JPH02157277A - Ｎ置換イソメラミン誘導体、その製造方法、およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗潰瘍作用を有するＮ置換イソメラミン誘導
体およびその製造方法に関する。

〔従来の技術〕

消化性潰瘍は、日常の診療において最も多い疾患の一つ
であり、統計によると、成人の四人に一人は消化性潰瘍
に罹り、しかも−度罹った者は、繰り返し再発し易いこ
とが知られている。そのため、消化性潰瘍の治療に対し
て様々な薬剤の開発が行われてきた。

消化性潰瘍の治療薬は、攻撃因子抑制剤と防御因子増強
剤とに大別されるが、近年、薬物治療の進歩は目覚まし
く、特に攻撃因子抑制剤の代表例であるヒスタミンＨ２
受容体拮抗薬により、潰瘍の症状の改善、治癒の成績は
著しい向上を見せている。

〔発明が解決しようとする課題〕

ところが、上記した攻撃因子抑制剤は、反面において胃
粘膜防？ｉｌ１機構を弱体化させるため、潰瘍の再発防
止の観点から見ると問題がある。

防御因子増強剤は、攻撃因子抑制剤の上記した欠点を補
い、再発の少ない治療に役立つものとして期待され、種
々の薬剤が市販されているが、現在、顕著で確実な防御
因子増強作用を有するものは殆ど知られていないため、
新たな防御因子増強剤の開発が強く望まれている。

本発明者は、上記した課題に鑑みて抗潰瘍剤の研究を重
ね、本発明に到達したものである。

本発明の目的は、顕著な抗潰瘍作用を有する新規Ｎ置換
イソメラミン誘導体およびその有用な製造方法を提供す
ることにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明のＮ置換イソメラミン誘導体は、下記の一般式 （式中、Ｒは２−フリルメチル基、チエニルメチル基ま
たは３−ピリジルメチル基を表す）で示される。二〇Ｎ
置換イソメラミン誘導体は、一般式Ｒ−Ｎｌ１２（式中
、Ｒは前記意味を表す）で示されるアミン化合物と臭化
シアンとを、冷温下、無水エーテル中で反応せしめた後
、溶媒を留去し、得られた残液に水／エタノール混液を
加えて加温せしめることによって人手することができる
。

以下、上記Ｎ置換イソメラミン誘導体の製造方法および
その抗潰瘍作用につき、実施例により詳述する。

〔実施例１〕 トリ　（２−フリルメチル）イソメラミンの合成：臭化
シアン１０．０　ｇを無水エーテル２００ｍ１に溶解し
、２．２当量のフルフリルアミン／エーテル溶液１００
−を−５℃にて滴下し、無水条件下、同温度にて１時間
撹拌した。反応終了後、フルフリルアミン臭素酸塩を濾
去し、溶媒を１５℃以下で留去した。得られた残液に水
５０−、エタノル５０ｄを加え、５０℃にて３時間加温
した後、溶媒を留去し、得られた残液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィに付した。ｎ−へキサン／酢酸エチ
ル（１：　１）流出部をベンゼン／ｎ−ヘキサンより再
結晶し、目的物９．０ｇを得たく収率＝７８．２％、融
点＝１２３〜１２５℃）。

失）、　　６．３７（６Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　　７．３７
（３Ｂ、ｂｒ　ｓ）。

’Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣβ３）　　δ　；４１．３（ｔ）
、　　１（１９，（１（ｄ）、　　１１０．６（ｄ）、
　　１４２．２（ｄ）１４６、８　（ｓ）、　　１４９
．８　（ｓ）ＭＳ（ｍ／ｚ）：　　３６６　　（Ｍ”）
。

元素分析（％） 計算値：Ｃ，５９，０１；　　Ｈ，４，９５；　　Ｎ、
２２．９４゜実測値：Ｃ，５９，０４；　　Ｈ，４，９
４；　　Ｎ、２３．０２；Ｉ　　Ｒｖ□Ｘ　ｃｔｎ−’
　　：　　３３ｇ０，３１３０，３１００，１６１０，
１５００１４５０．１３４０，１１４０，１１００，１
０１０゜７４０゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、）　　　δ　：５．１６（
６Ｈ，ｓ）、　６．０６（３ｔ（、ｂｒ　ｓ　Ｄ２０置
換にて消〔実施例２〕 トリ（チエニルメチル）イソメラミンの合成：臭化シア
ン１０．０　ｇを無水エーテル２００−に溶解し、２．
２当最のチオフェンメチルアミン／エーテル溶液１００
−を−５℃にて滴下し、無水条件下、同温度にて１時間
撹拌した。反応終了後、チオフェンメチルアミン臭素酸
塩を濾去し、溶媒を１５℃以下で留去した。得られた残
液に水５０証、エタノール５０ｍ１を加え、５０℃にて
３時間加温した後、溶媒を留去し、析出した結晶をベン
ゼン／エーテルより再結晶し、目的物１２．２ｇを得た
く収率−９３，８％、融点−１３６〜１３７℃）。

元素分析（％） 計算値：Ｃ，５２，１５；　　Ｈ，４，３８；　　Ｎ、
２３．２０；実測１直：Ｃ，５２，１２；　　Ｈ，４，
３７；　　Ｎ、２３．２３；Ｉ　Ｒｖ、、Ｍｃ＋ｒ’　
　＋　　３３８０．１６００，１４６０，１１２０，７
００Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３）　　　δ　；５．３６
（６Ｈ，ｓ）、　６．２１（３Ｈ，ｂｒ　ｓ　　Ｄ、Ｏ
置換１．：テＭ失）、　　６．９５（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）
、　　７．０８（３１（、ｂｒ　ｓ）、７．２３（３Ｈ
，ｂｒ　　ｓ）。

’Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、）　　　δ　：４３．３（
ｔ）、　　１２５．８（ｄ）、　　１２６．５（ｄ）、
　　１３８．４（ｓ）。

１４６、４　（ｓ）。

Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｚ）：　　４１４　　（Ｍ”）〔実施例
３〕 トリ　（３−ピリジルメチル）イソメラミンの合成：臭
化シアン１０．０　ｇを無水エーテル２００ｍｆに溶解
し、２．２当債の３−（アミノメチル）ピリジン／エー
テル溶液１００ｍｆを一５℃にて滴下し、無水条件下、
同温度にて１時間撹拌した。反応終了後、エーテルを留
去し、水を加え、クロロホルムにて抽出し、水洗した。

無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、クロロホルムを留去
し、残液に水１０−、エタノール１０ｍｆ！を加え、５
０℃にて３時間加温した後、溶媒を留去し、析出した結
晶を水より再結晶し、目的物１．２ｇを得たく収率＝９
．６％、融点−１５７〜１５８℃）。

元素分析（％） 計算値：　Ｃ，６３，１４；　　Ｈ，５，３０；　　Ｎ
、３１．５６；実測値：Ｃ，６３，３７；　　Ｈ，５，
４０；　　Ｎ、３１．４２；７００゜ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）　　　δ　：５．３３（６
ｆｔ、ｓ）、　６．７１（３Ｈ，ｂｒ　ｓ　　Ｄ２０置
換ニテ消失）、　　７．３４（３Ｈ，ｍ）、　　７．６
９（３ｆｌ、ｍ）、８．４９（３Ｈ，ｍ）。

８、５４　（３）１．　ｍ）　。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　　δ　：４４．
４（ｔ）、　　１２３．５（ｄ）、　　１３２．６（ｓ
）、　　１３４．４（ｄ）。

１４５．６（ｓ）、　　１４７．８（ｄ）、　　１４８
．０（ｄ）。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：　　３９９　　（Ｍ’）。

〔実施例４〕 被験剤の幽門結紮潰瘍（Ｓｈａｙ潰瘍）に対する作用＝
（１）、実験動物 体重２００ｇ前後のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性
ラットを用いた。

（２）、実験材料 被験剤として前記実施例１で得たトリ　（２−フリルメ
チル）イソメラミンを用い、被験剤の鮮濁剤として０．
５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液を用い
た。また、潰瘍部位の判別を容易にするための染色液に
は４％エバンスブルーを用いた。

（３）、実験方法 被験剤を、下記のＩ〜■群のように、０．５％ＣＭＣ溶
液に柾濁し、４８時間絶食したラットに０゜２ｍｆ／１
００ｇ体重の割合で経口投与した。一方、０．５％ＣＭ
Ｃ溶液を、４８時間絶食した対照群のラットに０．２ｉ
／１００ｇ体重の割合で経口投与した。投与３０分後、
エーテル麻酔下で開腹し、胃幽門部を縫合糸（３号）で
結紮した。結紮後１８時間絶食絶水し、４％エバンスブ
ルーを０．１−／１００ｇ体重の割合で静脈内に投与し
、１０分後、エーテル麻酔下で胃を摘出した。摘出した
胃を人前に沿って鋏で切開し、コルク板上に胃の内面が
表になるように広げて虫ピンで固定した後、２％ホルマ
リン液に１０分間浸した。次に、実体顕微鏡を用いて前
胃邪に発生した潰瘍の長径と数とを測定し、各個体につ
いて／ｌＩ瘍指数（ｕｌｃｅｒ　１ｎｄｅｘ）　を求め
た。潰瘍指数の算出は、大帽らの方法に準じて行った。

統計処理は、Ｍａｎｎ−Ｗｈ　ｉ　ｔｎｅｙの検定によ
り行い、ラットの例数は、１群および■群が１２匹、■
群および■群が１１匹とした。

１群：被験剤３０ｍｇ／（ラット体重１　ｋｇ当たり）
を投与。

■群：被験剤１００ｍｇ／（ラット体重１　ｋｇ当たり
）を投与。

■群：被験剤３００ｍｇ／（ラット体重１　ｋｇ当たり
）を投与。

■群（対照群）：０．５％ＣＭＣ溶液２−／（ラット体
重１　ｋｇ当たり）を投与。

（４）、実験結果を表−１に示す。

表−１ 表−１に示すように、対照群（■群）の潰瘍指数は、１
９７．２を示した。１群の潰瘍指数は、１４６．５と対
照群に比べてやや低い値を示し、弱い潰瘍発生抑制効果
が認められた。■群、■群の潰瘍指数は、各々３９．７
．１４．３と低い値を示し、顕著な潰瘍発生抑制効果が
認められた。また、その効果は、用量依存的であった。

（５）２判定 上記実験結果より、被験剤は、胃幽門結紮によって発生
する潰瘍に対して抑制作用を示すことが判明した。

〔実施例５〕 幽門結紮ラットの胃液分泌に対する被験剤の作用：（１
）、実験動物 体重２００ｇ前後のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性
ラットを用いた。

（２）、実験材料 被験剤として前記実施例１で得たトリ　（２−フリルメ
チル）イソメラミンを用い、被験剤の懸濁剤として０．
５％ＣＭ　Ｃ溶液を用いた。酸度測定にはＮａＯＨを用
い、ペプシン活性測定には牛血液製ヘモグロビン（和光
純薬社製、特級）、チメロサール（Ｔｈ　ｉｍｅｒｏｓ
ａ　ｌ　；シグマ社製）、Ｌ−チロシン（和光純薬社製
）、フェノール試薬（和光純薬社製）、トリクロロ酢酸
およびＮａ　２　ＣＯ３を用いた。

〔３〕、実験方法 ０．５％ＣＭＣ溶液に懸濁した被験剤を、４８時間絶食
したラットに０．２ｒｎ１／１００ｇ体重の割合で経口
投与した。投与３０分後、エーテル麻酔下で開復し、胃
幽門部を縫合糸（３号）で結紮した。

結紮後４時間絶食絶水した後、エーテル麻酔下で胃を摘
出し、内容物を採取した。この内容物を３０００　ｒ　
ｐｍで１５分間遠心分離し、固形物を除去した後、上清
について液量、ｐＨ１酸度、酸分泌量、ペプシン活性お
よびペプシン分泌量を測定した。

■液量の測定 液量の測定は、２０ｍ１！メスシリンダを用いて行った
。

■ｐＨ，酸度および酸分泌ｌの測定 ｐＨは、ｐＨメーター「ＨＭ−１８ＥＴＪ　　（東亜電
波工業社製）で測定した。

酸度は、ｐＨメーターを用い、胃液３ｒｎｌのｐＨを７
．０にするまでに要する０、０２規定ＮａＯＨ量から、
次式により算出した滴定酸度（ｍＥｑ／ｌ）で示した。

滴定酸度−０，０２（規定）ｘｌｏｏｏ（ｍ）／３　ｂ
　（ｍｌ）　ｘ　ａ　（ｍｌ） ａ：ｐＨを７．０にするまでに要した０、０２規定Ｎａ
ＯＨ量（−） ｂ：胃液量（ｍｌり 酸分泌量（μＥｑ／ｈｒ）は、（酸度）×（１時間当た
りの胃液量）として算出した。

■ペプシン活性およびペプシン分泌量の測定０．１％チ
メロサールを２．５％の割合で含む蒸溜水に、２．５％
の割合でヘモグロビンを溶解し、３０００　ｒ　ｐｍで
１０分間遠心した後、上清を４℃で保存した。使用時、
このヘモグロビン溶液４容に対し、０．３規定Ｈ（１１
容を加え、基質溶液とした。あらかじめ３７℃に加温し
ておいた基質溶液２−および０．０４規定ＨＣＩで５０
倍に希釈した胃液０．５　ｍｌを混合し、振盪しながら
３７℃で正確に１０分間反応した後、５％トリクロロ酢
酸溶液５ｒｎ１を加えて反応を停止した。３０分以上室
温に放置した後、濾紙にて濾過し、その濾液０．２−に
０．５モルＮ　ａ　２　ＣＯｊｌ　ｍＩ！を加え、さら
ニフェノール試薬０．１ｍｌを加えて６０分以上室温に
放置した後、波長６４０ｍμで吸光度を測定した。対照
は、０．０４規定ＨＣ１で５０倍に希釈した胃液０゜５
−に５％トリクロロ酢酸溶液５ｍＡ’を加え、よく混合
した後、基質溶液２ｄを加えて振盪し、室温に３０分以
上放置した。次に、これを濾紙にて濾過し、その濾液に
上記同様の操作を行った。検量線は、０．２規定ＨＣ１
で希釈したし一チロンンを用いて作成した。

ペプシン活性＝〔（消化実験の吸光度に相当する検量線
の読み）−（対照の吸光度 に相当する検量線の読み）　）　Ｘ７５（し−チロシン
μｇ／胃液ｒｒｄ；！／分）ペプシン分泌潰−ペブンン
活性×１時間当たりの胃液量（Ｌ−チロシンｍｇ／ｈｒ
） １群：被験剤３０ｍｇ／（ラット体重１　ｋｇ当たり）
を投与。

■群：被験剤１００ｍｇ／（ラット体重１　ｋｇ当たり
）を投与。

■群：被験剤３００ｍｇ／（ラット体重１　ｋｇ当たり
）を投与。

■群（対照群）：０．５％ＣＭＣ溶液２ｍｌ／（ラット
体重１　ｋｇ当たり）を投与。

（ラットの例数は、各群８匹とした） （４）、実験結果 実験結果を表−２に示す。表−２に示すように、酸度、
酸分泌量およびペプシン活性は、用量依存的に抑制され
た。また、胃液ｌは、全体的に増加した。

（５）１判定 上記実験結果より、被験剤は、胃幽門結紮ラットの胃液
の酸度、酸分泌量およびペプシン活性に対して抑制作用
を示すことが判明した。

〔実施例６〕 被験剤の毒性試験を下記のようにして行った。

試験方法− （１）、被験物質： 前記実施例１で得たトリ　（２−フリルメチル）イソメ
ラミン （２）、供試動物： ｄｄｙ系雄性マウス（試験開始時体重−２５，７〜２８
．４ｇ、ルベル動物数＝５匹） （３）、室温 ２３±１℃ （４）、湿度： ５５±７％ （５）、投与経路； 腹腔内 （６）、投与方法および投与量。

被験物質を０．５％ＣＭＣ水溶液で懸濁し、投与液量が
マウスの体重２０ｇ当たり０．２−となるように濃度を
調整したものを腹腔内に注射した。

投与量は、５００．１０００．３０００．５０００　ｍ
ｇ　／　ｋｇとした。

−試験結果 （１）、経日的死亡率： 表−３に示す。

〔発明の効果〕

以上のように、本発明のＮ置換イソメラミン誘導体は、
用量依存的な潰瘍発生抑制効果を有し、抗潰瘍剤として
有用な化合物である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは２−フリルメチル基、チエニルメチル基ま
   たは３−ピリジルメチル基を表す）で示されるＮ置換イ
   ソメラミン誘導体。 ２、一般式Ｒ−ＮＨ＿２（式中、Ｒは２−フリルメチル
   基、チエニルメチル基または３−ピリジルメチル基を表
   す）で示されるアミノ化合物と臭化シアンとを、冷温下
   、無水エーテル中で反応せしめた後、溶媒を留去し、得
   られた残液に水／エタノール混液を加えて加温せしめる
   ことを特徴とするＮ置換イソメラミン誘導体の製造方法
   。 ３、請求項１記載のＮ置換イソメラミン誘導体を有効成
   分とする抗潰瘍剤。