MXPA00007918A - Benzoxazinonas/benzotiazinonas como inhibidores de serina proteasa - Google Patents
Benzoxazinonas/benzotiazinonas como inhibidores de serina proteasaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de benzoxazinona y benzotiazinona que despliegan efectos inhibidores en la serina proteasas tales como el factor Xa, trombina y/o el factor VIIa. La invención describe también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden a dichos compuesto o a sus sales y métodos de uso de los mismos como agentes terapéuticos para tratar o prevenir enfermedades en los mamíferos caracterizadas por la trombosis anormal.
Description
BENZOXAZINONAS/BENZOTIAZINONAS COMO INHIBIDORES DE SERINA PROTEASA
CAMPO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, esta invención describe los compuestos benzoxazinona y benzotiazinona que exhiben efectos inhibitorios en serina proteasa tales como el factor Xa, trombina, y/o factor Vlla. La invención también describe las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos o sus sales, y los métodos para usarlos como agentes terapéuticos para tratar o prevenir estados de enfermedad en mamíferos caracterizados por trombosis anormal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En los países económicamente desarrollados, las enfermedades cardiovasculares aún representan una causa principal de mortalidad. En particular, la coagulación anormal y la formación inapropiada de trombos dentro de los vasos sanguíneos precipitan muchos estados de enfermedad cardiovascular agudos. Ya que se ha reconocido ampliamente que una variedad de proteínas del plasma tales como el fibrinógeno, serina proteasas, y receptores celulares están involucrados en la hemostasis, es la regulación anormal lo que ha surgido como factores importantes que contribuyen a las enfermedades cardiovasculares. La trombina puede considerarse la enzima reguladora principal o clave en la coagulación en cascada; sirve un papel pluralístico como regulador de retroalimentación positiva y negativa en la hemostasis normal. Sin embargo, en algunas condiciones patológicas, el formador se amplifica a través de la activación catalítica de cofactores requerida para la generación de trombina tal como el factor Xa. El factor Xa, como parte del complejo protrombinasa compuesto del cofactor no enzimático Va, iones calcio, y una membrana de superficie de fosfolípido regula la generación de la trombina desde su zimógeno protrombina. Además, la ubicación del complejo protrombinasa en la convergencia de las rutas de coagulación intrínsecas y extrínsecas sugiere que la inhibición del factor Xa, y de la generación de trombina, puede ser una propuesta viable para limitar la actividad procoagulante de la trombina. Realmente, existe amplia evidencia para el papel de los inhibidores del factor Xa como anticoagulante. La antistasina, un potente inhibidor del factor Xa de coagulación de la sangre de la sanguijuela mexicana: Haementeria officinalis, exhibe actividad antitrombótica en diversos modelos de trombosis arterial y venosa (Lapatto et al., Embo. J., 1997:5151 5161). Otras proteínas o polipéptidos inhibidores del factor Xa incluyen el péptido recombinante anticoagulante de la garrapata (rTAP) el cual se conoce que acelera la lisis del coagulo mediada por el activador del plasminógeno de tejido recombinante y previene la reoclusión aguda en el perro, indicando en consecuencia que los inhibidores del factor Xa pueden ser útiles como un adjunto para la terapia trombolítica (Mellott et al., Fibrinolysis, 1993:195 202). Además, en un modelo de lesión electrolítica de la arteria coronaria canina, se demostró que el rTAP reduce la masa del trombo y el tiempo de oclusión en la ausencia de hemodinámica dramática o cambios hemostáticos que indican el papel primario del factor Xa en el proceso de la trombosis arterial (Lynch et al., Thromb. Haemostasis, 1995:640 645; Schaffer et al., Circulation, 1991:1741-1748). En el lado venoso, se demostró también que el rTAP reduce la deposición de fibrina en un modelo de conejo de trombosis venosa mientras que tienen poco efecto en los parámetros sistémicos hemostáticos (Fioravanti et al., Thromb. Res., 1993:317-324). Además de estas proteínas de relativamente alto peso molecular que no son adecuadas como agentes antitrombóticos orales, existen también ejemplos de inhibidores de bajo peso molecular del factor Xa. En particular el Dx9065a, un inhibidor sintético de bajo peso molecular del factor Xa, también ha mostrado potencial antitrombótico en diversos modelos de trombosis de rata experimentales. En los modelos de estasis venosa y derivación arteriovenosa, la inhibición de la formación del trombo se logró en dosis que tuvieron poco efecto sobre APTT, lo que indica que el DX9065a es efectivo en la prevención de la trombosis y en consecuencia tiene potencial terapéutico antitrombótico (Wong et al., Thromb. Res., 1996:117-126).
La mayoría de los inhibidores del factor Xa conocidos a la fecha han sido previamente resumidos en dos reseñas (Edmunds et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1996:51 and Kunitada and Nagahara, Curr. Pharm. Des., 1996:531-542). Sin embargo, es fácilmente aparente que aún existe una necesidad de más agentes efectivos que regulen la actividad proteolítica del factor Xa. Se han reportado algunas benzoxazinonas y benzotiazinonas y éstos compuestos han exhibido marcada actividad farmacológica: Moriyarna et al., Biol. Pharm. Bull., 1997:701-703; Gezginci et al., Fármaco, 1997:255-256,; Sastry et al., Indian J. Chem., Sect. B, 1989:882-884; Patente Norteamericana 680718; Bornschein et al., Pharmazie, 1977:695 697 y Pfeifer et al., Pharmazie, 1977:587592; Solicitud Japonesa 60166674; Solicitud Europea 116368; Solicitud Japonesa 01272524; Patente Norteamericana 4,786,635; Fujita M. et al., J. Med. Chem., 1990:1898; Solicitud Japonesa 03118380; Solicitud Japonesa 09227561; Shridhar et al., Indian J. Chem., Sect. B, 1985;24B(12):1263 1267;
Bornschein et al., Pharmazie, 1977;32(11 ):695-697 y 1977;32(10):587-592; Thuillier et al., Eur. J. Med. Chem.- Chim. Ther., 1975;10(1):37-42; Patente Alemana 2044530; y Patente Norteamericana 3401166. Ninguno de los artículos anteriores establece en lo siguiente, sin embargo, describe o sugiere los compuestos establecidos en la presente que son inhibidores de serina proteasas involucradas en la coagulación de la sangre en cascada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar inhibidores de serina proteasa que exhiben actividad inhibitoria hacia las enzimas involucradas en la coagulación en cascada y principalmente las enzimas objetivo, el factor Xa, trombina, y el factor Vlla. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar inhibidores de serina proteasa que exhiben actividad inhibitoria hacia la enzima objetivo del factor Xa y se proporcionan en un estado farmacológicamente aceptable. Aún un objeto adicional de la presente invención es proporcionar el uso de estos inhibidores del factor Xa y las formulaciones de los mismos como agentes anticoagulantes e inhibidores del factor Xa.
Aún un objeto adicional de la presente invención es proporcionar el uso de estos inhibidores del factor Xa y formulaciones de los mismos para el tratamiento terapéutico de diversas enfermedades trombóticas. Un objeto adicional de la presente invención es un proceso para la síntesis de estos inhibidores de trombina de bajo peso molecular. Los inhibidores de enzimas de la presente invención están comprendidos por la estructura de la Fórmula general I establecida posteriormente. La presente invención satisface estos objetivos y proporciona compuestos novedosos que exhiben actividad antitrombótica. Más específicamente, la presente invención proporciona compuestos novedosos que exhiben actividad antitrombótica por medio de la inhibición del factor Xa como se refleja en la Fórmula 1, o sales farmacéuticamente aceptables o formas de profármaco de los mismos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos novedosos o sus sales o formas de profármaco, y los métodos para usarlos como agentes terapéuticos para tratar o prevenir estados de enfermedad en mamíferos caracterizados por trombosis anormal. Así en una primera modalidad, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula 1:
o estereoisómeros o formas de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, en donde: A se selecciona de O, S, S( = 0), S( = 0)( = 0), OCH2, CH20, SCH2, S( = 0)CH2, S ( = 0)( = 0)CH2, CH2S, CH2S( = 0), CH2S( = 0)( = 0); B se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con R-i y R2; D se selecciona de H, alquilo de (C3-20), cicloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con R1 y R2; E está ausente o se selecciona de O, S, NH; F se selecciona de N, NCH2, CH2N;
G está ausente o se selecciona de alquilo, alquilo interrumpido por uno o más heteroátomos, cicloalquilo, cicloalquilo interrumpido por uno o más heteroátomos; J está ausente o se selecciona de arilo o heterociclo cada uno opcionalmente sustituido con Ri y R2; K está ausente o se selecciona de un alquilo, alquilo interrumpido por uno o más heteroátomos, cicloalquilo interrumpido por uno o más heteroátomos, cicloalquilalquilo interrumpido por uno o más heteroátomos, cada uno opcionalmente sustituido con Ri y R2; L se selecciona de H, cloro, flúor, bromo, yodo, OH, O(alquilo), amina, alquilo, fluoroalquilo, amida, N02, SH, S(0)n(alquilo), S03H, alquilo de S03, nitrilo, aldehido, cetona, ácido, éster, urea, Oalquilamida, Oalquiléster, Oalquilácido, Nalquilácido, alquilamina, alquilamida, alquilcetona, alquilácido, alquiléster, alquilurea, Nalquilamida, Nalquiléster, alquilo de NC( = 0), arilo de NC( = 0), cicloalquilo de NC( = 0), cicloalquilalquilo de NC( = 0), alquilarilo de NC( = 0), Ri y R2; R se selecciona de H, amina, alquilamina, amida, C( = NH)NHNH2, alquilo de C( = NH)NHNH2, C( = NH)NHOH, alquilo de C( = NH)NHOH, NHC( = NH)NH2, alquilo de NHC( = NH)NH2, C( = S)NH2, alquilo de C( = S)NH2, alquilo de C( = NH), alqu i lalqui I o de C( = NH), C( = NR3)N(R4)(R5), alquilo de C( = NR3)N(R4)(R5); R2 se selecciona de H, cloro, flúor, bromo, yodo, OH, Oalquilo, amina, alquilaldehido, alquilamida, alquiléster, alquilcetona, alquilácido, Oalquilamida, Oalquilácido, Oalquiléster, aminoalquilácido, aminoalquilamida, aminoalquiléster, aminoalquilo, alquilo de NC( = 0), arilo de NC( = 0), cicloalquilo de NC( = 0), alquilarilo de NC( = 0), alquilamina, amida, aldehido, éster, cetona, N02, SH, S(0)n(alquilo de C?-10), S03H, alquilo de S03, CHO, ácido, alquilo, alquilo de C( = NH), C( = NH)NHNH2, alquilo de C( = NH)NHNH2, C( = NH)NHOH,. alquilo de C( = NH)NHOH, NHC( = NH)NH2, alquilo de NHC( = NH)NH2, C( = S)NH2, alquilo de C( = S)NH2, alquilalquilo de C( = NH), C( = NR3)N(R4)(R5), alquilo de C( = NR3 )N(R4)(R5); R3, R , y R5 son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 hasta 4 átomos de carbono opcionalmente interrumpidos por un heteroátomo, o R y R5 se enlazan para formar -(CH2)p-W-(CH2)q-, en donde p y q son un número entero de 2 ó 3, una cierta posición en la cadena de metileno está sustituida o sin sustituir por un grupo alquilo que tiene de 1 hasta 4 átomos de carbono, W es un enlace directo, -CH2-, -O-, -N(R6)-, o -S(0)r- en donde R6 es H o alquilo, y r es 0 ó 1 ó 2; n se selecciona de 0, 1, 2; X, es C o N; X2 es C o N;
X3 es C o N; y X4 es C o N. Los compuestos preferidos de acuerdo a esta invención tienen la Fórmula 2:
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, profármacos de los mismos, en donde A, B, E, G, J, K, y L son como se define anteriormente. Otro grupo preferido de compuestos tiene la Fórmula 3:
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, o profármacos de los mismos, en donde B, G, J, K, y L son como se define anteriormente. Otro grupo preferido de compuestos tiene la Fórmula 4:
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, o profármacos de los mismos, en donde B, G, J, K y L son como se define anteriormente. Compuestos aún más preferidos tienen la Fórmula 5:
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, o profármacos de los mismos, en donde Ri, R2, G, J, K, y L son como se define anteriormente. Otro grupo más preferido de compuestos tiene la Fórmula 6:
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, o profármacos de los mismos, en donde R1; R2, G., J, K, y L son como se define anteriormente. Los compuestos más preferidos provistos por esta invención son compuestos de las Fórmulas 7 y 8:
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, o profármacos de los mismos, en donde R7 es (3-amidino)fenilo, (3-hidroxi)fenilo, [3-hidroxilamino(imino)metil]-fenilo, [3-hidrazino(imino)metil]-fenilo, (3-aminometil)fenilo, (3-amino)fenilo, (3-metilamino)fenilo, (3-dimetilamino)fenilo, (5-amidino-2-hidroxi)fenilo, (1-amidino)piperid-3-il, (5-amidino-2-metoxi)fenilo, (1- amidino)pirrolid-3-il, (5-amidino)tien-2-il, (5-amidino)furan-2-il, (5-amidino)-1 ,3-oxazol-2-il, (2-amidino)-1 ,3-oxazol-5-il, 1 H -pirazol -5-il, tetrahidro-1 H -pirazol -3-i I, (1 -amidino)tetrah¡dro-1 H -pirazol -3 -i I, (2-amidino)-1 H-imidazol-4-il, (2-amino)-1 H-imidazol-4-il, (5-amidino)-1 H -i midazol -2-il, (5-amino)-1H-imid azol -2-il, piridin -3 -il, (4-amino)piridin-3-il, (4-dimetilamino)pyridin-3-il, (6-amino)pyridin-2-iI, (6-amidino)piridin-2-il, (2-amino)pirid¡n-4-il, (2-amidino)piridin-4-il, (2-amidino)pirimid-4-il,-(2-amino)pirimid¡n-4-il, (4-amidino)pirimid-2-il, (4-amino)pirimidin-2-il, (6-amidino)pirazin-2-il, (6-amino)pirazin-2-il, (4-amidino)-1 , 3,5-tríazi n-2-i I , (4-amino)-1 ,3,5-triazin-2-il, (3-amídino)-1 ,2,4-triazin-5-il,-(3-amino)-1 ,2,4-triazin-5-il, (3-amidino)bencilo, (3-amino)bencilo, (3-aminometil)bencilo, (1 -amidino)piperid-3-¡lmetilo, (1-amidino)pirrolid-3-ilmetilo, (5-amidino)tien-2-ilmetilo, (5-aammiiddiinnoo))ffuurraann--22--iillmmeettiilloo,, (5-amidino)oxazol-2-ilmetilo, (2-amidino)imidazol-5-ilmetilo, (5-amidino)imidazol-2-ilmetilo, (6-amid¡no)pir¡d¡n-2-ilmetilo, (6-amino)piridin-2-ilmetilo, (2-amidino)pirim¡din-4-ilm etilo, (2-amino)pirimidin-4-ilmetilo, (4-amidino)pirimidin-2-ilmetilo, (4-amino)pirimidin-2-ilmet¡lo, (6-aammiiddiinnoo))ppiirraazziinn--22--iillmmeettiilloo,, (6-amino)pirazin-2-¡lmet¡lo, 3-aminociclohexilo, 3-amidinociclohexilo, 3-aminociclohexilmetilo, 3-amidinocicloh ex ilm etilo, 3-aminociclopentilo, 3-amidinociclopentilo, 3-aminociclopentilmetilo, y 3-amidinociclopentilmetilo; R8 es Br, I, C2H5, H, Cl, F, SH, SMe, CF3 CH3, C02H, C02Me, CN, C( = NH)NH2, C( = NH)NHOH, C( = NH)NHNH2, C( = 0)NH2, CH2OH, CH2NH2, N02, OH, OMe, OCH2Ph, 0CH2C02H, 0(CH2)2C02H, 0(CH2)3C02H, NHCH2C02H, NH(CH2)2C02H, NH(CH2)3C02H, 0CH2CH20H, 0CH2(1 H-tetrazol-5-il), NH2, NHButil, NMe2, NHPh, NHCH2Ph, NHC( = 0)Me, NHC( = 0)c-Hexil,
NHC( = 0)CH2c-Hexil, NHC( = 0)Ph, NHC( = 0)CH2Ph, NHS( = 0)2Me, NHS( = 0)2c Hexil, NHS( = 0)2CH2C Hexil, NHS( = 0)2Ph, y NHS( = 0)2CH2Ph; R9 es (CH2)5, (CH2)4 (CH2)6, CH2C( = 0)NHCH2CH2, CH2CH2NHC( = 0)CH2l (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)20(CH2)2, C6H4,
CH2CßH , CeH4CH2, CßH-io, CH2C6H-?o, C6H?oCH2, CsHß, CH2CsH8, C5H8CH2, y CH2CH = CHCH2CH2; y R10 es piperidinilo, 2,6-dimetilpiperidinilo, 2,2,6,6-tetrametil-piperidinil-4-ona, 2,2,6,6-tetrametilo piperidinilo, (2-carboxi)piperidinilo, (3-carboxi)piperidinilo, (4-carboxi)piperidinilo, 3,5-dimetilpipendinilo, (4-hidroxi)piperidinilo, (2-¡mino)piperidinilo, piperidin-4-ona-il, (2-d¡met¡laminometil)-p¡per¡d¡nilo, (4-dimetilam¡no)-piperidinilo, (4-sulfoniloxi)-piperidinilo, (2-fenil)piperidinilo, 2,5-dimetilpirrolidinilo, pirrolidinilo, (2-carboxi)pirrolidin¡lo, (3-N-acetil-N-metil)pirrolidinilo, (3-amino)pirrolidinilo, (2,5-bis-metoximetil)-pirrolidinilo, 2-hidroximetil-pirrolidinilo, 2-hidroximetil-5-metil-pirrol¡dinilo, diisopropilamino, dietilamino, metilamino, 1 -metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il, 2, 5-dimetil-1 H-1 -imidazolilo, morfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, piperazinilo, 2,6-dimetilpiperazinilo, 1 H- pirazolilo, tetrahidro-1 H-pirazolilo, y 2,5-dimetiltetrahidro-1/-/-1-pirazolilo. En una modalidad de las Fórmulas 7 y 8, R8, Rg, y R-io son como en lo anterior y R7 es (2-hidrox¡, 5-amidino)fenilo. En otra modalidad de las Fórmulas 7 y 8, R7, R9, y R10 son como en lo anterior y R8 es H. En otra modalidad de las Fórmulas 7 y 8, R7, Rg, y el R10 son como en lo anterior y R9 es (CH2) . En otra modalidad de las Fórmulas 7 y 8, R7, R8 y R10 es 2,6-dimetilpiperidinilo. En otra modalidad de las Fórmulas 7 y 8, R7 es como se define en lo anterior y R8 es H, Rg es (CH2)5 y R10 es 2,6-dimetilpiperidinilo. En otra modalidad de las Fórmulas 7 y 8, R7 es como se define en lo anterior y R8 es H, R9 es (CH2)5 y Río es 2,5-dimetilpirrolidinilo. Los compuestos representativos de la presente invención incluyen: 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-4-metoxibencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencencarboxi-midamida; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimet¡ltetrahidro-1(2H)-p¡ridinil]pentil-2-(3-hidroxifenil)-2-/-1,4-benzotiazin-3(4/-/)-ona;
3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-penti I -3-0X0-3, 4-dihidro-2H-1 , 4-be nzot i azi n-2-i I) -N-hidroxi bencen-carboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 , 4-be nzot i azi n -2-il) -N-hidroxi be ncen-carboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 , 4 -be nzot i azi n -2-il) bencen carboxi-midohidrazida; 2-[3-(Aminometil)fenil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (2H)-piridinil]pentil-2H-1 ,4-benzotiazin-3(4/-/)-ona; 2-(3-Aminofenil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/-/)-piridinil]pentil-2H-1,4-benzotiazin-3-(4H)-ona; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-p¡ridinil]pentil-2-[3-(metilamino)fen¡l]-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona; 2-[3-(Dimetilamino)fenil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (2/-/)-piridinilipentil-2H-1 ,4-benzotiazin-3(4H)-ona; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-4-hidroxibencen-carboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-2-il)tetrahidro-1(2/-/)-piri din carboximidamida;
3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-p¡rid¡nil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2 -/-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 -pirrol idin-carboximidamida; 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrah¡dro-1(2H)-p¡r¡din¡l]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)-2-tiofencarboxi-midamida; 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-D¡metiltetrahidro-1(2H)-p¡r¡din¡[]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-2-furancarboxi-midamida; 2-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrah¡dro-1(2H)-p¡r¡dinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 , 3 -oxazol e-5-carboximidamida; 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-p¡ridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 , 3 -oxazol e-2-carboximidamida; 4-5-[(2 ,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pirid¡n¡l]-penti 2-(1 H-pirazol-5-il)-2H-1 ,4-benzotiazin-3(4H)-ona; 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 -pirazolidin-carboximidamida; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pirid¡nil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1H-imidazol-2-carboximidamida; 2-(2-Amino-1H-im¡dazol-4-il)-4-5-(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro 1-1 (2 H)-piri din i l]pentil-2H-1 ,4-benzotiazin-3-(4H)-ona;
2-(4-5-[(2R,6Sj-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]-pentií-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 H-imidazol-5-carboximidamida; 2-(5-amino-1H-imidazol-2-il)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimet¡l-tetrahidro-1(2/-/)-piridin¡l]pent¡l-2/-/-1,4-benzot¡azin-3-(4/-/)-ona; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1-(2H)-piridinil]- pentil-2-(3-piridinil)-2H-1 ,4-benzotiazin-3(4/-/)-ona; 2-(4-Amino-3-piridinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1(2H)piridinil]pentil-2/-/-1 ,4-benzotiazin-3(4/-/)-ona; 2-[4-(Dimetilamino)-3-piridinil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentil-2H-1 ,4-benzotiazin-3(4H)-ona; 2-(6-amino-2-piridinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (2H)-piridinil]pentil-2H-1 ,4-benzotiazin-3(4/-/)-ona; 6-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 , 4-benzotiazin -2-il) -2 -piridin carboximidamida; 2-(2-amino-4-piridinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (2H)piridinil]pentil-2H-1 ,4-benzotiazin-3(4H)-ona; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzot i azin -2-il) -2 -piridin carboximidamida; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1,4-benzotiazin-2-il)-2-pirimidincarboximidamida;
2-(2-amino-4-pirimidinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2/-/)piridinil]pentil-2/-/-1 ,4-benzotiazin-3-(4H)-ona; 2-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-penti I -3-0X0-3, 4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-4-pirimidin-carboximidamida; 2-(4-amino-2-pirim¡d¡nil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (2H)pirid¡nil]pentil-2/-/-1 ,4-benzotiazin-3(4H)-ona; 6-(4-5-[(2R,6S)-2,6-D¡metiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-2-pirazincarboximidamida; 2-(6-a mino-2-pirazini l)-4-5-[(2R,6S) -2, 6-dimetil tetra-hidro-1 (2/-/)-piridinil]pentil-2H-1 ,4-benzotiazin-3(4H)-ona; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)piridinil]-pentii-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 , 3, 5-tri azi n -2-carboximidamida; 2-(4-Amino-1,3,5-triazin-2-il)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2/-/)-piridinil]pentil-2/-/-1 ,4-benzotiazin-3(4/-/)-ona; 5-(4-5-[(2R,6S)-2-6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 ,2,4-triaziin-3-carboximidamida; 2-(3-Amino-1,2,4-triazin-5-il)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-2/-/-1,4-benzotiazin-3(4/-/)-ona; 3-[(4-5-(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-metil]bencen-carboximidamida;
2-(3-Aminobencil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2H)-pirid inil] penti I-2 H-1 , 4-be nzot i azi n -3 (4H) -ona; 2-[3-( Aminometil )bencil]-4-5-[(2R, 6 S)-2, 6-di meti Itetra-hidro-1(2H)-piridinil]pentil-1,4-benzotiazin-3(4/-/)-ona; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2-/-1,4-benzotiaz¡n-2-il)metil]tetrahidro-1-(2H)-piridincarboximidamida; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimet¡ltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-2-il)metil]-1-pirrolidincarboximidamida; 5-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiaz¡n-2-il)metil]-2-tiofen-carboximidamida; 5-[4-5-[(2R,6SJ-2,6-)Dimetiltetrahidroi-1(2tf)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]-2-furan-carboximidamida; 2-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-metil]-1 , 3 -oxazol -5-carboximidamida; 5-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]-1 /-/-¡midazol-2-carboximidamida; 2-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]-1 /-/-imidazol-5-carboximidamida;
6-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrah¡dro-1(2H)-piridin¡l]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]-2-piridin-carboximidamida; 2-[(6-amino-2-piridinil)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2-/)-pirid¡nil]pent¡l-2--1,4-benzotiazin-3(4-/)-ona; 4-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]-2-pirimidin-carboximidamida; 2-[(2-amino-4-pirim¡dinil)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentil-2H-1 ,4-benzotiazin-3(4H)-ona; 2-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]-4-pirimidin-carboximidamida; 2-[(4-am¡no-2-pirimidinil)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-2H-1 ,4-benzotiazin-3(4H)-ona; 6-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]-2-pirazin-carboximidamida; 2-[(6-amino-2-pirazinil)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2H)-piridinil]pent¡l-2/-/-1 ,4-benzotiazin-3(4/-/j-ona; 2-(3-Aminociclohexil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1(2/-/)-piridinil]pentil-2/-/-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimet¡ltetrah¡dro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-ciclohexan-carboximidamida;
2-[(3-Am¡noc¡clohexil)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentil-2/-/-1 ,4-benzotiazin-3(4H)-ona; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]ciclohexan-carboximidamida; 2-(3-Aminociclopentil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1(2H)-piridinil]pentil-2H-1,4-benzotiazin-3(4/-/)-ona; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)ciclopentan-carboximidamida; 2-[(3-Aminociclopentil)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2-)-piridinil]pentil-2-/-1 ,4-benzotiazin-3(4H)-ona; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrah¡dro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-2-il-)metil]-ciclo-pentancarboximidamida; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-butil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencencarboxi-midamida; 3-(4-6-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-hexi I -3-0X0-3, 4-d ¡h¡dro-2H-1 , 4-be nzot i azi n-2-i I) bencen carboximidamida; 2-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-benzotiazin-4-il)-N-2-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-pi rid i ni I jet i I acetamida;
3-(2-3-[Amino(imino)metil]feni l-3-oxo-2, 3-dihidro-4-/-1,4-benzotiazin-4-il)-N-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridiniljmetilpropanamida; 3-4-[2-(2-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-etilamino)etil]-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-ilbencen-carboximidamida; 3-[4-(2-2-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-etoxietil)-3-oxo-3,4-d¡hidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il]bencencarbox¡-m i d a m i d a ; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-fenil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencencarboxi-m i d a m i d a ; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-bencil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencencarboxi-midamida; 3-[4-(4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrah¡dro-1(2H)-pipd¡n¡l]-metilfenil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-¡l]bencen-carboximidamida; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-cid ohexi l-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-(4-(4-[(2R,6S)-2,6-D¡metiltetrahidro-1(2H)-pir¡dinil]-ciclohexilmetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il]bencen-carboximidamida;
3-[4-(4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pir¡dinil]-metilciclohexil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1,4-benzotiazin-2-il]bencen-carboximidamida; 3-(4-3-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-cid o pentil -3-0X0-3, 4-d ¡h¡dro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-[4-(3-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]ciclopentilmetil)-3-oxo-3,4-dih¡dro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-iljbencencarboximidamida; 3-[4-(3-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-metilciclopentil)-3-oxo-3,4-dih¡dro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il]bencen-carboximidamida; 3-(4-(E)-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pirid¡nil]-2-pentenil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-bencencarboximidamida; 3-[3-Oxo-4-(5-piperidinopentil)-3,4-dih¡dro-2H-1,4-benzotiazin-2-il]bencencarboximidamida; 3-3-Oxo-4-[5-(2, 2,6, 6-tetrameti I piperidino) pentilJ-3, 4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-2-¡lbencencarboximidamida; Acido 1-[5-(2-3-[Amino(im¡no)metil]fen¡l-3-oxo-2,3-dihidro -4/-/-1 ,4-benzotiazin-4-il)pentil]-2-piperidincarboxílico; Acido 1 -[5-(2-3-[Am i no(i mi no) metil ]f en i 1-3-0X0-2,3-dihidro-H-1 ,4-benzotiazin-4-il)pentil]-3-piperidincarboxílico; Acido 1 -[5-(2-3-[Amino(imino)meti l]f en i 1-3-0X0-2,3-dihidro-4/-/-1 ,4-benzotiazin-4-il)pentil]-4-piperidincarboxílico;
3-4-[5-(3,5-Dimetilpiperidino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1,4-benzo ti azin -2 -ilben cen carboximidamida; 3-4-[5-(4-Hidroxipiperidino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin -2 -ilben cen carboximidamida; 3-4-[5-(2-lminopiperidino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/- 1,4-benzo ti azin -2 -ilben cen carboximidamida; 3-3-Oxo-4-[5-(4-oxopiperidino)pentil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin -2 -ilben cen carboximidamida; 3-[4-(5-2-[(Dimetilamino)met¡l]p¡perid¡nopent¡l)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il]bencencarboximidam¡da; 3-(4-5-[4-(Dimetilamino)piperidino]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-2-il)bencencarboximidamida; Acido 1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4--1,4-benzotiazin-4-il)pentil]-4-piperidinsulfónico; 3-3-Oxo-4-[5-(2-fenilpiperidino)pentil]-3,4-dihidro-2H- 1 ,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-4-[5-(2, 5-Dimeti 1-1 -pirrol idinil)penti l]-3-oxo-3,4-dihidro-2-/-1 ,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-3-Oxo-4-[5-(1-pirrolidinil)pentil]-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzot i azin -2 -ilben cen carboximidamida; Acido 1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4/-/-1 ,4-benzotiazin-4-il)pentil]-2-pirrolidincarboxílico; N-1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)pentil]tetrahidro-1 H-pirrol-3-il-N-metil-acetamida;
3-4-[5-(3-amino-1 -pirrolidin¡l)pentil]-3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximídamida; 3-(4-5-[2,5-Bis(metoximetil)-1 -pirrolidinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 , 4-be nzot i azin -2-il) bencen carboximidamida; 3-(4-5-[2-( Hidroxi metí I )-1 -pirrol id i n i I ] penti l-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1í4-benzotiazin -2 -il)ben cen carboximidamida; 3- (4-5 -[2 -(Hidroximetil) -5-meti 1-1 -pir rol idiniljp en ti I-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencencarboxim¡damida; 3-4-[5-( Di isopropil am i no)pentil]-3-oxo-3, 4-d i hidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-4-[5-(Dietilamino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-4-[5-(Meti lamino) penti l]-3-oxo-3, 4-d i hidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-4-[5-(1-metil-1/-/-imidazol-2-il)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro -2 /-/-1,4-benzotiazin -2 -ilben cen carboximidamida; 3-4-[5-(2, 5-D ¡metil-1 H-imidazo 1-1 -¡ I) penti l]-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-ilbencencarboxim¡damida; 3-[4-(5-Morfolinopentil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin -2 -iljben cen carboximidamida; 3-4-[5-(3,5-Dimet¡lmorfolino)pentil]-3-oxo-3,4-d¡hidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-[3-Oxo-4-(5-piperazinopentil)-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin -2 -iljben cen carboximidamida;
3-4-[5-(2,6-Dimetilpiperazino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2 H-1,4-benzoti azin -2 -ilben cen carboximidamida; 3-3-Oxo-4-[5-(1H-pirazol-1-il)pentil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-[3-Oxo-4-(5-tetrahidro-1/-/-pirazol-1-ilpentil)-3,4-dihidro-2H-1 , 4-be nzot i azi n-2-i I] bencen carboximidamida; 3-4-[5-(2,5-Dimetiltetrahidro-1/-/-pirazol-1-il)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzo ti azin -2 -ilben cen carboximidamida; 3-(6-Cloro-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-(4-5[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)-bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2 -/)-piridinil]-pentil-3-oxo-6-sulfanil-1-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)-bencencarboximidamida; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-D¡metiltetrahidro-1(2H)-pirid¡nil]-pentil-6-(metilsulfanil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il]-bencencarboximidamida; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-6-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2 -/-1 ,4-benzotiazin-2-il]-bencencarboximidamida;
3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-6-metil-3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencen-carboximidamida; Acido 2-3-[Amino(imino)metil]fen¡l-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-6-carboxílico; Metil-2-3-[amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-d¡metiltetrahidro-1(2H)-pirid¡nil]pentil-3-oxo-3I4-dihidro-2H-1l -benzotiazin-6-carboxilato; 3-(6-Ciano-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrah¡dro-1(2H)-piridin¡l]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencen-carboximidamida; 2-3-[Amino(imino)metil]fenil-1-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2/-/)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzo-tiazin-6-carboximidamida; 2-3-[amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-?/-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-6-carboximidamida; 3-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-6-[hidrazino(¡mino)metil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-/-1 ,4-benzoti azin -2 -ilben cen carboximidamida; 2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrah¡dro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-6-carboxamida;
3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-6-(hidroximetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il]-bencencarboximidamida; 3-(6-(Aminomet¡ I )-4-5-[(2R,6S)-2, 6-di metil tetrahidro-1 (2-)-pir¡d¡n¡lipent¡l-3-oxo-3,4-dih¡dro-2-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)-bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)- piridinil]pentil-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2- il)bencen carboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-D¡metiltetrah¡dro-1-(2H)-p¡r¡d¡n¡l]-pentil-6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-6-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-(6-( Benci loxi )-4-5-[(2R, 6 S)-2, 6-di metiltetrah idro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-1,4-benzotiazin-2-il)-ben cen carboximidamida; Acido 2-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/-/)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)oxi]acético; Acido 3-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-pirid¡n¡l]pentil-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)oxi]propanóico;
Acido 4-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/-/)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1,4-benzotiazin-6-il)oxi]butanóico; Acido 2-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1,4-benzotiazin-6-il)amino]acético; Acido 3-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2H)-piridinil]pent¡l-3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-1 ,4-benzotiazin-6-il)amino]propanóico; Acido 4-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-6-il)amino]butanóico; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)pir¡dinil]-pentil-6-(2-hidroxietoxi)-3-oxo-3,4-dihidro-2-/-1 ,4-benzotiazin-2-¡IJbencencarboximidamida; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-6-(2H)-1,2,3,4-tetraazol-5-ilmetoxi)-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il]bencencarboximidamida; 3-(6-Amino-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-(6-(Butilamino)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-bencencarboximidamida;
3-(6-(Dimetilamino)-4-5-[(2 ,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)-ben cen carboximidamida; 3-(6-Anilino-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-(6-(Bencilamino)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-2-il)-bencencarboximidamida; N-(2-3-[Am i no( i mi no) metil]fenil -4-5-[(2R, 6 S)-2, 6-di meti I-tetrahidro-1 (2/-/)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-d¡hidro-2-/-1 , 4-be nzot i a-zin-6-il)acetamida; N-(2-3-[Amino(imino)met¡l]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-il)ciclohexancarboxamida; N-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimet¡l-tetrah¡dro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-1 ,4-be nzot ¡azin -6-i I) ciclo hexi I aceta m ida; N-(2-3-[Amino(im¡no)metil]fen¡l-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2H)-piridinil]pent¡l-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)-bencencarboxamida; N-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2/-/)-piridin¡l]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzo-tiazin-6-il)-2-fenilacetamida;
3-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]-pentil-6-[(metilsulfonil)amino]-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-(6-[(Ciclohexilsulfonil)amino]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1,4-benzot i azi n-2-i I) bencen carboximidamida; 3-(6-[(Ciclohexilmetil)sulfonil]amino-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2H)-piridin¡l]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin -2 -il)ben cen carboximidamida; 3-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-6-[(fenilsulfonil)amino]-3,4-dlhidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin -2 -ilben cen carboximidamida; 3-(6-[(Bencilsulfonil)amino]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-2-il)bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro -2 /-/-1,4-benzoxazin -2-il) -4 -meth ox ¡bencen-carboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo -3, 4-dihidro -2--1,4-benzoxazin -2 -il)ben cen carboximidamida; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-2-(3-hidroxifenil)-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona;
3-(4-5-[(2R, 6S)-2,6-D¡ metil tetrahidro- 1(2tf)-piri din i I]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 , 4-benzoxazin-2-¡ I)- N-hidroxi bencen-carboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pirid¡nilj-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-i I) bencen carboxi-midohidrazida; 2-[3-( Aminometil )f eni l]-4-5-[(2R, 6 S)-2, 6-di metiltetra-hidro-1 (2/-/)-pirid¡n¡l]pentil-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3(4/-/)-ona; 2-(3-Aminofenil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro- 1(2H)-piridinil]pentil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona;- 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]-pentil-2-[3-(metilamino)fenil]-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3(4H)ona; 2-[3-(Dimetilamino)fenil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (2/-/)-piridinil]pentil-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3(4H)ona; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pirid¡n¡l]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)-4-hidroxibencen-carboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)tetrahidro-1-(2H)-piridincarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 -pirrol idin-carboximidamida;
-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)-2-tiofencarboxi-midamida; 5-(4-5-[(2R.6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2-/-1 ,4-benzoxazin -2-il) -2-f u ran carboximidamida; 2-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 ,3 -oxazol -5-carboximidamida; 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetil-tetrahidro-1(2H)-piríd¡nilj-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 ,3-oxazol-2-carboximidamida; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pir¡d¡nil]pentil-2-(1H)-pirazol-5-il)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-ona; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-p¡rid¡nil]pentil- 2-tetrahidro-1 -/-pirazol-3-il-2-/-1 ,4-benzoxazin-3(4-/)-ona: 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 -p i razo lid i n-carboximidamida; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 H-i midazol -2-carboximidamida; 2-(2-Am¡no-1H-imidazol-4-¡l)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-(2/-/)-piridinil]pentil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4/-/)-ona;
2-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 H-imidazol-5-carboximidamida; 2-(5-Amino-1H-imidazol-2-il)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2/-/)-píridinil]pentil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]penti 2-(3-piridinil)-2/-/-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-(4-Amino-3-piridinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (2H)-piridinil]pentil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-[4-(D¡metilamino)-3-piridinil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimeti tetrahidro-1 (2/-/)-piridinil]pentil-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3(4f')-ona; 2-(6-Amino-2-p¡r¡d¡n¡l)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (2H)-piridinil]pentil-2H-1 , 4-be nzoxazin-3(4H) -ona; 6-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)-2-piridincarboxi-midamida; 2-(2-amino-4-piridinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (2H)-piridinil]pentil-2H-1 , 4-benzoxazin-3(4H)-ona; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-penti l-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)-2-piridincarboxi-midamida; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)-2-pirimidin-carboximidamida;
2-(2-Amino-4-pirimidinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1(2H)-piridinil]pentil-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)-4-pirimidin-carboximidamida; 2-(4-Am ¡no-2-p¡ rim id inil )-4-5-[(2R,6S)-2, 6-di meti Itetra-hidro-1(2H)-piridinil]pentil-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1-(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)-2-piraz¡ncarbox¡-midamida; 2-(6-Amino-2-pirazinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1(2/-/)-piridinil]pentil-2H-1 , 4-be nzoxazin-3(4/-/) -ona; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)-1,3,5-triazin-2-carboximidamida; 2-(4-amino-1,3,5-triazin-2-il)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2/-/)-piridinil]pentil-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 ,2,4-trizin-3-carboximidamida; 2-(3-Amino-1,2,4-triazin-5-il)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 , 4-benzoxazin-2-il)metil]bencen-carboximidamida;
2-(3-Aminobencil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2/-/)-piridinil]pentil-2-/-1 ,4-benzoxazin-3(4/-/)-ona; 2-[3-( Aminometil ) benci I ]-4-5-[(2R, 6 S)-2, 6-di met i I tetra-hidro-1 (2/7)-piridinil]pentil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]tetrahidro-1 (2 H) -piridin carboximidamida; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-1 -pirrolidin-carboximidamida; 5-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-D¡metiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-2-tiofen-carboximidamida; 5-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-2-furan-carboximidamida; 2-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-1 ,3-oxazol-5-carboximidamida; 5-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-1 H-i midazol -2-carboximidamida; 2-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-1 H-imidazol-5-carboximidamida;
6-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il-)metil]-2-pirid¡n-carboximidamida; 2-[(6-Amino-2-piridin¡l)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentil-2--1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 4-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-2-pirimidin-carboximidamida; 2-[(2-amino-4-pirimidinil)metil]4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentil-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3(4/-/)-ona; 2-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)met¡l]-4-pirimidin-carboximidamida; 2-[(4-Amino-2-pirimidinil)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-2-/-1,4-benzoxazin-3(4-)-ona; 6-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-2-pirazin-carboximidamida; 2-[(6-Amino-2-pirazinil)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2-/)-piridinil]pentil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4/-/)-ona; 2-(3-Aminociclohexil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1(2H)-pir¡d¡nil]pent¡l-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3(4/-/)-ona; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 , 4-benzoxazin -2-il) cid o hexa n carboxi -mi da mi da;
2-[(3-Aminociclohexil)met¡l]-4-5-[(2R,6S)-2,6-d¡metil-tetrahidro-1 (2/-/)-piridinil]pentil-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3(4/-/)-ona; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/-/)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]ciclohexan-carboximidamida; 2-(3-Aminociclopentil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1(2/-/)-pirid¡n¡l]pentil-2H-1 , 4-be nzoxazi n-3(4H) -ona; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-D¡metiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 , 4-benzoxazm -2-il) cid opentan-carboximidamida; 2-[(3-Aminociclopentil)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pir¡d¡nil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 , 4-be nzoxazi n -2-il) met i I ]ci do penta n-carboximidamida; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-butil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-i I) bencen carboximidamida; 3-(4-6-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-hexil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)bencencarboxi-midamida; 2-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4/-/-1,4-benzoxazin-4-il)-N-2-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-pirfdiniljetilacetamida;
3-(2-3-[Amino(imino)meti l]f eni l-3-oxo-2, 3-d ihidro-4/-/-1,4-benzoxazin-4-il)-N-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridiniljmetilpropanamida; 3-4-[2-(2-[(2R,6S)-2,6-Dimet¡ltetrahidro-1(2H)-piridinil]-etilamino)eti]-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-ilbencen-carboximidamida; 3-[4-(2-2-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrah¡dro-1(2-/)-p¡ridinil]-etoxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il]-bencen-carboximidamida; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-fenil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)bencencarboxi-midamida; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-bencil-3-oxo-3,4-dihidro-2-/-1 , 4-be nzoxazi n-2-i I) bencen carboxi -midamida; 3-[4-(4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]-metilfenil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il]bencen-carboximida; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pir¡dinil]-ciclohexil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-[4-(4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-p¡ridinil]-ciclohexilmetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 , 4-be nzoxazi n-2-i I] bencen-carboxi midamida;
3-[4-(4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-metilciclohexil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 , 4-be nzoxazi n-2-¡ I] bencen-carboximidamida; 3-(4-3-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-ciclopent i l-3-oxo-3, 4-d i hidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-[4-(3-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-ciclopentilmetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2--1 , 4-be nzoxazi n -2-il] bencen-carboximidamida; 3-[4-(3-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-metilciclopentiI)-3-oxo-3,4-dihidro-2-/-1 , 4-be nzoxazi n-2-i I] ben cenca rb oxi midamida; 3-(4-(E)-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-2-pentenil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)-bencencarboximidamida; 3-[3-Oxo-4-(5-piperidinpentil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-i I] ben cen carboxi midamida; 3-3-Oxo-4-[5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidino)pentil]-3,4-dihidro-2H-1 , 4-be nzoxazi n-2-i I bencencarboximidamida; Acido -1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-il)pentil]-2-piperidinecarboxílico; Acido 1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]f eni 1-3-0X0-2,3-dihidro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-il)pentil]-3-piperidincarboxílico; Acido 1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]feni l-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-il)pentil]-4-piperidincarboxílico;
3-4-[5-(3,5-Dimetilpiperidin)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-i I ben cen carboxi midamida; 3-4-[5-(4-Hidroxipiperidino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-4-[5-(2-lminopiperidino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/- 1 ,4-benzoxazin-2-i I bencencarboximidamida; 3-3-Oxo-4-[5-(4-oxopiperidino)pentil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-i I bencencarboximidamida; 3-[4-(5-2-[(Dimetilamino)metil]piperidinpentil)-3-oxo-3,4-dihidro -2 H-1,4-benzoxazin -2 -il]ben cen carboximidamida; 3-(4-5-[4-(Dimetilamino)piperidin]pentil-3-oxo-3,4-dihidro -2 H-1,4-benzoxazin -2 -il)ben cen carboximidamida; Acido 1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro -4H-1,4-benzoxazin -4 -il)pentil] -4 -piper i dinsul fónico; 3-3-Oxo-4-[5-(2-fenilpiperidino)pentil]-3,4-dihidro-2H- 1 ,4-benzoxazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-4-[5-(2,5-D i metil-1 -pirrol ¡dinil)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-i I bencencarboximidamida; 3-3-0xo-4-[5-(1-pirrolidinil)pentil]-3,4-dihidro-2H-1,4-be nzoxazi n -2 -i I ben cen carboxi midamida; Acido 1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]f eni l-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-il)pentil]-2-pirrol¡dincarboxílico; N-1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-il)pentil]tetrahidro-1 H-pirrol-3-il-N-metil-acetamida;
3-4-[5-(3-Amino-1 -pirrol idinil)penti l]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-i I bencen carboxi midamida; 3-(4-5-[2,5-Bis(metoximetil)-1 -pirrol id inil] penti l-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-i I ) ben cen carboxi midamida; 3-(4-5-[2-(Hidroximetil)-1 -pirrol id i ni I] penti l-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)bencencarboximidam¡da; 3-(4-5-[2-(Hidroximetil)-5-metíl-1 -pirrol id i ni l]penti I-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)bencencarboximidamida; 3-4-[5-(D¡isopropilamino)pentil]-3-oxo-3,4-d¡hidro-2/-/-1,4-benzoxazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-4-[5-(Dietilamino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-/-1,4-benzoxazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-4-[5-(Metilamino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-i I bencencarboximidamida; 3-4-[5-(1-metilo-1-imidazol-2-il)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro- 2H-1 ,4-benzoxazin-2-¡ I bencencarboximidamida; 3-4-[5-(2,5-Dimetil-1H-imidazol-1-il)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-[4-(5-Morfolinopentil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-be nzoxazi n-2-i I ]bencencarboxi midamida; 3-4-[5-(3,5-Dimetilmorfolino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1,4-benzoxazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-[3-Oxo-4-(5-piperazinpentil)-3,4-dihidro-2H-1,4-be nzoxazi n -2 -i I] ben cen carb oxi midamida;
3-4-[5-(2,6-Dimetilp¡perazino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-3-Oxo-4-[5-1 H-p i razol-1 -i I) pent¡l]-3, 4-d ih id ro-2H-1, -benzoxazin-2-i I bencencarboximidamida; 3-[3-Oxo-4-(5-tetrahidro-1/-/-pirazol-1-ilpentil)-3,4-dihidro-2/-/-1 , 4-be nzoxazi n-2-¡ I ]ben cen carboxi midamida; 37'4-[5-(2,5-Dimetiltetrahidro-1/-/-pirazol-1H-pirazo[-1-il)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxaz i n-2-¡ I bencencarboximidamida; 3-(6-Cloro-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzotiaz¡n-2-il)bencen-carboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/-/)-piridinil]-pentil-6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-i I) bencencarboximidamida; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)piridinil]-penti l-3-oxo-sulfanil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin -2-il] bencencarboximidamida; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-6-(metilsulfonil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 , 4-be nzoxazi n -2 -i I] ben cen carb oxi midamida;
3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-6-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-i I) bencencarboximidamida; Acido 2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2/-/)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina-6-carboxílico; Metil-2-3-[amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/-/)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-b e nzoxazi n-6-carboxi I ato; 3-(6-Ciano-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-i I) bencencarboximidamida; 2-3-[Amino(imino)met¡l]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2/-/)-pir¡dinil]pentil-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboximidamida; 2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2/-/)-piridinil]pentil-N-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboximidamida; 3-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pirid¡nil]-penti l-6-[hidrazino(¡ mi no)metil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-be nzoxazi n-2-i I bencencarboximidamida; 2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxamida;
3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1-(2H)-piridinil]-pentil-6-(hidroximetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il]-bencencarboxi midamida; 3-(6-(Aminometil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/-/)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxaz¡n-2-il)-bencencarboxi midamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pir¡dinil]-pentil-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 , 4-be nzoxazi n-2 -i I) bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-D¡metiltetrah¡dro-1(2/-/)-p¡rid¡nil]-pentil-6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2-/-1 , 4-be nzoxazi n -2-il) bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-6-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2--1,4-benzoxazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-(6-(Benciloxi)-4-5-[(2H,6S)-2,6-dimetiltetrah¡dro-1 (2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)-ben cen carboxi midamida; Acido 2-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2-/)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-be nzoxazi n-6-i l) oxi] acético; Acido 3-[(2-3-[Amino(¡m¡no)met¡l]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)oxi]propanóico;
Acido 4-[(2-3-[Amino(imino)metil]fen¡l-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-p¡ridi ni l]penti I-3-OXO-3, 4-d i hidro-2H-1 ,4-b e nzoxazi n -6 -i I) oxi] butano ico; Acido 2-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-p¡rid¡nil]penti Í-3-OXO-3, 4-d ihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)amino]acético; Acido 3-[(2-3[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxacin-6-il)amino]-propanoico; Acido 4-[(2-3-[Amino(¡mino)met¡l]fen¡[-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-6-il)amino]-butanoico; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro1(2H)-piridinil]pentil-6-(2-hidrox¡etoxi)-3-oxo-3,4-d¡h¡dro2H-1 ,4-benzoxacin-2-i I] ben cen carboxi midamida; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-6-(2H-l,2,3,4-tetrazol-5-ilmetoxi)-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-2-il]bencencarboximidamida; 3-(6-Amino-4-5-(2R 6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1-(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-2-i I ) ben cen carboxi midamida; 3-(6-(But¡lamino)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1-(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 -,4-benzoxacin-2-i I) bencencarboximidamida-;
3-(6-( Di metil am i no)-4-5-[(2R,6S)-2, 6-di metil tetrahidro-1 -(2H)-piridinil]pent¡l-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxacin-2-il)bencencarboxi midamida; 3-(6-Anilino-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimet¡ltetrahidro-1-(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-2-i I )ben cen carboxi mida mida; 3-(6-( Ben cil amino)-4-5-[( 2R,6S) -2, 6-di met i I tetrahidro- 1 -(2H)-piridin¡l]pentil-3-oxo-3,4-d¡hidro-2/-/-1 ,4-benzoxacin-2-¡ I )bencencarboxi midamida-; N-(2-3-[Amino(¡m¡no)metil]fen¡l-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-6- il)acetamida N-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/-/)-piridinii]pent¡l-3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-1 ,4-benzoxacin-6-il)ciclohexanecarboxamida; N-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S 3-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-6-il)- ciclohexanecarboxamida N-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-6-¡ I) ben cen carboxami da; N-(2-3-[Amino(¡mino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 -(2H)-pir¡dinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-6-il)-2-fenilacetamida;
3-4-5-[(2R,6S?2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-6-[(metilsulfonil)amino]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-2-ilbencencarboximidamida-; 3-(6-[(Ciclohexilsulfon¡l)amino]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-2-i I ) ben cen carboxi midamida-; 3-(6-[(Ciclohexilmetil)sulfonil]amino-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1-(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-2-il)bencencarboximidamida-; 3-4-5-[(2R,6S) -2,6-l-de-Dimetiltetrahidro- (2/-/)piridinil]pentil-3-oxo-6-[(fenilsulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-1 , 4-benzoxaci n-2-i I )bencencarbox¡ midamida-; 3-(6-[(Bencilsulfonil)amino]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1-(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxaci n-2-i I) bencen carboxi mi da mida-, • 2H-I-, 4-Benzoxacin-3(4-/)-ona,4-[3-(2, 6-di metil-1 -piperidinil)propil]-2-fenil-; 4-[5-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-pentil]-2-fenil-4H-benzo[1 ,4]oxacin-3-ona-; 2H-1-,4-Benzoxacin-3(4H)-onaI-4-[5-[bis-(1-metiletil)amino]pentil]-2-fenil-; 2H-114-Benzoxac¡n-3(4H)-ona,4-[3-(2, 5-di met il-1 -pirrolidinil)prop¡l]-2-fen¡l-; 2H-l,4-Benzoxacin-3(4H)-ona,4-[3-[bis(1-metiletil)amino]propil]-2-fenil-;
4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1 -il)pentil]-2-fenil-4H-benzo-[1 ,4]oxacin-3-ona-; 4-(5-Dietilamino-pentil)-2-fenil-4H-benzo-[1 ,4]oxacin-3-ona-; 2-Fenil-4-(5-pirrolidin-1-il-pentil)-2-fenil-4H-benzo- [1 ,4]oxacin-3-ona- 2-[5-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1,4]oxacin-4-il)-pentil]-isoindol-l,3-dion; 4-(5-lmidazol-1 -il-pentil)-2-fenil-4H-benzo[1 ,4]oxacin-3-ona-; 2-(4-Cloro-fenil)-4-[5-(2,6-dimet¡l-piperidin-1-il)-pent¡ll]-4H-benzo-[1 , 4] oxaz i n -3 -o na-; 2-(2-Cloro-fenil)-4-[5-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(2-Cloro-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-pentil]- 4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 5-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dih¡dro-benzo-[1,4]-oxazin-4-il)-pentanamida-; 2-Fenil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-4H-benzo[1 , 4] oxaz i n -3-ona-; 2-(4-Cloro-fenil)4-[5-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-Fenil-4-(5-pirrolidin-1-il-pentil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-compuesto con ácido- trifluoro acético-;
3-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1,4]oxazin-4-ilmetil)-benzonitrilo-; 4-[6-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-hexil]-2-fenil-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 3-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-ilmetil)-benzamidina; 2-Naftalen-2-il-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-(5-amino-pentil)-2-fenil-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-[5-(2,6-DJmetil-piperidin-1-il)-pentil]-2-fenil-4H-benzo- [1 ,4]oxazin-3-ona-; 6-metil-2-fenil-4-(5-piperidin-1 -i l-penti l)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-; 7-Metoxi-2-fenil-4-(5-piperidin-1 -i i-pentí I )4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-; 8-CIoro-2-fenil-4-(5-piperidin-1 -il -pentil) -4 H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 3-Oxo-2-fenil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-6-carbonitrilo; 4-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-ilmetil)-benzamidina-; 1-[5-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-pentil]-piperidin-2,6-diona-; 3-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-propionitrilo-;
4-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazina-il)-butironitrilo-; 5-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin4-il)-pentanenitrilo-; N-[3-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-il)-propil]-guanidina-; N-[5-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1,4]oxazin-4-il)-pentilj-guanidina-; 4-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1 , 4] oxazin-4-i I metióbenzamidina-; 2-(4-Metoxi-fenil)-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 7-met¡l-2-fen¡l-4-(5-piperid¡n-1-il-pentil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 5-Metil-2-fenil-4-(5piperidin-1 -il-pentil)4H-benzo- [1 ,4]oxazin-3-ona-; 6-Methoxi-2-fenil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona-; N-Hidroxi-4-(3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]ilmetil)-bencemidina-; 6-Cloro-2-fenil-4-(5-piperidin-1-il-pent¡l)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(4-Metoxi-fenil)-4-(5-piperazin-1 -i l-penti l)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-;
2-(4-Hidroxi-fen¡l)-4-(5-piperídin-1-il-pentil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-[5-(2,6-Dimetíl-piperidin-1-¡l)-pentil]-2-(4-h¡droxi-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(4-Metoxi-fenil)4-[5-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperid¡n-1-¡l)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-2-il}-benzonitrilo-; 4-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pent¡l]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 4-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-tiobenzamida-; Acido [2-(4-Metoxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-benzo- [1,4]oxazin-4-il]-acético-; 4-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazín-2-il}-N-hidroxi-benzamidina-; Acido bencencarboximídico,-4-[3,4-dihidro-4-[5-(2,6-d i metil-1 -piperidinil)pentil]-3-oxo-2H-1 ,4-benzoxacin-2-il],-hidrazida-; 6-amino-2-fenil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-4H-benzo- [1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-(5-Bromo-pentil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-(5-Bromo-pentil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-;
4-(5-Bromo-pentil)-2-(4-metoxi-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; N-[2-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-etil]-2-[2-(4-metoxi-fenil)-3-oxo-2-3-dihidro-benzo-[1,4]oxazin-4-il]-acetamida; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(4-B romo-fe nil) -4-[5-(2, 6 -dimet il-piperidin-1 -il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 8-metil-2-fenil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(4-Bencilamino-fenil)4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(4-Metoxi-fenil)-4-[5-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-(2-Bromo-etil)-2-(4-metoxi-fenil)4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-(5-Bromo-pentil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-(2-Hidroxi-etil)-2-(4-metoxi-fenil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[5-(2,6-dimet¡l-piperid¡n-1-il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-;
4-[3-(2,6-Dimetil-piperidin-1-ilmetil)-bencil]-2-(4-metox¡-fenil)-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona-; 4-(2-amino-etil)-2-(4-metoxi-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-N-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-il]-etil}-acetamida-; 4-[5-(2,6-Dimet¡l-piperidin-1-il)-5-oxo-pent¡l]-2-(4-metoxi-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 3-{4-[4-(2-6-Dimetil-piperidin-1-il)-butil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxacin-2-il}-benzamidina; 3-{4-[6-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-hexil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 2-(5-Aminometil-2-hidroxi-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-pentil]4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(3-Aminometil-fenil)-4-[5-(2,6-d¡metil-piperidin-1-il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-¡l)-pentil]-7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-4-metoxi-benzamidina-; 2-(5-Aminometil-2-metoxi-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1 -il) -pentil] -4 H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina- 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin1-il)-pent¡l]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-N-hidroxi-benzamidina-; 3-{7-Cloro-4-[5-(2,6-dimetil-piper¡din-1-il-)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 4-(5-Bromo-pentil)-2-fenil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-; 3-[3-Oxo-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il]-benzamidina-; N-{2-(3-Carbamidoil-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-il-de-6}acetamida-; 3-{4-[5-(2I6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-2-il}-4-hidroxi-benzamidina-; 3-[4-(5-Diisopropilamino-pentil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il]-benzarmidina-; 3-(4-{4-[(Diisopropilamino)-metilo]bencil}-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il)-benzamidina-; 3-{4-[4-(2,6-Dimetil-piperidin-1-ilmetil)-benci1]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-4-hidroxi-benzamidina; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pent¡l]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-N-metil-benzam¡d¡na-; Acido {2-(3-Carbam i midoi I -fenil )-4-[5-(2, 6-di metil-piperidin-1 -il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-il-6}-acético;
3-(4-{3-[( Di isopropil am i no)-metil]-bencíl}-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il)-benzamid¡na-; 3-{4-[3-(2,6-Dimetil-piperidin-1-ilmetil)-bencil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; Acido 2-(3-Carbamimidoil-fenil)-[5-(2,6-dimetil-piperidin- 1 -il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-7-carboxilico; 3-{3-Oxo-4-[4-(pirid¡n-2-ilamino)-butil]-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; Metiléster del ácido 2-(3-Carbamimidoil-fenil)-4-[5-(2,6-dimet il-piperidin-1 -il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina-7-carboxílico-; 3-[4-(5-pentil-de-Dihexilamino)-3-oxo-3-,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il]-benzamidina-; 3-{4-[4-(metil-piridin-2-il-amino)-butil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperidinl-1-il)-pent¡l]-2-[3-(¡m¡no-morfolin-4-il-metil)-fenil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 3-{3-Oxo-4[4-(pirimidin-2-ilamino)-butil]-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 3-[4-(4-Ciclohexilamino-butil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-2-il]-benzamidina-; 3-{4-[5-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 3-[4-(5-Morfolin-4-il-pentil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il]-benzamidina-;
3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperid¡n-1-il)-2,3-dihidroxi-pentil]-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 4-[2-(3-Carbarnimidoil-fenil)-3-oxo-2,3-d¡hidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-ilmetil]-N,N-dimetil-benzamida-; Acido 2-(3-Carbamimidoil-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1 -il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 , 4]oxaz¡ne-6-carbox¡l¡co; 3-[2-(3-Carbamim¡do¡l-fen¡l)-3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-ilmetil]-N,N-d¡metil-benzamida-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidinl-1-il)-pent-2-enil]-3-oxo- 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina; 3-[4-(5-amino-pentil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il]-benzamidina-; Metiléster del ácido 2-(3-Carbamirnidoil-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1 -il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazina-6-carboxílico; 4-Metoxi-3-[4-(4-metoxi-de-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il]-benzonitrilo-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pent-3-enil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 4-[2-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-ilmetil]-N,N-dimetil-benzamída; Acido 3-[2-(3-Carbamimidoil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-ilmetil]-5-(2,6-dimetil-piperidln-1 -i I met i I )-benzoico-;
3-{4-[5-(2,6-Dimetil-p¡peridin-1-¡l)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-2-il}-4-hidroxi-benzam¡dina-; Acido 3-Acetil-2-(2-metoxi-fenil)-tiazolidina-4-carboxilico 4-ciano-2-{4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1 -i I )-pe nt i I ]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[l,4]-el-oxazin-2-il}-feniléster; 3-[2-(3-Carbamimidoil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[1 , 4] oxaz i n -4- 1 met i l]-5-(2,6-dimetil-pi peri din- 1-ilmetil )-N-h i droxi-benzamida-; 4-(2-Dimetilamino-etil)-7-nitro-2-fenil-4H-benzo-[1,4]tiazin-3-ona; 4-(2-Dietilamino-et¡l)-7-nitro-2-fen¡l-4H-benzo-[1 ,4]tiazin-3-ona-; 27-1 ,4-Benzotiazin-3(4-1 )-ona,-4-[2-(dimetilamino)etil]-7-nitro-2-fenil,-monoclorhidrato; 2H-1 ,4-Benzotiazin-3(4H)-ona,-4-[2-(dietilamino)etil]-7-nitro-2-fenil-,monoclorhidrato; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1 -il)-pentil]-2-(4-metoxi-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]tiazin-3-ona-; 4-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperid¡n-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]tiazin -2 -il}-benzo nitrilo-; 4-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-2-il}-t¡obenzamida-; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentíl]-2-(4-metox¡-fenil)-4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona-;compuesto con ácido trifluoro-acético;
3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]tiaz¡n-2-il}-benzonitr¡lo-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]tiazin-2-il}-benzamida-; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-2-(3-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]tiazin-3-ona-; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperidinl-1 -il)-pentil]-2-(4-metoxi-feni l)-1 ,1 l-dioxo-l,4-dihidro-2H-11 >6_-benzo-[1 ,4]tiazin-3-ona; 2-(4-Benciloxi-fenil)-4-[5-(2,6-dimet¡l-piperid¡n-1-il)-pentil]-4H-benzo-[1 , 4] ti azin -3 -ona- ; 2-(4-Butoxi-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-p¡perid¡n-1-íl)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]tiazin-3-ona-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-¡l)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]tiazin-2-il}-tiobenzamida-; 4--4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]tiazin-2-¡l}-benzamid¡na-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiaz¡n-2-il}-N-hidroxi-benzam¡d¡na-; 3-{4-[5-(2-6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]tiazin-2-il}-benzamidina-; 3-{4-[5-(2-Hidroximetil-pirrolid¡n-1-il)-pent¡l]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-benzo[1 ,4]tiazin-2-il}-benzamida; 4-Allil-2,2-difenil-4/7-benzo-[1,4]tiazin-3-ona; 4-(2-Dietilamino-etil)-7-nitro-2-fenil-4/7-benzo[1 ,4]-tiazin-3-ona;
2-(3-Dietilamino-propilamino)-4-metil-2-fenil-4H-benzo-[1 ,4]tiazin-3-ona; 4-(2-Dietilamino-etil)-2,2-difen¡l-47-benzo-[1 ,4]tiazin-3-ona; 2-Bencil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-4H-benzo-[1,4]-oxazin-3-ona; 2-Ciclohexil-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-4/7-benzo-[1,4]tiazin-3-ona; 27-1, 4-Benzotiazin-3(4/7)-ona, 4-metil-2, 2-dif enil-; 4-Etil-2-fenil-2-piperidin-1-il-4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; 4-Metil-2-fenil-2-piperidin-1-il-4H-benzo[1,4]t¡azin-3-ona; 3-{4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-benzo[1 ,4]oxazin-2-il}-piperidin-1 -carboxamidina; 4-[5-(2,6-D¡metil-piperidin-1-il)-pent¡l]-2-piperidin-3-il- 4/7-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 3-Oxo-2-fenil-2,4-bis-(5-piperidin-1-il-pent¡l)-3,4-dihidro-2/7-benzo-[1 ,4]oxazin-6-carbonitrilo; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-¡l)-pentil]-2-pir¡din-2-il-4/7-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; N-Hidroxi-3-oxo-2-fenil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-3,4-dihidro-2/7-benzo[1 ,4]oxazin-carboxamidina; 3-Oxo-2-fenil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-3,4-dihidro-27-benzo-[1 ,4]oxazin-carboxamidina;
3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-27-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-tiobenzamida; 3-{4-[5-(Adamantan-1-ilamino)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina; 2-(3-Dietilam¡no-propilamino)-4-metil-2-fenil-4/-/-benzo- [1 ,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(2,6-Dimetil-1 -píperid i ni I )prop i l]-2-fen i I-2/-//-1 ,4-benzoxazin-3(4/7/)-ona; y 4-metil-2-fenil-2H/-1 ,4-benzoxazin-3(4/-/)-ona. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "alquilo" significa una cadena de carbono lineal, ramificada, saturada o insaturada, que tiene de 1 hasta 20 átomos de carbono. Los grupos alquilo típicos incluyen metilo, isobutilo, pentilo, 2-metil-pentilo, pent-1 ,4-dienilo, but-1-enilo y similares. El término "cicloalquilo" significa una cadena de carbono saturada o insaturada que forma una anillo que tiene de 3 hasta 20 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen ciclopropilo, ciciohexilo el y similares. El término "cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquilo unido a un grupo alquilo en donde "cicloalquilo" y "alquilo" son como se define anteriormente e incluye, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo y similares. El término "heteroalquilo" significa una cadena de carbono lineal, ramificada, saturada o insaturada, que tiene de 1 hasta 20 átomos de carbono en donde uno o más átomos de carbono es reemplazado por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno, azufre, sulfóxido o sulfona. Los grupos "heteroalquilo" típicos incluyen metoximetilo, 3-tiometilpropilo, y 2-tiometoxietoximetilo y similares. El término "arilo" representa un o unos anillos carbocíclicos insaturados de 6 hasta 16 átomos de carbono el cual es opcionalmente sustituido con OH, O(alquilo), SH, S(alquilo), amina, halógeno, ácido, éster, amida, alquilcetona, aldehido, nitrilo, fluoroalquilo, amidina, nitro, sulfona, sulfóxido o alquilo de (Ci-ß), tioamida, Oalquilarilo, benzilamino, C(NH)(NHNH2), N-hidroxiamidina, N-metilamidina. Los anillos típicos incluyen fenilo, naftilo, fenantrilo, y antracenilo. Los anillos arilo preferidos son fenilo, fenilo sustituido, y naftilo. El término "arilalquilo" significa un radical aromático unido a un radical alquilo en donde "arilo" y "alquilo" son como se definieron anteriormente e incluye por ejemplo, bencilo, naftilmetilo. El término "heterociclo" significa un anillo mono o policíclico saturado o insaturado (es decir bicíclico) que incorpora uno o más (es decir 1-4) heteroátomos seleccionados de N, O, y S. Se entiende que un heterociclo se sustituye opcionalmente con OH, O(alquilo), SH, S(alquilo), amina, halógeno, ácido, éster, amida, amidina alquilcetona, aldehido, nitrilo, fluoroalquilo, nitro, sulfona, sulfóxido o alquilo de C1-6. Ejemplos de heterocíclos monocíclicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, tienilo sustituido o no sustituido, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, azetidinilo, aziridinilo, morfolinilo, tietanilo, oyetanilo. Monoidiqueterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furanilo, 1-, 2-, o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4-, o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-, o 5-pirazolilo,
2-, 4-, o 5- tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo, 1-, 3-, o 5-triazolilo, 1-, 2-, o 3-tetrazolilo, 2-, 3-, o 4-piridinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, o 5-pirimidinilo, 1-, 2-, 3-, o 4-piperidin ilo, 1-, 2-, o 3-pi rrsl id i n i lo , 1- o 2-piperazinilo, 1-, 2-, o 3-azetidinilo, 1- o 2-aziridinilo, 2-, 3-, o 4-morfolinilo, 2- o 3-tietanilo, 2- o 3-oxetanilo. Ejemplos de heterociclos bicíclicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, indolizinilo, isoindolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y preferentemente 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-indolizinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzimidazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo. El término "heteroátomo" como se usa en la presente representa oxígeno, nitrógeno, o azufre (O, N, o S) así como también sulfoxilo o sulfonilo (SO o S02) a menos que se indique lo contrario. Se entiende que las cadenas de alquilo interrumpidas por uno o más heteroátomos significa que un átomo de carbono de la cadena se reemplaza con un heteroátomo que tiene la valencia apropiada. Preferentemente, una cadena de alquilo se interrumpe por 1 a 4 heteroátomos y que dos átomos de carbono adyacentes no se reemplazan. Ejemplos de tales grupos incluyen metoximetilo, 3-tiometilpropilo, y 2-tiometoxietoximetilo. El término "amino" se refiere a un grupo tal como NH2
NHalquilo, NH(cicloalquilo), NH(cicloalquilalquilo), NH(ari NH(arilalquilo), NH(heteroarilo), NH(heteroarilalqui N(alquil)(alquilo), N(alquil)(cicloalqui
N(alquil)( cicloalquilalquilo), N (alqui I )(ari lo) , N(alquil)(arilalqui N(alquil)(het ero arilo), N(alquil)(heteroarilalqu¡
N(cicloalquil)(cicloalquilo), N(cicloalquil)(cicloalquilalqui
N(cicloalquil)(arilo), N(cicloalquil)(arilalqui N(cicloalquil)(heteroarilo), N(cicloalquil)(heteroarilalqui
N(cicloalquilalquii)( cicloalquilalquilo), N(cicloalquilalquil)(ari N(cicloalquilalquil)(arilalquilo), N(cicloalquilalquil)(heteroari
N (cicloalquil alqui I) (heteroaril alqui lo), N(aril)(cicloalquilalqui
N(aril)(arilo), N(aril)(arilalquilo), N(aril)(heteroari N(aril)(heteroarilalquilo), N(arilalquil)(arilalqui
N(arilalquil)(heteroarilo), N(arilalquil)(heteroarilalqu¡
N (heteroaril) (heteroaril o), N(heteroaril)(heteroarilalqui
N(heteroarilalquil)(heteroarilalquilo). El término "halógeno" se refiere a cloro, flúor, bromo, y yodo.
El acuñamiento o planteamiento es solamente una representación de un descriptor estereoquímico. Todos los estereoisómeros, que incluyen enantiómeros y diastereómeros, se incluyen dentro de las Fórmulas 1-8 y se proporcionan en esta invención. Cuando se extraen isómeros específicos, ellos son los isómeros preferidos. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro de las Fórmulas 1-8 y se proporcionan en esta invención. Cuando los compuestos se administran, puede presentarse algún metabolismo. Todos los metabolitos se incluyen dentro de las Fórmulas 1-8 y se proporcionan en esta invención. Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza el enlace que conecta 2 átomos en una anillo, entonces tal sustituyente puede enlazarse a cualquier átomo en el anillo, con la condición de que átomo aceptará el sustituyente sin violar su valencia. Cuando parece ser que varios átomos de sustituyente pueden unirse al átomo del anillo, entonces es el primer átomo del sustituyente listado que se une al anillo. Cuando un enlace se representa por una línea tal como
"---," esto significa que representa que el enlace puede estar ausente o presente con la condición de que el compuesto resultante es estable y de valencia satisfactoria. Los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de adición acida (ver por ejemplo, Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmoceutical Science, 1977: 1-10) con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares, así como también sales derivadas de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos mono y dicarboxílico alifáticos o ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Las sales de adición acida se preparan contactando la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal. La forma de base libre puede regenerarse contactando la forma de sal con una base. Mientras que la base libre puede diferir más de la forma de la sal en términos de las propiedades físicas, tal como solubilidad, las sales son equivalentes a bases libres respectivas para los propósitos de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada así como también en forma solvatada incluyendo la forma hidratada. En general, la forma solvatada que incluye la forma hidratada es equivalente a la forma no solvatada y está destinada para ser abarcada dentro del alcance de la presente invención. Los "profármacos" están destinados para incluir cualquier portador covalentemente unido el cual libera el fármaco padre activo de acuerdo a las Fórmulas 1-8 in vivo. Ejemplos de profármacos incluyen acetatos, formatos, derivados benzoato de alcoholes y aminas presentes en compuestos de las Fórmulas 1-8. También incluyen derivados de la funcionalidad amidina o guanina e incluyen C( = NR3)NH2 en donde R3 se selecciona de OH, NH2, alcoxi de C?- , ariloxi de C6-?o, alcoxicarbonilo de C1-10, ariloxicarbonilo de C6-?o. Los derivado preferidos incluyen ejemplos en donde R3 es OH, NH2, metoxi, y etoxicarbonilo. La siguiente tabla proporciona una lista de abreviaturas y definiciones de los mismos usados en la presente invención. Abreviación Descripción AMC Aminometilcoumarin ? ?\ PrT I T I tiempo de tromboplastina parcial activado BOC butiloxicarbonilo terciario Reactivo BOP benzotriazol -1 -iloxi-tris(dimetilamino) hexafluorofosfato de fosfonio Bz benzoato CDCI3 deuterocloroformo DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido 1H-NMR resonancia magnética nuclear de protones
HCl cloruro de hidrógeno HF fluoruro de hidrógeno HMPA hexametil fosforamida HPLC cromatografía líquidas a alta presión MOT tiempo de oclusión medio MS(APCI) espectrometría de masa(presión atmosférica Cl) espectrometría de masa (ionización química)
MS(CI) espectrometría de masa (electroaspersión) MS(ES) hidróxido de sodio NaOH n-butil litio NbuLi cloruro de amonio NH4CI paladio sobre carbono Pd/C óxido de platino Pt02 temperatura ambiente r.t. o RT ácido trifluoroacético TFA tetrahidrofurano THF tiempo de trombina TT 2,2'-Azobis-2-metilvaleron¡trilo VAZO-52 También se proporciona por esta invención un método para prevenir y tratar trastorno trombótico agudo, subagudo y crónico en mamíferos que comprende la administración a tales mamíferos de una cantidad efectiva de un compuesto de Formulas 1-8. Los compuestos son útiles como anticoagulantes para el tratamiento y profilaxis de trastornos tales como trombosis venosa y arterial, embolia pulmonar, y eventos isquémicos tales como infarto al miocardio o infarto cerebral. Estos compuestos también tienen utilidad terapéutica para la prevención y tratamiento de complicaciones de puertos de acceso a la morada vascular y derivaciones arteriovenosas y coagulopatías asociadas con derivación cardiopulmonar u otros sistemas extracorpóreos. Estos compuestos son útiles para prevenir o tratar la angina inestable, angina recaltrante, claudicación intermitente, coagulación ¡ntravascular diseminada, acumulación ocular de fibrina. Puesto que también se ha demostrado que la trombina y serina proteasas activan un número de diferentes tipos de células, estos compuestos son útiles para el tratamiento o profilaxis del choque séptico y otras respuestas inflamatorias tales como arteriosclerosis aguda o crónica. Los compuestos también tienen utilidad en el tratamiento de neoplasia/metastasis y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedades de Alzheimer y Parkinson. En un método preferido, el trastorno trombótico se selecciona de trombosis venosa, trombosis arterial, embolia pulmonar, infarto al miocardio, infarto cerebral, angina, cáncer, diabetes. Una modalidad adicional de esta invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de las Formulas 1-8 administrada con un diluyente, excipiente o portador dei mismo.
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de las Fórmulas 1-8 pueden prepararse por cualquiera de los diversos métodos conocidos a aquellos expertos en la técnica de la química orgánica. Los esquemas generales siguientes representan las rutas preferidas para proporcionar los compuestos de esta descripción. Las reacciones se realizan típicamente en solventes apropiados a los reactivos y sustratos empleados. Se entiende que la funcionalidad presente en la molécula debe ser compatible con los reactivos y las condiciones de reacción propuestas. No todos los compuestos de las Fórmulas 1-8 que caen dentro de una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción descritas. Tales restricciones son fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica y entonces deben usarse métodos alternativos.
Esquema 1
Etapa a: El aldehido se convierte en el triclorometil carbinol por tratamiento con tetracloruro de carbono y bromuro DMF de aluminio/plomo a temperatura ambiente de acuerdo al procedimiento de Tanaka J., Org Chem., 1989:444. Los procedimientos alternativos incluyen la adición de trimetilsilil triclorometano y fluoruro de tetrabutilamonio o más típicamente cloroformo e hidróxido potasio como se ejemplifica por Galun, Org. Synth. Coll., 1973;V:130. También debe notarse que el trimetil silil tricloroacetato en la presencia de fluoruro de potasio es un proceso efectivo para la preparación de triclorometilcarbinoles como se ejemplifica por Weissman, Org. Proced. Int., 1995;27(5):590-592. Etapa b: La adición de o-aminofenol y bases permite la benzoxacinona en una forma similar al procedimiento de Gukasyan et al., Arm Khim. Zh., 1988;41 (9):572-575. Esto involucra típicamente el tratamiento del triclorometil carbinol con un orto-aminofenol adecuadamente sustituido en un solvente tal como DMF o DMSO en la presencia de hidróxido de potasio o hidruro de sodio a temperatura ambiente hasta 100°C. Es aparente empleando triclorometil carbinol quiral, la benzoxacinona resultante se obtendrá en forma quiral. Etapa c: La alquilación se logra típicamente por tratamiento con un electrófilo apropiado y por la adición de una base en un solvente aprótico dipolar. Las condiciones típicas incluyen, por ejemplo, el uso de un sustrato bis-electrofílico tal como 1,5- dibromopentano en un solvente aprótico dipolar tal como DMF o DMSO y la adición de una base tal como, hidruro de sodio. Alternativamente, la alquilación puede lograrse por la adición de un reactivo de transferencia de fases tal como una sal de alquilamonio, tal como cloruro de benciltrietilamonio, y empleando una base tal como etóxido de sodio. Las velocidades de reacción se mejoran típicamente por la aplicación de calor y de aquí, las reacciones se corren de 0°C a 70°C. Etapa d: El tratamiento con una amina, tal como c/s-2,6-dimetilpiperidina a una temperatura elevada tal como 50°C produce la N-piperidina alquilada esperada. La amina puede usarse como solvente, o alternativamente la amina puede agregarse en proporciones estequiométricas y la mezcla de reacción se lleva a reflujo en un solvente tal como etanol, acetonitrilo o tolueno. El producto, como la sal de adición acida apropiada, se neutraliza después por la adición de base, tal como hidróxido de potasio acuoso. En situaciones en donde la amina es volátil, entonces la mezcla de reacción se calienta, típicamente de 50°C a 150°C en un tubo sellado. Etapa e: La conversión del nitrilo en la hidroxiamidina se logra permitiendo que el nitrilo reaccione con hidroxilamina en etanol a temperatura ambiente. Típicamente, se agrega clorhidrato de hidroxilamina al nitrilo que contiene el sustrato a temperatura ambiente, y la reacción se inicia por la adición de base tal como carbonato de potasio o diisopropiletilamina. La reacción se monitorea usualmente por HPLC para determinar la ausencia del material inicial, nitrilo, y se completa típicamente dentro de un periodo de 24 horas. Etapa f: La amidoxima se activa por la adición de anhídrido acético del intermediario anhídrido trifluoroacético en un solvente tal como ácido acético o ácido trifluoroacético para producir el intermediario O-acilado, el cual puede aislarse o alternativamente usarse directamente en la etapa de reducción subsecuente. Esta etapa y la reducción subsecuente pueden combinarse, es decir, la reducción con Pd/C se realiza en anhídrido acético/ácido acético, o anhídrido trifluoroacético/ácido trifluoroacético. Etapa g: El sustrato se disuelve en metanol, o ácido acético, o ácido trifluoroacético, y se trata con metal de transición catalizador tal como paladio disperso sobre carbono y entonces se hidrogena brevemente, típicamente durante 1 a 12 horas. El producto se aisla después, típicamente por cristalización o por medio de cromatografía tal como HPLC de fase inversa. Procedimientos alternativos para la síntesis de la benzoxazinona padre incluyen, por ejemplo en el esquema 2:
Esquema 2
Etapa a: El tratamiento del metil alfa-bromo fenilacetato con orto nitrofenol y base produce fácilmente el éter fenólico. Desde luego, téngase en cuenta que la activación del carbono bencílico como un cloruro o mesilato también sería suficiente para permitir proceder la eterificación inicial. Típicamente, la sal de potasio o sodio del ortonitrofenol se agrega al electrófilo en un solvente, tal como DMF, y la mezcla se calienta, típicamente a 50°C, hasta que la reacción se juzga completa por TLC. El uso de un acetato de arilo alfa funcionalizado quiral produciría el aducto quiral. Etapa b: La reducción del grupo nitro a la anilina correspondiente se logra fácilmente con un metal de transición tal como paladio sobre carbono o niquel Raney e hidrógeno o alternativamente por tratamiento con estaño, ácido clorhídrico acuoso. Estas anilinas se ciclizan fácilmente a la benzoxazinona correspondiente durante la reducción o en el calentamiento en un solvente tal como metanol. Etapa c: Alternativamente con la adición de orto aminofenol de acuerdo al procedimiento de Bull. Soc. Chim. Belg., 1987:473-480, ia benzoxazina-2-ona se aisla directamente. Un procedimiento alternativo adicional para la preparación del requisito de benzoxazinonas requiere el tratamiento del fenol amino sustituido con el cloruro de ácido como se muestra en el Esquema 3 en una forma similar a la descrita por Krapeho, Tawada et al., Chem. Pharm. Bull., 1990:1238-1245. Etapa a: El orto aminofenol se trata con el cloruro ácido en un Esquema 3
solvente tal como diclorometano en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina para producir el producto N-acilado. Etapa b: El tratamiento con una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como DMF produce después la benzoxazinona padre por medio de una adición nucleofílica intramolecular del fenóxido al bromuro secundario. Un procedimiento alternativo adicional se delinea en el Esquema 4 el cual se inicia por la eterificación de un orto-alofenol con una alfabromofenilacetamida. La sustitución nucleofílica intramolecular subsecuente produce entonces la benzoxazinona N-alquilada (Coutts and Southcott J., Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1990:767-771). Etapa a: Esquema 4
La sal sódica del fenol se trata con el electrófilo en un solvente tal como cloruro de metileno o dioxano, y la mezcla de reacción se calienta después a 100°C durante 4 horas. Etapa b: La adición de hidruro de sodio en un solvente tal como DMPU y el calentamiento a 100°C produce la benzoxazinona requerida. El esquema 5 demuestra otro procedimiento alternativo que puede emplearse. Esquema 5
Etapa a: La 2-Hidroxi-27-1 ,4-benzoxazin-3(4/-/)-ona se prepara por los procedimientos de Sahu A., Indian Journal of Chemistry, 1990,603-605, o Matlin SA, JCS Perkin Trans I, 1979;2481 -2487 y se trata entonces con HBr en ácido acético/anhídrido acético para producir 2-bromo-2/7-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona a temperatura ambiente durante 24 a 48 horas de acuerdo al procedimiento de Tietze LF, .Synthesis, 1991 ;1118-1120. El producto se precipita de la mezcla de reacción y debido a su inestabilidad hidrolítica se usa directamente en la etapa de reacción subsecuente. Alternativamente puede prepararse el acetato tratando el alcohol con anhídrido acético en la presencia de piridina y DMAP catalítica. La adición de HBr en ácido acético a este acetato produce de nuevo el bromuro correspondiente. Etapa b:
La adición de un fenol o éter fenólico, tal como 4-bromo anisol y un ácido de Lewis tal como cloruro de estaño (IV) o cloruro de aluminio (III), se produce después llevando a reflujo durante varias horas la 2-arilo benzoxazinona sustituida correspondiente. Etapas c-f: Realizadas en una forma similar a los esquemas previos. Los alfa-bromo feniiacetatos sustituidos usados en estas reacciones se preparan por un número de procedimientos estándar tales como los mostrados en el esquema 6.
Esquema 6
Los derivados de ácido acético se preparan por conversión del ácido benzoico sustituido al cloruro ácido correspondiente, con, por ejemplo, cloruro de oxalilo y DMF catalítico y se trata después con diazometano etéreo. El rearreglo con óxido de plata en un solvente alcohólico tal como metanol, produce el éster metílico del ácido acético homologado. La funcionalización de la posición alfa se logra después llevando a reflujo una solución del éster en tetracloruro de carbono con N-bromosuccinimida en la presencia de un radical iniciador tal como AIBN. Es también fácilmente aparente que el tratamiento de los derivados de ácido acético con bromo en la presencia de tribromuro fosforoso producirá el alfa-bromo fenilacetato en una forma similar a la reacción nombrada Hell-Volhard-Zelinskii. Alternativamente, el alfa-bromo éster intermediario puede prepararse por el procedimiento mostrado en el Esquema 7 de acuerdo al procedimiento de Robert A., Jaguelin S., Guinamant J.L. "Synthesis of esters of a-halo acids from gem dicyano epoxides. Tetrahedron, 1986;42(8):22752281.
Esquema 7
En esta situación el aldehido, tal como el 3-bromobenzaldehido como un ejemplo representativo, se hace reaccionar con malononitrilo en la presencia de piperidina catalítica en un solvente tal como dioxano para producir el 2-[(3-bromofenil)-metilen]malononitrilo. La formación del epóxido procede fácilmente con un blanqueador comercial a un pH de 5 a 6. El tratamiento con ácido bromhídrico en metanol produce después el metil 2-bromo-2-(3-bromofenil)-acetato requerido. En forma similar se preparó el metil 2-bromo-2-(3-cianofenil)acetato. También están disponibles los procedimientos alternativos para la conversión de nitrilos en amidinas como se muestra en el Esquema 8. El nitrilo a su vez está disponible por, por ejemplo, una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio con Zn(CN)2 o por medio del tratamiento del bromuro de arilo a temperaturas elevadas con cianuro de cobre (I). El tratamiento de nitrilo con cloruro de hidrógeno en un solvente alcohólico produce el clorhidrato de iminoéter correspondiente. Estos intermediarios se tratan entonces con una fuente de amoniaco, por ejemplo, amoniaco en metanol, o cloruro de amonio, o acetato de amonio, y la mezcla se agita, y se calienta si es necesario, para producir la amidina.
Esquema 8
La benzotiazinona de la Fórmula 1 también puede prepararse de acuerdo al Esquema 9.
Esquema 9
La secuencia de reacción es similar a aquella descrita en el Esquema 1 excepto que el 2-aminofeniltiol reemplaza el 2-aminofenol en la secuencia de reacción inicial. Puesto que algunos de los compuestos de Formula 1 existen como una mezcla de enantiómeros, se desea con frecuencia preparar el material ópticamente puro. En estas situaciones, las sales de adición con ácidos quirales se preparan y la mezcla se separan por cristalización. Los compuestos padres pueden entonces liberarse por tratamiento por base, tal como hidróxido de potasio. Los enantiómeros también pueden separarse por HPLC quiral. Las columnas adecuadas para separar enantiómeros de intermediarios tales como 3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)bencencarbonitrilo incluye beta ciclodextrina (piedra esencial quiral ß-PM) que emplea mezclas de 50% de agua y acetonitrilo. Alternativamente, una síntesis asimétrica puede emplearse para la síntesis de un enantiómero específico. En particular, un fenóxido sustituido adecuado (para benzoxazinonas) o tiofenóxido (para benzotiazinonas), puede agregarse a un derivado de pentolactona, como se describe por Koh, J. Org. Chem., 1994;59:4683-4686 y se delinean en el Esquema 10.
Esquema 10
El uso de esteres de pantolactona (R) produce el diastereómero (S). En este esquema, Y es un sustituyente que puede elaborarse para producir una anilina que sufre ciclización intramolecular para producir la benzoxazinona quiral requerida. Ejemplos de tales sustituyentes incluirían una funcionalidad nitro o un grupo N-acetilo. Un procedimiento alternativo adicional para la generación de los intermediarios de benzoxazinona quiral se obtiene por la aplicación de esteres derivados de lactanida o ácidos alfa-halocarboxílicos racémicos (Devine, Tetrahedron Letts., 1996:2683-2686) como se delinea en el Esquema 11.
Esquema 11
La diastereoselectividad de esta reacción es buena, los productos son de la estereoquímica (R) proporcionando un enfoque complementario a la del Esquema 10. Debe notarse que los alfa-triclorometilcarbinoles quiérales producen ácidos alfa-ariloxi ópticamente activos con tratamiento con fenóxido proporcionando aún otro método alternativo para preparar benzoxazinonas quirales o benzotiazinonas (Corey, Tetrahedron Lett., 1992:3431). Otro procedimiento para preparar benzoxazinonas quirales se delinea en el Esquema 12.
Esquema 12
Etapa a: El aldheído se protege por medio de la formación de un grupo protector adecuado, el cual en el escenario anterior es un benciléter, con por ejemplo carbonato de potasio o hidróxido de sodio y bromuro de bencilo en un solvente tal como DMF o etanol. Etapa b: La adición de cianuro al aldehido forma fácilmente el intermediario cianohidrina en un solvente tal como metanol. Se prevé que este proceso también puede realizarse en una forma asimétrica mediante el uso de cualquiera de los siguientes procedimientos generales Danda, H et al., Chem Let 1991, 731. Poly(quinidine-co-acrylonitrile) Effenberger, F et al., Tetrahedron Lett 1990, 31 (9), 1249. (Oxynitrilase) Mori, A., et al., Chem Lett 1989 (12), 2119. Cyclo-(Leu-His) o Tanaka, K et al., J. Org Chem 1990, 55, 181. cyclo((S)-Phe-(S)-His) Minamikawa, H., et al., Bull Chem Soc Jpn 1988, 61 (12), 4379. 1,1,4,4- Tetraphenylbutanetetraol-(2R,3R)-0,0-phenylethylidene Ti (i
PrO)2CI2 Harrington, K. J et al., Aust J Chem 1986, 39,1135.1) beta-Cyclodextrin Etapa c: La conversión del grupo funcional ciano en un éster metílico se logra fácilmente por el tratamiento de nitrilo con gas de HCl en un solvente alcohólico tal como metanol. La adición de agua convierte entonces fácilmente el intermediario iminoéter al éster. Etapa d: La oxidación del alcohol al cetoéster se logra fácilmente con un agente oxidante tal como cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido o por calentamiento con dióxido de manganeso en un solvente tal como tolueno o cloruro de metileno. Etapa e: La reducción quiral del cetoéster se logra mejor con un agente reductor como R-alpinborano. Esta reducción es típicamente lenta y toma varios días para completarse.
Etapa f: Una reacción de acoplamiento Mitsunobo se realiza entonces en este alcohol quiral empleando nitrofenol (o posiblemente aminofenol), diisopropilazodicarboxalato (u otro alquilazodicarboxilato) y trifenilfosfina en un solvente tal como etilacetato a baja temperatura tal como -40°C. Etapa g: La reducción del grupo nitro se logra mejor con níquel Raney neutro y una atmósfera de hidrógeno en un solvente tal como metanol. Es importante que la solución no se vuelva básica puesto que puede observarse una reducción en exceso enantiomérico. Los compuestos de la presente invención se caracterizan adicionalmente por su capacidad para inhibir la actividad catalítica del factor Xa, lo cual se demuestra en el ensayo como sigue. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse para ensayo disolviéndolos en regulador para dar soluciones en el rango de concentraciones de 1 a 100 µM. En un ensayo para determinar la constante de disociación inhibitoria, Ki, para un compuesto dado, un sustrato cromogénico o fluorogénico del factor Xa se agrega a una solución que contiene un compuesto de prueba y el factor Xa; la actividad catalítica resultante de la enzima se determina espectro fotométricamente. Este ensayo es bien conocido para aquellos expertos en la técnica y se usa comúnmente para determinar la actividad antitrombótica.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse como anticuagulantes in vitro o ex vivo comp en el caso de activación de contacto con superficies trombogénicas extrañas tales como las que se encuentran en el entubado usado en derivaciones extracorpóreas. Los compuestos de la invención también pueden usarse para recubrir la superficie de tales conductos trombogénicos. Para este fin, los compuestos de la invención pueden prepararse como polvos liofilizados, redisueltos en solución salina isotónica o un diluyente similar, y agregarse en una cantidad suficiente para mantener la sangre en un estado anticoagulado. Los agentes terapéuticos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinaciones con portadores farmacéuticamente aceptables. La proporción de cada portador es determinada por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, la ruta de administración, y la práctica estándar farmacéutica. Por ejemplo, los compuestos pueden inyectarse parenteralmente; siendo esto intramuscular, intravenosa o subcutáneamente. Para la administración parenteral, el compuesto puede usarse en la forma de soluciones estériles que contienen otros solutos, por ejemplo, suficiente solución salina o glucosa para hacer la solución isotónica. Los compuestos pueden administrase oralmente en la forma de tabletas, cápsulas o granulos que contienen excipientes adecuados tales como almidón, lactosa, azúcar blanca y similares. Los compuestos también pueden administrarse sublingualmente en la forma de trociscos o grageas en las cuales cada ingrediente activo se mezcla con azúcar o jarabes de maíz, agentes saborizantes, y colorantes, y se deshidrata después suficientemente para hacer la mezcla adecuada para comprimirla en forma sólida. Los compuestos pueden administrarse oralmente en la forma de soluciones las cuales pueden contener agentes colorantes y/o saborizantes. Las formulaciones típicas contendrán de aproximadamente 5% hasta 95% en eso de un compuesto de la invención. La cantidad del compuesto de la invención que se utiliza para prevenir y tratar los trastornos trombóticos es aquella cantidad que es efectiva para prevenir o tratar la condición sin causar efectos secundarios inaceptables. Tales cantidades efectivas serán de aproximadamente 0.01 mg/Kg a aproximadamente 500 mg/Kg, preferentemente de aproximadamente 1 mg/Kg a aproximadamente 100 mg/Kg. Los médicos determinarán las dosis precisas de los agentes terapéuticos presentes que serán más adecuadas. Las dosis pueden variar con el modo de administración y el compuesto particular escogido. Además, la dosis puede variar con el paciente particular bajo tratamiento. Cuando la composición se administra oralmente, una cantidad más grande del agente activo se requerirá típicamente para producir el mismo efecto que el causado con una cantidad más pequeña dada parenteralmente.
Para auxiliar adicionalmente en el entendimiento de la presente invención, los siguientes ejemplos no limitantes de tales compuestos inhibitorios del factor Xa se proporcionan. Los siguientes ejemplos, desde luego no debe interpretarse como que limitan específicamente la presente invención, variaciones actualmente conocidos o posteriormente desarrolladas, las cuales estarían dentro del alcance de un experto en la técnica y se considera que cae dentro del alcance de la presente invención como se describe en la presente. Los compuestos preferidos como de la presente invención se sintetizan usando las etapas preparativas convencionales y los métodos de recuperación conocidos por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica y bioorgánica, mientras que se proporciona una combinación nueva y única para la síntesis completa de cada compuesto. Las rutas sintéticas preferidas para los intermediarios involucrados en la síntesis así como también los compuestos antitrombóticos resultantes de la presente invención siguen.
EJEMPLOS En general la evaporación de las mezclas de reacción se llevó a cabo por evaporación giratoria al vacío en temperatura ambiente 18°C hasta 25°C o a temperaturas elevadas hasta de 50°C. La cromatografía, preferentemente por cromatografía líquida de presión media, se realizó generalmente en Merck Kieselgel. La purificación de fase inversa por medio de cromatografía líquida de alta presión (HPLC), para los compuestos polares particulares, se realizó sobre gel de sílice de fase inversa C-18 que emplea un gradiente de elusión de agua y acetonitrilo que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético. Los productos finales exhiben espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) y espectros de masas consistente con su estructura asignada. Los intermediarios no se caracterizaron completa y típicamente el y su pureza se valoró rutinariamente por HPLC o cromatografía de capa fina.
EJEMPLO 1 4-5-r(2R.6S)-2.6-Dimetilhexahidro-1-pirid¡nippentil-2-(4-metoxifenip-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3-ona Etapa (a): Preparación de 2-bromo-2-(4-metoxifenil)acetato de metilo
A 4-metoxifenilacetato de metilo (1) (5.0 g, 27.7 mmoles) el tetracloruro de carbono se agregó N-bromosuccinimida (5.92 g, 33.3 mmoles) y VAZ052 (152 mg, 0.612 mmoles). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. 1H NMR indicó una brominación completa del material inicial. La mezcla se enfrió en un baño de hielo. El precipitado se filtró y se lavó con tetracloruro de carbono. El filtrado se evaporó in vacuo para dar (2) como un aceite café en rendimiento cuantitativo, y suficientemente puro para reacciones subsecuentes. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d 7.44 (2H, d, J = 6.84 Hz), 6.84 (2H, d, J = 6.71 Hz), 5.31 (1 H, s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s).
Etapa (b) Preparación de 2-(4-metox¡fen¡l)-2-(2-nitrofenox¡)acetato de metilo A (3) (7.18 g, 27.7 mmoles) el DMSO (20 mL) se agregó
sal sódica de o-nitrofenol (7.32 g, 45.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron con sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluido con 20% de acetato de etilo en hexano. El producto (4) se aisló 2.90 g (33%) como un sólido aceitoso naranja. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.88 (1H, m), 7.54 7.44 (3H, m), 6.92-7.11 (4H, m), 5.70 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.72 (3H, s).
Etapa (c): Preparación de 2-(4 Metoxifenill)-3.4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-3-ona El éter fenólico (4) (2.88 g, 9.08 mmoles) se hidrogenó
sobre níquel Raney (1 g) el THF (50 mL) y metanol (50 mL) durante 23 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la almohadilla de filtro se lavó con metanol y THF. El filtrado combinado y lavados se evaporaron in vacuo para dar la benzoxazinona (5) como un sólido naranja en rendimiento cuantitativo. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.78 (1H, s amplio), 7.35 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.00-6.76 (6H, m), 5.63 (1H, s), 3.77 (3H, s).
Etapa (d): Preparación de 4-(5-bromopentil)-2-(4 metoxifenil)-3,4-dihidro -2-/-1,4-benzoxazin-3-ona
A la benzoxazinona (5) (2.42 g, 9.48 mmoles) en DMF (9 mL) se agregó hidruro de sodio (0.433 g, 10.82 mmoles), y la solución se agitó a 70°C durante 15 minutos hasta que se detuvo el burbujeo. A esta solución se agrego 1,5 dibromopentano (8.66 g, 37.7 mmoles), y la solución se agitó a 70°C durante 5 horas adicionales. La solución se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron contra salmuera (2 x 100 mL), se seco con sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluido con 20% de acetato de etilo en hexano. El producto (6) se aisló 1.85 g (48%) como un aceite amarillo. 1H NMR (CDCI3l 300 MHz): d 7.26 (2H, d, J = 4.49 Hz), 7.03-6.96 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 6.68 Hz), 5.64 (1H, s), 4.12 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.40 (2H, m), 1.96-1.87 (2H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.61 1.51 (2H, m).
Etapa (e): Preparación de 4-5r(2R,6S)-2.6-Dimetilhexahidro-1 pir¡din¡npentil-2-(4-metoxifenil)-3l4-dihidro-2-/-1 ,4-benzoxazin-3-ona A (6) (0.50 g, 1.23 mmoles) se agregó c/s-2,6-
dimetilpiperidina (2 mL, 14.8 mmoles), y la solución se agitó a 50°C durante 16 horas. La solución se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 mL), se lavaron con salmuera (2 x 100 mL) se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y evaporaron in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Vydac 218TP1022 C-18, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, y (ii) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 95:5 (i):(¡¡) a 60:40 (i):(ii) durante 90 minutos, velocidad de flujo 20 mL/minuto, ?= 214 nM) y se liofilizó para dar 27 mg (12%) de producto (7) como un sólido blanco esponjoso. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d 7.27 (2H, m), 7.03-6.95 (4H, m), 6.84 (2H, m), 5.63 (1H, s), 4.03 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.25 (2H, m), 3.00 (2H, s), 2.72 (2H, m), 2.41 (2H, s amplio), 2.04 (2H, m), 1.88-1.66 (6H, m), 1.48-1.32 (6H, m). Cl MS M + 1= 437. HPLC: RT = 17.28 minutos. (Beckman 235328 C-18 5 µm 4.6 mm x 25 cm, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, y (¡i) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 80:20 (i):(ii) a 10:90 (i):(ii) durante 23 minutos, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, ?= 214 nM).
EJEMPLO 2 3-(4-5-í2R, 6 S)-2.6-di metil hexahidro-1 -piridin i ll?entil-3-oxo-3.4-dihidro -2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 -bencencarboximidamida Etapa (a): Preparación de 3-2,2,2-Tricloro-1 hidroxietiPbenzonitrilo
En una mezcla de bromuro de plomo (II) (1.69 g, 4.60 mmoles) y hoja delgada de aluminio finamente cortada (1.25 g, 45.8 mmoles) en DMF (226 mL) se agregó 3-cianobenzaldehido (6.01 g, 45.8 mmoles) y tetracloruro de carbono (8.84 mL, 91.7 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 3 horas. La reacción se enfrió bruscamente con ácido clorhídrico 1N acuoso (100 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 L), se secó con sulfato del magnesio, se filtró, se evaporó in vacuo, y se secó bajo alto vacío para dar el triclorometil carbinol (9) como un aceite café en rendimiento cuantitativo. H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.94 (1H, m), 7.86 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.48 (1H, m), 5.24 (1H, s), 4.98 (1H, s amplio).
Etapa (b): Preparación de 2-(3-cianofenil)-3,4-dihidro-2H-1.4-benzoxazin-3-ona 10 11
A clorhidrato de o-aminofenol (3.29 g, 13.1 mmoles) en DMSO (15 mL) se agregó hidruro de sodio (2.63 g, 65.8 mmoles). Después que cesó el burbujeo y la evolución de calor, se agregó una solución de (10) (3.29 g, 13.1 mmoles) en DMSO (10 mL) por goteo durante 15 minutos. Después que cesó la evolución de calor, la mezcla se agitó a 70°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (5 x 500 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó ¡n vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluido con 25% de acetato de etilo en diclorometano. El producto (11) se aisló 0.55 g (17%) como un sólido naranja. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 8.47 (1H, s), 7.80-7.72 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.15-6.97 (3H, m), 6.82 (1H, m), 5.70 (1H, s).
Etapa (c) Preparación de 4-(5-Bromopent¡l)-2-(3-c¡anofenil)-314-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-3-ona
A la benzoxazinona (11) (0.72 g, 2.87 mmoles) en DMF (5 mL) se agregó hidruro de sodio (0.126 g, 3.15 mmoles), y la solución se agitó a 70°C durante 15 minutos hasta que se detuvo el burbujeo. A esta solución se agregó 1 ,5-dibromopentano (1.57 mL, 11.5 mmoles) y la solución se agitó a 70°C durante 3 horas adicionales. La solución se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron con sulfato del magnesio, se filtraron, y se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluido con 20% a 40% de acetato de etilo en hexano. El producto (12) se aisló 0.64 (56%) como un aceite amarillo.
? NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.71 (2H, m), 7.61 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.12-7.03 (3H, m), 6.97 (1H, m), 5.69 (1H, s), 3.98 (2H, m), 3.41 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.55 (2H, m).
Etapa (d): Preparación de 4-5-r(2R.6S)-2.6-Dimetilhexahidro-1 piridini I -2 - (3 - cianof en i I )-3,4 -dihidro -2/7-1 ,4-benzoxazin-3-ona
A (12) (1.08 g, 2.70 mmoles) se agregó c/s-2,6-dimetilpiperidina (8 mL, 60 mmoles). La solución se agitó a 70°C durante 16 horas. La solución se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 mL), se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, se evaporaron ¡n vacuo, se coevaporaron con tolueno, y se secaron bajo alto vacío para dar 1.09 g (94%o) de (13) como un aceite amarillo.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.63 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.03-6.85 (3H, m), 5.63 (1H, s), 3.91 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.61-2.06 (4H, m) 1.64-1.18 (8H, m amplio), 1.06 (6H, m). HPLC: RT = 13.88 minutos. (Beckman 235328 C-18 5 µm 4.6 mm x 25 cm, eluido con una mezcla de solventes que consiste de (i) 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, y (ii) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 80:20 (i):(i¡) a 10:90 (i):(ii) durante 23 minutos, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, ?= 214 nM). Etapa (e): Preparación de 3-(4-5-K2R,6S)-2.6-dimetilhexahidro-1-piridinillpentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 -N-hidroxibencencarboximidamida
A (13) (1.09 g, 2.53 mmoles) en metanol (30 mL) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.438 g, 6.30 mmoles) y diisopropiletilamina (0.44 mL, 2.53 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó in vacuo, y el aceite se secó bajo alto vacío para dar (14) en rendimiento cuantitativo. HPLC: RT = 8.39 min. (Beckman 235328 C-18 5 µm 4.6 mm x 25 cm, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, y (¡i) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 80:20 (i):(ii) a 10:90 (i):(ii) durante 23 minutos, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, ?= 214 nM).
Etapa (f): Preparación de 3-(4-5r(2R.6S)-2.6-Dimetilhexahidro-1 piridininpentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1,4-benzoxazin-2-il)-1-N-hidroxitrifluoroacetatobencencarboxi midamida
A (14) (0.53 g, 1.14 mmoles) se agregó anhídrido trifluoroacético (7 mL), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó in vacuo para dar (15) como un aceite amarillo en rendimiento cuantitativo. HPLC: RT = 17.44 min. (Beckman 235328 C-18 5 µm 4.6 mm x 25 cm, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, y (ii) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 80:20 (i):(ii) a 10:90 (i):(ii) durante 23 minutos, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, ?= 214 nM).
Etapa (a): Preparación de 3-(4-5-í(2R.6S)-2.6-dimetilhexahidro-1 -piridininpentil-3-oxo-3.4-dih¡dro-2/-/-1 , 4-be nzoxazi n-2-i I )-1 -bencencarboximidamida
A (15) (0.57 g, 1.13 mmoles) en ácido trifluoroacético (16 mL) se agregó 20% de paladio sobre carbono (0.1 g), y la mezcla se hidrogenó a 23°C durante 48 horas. La mezcla se filtró y la almohadilla de filtro se lavó con ácido trifluoroacético. El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in vacuo, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Vydac 218TP1022 C-18, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, y (ii) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 95:5 (i):(ii) a 60:40 (i):(ii) durante 90 minutos, velocidad de flujo 20 mL/minuto, ? = 214 nM) y liofilizado para dar 251 mg (50%) de la sal bis TFA de (16). A (16) en acetonitrilo (2 mL) y agua (2 mL) se agregó resina de intercambio iónico Amberlite® IRA-400(CI) (3.36 g). La mezcla se filtró, y el filtrado se liofilizó para dar 155 mg (26%) de la sal clorhidrato bis (16). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 9.44 (1H, s), 9.19 (2H, s), 7.80 (2H, m), 7.64 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.11-7.01 (3H, m), 5.93 (1H, s), 3.97 (2H, m), 3.18 (2H, s amplio), 3.03 (2H, s amplio), 1.75-1.36 (12H, m amplio), 1.23 (6H, m). Cl MS M + 1 = 449. HPLC: RT = 8.26. (Beckman 235328 C-18 5 µm 4.6 mm x 25 cm, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1%) de ácido trifluoroacético en agua, y (ii) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 80:20 (i):(ii) a 10:90 (i):(ii) durante 23 minutos, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, ?=214 nM).
EJEMPLO 3 3-(4-5-í(2R.6S)-2.6-Di metí lhexahidro-1 -piridin ill penti I-3-OXO-3.4-dihi ro -2/7-1.4 -benzotiazin -2 -il)-1 -bencencarboximidamida Etapa (a): Preparación de 2-(3-Cianofenil-3l4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-3-ona
17 Al o-aminotiofenol (2.39 mL, 22.3 mmoles) en DMF (60 mL) se agregó hidruro del sodio (3.61 g, 90.3 mmoles). Después que cesó el burbujeo y la evolución de calor, se agregó una solución de (10) (5.67 g, 22.6 mmoles) en DMSO (40 mL) por goteo durante 15 minutos. Después de que cesó la evolución de calor, la mezcla se agitó a 50°C durante 6 horas y a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (5 x 500 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron in vacuo. El residuo se absorbió sobre gel de sílice eluido con 1 % a 4% de metanol en diclorometano. El residuo se cristalizó del acetato de etilo y hexano para dar 1.71 g (29%) del producto (17) como un sólido de color canela. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 10.97 (1H, s), 7.75 (1H, m), 7.57 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.00 (3H, m), 5.10 (1H, s).
Etapa (b): Preparación de 4-(5-Bromopentip-2-(3-cianofenil)-3.4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-3-ona
A la benzotiazinona (17) (0.75 g, 2.82 mmoles) en DMF (5 mL) se agregó hidruro de sodio (0.124 g, 3.09 mmoles), y la solución se agitó a 70°C durante 15 minutos hasta que se detuvo el burbujeo. A esta solución se agregó 1 ,5-dibromopentano (1.54 mL, 11.2 mmoles), y la solución se agitó a 70°C durante 16 horas adicionales. La solución se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluido con 20% a 30% de acetato de etilo en hexano. El producto (18) se aisló 0.66 (52%o) como un aceite amarillo. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.57 (3H, m), 7.38 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.11 -7.01 (2H, m), 4.64 (1H, s), 4.09 (2H, m), 3.40 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.53 (2H, m).
Etapa (c): Preparación de 4-5-r(2R,6S)-2,6-dimetilhexahidro-1 piridininpentil-2-(3-cianofenil)-3.4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-3-ona
A (18) (0.66 g, 1.59 mmoles) se agregó c/s-2,6-dimetilpiperidina (6.0 mL, 44 mmoles). La solución se agitó a 70°C durante 48 horas. La solución se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 mL), se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, se evaporaron in vacuo, se coevaporaron con tolueno, y se secaron bajo alto vacío para dar 0.69 g (97%) de (19) como un aceite amarillo. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.55 (3H, m), 7.37 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.10-7.00 (2H, m), 4.63 (1H, s), 4.07 (2H, m), 2.74 (2H, m), 2.47 (2H, m), 1.76-1.22 (12H, m amplio), 1.08 (6H, m). HPLC:RT=14.16 min. (Beckman 235328 C-18 5 µm 4.6 mm x 25 cm, eluido con una mezcla de solventes que consiste de (i) 0.1%) de ácido trifluoroacético en agua, y (ii) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 80:20 (i):(ii) a 10:90 (i):(ii) durante 23 minutos, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, ?=214 nM.
Etapa (d): Preparación de 3-4-5-r(2R.6S)-2.6-Dimetilhexahidro-1-piridin¡npentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-¡p-1 -N-hidroxibencencarboxi midamida
A (19) (0.30 g, 0.67 mmoles) en metanol (10 mL) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.116 g, 1.67 mmoles) y diisopropiletilamina (0.12 mL, 0.67 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se evaporó in vacuo, y el aceite se secó bajo alto vacío para dar (20) en rendimiento cuantitativo. HPLC: RT = 8.83 min. (Beckman 235328 C-18 5 µm 4.6 mm x 25 cm, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1%o de ácido trifluoroacético en agua, y (ii) 0.1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 80:20 (¡):(ii) a 10:90 (i):(ii) durante 23 minutos, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, ?= 214 nM).
Etapa (e): Preparación de 3-(4-5-r(2R.6S)-2.6-dimetilhexahidro-1 piridinillpentil-3-oxo-3,4-dihidro -27-1.4-benzotiazin-2-il)-1 -N-hidroxiacetatobencen carboximidamida
A (20) (0.32 g, 0.66 mmoles) se agregó anhídrido acético (2 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con ácido acético, y el solvente se evaporó in vacuo para dar (21) como un aceite amarillo en rendimiento cuantitativo. HPLC: RT = 12.08 min. (Beckman 235328 C-18 5 µm 4.6 mm x 25 cm, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, y (¡i) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 80:20 (i):(ii) a 10:90 (i):(ii) durante 23 minutos, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, ?= 214 nM).
Etapa (f): Preparación de 3-(4-5-r(2R.6S)-2.6-dimetilhexahidro-1 pirid¡n¡npentil-3-oxo-3.4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1-ben cen carboximidamida
A (21) (0.34 g, 0.65 mmoles) en ácido acético (2 mL) se agregó 20%) de paladio sobre carbono (45 mg) y se hidrogenó a 23°C durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Celita y la almohadilla de filtro se lavó con ácido acético. El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in vacuo, y se purificó por HPLC preparativa (Vydac 218TP1022 C-18, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, y (ii) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 95:5 (i):(ii) a 60:40 (i):(ii) durante 90 minutos, velocidad de flujo 20 mL/minuto, ?=214 nM) y liofilizado para dar 50 mg (16%>) del producto (22) como un sólido blanco desteñido esponjoso. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): d 9.33 (1H, s), 9.18 (1H, s), 7.69 (3H, m), 7.55 (1H, m), 7.41 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.07 (1H, m), 5.11(1 H, s), 4.09 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.91 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.66-1.33 (6H, m amplio), 1.24 (6H, m). Cl MS M + 1 = 465, M-1 = 464. HPLC: RT = 8.92 min. (86%) y 8.19 min. (13%). (Beckman 235328 C-18 5 µm 4.6 mm x 25 cm, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (I) 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, y (¡i) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 80:20 (i):(ii) a 10:90 (i):(ii) durante 23 minutos, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, ?=214 nM).
EJEMPLO 4 3-(4-5-í(2R.6S)-2.6-dimetilhexahidro-1-piridinin-pentil-3-oxo-3.4-dihidro -2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 -bencencarbotioamida En un matraz de tres cuellos, el intermediario (13) (0.49 g, 1.14 mmoles) se disolvió en piridina (50 mL). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 30 minutos. El sulfuro de hidrógeno se burbujeó a través de la solución amarilla durante 20 minutos. La solución se volvió verde y el matraz se selló y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. HPLC indicó que la reacción estaba completa. Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 30 minutos. La solución se evaporó in vacuo, se coevaporó con tolueno, y se purificó por HPLC preparativa (Vydac 218TP1022 C-18, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, y (¡i) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 95:5 (¡):(¡i) a 60:40 (i):(ii) durante 90 minutos, velocidad de flujo, 20 mL /minuto, ?= 214 nM) y liofilizado para dar 28 mg (6%) del producto (23) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): d 9.92 (1H, s), 9.55 (1H, s),
7.97 (1H, s), 7.75 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.14-6.99 (3H, m), 5.91 (1H, s), 3.99 (2H, m), 3.37 (2H, s amplio), 3.24 (2H, s amplio), 3.11 (2H, m), 2.92 (2H, s amplio),
1.84 (2H, m), 1.70-1.38 (6H, m), 1.23 (6H, m). Cl MS M + 1 = 466. HPLC: RT = 12.48 min. (Beckman 235328 C-18 5 µm 4.6 mm x 25 cm, eluido con una mezcla de solventes que consiste de (i) 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, y (ii) 0.1%o de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 80:20 (i):(ii) a 10:90 (i):(ii) durante 23 minutos, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, ?= 214 nM).
EJEMPLO 5 3-(4-5-r(2R.6S -2,6-dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinillpentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)-4-h id roxi bencen carb oxi midamida Etapa (a): Preparación de 2-(benciloxi)-5-bromobencencarbaldehido
A 5-bromosalicilaldehido (24) (10.01 g, 49.8 mmoles) en DMF (50 mL) se agregó bromuro del bencilo (6.5 mL, 54.6 mmoles) y carbonato de potasio (13.76 g, 99.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La solución diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secó con sulfato de magnesio, se filtraron, se evaporaron in vacuo, y se secaron bajo alto vacío. El producto (25) se cristalizó de etil acetato en hexano para dar 10.96 g (76%) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3, 300M): d 10.47(1H, s), 7.95(1H, m), 7.61(1H, m), 7.43-7.39 (5H, m), 6.95 (1H, m), 5.18(2H, s).
Etapa (b): Preparación de 1 -í2-(benciloxi)-5-bromofenin-2,2,2-tricloro-1 -etanol
En una mezcla de bromuro de plomo(ll) (1.38 g, 3.76 mmoles) y hoja delgada de aluminio finamente cortada (1.02 g, 37.8 mmoles) en DMF (188 mL) se agregó (25) (10.96 g, 37.6 mmoles) y tetracloruro de carbono (7.6 mL, 78.8 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 3 horas. La reacción se enfrió bruscamente con ácido clorhídrico 1N acuoso (100 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron con sulfato del magnesio, se filtraron, se evaporaron ¡n vacuo, y se secaron bajo alto vacío para dar el triclorometil carbinol (26) como un aceite café en rendimiento cuantitativo 1H NMR (CDCI3, 300MHz): d 7.82 (1H, m), 7.46-7.37 (6H, m), 6.87 (1H, m), 5.71 (1H, s), 5.11 (2H, m), 3.85 (1H, s amplio).
Etapa (c): Preparación de 2-r2-(bencilox¡)-5-bromofenill-2/7-1 ,4-be nzoxazi n -3 (4/7) -o na.
Al clorhidrato de o-aminofenol (0.88 g, 6.04 mmoles) en DMSO (15 mL) se agregó hidruro de sodio (1.21 g, 30.2 mmoles). Después de que cesó el burbujeo y la evolución de calor, se agregó una solución de (26) (2.50 g, 6.09 mmoles) en DMSO (10 mL) por goteo durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después que cesó la evolución de calor, la mezcla se agitó a 70°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (5 x 500 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron con sulfato del magnesio, se filtraron, y se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluida con 20% de acetato de etilo en hexano. El producto (27) se aisló 0.67 g (27%>) como un sólido. 1H NMR (CDCI3, 300MHz): d 7.91 (1H, s amplio), 7.51 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.27 (5H, m), 6.97-6.85 (4H, m), 6.67 (1H, m), 5.83 (1H, s), 5.05 (2H, m).
Etapa (d): Preparación de 4-(benciloxi)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxaz¡n-2-¡l)bencencarbonitrilo
27 28
Una mezcla de la benzoxazinona (27) (0.17 g, 0.477 mmoles) y cianuro cuproso (0.09 g, 1.00 mmoles) en DMF (3 mL) se agitó a 160°C durante 16 horas en un tubo sellado. La solución se enfrió, se diluyó con agua (50 mL) e hidróxido de amonio (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, se evaporaron in vacuo, y se secaron bajo alto vacío para dar 0.16 g (94%) del producto (28) como un sólido. 1H NMR (CDCI3, 300MHz): d 9.82 (1H, s amplio), 7.73-7.64 (2H, m), 7.31 (5H, m), 7.06-6.96 (4H, m), 6.70 (1H, m), 5.86 (1H, s), 5.15 (2H, m). Cl MS M + 1 = 357 M-1=356.
Etapa (e : la Preparación de 4-(benciloxi)-3-r4-(5-bromopentil)-3-oxo-3, 4-dihidro -2/7-1 ,4-benzoxazin-2-¡nbencencarbonitrilo A la benzoxazinona (28) (1.63 g, 4.57 mmoles) en DMF (5 mL) se agregó hidruro de sodio (0.20 g, 5.00 mmoles) y la solución se agitó a 0°C durante 10 minutos hasta que se detuvo el burbujeo. A esta solución se agregó 1 ,5-dibromopentano (2.5 mL, 18.3 mmoles) y la solución se agitó a 0°C durante las 2 horas adicionales. La solución se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron ¡n vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluido con 20%> de acetato de etilo en hexano. El producto (29) se aisló 1.14 g (61%) como una espuma. 1H NMR (CDCI3J 300MHz): d 7.63 (2H, m), 7.31 (5H, m), 7.07-6.94 (5H, m), 5.83 (1H, s), 5.14 (2H, m), 3.89 (2H, m), 3.37 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.55 (4H, m). Cl MS M + 1 = 507/505 M-1=506/504.
Etapa (f): Preparación de 4-(bencíloxi)-3-(4-5-r(2R.6S)-2.6-dimetiltetrahidro-1 (2H)-pirid¡nillpentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1.4-benzoxazin-2-il)bencencarbonitrilo
29 30
A (29) (1.14 g, 2.26 mmoles) se agregó c/s-2,6-dimetilpiperidina (10 mL, 74 mmoles). La solución se agitó a 70°C durante 16 horas. La solución se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 mL), se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, se evaporaron in vacuo, se coevaporaron con tolueno, y se secaron bajo alto vacío para dar (30) como un aceite amarillo en rendimiento cuantitativo.
1H NMR (CDCI3, 300MHz): d 7.56 (2H, m), 7.25 (5H, m), 7.10 (1H, m), 7.00-6.89 (4H, m), 5.78 (1H, s), 5.09 (2H, m), 3.80 (2H, m), 2.64 (2H, s amplio), 2.37 (2H, s amplio), 1.59-1.15 (12H, m amplio), 1.00(6H, m). HPLC: RT 16.26 minutos (Beckman 235328 C18 5 µm 4.6 mm x 25 cm, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1%) de ácido trifluoroacético en agua, y (ii) 0.1%> de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 80:20 (i):(ii) a 10:90 (i):(ii) durante 23 minutos, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, ?= 214 nm).
Etapa (g): Preparación de 4-(benciloxi)-3-(4-5-f(2R.6S)-2.6-dímetiltetrahidro-1(2H)-p¡r¡diniHpentil-3-oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-b e nzoxazi n -2 -i I) -N-hidroxi bencencarboximidamida
31
A (30) (1.21 g, 2.25 mmoles) en metanol (25 mL) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.39 g, 5.61 mmoles) y diisopropiletilamina (0.39 mL, 2.24 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó in vacuo y el aceite se secó bajo alto vacío para dar (31) en rendimiento cuantitativo. HPLC: RT = 13.46 minutos (Beckman 235328 C18 5 µm 4.6 mm x 25 cm, eluido, con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, y (ii) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 80:20 (i):(ii) a 10:90 (i):(¡¡) durante 23 minutos, la velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, ?= 214 nm).
Etapa (h): Preparación de 4-(benciloxi)-3-(4-5-í(2R.6S)-2.6-dimetiltetrahidro-1(2fí)-piridinippentil-3-oxo-3.4-dih¡dro-2/7-1,4- benzoxazin-2-¡p-N-r(21212-tr¡fluoroaceti I) oxi] ben cen carboxi-midamida
31 32 A (31) (1.28 g, 2.24 mmoles) se agregó anhídrido trifluoroacético (10 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó in vacuo para dar (32) como un aceite amarillo en rendimiento, cuantitativo. HPLC: RT = 21.62 minutos (Beckman 235328 C18 5 µm 4.6 mm x 25 cm, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, y (ii) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 80:20 (i):(ii) a 10:90 (i):(ii) durante 23 minutos, velocidad de flujo 1.5 mL /minuto, ?= 214 nm).
Etapa (i): Preparación de 3-(4-5-r(2R.6S)-2.6-dimetiltetrahidro-1 (2/-/)-piridinillpentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 , 4-be nzoxazi n -2-il) -4-hidroxibencencarboximidamida
32 33 A (32) (0.149 g, 2.24 mmoles) en ácido trifluoroacético (32 mL) se agregó 20% de paladio sobre carbono (0.2 g) y se hidrogenó a 23°C durante 48 horas. La mezcla se filtró y la almohadilla de filtro se lavó con ácido trifluoroacético. El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in vacuo, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Vydac 218TP54 C18, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1%) de ácido trifluoroacético en agua, y (ii) 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 95:5 (¡):(i¡) a 60:40 (i):(ii) durante 90 minutos, velocidad de flujo 20 mL/minuto, ? = 214 nm) y liofilizado para producir un polvo blanco. Al polvo blanco en acetonitrilo (2 mL) y agua (200 mL) se agregó resina de intercambio iónico Amberlite® IRA-400(CI). La mezcla se filtró, y el filtrado se liofilizó para dar 553 mg (45%) de (33) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO, 300MHz): d 11.22 (1H, s), 9.16 (1H, s), 8.86 (2H, s), 7.74 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.11-6.95 (4H, m), 5.78 (1H, s), 4.06-3.93 (2H, m) 3.17 (2H, m), 3.05 (2H, m), 1.79-1.37 (12H, m), 1.23 (6H, m). Cl MS M + 1 = 465 HPLC: RT = 8.22 (Beckman 235328 C18 5 µm 4.6 mm x 25 cm, eluido con una mezcla de solventes que consisten de (i) 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, y (ii) 0.1 %> de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, perfil de gradiente 80:20 (i):(ii) a 10:90 (i):(ii) durante 23 minutos, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, ?= 214 nm).
Ejemplo 6 3-((2S)-4-5-[(2fl,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2f/)-piridin¡l]pentil-3-oxo-3,4-di idro-2W-1,4-benzoxazin-2-i I ) -4 - idroxi bencencarboximidamida Etapa (a): Preparación de 2-(benciloxi)-5-bromobencen' carbaldehido
Se suspendió 5-bromosalicilaldehido (34) (50. Og, 0.249 moles) en 150ml de EtOH con agitación. Se disolvió KOH (13.97g, 0.249 moles) en 40ml de agua y se agregó a la suspensión del aldehido. Después de 30 minutos se agregó bromuro de bencilo (51.05 g, 35.5 ml, 0.298 moles) lentamente. La mezcla se llevó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente se agregó agua (50 mL) y entonces después de 5 minutos se recolectó un sólido blanco desteñido por filtración. Este se secó durante la noche in vacuo para producir 61.71g del producto deseado (35), 84.6% de rendimiento. 1H NMR (CDCI3) d 10.46 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.60 (1H, dd), 7.41 (5H, m), 6.95 (1H, d), 5.18 (2H, s). APCI MS: No M + l, M-91 (201). HPLC: 20.91 min. sobre C-18 columna @ 1.5 ml/min. 20% de CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA)-> 90% de CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA) (0— >22 min.)
Etapa (b): Preparación de 2-[2-(benciloxi)-5-bromofenil]-2-hidroxi acetonitrilo
A una suspensión de (35) (50g, 0.172 moles) en MeOH
(400 mL) se agregó KCN (50.31g, 0.773 moles) que generó un color amarillo. Se agregó ácido acético (15.72ml, 0.275 moles) por goteo durante 10 minutos, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla se filtró y se concentró por
75%. Se agregó acetato de etilo (250 mL) y entonces después lavando con agua (2x150 ml), NaCI saturado (1x150 ml), la fase orgánica se secó sobre MgSO4, y finalmente se concentró a un aceite café. Se llevó a Cromatografía instantánea de gel de sílice utilizando 10%>- 20% de acetato de etilo en hexano produciendo
(36) 35.4g del producto deseado, 64.8% de rendimiento. (1H NMR
CDCI3) d 7.58 (1H, d), 7.35-7.50 (6H, m), 6.95 (1H, d), 5.55 (1H, d), 5.18 (2H, s), 3.30 (1H, d). APCI MS No M + 1, M-91 (201): HPLC:
18.04 min. en C-18 columna @ 1.5 ml/min. 20% CH3CN (.1% de » TFA) en H20 (.1% de TFA) --> 90% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA) (0 ->22 min.)
Etapa (c): Preparación de metilo 2-[2-(benciloxi)-5-bromofenill 2-hidroxiacetato
Dietiléter (45 mL), dioxano (45 mL), MeOH (12 mL) se mezclaron a temperatura ambiente y después se burbujeó gas de HCl dentro de la solución durante 3-4 minutos a una buena velocidad (para hacer una solución saturada de HCl). La solución de HCl se agregó al (36) (35.2g, 0.111 mmoles), lo cual causó después de 15 minutos que se formara un precipitado blanco espeso. Después un 45 minutos adicionales de agitación el sólido blanco se filtró y se lavó con dietiléter (3x100ml). Este sólido después se agitó dentro de 200ml de 1:1 dioxano:agua, y se dejó agitar hasta que la mezcla se volvió homogénea, aproximadamente 1 hora. Se agregó agua (100 mL) y la solución se extrajo con acetato de etilo (2x200ml). La capa orgánica se seco sobre MgS04, se evaporó para producir un aceite claro, el cual produjo (37) como un sólido blanco ceroso. Después de secar durante la noche bajo alto (31.3 g, 80.4%). (1H NMR CDCI3) d 7.42 (1H, d), 7.3-7.4 (6H, m) 6.80 (1H, d), 5.32 (1H, d amplio), 5.10 (2H, dd,), 3.7 (3H, s,), 3.6 (1H, d amplio). APCI MS M + 23, No M + l. HPLC: 17.43 min. en C-18 columna (5) - 1.5 ml/min. 20% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA)-> 90% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA) (0->22 min.)
Etapa (d): Preparación de metil-2-[2-(benciloxi)-5-bromofen¡l]-2-oxoacetato
Se enfrió cloruro de metileno (30 mL) a menos 70°C bajo N2 por medio de un baño del hielo seco/acetona, y después se agregó cloruro de oxalilo (3.07ml, 0.035 moles). Después se agregó DMSO (4.97ml, 0.70 moles) una mezcla 1:1 con CH2CI2 lentamente hacia abajo por el lado del matraz, sin permitir que la temperatura subiera arriba de -60°C. Esto se agitó durante 15 minutos, y después se agregó el alcohol (37) (10.26g, 0.026 moles) como una solución en CH2CI2, por goteo, no permitiendo otra vez que la temperatura subiera arriba de -60°C. Esta mezcla se agitó a -65°C durante 30 minutos, después agregó Et3N (20.40ml, 0.145 moles) por goteo, no permitiendo que la temperatura alcanzara -60°C. Al calentar hasta la temperatura ambiente, se agregó agua (150 ml) y el producto se extrajo dentro de acetato de etilo. La fase orgánica se seco sobre MgS04, y después se seco en rotovapor hasta un sólido amarillo pálido, (38) 10.03g, 98% de rendimiento. (1H NMR CDCI3) d 7.99 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.38-7.42 (5H, m), 6.96 (1H, d), 5.05 (2H, s), 3.35 (3H, s). APCI MS No M + l, M-91 (257). HPLC: 20.95 min. en C-18 columna @ 1.5 ml/min. 20% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% TFA)-> 90% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA) (0->22 min.)
Etapa (e): Preparación de metilo (2/?)-2-[2-(benciloxi)-5-bromofenil]-2-hidroxietanoato
El cetoéster (38) (12.9 g, 0.037 moles) se escurrió en CH2CI2 (6 mL), entonces se agregó R-Alpine Borane (14.07ml, 0.052moles) por goteo y la solución se dejo agitar a temperatura ambiente. Después de 5 días, una cantidad adicional de R-Alpine borane (10.1ml, 0.037moles) se agregó y la mezcla se agitó durante otras 24 horas. Se agregó acetaldehido (6.0 ml) junto con CH2CI2 (100 ml) y etanolamina (4.0 ml), y después la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla se evaporó en -50% y después se paso por columna directamente sobre sílice instantánea usando 15-->20% de acetato de etilo en hexano para producir el producto deseado (39), 12.2g 94% de rendimiento. (1H NMR CDCI3) d 7.42 (1H, d), 7.3-7.4 (6H, m) 6.80 (1H, d), 5.32 (1H, d amplio), 5.10 (2H, dd), 3.7(3H, s), 3.6 (1H, d amplio). APCI MS M+23, No M + 1. HPLC: 17.43 min. en C-18 columna @ 1.5 ml/min. 20% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA)-> 90% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA) (0->22 min.) HPLC quiral 8.07 min. (95%ee) @ 2.0 ml/min. 20% EtOH (.1% de TEA) en Hexano sobre (Phenomenex) Chirex (R) NGLY y Columna quiral DNB.
Etapa (f): Preparación de metil (2S)-2-[2-(benciloxi)-5-b ro mof eni l]-2-(2- nitrof eno xi)etanoato
39 40 El alcohol quiral (39) (5.0g, 0.014 moles) se disolvió en acetato de etilo (75 mL), después se agregaron trifenilfosfina (4.85g, 0.018 moles) y o-nitrofenol (2.37g, 0.017 moles) con agitación. La reacción se colocó bajo N2 y se enfrió hasta -40°C por medio de un baño de hielo seco/acetona, y se agregó el DIAD (3.63ml, 0.018 moles) por goteo. La reacción se agitó a -40°C durante 2 horas. El volumen se redujo en -50% y la reacción se llevó a cromatografía sobre sílice instantánea usando 15%--> 20%> acetato de etilo en hexano para producir el producto deseado (40) (5.6g, 83.3%). (1H NMR CDCI3) d 7.85 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.3-7.45 (6H, m), 7.07 (1H, t), 7.0 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.20 (1H, s), 5.12 (2H,dd), 3.72 (3H, s). HPLC:22.07min. en C-18 columna @ 1.5 ml/min. 20% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA)-> 90% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA) (0->22 min.). Sin separación de enantiómeros en HPLC quiral.
Etapa (g): Preparación de (2S)-2-[2-(benciloxi)-5-bromofenil]-2W-1,4 benzoxazin 3(4W)-ona
40 41 El éter quiral (40) (9.3g, 0.020 moles) se disolvió en 400ml MeOH y después se agregó 10g de RaNi neutro (lavado con agua 10x, después MeOH 3x). La mezcla se colocó bajo H a 53.8psi. Se notó una caída de presión hasta 48.0 psi después de 15 horas. La reacción se filtró y se evaporó lo cual después de cromatografía, sobre sílice instantánea usando 20% de acetato de etilo en hexano, produjo el producto deseado (41) (5.17g, 64%), y 92.8%o ee por medio de HPLC quiral). Se obtuvieron diversos resultados en los intentos por mejorar el exceso enantiomérico por recristalización de EtOAc. El filtrado típicamente contiene materiales de exceso enantiomérico enriquecido. Así el material se obtuvo finalmente de 95.5%ee. (1H NMR CDCI3) d 8.2 (1H, s amplio), 7.52 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 7.33-7.42 (5H, m), 6.82-6.98 (4H, m), 6.68 (1H, d), 5.82 (1H, s) 5.02 (1H, dd) APCI MS M + 1 (411). HPLC: 17.48 min. en C-18 columna @ 1.5 ml/min. 20% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA)-> 90% CH3CN (.1% de TFA) en H20(.1% de TFA) (0->22 min.). HPLC quiral 6.12 min. (95.5%ee) @ 2.0 ml/min. 20% EtOH (.1% de TEA) en Hexano en (Phenomenex) Chirex (R) NGLY y columna quiral DNB.
Etapa (h): Preparación de 4-(benciloxi)-3-[(2S)-3-oxo-3,4-dihidro-27-1,4-benzoxazin-2-il]bencencarbonitrilo
41 42
A (41) (4.15g, O.OIOmoles) en DMF (6 mL) se agregó CuCN (1.57g, 0.18 moles) y la mezcla se calentó hasta 160 °C con agitación bajo N2 durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta R.T. y después se agregó acetato de etilo (100 mL). El lavado con salmuera saturada/ NH40H (9:1) (2x130 ml), el secado sobre MgS04, y después la evaporación produjo un sólido café. Una porción se cristalizó a partir del acetato de etilo para producir (0.76 g) y el sobrante se purificó por cromatografía 25% -->50% acetato de etilo en hexano para producir otros 1.53g, (2.29g, 63.6%). (1H.NMR CDCI3) d 8.26 (1H, s amplio), 7.72 (1H, d), 7.65 (1H dd), 7.30 (5H, s), 7.03 (1H, d), 6.91-6.98 (3H, m), 6.72 (1H, dd), 5.86 (1H, s), 5.14 (2H, dd). APCI MS M + l (357). HPLC: 17.80 min. en C-18 columna @ 1.5 ml/min. 20% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA)-> 90% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA) (0->22 min.) HPLC quiral 6.51 min. @ 2.0 ml/min. 20% EtOH (.1% de TEA) en Hexano sobre (Phenomenex) Chirex (R) NGLY y columna quiral DNB.
Etapa (i): Preparación de 4-(benciloxi)-3-[(2S-4-(5-bromopentil)-3 -oxo-3,4-di hidro -2f/- 1, 4-b e nzoxazin-2 -i I] benceno arbon itp lo
42 43 A (42) (2.2g, 0.0062 moles) en DMF seco (15 mL) bajo N2 con agitación se agregó dibromopentano (3.76ml, 0.025 moles) y después la mezcla se enfrió a 0°C KN(TMS)2 (11.11 ml 0.5M sol., .0055 moles) se agregó por goteo durante -15 minutos y la mezcla se agitó durante 1h a 0°C, después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo (75mL) y la mezcla se extrajo con agua (2x50ml), se secó la capa orgánica sobre MgS04 y el solvente se evaporó en rotovapor. La cromatografía en sílice instantáneo para obtener el producto requerido (43) ( 1.51 g, 48%). (1H NMR CDCI3) d 7.65 (2H,d), 7.31 (5H, s), 6.94-7.07 (5H, m), 5.82 (1H, s), 5.14 (2H, dd), 3.89 (2H, dd), 3.37 (2H, t), 1.87 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.50 (2H, m,). APCI MS M + 1 (505). HPLC: 23.01 min. en C-18 columna @ 1.5 ml/min. 20% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA)-> 90% CH3CN(.1% de TFA) en H20(.1% de TFA) (0->22 min.)
Etapa (j): Preparación de 4-(benciloxi)-3-[(2S)-4-(5-yodopentil)-3 oxo-3,4-dihidro-2W-1,4-benzoxazin-2-il]bencencarbonitrilo
A (43) (1.49g, 0.0029 moles) en acetona (20 ml) se agregó el NaCI (2.21g, 0.015 moles) y después la mezcla se llevo a reflujo durante 1 hora, se filtró, se secó la acetona en rotovapor, se suspendió en 30ml de acetato de etilo y se lavó con 30ml H20, después 30ml de NaCI saturada, se secó en la capa orgánica sobre MgS04 y se secó en un rotovapor hasta un aceite amarillo (44), 1.48g sin purificar. (1H NMR CDCI3) d 7.63 (2H, d), 7.31 (5H, s), 6.93-7.10 (5H, m.) 5.81 (1H, s), 5.15 (2H, dd,), 3.88 (2H, t), 3.15 (2H, t), 1.82 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.45 (2H, m). APCI MS M + 1 (553). HPLC: 23.54 min. en C-18 columna @ 1.5 ml/min. 20% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA)-> 90% CH3CN(.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA) (0->22 min.)
Etapa (k): Preparación de 4-(benciloxi)-3-((2S)-4-5-[(2/?, 6SJ-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2W-1,4-benzoxazin-2-il)bencenocarbonitrilo 44 45 A (44) en DMF seco (2 mL) se agregó cis-2,6 dimetilpiperidina (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó 30ml de acetato de etilo y se lavó con H20 (2x30ml), se secó la capa orgánica sobre MgSO y se secó en rotovapor hasta un aceite amarillo pálido, 1.27g, 80.4% de rendimiento durante 2 etapas. Se usó sin purificación en la siguiente reacción. (1H NMR) d 7.61-7.64 (2H, m), 7.31 (5H, s), 6.95-7.06 (5H, m), 5.84 (1H, s), 5.14 (2H, m), 3.88 (2H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 2.43 (2H, m), 1.21-1.76 (12H, m), 1.04-1.10 (6H, m) APCI MS M + 1 (538). HPLC: 14.95 min. en C-18 columna @ 1.5 ml/min. 20% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA)-> 90% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA) (0->22 min.)
Etapa (I): Preparación de 4-(benciloxi)-3-((2S)-4-5-[(2/?,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2W)-piridinilpentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin -2-il) -N-hidroxi bencencarboximidamida A (45) (0.54g, .001 moles) en 5ml de MeOH se agregó hidroxilamina HCl (0.208g, 0.003 moles), entonces se agregó diisopropiletilamina (0.348ml, 0.002 moles) por goteo y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El MeOH se secó en rotovapor, se agregó 50ml CH2CI2 y se lavó NaHCO3 saturado, se secó la capa orgánica sobre MgS0 y se secó en rotovapor hasta un sólido ceroso blanco (46), .560mg sin purificar. Se usó sin purificación en la siguiente reacción. (1H NMR) d 7.46-7.53 (2H, m), 7.20-7.27 (5H, m), 6.85-6.94 (5H, m), 5.85 (1H, s), 5.03 (2H, s), 3.87-3.95 (1H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 2.71-2.74 (2H, m), 2.47 (2H, m amplio), 1.19-1.64 (12H, m), 0.98-1.09 (6H,m). APCI MS M + l (571). HPLC: 11.14 min. en C-18 columna @ 1.5 ml/min. 20% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA)-> 90% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA) (0->22 min.) Etapa (m): Preparación de 3-((2S)-4-5-[(2K,6S)-2,6-dimetiItetrahidro-1(2 /)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxaz? n-2-i I )-4-h i droxibencenocarboxi midamida
A (46) (0.50g, 0.00087 moles) en TFA (2 mL) se agregó
4ml TFAA (4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, bajo N2, durante la noche. El solvente se secó en rotovapor para obtener un aceite gris. Se agregó TFA (5 mL), después se agregó 0.060g 20% Pd/C, se evacuó el matraz, se llenó con H2 (por medio de redoma, se repitió, y se dejó agitar bajo una atmósfera de H2 durante la noche. Se filtró la reacción a través de celita, se lavó con CH2Cl2 y después se secó el solvente en rotovapor. Se llevo a cromatografía en HPLC de preparación. Se convirtieron las fracciones limpias a la sal de HCl corriendo a través de resina IRA 400(CI) como una solución acuosa. Se liofilizó para obtener 0.060g del producto deseado (47). (1H NMR D20) d 7.60-7.65 (2H, m,), 7.18 (1H, d), 6.97-7.07 (3H, m), 6.90 (1H, d), 5.70 (1H, s), 4.07- 4.12 (1H, m), 3.80-3.85 (1H, m), 1.24-1.77 (12H, m), 1.07-1.14 (6H, m). APCI MS M + 1 (465). HPLC: 8.31 min. en C-18 columna @ 1.5 ml/min. 20% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA)-> 90% CH3CN (.1% de TFA) en H20 (.1% de TFA) (0->22 min.) HPLC quiral 11.10 min. (90% ee) @ 1.0 ml/min. 20% EtOH, 20% MeOH (.1mM NH4Ac), 60% hexano en (Phenomenex) Chirex (R)-NGLY y columna quiral DNB.
Intermediarios 2-(3 Cianofen¡n-3.4-dihidro-27-1.4-benzoxazin-3-ona Etapa (a): Preparación de 2-í(3 cianofeniDmetilenlmalononitrilo
II 12
En una mezcla de 3-cianobenaldehido (11) (24.8 g, 0.189 moles) y malononitrilo (11.9 mL, 0.189 moles) en dioxano (120 mL) se agregó piperidina (1.5 mL) lentamente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó en la estufa de alto vacío para dar 7.1 g (21%o) del producto (12) como un sólido amarillo. Al filtrado se agregó etanol y agua y 10.29 g (30%o) del producto adicional cristalizado como sólido amarillo. 1H NMR (CDCI3l 300 MHz): d 8.17 (1H, m), 8.51 (1H, m), 7.87 (2H, m), 7.68 (1H, m).
Etapa lb _ Preparación de 3-(3-Cianofenin-2.2-oxi ran od i carbo ni tri I o
12 13
En un matraz de tres cuellos, se disolvió el intermediario (12) (17.38 g, 97.0 mmoles) en acetonitrilo (90 mL) y THF (113 mL) a la temperatura ambiente con agitación vigorosa. Se agregó hipoclorito de sodio (183 mL) por goteo, mientras que el pH de la solución se mantuvo entre 4.5 y 6 a través de la adición agregando ácido sulfúrico 2N (20 mL). Una vez que se completó la adición, la agitación se continuo durante 20 minutos. Se agregó acetato de etilo, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporó in vacuo. El residuo se lavó a través de un elemento de gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexano. El producto (13) se aisló 11.18 g (58%>) como un de sólido color canela. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.83 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.67 (2H, m), 4.78 (1H, s).
Etapa (c): Preparación de ácido-2-bromo-2-(3-cianofenil)acético
13 14
Al epóxido (13) (5.12 g, 26.2 mmoles) en THF (30 mL) se agregó 48% de HBr (4.4 mL), y la solución se llevó a reflujo durante 3 horas. El THF se eliminó in vacuo, y el residuo se disolvió en éter (200 mL). El ácido se extrajo del éter con 1N NaOH (100 mL). La solución acuosa se acidificó después con HCl, y el ácido se extrajo con éter (2 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se aplicaron sobre sulfato del magnesio, se filtró, se evaporó in vacuo, y se secó bajo alto vacío para dar 4.32 g (69%) de (14) como un aceite café. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.83 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.41 (1H, m), 5.26 (1H, s).
Etapa (d): Preparación de cloruro de 2-bromo-2-(3-cianofeniDacetilo
14 15
Al ácido (14) (1.01 g, 4.21 mmoles) en diclorometano (12 mL) se agregó cloruro del oxalilo (1 equiv.) y una cantidad catalítica de DMF (0.1 mL). Se presentó el burbujeo y la solución resultante se agitó durante 1 hora. El solvente se eliminó ¡n vacuo para dar (15) en rendimiento cuantitativo como un aceite café. *H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.80-7.72 (3H, m); 7.592 (1H, m), 5.64 (1H, s).
Etapa (e): Preparación de N1 -(2-Hidroxifenil)-2-bromo-2-(3-cianof eni I) aceta mida
A (15) (1.08 g, 4.17 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agregó clorhidrato de o-aminofenol (0.62 g, 4.26 mmoles) y diisopropiletilamina (0.72 mL, 4.11 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron con sulfato del magnesio, se filtraron, y evaporaron in vacuo para dar (16) en rendimiento cuantitativo como un aceite café.
Etapa (f): Preparación de 2-(3-Cianofenin-3.4-dihidro-27-1.4-benzoxazin-3-ona
16 11
A la benzoxazinona (16) (1.38 g, 4.17 mmoles) en DMF (5 mL) se agregó carbonato de potasio (1.40 g, 10.1 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron con sulfato del magnesio, se filtraron y evaporaron in vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluido con 25% de acetato de etilo en diclorometano. El producto (11) se aisló 0.48g (46%) como un sólido naranja claro. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.99 (1H, s), 7.75 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.11-6.97 (3H, m), 6.80 (1H, m), 5.69 (1H, s).
Procedimiento alternativo para la preparación de 2-(3-Cianofenil)-3.4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-3-ona En una forma similar a las Etapas (a) hasta (f) descritas anteriormente, pero empezando de 3-bromobenzaldehido, puede prepararse el 2-(3-bromofenil)-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-3-ona.
17 11
A una solución de 2-(3-bromofenil)-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3-ona (17) (3.00 g, 9.87 mmoles) en DMF (20 mL) se agregó cianuro de Zinc (0.68 g, 5.79 mmoles) y después tetraquistrifenilfosfina de paladio (0) (0.96 g, 8% mol). La solución sin gas se calentó a 100°C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y después se trató con agua (50 mL). El producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 100 mL), se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre MgS04, y después se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyente al 50% de acetato de etilo en hexano. Este proceso produce el compuesto del título (1.866 g,
76%) que se recristalizó del etanol/agua. (APCI MS) 251. Análisis C?5H10N2O2: Requerido: C, 71.99 , 4.03; N, 11.19 Encontrado: C, 71.59; H 4.22; N, 10.96.
Procedimiento para preparar acetato de metil-2-bromo-2-(3 bromofenilo):
Al ácido 3-bromofenilacético (10 g, 47 mmoles) bajo argón se agregó PBr3 (11.2 mL, 118 mmoles) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó bromo (11.1 mL, 216 mmoles) por goteo durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas y después se enfrió. Se agregó metanol anhidro (35 mL) por goteo durante 30 minutos, y después la mezcla de reacción se diluyó con éter (400 mL), se lavó con 5% de NaHC03 (800 mL), salmuera (200 mL), y después se secó sobre MgS0 . La mezcla se filtró y se concentró in vacuo para producir material de pureza suficiente para usarse directamente.
Procedimiento alternativo para preparar 2-(5-bromo-2-metoxifeniD-27-1.4-benzoxazin-3(47)-ona:
110 111 A 2-bromo-27-1,4-benzoxazin-3(47)-ona (110) (1.40 g, 6.14 mmoles) en cloruro del metileno (20 mL) se agregó 4-bromoanisol y después cloruro de estaño (IV). La adición de cloruro de estaño (IV) causó que se formara una solución café. La solución se llevó a reflujo durante 5 horas, se diluyó con cloruro de metileno (100 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL). Después de secar sobre sulfato de magnesio la mezcla se concentró hasta que el producto (111) se precipitó (0.58 g). La concentración de los licores madre y la cromatografía en gel de sílice produjeron una cantidad adicional de producto (111) (0.55 g). (APCI MS) 334
Preparación de 4-metoxi-3-(3-oxo-3.4-dihidro-2/7-1.4-benzoxazin-2-¡Pben ce no carbonitrilo
111 112
A una solución de 2-(5-bromo-2-metoxifenil)-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3(47)-ona (111) (0.90 g, 2.70 mmoles) en DMF (10 mL) se agregó cianuro de cobre (I) (1.3 g, 5 equiv.) y la mezcla se calentó a 160°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió y se agregó cloruro del metileno (100 mL) e hidróxido del amonio acuoso (10 mL). La capa de cloruro de metileno se separó y se secó sobre MgS04 lo cual produjo el producto requerido (112) (0.67 g, 89%) sobre evaporación in vacuo. (APCI MS) 281 Los compuestos de la invención han demostrado actividad inhibitoria del factor Xa, trombina, y el factor Vlla en los ensayos estándar comúnmente empleados por aquellos expertos en la técnica.
Determinación de las constantes del factor Xa ICsn v de Ki La habilidad de los compuestos para actuar como inhibidores de la actividad catalítica del factor humano Xa se valora por la determinación de concentración de substancia de prueba que mide el 50% (IC5o) la habilidad del factor humano Xa de desdoblar el sustrato cromogénico S2765 (N-CBz-D-Arg-L-Gly-L-Arg-p-nitroanilida.2HCI, DiaPharma). Típicamente, 145 µL del factor humano Xa (1 nM, Enzyme Research Laboratories) en 10 mM HEPES, 150 mM NaCI, 0.1% de BSA, pH 7.4 (regulador de HBSA), y 5µL de la sustancia de prueba en DMSO (2% final) se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después del precalentamiento a 37°C durante 5 minutos, se agregó a esta mezcla 100µL de S2765 (400 µM final) en regulador de HBSA. La velocidad de la hidrólisis de S2765 se determina a 37°C midiendo la velocidad inicial de cambios de la densidad óptica a OD 05 nM cada 10 segundos durante 5 minutos usando un ThermoMax49® Kinetic Microplate Reader. Para las determinaciones de K¡, las condiciones de ensayo fueron esencialmente las mismas que las anteriores excepto por lo siguiente. La concentración del factor Xa fue de 50 pM, y la del sustrato, en este caso un S2765 fluorogénico (es decir S2765 con marca AMC en lugar de pNA, California Peptide Research), estuvo sobre el rango de 10 a 500 µM. El compuesto de prueba y el sustrato en regulador de HBSA se incubó como anteriormente, y la reacción se inicio con enzimas-regulador. Los datos (velocidad en estado continuo a diversas concentraciones del sustrato e inhibidores) de la inhibición competitiva se analizaron usando los métodos descritos por Segel (Enzyme Kinetics, Wiley Interscience Publications, 1993). Un programa de regresión no lineal, Kaleidograph y/o Microsoft Excel, se usó para estimar los parámetros cinéticos (Km, Vmax, y K¡) por el uso de las correspondencias de Michaelis-Menten y la gráfica de Dixon recíproca.
Determinación de las constantes de trombina ICso v K¡ La habilidad de los compuestos para actuar como inhibidores de la actividad catalítica de la trombina humana se valora por la determinación de esa concentración de substancia de la prueba que inhibe en 50% (IC50) la habilidad de la trombina humana de desdoblar el sustrato cromogénico Chromozym TH (Tosyl-Gly-Pro-Arg-pNA*Ac, Boehringer Mannheim). Típicamente, 145 µL de trombina humana (0.75 nM, Enzyme Research Laboratories) en un regulador de HPB (10 mM HEPES, 100 mM NaCI, 0.05% BSA, 0.1% PEG-8000, pH 7.4) y 5 µL de sustancia de prueba en DMSO (2% final) se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de precalentar a 37°C durante 5 minutos, a esta mezcla se agregan 100 µL de Chromozym TH (24 µM final) en regulador de HPB. La velocidad de hidrólisis de Chromozym TH se determina a 37°C midiendo el cambio de velocidad inicial de la densidad óptica a OD 405 nM cada 10 segundos durante 5 minutos usando un ThernoMax®Kinetic Microplate Reader. Para las determinaciones de K¡, las condiciones de ensayo fueron esencialmente las mismas que las antes mencionadas excepto por lo siguiente. La concentración de trombina usada fue de 50 pM, y la de Chromozym TH fluorogénico (es decir, Chromozym TH con AMC en lugar de marca pNA, Novabiochem) estuvo sobre el rango de 1 hasta 40 µM. El compuesto prueba y el sustrato en el regulador de HPB se incubaron como anteriormente, y la reacción se inició con enzima/regulador y se corrió a 24°C. El análisis cinético se realizó como para las determinaciones del factor Xa y de K¡.
Determinación de las constantes de tripsina IC5o v K¡ La habilidad de los compuestos para actuar como inhibidores de la actividad catalítica de la tripsina humana se valora por la determinación de la concentración de la sustancia de la prueba que inhibe en 50%> (IC5o) la habilidad de la tripsina humana para desdoblar el sustrato cromogénico S2222 (N-Bz-L-lle-L-Glu-L-Gly-L-Arg-p-nitroanilido. HCl, DiaPharma). Típicamente, 145 µL de tripsina humana (0.5 nM final) en 10 mM de HEPES, 150 mM de NaCI, 0.1% de BSA, y 5 µL de la sustancia de prueba en DMSO (2% final) se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de precalentar a 37°C durante 5 minutos, a esta mezcla se agregó 100 µL de S2222 en regulador de HBSA (100 µM final), y se determinó la velocidad de hidrólisis de S2222 a 37°C midiendo la densidad óptica a OD 405 nM cada 10 segundos durante 5 minutos usando un ThermoMax® Kinetic Microplate Reader. Para las determinaciones de K¡, las condiciones de ensayo fueron esencialmente las mismas que las antes mencionadas excepto que la reacción se inicio con enzima/regulador y se corrió a 24°C usando un rango del sustrato de 10 a 500 µM. El análisis cinético se realizó como para las determinaciones de factores Xa y K¡.
Determinación del Factor/Factor de Tejido Vlla ICñn La habilidad de los compuestos de actuar como inhibidores de la actividad catalítica del complejo del factor/factor de tejido humano Vlla se valora por la determinación de esa concentración de la sustancia de prueba que inhibe en 50%> (IC50 la habilidad de un complejo de factor/factor de tejido recombinante humano Vlla de desdoblar el sustrato cromogénico Spectrozyme Vlla (CH3S02-D-CHA-Arg-pNA*AcOH, American Diagnostica). Típicamente, 50 µL del factor humano Vlla (Enzyme Research Laboratories) se incuba durante 10 minutos como una mezcla 1:1 (5 nM final de cada una) con 95 µL del factor de tejido humano recombinante (American Diagnostica) en un regulador de HBSA modificado (10 mM Hepes, 5 mM CaCI2, 0.1% BSA, pH 8.0). Se agrega después 5 µL de la sustancia prueba en DMSO (2% final) y se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de precalentar a 37°C durante 5 minutos, a esta mezcla se agregan 100 µL de Spectrozyme Vlla (500 µM final) en HBSA modificado, y se determina la velocidad de hidrólisis de Spectrozyme Vlla a 37°C midiendo la densidad óptica a una OD405 nM cada 10 segundos durante 5 minutos usando un ThermoMax® Kinetic Microplate Reader.
Ensayo in vitro de Protrombinasa Humana Este ensayo demuestra la habilidad de los compuestos de prueba de la invención para inhibir el complejo protrombinasa humana (PTasa) (que comprende típicamente del factor humano Va, el factor humano Xa, Ca2+, y porción de fosfolípido) y con eso el desdoblamiento subsecuente de la protrombina para formar trombina. Para la determinación de IC 0 (PTasa) de los compuestos de la invención, se expresó la actividad de PTasa por la actividad de la trombina. La reacción de PTasa se realizó en 100 µL de mezcla que contiene PTasa (20 µM) PCPS (Avanti Lipids Polar después de un procedimiento modificado de Barenholz et al., Biochemistry, 1977; 16:2806-2810) en una relación de 30:70, 2.5 nM de factor humano Va (Enzyme Research Laboratories) y 2.5 pM del factor humano Xa (Enzyme Research Laboratories) en regulador modificado HEPES (10 mM Hepes, 150 mM NaCI, 0.1% PEG-8000, 0.05% BSA, 2.5 mM CaCI2, pH 7.4), 3 µM de protrombina humana (Enzyme Research Laboratories) y concentraciones variadas de los compuestos de prueba (1 nM a 100 µM en DMSO, 2% final). La reacción se inició incubando PTasa con el compuesto de prueba durante 60 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición de protrombina durante 6 minutos a temperatura ambiente. Después, la reacción se enfrió bruscamente por la adición de 100 µL de 20 mM EDTA. Después se mide la actividad de la trombina (producto) en la presencia de 50 µL S2238 (250 µM, H-D-Phe-Pep-Arg-pNA*Ac, DiaPharma) como sustrato midiendo el cambio a 37°C en OD405 nM durante 5 minutos a intervalos de 10 segundos usando un ThermoMax® Kinetic Microplate Reader. El ejemplo 5 en este ensayo tiene una IC50 de 0.00017 uM.
Determinación del Tiempo de Protrombina (PT) Se recolectó sangre de rata, conejo, perro y humano (típicamente 1.8 mL) y se agregó a una solución del citrato de sodio (3.8%) para producir de una dilución 1:10. Después de centrifugación (2000 g durante 10 minutos), el plasma de la sangre se almacenó de -70°C hasta 0°C. Las pruebas del tiempo de protrombina (PT) convencionales se llevaron a cabo en la presencia de diversas concentraciones del compuesto de prueba y la concentración del compuesto de prueba requerida para doblar el tiempo de coagulación se determinó. Típicamente, el compuesto de prueba, (50 µL de volumen de diversas concentraciones 0.1 µM a 1000 µM) y el plasma de sangre (100 µL de volumen) se incubaron a 37°C durante 10 minutos, y después se agregó tejido de tromboplastina, típicamente Neoplastine de American Bioproducts, con calcio. La formación de fibrina y el tiempo requerido para un coagulo se determinaron usando un ST4 Clot Detection System automatizado por duplicado. En una modificación ex-vivo de este ensayo, el fármaco se administró intravenosamente u oralmente a un grupo de ratas o conejos. Se recolectaron muestras de sangre a diversos tiempos, y se realizó el ensayo de coagulación PT como se describió anteriormente.
Modelo Antitrombótico de estasis de derivación Arterio-Venosa Se realizaron mediciones in vivo de la actividad antitrombótica de acuerdo al procedimiento de Vogel et al., Thromb. Res., 1989;54:399-410. Brevemente, la vena cava se expuso, se ligaron las venas colaterales, y las suturas se localizaron holgadamente alrededor de la vena cava inferior. Estas suturas se apretaron después de la administración del fármaco para inducir estasis dentro de la porción ligada de la vena cava. Después de un tiempo apropiado, el trombo se aisló y se pesó. El efecto de diversas concentraciones de fármaco administradas intravenosamente u oralmente sobre la masa del trombo reflejó actividad antitrombótica. Alternativamente, y de acuerdo al procedimiento de Smith et al., Br. J. Pharmacol., 1982; 77:29-38, las arterias carótida derecha y yugular izquierda se expusieron y canulizaron. Después se insertó una derivación, la cual contiene hilos de seda o algodón pre-pesado, la cual conecta los dos vasos canulizados. Una vez que el fármaco se ha administrado, la derivación se cierra, y el trombo que se forma en la superficie extraña en la derivación, se elimina después de un periodo de tiempo. El peso del coagulo refleja entonces la actividad antitrombótica.
Modelo de la trombosis arterial Modelo de Lesión de la Arterial Carótida Inducida por FeCIs La lesión inducida por FeCI3 en la arteria carótida de ratas fue inducida de acuerdo al método descrito por Kurz K. D., Main R. W., Sandusky G. E., Thrombosis Research 1990;60:269- 280 y Schumacher W. A. et al., J. Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 1993;267:1237-1242. Se anestesiaron ratas macho, Sprague Dawley (375-410 g) con uretano (1500 mg\kp intraparenteralmente). Los animales sobre un elemento de calentamiento a 37°C. La arteria carótida se expuso a través de una incisión cervical en el plano medio. Se usó una cuidadosa disección roma para aislar el vaso de la carótida. Usando fórceps, se levantó la arteria para proporcionar suficiente espacio para insertar dos pequeñas piezas de tubo de polietileno (PE 205) debajo de la misma. Una sonda de temperatura (Physitemp MT23/3) se colocó entre una de las piezas de entubado y la arteria. La lesión se indujo por aplicación local sobre la arteria carótida arriba de la sonda de temperatura de un pequeño disco (3 mm dia.) de papel filtro Whatman No 1 previamente remojado en una solución al 35% de FeCI3. El área de incisión se cubrió con una hoja delgada de aluminio para proteger el FeCI3 de degradación por luz. La temperatura del vaso se monitoreó durante 60 minutos después de la aplicación de FeCI3 como un indicio del torrente sanguíneo. Los cambios en la temperatura del vaso se registraron en un termistor (Cole-Palmer Model 08533-41).
El tiempo entre la aplicación de FeCI3 y el tiempo en el cual disminuyó abruptamente la temperatura del vaso (>2.4°C) se registró como el momento de la oclusión del vaso. El cambio en el tiempo de oclusión medio (MOT), por lo tanto, se refiere al tiempo de oclusión en el animal tratado con fármaco dividido por el tiempo control de oclusión. Los compuestos inhibidores se dieron como un bolo IV (0.75 mg/kg) seguidos inmediatamente por una infusión IV (50 µg/kg/min por medio de la vena femoral).
37
Datos biológicos de los Ejemplos 2 y 5 Ensayo d Tiempo de Protromidina Dilida in Vitro (dPT) Los efectos de los Ejemplos 2 y 5 sobre dPT se evaluaron usando plasma reunido de conejos, perros, y voluntarios humanos. Ambos compuestos de concentración prolongaron dependientemente el dPT y exhibieron una potencia similar en plasma de conejo y perro. En el plasma humano, sin embargo, el Ejemplo 5 fue más potente que el Ejemplo 2 en aproximadamente un orden de magnitud. Las concentraciones que causaron 5 veces la prolongación del dPT para los Ejemplos 2 y 5 fueron 1.1 y 0.97 µM en plasma de conejo, 1.8 y 1.2 µM en plasma de perro, y 0.53 y 0.063 µM en plasma humano, respectivamente.
Ensayo de Tiempo de Protrombina Diluida In Vivo (dPT) 2X 5X 10X Conejo DX-9065A (µM) 1.4 21.8 96.8 Ejemplo 2 (µM) 0.33 1.1 2.4 Ejemplo 5 (µM) 0.44 0.97 1.86
Perro DX-9065A (µM) 2.5 51.1 118.6 Ejemplo 2 (µM) 0.57 1.8 4.9 Ejemplo 5 (µM) 0.84 1.2 1.81
Humano DX-9065A (µM) 0.06 0.53 1.3 Ejemplo 2 (µM) 0.17 0.53 1.2 Ejemplo 5 (µM) 0.0069 0.063 0.157 Los datos son las concentraciones que causan 2-, 5- y 10-veces la prolongación de los valores de la línea base desde dPT. DX-9065a es una referencia al inhibidor del factor Xa. Se han estudiado los efectos del Ejemplo 2 en la trombosis y la hemostasis en un modelo de trombosis de derivación venosa de conejo. En ese modelo, una derivación plástica la cual contiene hilo de algodón se insertó dentro de la vena cava abdominal y se desarrolló un trombo dentro de la derivación bajo condiciones controladas. Los puntos finales del experimento son el tiempo de oclusión (TTO) y el peso del trombo.
El Ejemplo 2 se le dio al conejo vía la vena yugular como un bolo sencillo seguido por infusión constante durante 140 minutos. Se han probado tres dosis en un total de 15 conejos (5 conejos en cada grupo): 30 µg/kg + 1µg/kg/min, 60 µg/kg + 2 µg/kg/min, y 90 µg/kg + 3 µg/kg/min. La dosis del Ejemplo 2 prolongó dependientemente el tiempo de oclusión y redujo el peso de la red de trombo. En el grupo de dosis más alta, el TTO aumentó de 16.8 ± 5.4 minutos bajo condiciones de control hasta 98.2 ± 21.8 minutos sin formación de trombo oclusivo durante el período de prueba de 120 en 4 de 5 animales. El peso de la red del trombo se redujo de 56.4 ± 4.3 a 21.3 ± 7.8 mg en ese grupo. El Ejemplo 2, en la dosis más alta, prolongada aPTT, TT, PT, y el tiempo de sangrado por 5.4-, 1.5-, 1.8-, y 2.5- veces respectivamente. En contraste, solamente hubo un ligero aumento para el ACT en todos los 3 grupos. Las pruebas biológicas anteriores se han usado para establecer que los compuestos de esta invención son útiles para prevenir y tratar los trastornos trombóticos, por ejemplo trombosis venosa, trombosis en vena profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial cerebral y coronaria, embolia cerebral, embolia de riñon, embolia pulmonar, infarto al miocardio primero o recurrente, angina inestable, e infarto cerebral, ataque al corazón, arterosclerosis. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Por ejemplo, otros agentes anticoagulantes, antiplaquetas, o inhibidores de plaquetas los cuales incluyen agentes antiinflamatorios no esteroides tales como aspirina, ibuprofen, naproxen sódico, indometacin, piroxicam y ticlopidína, inhibidores de trombina tales como argatroban, efegatran, inogatran, inhibidores del factor Vlla, agentes trombolíticos o f ibrinol íticos tales como el activador de plasminógeno de tejido, urocinasa o estreptocinasa, y antagonistas de GP lllb-lla. Los compuestos son bastante apropiados para formulación en la conveniente administración a mamíferos para la prevención y tratamiento de tales trastornos. Los siguientes ejemplos ¡lustran adicionalmente las formulaciones típicas provistas por la invención. Formulación 1
Los ingredientes anteriores se mezclan y disuelven en la solución salina para la administración IV a un humano que sufre de, por ejemplo, trombosis arterial. Formulación 2
Los . ingredientes se mezclan hasta uniformidad y se comprimen en una tableta que es bastante apropiada para la administración oral a un humano para prevenir, por ejemplo, el infarto cerebral. Formulación 3
Los ingredientes se combinan y muelen para producir un material apropiado para llenar cápsulas de gelatina dura administradas a humanos que sufren de, por ejemplo, trombosis venosa. Formulación 4
Los ingredientes se combinan por medio de fusión y después se vacían en moldes que contienen 2.5g de peso total. Formulación 5
Los ingredientes se dispersan en ácido oléico con el propelente. La mezcla se agrega a un recipiente en aerosol provisto con un dispositivo dosificador.
Claims (36)
- REIVINDICACIONES Lo que se reivindica es: 1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 o estereoisómeros o formas de sal farmacéuticamente aceptable o profármacos de los mismos, caracterizado porque: A se selecciona de O, S, S( = 0), S( = 0)( = 0), OCH2, CH2O, SCH2, S( = O)CH2, S ( = 0)( = 0)CH2, CH2S, CH2S( = 0), CH2S( = 0)( = 0); B se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con Ri y R2; D se selecciona de H, alquilo de (C3-20), cicloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con Ri y R2; E está ausente o se selecciona de O, S, NH; F se selecciona de N, NCH2, CH2N;
- G está ausente o se selecciona de alquilo, alquilo interrumpido por uno o más heteroátomos, cicloalquilo, cicloalquilo interrumpido por uno o más heteroátomos; J está ausente o se selecciona de arilo o heterociclo cada uno opcionalmente sustituido con Ri y R2; K está ausente o se selecciona de un alquilo, alquilo interrumpido por uno o más heteroátomos, cicloalquilo interrumpido por uno o más heteroátomos, cicloalquilalquilo interrumpido por uno o más heteroátomos, cada uno opcionalmente sustituido con R-i y R2; L se selecciona de H, cloro, flúor, bromo, yodo, OH, O(alquilo), amina, alquilo, fluoroalquilo, amida, N02, SH, S(0)n(alquilo), S03H, alquilo de S03, nitrilo, aldehido, cetona, ácido, éster, urea, Oalquilamida, Oalquiléster, Oalquilácido, Nalquilácido, alquilamina, alquilamida, alquilcetona, alquilácido, alquiléster, alquilurea, Nalquilamida, Nalquiléster, alquilo de NC( = 0), arilo de NC( = 0), cicloalquilo de NC( = 0), cicloalquilalquilo de NC( = 0), alquilarilo de NC( = 0), Ri y R2; Ri se selecciona de H, amina, alquilamina, amida, C( = NH)NHN,H2) alquilo de C( = NH)NHNH2, C( = NH)NHOH, alquilo de C( = NH)NHOH, NHC( = NH)NH2, alquilo de NHC( = NH)NH2, C( = S)NH2, alquilo de C( = S)NH2, alquilo de C( = NH), alquilalquilo de C( = NH), C( = NR3)N(R4)(R5), alquilo de C( = NR3)N(R4)(R5); R2 se selecciona de H, cloro, flúor, bromo, yodo, OH, Oalquilo, amina, alquilaldehido, alquilamida, alquiléster, alquilcetona, alquilácido, Oalquilamida, Oalquilácido, Oalquiléster, aminoalquilácido, aminoalquilamida, aminoalquiléster, aminoalquilo, alquilo de NC( = 0), arilo de NC( = 0), cicloalquilo de NC( = 0), alquilarilo de NC( = 0), alquilamina, amida, aldehido, éster, cetona, N02l SH, S(0)n(alquilo de C?-?o), S03H, alquilo de SO3, CHO, ácido, alquilo, alquilo de C( = NH), C( = NH)NHNH2, alquilo de C( = NH)NHNH2, C( = NH)NHOH,. alquilo de C( = NH)NHOH, NHC( = NH)NH2, alquilo de NHC( = NH)NH2, C( = S)NH2, alquilo de C( = S)NH2, alquilalquilo de C( = NH), C( = NR3)N(R4)(R5), alquilo de C( = NR3 )N(R4)(R5); R3, R4, y R5 son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 hasta 4 átomos de carbono opcionalmente interrumpidos por un heteroátomo, o R4 y R5 se enlazan para formar -(CH2)p-W-(CH2)q-, en donde p y q son un número entero de 2 ó 3, una cierta posición en la cadena de metileno está sustituida o sin sustituir por un grupo alquilo que tiene de 1 hasta 4 átomos de carbono, W es un enlace directo, -CH2-, -O-, -N(R6)-, o -S(0)r- en donde R6 es H o alquilo, y r es 0 ó 1 ó 2; n se selecciona de 0, 1, 2; X, es C o N; X2 es C o N;
- X3 es C o N; y X4 es C o N. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de acuerdo con la Fórmula 2 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas o profármacos de los mismos, en donde A, B, E, G, J, K, y L se definen como anteriormente. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de acuerdo con la Fórmula 3 o estereoisomeros o sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas o profármacos del mismo, en donde B, G, J, K, y L se definen como anteriormente.
- 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de acuerdo con la Fórmula 4 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas o profármacos de los mismos, en donde B, G, J, K, y L se definen como anteriormente.
- 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de acuerdo con la Fórmula 5 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, o profármacos de los mismos, en donde Ri, R2, G, J, K, y L son como se define anteriormente.
- 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de acuerdo con la Formula 6 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, o profármacos de los mismos, en donde Ri, R2, G., J, K, y L son como se define anteriormente.
- 7. Un compuesto de acuerdo con ias Fórmulas 7 y 8: o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, o profármacos de los mismos, en donde R7 es (3-amidino)fenilo, (3-hidroxi)fenilo, [3-hidroxilamino(imino)metil]-fenilo, [3-hidrazino(imino)metil]-fenilo, (3-aminometil)fenilo, (3-amino)fenilo, (3-metilamino)fenílo, (3-dimetilam¡no)fen¡lo, (5-amidino-2-hidroxi)fenilo, (1-amidino)piperid-3-il, (5-amidino-2-metoxi)fenilo, (1- amidino)pirrolid-3-il, (5-amidino)tien-2-il, (5-amidino)furan-2-il, (5-amidino)-1 ,3-oxazol-2-il, (2-amidino)-1 ,3-oxazol-5-il, 1 H -pirazol -5-il, tetrahidro-1 H-pirazol-3-j|, (1 -amidino)tetrahidro-1 H-pirazol-3-il, (2-amidino)-1 H-imidazol-4-il, (2-amino)-1 H-imidazol-4-il, (5-amidino)-1H-imidazol-2-il, (5-amino)-1H-imidazol-2-il, piridin -3 -il, (4-amino)piridin-3-il, (4-dimetilamino)pyridin-3-il, (6-amino)pyridin-2-iI, (6-amidino)pirid¡n-2-¡l, (2-amino)piridin-4-il, (2-amidino)pirÍdin-4-il, (2-am¡dino)pirimid-4-il,-(2-amino)pirimidin-4-il, (4-amidino)pirimid-2-il, (4-amino)pirimidin-2-il, (6-amidino)pirazin-2-il, (6-amino)pirazin-2-il, (4-amidino)-1 ,3,5-triazin-2-il, (4-amino)-1 ,3,5-triazin-2-il, (3-amidino)-1 ,2,4-triazin-5-il,-(3-amino)-1 ,2,4-triazin-5-il, (3-amidino)bencilo, (3-amino)bencilo, (3-aminometil)bencilo, (1 -amidino)piperid-3-ilmetilo, (1-amidino)pirrolid-3-ilmetilo, (5-amidino)tien-2-ilmetilo, (5-aammiiddiinnoo))ffuurraann--22--iilImmeettiilloo,, (5-amidino)oxazol-2-ilmetilo, (2-amidino)imidazol-5-ilmetilo, (5-amidino)im¡d azol -2 -ilm etilo, (6-amidino)piridin-2-ilmetilo, (6-amino)pir¡din-2-ilmetilo, (2-amidino)pirimidin-4-ilm etilo, (2-amino)pirimidin-4-ilmetilo, (4-amidino)pirimidin-2-ilmet¡lo, (4-amino)pirimidin-2-ilmetilo, (6-aammiiddiinnoo))ppiirraazziinn--22--iillmmeettiilloo,, (6-amino)pirazin-2-ilmetilo, 3-aminociclohexilo, 3-amidinociclohexilo, 3-aminociclohexilmetilo, 3-amidinociclohexilmetilo, 3-aminociclopentilo, 3-amidinociclopentilo, 3-aminociclopentilmetilo, y 3-amidinociclopentilmetilo; R8 es Br, I, C2H5, H, Cl, F, SH, SMe, CF3 CH3, C02H, C02Me, CN, C( = NH)NH2, C( = NH)NHOH, C( = NH)NHNH2, C( = 0)NH2, CH2OH, CH2NH2, N02, OH, OMe, OCH2Ph, OCH2C02H, 0(CH2)2C02H, 0(CH2)3C02H, NHCH2C02H, NH(CH2)2C02H,
- NH(CH2)3C02H, OCH2CH2OH, OCH2(1 H-tetrazol-5-il), NH2, NHButil, NMe2, NHPh, NHCH2Ph, NHC( = 0)Me, NHC( = 0)c-Hexil,
- NHC( = 0)CH2c-Hexil, NHC( = 0)Ph, NHC( = 0)CH2Ph, NHS( = 0)2Me, NHS( = 0)2c Hexil, NHS( = 0)2CH2C Hexil, NHS( = 0)2Ph, y NHS( = 0)2CH2Ph; R9 es (CH2)5, (CH2)4 (CH2)6, CH2C( = 0)NHCH2CH2, CH2CH2NHC( = 0)CH2, (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)20(CH2)2, C6H4, CH2CeH , CeH4CH2, CeHio, CH2CeH?o, CßH?oCH2, CsHß, CH2CsH8, C5H8CH2, y CH2CH = CHCH2CH2; y Río es piperidinilo, 2,6-dimetilpiperidinilo, 2,2,6,6-tetrametil-piperidinil-4-ona, 2,2,6,6-tetrametilo piperidinilo, (2-carboxi)piperidinilo, (3-carboxi)piperidinilo, (4-carboxi)piperidinilo, 3,5-dimetilpipendinilo, (4-hidroxi)piperid inilo, (2-imino)piperidinilo, piperidin-4-ona-il, (2-dimetilaminometil)-piperidinilo, (4-dimetilamino)-piperidinilo, (4-sulfoniloxi)-piperidinilo, (2-fenil)piperidinilo, 2,5-dimetilpirrolídinilo, pirrolidinilo, (2-carboxi)pirrolidinilo, (3-N-acetil-N-metil)pirrolidinilo, (3-amino)pirrolidinilo, (2,5-bis-metoximetil)-pirrolidinilo, 2-hidroximetil-pirrolidinilo, 2-hidroximetil-5-met¡l-pirrolidinilo, diisopropilamino, dietilamino, metilamino, 1 -metil-4,5-dihidro-1 H-¡midazol-2-il, 2, 5-dimetil-1 /7-1 -imidazolilo, morfolinilo, 2,6-dimetilmorfoiinilo, piperazinilo, 2,6-dimetilpiperazinilo, 1H- pirazolilo, tetrahidro-1 H-pirazolilo, y 2,5-dimetiltetrahidro-1 H-1 -pirazolilo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R7 es (2-hidroxi, 5-amidino)fenilo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R8 es H.
- 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R9 es (CH2)5.
- 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R10 es 2,6-dimetilpiperidinilo.
- 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R8 es H, R9 es (CH2)5, y R-io es 2,6-dimetilpiperidinilo.
- 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R8 es H, R9 es (CH2)5, y Río es 2,5-dimetilpirrolidinilo.
- 14. Un compuesto el cual es: 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)-4-metoxibencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 , 4-be nzot i azi n-2-i I) bencencarboximidamida; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-2-(3-hidroxifenil)-2/7-1 ,4-benzotiazin-3(4/7)-ona; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 , 4-be nzot i azin -2-il) -N-hidroxi bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 , 4-be nzot i azin -2-il) -N-hidroxi bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencencarboxi-midohidrazida; 2-[3-( Aminometil )f eni l]-4-5-[(2R, 6 S)-2, 6-di meti Itetra-hidro-1(2H)-piridinil]penti 1-2/7-1 ,4-benzotiazin-3(4/7)-ona; 2-(3-Aminofenil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (27)-piridi ni I] penti 1-27-1 ,4-benzotiazin-3-(4/7)-ona; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pent¡l-2-[3-(metilamino)fenil]-27-1,4-benzotiazin-3(47)-ona; 2-[3-(Dimetilamino)fenil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 ( 27)-piridin¡ I ¡penti 1-27-1 ,4-benzotiazin-3(4/7)-ona; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(27)-pir¡dinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il)-4-hidroxibencen-carboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il)tetrahidro-1 (2/7)-p i ri d i n carb oxi midamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiitetrah¡dro-1(2/7)-pir¡diníl]-pent i! -3-0X0-3, 4-d ¡h¡dro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 -pirrol idin-carboximidamida; 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)-2-tiofencarboxi-midamida; 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pir¡dinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 , 4-be nzot i azi n-2-i I) -2-f ura n carboximidamida; 2-(4-5-[(2R,6S)-2,6-D¡metiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 , 3 -oxazol e-5-carboximidamida; 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 , 3 -oxazol e -2-carboximidamida; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-2-(1H-pirazol-5-il)-2H-1,4-benzotiazin-3(47)-ona; 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 -pirazolidin-carboximidamida; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dih¡dro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 H -i midazol -2-carboximidamida; 2-(2-Amino-1H-imidazol-4-il)-4-5-(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidrol-1(2H)-piridínil]pentil-2H-1 ,4-benzotiazin-3-(4H)-ona; 2-(4-5-[(2R,6S;-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 H-imidazol-5-carboximidamida; 2-(5-amino-1 7-imidazol-2-il)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (27)-piridin i I] peni i 1-2/7-1 ,4-benzotiazin-3-(4/-/)-ona; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1-(2H)-pirid¡nil]- pentil-2-(3-piridinil)-2/7-1 ,4-benzotiazin-3(4/7)-ona; 2-(4-Amino-3-piridinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1(2/7)piridinil]pentil-27-1,4-benzotiazin-3(47)-ona; 2-[4-(Dimetilamino)-3-piridinil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (27)-piridinil]pentil-2/7-1 ,4-benzotiazin-3(47)-ona; 2-(6-amino-2-p¡r¡d¡nil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1(27)-piridinil]pentil-27-1,4-benzotiaz¡n-3(47)-ona; 6-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-penti l-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-2-piridincarbox¡-midamida; 2-(2-amino-4-piridinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (2H)piridi ni Ijpenti 1-27-1 ,4-benzotiazin-3(47)-ona; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-D¡metiltetrah¡dro-1(2H)-p¡ridinil]-penti l-3-oxo-3,4-d¡hidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-¡l)-2-piridincarbox¡-midamida; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il)-2-pirimidin carboximidamida; 2-(2-amino-4-pirimidinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2/7)piridinil]pentil-2/7-1,4-benzotiazin-3-(4/7)-ona; 2-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-penti I -3-0X0-3, 4-dihidro -27-1 ,4-benzotiazin-2-il)-4-pirimidin-carboximidamida; 2-(4-amino-2-pirimid¡n¡l)-4-5-[(2R,6S)-2,6-d¡metiltetra-hidro-1(27)piridinil]pent¡l-27-1,4-benzotiazin-3(47)-ona; 6-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]pentil-3-oxo3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-2-pirazincarboximidamida; 2-(6-amino-2-pirazinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (2/7)-pirid¡n¡l]pent¡l-27-1 ,4-benzotiazin-3(4/7)-ona; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)piridinil]-pentii-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1 ,3, 5 -tri azin -2-carboximidamida; 2-(4-Amino-1,3,5-triazin-2-il)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (27)-pirid i ni I ] p e n t i 1-27-1 , 4-be nzot ¡azi n-3(4/7)-ona; 5-(4-5-[(2R,6S)-2-6-Dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)-1,2,4-triaziin-3-carboximidamida; 2-(3-Amino-1,2,4-triazin-5-il)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentil-2/7-1,4-benzotiazin-3(47)-ona; 3-[(4-5-(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1,4-benzotiazin-2-il)-metil]bencen-carboximidamida; 2-(3-Aminobencil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(27)-piridin¡l]pentil-27-1,4-benzotiaz¡n-3(47)-ona; 2-[3-(Aminometil)bencil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (2H)-pirid inil] penti 1-1 ,4-benzotiazin-3(4H)-ona; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]tetrahidro-1 -(2/7) -piridin carboximidamida; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-D¡metiltetrahidro-1(27)-piridin¡l]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)met¡l]-1 -pirrolidincarboxímidamida; 5-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2 7)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 , 4-benzotiazin-2-il)metil]-2-tiofen-carboximidamida; 5-[4-5-[(2R,6S;-2,6-)Dimetiltetrahidroi-1(2/7)-piridinil]-penti I -3 -oxo -3, 4-d i hidro -27-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]-2-furan-carboximidamida; 2-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)-metil]-1 ,3-oxazol-5-carboximidamida; 5-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-penti I -3-0X0-3, 4-dihidro -2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]-1 /-/-i midazol -2-carboximidamida; 2-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]-1 7-imidazol-5-carboximidamida; 6-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]-2-piridin-carboximidamida; 2-[(6-amino-2-piridinil)met¡l]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (27)-piridinil]pentil-2/7-1 ,4-benzotiazin-3(4/7)-ona; 4-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]-2-pirimidin-carboximidamida; 2-[(2-amino-4-pirimidinil)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (27)-pirid¡ ni I] penti 1-27-1 ,4-benzotiazin-3(4/7)-ona; 2-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(27)-pirid¡nil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]-4-pirimidin-carboximidamida; 2-[(4-amino-2-pirimidinil)metil]-4-5-[(2R,6S)-2, 6-dimetil-tetrahidro-1 (2/-7)-piridinil]pentil-2H-1 ,4-benzotiazin-3(4/7)-ona; 6-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrah¡dro-1(27)-p¡r¡dinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]-2-pirazin-carboximidamida; 2-[(6-amino-2-piraz¡ nil) metil]-4-5-[(2R,6S)-2, 6-di metí I-tetrahidro-1(2H)-piridi ni I] penti 1-27-1 ,4-benzotiaz¡n-3(4/7,)-ona; 2-(3-Aminociclohexil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (27)-piridinil]penti 1-2/7-1 ,4-benzotiazin-3(4/7)-ona; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-penti I -3-0X0-3, 4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il)-ciclohexan-carboximidamida; 2-[(3-Ami nociclohexi I) metí l]-4-5-[(2R,6S)-2, 6-di metí I-tetrahidro-1(27)-piridinil]pentil-2/7-1 , 4-be nzot i azi n-3 (4/7) -o na; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)metil]ciclohexan-carboximidamida; 2-(3-Aminociclopentil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1(2H)-pir¡dinil]pent¡l-27-1,4-benzot¡azin-3(4/7)-ona; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il)ciclopentan-carboximidamida; 2-[(3-Aminociclopentil)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (27)-piri din i I] penti 1-2/7-1 ,4-benzotiazin-3(4/7)-ona; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il-)metil]-ciclo-pentancarboximidamida; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-butil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 , 4-be nzot i azi n-2-i I) bencencarboximidamida; 3-(4-6-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-hexi I -3-0X0-3, 4-d ihidro -2/7-1 , 4-be nzot i azi n-2-¡ I) bencen carboximidamida; 2-(2-3-[Amino(im¡no)metil]fen¡l-3-oxo-2,3-dihidro-47-benzotiaz¡n-4-il)-N-2-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]etilacetamida; 3-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-47-1,4-benzotiazin-4-il)-N-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]metilpropanamida; 3-4-[2-(2-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-p¡ridinil]-etilamino)etil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-ilbencen-carboximidamida; 3-[4-(2-2-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-etoxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 , 4-be nzot i azin -2-il] bencencarboximidamida; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-fenil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 , 4-be nzot i azi n-2 -i I) bencencarboximidamida; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-bencil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1,4-benzotiazin-2-il)bencencarboxi-midamida; 3-[4-(4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-metilfenil)-3-oxo-3,4-dih¡dro-2/7-1,4-benzotiazin-2-il]bencen-carboximidamida; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-cid o hexi I -3 -oxo-3, 4-d ihidro -27-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-(4-(4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-ciclohexilmetil)-3-oxo-3,4-dih¡dro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il]bencen-carboximidamida; 3-[4-(4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-m et i Iciclo hexi I) -3-0X0-3, 4-d ihidro -2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il]bencen-carboximidamida; 3-(4-3-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-ciclopentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 , 4-be nzot i azi n-2-i I) bencencarboximidamida; 3-[4-(3-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]ciclopentilmetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/--1 ,4-benzotiazin-2-il]bencencarboxi midamida, • 3-[4-(3-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-metilcicIopentil)-3-oxo-3,4-dih¡dro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il]bencen-carboximidamida; 3-(4-(E)-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-2-pentenil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il)-bencencarboximidamida; 3-[3-Oxo-4-(5-piperidinopentil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzot i azi n-2-i I ]bencencarboxi midamida; 3-3-Oxo-4-[5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidino)pentil]-3,4-dihidro -2/7-1 ,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; Acido 1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-d ihidro -47-1 ,4-benzotiazin-4-il)pentil]-2-piperidincarboxílico; Acido 1 -[5-(2-3-[Amino(im¡no)meti l]feni 1-3-0X0-2,3-dihidro-H-1 ,4-benzotiazin-4-il)pent¡l]-3-piperidincarboxílico; Acido 1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4/7-1 ,4-benzotiazin-4-il)pentil]-4-piperidincarboxílico; 3-4-[5-(3,5-Dimetilpiperidino)pentil]-3-oxo-3,4-dih¡dro-27-1,4-benzotiazin -2 -ilben cen carboximidamida ; 3-4-[5-(4-Hidroxipiperidino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-4-[5-(2-lminopiperidino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-27- 1 ,4-benzotiazin-2-¡ I bencencarboxi midamida; 3-3-Oxo-4-[5-(4-oxopiperidino)pentil]-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzot i azi n -2 -i I bencencarboxi midamida; 3-[4-(5-2-[( Di metilamino) met i l]p i peri di nopentil)-3-oxo-3, 4-dihidro-2/7-1,4-benzotiazin -2 -iljben cen carboximidamida; 3-(4-5-[4-(Dimetilamino)piperidino]pentil-3-oxo-3,4-dih i dr 0-27- 1 ,4- be nzot i azin -2 -i I ) ben cen carboxi midamida; Acido 1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fen i 1-3-0X0-2,3-di h idro-47-1 ,4-benzotiazin-4-il) penti l]-4-pi peri dinsu If ónico; 3-3-Oxo-4-[5-(2-fenilpiperidino)pentil]-3,4-dihidro-2/7- 1 , 4-be nzot i azin -2 -i I bencencarboximidamida; 3-4-[5-(2, 5-D ¡metil-1 -pirrol idinil)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro -27-1 , 4-be nzot i azin -2 -¡ I bencencarboxi midamida; 3-3-Oxo-4-[5-(1-pirrolidinil)pentil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; Acido '1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4/7-1 ,4-benzotiazin-4-il)pentil]-2-pirrolidincarboxílico; N-1-[5-(2-3-[Amino(imino)met¡l]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-47-1 ,4-benzotiazin-4-il)pentil]tetrahidro-1 7-pirrol-3-il-N-metil-acetamida; 3-4-[5-(3-am¡no-1 -pirrol idinil)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-(4-5-[2,5-Bis(metox¡metil)-1-p¡rrolidinil]pent¡l-3-oxo-3, 4-d ihid ro-2/7-1,4-benzot¡ azin -2 -il)ben cen carbox ¡midamida; 3-(4-5-[2-(Hidroximetil)-1 -pirrol ¡dinil]penti l-3-oxo-3,4-d ihidro -2/7-1 , 4-be nzot i azi n-2-i I) bencen carboxi midamida; 3-(4-5-[2-(Hidroximeti l)-5-meti 1-1 -pirrol idin i I] penti I-3-oxo-3, 4-d ihidro-2/7-1 , 4-be nzot i azin -2-il) bencen carboxi midamida; 3-4-[5-(Diisopropilamino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1,4-benzotiazin -2 -ilben cen carboximidamida; 3-4-[5-(Dietilamino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1,4-be nzot i azi n-2-¡ I bencencarboxi midam ¡da; 3-4-[5-(Metilamino)pentil]-3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-1,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-4-[5-( 1 -metil-1 7-imidazol-2-i I) penti l]-3-oxo-3, 4-d ihidro -27-1 , 4-be nzot i azi n-2-i I bencencarboxi midam i da; • 3-4-[5-(2,5-Dimetil-1r7-imidazol-1-il)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-27-1,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; 3-[4-(5-Morfolinopentil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzotiazin-2-il]bencencarboximidamida; 3-4-[5-(3,5-Dimetilmorfolino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 , 4-be nzot i azi n-2-i I bencencarboxi mi da mi da; 3-[3-Oxo-4-(5-piperazinopentil)-3,4-d¡hidro-27-1,4-benzotiazin-2-il]bencencarbox¡midamida; 3-4-[5-(2,6-Dimetilp¡perazino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzot¡ azi n-2-¡ I ben cen carboxi midam ¡da; 3-3-Oxo-4-[5-(1/7-pirazol-1-il)pentil]-3,4-d¡hidro-27-1,4-benzoti azi n-2-i I ben cen carboxi midam ¡da; 3-[3-Oxo-4-(5-tetrahidro-1H-pirazol-1-ilpentil)-3,4-dihidro -27-1 ,4-benzotiazin-2-il]bencencarbox¡midamida; 3-4-[5-(2,5-Dimetiltetrah¡dro-1/7-pirazol-1-il)pentil]-3-oxo-3, 4-d ¡hidro -2/7-1 ,4-benzotiazin -2 -ilben cen carboximidamida; 3-(6-Cloro-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrah¡dro-1(27)-piridinil]pent¡l-3-oxo-3,4-dih¡dro-2/7-1 , 4-be nzot i azin -2-il) bencencarboximidamida; 3-(4-5[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-6-fluoro-3-oxo-3,4-dih¡dro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)-bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]-pentil-3-oxo-6-sulfanil-1 -3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)-ben cen carboxi mi da mi da; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-6-(metilsulfanil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il]-bencencarboximidamida; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pir¡din¡l]-pentil-3-oxo-6-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il]-ben cen carboxi midam ida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-6-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencen-carboximidamida; Acido 2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoti azi n-6-carboxí lico; Metil-2-3-[amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(27)-pir¡d¡n¡l]pent¡l-3-oxo-3,4-dih¡dro-27-1 ,4-benzotiazin-6-carboxilato; 3-(6-Ciano-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 , 4-be nzot i azin -2-il) bencencarboximidamida; 2-3-[Amino(imino)metil]fenil-1-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzo-tiazin-6-carboximidamida; 2-3-[amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (27)-piridinil]pent¡l-N-hidrox¡-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-6-carboximidamida; 3-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-6-[hidrazino(imino)metil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-ilbencencarboximidamida; 2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(27)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxamida; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-pentil-6-(hidroximetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il]-bencencarboximidamida; 3-(6-(Aminometil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(27)-pirid¡n¡lipentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)-bencen carboxi midam i da; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)- piridinil]pentil-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 , 4-be nzot i azin -2 - il)bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1-(2H)-piridinil]-pentil-6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzot i azi n-2-i I) bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]-pentil-6-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 , 4-be nzot i azin -2-il) bencen-carboximidamida; 3-(6-( Benci I oxi)-4-5-[(2R, 6 S)-2, 6-dimetil tetra h idro-1(27)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)-bencencarboximidamida; Acido 2-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimet¡ltetrahidro-1(2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)oxi]acético; Acido 3-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2H)-piridin¡l]pentil-3-oxo-3,4-d¡hidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-6-il)oxi]propanóico; Acido 4-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2/-/)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dih¡dro-2/7-1 ,4-benzotiazin-6-il)ox¡]butanó¡co; Acido 2-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2r7-1 ,4-benzotiazin-6-il)amino]acét¡co; Acido 3-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-6-il)amino]propanóico; Acido 4-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2/7)-piridinil]pent¡l-3-oxo-3,4-d¡hidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-6-il)amino]butanóico; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)piridinil]-pentil-6-(2-hidroxietoxi)-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 , 4-be nzot i azin -2-il]bencencarboximidamida; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]-pentil-3-oxo-6-(2H)-1,2,3,4-tetraazol-5-ilmetoxi)-3,4-dihidro-2/7-1 , 4-benzotiazin-2-il]bencencarboxi midam ida; 3-(6-Amino-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-(6-(B uti lamí no)-4-5-[(2R,6S)-2, 6-di metil tetrah idro-1(27)-pirid¡nil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1,4-benzotiazin-2-il)-bencen carboxi midam ida; 3-(6-(Dimetilamino)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-pirid¡nil]pentil-3-oxo-3,4-dih¡dro-27-1,4-benzotiazin-2-il)-ben cen carboxi mi da mi da; 3-(6-Anilino-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-(6-(Bencilamino)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dih¡dro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)-ben cen carboximidamida; N-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2, 6-dimetil-tetrahidro-1 (2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotia-zin-6-il)acetamida; N-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-il)ciclohexancarboxam¡da; N-(2-3-[Amino(imino)metil]fen i l-4-5-[(2R,6S)-2, 6-dimetil-tetrahidro-1(27)-p¡ridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1,4-benzotiazin-6-il)ciclohexilacetamida; N-(2-3-[Amino(imino)meti l]f eni l-4-5-[(2R,6S)-2, 6-dimetil-tetrahidro-1(2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1,4-benzoti azin -6 -il)-ben cen carboxamida; N-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-d¡metil-tetrahidro-1 (27)-p¡ridinil]pent¡l-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzo-tiazin-6-il)-2-fenilacetamida; 3-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]-pentil-6-[(metilsulfonil)amino]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoti azi n-2-i I ben cen carboxi midam i da; 3-(6-[(Ciclohexilsulfonil)amino]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencencarbox¡midamida; 3-(6-[(Ciclohexilmetil)sulfonil]amino-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1,4-be nzot i azin -2 -i I) ben cen carb oxi midam ida; ; 3-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-6-[(fenilsulfonil)amino]-3,4-dlhidro-2/7-1 ,4-ben zo ti azin -2 -ilben cen carbox ¡midamida; o 3-(6-[(Benci [sulfonil )amino]-4-5-[(2R, 6 S)-2, 6-di meti I-tetrahidro-1(2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzotiazin-2-il)bencencarboximidamida.
- 15. Un compuesto el cual es: 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 , 4-be nzoxazi n-2-i I) -4-meth oxi bencen-carboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimet¡ltetrahidro-1(2/7)-pir¡d¡nil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin -2-il) ben cen carboximidamida; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-2-(3-hidroxifenil)-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-p¡r¡d¡nil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-i I)- N-hidroxi bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 , 4-benzoxaz i n -2-il) ben cen carboxi -midohidrazida; 2-[3-(Aminometil)fenil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (2/7)-piridinil]pent¡ 1-2/7-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 2-(3-Aminof enil )-4-5-[(2R,6S)-2, 6-di metiltetrahidro- 1(2/7)-piridi ni l]penti 1-2/7-1, 4-benzoxazin-3(4/7)-ona; - 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-2-[3-(metilamino)fenil]-2/7-1,4-benzoxazin-3(4/7)ona; 2-[3-(Dimetilamino)fenil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (27)-piridinil]penti 1-2/7-1 , 4-be nzoxazi n-3 (47) o na; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]-pentil-3-oxo-3, 4-d ihidro -2/7-1 ,4-benzoxazin-2-¡ I) -4-h id roxi bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)tetrahidro-1 -(2/7)-piridincarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-D¡metiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 -pirrol i din-carboximidamida; 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-(27)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-i I )-2-t i of en carboximidamida; 5-(4-5-[(2R.6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-p¡r¡din¡l]-penti l-3-oxo-3, 4-d ihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)-2-furancarboxi-midamida; 2-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 ,3 -oxazol -5-carboximidamida; 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetil-tetrahidro-1(2/7)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 ,3-oxazol-2-carboximidamida; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]penti 2-(1H)-pirazol-5-il)-2/7-1,4-benzoxazin-3-(4/7)-ona; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]penti 2-tetrahidro-1 H-p i razo I -3- i I -27-1 , 4-be nzoxazi n-3(4/7)-on a: 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 -pirazolidin-carboximidamida; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 H-\ midazol -2-carboximidamida; 2-(2-Amino-1 7-imidazol-4-il)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-(2/7) -piridin i l]pen ti 1-2/7-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 2-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 /7-¡midazol-5-carboximidamida; 2-(5-Amino-1H-imidazol-2-il)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (27)-piridinil]penti 1-2/7-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]pentil-2-(3-piridinil)-2/7-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-(4-Ami no-3-piridi nil )-4-5-[(2R, 6 S)-2, 6-di metil tetra-hidro-1 (2H)-piridinii]penti 1-2/7-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 2-[4-(Dimetilamino)-3-piridinil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2/7)-piridinil]penti 1-2/7-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 2-(6-Amino-2-piridinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (2/7)-piridin¡l]penti 1-2/7-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 6-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)-2-piridincarboxi-midamida; 2-(2-amino-4-piridinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimet¡ltetra-hidro-1 (2/-)-piridinil]penti 1-27-1 ,4-benzoxazin-3(47)-ona; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimet¡ltetrahidro-1(2H)-piridinil]-penti l-3-oxo-3, 4-d ihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)-2-piridincarboxi-midamida; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6 Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)-2-pirimidin-carboximidamida; 2-(2-Amino-4-pirimidin¡l)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimet¡ltetra-hidro-1 (27)-piridin i l]penti 1-2/7-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 2-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)-4-pirimidin-carboximidamida; 2-(4-Amino-2-pirimidinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (27)-piridinil]penti 1-2/7-1 ,4-benzoxazin-3(47)-ona; 6-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1-(27)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 , 4-be nzoxazi n-2-¡ I )-2-p i razin carboxi midamida; 2-(6-Amino-2-pirazinil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1 (27)-piridinil]pent¡ 1-27-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 4-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)-1 ,3, 5 -tri azin -2-carboximidamida; 2-(4-amino-1,3,5-triazin-2-il)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2/7)-piridinil]pentil-2/7-1 , 4-be nzoxazi n -3 (4/7) -o na; 5-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(27)-pirid¡n¡l]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1,4-benzoxazin-2-il)-1,2,4-trizin-3-carboximidamida,' 2-(3-Amino-1,2,4-triazin-5-il)-4-5-[(2R,6S)-2,6-d¡metil-tetrahidro-1 (2/7)-piridinil]penti 1-27-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrah¡dro-1(27)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2W-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]bencen-carboximidamida; 2-(3-Aminobencil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (27)-pir¡dinil]penti 1-27-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 2-[3-(Am i nometi I )bencil]-4-5-[(2R,6S)-2, 6-di metil tetrahidro -1 (27) -piridiniljpentil -2/7-1 ,4-benzoxazin-3(47)-ona; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-(27)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]tetrahidro-1 (2/7)-piridincarboximidamida; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-1 -pirrol id i n-carboximidamida; 5-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-2-tiofen-carboximidamida; 5-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-2-furan-carboximidamida; 2-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-1 ,3-oxazol-5-carboximidamida; 5-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-1 /7-imidazol-2-carboxi midam ida ; 2-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pirid¡nil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-1 /7-i midazol -5-carboximidamida; 6-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-díhidro-27-1 , 4-benzoxazin-2-il-)metil]-2-pirid inca rb oxi midam i da; 2-[(6-Amino-2-piridin¡l)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-d¡metil-tetrahidro-1 (2/7)-pirid¡nil]penti 1-27-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 4-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-2-pirimidin-carboximidamida; 2-[(2-amino-4-pirimidínil)metil]4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(27)-piridinil]penti 1-2/7-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 2-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-4-pir¡m¡din-carboximidamida; 2-[(4-Amino-2-pirimidinil)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentil-2/7-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 6-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]-2-pirazin-carboximidamida; 2-[(6-Amino-2-pirazinil)metil]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1 (2/7)-piridinil]pent¡l-2H-1 ,4-benzoxazin -3(4/7) -ona; 2-(3-Aminociclohexil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1(2/7)-pirid¡nil]pentil-2/7-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 , 4-benzoxazin-2-i I) cid o hexa n carboxi -midamida; 2-[(3-Ami nocid ohexi I )metil]-4-5-[(2R, 6 S)-2, 6-di meti I-tetrahidro-1 (2/7)-piridin i I] penti 1-2/7-1 , 4-be nzoxazi n-3 (4/7) -o na; 3-[(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-píridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]ciclohexan-carboximidamida; 2-(3-Aminociclopentil)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-1(2/7)-p¡rídinil]pentil-2/7-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)ciclopentan-carboximidamida; 2-[(3-Am ¡nocid openti I )metil]-4-5-[(2R,6S)-2, 6-di meti I-tetrahidro-1 (2/7)-pir¡d¡nil]penti 1-27-1 ,4-benzoxazin-3(4/7)-ona; 3-K4-5-[(2R,6S)-2,6-D¡met¡ltetrahidro-1(2/7)-piridin¡l]-pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)metil]ciclopentan-carboximidamida; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-p¡ridinil]-butil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin -2-il) bencen carboximidamida; 3-(4-6-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pir¡d¡n¡l]-hexil-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 , 4-benzoxazin-2-i I) bencencarboxi -midamida; 2-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4/7-1,4-benzoxazin-4-il)-N-2-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]etilacetamida; 3-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4/7-1 ,4-benzoxazin-4-il)-N-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/-/)-piridiniljmetilpropanamida; 3-4-[2-(2-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]-etilamino)eti]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 , 4-be nzoxazi n-2-¡ I bencencarboximidamida; 3-[4-(2-2-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-etoxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin -2-il] -bencencarboximidamida; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]-fenil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 , 4-benzoxazin-2-¡l)bencencarbox¡-m¡damida; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-bencil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-i I) bencen carboxi -midamida; 3-[4-(4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-p¡r¡din¡l]-metilfenil)-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il]bencen-carboximida; 3-(4-4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-ciclohexil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-[4-(4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-ciclohexilmetil)-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 , 4-be nzoxazi n -2 -i I] bencencarboximidamida; 3-[4-(4-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-metilciclohexil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il]bencen-carboximidamida; 3-(4-3-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-ciclopentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-[4-(3-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrah¡dro-1(2/7)-piridinil]-ciclopentilmetil)-3-oxo-3,4-dihidro-27-1,4-benzoxazin-2-il]bencen-carboximidamida; 3-[4-(3-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]-metilciclopentil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-í I] bencencarboximidamida; 3-(4-(E)-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-2-pentenil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)-bencencarboximidamida; 3-[3-Oxo-4-(5-piperidinpentil)-3,4-dihidro-2/7-1,4-benzoxazin-2-il]bencencarboximidamida; 3-3-Oxo-4-[5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidino)pentil]-3,4-dihidro -2/7-1 ,4-benzoxazin-2-i I bencencarboxi midam ida; Acido -1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4/7-1 ,4-benzoxazin-4-il)pent¡l]-2-piperidinecarboxílico; Acido 1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4/7-1 ,4-benzoxazin-4-il)pent¡l]-3-p¡peridincarboxílico; Acido 1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4/7-1,4-benzoxazin-4-il)pentil]-4-piperidincarboxílico; 3-4-[5-(3,5-Dimetilpiperidin)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 , 4-benzoxazin-2-i I bencencarboxi midam i da; 3-4-[5-(4-Hidroxipíperidino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-i I bencen carboxi midam i da; 3-4-[5-(2-lminopiperidino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-27- 1 , 4-benzoxazin-2-i I bencencarboxi mi d amida, • 3-3-Oxo-4-[5-(4-oxopiperidino)pentil]-3,4-dihidro-2/7-1,4-benzoxazin -2 -ilbencencarbox i midamida; 3-[4-(5-2-[(Dimetilamino)metil]p¡peridinpentil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-i I] bencencarboxi midam i da; 3-(4-5-[4-(Dimetilamino)piper¡din]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-¡ I) bencencarboxi midam ida; Acido 1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fen i 1-3-0X0-2,3-dihidro-4/7-1 ,4-benzoxazin-4-il)pentil]-4-piperidinsulfónico; 3-3-Oxo-4-[5-(2-fenilpiperidino)pentil]-3,4-dihidro-2H- 1 ,4-benzoxazin-2-i I bencencarboxi mi da mi da; 3-4-[5-(2, 5-Dimeti 1-1 -pirrol idinil)pentil]-3-oxo-3, 4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-i I bencencarboxi midam ida; 3-3-0xo-4-[5-(1-pirrolidinil)?entil]-3,4-dihidro-27-1,4-benzoxazin -2 -ilbencencarbox ¡midamida ; Acido 1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fen i 1-3-0X0-2,3-dihidro-4/7-1 ,4-benzoxazin-4-il)pentil]-2-pirrolidincarboxílico; N-1-[5-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-3-oxo-2,3-dihidro-4/7-1 ,4-benzoxazin-4-il)pentil]tetrahidro-1 /-/-pirrol-3-ll-N-metil-acetamida; 3-4-[5-(3-Am ino-1 -pirrol idinil) penti l]-3-oxo-3, 4-d i hidro-27-1 , 4-b e nzoxazi n -2- ¡ I bencencarboxi midam ida; 3-(4-5-[2,5-Bis(metoximetil)-1 -pirrol idinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 , 4-b e nzoxazi n -2 -i I) ben cen carboxi midam i da; 3-(4-5-[2-(H idroximetil)-1 -pirrol idinil]penti 1-3-0X0-3,4-dihidro-2/7-1,4-benzoxazin-2-il)bencencarboximidamida; 3-(4-5-[2-(Hidroximetil)-5-metil-1 -pirrol idin i l]penti I-3-oxo-3, 4-d ihidro -2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)bencencarboximidamida; 3-4-[5-( Di isopropil am i no)pentil]-3-oxo-3, 4-d i hidro-2/7-1 , 4-be nzoxazi n -2 -i I bencen carboxi midam i da; 3-4-[5-(Dietilamino)pentil]-3-oxo-3,4-dih¡dro-27-1,4-be nzoxazi n -2 -i I ben cen carboxi midam i da; 3-4-[5-(Metilamino)pentil]-3-oxo-3,4-dih¡dro-27-1,4-be nzoxazi n -2 -i I bencencarboxi midamida; 3-4-[5-( 1 -meti lo-1 -imidazo l-2-i I) penti l]-3-oxo-3, 4-d i hidro- 2/7-1 , 4-b e nzoxazi n -2 -i I bencencarboxi midam ida; 3-4-[5-(2,5-Dimetil-1 7-imidazol-1-il)pentil]-3-oxo-3,4-d ihidro -27-1 ,4-benzoxazin-2-i I bencencarboxi midam i da; 3-[4-(5-Morfolinopentil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1,4-b e nzoxazi n-2-i I] bencencarboxi midam i da; 3-4-[5-(3,5-Dimetilmorfolino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-i I bencencarboxi midam ida; 3-[3-Oxo-4-(5-piperazinpentil)-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il]bencencarboximidamida; 3-4-[5-(2,6-Dimetilpiperazino)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 , 4-b e nzoxazi n -2 -i I bencencarboxi midam i da; 3-3-Oxo-4-[5-1/7-pirazol-1-il)pentil]-3,4-dih¡dro-2/7-1,4-be nzoxazi n-2-i I bencencarboxi midam ¡da; 3-[3-Oxo-4-(5-tetrahidro-1 7-pirazol-1-ilpentil)-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il]bencencarboximidamida; 3-4-[5-(2,5-Dimetiltetrahidro-1 7-pirazol-1 7-pirazol-1-il)pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-i I bencencarboximidamida; 3-(6-Cloro-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-l,4-benzotiaz¡n-2-il)bencen-carboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 , 4-be nzot i azin -2-il) bencen-carboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrah¡dro-1(2/7)-p¡r¡din¡l]-pentil-6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 , 4-be nzoxazi n -2- i I) bencencarboximidamida; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrah¡dro-1(2H)piridinil]-pentil-3-oxo-sulfanil-3,4-dihidro-2/7-1 , 4 -be nzoxazi n -2-il] bencencarboximidamida; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dímetiltetrahidro-1(27)-piridinil]-pentil-6-(metilsulfonil)-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 , 4-be nzoxazi n -2 -¡I]bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-pentil-6-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1,4-benzoxazin-2-il)bencen-carboximidamida; Acido 2-3-[Amino(imino)met¡l]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(27)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazi na -6 -carboxílico; Metil-2-3-[amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/-/)-piridin¡l]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1,4-be nzoxazi n-6-carboxi I ato; 3-(6-Ciano-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin -2-il) bencencarboximidamida; 2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-6-carboximidamida; 2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2/7)-piridinil]pentil-/V-hidroxi-3,4-dih¡dro-2/7-1 ,4-b e nzoxazi n -6 -carb oxi midam ida; 3-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]-pentil-6-[hidrazino(imino)metil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-i I bencencarboxi midam i da; 2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-1(2/7)-pir¡dinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-be nzoxazi n -6 -carb oxa m i da; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1-(2H)-piridinil]-pentil-6-(hidroximetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-2-il]-ben cen carb oxi midam ida; 3-(6-( Aminometil )-4-5-[(2R, 6 S)-2, 6-di met i I tetrah id ro-1 (27)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)-bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pirid¡nil]-pentil-6-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 , 4-be nzoxazi n -2 -i I) bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridinil]-pentil-6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin -2-il) bencencarboximidamida; 3-(4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]-pentil-6-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxazin-2-il)bencen-carboximidamida; 3-(6-(Benciloxi)-4-5-[(27,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-2-il)-bencencarboximidamida; Acido 2-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2/7)-piridin¡l]pentil-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-27-1 ,4-benzoxazin-6-il)oxi]acético; Acido 3-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2/7)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dih¡dro-2/7-1 ,4-benzoxazin-6-il)oxi]propanóico; Acido 4-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2/-/)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-be nzoxazi n-6-i I )oxi] butano ico; Acido 2-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(27)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxazin-6-i I) amino] acético; Acido 3-[(2-3[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-d¡hidro-27-1 ,4-benzoxacin-6-il)amino]-propanoico; Acido 4-[(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[C2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxacin-6-i I) amino] -butano ico; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro1(2H)-piridinil]pentil-6-(2-hidroxietoxi)-3-oxo-3,4-d¡h¡dro2H-1 ,4-benzoxacin-2-il]bencencarboxímidamida; 3-[4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-pirid inil] penti l-3-oxo-6-(2H-l, 2,3, 4-tetrazol-5-¡ I metoxi )-3, 4-d i hidro-2H-1 ,4-benzoxacin -2-il] bencencarboxi midam ida; 3-(6-Amino-4-5-(2R 6S)-2,6-d¡metiltetrah¡dro-1-(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-2-il)bencencarboxi midam ida; 3-(6-(B utilamino)-4-5-[(2R,6S)-2, 6-di meti ltetrahidro-1 -(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 -,4-benzoxacin-2-iI)bencencarboximidamida-; 3-(6-(Dimetilamino)-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxacin-2-il)ben cen carboximidamida; 3-(6-Anilino-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1-(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxacin-2-il)ben cen carboximidamida; 3-(6-(Benc¡ lamí no)-4-5-[(2R,6S)-2, 6-di meti ltetrahidro-1-(2H)-pirid inil] penti l-3-oxo-3, 4-d i hidro-2/7-1 ,4-benzoxacin-2-il)ben cen carboximidamida-; N-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentíl-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-6- il)acetamida N-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2/7)-piridin¡l]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxacin-6-il)ciclohexanecarboxamida; N-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S 3-2,6-dimetiltetrahidro-1 (2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-6-iI)- ciclohexanecarboxamida N-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrah¡dro-1(27)-pir¡dinil]pentil-3-oxo-3,4-d¡hidro-2/7-1,4-benzoxacin-6-il)bencencarboxamida; N-(2-3-[Amino(imino)metil]fenil-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1-(2H)-p¡ridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-6-il)-2-fenilacetamida; 3-4-5-[(2R,6S -2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-6-[(met¡lsulfon¡l)amino]-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-1 ,4-benzoxacin-2-i I bencencarboxi midam i da-; 3-(6-[(Ciclohexilsulfonil)amino]-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-2-i I) bencencarboxi midam i da-; 3-(6-[(Ciclohexilmetil)sulfonil]amino-4-5-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-1-(2H)-pirid¡nil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-27-1,4-benzoxacin -2-il) bencencarboxi midam i da-; 3-4-5-[(2R,6S) -2,6-l-de-Dimetiltetrahidro-(27)piridinil]pentil-3-oxo-6-[(fenilsulfonil)amino]-3,4-dihidro-27-1 ,4-benzoxacin-2-il)bencencarbox¡m¡damida-; o 3-(6-[( Benci Isulf onil )amino]-4-5-[(2R,6S)-2, 6-dimetiltetrahidro-1-(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-1 ,4-benzoxacin-2-il)bencencarboximidamida-.
- 16. Un compuesto el cual es: 3-((2R)-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridin¡l]pentil-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-1 , 4-be nzoxazi n -2-il) -4-metoxibencencarboximidamida; 3-((2S)-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)-4-m etoxi bencencarboxi midam ida; 3-((2R)-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)-4-hidroxi bencen carboxi midam id a; 3-((2S)-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)-4-hidroxi bencencarboxi midam ida; 3-((2R)-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)-bencencarboximidamida; o 3-((2S)-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)-ben cen carboxi midam ida. 17. Un compuesto el cual es: 3-((2S)-4-5-[(2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-1(2H)-piridinil]pentil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-2-il)-4-h i droxi bencencarboxi midam i da. 18. Un compuesto el cual es: 2/7-I-, 4-Benzoxacin-3(4/7)-ona,4-[3-(2, 6-di meti 1-1 -piperidinil)propil]-2-fenil-; 4-[5-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-pentil]-2-fenil-4r7-benzo[1 ,4]oxacin-3-ona-; 2/7-1 -,4-Benzoxaci n-3(4/7)-ona, -4-[5-[bis-(1 -metiletil)amino]pentil]-2-fenil-; 2/7-1, 4-Benzoxacin-3(4H)-ona,4-[3-(2, 5-di met i 1-1-pirrol ¡di n i I) propi l]-2-f eni I-; 2/7-l,4-Benzoxacin-3(4H)-ona,4-[3-[bis(1-metiletil)amino]prop¡l]-2-fen¡l-; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperid¡n-1-¡l)pent¡l]-2-fenil-4H-benzo-[1 ,4]oxacin-3-ona-; 4-(5-D¡et¡lam¡no-pentil)-2-fen¡l-4H-benzo-[1 ,4]oxacin-3-ona-; 2-Fenil-4-(5-pirrolidin-1-il-pentil)-2-fenil-4H-benzo-[1 ,4]oxacin-3-ona- 2-[5-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1,4]oxacin-4-il)-pentil]-isoindol-l,3-d¡on; 4-(5-lmidazol-1-il-pentil)-2-fen¡l-4H-benzo[1 ,4]oxacin-3-ona-; 2-(4-Cloro-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piper¡din-1-il)-pentill]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(2-Cloro-fenil)-4-[5-(2,5-dimetil-pirrol¡din-1-il)-pentil]- 4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(2-Cloro-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piper¡din-1-il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 5-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1,4]-oxazin-4-il)-pentanamida-; 2-Fenil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(4-Cloro-fenil)4-[5-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-Fenil-4-(5-pirrolidin-1-il-pentil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-compuesto con ácido- trifluoro acético-; 3-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-ilmetil)-benzonitrilo-; 4-[6-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-hexil]-2-fenil-4H-benzo- [1 ,4]oxazin-3-ona-; 3-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1,4]oxazin-4-ilmetil)-benzamidina; 2-Naftalen-2-il-4-(5-piperidin-1-íl-pentil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-(5-amino-pentil)-2-fenil-4H-benzo-[1 , 4] oxaz i n -3 -o na-; 4-[5-(2,6-D¡metil-piperid¡n-1-¡l)-pentil]-2-fenil-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 6-metil-2-fenil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-; 7-Metoxi-2-fenil-4-(5-piperidin-1 -i l-penti l)4H-benzo[1 , 4] oxaz i n -3 -o na-; 8-Cloro-2-fenil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 3-Oxo-2-fenil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-6-carbonitrilo; 4-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-ilmetil)-benzamidina-; 1-[5-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-pentil]-piperidin-2,6-diona-; 3-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-propionitrilo-; 4-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazina-il)-butironitrilo-; 5-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin4-il)-pentanenitrilo-; N-[3-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-il)-propilj-guanidina-; N-[5-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1,4]oxazin-4-¡l)-pentilj-guanidina-; 4-(3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-ilmetil)-benzamidina-; 2-(4-Metoxi-fenil)-4-(5-p¡peridin-1-il-pentil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 7-metil-2-fenil-4-(5-piperidin-1 -il-pentil)-4H-benzo- [1 ,4]oxazin-3-ona-; 5- etil-2-fenil-4-(5piperidin-1-il-pentil)4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 6-Methoxi-2-fenil-4-(5-piperidin-1 -il-pentil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; N-Hidroxi-4-(3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-benzo-[1,4]ilmetil)-bencemidina-; 6-Cloro-2-fenil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(4-Metoxi-fenil)-4-(5-piperazin-1 -il-pentil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(4-Hidroxi-fenil)-4-(5-piperidin-1 -il-pentil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperi in-1-il)-pentil]-2-(4-hidrox¡-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(4-Metoxi-fenil)4-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro -2 H-benzo[1 ,4]oxazin-2-il}-benzonitrilo-; 4-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 4-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-tiobenzamida-; Acido [2-(4-Metoxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-benzo- [1,4]oxazin-4-il]-acético-; 4-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-N-hidroxi-benzamidina-; Acido bencencarboxi m id ¡co,-4-[3, 4-d ihidro-4-[5-(2, 6-dimetil-1-piper¡dinil)pentil]-3-oxo-2H-1 ,4-benzoxacin-2-il],-hidrazida-; 6-amino-2-fenil-4-(5-piperidin-1 -il-pentil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-(5-Bromo-pentil)-2-(3,4- imetoxi-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-(5-Bromo-pentil)-2-(3, 4, 5-tri metoxi-f enil )-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-(5-Bromo-pentil)-2-(4-metoxi-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; N-[2-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-etil]-2-[2-(4-metoxi-fenil)-3-oxo-2-3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-il]-acetamida; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperid¡n-1-il)-pentil]-2-(3,4,5-tri metoxi-f en i l)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(3, 4-D i metoxi-f eni l)-4-[5-(2, 6-di meti l-pi peri di n-1 -i I)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(4-Bromo-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1 -i I )-penti I]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 8-metil-2-fenil-4-(5-piperidin-1 -il -pentil) -4 H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(4-Bencilamino-fenil)4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1 -il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(4-Metoxi-fen¡l)-4-[5-(2,2,6,6-tetramet¡l-piper¡din-1-il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-(2-Bromo-etil)-2-(4-metoxi-fenil)4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-(5-Bromo-pentil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-(2-Hidroxi-etil)-2-(4-metoxi-fenil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-[3-(2,6-Dimetil-piperidin-1 -ilmetil)-bencil]-2-(4-metox¡-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 4-(2-amino-etil)-2-(4-metoxi-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin- 3-ona-; 2-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-N-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-il]-etil}-acetamida-; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-5-oxo-pentil]-2-(4-metoxi-f en i l)-4H-benzo-[1 , 4] oxaz i n -3 -o na-; 3-{4-[4-(2-6-Dimetil-piperidin-1-il)-butil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxacin-2-il}-benzamidina; 3-{4-[6-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-hexil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 2-(5-Aminometil-2-hidroxi-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-pentil]4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona-; 2-(3-Aminometil-fenil)-4-[5-(2,6-dimet¡l-piperidin-1-¡l)-pentil]-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-¡l)-pent¡l]-7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 3-{4-[5-(2,6-D¡metil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-4-metoxi-benzamidina-; 2-(5-Am i nometil-2-metoxi-f enil )-4-[5-(2, 6-di meti I-pi peri din-1 -il)-pentil]-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-opa-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 , 4]oxazin-2-il}-N -hidroxi -4-m etoxi -be nzam id i na- 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-N-hidroxi-benzamidina-; 3-{7-Cloro-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1-il-)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 4-(5-Bromo-pentil)-2-fenil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-; 3-[3-Oxo-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il]-benzamidina-; N-{2-(3-Carbamidoil-fen¡l)-4-[5-(2,6-dimet¡l-piper¡din-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-il-de-6}acetamida-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-2-il}-4-hidroxi-benzamidina-; 3-[4-(5-Diisopropilamino-pentil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il]-benzarmidina-; 3-(4-{4-[(Diisopropilamino)-metilo]bencil}-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il)-benzamidina-; 3-{4-[4-(2,6-Dimetil-piperidin-1-ilmetil)-benc¡1]-3-oxo- 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-4-hidroxi-benzamidina; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-N-metil-benzamidina-;
- Acido {2-(3-Carbamimidoil-feníl)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-il-6}-acético; 3-(4-{3-[(Diisopropilamino)-metil]-bencil}-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il)-benzamidina-; 3-{4-[3-(2,6-Dimetil-piperidin-1-¡lmetil)-bencil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; Acido 2-(3-Carbamimidoil-fenil)-[5-(2,6-d¡metil-piperidin-1 -il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 , 4] oxaz i n -7 -carb oxi I ico; 3-{3-Oxo-4-[4-(piridin-2-ilamino)-butil]-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; Metiléster del ácido 2-(3-Carbamimidoil-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1 -il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-carboxílico-; 3-[4-(5-pentil-de-Dihexilamino)-3-oxo-3-,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il]-benzamidina-; 3-{4-[4-(metil-piridin-2-il-amino)-butil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperidinl-1-il)-pentil]-2-[3-(imíno-morfolin-4-il-metil)-fenil]-4H-benzo-[1 , 4] oxaz i n -3 -o na-; 3-{3-Oxo-4[4-(pirimidin-2-ilamino)-butil]-3,4-dih¡dro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 3-[4-(4-Ciclohexilamino-butil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-2-il]-benzamidina-; 3-{4-[5-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 3-[4-(5-Morfolin-4-il-pentil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il]-benzamidina-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-2,3-d¡hidroxi-pentil]- 3-oxo-3,4-diP?idro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 4-[2-(3-Carbarnimidoil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-ilmetil]-N,N-dimetil-benzamida-; Acido 2-(3-Carbam imidoi l-f enil )-4-[5-(2, 6-di meti I-piperidin-1 -il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazine-6-carboxilico; 3-[2-(3-Carbam imidoi l-f enil )-3-oxo-2, 3-d i hidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-ilmetil]-N,N-dimet¡l-benzam¡da-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidinl-1-il)-pent-2-enil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina; 3-[4-(5-amino-pentil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il]-benzamidina-; Metiléster del ácido 2-(3-Carbamirnidoil-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1 -il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazina-6-carboxílico; 4-Metoxi-3-[4-(4-metoxi-de-bencil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il]-benzonitrilo-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pent-3-enil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina-; 4-[2-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-ilmetil]-N,N-dimetil-benzamida; Acido 3-[2-(3-Carbamimidoil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-ilmetil]-5-(2,6-dimetil-piperidln-1 -i I met i I )-benzoico-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-¡l)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-2-il}-4-hidroxi-benzamidina-; Acido 3-Acetil-2-(2-metoxi-f enil )-tiazol id i nanear boxi I ico 4-ciano-2-{4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1 -il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[l,4]-el-oxazin-2-il}-feniléster; 3-[2-(3-Carbam imidoi l-f enil )-3-oxo-2, 3-d i hidro-benzo-[1 ,4]oxazin-4-lmetil]-5-(2,6-dimetil-p¡perid¡n-1 -ilmetil)-N-hidroxi-benzamida-; 4-(2-Dimetilamino-etil)-7-nitro-2-fenil-4H-benzo-[1 ,4]tiazin-3-ona; 4-(2-D¡etilamino-etil)-7-nitro-2-fenil-4H-benzo-[1 ,4]tiazin-3-ona-; 27-1,4-Benzotiazin-3(4-1)-ona,-4-[2-(dimetilamino)etil]-7-nitro-2-fenil,-monoclorhidrato; 2H-1,4-Benzotiazin-3(4H)-ona,-4-[2-(dietilamino)etil]-7-nitro-2-fenil-,monoclorhidrato; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-¡l)-pentil]-2-(4-metoxi-fenil)-4H-benzo-[1,4]tiazin-3-ona-; 4-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]tiazin-2-il}-benzonitrilo-; 4-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-2-il}-tiobenzamida-; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-2-(4-metoxi-fenil)-4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona-;compuesto con ácido trifluoro-acético; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]tiazin-2-il}-benzonitrilo-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]tiazin-2-il}-benzamida-; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-2-(3-metox¡-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-4H-benzo-[1 ,4]tiazin-3-ona-; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperidinl-1 -il)-pentil]-2-(4-metoxi-fenil)-1 ,1 l-dioxo-l,4-dihidro-2H-11 >6_-benzo-[1 ,4]tiazin-3-ona; 2-(4-Benciloxi-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-pentil] -4 H-benzo-[1,4]tiazin-3-ona-; 2-(4-Butoxi-fenil)-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-pent¡l]-4H-benzo-[1 ,4]tiazin-3-ona-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]tiazin-2-il}-tiobenzamida-; 4-4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]tiazin-2-il}-benzamidina-; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-2-il}-N-h¡droxi-benzam¡dina-; 3-{4-[5-(2-6-Dimetil-piperid¡n-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]tiazin-2-il}-benzamidina-; 3-{4-[5-(2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-benzo[1 ,4]tiazin-2-il}-benzamida; 4-Allil-2,2-difenil-4/7-benzo-[1,4]tiazin-3-ona; 4-(2-Dietilamino-etil)-7-nitro-2-fenil-4/7-benzo[1 ,4]-tiazin-3-ona; 2-(3-Dietilamino-propilamino)-4-metil-2-fenil-4/7-benzo-[1 ,4]tiazin-3-ona; 4-(2-Dietilamino-etil)-2,2-difenil-47-benzo-[1,4]tiazin-3-ona; 2-Bencil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-4/7-benzo-[1,4]-oxazin-3-ona; 2-Ciclohexil-4-[5-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-4/7-benzo-[1 ,4]tiazin-3-ona; 2/7-1 ,4-Benzotiazin-3(4/7)-ona, 4-metil -2, 2-dif enil-; 4-Etil-2-fenil-2-piperidin-1 -il-47-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; 4-M etil -2-f en il-2 -piper id in-1 -il-47-benzo[1 ,4] ti azin -3-ona; 3-{4-[5-(2,6- imetil-piperidin-1-il)-?entil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-benzo[1 ,4]oxazin-2-il}-piperidin-1 -carboxamidina; 4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-¡l)-pentil]-2-piper¡din-3-il- 4/7-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 3-Oxo-2-fenil-2,4-bis-(5-piperidin-1-il-pentil)-3,4-dihidro-2/7-benzo-[1 ,4]oxazin-6-carbonitrilo; 4-[5-(2,6-D¡metil-piperidin-1-¡l)-pentil]-2-piridin-2-il-47-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona;
- N-Hidroxi-3-oxo-2-fenil-4-(5-piperid¡n-1 -il-pentil)-3,4-dihidro-2/7-benzo[1 ,4]oxazin-carboxamidina; 3-Oxo-2-fenil-4-(5-piperidin-1-il-pentil)-3,4-dihidro-2/7-benzo-[1,4]oxazin-carboxamidina; 3-{4-[5-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-tiobenzamida; 3-{4-[5-(Adamantan-1-ilamino)-pentil]-3-oxo-3,4-dihidro-2/7-benzo-[1 ,4]oxazin-2-il}-benzamidina; 2-(3-Dietilamino-propilamino)-4-met¡l-2-fenil-4/7-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(2,6-D ¡metil-1 -piperidinil)propil]-2-fenil-2/7/-1,4-benzoxazin-3(4/7/)-ona; y 4-metil-2-fenil-2H/-1,4-benzoxazin-3(47)-ona.
- 19. El método para el tratamiento o profilaxis de enfermedades trombóticas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad es trombosis venosa.
- 21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad es trombosis arterial.
- 22. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad es embolia pulmonar.
- 23. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad es infarto al miocárdico.
- 24. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad es infarto cerebral.
- 25. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad es restenosis.
- 26. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad es cáncer.
- 27. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad es angina.
- 28. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad es diabetes.
- 29. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad es fibrilación atrial.
- 30. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad es deficiencia cardíaca.
- 31. La formulación farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, mezclado con un portador, diluyente o excipiente.
- 32. La formulación farmacéutica que caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, junto con un portador, diluyente o excipiente.
- 33. La formulación farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 14 junto con un portador, diluyente o excipiente.
- 34. La formulación farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 15, junto con un portador, diluente o excipiente.
- 35. El método para inhibir serina proteasa que comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz de inhibidor de serina proteasa de conformidad con la reivindicación 1.
- 36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la serina proteasa es factor Xa.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/080,142 | 1998-03-31 |
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