JPH03193758A - 新規γ―アミノ酪酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬品として有用な新規γ−アミノ酪酸誘導体
に関する。

（従来の技術） γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経に広く存在す
る物質であり、脳代謝の一部を担う重要な物質である。

また抑制性神経伝達物質として知られており興奮剤、覚
醒剤として使用され、その薬理作用としては、脳循環代
謝促進作用、血圧降下作用、覚醒作用、抗けいれん作用
等が知られている。また、γ−アミノーβ−ヒドロキシ
酪酸（ＧＡＢＯＢ）は、脳動脈硬化症に伴う頭重、頭痛
等に適応されており、その薬理作用としては抗けいれん
作用、脳循環促進作用等が知られている。

しかし、ＧＡＢＡ等は、血液脳関門を容易に通過しない
ので、臨床においてＧＡＢＡ等を医薬品として用いる場
合、十分な臨床効果を達成する為には、高投与量を必要
とし、その結果副作用の発現が高いという問題があった
。

（発明が解決しようとする課題） 従って、本発明はγ−アミノ酪酸等の作用を増強させた
、安全性の高いＴ−アミノ酪酸誘導体を提供することを
目的とする。

（課題を解決するための手段） 本発明者は、肝疾患用剤として広く使用されるリポ酸と
、Ｔ−アミノ酪酸を組み合わせることにより、上記課題
を解決できることを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。

すなわち本発明は、式■ 式（Ｉ）中Ｒ１及びＲ２は、水素若しくは低級アルキル
を示し、低級アルキルとしては例えば炭素数１〜４のア
ルキル基を挙げることができ、該アルキル基は分岐して
いてもよい。好ましくは炭素数２〜４のアルキル基であ
る。

本発明の化合物を得るための好ましいスキームを１例と
して以下に示す。

（ａ） （ｂ） （式中、Ｒ１及びＲ２は水素、低級アルキル基を示し、
Ｒ３は水素若しくは水酸基を示す。）で示される、新規
γ−アミノ酪酸誘導体又はその塩。

ＤＣＣ 以下、上記のスキームに従い、本発明の化合物（１）の
製造方法を詳細に説明する。

ｄｌ−チオクト酸（土）を、メタノール、エタノール等
の溶媒、好ましくはエタノール・水の混合溶媒中で、金
属水素化物、例えばＮａＢＨ４等でＯ℃〜室温、０．５
〜３時間処理することにより、開環体（↓）を得ること
ができる。核間環体をピリジン等の溶媒中、室温で無水
ギ酸、無水酢酸、無水プロピオン酸等と一昼夜反応させ
ることにより、アシル化合物（土）を得ることができる
。アシル化反応には、ジメチルアミノピリジン（ＤＭ八
へ）等を添加して行ってもよい、（土）より（上）を得
る酸等と結合することにより、本発明の化合物を得るこ
とができる。

カルボン酸（且）のカルボキシル基と、アミノ酸（ｅ）
のアミノ基を反応させペプチド結合を作る合成法として
は、活性エステル法、混合酸無水物法、アジド法、カン
プリング試薬を用いるジシクロへキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）法等の方法を用いることができるが、例えば
、反応が迅速であるＤＣＣ法を用いるのが好ましい。Ｄ
ＣＣ法においては、例えば酢酸エチル等の溶液中に、Ｎ
−ハイドロキシサクシンイミド、カルボン酸（且）及び
ＤＣＣを添加し、室温で一晩攪拌して得た中間生成物（
丈）と、γ−アミノ酪酸等のアミノ酸、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液をテトラヒドロフランに溶解し、４８時間室
温で攪拌することにより、本発明の化合物（１）を得る
ことができる。

本発明の化合物はリポ酸に比して安定であり、リポ酸に
おいてみられる重合等がなく、医薬品として好適である
。

このようにして得られた本発明の化合物を、医薬品に適
する塩に変換するには、以下の方法を用いればよい。

すなわち本発明の化合物を水に溶解、若しくは懸濁した
後、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の水溶
液を加え、塩の溶液を調製した後、常法に従って単離す
ればよい。

本発明の化合物は、ヒト及び動物に対して優れた抗けい
れん作用を示し、かつ毒性が低いので医薬品として有用
である。従って、本発明の化合物（１）はヒト及び動物
の精神神経用剤として用いることができる。すなわち、
例えば、脳梗塞、脳出血等の脳血管障害後遺症、頭部外
傷後遺症、老年痴呆、脳動脈硬化症等に脳循環改善、脳
代謝賦活等を目的とする脳機能改善薬として用いること
ができる。また抗炎症剤として疼痛、炎症性疾患、リウ
マチ性慢性疾患等の治療に有効である。

本発明の化合物は、投与にあたり、経口的にも非経口的
にも投与することができるが、遊離酸として、若しくは
生理学的に許容しうるそれらの塩、例えばナトリウム塩
、カリウム塩、カルシウム塩として投与することが可能
である。

経口投与の場合には、上記形態の化合物（１）自体、あ
るいは医薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤等と混合
し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、シ
ロップ剤等として適宜用いることができる。非経口投与
の場合には、注射剤、坐荊、クリーム状軟膏剤、パップ
剤、ゲル剤、テープ剤等として用いることができる。

投与量は、投与方法、患者の年令、体重、症状、治療目
的により異なるが、一般に成人１日量として１〜５００
０■が好ましい。

（発明の効果） 本発明により、優れた精神神経作用を有する医薬品とし
て有用な新規γ−アミノ酪酸誘導体を提供できた。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明は実施例により限定されることはない。

（実施例） 実施例１ ｄｌ−チオクト酸（ａ）（１０，０ｇ）を、ＥｔＯＨ１
Ｈ２０の混合溶媒中（１：１−）に加えＮａＢ）ｉ４（
８，０ｇ）で４℃、１時間処理すると、中間化合物（上
）が生成する。さらに、ピリジン１０−および無水酢酸
１０Ｍ１を用いてアセチル化を行ないアセチル体（ｃ）
を得た（１２．５ｇ、収率８９％）。

上記（互）を５．２ｇ、Ｎ−ハイドロキシサクシンイミ
ド２．２　ｇ、ＤＣＣ３，９ｇを酢酸エチル１００−に
溶解し、室温で２４時間攪拌した。沈殿物を濾過後、溶
媒を留去して結晶を得た。酢酸エチルより再結晶して（
ｄ）４．２ｇを得た。

上記（ｄ）９００■を、テトラヒドロフラン（Ｔ）ＩＦ
）３０ｍに溶解し、ＧＡＢＡ　２５０　ｍｇとＮａＨＣ
Ｏ３２０２１Ｎｇを水３０−に溶かした溶液を加え、室
温にて４８時間攪拌後、ＴＨＦを留去した。未反応物を
酢酸エチルで抽出後、水層を氷冷下ＩＮ　−ＨＣｌで酸
性とし、酢酸エチルで反応物を抽出した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して目
的化合物（Ｉ　ａ＞を得た（油状物、１８０■、収率２
０％）。

同様に（−リエ）とγ−アミノーβ−ヒドロキシ酪酸を
反応させることにより、化合物（ｔｂ）を得た。

得られた化合物のスペクトルデーターを以下の第１表に
示す。

第 １ 表 実施例２ 本発明の化合物について、抗けいれん作用を検討した。

方法は以下に示す通りである。尚、動物はマウス（Ｓｌ
ｃｓｄｄＹ系、雄、５週令、平均体重２５ｇ）を使用し
、１群１０匹とした。

生理食塩水をマウスに腹腔内投与し、３０分後にペンチ
レンチトラゾールを１２０■／ｋｇとなる様に腹腔内投
与して、けいれんが発現するまでの時間を測定してコン
トロールとした。尚、注射液組成物としては、生理食塩
水１．５　ｍに対してツイーン８０を５０■添加したも
のを用いた。

被検薬Ｉａを同様に２５０■／ｋｇで腹腔内投与し、そ
の後は上記と同様の操作を行った。けいれんが発現する
までの時間の延長を、抗けいれん作用の指標として以下
の第２表に示した。尚、対照薬としてはＧＡＢＡ、　Ｇ
ＡＢＯＢの２種類を使用し、同様に　２５０■／ｋｇで
腹腔内投与した。

第 表 化合物Ｉｂについても同様の効果が得られ、新規ＧＡＢ
Ａ誘導体はＧＡＢＡ、　ＧＡＢＯＢよりもすぐれた抗け
いれん作用を示した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素、低級アルキル基を示
   し、Ｒ＾３は水素若しくは水酸基を示す。）で示される
   、新規γ−アミノ酪酸誘導体又はその塩。