DE1445427A1 - Neue Derivate des Diphenylmethans und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue Derivate des Diphenylmethans und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1445427A1
DE1445427A1 DE19631445427 DE1445427A DE1445427A1 DE 1445427 A1 DE1445427 A1 DE 1445427A1 DE 19631445427 DE19631445427 DE 19631445427 DE 1445427 A DE1445427 A DE 1445427A DE 1445427 A1 DE1445427 A1 DE 1445427A1
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Temple Richard William
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Aspro Nicholas Ltd
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Description

ifeue Derivate des Biphenylmethans und Yerfahren zu deren Herstellung· · ■ , *
Die vorliegende Erfindung betrifft wertvolle analgetische Eigenschaften besitzende Derivate des Biphenylmethans
und Verfahren ssw. deren Herstellung. ■
Bio neuen Verbindungen können in Form von Basen oder von Salzen, der Bases, nit Säuren vorliegen· Die Basen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel X
., worin E1 eine niedrige Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl ©der Ithyl, H2 din Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, und R^ tin Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, bedeutet. ■:.
Der Ausdruok "niedrige Alkylgruppe» umfaßt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Alkylgruppen, die 1-4 C-Atome enthalten.
Wsrm B2 ^1114 % beide für Wasserstoff stehen» sind die erhaltenen freien Basen als solohe nicht genügend stabil, da sie sehr rasoh cyolisieren. um die analgotisolion Eigenschaften dieser Verbindungen verwerten zu können, 1st es daher erforderlioh, die Basen zu stabilisieren, was z.B. durch Überführung In die Salze erfolgen kann* Wenn 'jedoch. H9 und H« nioht beide für Wasserstoff stehen, sind die freien Basen als βοlohe stabil. Die Basen können in an sich bekannter Weise nit therapeutisch annehmbaren Säureh in therapeutisch wertvolle Salze übergeführt werden. Beispielsweise
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• C
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kann dies durch Behandlung der freien Base mit einer ätherischen Lösung der in Betracht kommenden. Säure erfolgen.
Die Verbindungen der Formel IV bei denen H* für ein V/aaeer-. stoffatom steht, können hergestellt werden., indem bestimmte hiernach gekemzeichnete Ausga&gsprödukte in Additiona-Balze mit Säuren übergeführt und diese Salze reduziert werden. Die für diese Umsetzung geeigneten Auegangsprodukte können in Form der. freien Basen durch, folgende-allgemeine Formelgekennzeichnet werden;.!
II
,.worin R1. und Rpdie gleiche Bedeutung wie in . ■ Formel I haben· -\ ' '. -'■· ■·. ■ .. '■">;■·>■: ;.: ■■'■;. ; ■ .
Die Reduktion kann nach beliebigen Verfahren erfolgen, allgemeinen wird die Reduktion in einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise In trockenem Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Als Reduktionsmittel kann z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Adam1S Platinkatalysators bei einer Temperatur-von 20-5O0C und einem Druck von 1-1Ö atm verwendet werden· Hierduroh werden die gewünschten Endprodukte in Form von Additidnssalzen mit den verwendeten Säuren erhalten. Wenn.R« für eine niedrige Alkylgruppe :steht, kann das erhaltene Salz gegebenenfalls -in die entsprechende freie Base übergeführt .werden, indem man das Salz mit einer überschüssigen Menge einer Base t beispielsweise mit Natronlauge, behandelte ■- -|_L'■ ■"'/'.'y'"r[\'_y ; .λ^,: >: 1^v : '"'
. Wenn Verbindungen der Formel X hergesiellt "werden sollen, bei denen Β,.βίηβ Methylgruppe. ist, werden alkoholische,
f.
• κ- ·.· -. MIi-MH %Q /:0;7,9:4ν ';:^:>::'V
3.
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vorzugsweise methanolisohe oder äthanoliechö Lösungen der Additionssalze der Mphenylniethanverb indungen der Formel I, in denen H* für Wasserstoff steht, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Adam's Blatinkatalysators und Formaldehyd behandelt» woduroh die gewünsohten H-Methylverbindungon in Form ihrer sauren Additionssalao erhalten wordon. Anderer·» seite können die N-Methylver"bindungen in einer vorteilhaft eren Weise daduroh erhalten werden, daß eine wäßrige Lösung eines sauren Additionssalzes eines Diphenylmethanderivates der Formel Z oder eine wäßrige Lösung der entsprechenden freien Base (sofern diese genügend stabil ist), mit Ameisensäure* Formaldehyd und im FaIl1 daß R« für Wasserstoff steht» mit Natriuraforraiat erwärmt wird.
Verbindungen der Formel X» in dexion K* für eine andere niedrige Alkylgruppe als Methyl steht, können in ähnlicher Weise durch an sioh bekannte Alkylierungemethoden hergestellt werden· ; '
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem JDiphenylaoetonitril in. einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol"oder Xylol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, ζ·Β· tfatriumhydrid» mit einen Pioolylchlorid der allgemeinen Formel
ClCH
'. ■--'■■ "" nt.
worin Rg dieselbe Bedeutung wie in flor allgemeinen Formel I hat, _. ." . \\.
kondensiert wird. Durch diese Kondensation entstehen Biphenylmethanderivate der allgemeinen Formel . _ _
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die dann einer Alkoholyse duroh Behandlung mit einer starken anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, und einem Alkohol der allgemeinen Formel R^OH, worin R^ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I hat, unterworfen v/erden. Hierdurch werden die Ausgangsproäuktβ der allgemeinen Pormol II erhalten· -
Andererseits können die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II auoh dadurch hergestellt werden» daß ein geeigneter niedriger Alkyleoter der Diphenylessigsäure "bei einer Temperatur über 12O0O in einem Inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels> z.B» Hatriumhydrid, mit einem X'loolylohlorld (vgl· allgemeine Formel III) umgesetzt wird, woduroh die gewünschten Verbindungen der Formel II erhalten worden.
Besonders vorteilhafte Eigenschaften /besitzen die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindung der allgemeinen <-. Formel I» bei der R1 fUr eine Äthylgruppe und R2 und R5 beide für Wasserstoff stehen» Beispielsweise besitzt das Hydroohlorid dieser Verbindung'starke anaigetische Eigenschaften und ist zwei« bis dreimal wirksamer als Morphin.
Die analgetisohen Yer-bIndungen, die gemäß der Erfindung erhältlioh sind, werden im allgemeinen in der klinischen Praxis in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreloht. Vorteilhaft warden diese so hergestelltr daß die Zubereitung pro Einheit einer Dosis entspricht· Die Zubereitungen Bollen eine angemessene Menge des anaigetisch wirksamen Stoffes in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und/oder Lösungsmitteln enthalten» Die Stoffgamieohe können in einer Form hergestellt werden, die für orale Verabreichung geeignet ist. Beispielsweise kann die Doseneinheit eine Tablette sein.
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144S427
3et Gegenstand dör Vorliegenden Erfindungsind demgemäß neue Öefivät# *#9 Diphenylmethana der obigen allgemeinen Formel % Md pBaieazeü-eiecB annehmbare Säüre»Additionssalze davon. Inabeööiider"e iifld Gegenstand der Vorliegenden Erfindung phaimazeutiach annehmbare Säure-Additionssalze des Äthyl-1i1-dipftönjrl-^*(Ü*-pipefidinyi)-piöpi onates.
Weiterliirt ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren ä\ir Herötellung der Derivate des Diphenylraethans : der oüigöä allgemeinen Formel ί, sowie von deren sauren · Additioneöälzöli,, dadurch gekennzeichet, daß ein saures Additiora salz· eines Aüsgangsprodukts, das in Form der freien Base der allgemeinen formel II entspricht, '
COOR
worin Ä* «Bid Hg die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben*
einerr kaiialytisetten Reduktion nach an sich bekannten Verfahren unterworfen wird und, wenn dies gewünscht wird, die 8σ erhaltene Verbindung entweder als solche oder in Form der freien Base, sofern diese stabil ist, zwecks Erhalt der entsprechenden I-Alkyl-substituierten Verbindung in an sich bekannter Weise alkyliert wird.
9098ΐσ/%79Α
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung»
Beispiel 1; r ;
Diphenylaoetonitril (19.2 g), trookones Xylol (100 com) und 5,0 g einer 50f;*igen Suspenaion von Natriumhydrid in einem ho oh raffinierten, weißen Mineralöl wurden auf eine Temperatur von 800C erwärmt, bis die Entwioklung von Y/asseretoff aufhörte. Dann wurden Hg 2-Pioolylohlorid in 20 oom· trockenem Xylol langsam zugegeben und das Erhitzen für eine Stunde fortgesetzt. Das Gerais oh wurde mit Y/asser gewaschen und mit 200 oom N-Salζsäurθ extrahiert. Die erhaltene saure Schicht wurde stehengelassen! wobei das Hydroohlorid des 1«1-Diphenyl-2-(2f-pyriäyl)-propionitrils ausfiel. Der Schmelzpunkt des rohen Produkts ist. 205-2100C (unter Zersetzung). Nach Kristallisation aus Methanol/Aoeton erhöht aioh dor Schmelzpunkt auf 208-2120O (unter Zersetzung)* . ■' , ^ .ν "-■;·.
Die freie Base wurde erhalten, indem eine Lösung des Hydrochloride in wäßrigem Methanol mit Kaliumhydroxydlösung r ■ basisch gemaoht wurde. Die Base wurde aus einem Gemisch von Benzol/Petroläther umkristallisiert. F « 116-1180C.
1.1-Diphenyl-2-(2'-pyridyl)-propionitril (2 g) wurden in einem Gemisch von Methanol (5 com) und konz. Sohwefölsäure (1 ocm) gelöst und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisoh abgekühlt und mit Y/asser verdünnt. Bs fiel ein Harz aus, das durch Dekantieren mit Y/asser gewasohen und mit v/äßrigcra Methanol gerührt wurde, bis es eioh verfestigte. Das Produkt wurde aus Petroläther umkriatallisiert und ergab das Methyl-1.1-diphenyl-2-(2·- pyridyl)-propionat P «. 71-730C/;,// t ; ,. V _/-. Das Hydroohlorid des 1.1-Dlphenyl-2-(2'-pyridyl)-propionsäuremethylestera (19.6 g), das aus der freien Base mit ätherisoher Salzsäure hergestellt wurde, wurda in trockenem Methanol (80 com) gelöst und mit Wasserstoff und Adam's Platinkatalysator bei. atmosphärischem Druok und Zimmertempe-
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ratur gesohüttelt, bis dieAufnahme von Wasserstoff aufhörte· Der Katalysator wurde abfiltriert und das Methanol' abdeetilli'ert. Der zurUokbleibende Syrup wurdo in Aceton gelöetiither wurde zugefügt/ bie die Krletallioatlon begann· Bas Hydroohlorid des 1.1-Diphenyl-2-(2'-piperidinyl) · propiöneäure-nethylesters kristallisierte in Form von farblosen Prismen mit F « 195-19e°C (Zers.) aus. Der Sohroelzpunkt wurde auf 200-2010C erhöht, naohdem das Produkt aus einem Gemlsoh von Aoeton und Äther umkristallislert war. Die- freie Base ist nioht stabil und oyollslert unmittelbar*
Beispiel 2 t J-> I. ^, .·$■;: :'^-'} "-':' \\ ."/■'.·* ■'■'.''Z-.;" 50 β" Diphenyi-easigeäure-methyieoter in 250 oom trookenem Xylol und 11,5 g einer 50^igen Suspension von Natriumhydrid in einem ho oh raffiniert en, weißen Mineralöl wurden auf 130-1500 erhitzt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte· 30 g 2-Pioolylohlorid in trookenem Xylol (40 com) wurden während einer Zeitdauer von 15 Minuten zugegeben. Das Gemlsohjwurde 1 1/2 Std· unter RUokfluB erhitzt. Nach dem KÜhlen^wurde die XylollÖsung mit Wasser gewaschen und mit 400 oon 2-H-Salzsäure extrahiert· Der saure Extrakt wurde mit Äther gewasohen und mit Ammoniaklösung neutralisiert· Das ausgefällte Ul wurde mit Äther extrahiert und die ■AtherlÖsung Bit Magnesiumsulfat getrocknet. Trookener, gasförmiger Chlorwasserstoff wurde in. die lösung eingeführt, bis die Ausfällung des Hydrochloride vollständig war. Der Niederschlag wurde aus. Methanol/Aoeton umkristallisiert, woduroh das Hydroohlorid des 1«1-Diphenyl-2-(2'-pyridyl)-propionsäuremethylesters y - 165-1680O (Zers.) erhalten wurde. Die freie Base kristallisierte aus Petroläther P - 71-73°0. ; '■'.? ·_·-=.■---·.■■..;>;/ ·::;.;: ' ," ■■ ■ .. Das Hydroohlorid des 1.1-Diphenyl-2-(2'-pyridyl)-propionsäuremethylesters (19»6 g) wurde in trookenem Methanol (80 com) gelöst und mit Wasserstoff und Adam's Platinkatalysator bei atüioaphörioohem Druok und Zimmertemperatur gesohüttelt, bis dio Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Motfianoi £b-
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destilliert. Der verbleibende Syrup wurde in Aceton gelöst. Dann wurdö Äther zugefügt, bio die Kriötallieation begann. Dae Hydroohioriä das 1»1-Biphenyl-2-(2'-piperidinyl)-propionaäure-methylesters kristallisierte in Form von farbloeen Priemen P * 195-1980O (unter. Zersetzung). Dor Schmelzpunkt wurde naoh Umkrietallieation aus einem Gemisch von Aoeton und Äther auf 200-2010O erhöht» Die freie Base ist nioht etßbil und oyolieiert unmittelbar.
• ι -
Beispiel 5t
Dae Hydroohlorid dea 1.1*Diphenyl-2-(2l-piperidinyl)-propionsäuremethylesters (4»4 g), Wasser (5 oom), Ameisensäure (1,0 com)ι Natriumformiat (1,3 g) und wässriger Formaldehyd (40 $»t 1,6 oom) wurden 7 Stdn. unter Rüokfluß erhitzt. Naoh dem Abkühlen wurde die Lösung mit 5-N-Natronlauge basisch gemacht und dae ausgefallene ., ■■ öl mit Äther extrahiert« Die Atherlöaung wurde dreimal mit N-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Äther gewaeohen und dann mit Natronlauge basisch gemach*. Das ausgefallene Öl wurde gekratzt» bie ee kristallisiertet dann wurde es gesammelt und mit Yfaeaer gewaschen. Nach dor tJnkristaliisation aus Methanol wurde ' der 1.1 -Diphenyl-2-^2"1 -(1 · -methyl-piperidinylJT-Propioneiiuremethylester in Fora von Prismen erhalten P «€126-1280O» ■ Das Hydroohlorid (gebildet in ätherieoher Lösung) hat naoh Umkriotallieation aus !isthanol/Äther f « 168-17O0G (2er- ■ setzung)» -/ · "% ,
Beispiel 4t ■ · ■ . "
Platinoxyd (200 mg) in Methanol.(.10 oom) wurde bei atmoe- ..■ phärisohem Druok und Zimmertemperatur mit Vaseerstoff zweoks Bildung von Platinsohwarz reduziert« Zu dem Reaktionsgemisoh wurde ein& 1*4 oca 38?£igön wäsorigea Formaldehyd enthaltende Lösung von 5|Ö g Hydroohlorid dee Methyl-1t1-diphenyl-2-»(2t-piperidinyl)-propionate in 50 oom Methanol hinzugegeben« Die Reduktion wurde foitgeectst, bis
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BAD ORIGINAL
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die Aufnahme von Wasserotoff aufhörto. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Methanol aideetilliert. Daa zurüokbleibende Harz wurde in Aoeton gelöst. Dann wurde Äther langsam augegeben, bis die Krietallisation vollständig Ytkri Däeerhaltene Hydroohlorid dea Methyl-1»1-diphenyl-2-/2"'-(1 l-methyl-piperidinylJ[7-propionata wurde isoliert, mit einem Gemisoh aus Aoeton und Äther gewaeohen und getrooknet. P - 168-1700O (Zers.).
Beispiel 5 t
Diphenylacetonitril (H.4 g) in trookenem Xylol (75 oom) und 3,8 g einer 5Obigen Suspension von Natriumhydrid in einem hoohraffinierten weißen Mineralöl wurden auf 100°0 erhitzt, bi· die %twioklung von V/aasorstoff aufhörte« Dann wurden 12 g 6-Methyl-2-picolyl-chlorid in 10 ocm trookenem Xylol zugegeben. Das Gemisoh wurde 2 Stunden auf 100°0 erhitzt, abgekühlt, zweimal mit Wasser gewasohen und dann mit 200 oom warmer K-SaIzsäure extrahiert. Die erhaltene saure·' Sohioht wurde gekühlt, worauf sioh das Hydroohlorid des ;
sohied, das naoh Umkristalliention aus Xthanol/Aoeton P - J5fiwi700 hatte.
Die freie Base, die naoh Umkristallisation aus wässrigem Methanol P ■ 122-124-0O hatte, wurde einer Alkoholyse entspreohend den Angaben des Beispiels 1 unterworfen, wodurch der 1i1-Diphenyl-2-/?l-(6l-methyl-pyridylJ7-propionsäuremethyleeter erhalten wurde. Das Hydroohlorid dieses Esters wurde durch Umsetzung der freien Base mit ätheriooher Salz säure hergestellt·
Dao Hydroohlorid des vorerwähnten Esters (7t0 g) wurde in trockenem Methanol (80 ocm) gelöst und mit Wasserstoff und Adams'Platinkatalysator bei atmosphärischem Druok und Zimmertemperatur 5 Stunden lang geaohüttolt, wonaoh'.die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und der größte Teil des Methanols abdestilliert. Duroh ZufUgung von Xther zu der Reatlösung
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1Ö«-4- · » -M t yr % mm t
wurde ein voluminöser Niederschlag von kleinen weisen :~^^ .-Tadeln erhalten, die aus Metfca&ol-Äther umkristallisiert ^l · wurden. Das erhaltene Hydrochloric des tti-Biphenyl-2- · ^»-(6*~I!iethyl-piperidiliyl·}7~propionsäUΓθIaethylöβtβΓ0 hatte F * 226-2270O (Sera.).
Be'i spiel 6;
Zu 55 g Biphenyleasigs&uremethyleeter in 180 00m trockenem · Xylol wurden 7,9 g einer 50$igen Suspension von Ifatriumhydrid in einem hoohrsffiaiierten-weißen Mineralöl smgegehen und das Geiaisoh auf 130 G erhitzt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte» ö-Mettoyl-S-pioolyl-clilörid (25 g) in trookonera Xylol (30 com) wurde" langsam in das erhaltene Seaktionsgemisoh eingetropft* Nachdem die Sufügung vollständig.war, wurde das Erhitzen fortgeoetst, bis der Rückfluß aufhörte, ilaoh einer Stunde mrurde die Löauaag gekohlt, zweimal mit Wasser gewaschen ._ und läit 20Qf oom einer 2-H-Salz8äure extrahiert. Ber saure Extrakt wurde einmal mit Xther gewaschen und mit konzentrier- : tem Ammoniak neutralieiert. Bas ausgefällte Öl verfestigte ; sioh nach Kratzen. Bar so erhaltene rohe 111-Biphenyl-2- ;. /. ; ^'»-.(@-iaethyl-pyridyl>]7*'ProPiO21sä«3Peiflethylester hatte F « 80-840G, der naoh limkristalliaieren aus £etroläther auf J1;; & . "■■ 88-900O Btieg. .; : .
Das Hydroohlorid hatte Bfich ¥mkristallisation aus Aoeton/ lther F » 170-1720O. C
Das Hydroohlorid des iii
propionaäuremethylesters, hergestellt aus der freien Base mit ätherischer Salzsäure, wurde in trockenem Methanol J80. OCBi) gelöst und daim mit Wasserstoff und Adama*Platinkatalysator "bei atnoepMrißcSieia Brück und Zimmertemperatur 5 Stunden lang gesohüttölt, worauf die Aufnahme von Wasserstoff aufhörtet Der Katalysator wurde abfiltriert tmd der größte Teil des Metlaa&ols abdestilliert. &ufügung Von Äther lau der Restlösung ergab &±n@n voluminösen Kiederschlag von kleinen weißen Nadeln, die bmb Methanol/Xther utskrietalli-
9.0981 G/079-4 . '· "" .". . -:
alert wurden. Das erhaltene Hydroohlorid des 1ti-Blphenyl-2-Z^' *i 6' HBethyl-piperIdinylJ7-propionsäureiaethyXeöterß hatte F « 226-227°G (Zero*). *·
Beispiel 7ι . .
24 g Diphenylessigsäureäthylester in 200 oom trockenem .» Xylol und 4,8 g einer 50$igen Suspension von Katriumhydrid in einem hoohraffinierten weißen Mineralöl wurden < auf 150°0 erhitzt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte. 12.8 g 2-Pioolylohlorid in trockenem Xylol ';■[[,■ ; (20 ooa) wurden während einer Zeltdauer von 10 Minuten ν Eugegeben· Bas Geaisoh wurde 1 Stunde lang unter RüokfluÖ Λ. erhitzt. Haoh dem Abkühlen wurde die lösung mit Wasser "-,'λ■■' gewaschen und mit 400 oom H-Salssäure extrahiert· Der saure; Extrakt wurde mit Äther gewaschen und dann mit verdünntem ; > Ammoniak baeisoh gemacht« Bas auegefallene öl wurde mit . . . Äther extrahiert, die Ätherltiaung wurde getrocknet und : ; trockenes Ohlorwaseerstoffgas in die Lösung eingeführt, bis die Ausfällung des Hydrochloride vollständig war» Durch tJmkrietalliaation aus Äthanol/Äther wurde das · : ■/'"■■ Hydroohlorld des 1 i1-Biphenyl-2-2[2l-pyriäyl^-propionsäure·'-äthylesters «it l'& 210-2130O (Zere*) erhalten» ;·
7*0 g des eo erhaltenen Hydrochloride wurde in trockenem . ν Äthanol (120 ooa) unter Erwärmen gelöst und mit Wasserstoff und Adamft-1-Katalysator bei atmosphärisches Sruok gesohüttelt, Kaoh etwa einer Stunde trat eine Ausfällung ein» worauf die Lösung auf 500O erwärmt wurde, die Ausfällung wieder in Lösung ging und die Hydrierung fortgesetzt wurde« Nach 6 Stunden war die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen und die Absorption hörte auf» Der Katalysator.v/urde ab- /; ' filtriert und der größte Teil des Äthanols abdestilliert. Haoh Zufügung von Ao et on und anschließend Äther wurde · das Hydroohlorid des 1i1-I)iphenyl-2(2l-piperidinyl)-propionsäureäthylesters ait P « 170-1750O erhalten. Naoh üakriBtallieotion aue einem Oemisoh von Äthanol und Äther etieg ϊ auf 173-1740O. die freie Base ist nioht stabil . .
und fcyklisiert unmittelbar»
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■ . ■.. ;■■ '-..■■, ■ - i2 - . ■=.:■
. BAD ORIGINAL
Beispiel 8:
79.6 g des,Hydrochloride dos 111-Diphenyl-2-(2'-pyridyl)-propionsäureäthylestere gelöst in 700 oom trockenem Methanol wurden bei Zimmertemperatur mit Y/aeseratoff und Adams· Platin-. katalysator (2.0 g Platinoxyd) bei einem VTasaerstoffdruolc · von 4,6 kg/om reduziert, j-
flach 6 Stunden hörte die V/asGorstoffaufnahme auf, der Katalysator wurde abfiltriert und das Methanol wurde (im letzten Teil unter Vakuum) abdestilliert.
Das zurückbleibende Öl wurde in trookenem lÄethaaiol (50 ocm) gelöst und trockener Äther (1,1 l) wurde'zugegeben. Daa Gemisoh wurde mehrere Stunden bei 50O stehengelassen. Das so erhaltene Hydroohlorid des 1 ι1-Diphenyl-2-(2l-piperidinyl)-i...ropionBäufeäthylesters wurde isoliert, mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde aus einem Gemisch.von trookenem Methanol (100 ecm) und trookenem Äther (1,1 l) umkristallisiert. Ausbeute 66 g « 1800C.
Beispiel 9»
15 g Diphenyleeaigsäureäthylester in trockenem Xylol (80 oom) und 3.2 g einer 5G$igsn Suspension von Natriumhydrid in ' .'" einem hoohraffinierten weißen Mineralöl wurden auf 13O0O erhitzt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte. 9,5 g o-Methyl^-picolylchlorid in trookenem Xylol (20 com) , wurden während einer Zeitdauer von 10 Minuten augegeben und , '? das Gemisch zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Naoh dem Abkühlen wurde die Lösung mit Wasser gewasohen und mit 200 oom N-Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Äther gewaschen und mit verdünnter Natronlauge basisoh gemacht. Das ausgdftllte Öl wurde in Äther- aufgenommen, die Lösung getrocknet und trockenes Chlprwasseretoff-Gas eingeleitet, bis die Ausfällung des Hydroohlorids vollständig war· Das Hyäroohlorid wurde aua einem Gemisoh von. Äthanol und Äther umkristallieiert« Das bo erhaltene .
9098 10/079 U "- 13 - BAD
Hydroofalorid dee 1 11-Dipheny 1-2-^^6f-me thyl-pyridy 1)7-propiöairtiureäthylesters hatte $ 194-1970O (Zero.). '
7.Og dee vorerwähnten Hydrochloride wurden in troolcenea Äthanol (100 coa) mit Wasserstoff und Adame1 Platinkatalyaator bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur geaehftttelt. Die Beduktion war in 5 Stunden vollständig. Kaofl Abfiltrieren des Katalysator wurde der größte Teil des Äthanols abdestilliert und Äther zugegeben. Das Hydroohlorid Äefl 1i1-Diphenyl-2-/2*-(6l-methyl-piperidinylj7-proplonsäureäthylesters kristallisierte aus und hatte nach ÜMkriatallieatiOÄ aus Äthanol/Äther Ϊ « 216-2180O (Zera.).
Beiepiel 10t
Das geaäß den Beispielen 7 oder θ hergeatellte Hydroohlorid des 1»1-Äiph«nyl-2-(2l"-piperidinyl)-propion0fiureäthylesters (3»4 g), Wasser (5 com), Ameisensäure (0,6 oom), Natriumforaiat (1.0 g) tmd wäesriger Formaldehyd (40^f 1»2 com) wurden sueaonen 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Naoh dem Abkühlen wurde die Lösung mit 5-N-Natronlauge atark basisch genacht. Bae ausgefällte öl wurde mit Äther extrahiert. Die ätherieohe Lösung wurde mit normaler Salaaäure dreimal extrahiert, die sauren Extrakte wurden vereinigt, zweimal mit Äther gewaaohen und mit Natronlauge basieoh gemacht. Das ausgefällte öl verfestigte eich nach Kratzen, wurde isoliert» ait Wasser gewaschen, getrocknet und aus Petroläther (Siedepunkt 60-80°0) umkrietallisiert. Die erhaltenen farbloeen Brisaen des \ »1-Diphenyl-2-^»-(i•-methyl-piperidin>l}/ -propioneäureäthyleetere hatten P * 74-760O.
Das in ätherischer I»Ösung gebildete Hydroohlorid hatte nach dea Ümkriet^llisieren aus einem Gemlaoh von Äthanol .und Äther Ϊ « 138-1410O.
Beispiel 111
11.0 jg dee Hydrochloride dee 1 H-Diphenyl-a-^'-io'-methylpiperiäiBylj7~Pr°Pioneaureme'fcny^eotere hergestellt gemäß Beispiel 5 oder 6, in 100 oom Wasser wurde mit über-
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-U- 144542?
sohüeaiger 2-lf-2iatronlauge geschüttelt, ble das verhältnismäßig wenig lösliche Hydroohlorid in die freie Base übergeführt war. Die freie Base wurde dreimal mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätharoxtrakte wurden zweimal mit Wasoer gewaschen und mit Magneslumsulphat getrocknet. Dap Troolcnungcm^tt^l wurde abfiltriert und d<}r Äther durch Destillation entfernt. Die Base blieb ale diokoa Öl zurüok, daa nioht zur Kristallisation gebracht werden konnte«
Zu der so erhaltenen Baee wurde Wasser (ö com)', 8ö$ige Ameisensäure (3,0 oom) und 3ö?Siger wässriger Formaldehyd (3,0 oem} zugegeben. Das Gemisch wurde auf dem Wasserbad eine Stunde lang erhitzt. Dann wurde zusätzlich Ameiaenßiiure (1,0 ocm) und Formaldehydlöeung (1,0 ecm) zugegeben und das Erhitzen 5 Stunden lang fortgesetzt· !fach dem Abkühlen wurde Wasser (40 oom) augegeben und die Lösung mit Kalilauge stark basisch gemaoht. Das auegefällte Öl wurde mit Äther fünfmal extrahiert* Die vereinigten Ätherextrakte wurden viermal mit V/asser gewaeohen und mit HagneaittBiBulphat getrocknet. Das Trocknungsmittel'wurde abfiltriert und der Äther abdestilliert, wonach ein farbloses Öl surüokblleb, dae bei 0,18 mm Druok destilliert wurde. Der so erhaltene 111-Dipheny1-2-^/2'-(1·i6f~dimethylpiperiiinylJ7-propionsäuretnethylest©r hatte einen Siedepunkt von 164-1660C* Das In ätherischer Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas gebildete Hydroohlorid hatte naoh dem Umkristallisieren aus einem Geraisoh von n-Propanol und Äther P ■ 179-18O0Q (2ers.),
12 t f"
Dies Beispiel beschreibt die Herstellung einer pharmaseu tiBühen Zubereitung, die als Wirkstoff eine Verbindung gersiiß der Erfindung erhält.
Folgende Bestandteile wurden miteinander vermischtt
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Gewicht pro tablette
Hydroohlorid dee 1i1~Diphenyl-2-
(2*-piperiäinyl)-propionsäure- · 10»0 mg
methyleetere
Mannitol 222,5 mg
Xthyloelluloae (ale 5#ige lösung Gew./Gew.
in iBopropylalkohol) 5.5 mg
Stearinsäure 4,0 mg
Alginat P.872 5.0 rag
Gewloht der Tablette 245.0 mg
Daß Hydroohlorid des 1i1~Eiphenyl-2-(2'-piperiainyl)-.propionsäureäthyleBtere und das Mannitol wurden durch ein' Nr. 44 (B.S.S.) Masohensieb passiert, gut gemischt, dann mit der Lusting der Äthyloellulose vermengt und durch ein Nr · 10-o(B.S.S.) Masohensieb granuliert. Nach dem Trocknen bei 40 0 wurden die trockenen Körner durch ein Nr. 12 (B.S.3.) Maeohensieb passiert und mit der Stearinsäure und dem Alginat P 872 gemischt. Die beiden zuletzt erwähnten Komponenten waren zuvor durch ein Nr. 60 (B.S.S.) Masoheneieb gedrüokt worden. Paa Material wurde dann tablettiert. Die Tabletten können, falls dies gewünscht wird, eingekerbt werden, eo daß die Hälfte oder ein Viertel
genommen werden kann.
^^ßj^t ein neutrales, in Wasser schwellendes Oaloltraf&iginat, das in England duroh die 3?irma. Alginate Industries Limited hergestellt wird»
Patontanaprüche
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- 16 -

Claims (1)

  1. Pat ontaneprüohei,. ■ · ,'■ .■""■"■
    (J · Verfahren sur Herstellung von neuen, wertvolle analgetisoha Eigenschaften besitzenden Derivaten des Diphenylmethans dor folgenden allgemeinen Formel I
    worin H-- eine niedrige Alkylgruppe» R2 ein Waaseretoffatora oder eine niedrige Alkylgruppe und R» oin Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe
    Gowie von deren sauren Additionaealzenj daduroh gekennzeichnet, daß ein saures Additionasala eines Auegangaproduktö, das in Form der freien Baee der allgemeinen Formel II enteprioht» · .'
    II
    worin R1 und R0 die gloioho Bedeutung wie in Formel I
    haben.
    v*j ka
    v*j katalytiBchen
    einerweduktion nach an aioh bekannten Verfahren unterworfen wird und| wenn dies gowünsoht wird, die so erhaltene Verbindung entweder als eolohe oder in Form der freien Base, sofern diese stabil ist, zweoks Erhalt der entsprechenden N-Alkyl-substituierten Verbindung in an sioh bekannter Weise alkyliert wird.
    9810/0794
    ORIGINAL INSPECTED
    Verfahren gemäß Anspruoh 1, daduroh gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Adam's Platinlcatalysator bei einer Temperatur von 20 bie 500O und einem Druck von 1 bis 10 Atmosphären durchgeführt wird und das so erhaltene saure Additionsaalz der reduzierten Verbindung, soforn in der Verbindung R2 für eine niedrige Alkylgruppe steht ι duroh Behandlung dos Salzes mit einer überschüssigen Menge eineβ geeigneten basisohen Mittels in die entsprechende freie Base übergeführt wird·
    Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, daduroh gekennzeich net, daß als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel I verwendet wird, in der R1 für die Äthylgruppe und R2 für Waeeeretoff steht»
    4» Verfahren gemäß Patentansprüchen 1 bis 3» daduroh ge kennzeichnet, daß das saure Additionssalz der Ausgangsverbindung in trookenem Methanol oder Äthanol gelöst wird·
    "Dijfheiiylmethan-Derivate der obigen allgemeinen Formel - I und pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze davon.
    6· Pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionasalze des Äthyl -1:1-diphenyl-2-(2l-piperidinyl)-propionates.
    7- Verwendung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 5 und 6 als Wirkstoff in pharmazeutischen Präparaten.
    •■£098 10/07 94.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE970296C (de) * 1949-07-06 1958-09-04 Linck Maschf & Eisen Gattersaege zur Herstellung von Schnittholz verschiedener Staerken
EP0103500A2 (de) * 1982-08-16 1984-03-21 Synthelabo Phenethyl-1-alpha-phenyl-piperidin-3-propannitril-Derivate, ihre Herstellung und therapeutische Verwendung

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EP0103500A3 (en) * 1982-08-16 1984-11-28 Synthelabo Phenethyl-1-alpha-phenyl-piperidine-3-propane-nitrile derivatives, their preparation and therapeutical use

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