CN114681465A - 洛铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用 - Google Patents

洛铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用 Download PDF

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CN114681465A CN202011564859.7A CN202011564859A CN114681465A CN 114681465 A CN114681465 A CN 114681465A CN 202011564859 A CN202011564859 A CN 202011564859A CN 114681465 A CN114681465 A CN 114681465A
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Abstract

本发明提供了一类洛铂‑黄酮药物共晶及其制备方法和应用。具体地，所述药物共晶选自下组：洛铂‑漆黄素药物共晶、洛铂‑杨梅素药物共晶、洛铂‑柚皮素药物共晶、洛铂‑木犀草素药物共晶、洛铂‑山奈酚药物共晶，或洛铂‑槲皮素药物共晶。本发明的药物共晶中洛铂在肠液及胃液中的溶出速率显著减慢，且洛铂肠胃液中稳定性显著提高，为制备洛铂口服制剂提供了可能。此外，本发明的洛铂‑黄酮药物共晶可提高洛铂的抑癌效果，减小洛铂用量，从而降低洛铂引起的副作用。

Description

洛铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及洛铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用。
背景技术
洛铂(Lobaplatin,D219466,LBP)即1,2-二氨基-环丁烷-乳酸合铂(式I化合物)，其化学结构式如下：
Figure BDA0002861534790000011
洛铂是由德国爱斯达制药股份有限公司(Asta Medica AG)创新研发的第3代铂类抗癌药物，2003年国家食品药品监督管理局批准洛铂作为国家一类新药上市。洛铂具有烷化作用，属烷化剂，烷化剂生物体内能形成碳正离子或其他亲电性基团化合物，进而与细胞中生物大分子(如DNA、RNA、酶等)中含有丰富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而导致肿瘤细胞死亡。洛铂主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞白血病，与顺铂的抑制作用相似且较强。
根据国家食品药品监督管理总局公布的数据显示，洛铂市售的制剂主要为冻干粉针，临床一般以5％葡萄糖溶液为溶剂，稀释溶解后静脉滴注给药，口服无效。迄今为止，已上市的铂类抗肿瘤药均为注射给药，尚无一个口服有效的铂类抗肿瘤药可供临床使用。因此，开发铂类抗肿瘤药的口服制剂是抗癌化疗研究的重要方向。
洛铂是水溶性药物，且化学性质活泼，在胃肠道中稳定性差，易发生化学降解，从而影响药物的口服吸收。而药物的不同晶型和盐型可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。
所以本领域亟需开发使洛铂亲水性降低，溶出率减小，胃肠道稳定性增加，消化道降解降低的洛铂新形式。
发明内容
本发明的目的是提供使洛铂亲水性降低，溶出率减小，胃肠道稳定性增加，消化道降解降低的洛铂药物共晶。
本发明第一方面，提供了一种洛铂-黄酮药物共晶，其中，所述药物共晶选自下组：洛铂-漆黄素药物共晶、洛铂-杨梅素药物共晶、洛铂-柚皮素药物共晶、洛铂-木犀草素药物共晶、洛铂-山奈酚药物共晶，或洛铂-槲皮素药物共晶。
在另一优选例中，所述洛铂-漆黄素药物共晶具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：12.3±0.2°、17.4±0.2°、17.6±0.2°、25.4±0.2°、26.9±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-漆黄素药物共晶还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：8.7±0.2°、11.2±0.2°、12.7±0.2°、14.7±0.2°、30.7±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-漆黄素药物共晶还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：17±0.2°、18.5±0.2°、24.1±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-漆黄素药物共晶具有一个或多个下述特征：
(a)所述洛铂-漆黄素药物共晶中洛铂与漆黄素的摩尔比为1:1；
(b)所述洛铂-漆黄素药物共晶的差示扫描量热法图谱在169.2℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值；和/或
(c)所述洛铂-漆黄素药物共晶的热重图谱在40～150℃之间，失重2.73％±0.3％(或±0.2％，或±0.1％)。
在另一优选例中，所述洛铂-漆黄素药物共晶具有一个或多个下述特征：
(a)所述洛铂-漆黄素药物共晶的X-射线粉末衍射谱图基本如图8所示；
(b)所述洛铂-漆黄素药物共晶具有基本如图3中(c)曲线所示的差示扫描量热法图谱(DSC)；和/或
(c)所述洛铂-漆黄素药物共晶具有基本如图9所示的热重图谱(TGA)。
在另一优选例中，所述洛铂-杨梅素药物共晶具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：8.8±0.2°、16.9±0.2°、17.7±0.2°、21±0.2°、25±0.2°、25.5±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-杨梅素药物共晶还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：11.5±0.2°、17.3±0.2°、25.9±0.2°、29.3±0.2°、33±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-杨梅素药物共晶还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：9.1±0.2°、10.2±0.2°、13.3±0.2°、20.5±0.2°、22.6±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-杨梅素药物共晶具有一个或多个下述特征：
(a)所述洛铂-杨梅素药物共晶中洛铂与杨梅素的摩尔比为1:1；
(b)所述洛铂-杨梅素药物共晶的差示扫描量热法图谱在172.6℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值；和/或
(c)所述洛铂-杨梅素药物共晶的热重图谱在30～150℃之间，失重2.89％±0.3％(或±0.2％，或±0.1％)。
在另一优选例中，所述洛铂-杨梅素药物共晶具有一个或多个下述特征：
(a)所述洛铂-杨梅素药物共晶具有基本如图14所示的X-射线粉末衍射谱图；
(b)所述洛铂-杨梅素药物共晶具有基本如图3中(f)曲线所示的差示扫描量热法图谱(DSC)；和/或
(c)所述洛铂-杨梅素药物共晶具有基本如图15所示的热重图谱(TGA)。
在另一优选例中，所述洛铂-柚皮素药物共晶具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.9±0.2°、10.9±0.2°、14.9±0.2°、17.9±0.2°、22.2±0.2°、25.5±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-柚皮素药物共晶还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：12.6±0.2°、16.8±0.2°、22.7±0.2°、23.2±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-柚皮素药物共晶还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：19.7±0.2°、24.5±0.2°、26.2±0.2°、29.2±0.2°、33.5±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-柚皮素药物共晶具有一个或多个下述特征：
(a)所述洛铂-柚皮素药物共晶中洛铂与柚皮素的摩尔比为1:1；
(b)所述洛铂-柚皮素药物共晶的差示扫描量热法图谱在181.2℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值；
(c)所述洛铂-柚皮素药物共晶的热重图谱在40～150℃之间，失重2.7％±0.3％(或±0.2％，或±0.1％)；和/或
(d)所述洛铂-柚皮素药物共晶空间群为单斜晶系，空间群为P21/c，
Figure BDA0002861534790000031
α＝90°，β＝103.772(2)°，γ＝90°。
在另一优选例中，所述洛铂-柚皮素药物共晶具有一个或多个下述特征：
(a)所述洛铂-柚皮素药物共晶具有基本如图2所示的X-射线粉末衍射谱图；
(b)所述洛铂-柚皮素药物共晶具有基本如图3中(a)曲线所示的差示扫描量热法图谱(DSC)；和/或
(c)所述洛铂-柚皮素药物共晶具有基本如图4所示的热重图谱(TGA)。
在另一优选例中，所述洛铂-木犀草素药物共晶具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：9.3±0.2°、11.6±0.2°、17.1±0.2°、18.8±0.2°、21.3±0.2°、26±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-木犀草素药物共晶还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：9.7±0.2°、10±0.2°、14±0.2°、19.4±0.2°、27.8±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-木犀草素药物共晶还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：12.2±0.2°、18.1±0.2°、24±0.2°、25.6±0.2°、27±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-木犀草素药物共晶具有一个或多个下述特征：
(a)所述洛铂-木犀草素药物共晶中洛铂与木犀草素的摩尔比为1:1；
(b)所述洛铂-木犀草素药物共晶的差示扫描量热法图谱在185.6℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值；
(c)所述洛铂-木犀草素药物共晶的热重图谱在50～150℃之间，失重2.49％±0.3％(或±0.2％，或±0.1％)；和/或
(d)所述洛铂-木犀草素药物共晶空间群为单斜晶系，空间群为P 21/n，
Figure BDA0002861534790000041
α＝90°，β＝95.046(2)°，γ＝90。
在另一优选例中，所述洛铂-木犀草素药物共晶具有一个或多个下述特征：
(a)所述洛铂-木犀草素药物共晶具有基本如图6所示的X-射线粉末衍射谱图；
(b)所述洛铂-木犀草素药物共晶具有基本如图3中(b)曲线所示的差示扫描量热法图谱(DSC)；和/或
(c)所述洛铂-木犀草素药物共晶具有基本如图7所示的热重图谱(TGA)。
在另一优选例中，所述洛铂-山奈酚药物共晶具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：6.9±0.2°、8.7±0.2°、11.6±0.2°、13.8±0.2°、27.9±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-山奈酚药物共晶还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：19.1±0.2°、19.7±0.2°、22.7±0.2°、24±0.2°、25.1±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-山奈酚药物共晶还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：17.4±0.2°、17.8±0.2°、29.3±0.2°、32.3±0.2°、35±0.2°、35.4±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-山奈酚药物共晶具有一个或多个下述特征：
(a)所述洛铂-山奈酚药物共晶中洛铂与山奈酚的摩尔比为1:1；
(b)所述洛铂-山奈酚药物共晶的差示扫描量热法图谱在220.9℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值；和/或
(c)所述洛铂-山奈酚药物共晶的热重图谱30～150℃之间，失重8.62％±0.3％(或±0.2％，或±0.1％)。
在另一优选例中，所述洛铂-山奈酚药物共晶具有一个或多个下述特征：
(a)所述洛铂-山奈酚药物共晶具有基本如图10所示的X-射线粉末衍射谱图；
(b)所述洛铂-山奈酚药物共晶具有基本如图3中(d)曲线所示的差示扫描量热法图谱(DSC)；和/或
(c)所述洛铂-山奈酚药物共晶具有基本如图11所示的热重图谱(TGA)。
在另一优选例中，所述洛铂-槲皮素药物共晶具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：11.6±0.2°、17.8±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、26.4±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-槲皮素药物共晶还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：13.7±0.2°、21.2±0.2°、25.2±0.2°、27.1±0.2°、27.4±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-槲皮素药物共晶还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：16.7±0.2°、17±0.2°、17.3±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°。
在另一优选例中，所述洛铂-槲皮素药物共晶具有一个或多个下述特征：
(a)所述洛铂-槲皮素药物共晶中洛铂与槲皮素的摩尔比为1:1；
(b)所述洛铂-槲皮素药物共晶的差示扫描量热法图谱在180.1℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值；
(c)所述洛铂-槲皮素药物共晶的热重图谱在30～150℃之间，失重2.77％±0.3％(或±0.2％，或±0.1％)。
在另一优选例中，所述洛铂-槲皮素药物共晶具有一个或多个下述特征：
(a)所述洛铂-槲皮素药物共晶具有基本如图12所示的X-射线粉末衍射谱图；
(b)所述洛铂-槲皮素药物共晶具有基本如图3中(e)曲线所示的差示扫描量热法图谱(DSC)；
(c)所述洛铂-槲皮素药物共晶具有基本如图13所示的热重图谱(TGA)。
本发明第二方面，提供了一种药物组合物，包含：
(a)活性成分：洛铂-黄酮药物共晶，其中，所述药物共晶选自下组：洛铂-漆黄素药物共晶、洛铂-杨梅素药物共晶、洛铂-柚皮素药物共晶、洛铂-木犀草素药物共晶、洛铂-山奈酚药物共晶、或洛铂-槲皮素药物共晶，或其组合；和
(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述活性成分中，所述洛铂-漆黄素药物共晶重量占比为50-100wt％，较佳地，80-99.99wt％；更佳地，90-99.5wt％。
在另一优选例中，所述活性成分中，所述洛铂-木犀草素药物共晶重量占比为50-100wt％，较佳地，80-99.99wt％；更佳地，90-99.5wt％。
在另一优选例中，所述药物组合物为口服制剂。
在另一优选例中，所述口服制剂为固体制剂或液体制剂。
在另一优选例中，所述固体制剂为选自：胶囊剂、片剂、丸剂、散剂，或颗粒剂。
本发明第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的洛铂-黄酮药物共晶或如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备一药物或制剂，所述药物或制剂用于预防和/或治疗癌症。
在另一优选例中，所述癌症选自下组：乳腺癌、小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病或盲肠癌。
本发明第四方面，提供了一种本发明第一方面所述的药物共晶的制备方法，包括步骤：将洛铂和黄酮类化合物溶于惰性溶剂，将所得溶液挥发结晶，从而得到所述的药物共晶。
在另一优选例中，所述黄酮类化合物选自下组：漆黄素、杨梅素、柚皮素、木犀草素、山奈酚或槲皮素。
在另一优选例中，所述洛铂和黄酮类化合物用量的摩尔比为1-5:1-5，较佳地，1-4:1-4，更佳地，1-2:1-2。
在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：水、乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇、正丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯甲醇、正丁醇，或其组合。
在另一优选例中，所述挥发结晶的温度为室温。
在另一优选例中，所述挥发结晶的时间为1-30天，较佳地，1-15天。
在另一优选例中，所述洛铂-漆黄素药物共晶的制备方法，包括步骤：将洛铂和漆黄素溶于惰性溶剂，将所得溶液挥发结晶，从而得到所述的洛铂-漆黄素药物共晶。
在另一优选例中，所述洛铂和漆黄素用量的摩尔比为1-5:1-5，较佳地，1-4:1-4，更佳地，1-2:1-2。
在另一优选例中，洛铂-漆黄素药物共晶的制备方法中，所述挥发结晶的温度为室温。
在另一优选例中，洛铂-漆黄素药物共晶的制备方法中，所述挥发结晶的时间为1-30天，较佳地，1-15天。
在另一优选例中，所述洛铂-杨梅素药物共晶的制备方法，包括步骤：将洛铂和杨梅素溶于惰性溶剂，将所得溶液挥发结晶，从而得到所述的洛铂-杨梅素药物共晶。
在另一优选例中，洛铂和杨梅素用量的摩尔比为1-5:1-5，较佳地，1-4:1-4，更佳地，1-2:1-2。
在另一优选例中，洛铂-杨梅素药物共晶的制备方法中，所述挥发结晶的温度为室温。
在另一优选例中，洛铂-杨梅素药物共晶的制备方法中，所述挥发结晶的时间为1-30天，较佳地，1-15天。
在另一优选例中，所述洛铂-柚皮素药物共晶的制备方法，包括步骤：将洛铂和柚皮素溶于惰性溶剂，将所得溶液挥发结晶，从而得到所述的洛铂-柚皮素药物共晶。
在另一优选例中，所述洛铂和柚皮素用量的摩尔比为1-5:1-5，较佳地，1-4:1-4，更佳地，1-2:1-2。
在另一优选例中，洛铂-柚皮素药物共晶的制备方法中，所述挥发结晶的温度为室温。
在另一优选例中，洛铂-柚皮素药物共晶的制备方法中，所述挥发结晶的时间为1-30天，较佳地，1-15天。
在另一优选例中，洛铂-木犀草素药物共晶的制备方法，包括步骤：将洛铂和木犀草素溶于惰性溶剂，将所得溶液挥发结晶，从而得到所述的洛铂-木犀草素药物共晶。
在另一优选例中，所述洛铂和木犀草素用量的摩尔比为1-5:1-5，较佳地，1-4:1-4，更佳地，1-2:1-2。
在另一优选例中，洛铂-木犀草素药物共晶的制备方法中，所述挥发结晶的温度为室温。
在另一优选例中，洛铂-木犀草素药物共晶的制备方法中，所述挥发结晶的时间为1-30天，较佳地，1-15天。
在另一优选例中，所述洛铂-山奈酚药物共晶的制备方法，包括步骤：将洛铂和山奈酚溶于惰性溶剂，将所得溶液挥发结晶，从而得到所述的洛铂-山奈酚药物共晶。
在另一优选例中，所述洛铂和山奈酚用量的摩尔比为1-5:1-5，较佳地，1-4:1-4，更佳地，1-2:1-2。
在另一优选例中，洛铂-山奈酚药物共晶的制备方法中，所述挥发结晶的温度为室温。
在另一优选例中，洛铂-山奈酚药物共晶的制备方法中，所述挥发结晶的时间为1-30天，较佳地，1-15天。
在另一优选例中，所述洛铂-槲皮素药物共晶的制备方法，包括步骤：将洛铂和槲皮素溶于惰性溶剂，将所得溶液挥发结晶，从而得到所述的洛铂-槲皮素药物共晶。
在另一优选例中，所述洛铂和槲皮素化合物用量的摩尔比为1-5:1-5，较佳地，1-4:1-4，更佳地，1-2:1-2。
在另一优选例中，洛铂-槲皮素药物共晶的制备方法中，所述挥发结晶的温度为室温。
在另一优选例中，洛铂-槲皮素药物共晶的制备方法中，所述挥发结晶的时间为1-30天，较佳地，1-15天。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1洛铂-柚皮素药物共晶的结构单元图。
图2洛铂-柚皮素药物共晶的XRPD图谱。
图3洛铂药物共晶的DSC图。
图4洛铂-柚皮素的TGA图。
图5洛铂-木犀草素药物共晶的结构单元图。
图6洛铂-木犀草素药物共晶的XRPD图谱。
图7洛铂-木犀草素药物共晶的TGA图。
图8洛铂-漆黄素药物共晶的XRPD图谱。
图9洛铂-漆黄素药物共晶的TGA图。
图10洛铂-山奈酚药物共晶的XRPD图谱。
图11洛铂-山奈酚药物共晶的TGA图。
图12洛铂-槲皮素药物共晶的XRPD图谱。
图13洛铂-槲皮素药物共晶的TGA图。
图14洛铂-杨梅素药物共晶的XRPD图谱。
图15洛铂-杨梅素药物共晶的TGA图。
图16洛铂药物共晶在人工胃液中的溶出曲线。
图17洛铂药物共晶在人工肠液中的溶出曲线。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一类洛铂-黄酮药物共晶。令人惊讶地，与洛铂相比，本发明的药物共晶中洛铂在胃肠液中的溶出速率显著减慢，且洛铂的在肠胃液中的稳定性显著提高，为制备洛铂口服制剂提供了可能，此外本发明的药物共晶可以提高洛铂的抑癌效果，减小洛铂用量，从而降低洛铂引起的副作用。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“洛铂”或“式I化合物”可互换使用，指具有式I结构的化合物。
如本文所用，术语“本发明的药物共晶”或“本发明的洛铂-黄酮药物共晶”可互换使用，指本发明的洛铂-黄酮药物共晶。
在另一优选例中，术语“惰性溶剂”指不与所溶解的化合物发生反应的溶剂，包括(但并不限于)：水、乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇、正丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯甲醇、正丁醇，或其组合。
如无特别说明，术语“室温”或“常温”指温度为4-32℃,较佳地，25±5℃。
如本文所用，术语“n个或n个以上”指包括n以及大于n的任意正整数(例如n、n+1、…)，其中上限Nup为该组中所有值的个数。例如“1个或1个以上”不仅包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10…上限Nup各个正整数，还包括“2个或2个以上”、“3个或3个以上”、“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”、“7个或7个以上”、“8个或8个以上”、“9个或9个以上”、“10个或10个以上”等范围。
药物共晶
药物共晶是指通过引入共晶配体(cocrystal former,CCF)，在氢键、π-π堆积作用、范德华力等分子间弱作用力的诱导下可与药物活性分子(active pharmaceuticalingredient,API)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体。药物共晶技术可以通过选择合适的共晶配体改变药物活性成分的诸多理化性质，如提升溶解度、改善药理活性、提高稳定性或降低成型熔点。更为重要的是，共晶配体以氢键等非共价键方式与药物活性成分形成超分子共晶化合物后还可提高原有药物活性分子的药理活性，进而为开发更具临床应用价值的新型药物提供一个全新的解决途径。
本发明的药物共晶为洛铂-黄酮药物共晶，包括：洛铂-漆黄素药物共晶、洛铂-杨梅素药物共晶、洛铂-柚皮素药物共晶、洛铂-木犀草素药物共晶、洛铂-山奈酚药物共晶、或洛铂-槲皮素药物共晶。优选地，所述洛铂-黄酮药物共晶中，洛铂与黄酮的摩尔比为约1:1。
结晶
本发明的药物共晶可用本领域常用的方法制备。
可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入反溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization，第三版，J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN0750611294。
假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的反溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
药物组合物、用途
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明药物共晶及药学上可以接受的载体。
本发明的药物共晶中，洛铂为抗癌活性物质。
本发明的药物共晶中，所使用的黄酮类化合物漆黄素、杨梅素、柚皮素、木犀草素、山奈酚和槲皮素，都为常见的可安全使用的黄酮化合物，其性质本领域技术人员可以预见。
本发明的药物组合物可用于预防和/或治疗癌症。所述癌症包括(但并不限于)：乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞白血病、盲肠癌。
其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明药物共晶/剂，更佳地，含有10-500mg本发明药物共晶/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的药物共晶以及它们之间相互掺和，而不明显降低药物共晶的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure BDA0002861534790000121
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明药物共晶或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
本发明的洛铂-黄酮药物共晶与洛铂相比，在胃肠液中具有更好稳定性，所以本发明的药物组合物特别优选地为口服制剂。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，本发明的药物共晶与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中本发明的药物共晶或活性化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，本发明的药物共晶也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了本发明的药物共晶外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了本发明的药物共晶外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明药物共晶的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明药物共晶可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。如抗癌剂。在某些实施方式中，向患癌对象联合给予本发明的药物共晶和其它传统癌治疗物，例如，放疗或手术。放疗是本领域熟知的并且包括X射线治疗，例如伽马放射，和放射药物治疗。
本发明的药物共晶的治疗有效剂量的一般范围将是：约1-2000mg/天、约10-约1000mg/天、约10-约500mg/天、约10-约250mg/天、约10-约100mg/天，或约10-约50mg/天。或根据本发明的药物共晶中含有的洛铂的量确定给药量。治疗有效剂量将以一个或多个剂量给予。然而，应理解，对于任何特定患者的本发明药物共晶的特定剂量将取决于多种因素，例如，待治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、个体响应，给予时间、待治疗的疾病的严重性、施用的具体药物共晶的活性、剂型、应用模式和伴用药物。给定情况的治疗有效量能用常规实验测定，并在临床医生或医师能力和判断范围内。在任何情况中，所述药物共晶或组合物将基于患者的个体情况以多个剂量给予并以允许递送治疗有效量的方式给予。
本发明的主要优点包括：
1.本发明提供了一类新型的洛铂-黄酮药物共晶，包括洛铂-漆黄素药物共晶、洛铂-杨梅素药物共晶、洛铂-柚皮素药物共晶、洛铂-木犀草素药物共晶、洛铂-山奈酚药物共晶，和洛铂-槲皮素药物共晶。
2.本发明的洛铂-黄酮药物共晶中洛铂在胃肠液中的溶出速率显著减慢，且洛铂在胃肠液中稳定性显著提高，非常适合用于制备洛铂口服制剂。
3.本发明的洛铂-黄酮药物共晶可提高洛铂的抑癌效果，减小洛铂用量，从而降低洛铂引起的副作用。
4.本发明的洛铂-黄酮药物共晶为制备有效的洛铂口服制剂提供了可能，能使患者更简单、方便地服药。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
试剂
洛铂(纯度＞98％)，柚皮素、槲皮素(购买自上海阿达玛斯试剂有限公司，纯度＞98％)，木犀草素、漆黄素(购买自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，纯度＞98％)，山奈酚、杨梅素(上海麦克林生化科技有限公司)
X射线粉末衍射
采用Rigaku Ultima IV粉末衍射仪，该仪器采用Cu-Kα照射(40kV，40mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟。
差示扫描量热(DSC)分析
采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
热重(TGA)分析
采用TA，Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min，温度范围30℃-350℃。
高效液相色谱
仪器：安捷伦1260高效液相色谱仪；色谱柱：AHMADZU VP-ODS C18column(5μm,250mm×4.6mm)；流动相：A：水、B:甲醇；A/B＝60/40(V/V)检测波长：210nm；流速：1mL/min；进样量：20μL；柱温：35℃
核磁共振
氘代DMSO溶解样品，400M核磁共振波谱仪测得其1H-NMR谱，用MestReNova 9.0软件分析图谱中各氢原子的个数和归属。
实施例1
洛铂-柚皮素药物共晶的制备
1.1洛铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的水中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，过滤，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-柚皮素药物共晶。
1.2洛铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-柚皮素药物共晶。
1.3洛铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的丙酮中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-柚皮素药物共晶。
1.4洛铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在2mL水，4mL乙醇和1mL丙酮混合溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-柚皮素药物共晶。
1.5洛铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在2mL水，4mL乙醇和1mL丙酮混合溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-柚皮素药物共晶。
1.6洛铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL异丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-柚皮素药物共晶。
1.7洛铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在5mL甲醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-柚皮素药物共晶。
1.8洛铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在4mL乙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-柚皮素药物共晶。
1.9洛铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在5mL正丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-柚皮素药物共晶。
1.10洛铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，，然后共同溶解在7mL异丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-柚皮素药物共晶。
1.11洛铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在7mL正丁醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-柚皮素药物共晶。
1.12洛铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在3mL甲醇和3mL水的混合溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-柚皮素药物共晶。
1.13洛铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在2mL乙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于50℃搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于6℃下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-柚皮素药物共晶。
1.14洛铂和柚皮素按摩尔比1:1，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解3mL乙醇中将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于50℃搅拌器上搅拌，待粉末完全溶解后，将溶剂置于6℃下挥发，通过溶剂挥发法10天后生成无色块状晶体，即为洛铂-柚皮素药物共晶。其X-射线粉末衍射图如图所示。
本发明制备的洛铂-柚皮素药物共晶结构单元如图1所示，共晶空间群为单斜晶系，空间群为P 21/c，
Figure BDA0002861534790000171
Figure BDA0002861534790000172
α＝90°，β＝103.772(2)°，γ＝90°。
洛铂-柚皮素药物共晶XRPD衍射图如图2所示，洛铂-柚皮素的XRPD图的衍射峰列于表1：
表1
Figure BDA0002861534790000173
Figure BDA0002861534790000181
洛铂-柚皮素药物共晶的核磁共振氢谱：1H NMR ppm(二甲基亚砜-d6，400MHz，25℃)，洛铂：5.03,4.87,4.77,4.56(4H，brs，-NH2)，3.83-3.78(1H，m，H-7)，2.69(4H，s，5,6-CH2)，2.33(2H，s，3,4-CH)，1.89-1.87(2H，d，1,2-CH2，a键)，1.58(2H，d，1,2-CH2，e键)，1.06-1.04(3H，s，-CH3)；柚皮素：12.16(1H，s，5-OH)，10.85(1H，s，7-OH)，9.60(1H，s，3’-OH)，7.33-7.31(2H，d，H-2’，H-6’)，6.81-6.77(2H，d，H-3’，H-5’)，5.88(2H，s，H-8，H-6)，5.46-5.22(1H，dd，H-2)，3.30-3.23(1H，dd，H-3trans)，2.71-2.76(1H，dd，H-3cis).
洛铂-柚皮素药物共晶的DSC图如图3中(a)曲线所示，其中吸热峰对应熔融过程，在约181.2℃有最大峰值。
洛铂-柚皮素药物共晶的TGA图如图4所示，由图可知该药物共晶在40～150℃之间，失重2.7％为水分子部分丢失，理论值为2.62％，随后分解。
实施例2
洛铂-木犀草素药物共晶的的制备
2.1洛铂和木犀草素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的水中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，过滤，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。
2.2洛铂和木犀草素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。
2.3洛铂和木犀草素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的丙酮中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。
2.4洛铂和木犀草素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙腈中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。
2.5洛铂和木犀草素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。
2.6洛铂和木犀草素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在5mL的二甲基亚砜中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。
2.7洛铂和木犀草素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在5mL乙腈和5mL乙醇的中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。
2.8洛铂和木犀草素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在2mL水，4mL乙醇和1mL丙酮混合溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。
2.9洛铂和木犀草素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在5mL甲醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。
2.10洛铂和木犀草素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在4mL乙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。
2.11洛铂和木犀草素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在5mL正丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。
2.12洛铂和木犀草素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在7mL异丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。
2.13洛铂和木犀草素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在7mL正丁醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。
2.14洛铂和木犀草素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在3mL乙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于50℃搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于6℃下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。
2.15洛铂和木犀草素按摩尔比1:1，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解10mL乙醇中将盛有上述混合溶液的玻璃容器搅拌器上搅拌，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法15天后生成晶体，即为洛铂-木犀草素药物共晶。其XRPD衍射图如图6所示。
本发明制备的洛铂-木犀草素药物共晶结构单元如图5所示，其共晶空间群为单斜晶系，空间群为P 21/n，
Figure BDA0002861534790000211
Figure BDA0002861534790000212
α＝90°，β＝95.046(2)°，γ＝90°。
如图6所示，洛铂-木犀草素药物共晶的XRPD图的衍射峰列于表2：
表2
Figure BDA0002861534790000213
Figure BDA0002861534790000221
洛铂-木犀草素药物共晶的核磁共振氢谱：1H NMR ppm(二甲基亚砜-d6，400MHz，25℃)，洛铂：5.03,4.87,4.76,4.56(4H，brs，-NH2)，3.84-3.79(1H，m，H-7)，2.68(4H，s，5,6-CH2)，2.33(2H，s，3,4-CH)，1.88-1.87(2H，d，1,2-CH2，a键)，1.58-1.57(2H，d，1,2-CH2，e键)，1.08-1.04(3H，s，-CH3)；木犀草素：12.98(1H，s，5-OH)，10.82(1H，s，7-OH)，9.90(1H，s，4’-OH)，9.43(1H，s，3’-OH)，7.43(1H，d，H-2’)，7.39(1H，dd，H-6’)，6.89-6.87(1H，d，H-5’)，6.67(1H，s，H-3)，6.45(1H，d，H-8)，6.19(1H，d，H-6)。
洛铂-木犀草素药物共晶的DSC图如图3中(b)曲线所示，其中吸热峰对应熔融过程，所述吸热峰在约185.6℃有最大峰值。
洛铂-木犀草素药物共晶的TGA图如图7所示，由图可知该药物共晶在50～150℃之间，失重2.49％为水分子部分丢失，理论值为2.57％，随后分解。
实施例3
洛铂-漆黄素药物共晶的制备
3.1洛铂和漆黄素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的水中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，过滤，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-漆黄素药物共晶。
3.2洛铂和漆黄素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-漆黄素药物共晶。
3.3洛铂和漆黄素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的丙酮中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-漆黄素药物共晶。
3.4洛铂和漆黄素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的苯甲醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-漆黄素药物共晶。
3.5洛铂和漆黄素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-漆黄素药物共晶。
3.6洛铂和漆黄素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在5mL的二甲基亚砜中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-漆黄素药物共晶。
3.7洛铂和漆黄素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的甲醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-漆黄素药物共晶。
3.8洛铂和漆黄素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在2mL水，4mL乙醇和1mL丙酮混合溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-漆黄素药物共晶。
3.9洛铂和漆黄素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨15min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在6mL乙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-漆黄素药物共晶。
3.10洛铂和漆黄素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨15min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在7mL正丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-漆黄素药物共晶。
3.11洛铂和漆黄素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨15min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在12mL异丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-漆黄素药物共晶。
3.12洛铂和漆黄素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨15min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在11mL正丁醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-漆黄素药物共晶。
3.13洛铂和漆黄素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨15min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在7mL乙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于50℃搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-漆黄素药物共晶。
3.14洛铂和漆黄素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨15min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在5mL甲醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于6℃下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-漆黄素药物共晶。
3.15洛铂和漆黄素按摩尔比1:1，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解3mL乙醇中将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于50℃搅拌器上搅拌，待粉末完全溶解后，将溶剂置于6℃下挥发，通过溶剂挥发法10天后生成深橘色粉末，即为洛铂-漆黄素药物共晶。其XRPD衍射图如图8所示。
洛铂-漆黄素药物共晶的XRPD图的衍射峰列于表3：
表3
2-Theta d(A) I(Height)％
8.7 10.1361 23.5
9.2 9.5622 11.9
11.2 7.9172 25.2
12.3 7.1788 61.5
12.7 6.9857 30.8
14.7 6.0296 22.2
17.0 5.1974 15.7
17.4 5.1044 100
17.6 5.0368 40.3
18.3 4.837 10.3
18.5 4.7879 18.6
19.1 4.6385 7.5
20.5 4.3236 10.2
22.4 3.9682 8.7
24.1 3.6909 16.1
25.1 3.5446 10.2
25.4 3.5029 100
26.1 3.416 15
26.9 3.3139 43.5
27.9 3.1976 19.3
29.5 3.0273 5.3
30.7 2.9132 24.2
31.5 2.839 10.1
33.0 2.7152 4.7
34.6 2.5918 9.1
35.2 2.5446 3.9
36.3 2.4754 3.5
38.5 2.3375 4.7
39.8 2.263 4.8
洛铂-漆黄素药物共晶的核磁共振氢谱：1H NMR ppm(二甲基亚砜-d6，400MHz，25℃)，洛铂：5.06,4.91,4.80,4.60(4H，brs，-NH2)，3.83-3.80(1H，m，H-7)，2.70(4H，s，5,6-CH2)，2.33(2H，s，3,4-CH)，1.88(2H，d，1,2-CH2，a键)，1.57(2H，d，1,2-CH2，e键)，1.07-1.05(3H，s，-CH3)；漆黄素：10.73(1H，s，7-OH)，9.50(1H，s，3-OH)，9.26(1H，s，4’-OH)，9.04(1H，s，3’-OH)，7.92-7.89(1H，d，H-5)，7.69-7.68(1H，d，H-2’)，7.55-7.52(1H，dd，H-6’)，6.90(1H，d，H-6)，6.88(1H，d，H-8)，6.87-6.89(1H，d，H-5’)。
洛铂-漆黄素药物共晶的DSC图如图3(c)曲线所示，其中吸热峰对应熔融过程，所述吸热峰在约169.2℃有最大峰值。
洛铂-漆黄素药物共晶的TGA图如图9所示，由图可知该药物共晶在40～150℃之间，失重2.73％为水分子部分丢失，理论值为2.57％，随后分解。
实施例4
洛铂-山奈酚药物共晶的制备
4.1洛铂和山奈酚按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的甲醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-山奈酚药物共晶。
4.2洛铂和山奈酚按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-山奈酚药物共晶。
4.3洛铂和山奈酚按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的丙酮中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-山奈酚药物共晶。
4.4洛铂和山奈酚按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的苯甲醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-山奈酚药物共晶。
4.5洛铂和山奈酚按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-山奈酚药物共晶。
4.6洛铂和山奈酚按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在5mL的二甲基亚砜中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-山奈酚药物共晶。
4.7洛铂和山奈酚按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在2mL水，4mL乙醇和1mL丙酮混合溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-山奈酚药物共晶。
4.8洛铂和山奈酚按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在5mL甲醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-山奈酚药物共晶。
4.9洛铂和山奈酚按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在4mL乙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-山奈酚药物共晶。
4.10洛铂和山奈酚按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在6mL正丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-山奈酚药物共晶。
4.11洛铂和山奈酚按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，，然后共同溶解在6mL异丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-山奈酚药物共晶。
4.12洛铂和山奈酚按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL正丁醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-山奈酚药物共晶。
4.13洛铂和山奈酚按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在2mL乙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于50℃搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于6℃下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-山奈酚药物共晶。
4.14洛铂和山奈酚按摩尔比1:1，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨30min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解2mL乙醇中将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于50℃搅拌器上搅拌，待粉末完全溶解后，将溶剂置于6℃下挥发，通过溶剂挥发法15天后生成黄色粉末，即为洛铂-山奈酚药物共晶。其XRPD衍射图如图10所示。
洛铂-山奈酚药物共晶的XRPD图的衍射峰列于表4：
表4
Figure BDA0002861534790000281
Figure BDA0002861534790000291
洛铂-山奈酚药物共晶的核磁共振氢谱：1H NMR ppm(二甲基亚砜-d6，400MHz，25℃)，洛铂：5.02,4.86,4.76,4.54(4H，brs，-NH2)，3.83-3.78(1H，m，H-7)，2.68(4H，s，5,6-CH2)，2.33(2H，s，3,4-CH)，1.88-1.87(2H，d，1,2-CH2，a键)，1.57-1.58(2H，d，1,2-CH2，e键)，1.05-1.03(3H，s，-CH3)；山奈酚：12.47(1H，s，5-OH)，10.77(1H，brs，7-OH)，10.09(1H，brs，3-OH)，9.41(1H，s，4’-OH)，8.05-8.03(2H，d，H-2’，H-6’)，6.93-6.91(2H，d，H-3’，H-5’)，6.42(1H，d，H-8)，6.17(1H，d，H-6)；乙醇：4.34(1H，s，-OH)，3.43-4.45(2H，q，-CH2)，1.4-1.7(3H，t，-CH3)。
洛铂-山奈酚药物共晶的DSC图如图3中(d)曲线所示，其中吸热峰对应熔融过程，所述吸热峰在约220.9℃有最大峰值。
洛铂-山奈酚药物共晶的TGA图如图11所示，由图可知共晶在30～150℃之间，失重8.62％为水分子和乙醇分子部分丢失，理论值为8.57％，随后分解。
实施例5
洛铂-槲皮素药物共晶的制备
5.1洛铂和槲皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的甲醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-槲皮素药物共晶。
5.2洛铂和槲皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-槲皮素药物共晶。
5.3洛铂和槲皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的丙酮中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-槲皮素药物共晶。
5.4洛铂和槲皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的苯甲醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-槲皮素药物共晶。
5.5洛铂和槲皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-槲皮素药物共晶。
5.6洛铂和槲皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在5mL的二甲基亚砜中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-槲皮素药物共晶。
5.7洛铂和槲皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在2mL水，4mL乙醇和1mL丙酮混合溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-槲皮素药物共晶。
5.8洛铂和槲皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在5mL甲醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-槲皮素药物共晶。
5.9洛铂和槲皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在4mL乙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-槲皮素药物共晶。
5.10洛铂和槲皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在5mL正丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-槲皮素药物共晶。
5.11洛铂和槲皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在7mL异丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-槲皮素药物共晶。
5.12洛铂和槲皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL正丁醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-槲皮素药物共晶。
5.13洛铂和槲皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在3mL乙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于50℃搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于6℃下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-槲皮素药物共晶。
5.14洛铂和槲皮素按摩尔比1:1，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解2.5mL乙醇中将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于50℃搅拌器上搅拌，待粉末完全溶解后，将溶剂置于6℃下挥发，通过溶剂挥发法10天后生成黄色粉末，即为洛铂-槲皮素药物共晶。其XRPD衍射图如图12所示。
洛铂-槲皮素药物共晶的XRPD图的衍射峰列于表5：
表5
Figure BDA0002861534790000311
Figure BDA0002861534790000321
洛铂-槲皮素药物共晶的核磁共振氢谱：1H NMR ppm(二甲基亚砜-d6，400MHz，25℃)，洛铂：5.02,4.87,4.76,4.56(4H，brs，-NH2)，3.84-3.79(1H，m，H-7)，2.68(4H，s，5,6-CH2)，2.33(2H，s，3,4-CH)，1.88-1.87(2H，d，1,2-CH2，a键)，1.58-1.56(2H，d，1,2-CH2，e键)，1.06-1.04(3H，s，-CH3)；槲皮素：12.48(1H，s，5-OH)，10.76(1H，s，7-OH)，10.09(1H，s，3-OH)，9.37(1H，s，4’-OH)，9.31(1H，s，3’-OH)，7.67(1H，d，H-2’)，7.55-7.52(1H，dd，H-6’)，6.87-6.89(1H，d，H-5’)，6.39(1H，d，H-8)，6.17(1H，d，H-6)。
洛铂-槲皮素药物共晶的DSC图如图3中(e)曲线所示，其中吸热峰对应熔融过程，所述吸热峰在约180.1℃有最大峰值。
洛铂-槲皮素药物共晶的TGA图如图13所示，由图可知该药物共晶在30～150℃之间，失重2.77％为水分子部分丢失，理论值为2.51％，随后分解。
实施例6
洛铂-杨梅素药物共晶的制备
6.1洛铂和杨梅素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的甲醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-杨梅素药物共晶。
6.2洛铂和杨梅素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-杨梅素药物共晶。
6.3洛铂和杨梅素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的丙酮中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-杨梅素药物共晶。
6.4洛铂和杨梅素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的苯甲醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-杨梅素药物共晶。
6.5洛铂和杨梅素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-杨梅素药物共晶。
6.6洛铂和杨梅素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在5mL的二甲基亚砜中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-杨梅素药物共晶。
6.7洛铂和杨梅素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在2mL水，4mL乙醇和1mL丙酮混合溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-杨梅素药物共晶。
6.8洛铂和杨梅素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在6mL甲醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-杨梅素药物共晶。
6.9洛铂和杨梅素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在7mL乙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-杨梅素药物共晶。
6.10洛铂和杨梅素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在8mL正丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-杨梅素药物共晶。
6.11洛铂和杨梅素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在12mL异丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-杨梅素药物共晶。
6.12洛铂和杨梅素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL正丁醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-杨梅素药物共晶。
6.13洛铂和杨梅素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在6mL乙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于50℃搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于6℃下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为洛铂-杨梅素药物共晶。
6.14洛铂和杨梅素按摩尔比1:1，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解6mL乙醇中将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于50℃搅拌器上搅拌，待粉末完全溶解后，将溶剂置于6℃下挥发，通过溶剂挥发法15天后生成橘色粉末，即为洛铂-杨梅素药物共晶。其XRPD衍射图如图14所示。
洛铂-杨梅素药物共晶的XRPD图的衍射峰列于表6：
表6
Figure BDA0002861534790000351
Figure BDA0002861534790000361
洛铂-杨梅素药物共晶的核磁共振氢谱：1H NMR ppm(二甲基亚砜-d6，400MHz，25℃)，洛铂：5.11,4.97,4.85,4.66(4H，brs，-NH2)，3.91-3.86(1H，m，H-7)，2.76(4H，s，5,6-CH2)，2.39(2H，s，3,4-CH)，1.94(2H，d，1,2-CH2，a键)，1.64(2H，d，1,2-CH2，e键)，1.13-1.11(3H，s，-CH3)；杨梅素：12.57(1H，s，5-OH)，10.76(1H，s，7-OH)，9.35(1H，s，4’-OH)，9.22(2H，s，3’-OH，5’-OH)，8.81(1H，s，3-OH)，7.31(2H，s，H-2’，H-6’)，6.44(1H，d，H-8)，6.24(1H，d，H-6)。
洛铂-杨梅素药物共晶的DSC图如图3(f)曲线所示，其中吸热峰对应熔融过程，所述吸热峰在约172.6℃有最大峰值。
洛铂-杨梅素药物共晶的TGA图如图15所示，由图可知药物共晶在30～150℃之间，失重2.89％为水分子部分丢失，理论值为2.50％，随后分解。
本发明制备的洛铂-黄酮药物共晶结构式如表7：
表7
Figure BDA0002861534790000362
Figure BDA0002861534790000371
实施例7
洛铂药物共晶的溶出速率测试
人工胃液的配制：稀盐酸16.4mL，加入水800mL与胃蛋白酶10g，摇匀使其充分溶解后，调节pH＝1.2，加水稀释定容至1000mL，即为人工胃液。
人工肠液的配制：称取磷酸二氢钾6.8g溶于500mL水中，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝6.8；另称取10g胰蛋白酶加水溶解，将两溶液混合均匀后，加水定容至1000mL，即为人工肠液。
将洛铂药物共晶及洛铂原料研磨后过100目筛，称取洛铂5mg及具有相应含量的洛铂药物共晶，分别溶于人工胃液及人工肠液溶出介质中，每隔一段时间取样，经0.45μm微孔滤膜过滤，用高效液相色谱监测各个时间点的溶液浓度，结果如图16和图17所示，并在表8中总结了8h后洛铂及其药物共晶中洛铂的最终保留率保留率＝最终洛铂的药物浓度/洛铂峰值浓度×100％。
表8洛铂及其共晶在人工胃肠液中的保留率
Figure BDA0002861534790000381
从图16、17可以看出，由于洛铂的亲水性，洛铂在人工胃液和人工肠液中迅速溶解，并产生严重的降解现象；而洛铂-黄酮的药物共晶在人工胃液和人工肠液中溶解缓慢，溶出速率降低，8h后各药物共晶的浓度及保留率高于洛铂本身(图16、17、表8)。这说明，洛铂与黄酮类化合物形成的药物共晶，显著提高了洛铂的在胃肠液中的稳定性，所以本发明的药物共晶适合用于制备洛铂的口服制剂，方便患者用药。
实施例8
洛铂药物共晶的细胞毒性实验
采用本发明方法所制备得到的洛铂药物共晶进行细胞毒性测定，被筛选的细胞为人回盲肠癌细胞HCT-8。具体实验方法如下：
1、细胞消化、计数、配制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔5×103个细胞)；
2、将人回盲肠癌细胞在含体积比为10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中于37℃，5％CO2培养箱中培养；
3、每孔加入100μL相应工作液，每种浓度设置3复孔；
4、细胞在37℃、5％CO2培养箱中培养24h后弃上清液，培养液洗涤细胞1次；
5、将96孔板进行CCK-8染色，每孔加入100μL CCK-8工作液(V培养液:VCCK-8原液＝10:1)，在培养箱中继续培养3小时；设置λ＝450nm，用酶标仪读出每孔的吸光度A值，计算细胞增值率。
细胞增值率(％)＝实验组A值/对照组A值
运用SPSS软件计算半数抑制浓度(IC50)值，洛铂及其共晶的IC50值详见下表9。
表9洛铂及其共晶的半数抑制浓度值(IC50±SD,μM)
Figure BDA0002861534790000391
实验结果表明洛铂的IC50值为208μM，而对于本发明的药物共晶，抑制效果最差的的洛铂-柚皮素药物共晶的半数抑制浓度322μM，其中洛铂含量也仅为194μM，可见在治疗癌症时，本发明的药物共晶都可以减少洛铂用量，从而减少其产生的副作用。
此外，使用本发明的药物共晶，尤其是洛铂-漆黄素药物共晶、洛铂-木犀草素药物共晶等，对盲肠癌细胞的半数抑制浓度显著降低，这提示，洛铂和本发明的黄酮配体存在抑制癌症的协同作用(尤其是洛铂-漆黄素或洛铂-木犀草素)。
综上所述，本发明提供的药物共晶可有效提高洛铂在胃肠道中的稳定性，令人意外地，还能提高其抑癌效果，非常适合作为洛铂的替代活性成分，用于成药，尤其是在口服制剂中的应用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种洛铂-黄酮药物共晶，其中，所述药物共晶选自下组：洛铂-漆黄素药物共晶、洛铂-杨梅素药物共晶、洛铂-柚皮素药物共晶、洛铂-木犀草素药物共晶、洛铂-山奈酚药物共晶，或洛铂-槲皮素药物共晶。
2.如权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，所述洛铂-漆黄素药物共晶具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：12.3±0.2°、17.4±0.2°、17.6±0.2°、25.4±0.2°、26.9±0.2°。
3.如权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，所述洛铂-杨梅素药物共晶具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：8.8±0.2°、16.9±0.2°、17.7±0.2°、21±0.2°、25±0.2°、25.5±0.2°。
4.如权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，所述洛铂-柚皮素药物共晶具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.9±0.2°、10.9±0.2°、14.9±0.2°、17.9±0.2°、22.2±0.2°、25.5±0.2°。
5.如权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，所述洛铂-木犀草素药物共晶具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：9.3±0.2°、11.6±0.2°、17.1±0.2°、18.8±0.2°、21.3±0.2°、26±0.2°。
6.如权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，所述洛铂-山奈酚药物共晶具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：6.9±0.2°、11.6±0.2°、13.8±0.2°、19.7±0.2°、22.7±0.2°、25.1±0.2°。
7.如权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，所述洛铂-槲皮素药物共晶具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：11.6±0.2°、17.8±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、26.4±0.2°。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含：
(a)活性成分：洛铂-黄酮药物共晶，其中，所述药物共晶选自下组：洛铂-漆黄素药物共晶、洛铂-杨梅素药物共晶、洛铂-柚皮素药物共晶、洛铂-木犀草素药物共晶、洛铂-山奈酚药物共晶、或洛铂-槲皮素药物共晶，或其组合；和
(b)药学上可接受的载体。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂。
10.一种如权利要求1-7任一项所述的洛铂-黄酮药物共晶或如权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备一药物或制剂，所述药物或制剂用于预防和/或治疗癌症。
11.一种如权利要求1所述的药物共晶的制备方法，其特征在于，包括步骤：将洛铂和黄酮类化合物溶于惰性溶剂，将所得溶液挥发结晶，从而得到所述的药物共晶。
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