/kg至约2.0g/kg;约0.5g/kg至约1.0g/kg;或约0.5g/kg至约0.8g/kg。
在一个实施方案中,包含根据本公开的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物被用作药物。在另一个实施方案中,公开了包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物,所述组合物可以用于制备含有所述组合物的药物。
在另一个实施方案中,包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物可用作治疗或预防睡眠障碍的药物。在另一个实施方案中,包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物可用作治疗或预防睡眠障碍的药物,其中所述睡眠障碍是失眠障碍、嗜睡障碍、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、酒精诱发的睡眠障碍或其任何组合。
在另一个实施方案中,包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物可用作治疗睡眠障碍的药物。在另一个实施方案中,包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物可用作治疗睡眠障碍的药物,其中所述睡眠障碍是失眠障碍、嗜睡障碍、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、酒精诱发的睡眠障碍或其任何组合。
在另一个实施方案中,包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物可用作预防睡眠障碍的药物。在另一个实施方案中,包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物可用作预防睡眠障碍的药物,其中所述睡眠障碍是失眠障碍、嗜睡障碍、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、酒精诱发的睡眠障碍或其任何组合。
在另一个实施方案中,包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物可用作治疗或预防失眠障碍的药物。在另一个实施方案中,包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物可用作治疗失眠障碍的药物。在另一个实施方案中,包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物可用作预防失眠障碍的药物。
在另一个实施方案中,包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物可用作治疗或预防酒精诱发的睡眠障碍的药物。在另一个实施方案中,包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物可用作治疗酒精诱发的睡眠障碍的药物。在另一个实施方案中,包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物可用作预防酒精诱发的睡眠障碍的药物。
对于这些用途中的任何用途,包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物还可以在药物中包含第二治疗剂。
在有需要的动物中治疗或预防失眠障碍的方法还可以包括向被施用过式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物(即第一治疗剂)的动物共同施用第二治疗剂。在一个实施方案中,以有效量施用第二治疗剂。
第二治疗剂的有效量将是本领域技术人员已知的,这视所述剂而定。然而,鉴于本公开,确定第二治疗剂的最佳有效量范围完全在技术人员的能力范围内。式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物和所组合的第二治疗剂可以加和地或协同地起作用来治疗失眠障碍,或者它们可以彼此独立地起作用,使得式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物治疗或预防失眠障碍,并且第二治疗剂治疗或预防另一种障碍,所述另一种障碍可以与所述失眠障碍相同或不同。在本公开的一个实施方案中,在将第二治疗剂共同施用至动物以治疗障碍(例如,睡眠障碍)的情况下,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的最小有效量可以小于其在不施用第二治疗剂的情况下的最小有效量。在此实施方案中,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物和第二治疗剂可以协同地起作用以治疗或预防失眠障碍。
在一个实施方案中,将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物与第二治疗剂作为单一组合物同时施用,所述单一组合物包含有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物和有效量的第二治疗剂。另选地,将包含有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的组合物和包含有效量的第二治疗剂的第二组合物同时施用。在另一个实施方案中,在施用有效量的第二治疗剂之前或之后施用有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物。在此实施方案中,在第二治疗剂发挥其治疗效果的同时施用式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物,或者在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物发挥其治疗效果来治疗或预防失眠障碍的同时施用第二治疗剂。
第二治疗剂可以是但不限于类阿片激动剂、非类阿片镇痛剂、非甾体类抗炎剂、抗偏头痛剂、第二镇静剂或催眠药、Cox-II抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、止吐药、β-肾上腺素能阻滞剂、抗惊厥药、抗抑郁药、Ca2+通道阻滞剂、抗癌剂、用于预防或治疗UI的剂、用于治疗或预防焦虑症的剂、用于治疗或预防记忆障碍的剂、用于治疗或预防肥胖症的剂、用于治疗或预防便秘的剂、用于治疗或预防咳嗽的剂、用于治疗或预防腹泻的剂、用于治疗或预防高血压的剂、用于治疗或预防癫痫的剂、用于治疗或预防厌食/恶病质的剂、用于治疗或预防药物滥用的剂、用于治疗或预防溃疡的剂、用于治疗或预防IBD的剂、用于治疗或预防IBS的剂、用于治疗或预防成瘾性障碍的剂、用于治疗或预防帕金森氏病(Parkinson’s disease)和帕金森症的剂、用于治疗或预防中风的剂、用于治疗或预防癫痫发作的剂、用于治疗或预防瘙痒病症的剂、用于治疗或预防精神病的剂、用于治疗或预防亨廷顿氏舞蹈病(Huntington’s chorea)的剂、用于治疗或预防ALS的剂、用于治疗或预防认知障碍的剂、用于治疗或预防偏头痛的剂、用于抑制呕吐的剂、用于治疗或预防运动障碍的剂、用于治疗或预防抑郁的剂、用于治疗或预防酒精使用障碍的剂、或其任何混合物。
有用的类阿片激动剂的实例包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯硝胺咪、可待因、二氢脱氧吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、地恩吗啡酮(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢化吗啡酮、羟基哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、羟甲左吗喃、左芬啡烷、罗芬太尼(lofentanil)、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲氢吗啡酮、吗啡、密罗啡因(myrophine)、纳布啡、罂粟碱、烟酰吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、阿片全碱、镇痛新、苯吗庚酮、非诺吗烷、吩那唑新(phenoperidine)、去痛定、哌腈米特、丙庚嗪、二甲哌替啶(promedol)、异丙哌替啶、丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其任何混合物。
在某些实施方案中,类阿片激动剂是可待因、氢化吗啡酮、氢可酮、氧可酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、氧吗啡酮、其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其任何混合物。
有用的非类阿片镇痛剂的实例包括但不限于非甾体类抗炎剂,诸如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯恶洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬(flubufen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普马洛芬(pramoprofen)、莫罗洛芬(muroprofen)、曲美洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸(zomepirac)、硫平酸、齐多美辛(zidometacin)、阿西美辛、芬替酸(fentiazac)、环氯茚酸(clidanac)、奥昔平酸(oxpinac)、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、其药学上可接受的盐、或其任何混合物。其它合适的非类阿片镇痛剂包括以下非限制性的化学类别的镇痛剂、退热药、非甾体类抗炎药;水杨酸衍生物,包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酸酯(salsalate)、二氟尼柳、双水杨酸(salicylsalicylic acid)、柳氮磺吡啶和奥沙拉嗪;对氨基苯酚衍生物,包括对乙酰氨基酚和非那西汀;吲哚和茚乙酸,包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸;杂芳基乙酸,包括托美汀、双氯芬酸和酮咯酸;邻氨基苯甲酸(芬那酸类)、包括甲灭酸和甲氯芬那酸;烯醇酸,包括奥昔康类(吡罗昔康、替诺昔康)和吡唑烷二酮(苯基丁氮酮、羟芬沙隆(oxyphenthartazone));烷酮(alkanones),包括纳布美通;其药学上可接受的盐;或其任何混合物。关于NSAID的更详细的描述,参见Insel,“Analgesic-Antipyreticand Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,”第617-657页于Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics(Goodman等人编辑,第9版,McGraw-Hill,New York 1996)中,以及Hanson,“Analgesic,Antipyreticand Anti-Inflammatory Drugs,”第1196-1221页于Remington:The Science andPractice of Pharmacy第H卷(Gennaro编辑,第19版,Mack Publishing,Easton,PA,1995),所述文献据此以引用方式整体并入。
有用的第二镇静剂或催眠药的实例包括但不限于苯并二氮杂类药物,包括劳拉西泮、替马西泮和三唑仑;巴比妥类药物,包括苯巴比妥、戊巴比妥和司可巴比妥;所谓的“z-药物”,包括扎来普隆、唑吡坦和佐匹克隆;雷美替胺;苏沃雷生;其药学上可接受的盐;或其任何混合物。
有用的Cox-II抑制剂和5-脂氧合酶抑制剂及其组合的实例描述于美国专利号6,136,839,其据此以引用方式整体并入。有用的Cox-II抑制剂的实例包括但不限于塞来昔布、DUP-697、氟舒胺、美洛昔康、6-MNA、L-745337、罗非昔布、纳布美通、尼美舒利、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺、D-1367、SC-5766、PD-164387、依托昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、其药学上可接受的盐、或其任何混合物。
有用的抗偏头痛剂的实例包括但不限于阿吡必利、溴隐亭、双氢麦角胺、多拉司琼、麦角柯宁碱、麦角异柯宁碱(ergocorninine)、麦角卡里碱、麦角新碱、麦角碱、麦角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替嗪(fonazine)、酮色林、麦角乙脲、洛美利嗪、甲麦角新碱、美西麦角、美托洛尔、那拉曲坦、奥昔托隆、苯噻啶(pizotyline)、普萘洛尔、利培酮、利扎曲坦、舒马曲坦、噻吗洛尔、曲唑酮、佐米曲坦、其药学上可接受的盐、或其任何混合物。
有用的抗惊厥药的实例包括但不限于乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨鲁米特、4-氨基-3-羟丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、溴化钙、卡马西平、桂溴胺(cinromide)、氯美噻唑、氯硝西泮、地西酰胺、地沙双酮、二甲双酮、去氧苯妥英(doxenitroin)、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、氟苯乙砜(fluoresone)、加巴喷丁、5-羟色氨酸、拉莫三嗪、溴化镁、硫酸镁、美芬妥因、甲基苯巴比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺(methsuximide)、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、尼美西泮、硝西泮、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥(phenetharbital)、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲基巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英钠(phethenylate sodium)、溴化钾、普瑞巴林(pregabaline)、普里米酮、普罗加比、溴化钠、索拉难(solanum)、溴化锶、琥氯非尼、舒噻嗪、替群妥英(tetrantoin)、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸、唑尼沙胺、其药学上可接受的盐、或其任何混合物。
有用的Ca2+通道阻滞剂的实例包括但不限于苄普地尔、克仑硫卓、地尔硫卓、芬地林、加洛帕米、米贝拉地尔、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、依拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、泛托法隆、哌克昔林、或其药学上可接受的盐、或其任何混合物。
用于治疗或预防UI的有用治疗剂的实例包括但不限于丙胺太林、丙咪嗪、茛菪碱、奥昔布宁、双环胺、其药学上可接受的盐、或其任何混合物。
用于治疗或预防焦虑症的有用治疗剂的实例包括但不限于苯并二氮杂类药物,诸如阿普唑仑、溴替唑仑、氯二氮平、氯巴占、氯硝西泮、氯氮卓、地莫西泮、地西泮、艾司唑仑、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西夸西泮、替马西泮、和三唑仑;非苯并二氮杂类药剂,诸如丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、替螺酮、佐匹克隆(zolpicone)、唑吡坦和扎来普隆;镇定剂,诸如巴比妥类,例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲基苯巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和硫喷妥钠;丙二醇氨基甲酸酯,诸如甲丙氨酯和泰巴氨酯;其药学上可接受的盐;或其任何混合物。
用于治疗或预防腹泻的有用治疗剂的实例包括但不限于地芬诺酯、洛哌丁胺、其药学上可接受的盐、或其任何混合物。
用于治疗或预防癫痫的有用治疗剂的实例包括但不限于卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、普里米酮、丙戊酸、三甲双酮、苯并二氮杂类药物、γ乙烯基GABA、乙酰唑胺、非尔氨酯、其药学上可接受的盐、或其任何混合物。
用于治疗或预防药物滥用的有用治疗剂的实例包括但不限于美沙酮、地昔帕明、金刚烷胺、氟西汀、丁丙诺啡、鸦片制剂激动剂、3-苯氧吡啶、左旋乙酰美沙酮盐酸盐、血清素拮抗剂、其药学上可接受的盐、或其任何混合物。
非甾体类抗炎剂、5-脂氧合酶抑制剂、止吐药、β-肾上腺素能阻滞剂、抗抑郁药和抗癌剂的实例是本领域已知的并且可以由本领域技术人员选择。用于治疗或预防记忆障碍、肥胖症、便秘、咳嗽、高血压、厌食/恶病质、溃疡、IBD、IBS、成瘾性障碍、帕金森氏病和帕金森症、中风、癫痫发作、瘙痒病症、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、ALS、认知障碍、偏头痛、运动障碍、抑郁症、和/或治疗、预防或抑制呕吐的有用治疗剂的实例包括本领域已知的那些治疗剂并且可以由本领域技术人员选择。
用于治疗或预防酒精使用障碍的药剂的实例是本领域已知的并且可以由本领域技术人员选择。用于治疗或预防酒精使用障碍的有用治疗剂的实例包括但不限于双硫仑、纳曲酮、阿坎酸、加巴喷丁、托吡酯、纳美芬、纳洛酮、氟西汀和喹硫平。
本公开的组合物通过如下方法来制备,所述方法包括将式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物与药学上可接受的载体或赋形剂混合。可以使用已知的将化合物(或衍生物)与药学上可接受的载体或赋形剂混合的方法来完成混合。在一个实施方案中,式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物以有效量存在于组合物中。
5.7药盒
本公开还提供了药盒,所述药盒可以简化式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的处理和向动物的施用。
本公开的典型药盒包含式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物的单位剂型。在一个实施方案中,单位剂型适合于口服施用,诸如但不限于胶囊、明胶胶囊、囊片、或片剂(诸如ODT或整吞片剂)。在另一个实施方案中,单位剂型包含第一容器,所述第一容器可以是无菌的,包含有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物、和药学上可接受的载体或赋形剂。药盒还可以包含指导使用式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物来治疗或预防失眠障碍的标签或印刷的说明书。药盒还可以包含第二治疗剂的单位剂型,例如,包含有效量的第二治疗剂和药学上可接受的载体或赋形剂的第二容器。在另一个实施方案中,药盒包含含有有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其溶剂化物、有效量的第二治疗剂以及药学上可接受的载体或赋形剂的容器。第二治疗剂的实例包括但不限于上文所列的那些治疗剂。
本公开的药盒还可以包含可用于施用单位剂型的装置。这样的装置的实例包括但不限于注射器、滴注袋、贴剂、吸入器和灌肠袋。
阐述以下实施例以帮助理解本发明,并且不应将其解释为具体限制本文所描述和要求保护的本发明。将在本领域技术人员的能力范围内的本发明的此类变化(包括现在已知或以后开发的所有等同物的取代)以及配方的变化或实验设计的变化均应视为并入本文落入本发明的范围内。
6.实施例
以下某些实施例涉及用于治疗或预防睡眠障碍的方法,所述方法通过将式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物施用至需要这种治疗的人来进行。
6.1实施例1:人类试验方案
进行了一项随机化、双盲、多中心的5期交叉重复剂量研究,其评估化合物(1C)对患有失眠障碍成人失眠的受试者的睡眠效率(“SE”)、总睡眠时间(“TST”)、入睡后醒来时间(“WASO”)、持续睡眠潜伏期(“LPS”)和睡眠阶段N2的时间的效应。所述研究随机分配了多达约30名受试者以实现至少约24名完成者(即完成了所有5个给药期的受试者)。受试者另外包括年龄在18至64岁(包括18岁和64岁)的健康男性和女性,他们具有成人失眠史(根据DSM-5标准所定义的失眠障碍)并且原本没有显著的医学或精神病史。
这项研究在约27天的治疗期内在相隔至少五天的5个单独给药期(给药期1-5)中的每个给药期中使用了连续两个夜晚的口服施用的化合物(1C)或安慰剂给药。将化合物(1C)在立即释放片剂中口服施用,所述立即释放片剂包含药学上可接受的赋形剂交联羧甲基纤维素钠(FMC Health and Nutrition,Philadelphia,PA)、羟丙基纤维素(AshlandInc.,Covington,KY)、微晶纤维素(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和甘露醇(SPI Pharma,Wilmington,DE)。向每名受试者施用0.5mg、1.0mg、3.0mg或6.0mg的单剂量的化合物(1C),并且每名受试者在他们中位习惯就寝时间之前约30分钟接受给药。与化合物(1C)片剂匹配的安慰剂片剂以相同的方式口服施用。安慰剂片剂包含四种上文所述的药学上可接受的赋形剂,但不含化合物(1C)。
所述研究由三个时期组成:(1)随机化前期(长达28天)、(2)治疗期(27天)、和(3)随访期。
(1)随机化前期的方案包括筛选访视(“访视1”),对于成功的受试者,随后进行基线访视(“访视2”),每次访视的详细描述如下。
在筛选访视(第-28天至第-8天)期间,尤其获得了生命体征、医学、睡眠和精神病史、临床实验室测试结果、药物筛选结果、哥伦比亚自杀严重性等级量表(“C-SSRS”)评估和ECG。如果需要清除违禁药物,则此清除在筛选期间完成。成功完成筛选访视的每名受试者都收到其中记录例如受试者的预期就寝时间的睡眠习惯日志,所述日志在基线访视之前至少连续七天完成使得可以评估所述受试者的中位习惯就寝时间。
在基线访视(第-7至-6天)期间,成功的受试者在第-7天的下午或晚上到达临床单位。在那时,他们开始停留连续两个夜晚,在此期间,每名受试者在第一天夜晚(夜晚1)进行持续8小时的连续PSG记录,以评估资格标准并筛选出患有睡眠呼吸暂停或因唤醒引起的周期性肢体运动的受试者。仍然成功的受试者在第二天夜晚(夜晚2)进行了另外八小时的连续PSG记录,这根据在基线访视的夜晚1和夜晚2获得的数据平均值确定受试者是否符合睡眠资格标准。在基线访视期间,受试者还练习并参加了本研究中使用的睡眠后测试,即数字符号替代测试(“DSST”),并让他们熟悉卡罗林斯卡嗜睡量表(“KSS”)评价表。为了评估受试者对睡眠“质量”和“数量”的理解,使用一项睡眠后问卷调查以提出问题,诸如“昨晚您上床和关灯之后入睡花费了多少分钟?”,“您在夜晚觉醒了几次?”以及“根据从1至10的量表,1为差且10为极好,您如何评价您昨晚的睡眠质量?”。基线访视之后符合所有资格标准的受试者在大约七天后返回以进入治疗期(给药期1-5)。
所使用的PSG记录程序的概述如下。除了将A1-A2标记变更为M1-M2以外按照AASM睡眠评分手册(Berry等人,“The AASM Manual for the Scoring of Sleep andAssociated Events:Rules,Terminology and Technical Specifications,”版本2.0.3,American Academy of Sleep Medicine,Darien,IL,(2014)),根据国际10-20系统推导出EEG电极的标准放置位置(参见例如,Jasper,“The ten-twenty electrode system of theinternational federation,”Electroencephalography Clin.Neurophys.10:371-375(1958))。此系统要求电极以与标志性解剖点的测量关系来定位。EOG、颏下EMG电极、胫前肌EMG电极和气流传感器的标准放置与AASM睡眠评分手册一致。
用于EEG记录的电极是预期用于EEG记录的标准金杯或银杯电极。这些电极为大约4至10mm的直径,并且连接到具有适当连接器的细线。用于EOG和EMG记录的电极是带有卡扣式连接器的大约12mm直径的自粘电极,所述卡扣式连接器使电极能够连接到具有适当连接器的细线。用于ECG记录的电极是带有卡扣式连接器的大约12mm直径的自粘电极(例如,3MRED DOT电极或MEDITRACE电极),所述卡扣式连接器使电极能够连接到具有适当连接器的细线。
在电极放置之前通过根据制造商的建议使用棉签在头皮和皮肤表面均应用温和磨蚀性清洁剂来彻底清洁与电极接触的点的头皮和皮肤表面。使用异丙醇擦拭磨擦过的表面。然后将少量的导电性EEG糊状物应用于头皮或皮肤表面以及杯状电极上。当面部或身体的毛发出现在期望的位置时,如果可能与所需电极放置的偏差很小,则将电极重新定位到相邻区域,否则,将面部或身体的毛发去除。
所有EEG、EOG、颏下EMG、肢体EMG和ECG电极的电阻抗均小于5k欧姆(Ohm);在开始记录之前使用可商购获得的阻抗计检查电阻。在“熄灯”之前45分钟进行每次PSG记录之前校准数字PSG系统。校准涉及使用内部生成的已知电压的输入信号,所述输入信号用作基准,根据所述基准对生理数据进行测量和定量。数字PSG校准设置如下:
通道 | 低频滤波器(Hz) | 高频滤波器(Hz) |
EOG | 0.3 | 35 |
EMG | 10 | 70至120 |
EEG | 0.3 | 35 |
ECG | 0.3 | 70 |
气流 | 0.1 | 15 |
EEG信号的获取以最小采样速率进行,所述采样速率大约是高频滤波器设置的三倍。具体地,使用指定的高频滤波器设置收集的EEG的最小采样速率为每秒至少100个样品或100Hz。没有使用大于256Hz的采样速率。所有PSG数据的最小存储速率为200Hz。
生物校准(Biological calibration)或“生物校准”(biocalibration)是这样一个程序,其中,卧床和仰卧的受试者安静地醒着并以指定的顺序进行特定的动作或运动,使得可以评估PSG信号的质量。熄灯之前15分钟进行生物校准。然而,在完成生物校准程序后受试者立即醒来并指示其坐起来以在熄灯之前留出合理的时间来“安顿”。指示受试者在进行生物校准程序时不要不必要地移动其头部或身体,使得头部或身体的移动不会导致遮蔽生物校准信号的伪影。根据以下时间表在PSG夜晚进行生物校准程序:
在夜晚1使用以特定顺序显示的18个记录通道的PSG“筛选剪辑”。在夜晚2和治疗夜晚使用以特定顺序显示的12个记录通道的“治疗剪辑”。从筛选剪辑中淘汰以下电极衍生物或位置以产生治疗剪辑:左胫前肌、右胫前肌、鼻/口气流(热敏电阻)、鼻气流(鼻压力换能器)、呼吸电感体积描记法、和呼吸电感体积描记法。
(2)27天的治疗期包括五个相隔至少5天的给药期(给药期1-5)。一旦确认继续符合资格,就在第1天报到时将受试者随机化进行治疗。给药期1(第1至6天)、给药期2(第7至12天)、给药期3(第13至18天)、给药期4(第19至24天)和给药期5(第25至27天)(基于两个期之间的最少5天清除时间)中的每个给药期包括连续两个夜晚的停留,在此期间受试者在所述给药期的两个晚上接受相同剂量的研究药物(化合物(1C))或安慰剂。根据研究随机化时间表,在每个给药期内,在每名受试者的中位习惯就寝时间(根据睡眠日志确定舍入到最近的一刻钟)之前30分钟施用研究药物。受试者在不受干扰的环境中卧床花费的时间固定为8小时(即960PSG帧,每帧30秒的持续时间)。
在晚上时间给药研究药物后,受试者进行八小时的连续PSG记录。次日残余效应通过DSST和KSS评价进行评估,并从“开灯”之后大约30分钟开始按所述顺序收集。在PSG记录完成后,从开灯之后30分钟开始并且此后在关灯后大约16小时内定期在临床单位中施用所有测试。每名受试者在开灯之后还完成一次睡眠后问卷调查,以便可以评估有关他们睡眠的“质量”和“数量”的主观印象。在每个给药期中的第二天夜晚给药之前,对受试者进行任何残留嗜睡的评价。对于展现出持续镇静作用的受试者,停止第二天夜晚给药。受试者留在医务室直到残留症状最小化。
在筛选访视期间和从给药期5(第27天)出院之前,受试者进行了尿液分析,收集了显微镜学、化学和血液学资料。
在每个给药期的夜晚1和夜晚2给药前、每个给药期的夜晚1施用之后15分钟、以及在每个给药期的夜晚2施用之后9、10、11、12、14和16小时收集血液,以确定血浆中的药物浓度。
(3)随访期(第28-36天)包括在上次剂量的研究药物之后6至9天完成一次通话,以监测自上次访视以来的不良反应和伴随药物/疗法的使用。
6.2实施例2:统计方法
通常,分类变量按受试者的计数(“N”)和百分比进行汇总。连续变量按非缺失观测值(“n”)、平均值、标准偏差(“SD”)、标准误差(“STDE”)、中位数、以及最小和最大值进行汇总。
全部分析人群(“FAP”)是被随机化并接受了一个剂量研究药物的受试者组。呈现每个治疗组中对研究药物的暴露。功效的分析人群为FAP。
功效的重要指标是如通过PSG所测量的化合物(1C)对SE的效应。出于汇总和分析的目的,每名受试者每次治疗使用从PSG获得的平均SE。它是通过根据治疗期或基线取第1天和第2天的SE平均值推导出。在比较之前,将每个治疗期的两个PSG夜晚平均。当这几天中只有一天的数据可用时,将可用数据视为所述时期的测量值。通过使用描述性统计按治疗组汇总了SE的基线、基线后和基线变化。通过使用混合模型方法进行统计分析以比较化合物(1C)与安慰剂,所述混合模型方法包括时期、顺序和治疗作为固定效应、所述顺序内的受试者作为随机效应、SE的基线测量值作为协变量。使用2侧显著性水平0.05进行比较。
对受试者进行了八小时的PSG记录,并且由中央读取器对PSG进行收集和评分。根据AASM标准准则基于30秒帧对睡眠阶段进行评分。因而,在治疗期内汇编了多导睡眠描记术参数,包括LPS、REM潜伏期、NAW、TST、WASO、以及阶段N1、N2、N3和REM的总分钟数。因而,在治疗期内还汇编了如通过睡眠后问卷调查测量的主观睡眠质量和睡眠深度。
通过使用描述性统计按治疗组汇总了WASO的基线、基线后和基线变化。通过使用混合模型方法进行分析,所述混合模型方法包括时期、顺序和治疗作为固定效应、所述顺序内的受试者作为随机效应、WASO的基线测量值作为协变量。
如上文关于WASO参数详细所述,汇总并分析了其它变量(TST;LPS;阶段N1、N2、N3和REM的总分钟数;REM潜伏期;如通过PSG测量的NAW;以及如通过睡眠后问卷调查测量的睡眠质量和睡眠深度)。使用描述性统计汇总了通过DSST和KSS测量的次日残余效应参数。
缺失数据处理-对于PSG睡眠参数,其基线被定义为在第-7和-6天开始的夜晚(分别为夜晚1和夜晚2)的评估。对于次日残余效应参数(诸如DSST和KSS),其基线被定义为在夜晚1和夜晚2后的天(即分别为第-6和-5天)的评估。缺失数据在列表中显示为缺失,并且在汇总中被视为缺失。没有进行数据填补。
安全性-使用监管活动医学词典(“MedDRA”,版本16.1)将受试者的不良反应(“AE”)分类为优选术语和相关的系统器官类别(“SOC”)。治疗期出现的AE(“TEAE”)被定义为在第一剂量研究药物之后开始或严重性增加并且包括次日残余效应(如果有)的AE。在第一剂量研究药物之后发生的AE被认为是TEAE,并且被归因于最近一次所施用的治疗。通过针对安全性人群按照MedDRA优选术语(嵌套在SOC内)呈现每个治疗组的AE发生率,汇总了治疗期出现的AE。
6.3实施例3:睡眠效率结果
通过将TST/TIB之比乘以100将SE以百分比形式表示。在这项研究中,TIB为8小时。图1中的条形图提供了基线访视、施用4个剂量的化合物(1C)中的每个剂量后的时期、以及施用安慰剂后的时期的SE的图形表示。“夜晚1”条代表给药期1-5的第一夜晚或基线访视的第一夜晚的平均SE结果,“夜晚2”条代表给药期1-5的第二夜晚或基线访视的第二夜晚的平均SE结果,并且“平均值”条代表在给药期1-5或基线访视的所有夜晚的SE评估的平均值。
下表1汇总了与“平均值”条有关的SE测定结果,并提供了其统计分析。数量“N”代表施用每个剂量的受试者数量。
表1:睡眠效率(“SE”)和统计分析(全分析人群)
从图1和表1中的数据可见,睡眠效率是一个重要的、还具有临床意义的功效指标,在所有治疗组中均显著增加,对于0.5、1.0、3.0和6.0mg的化合物(1C)剂量展现出LSM的差异分别理想地稳定增加了4.1%、6.7%、9.7%和11.0%。从本实施例的结果显而易见的另一个重要特征是SE的增加与化合物(1C)剂量的增加大致成比例。
6.4实施例4:总睡眠时间结果
图2中的条形图提供了基线访视、施用4个剂量的化合物(1C)中的每个剂量后的时期、以及施用安慰剂后的时期的TST的图形表示。“夜晚1”条代表给药期1-5的第一夜晚或基线访视的第一夜晚的平均TST结果,“夜晚2”条代表给药期1-5的第二夜晚或基线访视的第二夜晚的平均TST结果,并且“平均值”条代表在给药期1-5或基线访视的所有夜晚的TST评估的平均值。
下表2汇总了与“平均值”条有关的TST测定结果,并提供了其统计分析。数量“N”代表施用每个剂量的受试者数量。
表2:总睡眠时间(“TST”)和统计分析(全分析人群)
从图2和表2中的数据可见,总睡眠时间是另一个关键的、还具有临床意义的功效指标,在所有治疗组中均显著增加,对于0.5、1.0、3.0和6.0mg的化合物(1C)剂量展现出LSM的差异分别理想地稳定增加了19.8、32.3、46.4和52.9分钟。从本实施例的结果显而易见的另外的重要特征是TST的增加与化合物(1C)剂量的增加大致成比例。
6.5实施例5:入睡后醒来时间结果
图3中的条形图提供了基线访视、施用4个剂量的化合物(1C)中的每个剂量后的时期、以及施用安慰剂后的时期的WASO的图形表示。“夜晚1”条代表给药期1-5的第一夜晚或基线访视的第一夜晚的平均WASO结果,“夜晚2”条条代表给药期1-5的第二夜晚或基线访视的第二夜晚的平均WASO结果,并且“平均值”代表在给药期1-5或基线访视的所有夜晚的WASO评估的平均值。
下表3汇总了与“平均值”条有关的WASO测定结果,并提供了其统计分析。数量“N”代表施用每个剂量的受试者数量。
表3:入睡后醒来时间(“WASO”)和统计分析(全分析人群)
从图3和表3中的数据可见,入睡后醒来时间是另一个关键的、还具有临床意义的功效指标,在所有治疗组中均显著减少,对于0.5、1.0、3.0和6.0mg的化合物(1C)剂量展现出LSM的差异分别理想地稳定减少了24.3、31.8、46.4和50.8分钟。从本实施例的结果显而易见的另外的重要特征是WASO的减少与化合物(1C)剂量的增加大致成比例。
6.6实施例6:持续睡眠潜伏期结果
图4中的条形图提供了基线访视、施用4个剂量的化合物(1C)中的每个剂量后的时期、以及施用安慰剂后的时期的LPS的图形表示。“夜晚1”条代表给药期1-5的第一夜晚或基线访视的第一夜晚的平均LPS结果,“夜晚2”条代表给药期1-5的第二夜晚或基线访视的第二夜晚的平均LPS结果,并且“平均值”条代表在给药期1-5或基线访视的所有夜晚的LPS评估的平均值。
下表4汇总了与“平均值”栏有关的LPS测定结果,并提供了其统计分析。数量“N”代表施用每个剂量的受试者数量。
表4:持续睡眠潜伏期(“LPS”)和统计分析(全分析人群)
从图4和表4中的数据可见,在任何治疗组中,例如,p值、持续睡眠潜伏期没有显著差异。
6.7实施例7:睡眠阶段N2的结果
图5中的条形图提供了基线访视、施用4个剂量的化合物(1C)中的每个剂量后的时期、以及施用安慰剂后的时期的睡眠阶段N2的时长的图形表示。“夜晚1”条代表给药期1-5的第一夜晚或基线访视的第一夜晚的平均的睡眠阶段N2的时长的结果,“夜晚2”条代表给药期1-5的第二夜晚或基线访视的第二夜晚的平均的睡眠阶段N2的时长的结果,并且“平均值”条代表在给药期1-5或基线访视的所有夜晚的睡眠阶段N2的时长的平均值。
下表5汇总了与“平均值”栏有关的睡眠阶段N2的时长的测定结果,并提供了其统计分析。数量“N”代表施用每个剂量的受试者数量。
表5:睡眠阶段N2的时间和统计分析(全分析人群)
从图5和表5中的数据可见,睡眠阶段N2的时长在所有治疗组中均显著增加,对于0.5、1.0、3.0和6.0mg的化合物(1C)剂量展现出LSM的差异分别理想地稳定增加了33.6、45.7、108.5和122.8分钟。从本实施例的结果显而易见的另外的重要特征是睡眠阶段N2的时长的增加与化合物(1C)剂量的增加大致成比例。
6.8实施例8:数字符号替代测试(“DSST”)结果
熟知的DSST是一种纸笔式神经心理学测试,其探索注意力和心理运动速度并因此可用于指示次日残余效应(如果有)。当在一段时间内进行多次施用时,DSST提供了表现变化的客观指示。
要求每名受试者按如下方式将符号与其对应的数字进行匹配。呈现在页面顶部包含显示数字(从1到9)与符号对之间的对应关系的键表的单一页面,每名受试者在最多93个空白方块中填入与每个空白方块上方显示的数字配对的符号。在允许的90秒时限内,受试者尽可能多地填入方块。根据正确符号的数量来确定得分。在90秒的时段开始之前提供一个不限时的7个空白方块练习机会。使用六个不同版本的测试以避免在仅使用单个版本时可能发生的学习效应。
在基线访视(访视2)的每个夜晚之后以及在给药期1-5的每个夜晚之后在完成PSG记录后,在开灯之后大约1/2小时(即给药后约9小时)开始以及在其后约1、3、4、5和7小时施用DSST。
在第-7天的筛选/基线访视期间,受试者获得DSST进行练习。
图6中的图提供了(1)基线访视、(2)施用4个剂量的化合物(1C)中的每个剂量后的开灯时期、以及(3)施用安慰剂后的时期的DSST结果的图形表示。所示出的DSST结果(针对基线的除外)是对于指定剂量在给药期1-5的所有夜晚后从DSST得分中获得的平均结果。针对基线的DSST结果是在基线访视的第一和第二夜晚后获得的平均结果。注意,出于清楚显示的目的,在图6中,在每个时期(例如在开灯之后大约1/2小时/给药后9小时)的许多测试结果都与当进行测试时的实际时间任意地错开。因此,水平时间标度仅是近似值,并且不提供当实际进行每个测试时的时间的真正指示。
从图6中的数据可见,在从给药后约9小时至约16小时的所有测试时间,0.5mg和1.0mg剂量的化合物(1C)和安慰剂的平均DSST结果彼此紧密靠近,表明不存在归因于施用这些剂量的化合物(1C)的次日残余效应。根据图6中的数据,仅在一些测试时间(例如在约9、10、12和13小时)可见3.0mg剂量的化合物(1C)的平均DSST结果与安慰剂的边际负(即不利的)偏差,表明存在归因于施用此剂量的化合物(1C)的最小次日残余效应。根据图6中的数据,在每个测试时间都可见6.0mg剂量的化合物(1C)的平均DSST结果与安慰剂的进一步负偏差的趋势,表明存在归因于施用此剂量的化合物(1C)的一些次日残余效应。
6.9实施例9:卡罗林斯卡嗜睡量表(“KSS”)结果
熟知的KSS主观地衡量在一天中的特定时间受试者的嗜睡水平,并因此可用作次日残余效应(如果有)的另一个指标。KSS包括9步量表(范围从例如“非常警觉”(分配1分)到警觉(分配3分)到“不困倦也不警觉”(分配5分)到“困倦”(分配7分)到“非常困倦”(分配9分)),以一天中的特定时间的睡意为特征(在评估的5分钟内)。
在纸笔式评价中,每名受试者都选中与量表的点对应的框,所述点最能表征所述受试者在前5分钟内的困倦状态。根据先前实施例中列出的时间表,在基线访视的每个夜晚(访视2)之后以及在给药期1-5的每个夜晚之后,都会在DSST后进行KSS评价。
在筛选/基线访视期间,练习了KSS评价以使受试者熟悉它。
图7中的图提供了(1)基线访视、(2)施用4个剂量的化合物(1C)中的每个剂量后的开灯时期、以及(3)施用安慰剂后的时期的KSS评价结果的图形表示。所示出的KSS评价结果(针对基线的除外)是对于指定剂量在给药期1-5的所有夜晚后从KSS评价得分中获得的平均结果。针对基线的KSS评价结果是在基线访视的第一和第二夜晚后获得的平均结果。注意,出于清楚显示的目的,在图7中,在每个时间周期(例如在开灯之后大约1/2小时/给药后9小时)的许多测试结果都与当进行测试时的实际时间任意地错开。因此,水平时间标度仅是近似值,并且不提供当实际进行每个测试时的时间的真正指示。
从图7中的数据可见,在从给药后约9小时至约16小时的所有测试时间,0.5mg和1.0mg剂量的化合物(1C)和安慰剂的平均KSS评价结果彼此紧密接近,表明不存在归因于施用这些剂量的化合物(1C)的次日残余效应。根据图7中的数据,在每个测试时间都可见3.0mg和6.0mg剂量的化合物(1C)的平均KSS评价结果与安慰剂的正(即不利的)偏差的趋势,表明存在归因于施用这些剂量的化合物(1C)的一些次日残余效应。
6.10实施例10:与苏沃雷生和/或唑吡坦的施用相比,化合物(1C)的施用
将施用化合物(1C)之后所展现出的睡眠功效和残余效应(如果有的话)的某些重要指标与施用经FDA批准开方为睡眠助剂的两种药物苏沃雷生或唑吡坦之后所展现出的那些指标进行了比较。可获得关于以10mg、20mg和40mg单剂量作为BELSOMRA片剂口服施用的苏沃雷生施用之后睡眠功效和伴随的残余效应的指标的文献数据。也可获得关于以12.5mg单剂量作为AMBIEN CR片剂(即,包含酒石酸盐的延长释放片剂)口服施用的唑吡坦施用之后睡眠功效的指标的文献数据。另外,也可获得关于口服施用10mg化合物(1C)之后睡眠功效和伴随的残余效应的指标的公布或未公布的数据。这些数据汇总在图8至图11的森林图中。因此,可以在相等的基础上进行比较,在这些图中仅使用了0.5、1.0、3.0和6.0mg剂量下化合物(1C)的全分析人群的平均夜晚1数据。另外,图8至图11所示的数据是关于扣除安慰剂的治疗效果。
每种药物对SE的效果示于图8中。注意,仅施用1.0mg化合物(1C)之后SE的平均改善大于施用12.5mg唑吡坦(当与远远更低的化合物(1C)剂量相比时,量按重量计为12.5倍)之后的平均SE改善,并且大于施用10mg苏沃雷生((当与远远更低的化合物(1C)剂量相比时,量按重量计为10倍))之后的平均SE改善。即使仅施用0.5mg的化合物(1C)也提供改善的SE。另外,仅施用6.0mg化合物(1C)之后SE的平均改善与施用40mg苏沃雷生(当与远远更低的化合物(1C)剂量相比时,量按重量计为约7倍(40/6=6.7))之后的平均SE改善相当。
每种药物对WASO的效果示于图9中。注意,仅施用0.5mg化合物(1C)之后WASO的平均改善几乎与施用10mg或20mg苏沃雷生(当与远远更低的化合物(1C)剂量相比时,量按重量计分别为至少20或40倍)之后的平均WASO改善相当。仅施用1.0mg化合物(1C)之后WASO的平均改善几乎与施用40mg苏沃雷生(量按重量计为40倍)之后的平均WASO改善相当。另外,仅施用0.5mg化合物(1C)之后WASO的平均改善远远大于施用12.5mg唑吡坦(当与远远更低的化合物(1C)剂量相比时,量按重量计为25倍(12.5/0.5=25))之后的平均WASO改善。
每种药物对LPS的效果示于图10中。注意,虽然施用多达6.0mg化合物(1C)之后LPS的平均改善不如20mg苏沃雷生或12.5mg唑吡坦所提供的平均改善大,但是施用6.0mg化合物(1C)之后平均的LPS改善与较大的10mg剂量的苏沃雷生提供的LPS改善相当。
化合物(1C)和苏沃雷生对DSST得分的效应示于图11中。所述图中化合物(1C)的DSST得分是在施用之后约9小时获得的那些DSST得分。所述图中苏沃雷生的DSST得分是开灯之后30至60分钟内获得的那些DSST得分。注意,在施用0.5mg和1.0mg化合物(1C)之后觉醒后的平均DSST得分变化很小,并且与10mg、20mg和40mg苏沃雷生的平均DSST得分变化相当。
6.11实施例11:人类的滥用可能性研究
这项研究的目的是评价健康的非依赖性娱乐性镇静剂使用者中与三唑仑和安慰剂相比单次口服剂量的化合物(1C)的滥用可能性。这项研究被设计为随机化单剂量双盲的双模拟交叉研究。研究人群是健康的非依赖性娱乐性多药使用者,所述使用者具有中枢神经系统(CNS)抑制剂使用史。
研究设计概况
在图12中提供了研究设计。在时期1的报到之前不超过28天对受试者进行筛选。根据研究随机化时间表,在每个时期中施用研究药物。在资格期内,每次研究药物施用之间有最少24小时的清除期。在治疗期内,每次研究药物施用之间有最少48小时的清除期。在每个时期中研究药物施用的前一天、以及之后至少大约24小时,将受试者限制在单位内。如果受试者在治疗期之间出院,则受试者在给药前一天返回单位。
在最后一个剂量的研究药物之后24小时或在中止研究时,受试者进行研究结束程序(EOS)。在最后一个剂量的研究药物之后7-10天进行了随访电话。研究持续时间取决于治疗期内何时向受试者给药而变化。
第1部分,资格期
资格期被设计为确保具有自我报告的娱乐性CNS抑制剂/镇静剂药物经历的多药物滥用受试者能够耐受口服施用的三唑仑片剂和安慰剂并在它们之间有区别并且能够在受控实验室设置中报告药物的积极主观效应。此资格期也用于排除“安慰剂响应者”,即报告安慰剂的主观效应的受试者。此资格期也有助于使受试者熟悉测量主观效应的各种量表和问卷调查,并培训受试者使用所述量表和问卷调查。
第2部分,治疗期
滥用可能性研究中的比较者通常是与研究药物属于同一药理学类别的管制物质。然而,化合物(1C)是没有管制物质/滥用药物可与之进行比较的一种新型药物类别。在化合物(1C)的临床试验中观察到的主观AE主要包括嗜睡和镇静作用,表明所述药物具有潜在的镇静效应。没有证据表明对滥用者具有其它所关注效应,诸如知觉障碍或刺激作用。另外,已公布的有关N/OFQ受体完全激动剂的药物辨别研究证明了对苯并二氮杂类药物的剂量依赖性局部泛化,表明N/OFQ受体的完全激动剂与镇静药物之间存在一些相似之处(Saccone PA,Zelenock KA,Lindsey AM,Sulima A,Rice KC,Prinssen EP,Wichmann J,Woods JH.“Characterization of the Discriminative Stimulus Effects of a NOPReceptor Agonist Ro 64-6198in Rhesus Monkeys.”J Pharmacol Exp Ther.2016年4月;357(1):17-23)。因此,选择三唑仑作为阳性对照,三唑仑是具有与化合物(1C)相似的PK特性并指示用于失眠(与化合物(1C)的潜在用途一致)的一种短效苯并二氮杂类药物。口服施用的化合物(1C)片剂和三唑仑片剂达到最大浓度的时间分别为大约1.5小时和1.3小时。将安慰剂对照用于确定在不进行积极治疗的情况下可能发生的临床终点变化的频率和幅度,并且使受试者和研究者偏倚最小化。
在所有研究期内,尽可能最大程度地对治疗进行设盲,以减少数据收集和临床终点评价期间的潜在偏倚。由于研究受试者是娱乐性药物使用者并且熟悉所研究的药物物质的作用,因此在治疗期使用了双模拟技术来保持盲性。在每个治疗期内,受试者口服接受片剂。安慰剂的大小和形状与每种片剂类型相匹配,并且将采用一种对受试者设盲的方法。
对于每个时期,受试者根据随机化方案接受治疗。在治疗期内,以6×6Williams方形交叉设计将受试者随机化至1个顺序。
以1mg(治疗剂量)、6mg(中范围超治疗剂量)或10mg(最大超治疗剂量)的剂量施用化合物(1C)。将化合物(1C)在立即释放片剂中口服施用,所述立即释放片剂包含药学上可接受的赋形剂交联羧甲基纤维素钠(FMC Health and Nutrition,Philadelphia,PA)、羟丙基纤维素(Ashland Inc.,Covington,KY)、微晶纤维素(Dupont,Chicago,IL)、甘露醇(SPIPharma,Wilmington,DE)、硬脂酸镁(PlusPharma Inc.,Vista,CA)和月桂基硫酸钠(BASFCorp,Upper St.Clair,PA)。为了达到适当的研究剂量,向每名受试者施用一个或多个含有0.5mg、1.0mg、3.0mg或6.0mg化合物(1C)的片剂,每名受试者在他们中位习惯就寝时间之前约30分钟接受给药。与化合物(1C)片剂匹配的安慰剂片剂以相同的方式口服施用。安慰剂片剂包含上文所述的药学上可接受的赋形剂,但不含化合物(1C)。三唑仑以0.5或1mg的剂量施用。下文提供了试验终点。
通过提供100分双极量表的得分(其中100分为强烈喜好、50分为既不喜好也不厌恶的中性分、并且0分为强烈厌恶),研究参与者测量了药物喜好(“此刻”)视觉类比量表(“VAS”)的峰值最大效应(Emax)。结果在图13中提供。
通过提供100分双极量表的得分(其中100分为强烈喜好、50分为既不喜好也不厌恶的中性分、并且0分为强烈厌恶),研究参与者测量了总体药物喜好VAS。结果在图14中提供。
通过提供100分双极量表的得分(其中100分为肯定如此、50分为中性分、并且0分为肯定不如此),研究参与者测量了再次服用药物效应。结果在图15中提供。
通过提供关于参与者此刻是否感觉到高药物效应(其中100分为感觉非常高,并且0分为感觉一点也不高)的100分双极量表的得分,研究参与者测量了高药物效应。结果在图16中提供。
通过提供关于参与者此刻是否感觉到好的药物效应(其中100分为感觉到非常好的药物效应,并且0分为感觉一点也不好)的100分双极量表的得分,研究参与者测量了好的药物效应。结果在图17中提供。
通过提供关于参与者此刻是否感觉到任何药物效应(其中100分为感觉极强药物效应,并且0分为感觉根本没有)的100分双极量表的得分,研究参与者测量了任何药物效应。结果在图18中提供。
警觉/困倦结果在图21中示出,并且激动/放松结果在图22中示出。
在目前的研究中,对药物喜好的评估被选为主要度量之一,因为受试者喜好的程度被认为是滥用可能性最敏感的指标之一(Balster RL,Bigelow GE.“Guidelines andmethodological reviews concerning drug abuse liability assessment.”DrugAlcohol Depend.2003;70(3增刊):S13-40;Carter,Lawrence等人“Relative AbuseLiability of Indiplon and Triazolam in Humans:A Comparison of Psychomotor,Subjective,and Cognitive Effects.”Journal of BiopharmaceuticalStatistics.2007;322.749-759.)。“此刻”药物喜好VAS和总体药物喜好VAS评估了药物喜好的略微不同的方面。
“此刻”药物喜好VAS评估在提出问题的那一刻受试者对药物的喜好,因为较少受到回忆偏倚的影响并且预期有助于了解药物效应的时程。VAS项目显示在2个屏幕图像上。使用鼠标,受试者将光标定位于垂直的小框(“滑块”)上,并且点击它使其在0到100的量表内向左或向右移动。为了登记响应,受试者然后按下出现在水平线下方的“OK”按钮。得分“0”代表“强烈厌恶”并且得分“100”代表“强烈喜好”,而得分50代表“既不喜好也不厌恶”。
总体药物喜好VAS和再次服用药物VAS被认为评估“整体”药物效应以及受试者再次服用药物的意愿(即,考虑整个体验过程中的主观效应,包括任何遗留效应)并且具有另一个优点,即受试者通常截至评估时间(即一天结束和/或次日)是清醒的。VAS项目显示在2个屏幕图像上。使用鼠标,受试者将光标定位于垂直的小框(“滑块”)上,并且点击它使其在0到100的量表内向左或向右移动。为了登记响应,受试者然后按下出现在水平线下方的“OK”按钮。对于这些VAS中的大多数,0=一点也没有,并且100=非常。对于再次服用药物VAS,得分“0”代表“肯定不”,并且得分“100”代表“肯定如此”,而50=中性(不在乎)。
其它VAS项目测量了正、负、和其它主观效应,以评估对研究药物的药理响应。除了单极良好效应VAS和不良效应VAS之外,还包括了良好和不良效应VAS作为双极评估,因为当仅考虑单极良好效应VAS和不良效应VAS时,在给定的时刻这两种相反效应的相对突出性可能不那么容易理解。预计高的、警觉/困倦、激动/放松、任何效应都提供有关药物效应的额外有意义的信息。
对于警觉/困倦VAS得分,使用鼠标,受试者将光标定位于垂直的小框(“滑块”)上,并且点击它使其在0到100的量表内向左或向右移动。为了登记响应,受试者然后按下出现在水平线下方的“OK”按钮。得分“0”表示“非常困倦”,得分50表示“中性,既不困倦也不警觉”,并且得分“100”表示“非常警觉”。
对于激动/放松VAS得分,使用鼠标,受试者将光标定位于垂直的小框(“滑块”)上,并且点击它使其在0到100的量表内向左或向右移动。为了登记响应,受试者然后按下出现在水平线下方的“OK”按钮。得分“0”表示“非常放松”,得分50表示“中性,既不放松也不激动”,并且得分“100”表示“非常激动”。
包括分散注意力测试(DAT)结果在内的认知和心理运动效应在图19中示出,并且选择反应时间(CRT)结果在图20中示出。包括这些测试以提供药理学效应的客观评估。
选择反应时间是涉及作出决策的基于计算机的测试。计算机屏幕上出现两个词:“是”和“否”。受试者尽可能快地按下对应的按钮。CRT任务是对反应时间的经典测试,用于测量精神运动性行为。在此测试期间,向参与者呈现数字小键盘的屏幕上等效物。要求参与者快速地按下与屏幕上照亮的键相对应的单独键盘上的按钮。CRT任务包括3个结果变量:RRT、MRT和TRT。RRT是参与者注意到灯光所花费的时间(即,刺激开始与参与者从开始按钮抬起他或她的手指之间的时间)。MRT与此任务的运动组件相关联,并且是参与者从开始按钮抬起他或她的手指与触摸响应按钮之间的时间。TRT是RRT和MRT的总和。
分散注意力测试是利用同步视觉目标检测组件的一种手动跟踪测试。为参与者提供了带有触发器的操纵杆以执行此措施。在测试期间,向参与者呈现飞机和随机弯曲道路的图像。当道路沿屏幕向下移动时,参与者尝试并将飞机图像定位在道路中心上方。
五十名受试者接受了治疗并完成了研究,并具有以下终点,并且研究结果汇总在表6中,并且患者人口统计资料汇总在表7中:
表6:关键终点概况(药物喜好Emax)
表7:人类滥用倾向人口统计资料
将三唑仑以其治疗指示的每日剂量0.5mg或1.0mg施用至研究受试者,并且评价安慰剂和两种剂量水平的三唑仑的药物喜好视觉模拟量表(“VAS”)结果。结果示于下表8中。
表8:药物喜好VAS-EMAX三唑仑0.5mg、1mg与安慰剂
0.5mg和1mg三唑仑均示出与安慰剂的平均差异是显著的(即,>10或15点边界),表明研究的有效性。1mg三唑仑展现出比0.5mg三唑仑(20.4点)更大的与安慰剂的差异(23.5点)
将1.0mg、6.0mg和10.0mg每日剂量的化合物(1C)施用至研究受试者,并且评价在所有四个剂量水平下的化合物(1C)的药物喜好VAS结果并将其与三唑仑(0.5mg和1.0mg)和安慰剂进行比较,如下表9和10所示。
表9:药物喜好VAS-EMAX与0.5mg、1mg三唑仑的比较
对1mg化合物(1C)的药物喜好在统计学上小于0.5mg和1mg三唑仑。对6mg和10mg的化合物(1C)的药物喜好在统计学上与0.5mg和1mg三唑仑无差异。
表10:药物喜好VAS-EMAX与安慰剂的比较(11点边界)
对化合物(1C)1mg的药物喜好没有显著高于安慰剂,而6.0mg和10.0mg的化合物(1C)确实显示出比安慰剂更高的药物喜好。
对于安全性和耐受性,监测在施用化合物(1C)期间产生的不良事件(“AE”)特性,并将其与三唑仑和安慰剂进行比较,并且结果示于下表11中。
表11:最频繁的不良事件
将不良事件编码为MedDRA术语。使用治疗期出现的体征和症状(TESS)原则来分析AE的数据。治疗期出现的体征和症状被定义为如下AE:
在治疗期间出现,在治疗前不存在;或
在治疗期间重新出现,在治疗前曾存在但在治疗之前停止;或
当AE是连续的时,在治疗期间相对于治疗前状态的强度变差。
对于特定MedDRA优选术语,在发生率计数中受试者仅计数一次,但是对于特定受试者MedDRA优选术语可能被报告超过一次。将按照最大强度(轻度、中度、重度)和与研究药物的关系(是、否)提供治疗期出现的AE(“TEAE”)的单独汇总。如果研究者报告所述事件“肯定、大概、可能或不太可能”与CRF的治疗有关,则认为TEAE与研究药物有关。
还为研究的每个群组测量了氧饱和度,并且结果示于图25中。
满足测定灵敏度,从而确认了研究的有效性。对0.5mg和1mg三唑仑的药物喜好均显著高于安慰剂,并且1mg三唑仑具有比0.5mg三唑仑更高的相对于安慰剂的药物喜好。
对1mg化合物(1C)的药物喜好在统计学上低于0.5mg和1mg三唑仑。对6mg和10mg化合物(1C)的药物喜好在统计学上与0.5mg和1mg三唑仑无差异。
对1mg化合物(1C)的药物喜好与安慰剂相似。对6和10mg化合物(1C)的药物喜好显著高于对安慰剂的药物喜好
化合物(1C)的耐受性良好。这项研究证明了,与三唑仑相比,1mg的化合物(1C)具有更好的AE特性,并且对于6mg和10mg(即超治疗剂量)的化合物(1C),某些AE结果包括共济失调、呃逆、健忘症和复视都优于以治疗剂量施用的三唑仑。
6.12实施例12:在存在和不存在酒精饮用的情况下化合物(1C)的药代动力学特性
本研究被设计来评价健康受试者中化合物(1C)与酒精之间的安全性和药代动力学(“PK”)相互作用。使用实施例11中所述的相同配制剂,单独施用或共同施用0.7g/kg的酒精和/或2mg和6mg的化合物(1C)片剂。所述研究被设计为单站点随机化的单剂量双盲安慰剂对照的交叉研究,并且有46名受试者完成了作为所述研究的一部分的治疗。
0.7g/kg的酒精剂量符合NIAAA对豪饮的定义,这可以导致血液酒精浓度为大约0.08g/dL。在美国,这通常被认为是一个人受到法律制裁的水平。此外,在先前完成的相关酒精相互作用研究(其中在相似的人群中建立了安全性和耐受性)中已经研究了这种剂量水平(Hong Sun等人“Psychomotor effects,pharmacokinetics and safety of theorexin receptor antagonist suvorexant administered in combination withalcohol in healthy subjects.”Journal of Psychopharmacology 2015,第29卷(11)1159-1169)。
简言之,在20至30分钟的时间段内饮用了设盲的酒精饮料或安慰剂饮料。为了控制饮用速率,将饮料分成3个部分,在10分钟的时间段内,每10分钟施用大约1/3(由受试者按照自己的节奏饮用至完成)。
在化合物(1C)给药之前十分钟(“分钟-10”)、受试者开始饮用这3个部分中的第一部分。当供应3个部分中的第二部分时,时间0(化合物(1C)施用)开始。如果受试者不能足够快地饮用酒精来消耗酒精,则受试者用酒精饮料吞下化合物(1C)并在需要时小口啜饮水。化合物(1C)给药之后10分钟,将最后一部分的酒精给予至受试者饮用。在给药之前和结束时提供水来漱口。进行口腔检查以确认所施用的化合物(1C)剂量被吞下。收集生命体征和血氧饱和度SpO2(图26)供研究者评价。
在每个治疗期内,从每名受试者获得用于确定化合物(1C)的血浆浓度和酒精的全血浓度的血液样品。对于每名受试者,只要可能,均根据化合物(1C)和血液酒精的血浆浓度计算以下PK度量。
AUCt通过线性梯形法计算的从0小时到最后可测量血浆浓度的血浆浓度-时间曲线下面积。
AUCinf外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积:
其中Ct是最后可测量血浆浓度,并且λz是表观终端相速率常数;
Cmax观察到的最大血浆浓度
Tmax达到最大血浆浓度的时间
T1/2表观终端相半衰期:
T1/2=(ln2)/λz
Fe%在0和48h排泄到尿中的不变化合物(1C)的分数
单独施用或共同施用的0.7g/kg的酒精和/或2mg和6mg的化合物(1C)的PK特性示于图23和下表12中。
表12:有和没有酒精的情况下的化合物(1C)的PK特性
此数据表明在存在酒精的情况下施用化合物(1C)不改变化合物(1C)的PK特性。同样,如图24所示,乙醇的PK特性不受2mg或6mg的化合物(1C)与乙醇的共同施用影响,其与安慰剂和乙醇的一起施用具有相同的PK特性。化合物(1C)与乙醇之间不存在PK相互作用是可以向可能因酒精饮用而复发的受试者施用的药物的重要优势,因而将化合物(1C)与酒精混合。
6.13实施例13:人类的肝脏代谢研究
已在大约180名健康受试者和50名一般失眠的受试者中评价了化合物(1C)。在健康受试者中测试的最高剂量是30-mg的单剂量和10-mg的多剂量(每天一次夜间剂量,持续14天)。在失眠受试者中测试的最高剂量为10mg。
化合物(1C)的PK在至多30mg于0.5%w/w甲基纤维素溶液中的混悬剂配制剂和在至多10mg的片剂配制剂中已得到充分表征,其中所述剂量可以通过共同施用超过一个片剂来实现。化合物(1C)展现出快速吸收随后快速消除的趋势,其中达到观察到的最大血浆浓度的平均时间(Tmax)为约1.5小时并且平均表观终端半衰期(t1/2)确定为在2至3小时之间。肾脏消除已显示为化合物(1C)的主要消除途径,在48小时内尿液中回收了80-100%的不变药物。从已完成研究中确定的化合物(1C)的肾脏清除率(通过血浆蛋白结合调节)似乎高于人肾小球滤过率,表明可能由肾脏转运蛋白介导的活性分泌参与了肾脏清除。在人血浆中尚未鉴定出主要代谢物。在单次口服施用之后,化合物(1C)显示出高达10mg的大致与剂量成比例的暴露。在每天给药一次持续2周后,化合物(1C)显示出高达10mg的大致与剂量成比例的暴露。在确定累积比率为1.2∶1的情况下,未观察到明显的累积。
化合物(1C)在所有测试的剂量水平下均是安全的且耐受性良好,并且未报告严重不良事件(SAE)。受试者经历的最频繁的治疗期出现的不良事件(TEAE)是嗜睡。化合物(1C)未导致相关的实验室结果(包括没有发生结晶尿或血尿),也未导致关于生命体征和心电图(ECG)的临床上重要的发现。来自已完成研究的数据表明,除了对警觉性、认知和运动功能的预期次日残余效应以外,6mg在健康受试者和失眠受试者中在夜间给药后均耐受良好。次日残余效应是剂量依赖性的,并且当剂量等于或低于2mg时,在给药后8小时次日残余效应通常降低(回到安慰剂水平)。
表13:化合物(1C)肾脏PK参数的汇总
表14:尿液化合物(1C)药代动力学度量的汇总
缩写:CV=变异系数;Fe=24小时内尿液中排泄的不变化合物(1C)的剂量分数;N=人群中的受试者数量;sD=标准偏差;Xu=在每个收集间隔内尿液中排泄的不变化合物(1C)的累积量。
尿液PK结果
对于第1天(单剂量)和第16天(稳定状态)在剂量施用后的最初8小时内整个剂量范围内大多数不变的化合物(1C)从尿液排泄。对于第1天,对于0.6、2和10mg化合物(1C),在48小时内在尿液中排泄的不变化合物的平均剂量分数(Fe48)分别为96%、100%和84%。对于第16天,对于0.6、2和10mg化合物(1C),在24小时内在尿液中排泄的不变化合物的平均剂量分数(Fe24)分别为90%、102%和81%。在第1天和第16天给药后,所有剂量水平的化合物(1C)的平均CLr均相似,范围为16.43至21.23L/h。
表15:尿液化合物(1C)药代动力学度量的汇总
6.14实施例14:动物中放射性标记的化合物(1C)的体内清除率
通过分析动物的排泄物样品(以及对照(视需要))中放射性标记形式的化合物,确定大鼠、狗和猴子中化合物(1C)的清除率。
具体地,将液体闪烁计数(“LSC”)用于确定总的放射性标记的化合物(1C)材料,即原始或母体化合物及其代谢物。合成的放射性标记的化合物(1C)包含14C作为分子的喹喔啉骨架的苯基碳原子,并且在本文中表示为[14C]-化合物(1C)。使用14C作为药代动力学研究的放射性标记是一种公认的技术,并且将放射性标记嵌入环结构中是为了限制放射性标记迁移至或交换为非化合物(1C)相关分子。合成的[14C]-化合物(1C)的批次的比放射性为2.50MBq/mg(67.6μCi/mg)[如果材料以游离碱形式存在,则为3.49MBq/mg(94.4μCi/mg)],且如通过HPLC确定的放射化学纯度大于98.5%。在使用之前,将合成的放射性标记的[14C]-化合物(1C)避光储存在-80℃的温度下。
向实验动物口服施用[14C]-化合物(1C)(在适当的媒介物中,例如甲基纤维素混悬剂)后,以指定的时间间隔收集排泄物样品。给药后以固定间隔收集尿液样品。在溶解之前,将粪便样品均质化并稀释。在向这些样品的等分试样中添加液体闪烁液后,对其进行计数。排泄物样品中放射性的检测极限被设定为通过LSC确定的背景计数(来自空白样品)的两倍。[14C]-化合物(1C)在约25℃的温度下在尿液中稳定持续约4-5小时,并且当在4℃下冷藏时,稳定长达15天(大鼠尿液)和36天(狗尿液)。[14C]-化合物(1C)从大鼠尿液中的回收率通常为约91.6%至99.1%。[14C]-化合物(1C)从狗尿液中的回收率通常为约100.9%至105.0%。
向大鼠给予的口服剂量的[14C]-化合物(1C)被迅速吸收、广泛分布并迅速消除。大鼠口服给药后,具有最高[14C]-化合物(1C)负担的器官是肝脏和肾脏。给药后72小时在任何大鼠组织中仅发现痕量水平(低于定量极限)的源自[14C]-化合物(1C)的放射性。
在测试的所有物种中均未检测到[14C]-化合物(1C)的主要代谢物。通过高效液相色谱-串联质谱检测(“HPLC-MS-MS”)在动物胆汁、尿液和粪便中仅鉴定出少量次要代谢物。这些代谢物是[14C]-化合物(1C)的6-羟化物、1-羟化物、脱羧产物和+2形式。
在一周的研究中,[14C]-化合物(1C)在雄性大鼠和猴子中主要通过粪便消除,而在狗中主要通过尿液和粪便消除;下表16提供了结果的汇总,其中平均消除%是由回收的14C量与作为[14C]-化合物(1C)施用的14C的量之比的平均值确定的。
表16:口服给药168小时内源自[14C]-化合物(1C)的放射性的消除%
a雌性大鼠中的肾脏药物清除率为雄性大鼠的约两倍。
b包括未吸收和胆汁排泄的药物。
在更短持续时间的研究中,雌性大鼠通过尿液消除的化合物(1C)比雄性大鼠多。下表17汇总了这些结果。
表17:口服给药48小时内源自化合物(1C)的放射性的消除%
然而,从表17中的数据应注意到,雄性和雌性大鼠中消除的总量基本上相同。
从本实施例可以看出,对于测试的所有物种,总平均消除%非常高,范围为约95%的低值到基本上100%。总之,从本实施例的结果中可见,[14C]-化合物(1C)在测试的所有动物物种中的体内代谢均较差。
本发明的范围不受实施例中公开的具体实施方案的限制,这些实施例旨在说明本发明的几个方面,并且功能上等同的任何实施方案都在本发明的范围内。实际上,除了本文中示出和描述的那些之外,本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见,并且旨在落入所附权利要求的范围内。已经引用了许多参考文献,出于所有目的其全部公开内容以引用方式并入本文。
Claims (131)
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法,其中所述失眠障碍是成人失眠、儿童失眠、半夜失眠、失眠型酒精诱发的睡眠障碍、酒精使用障碍中的失眠、与酒精戒断相关的失眠、或其任何组合。
6.如权利要求5所述的方法,其中所述失眠障碍是成人失眠。
7.如权利要求5所述的方法,其中所述失眠障碍是儿童失眠。
8.如权利要求5所述的方法,其中所述失眠障碍是半夜失眠。
9.如权利要求5所述的方法,其中所述失眠障碍是失眠型酒精诱发的睡眠障碍。
10.如权利要求5所述的方法,其中所述失眠障碍是酒精使用障碍中的失眠。
11.如权利要求5所述的方法,其中所述失眠障碍是与酒精戒断相关的失眠。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法,其中治疗所述失眠障碍。
13.如权利要求1-11中任一项所述的方法,其中预防所述失眠障碍。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法,其中在连续两天中施用每日剂量的所述化合物的人的平均睡眠效率是施用安慰剂的人的平均睡眠效率的至少约1.04倍。
15.如权利要求1-13中任一项所述的方法,其中在连续两天中施用每日剂量的所述化合物的人的平均总睡眠时间比施用安慰剂的人的平均总睡眠时间多了至少约15分钟。
16.如权利要求1-13中任一项所述的方法,其中在连续两天中施用每日剂量的所述化合物的人的平均入睡后醒来时间(WASO)比施用安慰剂的人的平均WASO少了至少约20分钟。
17.如权利要求1-13中任一项所述的方法,其中在连续两天中施用每日剂量的所述化合物的人的睡眠阶段N2的平均时长比施用安慰剂的人的睡眠阶段N2的平均时长多了至少约30分钟。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法,其中所述化合物的每日剂量为约0.5mg至约3.0mg。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述化合物的每日剂量为约3.0mg。
20.如权利要求1-18中任一项所述的方法,其中所述化合物的每日剂量为约0.5mg至约2.0mg。
21.如权利要求20所述的方法,其中所述化合物的每日剂量为约2.0mg。
22.如权利要求20所述的方法,其中所述化合物的每日剂量为约1.5mg。
23.如权利要求1-18中任一项所述的方法,其中所述化合物的每日剂量为约0.5mg至约1.0mg。
24.如权利要求1-18和权利要求23中任一项所述的方法,其中所述化合物的每日剂量为约1.0mg。
25.如权利要求1-18和权利要求23中任一项所述的方法,其中所述化合物的每日剂量为约0.75mg。
26.如权利要求1-18和权利要求23中任一项所述的方法,其中所述化合物的每日剂量为约0.5mg。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法,其中所述化合物的施用是通过至少一种选自以下的途径进行的:口服、非经肠、静脉内、肌内、眼内、经皮和经粘膜。
28.如权利要求1-27中任一项所述的方法,其中所述化合物是口服施用的。
29.如权利要求28所述的方法,其中所述化合物是经颊、牙龈或舌下施用的或以整吞口服剂型的形式施用的。
30.如权利要求28所述的方法,其中所述化合物的施用是通过整吞口服剂型进行的。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法,其中所述每日剂量是在预期就寝时间之前约60分钟至约预期就寝时间施用。
32.如权利要求1-31中任一项所述的方法,其中所述每日剂量是单次每日剂量。
33.如权利要求1-4中任一项所定义的化合物在制备用于治疗或预防失眠障碍的药物中的用途,其中单一药物含有约0.16mg至约8.0mg剂量的所述化合物。
34.如权利要求33所述的用途,其中所述失眠障碍是成人失眠、儿童失眠、半夜失眠、失眠型酒精诱发的睡眠障碍、酒精使用障碍中的失眠、与酒精戒断相关的失眠、或其任何组合。
35.如权利要求33所述的用途,其中所述失眠障碍是成人失眠。
36.如权利要求33所述的用途,其中所述失眠障碍是儿童失眠。
37.如权利要求33所述的用途,其中所述失眠障碍是半夜失眠。
38.如权利要求33所述的用途,其中所述失眠障碍是失眠型酒精诱发的睡眠障碍。
39.如权利要求33所述的用途,其中所述失眠障碍是酒精使用障碍中的失眠。
40.如权利要求33所述的用途,其中所述失眠障碍是与酒精戒断相关的失眠。
41.如权利要求33-40中任一项所述的用途,其中治疗所述失眠障碍。
42.如权利要求33-40中任一项所述的用途,其中预防所述失眠障碍。
43.如权利要求33-42中任一项所述的用途,其中所述药物被配制用于通过至少一种选自以下的途径施用:口服、非经肠、静脉内、肌内、眼内、经皮和经粘膜。
44.如权利要求33-43中任一项所述的用途,其中所述药物被配制用于口服施用。
45.如权利要求44所述的用途,其中所述药物被配制用于经颊、牙龈或舌下施用或被配制为整吞口服剂型。
46.如权利要求44所述的用途,其中所述药物被配制为口腔崩解片剂。
47.如权利要求44所述的用途,其中所述药物被配制为整吞口服剂型。
48.如权利要求33-47中任一项所述的用途,其中单一药物含有约0.5mg至约6.0mg剂量的所述化合物。
49.一种用于治疗或预防失眠障碍的药物组合物,所述药物组合物包含约0.16mg至约8.0mg的剂量的如权利要求1-4中任一项所定义的化合物。
50.如权利要求49所述的药物组合物,其中所述失眠障碍是成人失眠、儿童失眠、半夜失眠、失眠型酒精诱发的睡眠障碍、酒精使用障碍中的失眠、与酒精戒断相关的失眠、或其任何组合。
51.如权利要求50所述的药物组合物,其中所述失眠障碍是成人失眠。
52.如权利要求50所述的药物组合物,其中所述失眠障碍是儿童失眠。
53.如权利要求50所述的药物组合物,其中所述失眠障碍是半夜失眠。
54.如权利要求50所述的药物组合物,其中所述失眠障碍是失眠型酒精诱发的睡眠障碍。
55.如权利要求50所述的药物组合物,其中所述失眠障碍是酒精使用障碍中的失眠。
56.如权利要求50所述的药物组合物,其中所述失眠障碍是与酒精戒断相关的失眠。
57.如权利要求49-56中任一项所述的药物组合物,其中治疗所述失眠障碍。
58.如权利要求49-56中任一项所述的药物组合物,其中预防所述失眠障碍。
59.如权利要求49-58中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含约0.5mg至约6.0mg的剂量的所述化合物。
60.如权利要求49-59中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含约0.5mg至约3.0mg的剂量的所述化合物。
61.如权利要求60所述的药物组合物,其中所述组合物包含约3.0mg的剂量的所述化合物。
62.如权利要求49-60中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含约0.5mg至约2.0mg的剂量的所述化合物。
63.如权利要求49-60和权利要求62中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含约2.0mg的剂量的所述化合物。
64.如权利要求49-60和权利要求62中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含约1.5mg的剂量的所述化合物。
65.如权利要求49-60中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含约0.5mg至约1.0mg的剂量的所述化合物。
66.如权利要求49-60和权利要求65中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含约1.0mg的剂量的所述化合物。
67.如权利要求49-60和权利要求65中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含约0.75mg的剂量的所述化合物。
68.如权利要求49-60和权利要求65中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含约0.5mg的剂量的所述化合物。
69.如权利要求49-68中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
70.如权利要求49-69中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物呈适合于口服施用的单位剂型。
71.如权利要求70所述的药物组合物,其中所述单位剂型是胶囊、明胶胶囊、囊片或片剂。
72.如权利要求70所述的药物组合物,其中所述单位剂型是口腔崩解片剂。
73.如权利要求70所述的药物组合物,其中所述单位剂型是整吞片剂。
76.如权利要求75所述的方法,其中所述式(IC)的化合物是以约0.5mg至约6.0mg的每日剂量施用的。
77.如权利要求76所述的方法,其中所述式(IC)的化合物是以约0.5mg至约2.0mg的每日剂量施用的。
78.如权利要求76所述的方法,其中将所述式(IC)的化合物施用至被诊断患有酒精使用障碍的受试者,所述受试者在接受所述式(IC)的化合物之前已经停止酒精饮用。
79.如权利要求78所述的方法,其中将所述式(IC)的化合物施用至被诊断患有酒精使用障碍的人,所述人在接受所述式(IC)的化合物之前至少7天已经停止酒精饮用。
80.如权利要求78所述的方法,其中将所述式(IC)的化合物施用至被诊断患有酒精使用障碍的人,所述人在接受所述式(IC)的化合物之前不超过28天已经停止酒精饮用。
81.如权利要求76所述的方法,其中将所述式(IC)的化合物施用至被诊断患有酒精使用障碍并且尚未停止酒精饮用的人。
82.如权利要求78所述的方法,其中将所述式(IC)的化合物与旨在治疗酒精使用障碍的一种或多种药剂组合施用。
83.如权利要求82所述的方法,其中将所述式(IC)的化合物与一种或多种选自以下的药剂伴随施用:双硫仑、纳曲酮、阿坎酸、加巴喷丁、托吡酯、纳美芬、纳洛酮、氟西汀、和喹硫平。
84.如权利要求76所述的方法,其中将所述式(IC)的化合物以每日剂量施用至被诊断为具有肝损伤的人,所述每日剂量与施用至尚未被诊断为具有肝损伤的人的所述式(IC)的化合物的每日剂量相同。
85.如权利要求76所述的方法,其中将所述每日剂量的所述式(IC)的化合物施用至已饮用约0.05g/kg至约5.0g/kg乙醇的人;其中由将所述式(IC)的化合物施用至所述已经饮用乙醇的人所产生的Tmax、AUC、和T1/2与由在不存在乙醇的情况下将所述式(IC)的化合物以相同的每日剂量施用至所述人所产生的Tmax、AUC、和T1/2无统计学差异。
86.如权利要求76所述的方法,其中将所述每日剂量的所述式(IC)的化合物施用至已饮用约0.05g/kg至约5.0g/kg乙醇的人;其中由伴随所述式(IC)的化合物饮用乙醇所产生的Tmax、AUC、和T1/2与由单独饮用相同量的乙醇所产生的Tmax、AUC、和T1/2无统计学差异。
91.如权利要求1-4中任一项所述的化合物,其中所述失眠障碍是成人失眠、儿童失眠、半夜失眠、失眠型酒精诱发的睡眠障碍、酒精使用障碍中的失眠、与酒精戒断相关的失眠、或其任何组合。
92.如权利要求91所使用的化合物,其中所述失眠障碍是成人失眠。
93.如权利要求91所使用的化合物,其中所述失眠障碍是儿童失眠。
94.如权利要求91所使用的化合物,其中所述失眠障碍是半夜失眠。
95.如权利要求91所使用的化合物,其中所述失眠障碍是失眠型酒精诱发的睡眠障碍。
96.如权利要求91所使用的化合物,其中所述失眠障碍是酒精使用障碍中的失眠。
97.如权利要求91所使用的化合物,其中所述失眠障碍是与酒精戒断相关的失眠。
98.如权利要求87-97所使用的化合物,其中治疗所述失眠障碍。
99.如权利要求87-97中任一项所使用的化合物,其中治疗所述失眠障碍。
100.如权利要求87-99中任一项所使用的化合物,其中在连续两天中施用每日剂量的所述化合物的人的平均睡眠效率是施用安慰剂的人的平均睡眠效率的至少约1.04倍。
101.如权利要求87-99中任一项所使用的化合物,其中在连续两天中施用每日剂量的所述化合物的人的平均总睡眠时间比施用安慰剂的人的平均总睡眠时间多了至少约15分钟。
102.如权利要求87-99中任一项所使用的化合物,其中在连续两天中施用每日剂量的所述化合物的人的平均入睡后醒来时间(WASO)比施用安慰剂的人的平均WASO少了至少约20分钟。
103.如权利要求87-99中任一项所使用的化合物,其中在连续两天中施用每日剂量的所述化合物的人的睡眠阶段N2的平均时长比施用安慰剂的人的睡眠阶段N2的平均时长多了至少约30分钟。
104.如权利要求87-103中任一项所使用的化合物,其中所述化合物的每日剂量为约0.5mg至约3.0mg。
105.如权利要求104所使用的化合物,其中所述化合物的每日剂量为约3.0mg。
106.如权利要求87-104中任一项所使用的化合物,其中所述化合物的每日剂量为约0.5mg至约2.0mg。
107.如权利要求87-104和权利要求106中任一项所使用的化合物,其中所述化合物的每日剂量为约2.0mg。
108.如权利要求87-104和权利要求106中任一项所使用的化合物,其中所述化合物的每日剂量为约1.5mg。
109.如权利要求87-104中任一项所使用的化合物,其中所述化合物的每日剂量为约0.5mg至约1.0mg。
110.如权利要求87-104和权利要求109中任一项所使用的化合物,其中所述化合物的每日剂量为约1.0mg。
111.如权利要求87-104和权利要求109中任一项所使用的化合物,其中所述化合物的每日剂量为约0.75mg。
112.如权利要求87-104和权利要求109中任一项所使用的化合物,其中所述化合物的每日剂量为约0.5mg。
113.如权利要求87-112中任一项所使用的化合物,其中所述化合物的施用是通过至少一种选自以下的途径进行的:口服、非经肠、静脉内、肌内、眼内、经皮和经粘膜。
114.如权利要求87-113中任一项所使用的化合物,其中所述化合物是口服施用的。
115.如权利要求114所使用的化合物,其中所述化合物是经颊、牙龈或舌下施用或以整吞口服剂型的形式施用。
116.如权利要求114所使用的化合物,其中所述化合物的施用是通过整吞口服剂型进行的。
117.如权利要求87-116中任一项所使用的化合物,其中所述每日剂量是在预期就寝时间之前约60分钟至约预期就寝时间施用。
118.如权利要求87-117中任一项所使用的化合物,其中所述每日剂量是单次每日剂量。
121.如权利要求120所使用的化合物,其中所述式(IC)的化合物是以约0.5mg至约6.0mg的每日剂量施用的。
122.如权利要求121所使用的化合物,其中所述式(IC)的化合物是以约0.5mg至约2.0mg的每日剂量施用的。
123.如权利要求121所使用的化合物,其中将所述式(IC)的化合物施用至被诊断患有酒精使用障碍的受试者,所述受试者在接受所述式(IC)的化合物之前已经停止酒精饮用。
124.如权利要求123所使用的化合物,其中将所述式(IC)的化合物施用至被诊断患有酒精使用障碍的受试者,所述受试者在接受所述式(IC)的化合物之前至少7天已经停止酒精饮用。
125.如权利要求123所使用的化合物,其中将所述式(IC)的化合物施用至被诊断患有酒精使用障碍的受试者,所述受试者在接受所述式(IC)的化合物之前不超过28已经停止酒精饮用。
126.如权利要求121所使用的化合物,其中将所述式(IC)的化合物施用至被诊断患有酒精使用障碍并且尚未停止酒精饮用的受试者。
127.如权利要求123所使用的化合物,其中将所述式(IC)的化合物与旨在治疗酒精使用障碍的一种或多种药剂组合施用。
128.如权利要求127所使用的化合物,其中将所述式(IC)的化合物与一种或多种选自以下的药剂伴随施用:双硫仑、纳曲酮、阿坎酸、加巴喷丁、托吡酯、纳美芬、纳洛酮、氟西汀、和喹硫平。
129.如权利要求121所使用的化合物,其中将所述式(IC)的化合物以每日剂量施用至被诊断为具有肝损伤的人,所述每日剂量与施用至尚未被诊断为具有肝损伤的人的所述式(IC)的化合物的每日剂量相同。
130.如权利要求121所使用的化合物,其中将所述每日剂量的所述式(IC)的化合物施用至已饮用约0.05g/kg至约5.0g/kg乙醇的人;其中由将所述式(IC)的化合物施用至已经饮用乙醇的人所产生的Tmax、AUC、和T1/2与由在不存在乙醇的情况下将所述式(IC)的化合物以相同的每日剂量施用至所述人所产生的Tmax、AUC、和T1/2无统计学差异。
131.如权利要求121所使用的化合物,其中将所述每日剂量的所述式(IC)的化合物施用至已饮用约0.05g/kg至约5.0g/kg乙醇的人;其中由伴随所述式(IC)的化合物饮用乙醇所产生的Tmax、AUC、和T1/2与由单独饮用相同量的乙醇所产生的Tmax、AUC、和T1/2无统计学差异。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862621290P | 2018-01-24 | 2018-01-24 | |
US62/621,290 | 2018-01-24 | ||
PCT/IB2019/050522 WO2019145850A1 (en) | 2018-01-24 | 2019-01-22 | Sleep disorder treatment and prevention |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111601591A true CN111601591A (zh) | 2020-08-28 |
Family
ID=65576390
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980007853.9A Pending CN111601591A (zh) | 2018-01-24 | 2019-01-22 | 睡眠障碍的治疗和预防 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11576913B2 (zh) |
EP (1) | EP3743049A1 (zh) |
JP (1) | JP7108041B2 (zh) |
KR (2) | KR20230149877A (zh) |
CN (1) | CN111601591A (zh) |
AR (1) | AR114306A1 (zh) |
AU (2) | AU2019212435B2 (zh) |
CA (1) | CA3084035C (zh) |
IL (1) | IL275875A (zh) |
MX (1) | MX2020007817A (zh) |
TW (1) | TWI759579B (zh) |
WO (1) | WO2019145850A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20240012516A (ko) * | 2021-05-21 | 2024-01-29 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 간질성 방광염/방광통증 증후군을 치료하는 방법 |
WO2023250190A1 (en) * | 2022-06-24 | 2023-12-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods of treating or preventing overactive bladder syndrome |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102105465A (zh) * | 2008-07-21 | 2011-06-22 | 普渡制药公司 | 取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物及其用途 |
US20140187544A1 (en) * | 2012-12-27 | 2014-07-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxime-substituted-quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof |
WO2018020418A1 (en) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | Purdue Pharma L.P. | Treatment and prevention of sleep disorders |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5698155A (en) | 1991-05-31 | 1997-12-16 | Gs Technologies, Inc. | Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
ATE301457T1 (de) | 1995-06-12 | 2005-08-15 | Searle & Co | Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor |
US6572891B1 (en) | 1999-10-23 | 2003-06-03 | Alkaloid Ad | Sublingual oral dosage form |
US7566728B2 (en) | 2002-03-29 | 2009-07-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Remedy for sleep disturbance |
WO2004100857A2 (en) | 2003-05-07 | 2004-11-25 | Akina, Inc. | Highly plastic granules for making fast melting tablets |
WO2006025267A1 (ja) | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Mitsubishi Pharma Corporation | Per2タンパク質レベルの低下を作用機序とする睡眠障害治療薬 |
ES2536922T3 (es) | 2006-09-15 | 2015-05-29 | Echo Pharmaceuticals B.V. | Unidad de dosificación para administración sublingual, bucal u oral de sustancias farmacéuticamente activas insolubles en agua |
RU2488585C2 (ru) | 2007-08-31 | 2013-07-27 | Пэдью Фарма Л.П. | Замещенные пиперидиновые соединения хиноксалинового типа и их применение |
AU2009224254A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Orally-disintegrating solid preparation |
US10118927B2 (en) | 2012-12-27 | 2018-11-06 | Purdue Pharma L.P. | Substituted piperidin-4-amino-type compounds and uses thereof |
-
2019
- 2019-01-22 WO PCT/IB2019/050522 patent/WO2019145850A1/en unknown
- 2019-01-22 CA CA3084035A patent/CA3084035C/en active Active
- 2019-01-22 AU AU2019212435A patent/AU2019212435B2/en active Active
- 2019-01-22 KR KR1020237035812A patent/KR20230149877A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-01-22 EP EP19707874.4A patent/EP3743049A1/en active Pending
- 2019-01-22 CN CN201980007853.9A patent/CN111601591A/zh active Pending
- 2019-01-22 KR KR1020207020996A patent/KR20200103045A/ko active Application Filing
- 2019-01-22 MX MX2020007817A patent/MX2020007817A/es unknown
- 2019-01-22 US US16/964,174 patent/US11576913B2/en active Active
- 2019-01-22 JP JP2020540342A patent/JP7108041B2/ja active Active
- 2019-01-24 TW TW108102716A patent/TWI759579B/zh active
- 2019-01-24 AR ARP190100157A patent/AR114306A1/es unknown
-
2020
- 2020-07-06 IL IL275875A patent/IL275875A/en unknown
-
2022
- 2022-05-25 AU AU2022203536A patent/AU2022203536A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-01-10 US US18/152,399 patent/US20230293516A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102105465A (zh) * | 2008-07-21 | 2011-06-22 | 普渡制药公司 | 取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物及其用途 |
US20140187544A1 (en) * | 2012-12-27 | 2014-07-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxime-substituted-quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof |
WO2018020418A1 (en) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | Purdue Pharma L.P. | Treatment and prevention of sleep disorders |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3743049A1 (en) | 2020-12-02 |
AR114306A1 (es) | 2020-08-19 |
US20230293516A1 (en) | 2023-09-21 |
TWI759579B (zh) | 2022-04-01 |
KR20200103045A (ko) | 2020-09-01 |
AU2019212435B2 (en) | 2022-03-10 |
MX2020007817A (es) | 2020-09-25 |
WO2019145850A1 (en) | 2019-08-01 |
JP7108041B2 (ja) | 2022-07-27 |
US11576913B2 (en) | 2023-02-14 |
JP2021511338A (ja) | 2021-05-06 |
CA3084035C (en) | 2023-10-24 |
AU2019212435A1 (en) | 2020-07-09 |
KR20230149877A (ko) | 2023-10-27 |
US20200345726A1 (en) | 2020-11-05 |
AU2022203536A1 (en) | 2022-06-16 |
IL275875A (en) | 2020-08-31 |
CA3084035A1 (en) | 2019-08-01 |
TW201940172A (zh) | 2019-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7291172B2 (ja) | 睡眠障害の治療及び予防 | |
Phan et al. | Systemic kappa opioid receptor agonists in the treatment of chronic pruritus: a literature review | |
US10952976B2 (en) | Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine | |
US20230293516A1 (en) | Sleep disorder treatment and prevention | |
CN107873030B (zh) | 5-ht2c受体激动剂和组合物及使用方法 | |
KR20180022792A (ko) | 렘 수면 행동 장애의 예방 및 치료에 유용한 디아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체 | |
US20110152288A1 (en) | Methods of treating vasomotor symptoms |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |