TW200902002A - Heterocyclidene-n-(aryl)acetamide derivative - Google Patents

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TW200902002A TW097102634A TW97102634A TW200902002A TW 200902002 A TW200902002 A TW 200902002A TW 097102634 A TW097102634 A TW 097102634A TW 97102634 A TW97102634 A TW 97102634A TW 200902002 A TW200902002 A TW 200902002A
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Description

200902002 九、發明說明： I：發明所屬之技術領域 技術領域 本發明關於藥物，尤其是關於調節具有瞬時受體電位 5 型I受體（在下文中稱為“TRPV1受體”）功能的化合物， 尤其是關於具有亞雜環基主架構之N-(芳基）乙醯胺衍生 物，包含此衍生物作為活性成分之TRPV1受體拮抗劑，以 及用於預防或治療造成疼痛及涉及TRPV1受體之疾病的藥 劑，包含此衍生物作為活性成分之預防性或治療劑藥劑。 10 【先前技術】 習知技術 在關於疼痛產生機轉的研究中，辣椒素（8-甲基-N-香 草基-6-壬烯醯胺）之受體，其為紅辣椒之主要辛辣口感成 分，（TRPV1受體）是在1997年被基因選殖（CaterinaMJ、 15 Schumacher ΜΑ、Tominaga Μ、Rosen ΤΑ、Levine JD及 Julius D_ ’ Nature，第 389冊，第 816-824頁，1997)。TRPV1受體， 其為辨認辣椒素之受體，一般是在涉及疼痛感覺之初級感 覺神經元中及含有C纖維神經末梢之感覺傳入纖維中表 現。之後，許多TRP家族受體被基因選殖。 20 TRP家族受體之結構彼此類似。TRP家族受體各自具有 六個穿膜功能區域，以及分子的N端及c端是位在細胞中。 在反應酸（pH 6.0或更低）或熱（43<t或更高）之辣椒素刺 激時’ TRPV1受體容許例如_子及鈉離子流入細胞。因 此’考慮到TRPV1受體之表麟位及辣椒素之作用，假設 6 200902002 TRPV1受體對神經的'刺激有顯著貢獻。再者，TRpvi受體 對生命有機體的貢獻已可由許多先前之報導所揭露的資訊 來說明。尤其’在TRPV1受體已缺失的老鼠（trpV1基因 剔除老鼠）中，由於神經病理性疼痛的緣故，未觀察到熱 5敏感性的增進，在完全佛氏佐劑(CFA)誘發之發炎性疼痛模 型中的水腫發展受到抑制（Szabo A、Helyes Z、Sandor K、 Bite A、Pinter E、Nemeth J、Banvolgyi A、Bolcskei K、Elekes K及 Szolcsanyi J’ Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics，第314冊，第 111-119頁，2005)，以及揭露 10於先前報導中之因TRPV1受體促效劑產生之脫敏感作用在 神經病理性疼痛模型及發炎性疼痛中呈現鎮痛效果，以及 因此已提議疼痛涉及TRPV1受體（Rashid MH、Inoue Μ、 Kondo S、Kawashima T、Bakoshi S及Ueda Η，Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics，第 304冊，第 15 940-948 頁，2003)。 施用辣椒素造成暫時性急性疼痛，但接著誘發脫敏感 作用以造成鎮痛效果。以此特性為基礎，例如辣椒素乳霜 之許多TRPV1受體促效劑已開發作為鎮痛藥物（Saper JR、 Klapper J、Mathew NT、Rapoport A、Phillips SB及Bernstein 20 JE，Archives of Neurology，第 59冊，第 990-994 頁，2002)。 最近，已有報導指出，在藉由投藥鏈脲佐菌素 (streptozotocin)誘發之糖尿病性疼痛模型大白鼠的背根神 經節神經元細胞中，因辣椒素之刺激的去極化作用加速， 換言之，TRPV1受體之敏感性增進。因此，已有人提議糖 7 200902002 尿病性疼痛涉及TRPV1受體（Hong S及Wiley JW，The
Journal of Bi〇l〇gicai chemistry ,第 280冊，第 618-627 頁， 2005) °此外，已有報導指出，為TRPV1受體促效劑之辣 椒素的脫敏感作用，可有效改良膀胱功能，以因此亦已有 5 人提議其對於排尿有貢獻（Masayuki Takeda及Isao Araki， 曰本藥理學雜誌、（Nippon Yakurigaku zasshi) ( Folia
Pharmacol〇gicajap0nica)，第 121冊，第 325-330頁，2003)。 再者’由辣椒素刺激造成之支氣管的收縮，已有報導指出 TRPV1受體拮抗劑對此作用的抑制效果及類似作用，以及 10 因此亦已提議TRPV1受體拮抗劑涉及呼吸器官。已有人闡 釋TRPV1受體涉及各種不同的疾病。由上述的資訊，調節 TRPV1受體之功能的TRPV1受體調節劑已被預期是有用 的。 在此等TRPV1調節劑中，預期到刺激TRPV1受體誘發 15 脫敏感之促效劑及拮抗劑可用於治療各種不同的疾病。在 此等促效劑及拮抗劑中，因為促效劑造成涉及暫時急性刺 激等等的疼痛，不因刺激誘發此刺激作用的TRPV1受體拮 抗劑已吸引注意。目前，預期具有TRPV1受體拮抗作用之 化合物係廣泛地用於例如鎮痛藥、用於尿失禁之治療藥， 20 及用於呼吸道疾病之治療藥。 疼痛係定義為“因實質或潛伏性的組織傷害所造成之 令人難受的 '感覺上的及情緒上的經驗’以及使用此一表 現所描述之感覺上的及情緒上的經驗”。疼痛可約略地分 為三種：1.感覺接受性疼痛’ 2.神經病理性疼痛，及3·心因 200902002 性疼痛。 感覺接受性疼痛為因為機械刺激、熱刺激或化學刺激 所造成之生理上的疼痛。一般而言’感覺接受性疼痛為急 性疼痛且作為以令人難受之感覺上的經驗為基礎的生物 5感測器，以保護身體免受到危險。已認為例如風濕症之疼 痛確定為急性疼痛。然而’自開始起一段延長時間及發炎 的慢性引發慢性疼痛。 對熱或熱刺激或機械刺激的痛覺過敏(Hyperakesia) 發生於組織傷害之後或發炎期間。受體對疼痛引發物質及 10 疼痛引發刺激的致敏作用在對熱刺激或機械刺激之痛覺 過敏(Hyperalgesia)的解釋說明中被報導。其例子包括由於 發炎調節物質所產生之疼痛受體之致敏作用，此發炎調節 物質係發生於局部發炎作用及其中PH之降低，由於局部發 炎作用之溫度升高所產生之對緩激肽(bradykinin)及組織 15 胺之反應性增高，以及由於神經生長因子(NGF)所產生之 致敏作用（參考文獻：Kazuo Hanaoka、Itami-Kiso、 Shindan、Chiryo-(疼痛基礎、診斷及治療（Pain -Base,
Diagnosis, and Therapy·) )，Asakura Shoten，2004 )。其 特殊例子包括慢性風濕症及膝骨性關節炎，其等為典型的 20例子。非固醇類消炎藥(NSAIDs)已長期用於治療因疼痛性 慢性風濕症及膝骨性關節炎所產生之發炎性疼痛。然而， 由於消化器官之疾病及腎臟疾病之副作用，其使用受到限 制再者，雖然已開發環氧化酶_2_選擇性抑制齊1 (c〇x2 抑制劑）以降低NSAID之副作用，仍有可能導致心功能不 9 200902002 全之副作用的顧慮，其已變成社會問題。因此’需要在口 服投藥中具有較高致價且具有較少副作用之發炎性疼痛 治療劑。 手術後疼痛主要是伴隨組織傷害之發炎性疼痛，以及 5包括衍生自神經傷害之神經源性疼痛因子的因子。手術後 疼痛係廣泛地區分為軀體性疼痛及内臟性疼痛。軀體性疼 痛進一步區分為淺表疼痛及深度疼痛。其中，當維持未治 療嚴重手術後疼痛時，發生神經致敏作用；因此，亦由例 如觸摸及緊握之無害刺激引起疼痛（觸感痛（allodynia))。 ίο當此疼痛發生時，有許多無法藉由神經阻斷治療及例如 NSAIDs、抗癲癇藥及鴉片類促效劑等藥物之投藥來控制的 棘手病例。舉例而言，NSAIDs具有由於消化器官之疾病及 腎臟疾病之副作用。在抗癲癇藥中，卡馬西平 (carbamazepine)及苯妥英(phenyt〇in)具有例如tibutati〇n、出 15療、消化糸統症狀及心臟毒性之副作用；以及加巴噴丁 (Gabapentin)具有例如嗜睡及暈眩之副作用。鴉片類促效劑 具有例如便秘之副作用。因此，要求具有較高效價及較低 作用之手術後疼痛治療劑。 神經病理性疼痛為因為自周圍神經至中樞神經之神經 2 0傳導系統中特定部分的原發性傷害所造成或因為其功能失 s周所造成的疼痛（Kenjiro Dan，Zusetsu Saishin Masuikagaku sirizu 4, Itami no rinsho (麻醉學4之教科書，完全解說)第1 章，1998，Medical View Co_, Ltd.)。 造成神經病理性疼痛之神經傷害一般為周圍神經、神 200902002 經叢’或周圍神經之軟組織上的外部傷害或損傷。然而， 指病理祕痛㈣巾樞身體㈣途徑上的減所造成 (舉例而言’脊髓、腦幹m腦皮雜層及類似組織 二升身體感覺途徑）。舉例而言，神經病理性疼痛有可 5此疋因為神經退化性疾病、触骨性疾病、代謝性病症、癌 症感染、發炎、手術後、外部傷害、放射性治療、用抗 癌藥物之治療及類似狀況中任一者所造成。然而，開始之 病理生理學之機轉，或尤其是分子機轉，尚未完全闡明。 觸感痛（allodynia)已知為異常皮膚反應之一例子，為神 10經病理性疼痛之特徵的異常皮膚反應為觸感痛 (allodynia)。觸感痛（allodynia)為一狀態，其中個人即使在 不會造成正常人感覺疼痛的刺激下仍感覺疼痛。在觸感痛 (allodynia)中，疼痛是由觸覺刺激所引起。換言之，觸感痛 (allodynia)之基本特徵為感覺反應的定性改變及低疼痛臨 15 界值。在帶狀疱疹後遺神經痛中’其為神經病理性疼痛之 代表，確認87%的病患具有觸感痛（allodynia)。帶狀疱疹後 遺神經痛之強度宣稱是與觸感痛（allodynia)的程度成正 比。觸感痛（allodynia)，其為顯著壓制病患自由的症狀’引 人注意而作為帶狀疱疹後遺神經痛的治療標乾1 ° 2〇 疱疹為一種疾病，其中感染的疱疹病毒為造成襲擊的 神經元，以及70%的疱疹病患感覺嚴重疼痛。當疾病受到 治療時疼痛消失。然而，約10%之病患惟患所§胃的帶狀疮 疹後遺神經痛，其中即使疾病已治癒後’疼痛仍維持許多 年。在致病機轉方面，據稱疱殄病毒自神經節增殖，以及 11 200902002 在此增殖期間產生之神經損傷加速突觸之重整，因此造成 觸感痛（allodynia)，其為神經病理性疼痛。在臨床環境中， 年長者較容易出現帶狀疱疹後遺神經痛，以及7〇%或以上 的帶狀疱疹後遺神經痛病例發生在60歲或更老的病患。所 5使用的治療劑的例子包括抗癲癇藥劑、非固醇類消炎藥 劑、類固醇及類似藥劑，但沒有完全的治療法（參考文獻·
Kazuo Hanaoka、Itami-Kiso、Shindan、Chiryo-(疼痛基礎、 診斷及治療(Pain -Base, Diagnosis, and Therapy-))，Asakura
Shoten > 2004) ° 10 糖尿病性疼痛廣泛地分類成當高血糖症快速治療時發 生之急性疼痛，及由於例如脫髓鞘或神經再生等因素發生 之慢性疼痛。在此等糖尿病性疼痛形式中，慢性疼痛是因 為背根神經節發炎（由糖尿病之血流降低所導致）之神經 病理性疼痛，以及神經元之自發性放電及由神經纖維之後 15 續再生所造成之興奮性。 非固醇類消炎劑、抗憂鬱劑、辣椒素乳霜等已用於治 療。然而，沒有用於糖尿病性疼痛之治療的完美治療劑， 其能夠使用單一藥劑治癒所有糖尿病性疼痛類型（藥物的 進展（Progress in Medicine) ) ( Journal of Clinical and 20 Experimental Medicine)，第211冊，第 5號，2004，Special feature “Itami shigunaru no seigyo kiko to saishin chiryo ebidensu”（ “疼痛訊號的控制機輓及以最後證據為基礎的 治療（Control mechanisms of Pain Signal and Latest Evidence-based Therapy)” )。 12 200902002 在神經病理性疼痛中，抱怨慢性疼痛症狀直接干擾其 日常生活之病患的鎮痛治療改良生活品質。然而，據信由 嗎啡、非固醇類消炎鎮痛劑及類固醇所代表之中柩神經鎮 痛劑無法有效對抗神經病理性疼痛。在實用藥物治療中， 5 例如阿米替林（amitriptyline)之抗憂#劑；例如加巴喷丁 (Gabapentin)、普瑞巴林（Pregabalin)、卡馬西平 (carbamazepine)及苯妥英（phenytoin)之抗癲癇藥；以及例如 美西律(mexiletine)之抗心律不整藥亦使用且開藥供治療神 經病理性疼痛。然而，已知此等藥物具有下述副作用：阿 10 米替林(amitriptyline)造成例如口乾、嗜睡、鎮靜、便秘及 排尿困難等副作用。卡馬西平（carbamazepine)及苯妥英 (phenytoin)造成例如頭部輕飄感、出療、消化器官症狀及心 臟毒性等副作用。加巴噴丁 (Gabapentin)造成例如嗜睡及暈 眩等副作用。美西律(mexiletine)造成例如暈眩及消化器官 15 症狀之副作用。此等藥物，並非專一性神經病理性疼痛治 療劑，在藥物有效性及副作用之間具有不良的脫離關係， 因此造成治療滿意度低。因此，要求具有較高之口服投藥 效價及較低副作用之神經病理性疼痛治療劑。 最近，已研究具有TRPV1受體拮抗作用之化合物。各 20 自具有醯胺鍵結之已知雜環化合物係揭露於例如PCT公開 案第03/049702號（專利文件1)、PCT公開案第04/056774號 (專利文件2)、PCT公開案第04/069792號（專利文件3)、PCT 公開案第04/100865號(專利文件4)、PCT公開案第04/110986 號（專利文件5)、PCT公開案第05/016922號（專利文件6)、 13 200902002 PCT公開案第05/030766號（專利文件7)、PCT公開案第 05/040121號（專利文件8)、PCT公開案第05/046683號（專利 文件9)、PCT公開案第05/070885號(專利文件10)、PCT公開 案第05/095329號(專利文件11)、PCT公開案第06/006741號 5 (專利文件I2)、PCT公開案第06/038871號(專利文件13)，及 PCT公開案第06/058338號（專利文件14)。然而，此等專文 獻未露亞雜環基乙醯胺衍生物。 揭露具有亞雜環基主架構之化合物的相關技術之例子 包括PCT公開案第94/26692號（專利文件15)、PCT公開案第 10 95/06035號（專利文件16)、PCT公開案第98/39325號（專利文 件Π)、PCT公開案第03/042181號（專利文件18)、日本專利 早期公開案第2001-213870號（專利文件19)、PCT公開案第 06/064075號（專利文件20)、PCT公開案第07/010383號(專利 文件21)、Journal of Heterocyclic Chemistry，第 22冊，第 6 15 號，第 1511-18 頁，1985(非專利文件 l)、Tetrahedron Letters， 第42冊，第18號，第3227-3230頁，2001(非專利文件2)，及 Chemical & Pharmaceutical Bulletin，第 47冊，第 3號，第 329-339頁，1999 (非專利文件3)。 專利文件15揭露具有一結構之化合物的肌肉鬆弛劑， 20 該結構具有苯并亞σ比喃-4-基主架構或1,2,3,4-四氫-4-亞喹啉主架構，以及其中氫原子、烷基或環烷基係鍵結至 乙醯胺結構之Ν原子。然而，未揭露經取代之芳基、雜芳基 或類似基團係鍵結至Ν原子的化合物。專利文件丨6至18揭露 作為精胺酸血管升壓素#抗劑或催產素拮抗劑，具有特定 200902002 結構之化合物，該結構具有4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1、笨 重氮基鹽（benzodiazepine)主架構及其中經芳基羰基取代史 芳基係鍵結至主架構之第1位置的N原子。 專利文件19揭露作為用於靜電圖之調色劑的新穎電荷 5控制劑之2-(1，2-苯并亞異噻唾-3(2H)-基-1，1_二氧化物）乙隨 胺衍生物的特殊化合物，其中乙醯胺之N原子具有經取代之 苯基。 專利文件20揭露用於作為鈣蛋白酶（calpain)抑制劑之 2,3-二氫小氧代_1H-亞異喹啉_4_基衍生物的化合物，其具 10有特殊結構，該結構具有位在第3位置的第二丁基。 專利文件21揭露用於作為TRPV1受體拮抗劑之諾貝爾 亞雜環基乙酸胺衍生物。 在與羥基吲哚衍生物之合成有關的報導中，非專利文 件1揭路2、(ls2_二氫_2_氧代_3只_亞n引嗓_3_基)_N,N_二甲基· 15乙L胺。然而，經取代之芳基或雜芳基，或類似基團，未 鍵結至N原子。 非專利文件2揭露用於作為N-甲基天門冬胺酸 $ )七抗劑之⑴2,3,4·四氫-2-氧代苯重氮基鹽 &&胺衍生物的化合物，該化合物具有特殊結構， 2〇八本基係鍵結至乙醢胺之N原子。 專利文件3揭露用於作為非胜肽之精胺酸血管升壓 劑之(2,3,4,5·四氫，1H小苯重氮基鹽_5_亞基）乙醯胺 I基的化合物’其具有一特殊結構，於該結構中，2-°比 係鍵結至乙醯胺之N原子，以及苯重氮基鹽 15 200902002 (benzodiazepine)主架構不含取代基。 專利文件15至20及非專利文件1至3揭露化合物，其各 自具有亞雜環基主架構，但未揭露或建議TRPV1受體之拮 抗作用。 5 據報導，體溫的升高是由TPRV1受體拮抗劑之投藥所 造成（Journal of Medicinal Chemistry，第 48冊，第 6號，第 1857-72 頁，2005(非專利文件 4)) (Society Neuroscience Abstmct，30，計晝編號890.24，2004(非專利文件5))。 在藥品的開發中，要求不僅符合目標藥理活性，亦需 10 符合吸收、分佈、代謝、排泄及類似作用等嚴苛標準。關 於藥物之相互作用’脫敏感或对受性、口服投藥之消化吸 收、輸送至小腸的速率及首渡效應（first_pass effect)、器官 屏障、蛋白質結合、藥物代謝酶之誘發、代謝途徑及身體 清除率（body clearance)、投藥方法（施用部位、方法及目 15的）等荨’要求不同的曰程表。然而，很少發現符合此等 要求的藥物。 藥物開發中之此等總括性問題亦存在於TRPV1受體结 抗劑，以及TRPV1受體拮抗劑尚未在市場上販售。更特別 地，具有TRPV1受體拮抗作用之化合物亦包括使用性及安 20全性的問題。舉例而言，此等化合物具有低代謝安全性以 及此等化合物之口服投藥有困難；此等化合物呈現人類eag 相關基因（human ether-a-go-g〇 related gene (hERG))通道之 抑制活性，其可造成心律不整，以及此等化合物之藥物動 力學無法令人滿意。存在有將在臨床實驗階段暸解的問題。 16 200902002 舉例而言，根據投藥TRPV1受體拮抗劑建議體溫的改 變，但未發現有習知技術揭露解決此問題之衍生化合物的 方法。因此，已希望能有解決此等問題及具有高活性之化 合物。 5 此外，已希望能有與目前用於治療疼痛（包括上述之 神經病理性疼痛）的已知藥物相較，造成較低之上述副作 用的化合物。 (專利文件1)PCT公開案第03/049702號 (專利文件2)PCT公開案第04/056774號 10 (專利文件3)PCT公開案第04/069792號 (專利文件4)PCT公開案第04/100865號 (專利文件5)PCT公開案第(M/110986號 (專利文件6)PCT公開案第05/016922號 (專利文件7)PCT公開案第05/030766號 15 (專利文件8)PCT公開案第05/040121號 (專利文件9)PCT公開案第05/046683號 (專利文件10)PCT公開案第05/070885號 (專利文件11)PCT公開案第05/095329號 (專利文件12)PCT公開案第06/006741號 20 (專利文件13)PCT公開案第06/038871號 (專利文件14)PCT公開案第06/058338號 (專利文件15)PCT公開案第94/26692號 (專利文件16)PCT公開案第95/06035號 (專利文件17)PCT公開案第98/39325號 17 200902002 (專利文件18)PCT公開案第03/042181號 (專利文件19)日本專利早期公開案第2001 -213870號 (專利文件20)PCT公開案第06/064075號 (專利文件21)PCT公開案第07/010383號 5 (非專利文件 l)Journal of Heterocyclic Chemistry，第 22 冊，第6號，第1511-18頁，1985 (非專利文件2)丁6的1^(!1'〇111^1^18，第42冊，第18號， 第3227-3230頁，2001 (非專利文件3)Chemical Pharmaceutical Bulletin，第47 10 冊，第 3號，第 329-339 頁，1999 (非專利文件4)Journal of Medicinal Chemistry，第 48 冊，第6號，第1857-72頁，2005 (非專利文件5)Society for Neuroscience，計晝編號 890.20，2004
15 C發明内容I 發明揭露 本發明欲解決的問題 在上述的狀況下，已希望能有TRPV1受體調節劑，尤 其是可口服投藥、具有高安全性及具有絕佳有效性之 20 TRPV1受體拮抗劑，用於預防或治療涉及TRPV1受體之藥 劑’尤其是用於預防或治療疼痛的藥劑。在相關技術領域 中，阿米替林(amitriptyline)造成例如口乾、嗜睡、鎮靜、 便秘，及排尿困難之副作用；卡馬西平（carbamazepine)及苯 妥英(phenytoin)造成例如出殄、消化器官症狀及心臟毒性之 18 200902002 副作用；加巴喷丁 (Gabapentin)造成例如嗜睡及暈眩之副作 用；美西律(mexiletine)造成例如暈眩及消化器官症狀之副 作用；非固醇類消炎藥造成例如胃腸道損傷；以及c〇^ 抑制劑造成心臟衰竭之副作用。因此，已強烈希望能有— 用於預防或治療疼痛的藥劑，其可口服投藥至包括人類 喷乳動物，其在臨床上可容易使用(尤其，體溫改變極小)之 以及其中能克服至少-上述相關技領域中㈣題，例如， 與已知藥物相較造，造成較少之上㈣作用者，不 10 15 20 電流之抑制個者，具有令人滿意之代謝安全性者， 之有令人滿意之藥物動力學者，具有絕佳 您冷解度者，或不造成體溫升高者。 解決問題之方法 本發日歧供—種鑛TRpvi^M合物， 可接受之鹽類，及其溶劑化物 ”桌學上 雜環美，、尺由式⑴所代表之亞 雜衣基-N-(方基）乙醯胺衍生物，其 是幾基、磺醯基或氧原子中任一者、：至_ (尤其 基-氮原子；TRPV1受體調節劑，尤^環係鍵結至醯胺 劑，以及用於預防或治療疼痛之藥劑:：:RPV1雙體括抗 治療神_理性疼痛之_， Ί用於預防或 疼痛之藥劑，其等含有該衍生物作為用==治療發炎性 本發明之優點 注成刀。 為了解決上述問題及獲得具有 之調節™^受體之功能的化合物，:王&及絕佳有效性 行徹底的研究以及發現到，具有由式^月之么明人已進 X (1)所代表之亞雜環基 19 200902002 主架構的N-(芳基)-乙醯胺衍生物，其中縮合至含氮環（尤 其是羰基、磺醯基或氧原子中任一者）之苯環係鍵結至醯 胺基-氮原子，及該衍生物之藥學上可接受之鹽類及其溶劑 化物，具有絕佳之調節TRPV1受體之功能的活性，以及此 5 等化合物之群組具有至少一下述特徵：化合物具有高代謝 安全性、絕佳的口服吸收性，或不造成體溫升高（尤其是 體溫的改變極少）。因此，包含此等化合物中之一者作為 活性成分的藥學組成物，有希望作為可口服投藥之用於預 防或治療疼痛的藥劑，作為用於預防或治療神經病理性疼 10 痛之藥劑，或用於預防或治療發炎性疼痛之藥劑。 【實施方式3 實施本發明之最佳態樣 本發明提供由式（I)所代表之亞雜環基-N-(芳基）乙醯 胺衍生物，其中縮合至含氮環（尤其是羰基、磺醯基或氧 15 原子中任一者）之苯環係鍵結至醯胺基-氮原子，該衍生物 之鹽類，包含該衍生物或其鹽類之藥學組成物，以及該衍 生物或其鹽類之藥學用途。 現將描述本發明之具體例。在有關本發明之化合物的 說明中，舉例而言，除非另外指明，專門用語“Cy”意指 20 線性基圑之“具有1至6個碳原子之線性或分支的鏈”，以 及環狀基團之“構成環的碳原子數目”。 由本發明之式（I)所代表的化合物之分子量無特別限 制。然而，分子量較佳為700或更低，以及較佳為550或更 低。當化合物之結構在目前的藥物設計中指明時，除了具 20 200902002 例如分子量之限制一般 有藥理學特徵之基本主架構之外 用於作為另一重要因素。 [本發明之具體例] [1]本發明之第一具體例 本發明之第一 類’及其溶劑化物 [Ch. 1] ^體例為由式(1)所代表之化合物，其鹽
(其中k、m、咖各自獨立地代表整數〇至2 ;」及q代表整 10數OhR1代表選自於下述群組之基團··函素原子、經取 代或未經取代之烴基、經取代或未經取代之雜環基、經取 代或未經喊之氧基 '練代絲經取代之Cl 6炫氧 基幾基、可由經取代或未經取代之c16餘所單_取代或二_ 取代之胺基、經保護或未經保護之經基、經保護或未經保 15護之絲、可由經取代或未經取代之C1.6炫基所單-取代或 一-取代之胺基甲醯基、1.6貌醯基、硫基、C16炫基 21 】'6 】'6200902002 亞尹、醯基、c16燒基續酿基、可由經取代或未經取代之 烧基所單·取代或二_取代之胺項酿基、肖基；R2代表 述自於下述群組的基團：鹵素原子、經取代或未經取代之 月女基、經取代或未經取代之烴基、經取代或未經取代之芳 5族雜％基及氧基，或二成對的或鄰近的^可彼此結合以形 成〇2-6伸烷基，以及與該二R2，S所連接的碳原子一起形成環 狀環基，或該環狀環基可形成含有氧原子或氮原子之非芳 族雜環基；Xi代表氧原子、视3_ (其中R3為氫原子、經取 代或未經取代之扭基、經取代或未經取代之雜環基，或經 10取代或未經取代之醯基），或-S(0)r-(其中r為整數〇至2); &代表亞甲基、氧原子、_nr3-(其中R3為氫原子、經取代 或未經取代之烴基、經取代或未經取代之雜環基，或經取 代或未經取代之醯基），或_S(〇)r_ (其中Γ為整數〇至2); W代表亞甲基、基’或續酿基；R代表氯原子、經取代 15 或未經取代之烴基、經取代或未經取代之雜環基，或經取 代或未經取代之醯基；R8、R9A^R9B各自獨立地代表氯原 子、iS素原子、經取代或未經取代之烴基、經取代或未經 取代之雜環基、經取代或未經取代之(：10烷氧基、經取代或 未經取代之C16烧氧基羰基、可由經取代或未經取代之c 1 -6 20烷基所單-取代或二-取代之胺基、經保護或未經保護之羥 基、經保護或未經保護之羧基、可由經取代或未經取代之 Cy烷基所單-取代或二-取代之胺基曱醯基、C16烷酸基、 C!—6烧硫基、Cy炫基亞續醯基、烧基續酿基、可由經取 代或未經取代之Ci·6炫基所單-取代或二-取代之胺福酿 22 200902002
9A 9B 基、氰基或硝基；、及一各自獨立地代表單鍵、-CR R -、 氧原子；-NR1、（R1<5代表氫原子、經取代或未經取代之烴 基、經取代或未經取代之雜環基，或經取代或未經取代之 醯基），或-S(0)t-(t為整數0至2)，含有乂1及又2之環中的 5 虛線代表二環之縮合；環部分代表五-或六-員芳基環或雜芳 基環；以及界於1^及1^2之間的實線及虛線為單鍵或雙鍵， 以及波浪線代表E-異構物或Z-異構物），其限制條件為當
9A 9B W代表亞甲基時，！^為氧原子及1^2為-01 R -，及排除下 述任一化合物： 10 (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)- 基)-N-(3-羥基-2-氧代-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）乙醯胺； (E)-2-(7-三氟甲基-2,3-二氫-1-戊醯基亞喹啉-4(1H)-基)_N-(3,4-二氫-3-羥基（1H)喹諾_2_酮_5_基）乙醯胺； (E)-N-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基）-2-(7-三 15 氟甲基-苯并二氫亞吡喃-4-基）乙醯胺； (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5-(2H)-基)-N-(3,4-二氫-1H-喹諾-2-酮-7-基）乙醯胺； (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(2-喹諾酮-7-基）乙醯胺； 20 (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)- 基）-N-(2-氧代二氮。弓卜朵-6-基）乙酸胺； (Ε)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氳苯并[b]亞噁庚-5(2Η)-基)-Ν-(2Η-苯并[1,4]噁嗪-3(4Η)-酮-6-基）乙醯胺； (Ε)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2Η)- 23 200902002 基)-N-(3,4-二氫_〗H_喹諾_2_酮·6_基）乙醯胺； (E)l(8-三氣甲基·3,4·二氫笨并问亞噁庚_5㈣_ 基)-Ν-(2,3-二氫-異吲哚_ι_酮-6_基）乙醯胺； 5 间-2-(8-三氟甲基-3,4-二 基)-Ν-〇喧諾終8_基）乙醯胺； (Ε)-2-(8-三氟甲基-3,4-二 氫苯并[b]亞噁庚-5(2Η)- 基)-Ν-(2-氧代-I，2,3,4-四氫喧啉I基）乙醯胺 氫苯并[b]亞噁庚-5(2Η)- (E) 2-(8-二氟甲基-3,4-二氫苯并问亞噁庚_5(2Η)_ 基)-Ν-(2-經基乙基_2,3_二氫-異啊小酮_6_基）乙酿胺； 10 15 (Ε)_2_(8-二氣甲基·3,4·二氫笨并间亞噁庚_5(2Η)_ 基)-Ν-(3,4-二氫-(2Η)_異啥琳小酉同^基）乙廳胺； (Ε)-2-(8-二氣甲基-3,4-二氫苯并间亞噁庚_5(2Η)_ 基）N-(l-曱基-2-氧代-1，2,3,4-四氫啥琳·7_基）乙醯胺； (E)-2-(l-(2,2-二氟丁醯基)_7_三氟甲基_2,3_二氯亞喹 琳-4⑽基)-Ν-(3_經基_2_氧代w，氯啥琳_5_基）乙 醯胺； (Ε)-2-(8-二氟甲基_3,4_二氫笨并问亞噁庚·5(2Η)_ 基)·Ν_(4_(2_經基乙基+苯并噁嗪部η)晒_6_基）乙 醯胺； 20 (Ε)_2_(8_二氟曱基_3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2Η)-基 _Ν-(4-(2-羥基乙醯基)-3,4-二氫_2Η_苯并[b][14]噁嗪_6_基) 乙醯胺； (E)-2-(8-三氟甲基-3，4-二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)_基 -N-(4-(2-羥基丙醯基)-3，4-二氫-2H-苯并[b][ 1,4]噁嗪-6-基) 24 200902002 乙醯胺；以及 (E)-2-(8-三氟甲基_3 4_二氫苯并叫亞噁庚_5(2H)基 -N-(4-(2-羥基乙基)_3，4_二氫_2H苯并问[〗，4]噁嗪_6基）乙 酿胺。 5 現將明確地說明使用於上述具體例[1]之化合物的式(I) 中的每一基團。在下述說明中，專門術語“q:意指碳原 子之數目範圍為1至6。舉例而言，Cy烷基代表具有1至6 個威原子之院基。 [1-1]在由式(I)所代表之化合物中，尺1為_素原子、經 10取代或未經取代之烴基、經取代或未經取代之雜環基、經 取代或未經取代之c烷氧基、經取代或未經取代之c烷 1-6 氧基幾基、可由經取代或未經取代之C16烷基所單-取代或 一-取代之私基、經保護或未經保護之經基、經保護或未經 保護之羧基、可由經取代或未經取代之C16烷基所單·•取代 15 或二-取代之胺基曱醯基、q 6烷醯基、烷硫基、（:i 6烷 基亞磺醯基、C烷基磺醯基、可由經取代或未經取代之c 1 -6 烷基所單-取代或二-取代之胺磺醯基、氰基或硝基。在此等 基團中’較佳為經取代或未經取代之烴基。 鹵素原子”的例子包括氟原子、氣原子、漠原子， 20 及蛾原子。 “經取代或未經取代之烴基”之“烴基”包括脂族烴 基、環脂族烴基及芳基。在此等基團中’較佳為脂族烴基。 “經取代或未經取代之脂族烴基”之“脂族烴基”的 例子包括線性或分支烴基’例如烷基、烯基及炔基。 25 200902002 “烷基”之例子包括cM0(較佳為cl 6)烷基，例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、丨_甲基丁基、 2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基'卜甲基戊基、 5 2_甲基戊基、3-甲基戊基、二甲基丁基、1，2-二f基丁 基、2,2-二f基丁基、ι，3-二甲基丁基、2 3_二甲基丁基、 3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2_乙基丁基、l5l2_三甲基丙 基、1，2,2-三甲基丙基、卜乙基甲基丙基、丨_乙基_2_甲基 丙基、正己基、1-甲基-庚基，及正壬基。 10 “烯基”之例子包括C2_6稀基，例如乙烯基、烯丙基、 異丙烯基、2-甲基烯丙基、丁烯基、戊烯基及己烯基。 “炔基”之例子包括Gw炔基，例如乙炔基、丨_丙炔 基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。 %脂族烴基之例子包括飽和及不飽和環脂族烴 15基，例如環烷基、環烯基及環烷二烯基。 衣烧基之例子包括〇3_9環烧基，例如環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及環壬基。 “環烯基”之例子包括環烯基，例如1-環丙烯 基、1-環丁烯-1-基、環戊烯基、2_環戊稀小基、3_環 2〇戊烯-1-基，及1_環己稀小基。 環烷二烯基”之例子包括Co環烷二烯基，例如2,4_ ί哀戊二烯_1_基及2,5_環己二烯_丨_基。 ^ 芳基”之例子包括C6-u芳基，例如苯基、萘基、聯 本基、基、菲基、醋蒽基及5,6,7,8_四氫萘基；以及部 26 200902002 分氫化稠合芳基，例如二氫化節基及四氣蔡基。 在尺中，'經取代或未經取代之雜環基” 例子包括芳族雜環基及飽和或不飽和非芳族雜環基二: 例子包括五-至十四_貝環，較佳為 '^ I、 5 10 15 20 盾；夕冰入 芏十一—貝環，除了碳 、 3有至少一雜原子（較佳為1至4個雜々子） 其係選自於N、〇及S。 尽千）’ 方族_基”包括單環芳麵環基及稠合芳族雜产 土地，單環芳族雜環基各自具有五或六·員環。^ 之例子包括°比略基、吱喃基、嗟吩基、咪絲"亞錢 異射基”塞絲、異姆、㈣基、似三越土、 ，基、u，^二 咬咱基、取塞二唾基、以紅絲、u，n錢、 ' °tb〇^' ' ’’ -一 1，2,5_二絲、135_三嗪基，及嗟二★基。 杈佳地，稠合之芳族雜環基各自具有八-至十二。 ，此等基團包括例如自藉由上述五_或六_員芳族環與 — )方族％(例如苯環）縮合所形成 壤，絲任何氫原子所獲得的單價基團。 …其等之特殊例子包括D㈣基、異十朵基、出令坐基、 苯!!、夫喃基（2基）、異笨并°夫喃基、苯并餅基(-2-基）、 異苯并嗔吩基、、苯并°引。坐基、苯并。惡。坐基(-2-基）、U_苯并 異心坐基轉嗟唾基(_2_基）、i，2-苯并異嘴唾、扭苯并 吼喃基(各基）、_苯并咪哇基(-2-基）、1H_苯并三吐基、 .Μ-苯并噪嗓基、4H_M_苯并嗔嗪基、啥琳基、異啥琳 27 200902002 基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、萘嗪基 (naphthylizinyl)、嗓呤基、蝶啶基、咔唑基、咔喊基、吖。定 基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、啡噁噻基、噻慧基、 菲0疋基、一氮雜菲基、中氮茚基(丨11(|〇112_1)、（4,5,6,7-)四 5氫嗟嗤并[5,4-c]吼啶基(_2_基）、（4,5,6,7_)四氫噻吩并[3,2_c] °比咬基、（1，2,3,4-)四氫異喹啉基(-6_基）、噻唑并[5 4_c]吡咬 基(-2-基）、°比嘻并[i，2-b]噠唤基、。比唾并[i，5-a]°比咬基、咪 唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并[^胃切噠 唤基、咪唾并[l，5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-&]吼啶基、 10 1，2,4-二0圭并[4,3-b]嚷嗪基、色原烯基(chromenyl)(2H-色原 烯基）、lH-η比唑并p，4-b]吼啶基，以及[1，2,4]三唑并[1,5a] 嘧啶基（較佳具體例係描述於括弧中）。 其例子亦包括部分氫化稠合之芳族雜環基及類似基 團，例如四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫苯并噁氮雜基、 15四氫苯并吖庚因基、四氫萘吡啶基、四氫喹喔啉基、苯并 二氫°比喃基、二氫苯并噁嗪基、3,4_二氫_211_丨,4_苯并噻嗪 基、二氫苯并噻唑基、3 4_二氫_2H_14_苯并噁嗪基、異苯 并二氫°比喃基、二氫吲哚基、蝶啶基、2,3-二氫苯并[b][l,4] 二噁烯基、1,2,3,4-四氫-1·甲基喹啉基、l53_二氫_丨_氧代異 20苯并呋喃基，及6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]。比啶基。 非芳族雜環基”之例子包括三-至八-員飽和及不飽 和非芳族雜環基，例如氮雜環丁基、環氧乙烷基、氧雜環 庚烧基(oxepanyl)、環硫基(thietanyl)、。比哈烧基、四氫吱喃 基、四氫噻吩基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、四氫吡 28 200902002 喃基、旅唤基、嗎琳基、嗯唑琳基、嗔„坐琳基、硫代嗎琳 基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)及奎寧環基。 在“經取代或未經取代之c16烷氧基”中，c16烷氧基 之例子包括曱氧基'乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 5異丁氧基、第二丁氧基'第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、 3-戊氧基、第三戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、ι,2_二 曱基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、環丙氧基、環丁氧 基、環戊氧基、環己氧基 '環丙基甲氧基、1_環丙基乙氧 基、2-環丙基乙氧基、環丁基甲氧基、2-環丁基乙氧基，及 10 環戊基曱氧基。 在“經取代或未經取代之C烷氧基羰基”中，C烧 1-6 氧基羰基之例子包括曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基数 基、異丙氧基魏基、丁乳基幾基、異丁氧基幾基、第二丁 氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、 15新戊氧基幾基、第三戊氧基幾基、己氧基幾基、環丙氧基 羰基、環丁氧基羰基、環戊氧基羰基、環己氧基羰基、環 丙基甲氧基羰基、卜環丙基乙氧基羰基、2-環丙基乙氧基羰 基、環丁基甲氧基羰基、2-環丁基乙氧基羰基，及環戊基 甲氧基羰基。 20 在“任意地由經取代或未經取代之C, <烷基所單-取代 I -0 或二-取代之胺基中’可由\ 炫基所單-取代或二-取代之 胺基意指胺基，其中胺基之—或二個氫原子可由上述之 “Ci.6烷基，，所取代。其等之特定例子包括胺基、甲基胺 基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁 29 200902002 基胺基、戊基胺基、異戊基胺基、己基胺基、異己基胺基、 二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、 二丁基胺基、二戊基胺基、乙基曱基胺基、甲基丙基胺基、 乙基丙基胺基、丁基甲基胺基、丁基乙基胺基，及丁基丙 5 基胺基。 “經保護或未經保護之羥基”之保護基的例子包括烷 基保護基，例如甲基、第三丁基、苯甲基、三苯甲基，及 甲氧基曱基；矽烷基保護基，例如三甲基矽烷基及第三丁 基二甲基矽烷基；醯基保護基，例如甲醯基、乙醯基，及 10 苯甲醯基；以及碳酸鹽保護基，例如甲氧基羰基及苯曱氧 基羰基。 “經保護或未經保護之羧基”之保護基的例子包括烷 基酯保護基，例如曱基、乙基、第三丁基、苯甲基、二苯 基甲基及三苯甲基；以及矽烷基酯保護基，例如三甲基矽 15 烷基及第三丁基二甲基矽烷基。 在“任意地由經取代或未經取代之Cm烷基所單-取代 或二-取代之胺基曱醯基”中，可由Cw烷基所單-取代或二 -取代之胺基甲醯基意指胺基曱醯基，其中鍵結至胺基甲醯 基之氮原子的一或二個氫原子可由上述之“C!_6烷基”所 20 取代。其等之特定例子包括胺基甲醯基、甲基胺基曱醯基、 乙基胺基甲醯基、丙基胺基甲醯基、異丙基胺基甲醯基、 環丙基胺基甲醯基、丁基胺基甲醯基、異丁基胺基曱醯基、 戊基胺基曱醯基、異戊基胺基甲醯基、己基胺基甲醯基、 異己基胺基甲醯基、二甲基胺基甲醯基、二乙基胺基曱醯 30 200902002 基、二丙基胺基甲醯基、二異丙基胺基甲醯基、二丁基胺 基甲醯基、二戊基胺基甲醯基、乙基甲基胺基甲醯基、甲 基丙基胺基曱醯基、乙基丙基胺基甲醯基、丁基甲基胺基 甲醯基、丁基乙基胺基曱醯基，及丁基丙基胺基甲醯基。 5 “Cu烷醯基”之例子包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、 丁醯基、異丁醯基基、戊烯基、異戊烯基、新戊醯基，及 己醯基。
Ci_6硫代烧基之例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫 基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁 10 硫基、戊硫基、異戊硫基、第三戊硫基、新戊硫基、2-甲 基丁硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、環 丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基、環丙基甲硫基、 1-環丙基乙硫基、2-環丙基乙硫基、環丁基甲硫基、2-環丁 基乙硫基基，及環戊基甲硫基。 15 “Cy烷基亞磺醯基”之例子包括甲基亞磺醯基、乙 基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、丁基亞磺 醯基、異丁基亞磺醯基、第二丁基亞磺醯基、第三丁基亞 磺醯基、戊基亞磺醯基、異戊基亞磺醯基、第三戊基亞磺 醯基、新戊基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、1,2-二甲基 20 丙基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、己基亞磺醯基、環 丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基、環戊基亞磺醯基、環己 基亞磺醯基、環丙基曱基亞磺醯基、1-環丙基乙基亞磺醯 基、2-環丙基乙基亞磺醯基、環丁基曱基亞磺醯基、2-環丁 基乙基亞磺醯基，以及環戊基甲基亞磺醯基。 31 200902002 “Cw烷基磺醯基”之例子包括甲基磺醯基、乙基磺 醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基 磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、戊基磺醯基、 異戊基磺醯基、第三戊基磺醯基，新戊基磺醯基、2-曱基丁 5 基磺醯基、1，2-二甲基丙基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基、己 基石黃酸基、環丙基續酿·基、壞丁基績酸基、環戊基續酿基、 環己基磺醯基、環丙基甲基磺醯基、1-環丙基乙基磺醯基、 2-環丙基乙基磺醯基、環丁基甲基磺醯基、2-環丁基乙基磺 醯基，及環戊基甲基磺醯基。 10 在“可由經取代或未經取代之CN6烷基所單-取代或二 -取代之胺磺醯基”中，可由Cu烷基所單-取代或二-取代之 胺磺醯基意指胺磺醯基，其中鍵結至胺磺醯基之氮原子的 一或二個氫原子可由上述之“Q_6烷基”所取代。其等之特 定例子包括胺磺醯基、甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、丙 15 基胺磺醯基、異丙基胺磺醯基、環丙基胺磺醯基、丁基胺 石黃酸基、異丁基胺續酿基、戊基胺績酷基、異戊基胺礦酿 基、己基胺磺醯基、異己基胺磺醯基、二曱基胺磺醯基、 二乙基胺磺醯基、二丙基胺磺醯基、二異丙基胺磺醯基、 二丁基胺石黃酿基、二戊基胺續酿基、乙基甲基胺續酿基、 20 甲基丙基胺磺醯基、乙基丙基胺磺醯基、丁基曱基胺磺醯 基、丁基乙基胺磺醯基，及丁基丙基胺磺醯基。 在R1中，“經取代或未經取代之烴基”、“經取代或 未經取代之雜環基”、“經取代或未經取代之Cm烷氧 基”、“經取代或未經取代之Cm烷氧基羰基”、“可由經 32 200902002 取代或未經取代之Cm烷基所單-取代或二_取代之胺 基“可由經取代或未經取代之烷基所單_取代或二_ 取代之胺基甲醯基”、或“可由經取代或未經取代之C16 烷基所單-取代或二•取代之胺磺醯基，，之“取代基，，的例 5子包括：⑷烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基，及環烯基； (b)雜環基，（c)胺基’（d)亞胺基、脒基、經基、疏基，及氧 基；（e)鹵素原子，例如氟、氯、溴及碘、氰基及硝基；⑴ 羧基；以及(g)胺基甲醯基、硫代胺基甲醯基、磺醯基、亞 石只醯基、硫基，及酸基。在上述(a)至（§)中，除了（e)之外的 10基團可進一步具有一取代基。上述R1中之基團可任擇地由工 至5値如每一 R1中“經取代或未經取代之基團，，的取代基 所取代。現在將明破描述取代基(a)至(g)之例子。 (a) 烷基 '烯基、炔基、芳基、環烷基及環烯基可為提 及作為R1之挺基的例子之任何“烧基”、“稀基”、 15 炔基”、“芳基”、“環烷基，，及“環烯基，，。較佳之 基團為Cw烷基、CM烯基、Ch炔基、c6_M芳基、c3_7環烷 基及C3_6環烯基。 此等基團可進一步包含一任擇之基團汜（其中RI代表 選自於Cw烷氧基、Cw烷氧基羰基、羧基、可由ci 6烷基所 20單-或二-取代基之胺基曱醯基' ii素、Cu烷基、齒化Cu 烷基、可由C,—6烷基所單-或二-取代基之胺基、c26烯醯基 胺基、硝基、羥基、苯基、笨氧基、苯曱基、η比啶基、氧 基、氰基及脒基）。 (b) 雜環基可為提及作為Ri之“雜環基”的例子之任 33 200902002 何芳族雜環基，，及“非芳族雜環基” 包括⑴“五-或六項、單環芳族雜環基”㈣’雜環基 -員、稠合、芳族雜環基”，以及(iii)“二（11)八_至十二 不飽和、物錄環基，，，除了碳原;；和或 個選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子/、至4 此等基團可進—步包括⑴個任 職表例如氣、氯、漠或峨之齒素原子^ (”中 1丨-6 規暴、 烷醯基，或笨曱醯基）。 - ⑷“經取代或未經取代之胺基，，可為例如可由取代 10基腿（其中腿代表選自於c16烧基、C1顧基、C2 6婦 驢基、苯甲ϋ基、苯甲基、苯基、可由選自於Ci 6烧基、齒 素，及三氟甲基之基團所取代之吡啶基，以及可由丨至5個 鹵素原子所取代的Cw烷氧基羰基之基團）所單_取代或二_ 取代之胺基，或可由選自於Cl_6烷基、CV1G芳烷基及(：6-10芳 15 基之基團所代的三-至八-員單環胺基。 (d) ‘‘經取代或未經取代之亞胺基、經取代或未經取代
之脒基、經取代或未經取代之羥基，及經取代或未經取代 之酼基”中之取代基的例子包括如描述於上述(c)中之RIII (其中RIII代表選自於Cm烷基、CN6烷醯基、C2-6烯醯基、 2〇 苯甲醯基、苯甲基、苯基、可由選自於Cw烷基、画素，及 三氟曱基之基團所取代之吡啶基’以及可由1至5個鹵素原 子所取代的Cw烷氧基羰基之基團）。 因此，（d)之例子包括Cw烷基亞胺基、亞胺曱基、脒 基、Cw烷氧基、苯甲氧基、Cw烷醯氧基、苯氧基、可由 34 200902002 自於c】-6烷基、南素，及三氟曱基之基團所取代之吡啶 基’及氧基。 (e)之例子包括例如氟、氯、溴及碘之鹵素原子；氰基； 以及硝基。 5 (Θ經取代或未經取代之羧基”包括羧基、C!-6烷氧 基故基、芳氧基羰基及C61G芳基_Ci 4烷氧基羰基。在此 等⑴中的芳基可進一步由取代基RIV所取代。RIV代表可由 下述基團所單取代或二-取代之胺基：取代基RII'(其中RII， 、表〗·6燒*基、Cl-6貌醯基，或苯曱醢基）、鹵素原子、經 10基、稍基、氰基、可由丨至5個鹵素原子取代之Ci 6烷基，或 可由1至5個齒素原子取代之烷氧基。 (g)經取代或未經取代之胺基甲醯基、經取代或未經 取代之代胺基甲醯基、經取代或未經取代之續醯基、經 取代或未經取代之亞磺醯基、經取代或未經取代之硫基基 15團，以及經取代或未經取代之醯基”的例子包括由 -CONRgRg、-CSNRgRg’、_s〇y_Rg，或_c〇-Rg所代表之基 團，其中Rg代表氫原子或取代基RV (其中Rv代表Cw烷 基、C3—6環燒基、Cqo芳基、C7_1Q芳燒基，或雜環基；雜環 基為（i)五-或六-員單環芳族雜環基、（丨丨)八_至十二員稠合芳 20族雜環基，及(111)含有三-至八-員飽和或不飽和非-芳族雜環 基中任一者，其除了奴原子之外，含有1至4個選自於氧原 子、琉原子及II原子之雜原子；及可進一步由1至5個上述 之(f)的取代基Riv所取代的烷基、環烷基、芳基、芳烷基， 或雜環基）；Rg’為氫原子或選自於Cw烷基、c3-6環烧基， 35 200902002 及C7-丨〇芳烷基之基團；以及y為〇、丨，或2。 U-1-a]在由具體例[1]之式(I)所代表之化合物中，Ri之 例子較佳地包括_素原子、經取代或未經取代之烴基、經 取代或未經取代之雜環基，及經取代或未經取代之cl6烷氧 5基。“經取代或未經取代之烴基，’及“經取代或未經取代 之雜環基”的例子包括（I)CVh)烷基、（2)C2.6烯基、（3)C2-6 快基、（4)C3_9環烷基、（5)C3-6環烯基、⑹C4_6環烷二烯基、 (7)C6-U芳基、⑻雜環基，各自除了碳原子之外，含有丨至4 個選自於氧原子、硫原子，及氮原子之雜原子，雜環基係 10選自於⑴五-或六-員、單環芳族雜環基、（ii)八-至十二-員、 稠合芳族雜環基，及(iii) “三-至八_員、飽和或不飽和、非 芳族雜％基”；以及(9)經取代或未經取代之C16烷氧基。 在（1)至（9)中每一基團可為未經取代或經選自於如下文中 所述之(a-Ι)至(g-i)之種類的1至5個取代基所取代。 種類如下： (a-1):取代基包括Cl_6烷基' C2 6烯基、c2 6炔基、 芳基、Cm環烷基及c：3·6環烯基。此等取代基可進一步由取 代基RI (其中RI代表選自於CM燒氧基、C] A烧氧基幾基、 羧基、可任意地由Cw烷基所單-取代或二_取代之胺基甲醯 20基、齒素、Cl-6烷基、鹵化Cu烷基、可任意地由Ci 6烷基所 單-取代或二-取代之胺基、C26烯醯基胺基、硝基、羥基、 。比°定基、氣代、氰基及脒基)所取代。 (b-l):取代基可為⑴五-或六項、單環芳族雜環基， (ii)八-至十二-員、稠合芳族雜環基之雜環基中任—者，以 36 200902002 及(iii) “三-至八-員、飽和或不飽和、非-芳族雜環基，其除 了碳原子之外’含有1至4個選自於氧原子、硫原子，及氮 原子之雜原子。此等雜環基可進一步由取代基RII(其中RII 代表選自於例如氣、氯、溴及峨之_素原子、C16烧基、C! 6 5 烷醯基，及苯甲醯基的基團）所取代。 (c-1) : (c-1)中之取代基包括可由取代基RIII所取代之 胺基（其中R1II代表選自於Ci 6烷基、（：μ6烷醯基、C2_6烯醢 基、苯甲醯基、苯甲基、苯基、可由選自於Cy烷基、鹵素 及三氟甲基之基團所取代之吡啶基，及可由1至5個i素原 10子所取代之Cy院氧基羰基的基團），或可由選自於C16炫 基、c7_iQ芳烷基，及c6_1Q芳基之基團所取代的三-至八-員、 單環胺基。 (d-Ι) : (d-Ι)中之取代基包括亞胺基、脒基、經基、疏 基及氧基。此等取代基可由選自於上述(c-1)中描述之取代 15 基RIII的基團所取代。 (e-Ι) : (e-Ι)中之取代基包括例如氟、氯、溴及碘之鹵 素原子、氰基及硝基。 (f-l):(f-l)中之取代基包括羧基、(：μ6烷氧基羰基、c7_u 芳氧基羰基，及C6_1G芳基-Cm烷氧基羰基。（f-1)中之芳基可 20 進一步由取代基RIV’（其中RIV·代表可由選自於上述(c-1) 中所描述之RIII的基團所單-取代或二-取代之胺基、可由1 至5個鹵素原子所取代之c烷基或c, <烷氧基、i素原子、 1-b I -6 羥基、硝基及氰基)所取代。 (g-Ι) : (g-ι)中之取代基包括由-CONRgRg'、 37 200902002 -CSNRgRg’、-CO-Rg及-SOy-Rg所代表之基團，其中Rg代表 氫原子或取代基RV (其中RV代表Ck烷基、C3環烧某、 C6-1G方基、匸7_丨。方纟元基或雜環基，雜壞基為⑴五-咬丄員單 環芳族雜環基、（ii)八-至十二-員稠合芳族雜環基及(出) 5三-至八-員飽和或不飽和之非芳族雜環基，其除了碳原子之 外，含有1至4個選自於氧原子、硫原子及氮原子之雜原子 中任一者；以及可進一步由1至5個如上述⑺之取代芙 所取代的烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜環基）；Rg， 為氫原子或選自於Cl_6烧基、c36環烧基及c71〇芳燒基之基 10 團；以及y為〇、1，或2。 在列示於上述之（a-Ι)至（g-Ι)的基團中，“特佳之基 團”包括取代基，例如Ci—烷基、ο：”烯基、c2 6炔基、鹵素 原子、南化Ci-6燒基、氰基、胺基、羥基、胺基曱醯基、C 烷氧基、（：2 6烯氧基、C：2 6炔氧基、Cy硫代烷基、q 6烷基 15亞磺醯基、Cy烷基磺醯基、單/二¢^6烷基胺基、^ 6烷氧 基啟基、ca-6烷醯基、cZ-6烷醯基胺基、羥基-Cl 6烷基、q 6 烷氧基Ay烷基、羧基_Ci 6烷基、Ci 6烷氧基羰基'Μ烷 基、胺基甲醯基-Cw烷基、N-Cw烷基胺基甲醯基七以烷 基、n，n-:Ci_0烷基胺基甲醯基_c!_6烷基、苯基、苯氧基、 2〇苯硫基、苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、苯甲基、苯甲醯基、 嗎啉基氣代、嗎啉基羰基、嗎啉基磺醯基、5-三氟甲基吡 啶_2_氧基、喹喔啉-2-基、（吡啶-4-基）甲基、l，2,3-噻二唑_4_ 基比唑-1-基、4-氯苯基、四氫呋喃基及環氧乙烷基 (oxyranyl)。在此等取代基令芳族環可進一步由出個選 38 200902002 自於下述之取代基所取代：選自於A素原子、三氟曱基、 氰基、羥基、胺基、硝基、羧基、胺基曱醯基、烷基、 CV6烷氧基、單/二CN6烷基胺基、二-Cm烷基胺基曱醯基、 (V6烷氧基羰基、N-C16烷基胺基甲醯基、Ν,Ν-二C16烷基 5 胺基曱醯基，及C2 6烯醯基胺基。 [l-1-b]較佳地，R1為鹵素原子，及烷基、（2)C2_6 烯基、（7)C6_14芳基，及(9)CK6烷氧基。（1)、（2)、（7)及(9) 中每一基團係任意地由1至5個選自於上述[1-1]中（a-Ι)至 (g-Ι)之種類的取代基所取代（尤其是列為“特佳之基 10 團”）。 [l-1-c]更佳地，R1為鹵素原子（氟原子、氯原子、溴 原子，或碘原子），以及C16烷基（尤其是CN4烷基）或Cy 烷氧基（尤其是Cy烷氧基），其可由1至5個鹵素原子所取 代。 15 [Μ-d]又更佳地，R1為鹵素原子（特佳地為氟原子或 氯原子），以及Cm烷基或Cm烷氧基，其任意地由1至5個 鹵素原子所取代。更特別地，其例子包括氟原子、a氯原 子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 20丙氧基、丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、三氟甲氧基 及四鼠乙氧基。 [Μ-e]特佳地，R1為氟原子、氯原子、異丁基、第三 丁基、三氟曱基或四氟乙氧基。又更佳地，R1為三氟曱基。 [1-2]在由具體例[1]之式（I)所代表之化合物中，n為整 39 200902002 數0至2。較佳地，n為1或2，以及更佳地，福工。 R之取代位置可為任何位置’但是除了式⑴中由 ‘‘環”所代表之五-或六-員芳基環或雜芳基環之縮合位置 以外。 [1-2-1]更佳地’當“環”為六_員環時，較佳地至少一
Rlfs鍵結至自接近下述部分結構式（其中'至〜各自為ch 或N)中亞環基之碳原子的縮合位置，順時針的方向數來第 4位置（A2)。 [Ch. 2]
[l-2-la]舉例而言，此位置對應苯并二氫吡喃環、吡啶 并苯并二氫吡喃環、2,3-二氫喹啉環或類似結構之第7位 置，其屬於主架構，其中m=1&q=0，或異苯并二氫吡喃環 或類似結構’其屬於主架構，其中m=〇及q=1。 [1 -2-1 b]此位置對應3，4-二氫苯并[b]噁庚環或丨,2,3，4_ 四氫苯并[b]氮雜環之第8位置，其屬於主架構，其中m=2 及q=〇，或3,4-二氫苯并[b]異噁庚環或類似結構，其屬於主 架構，其中m=l及q=l。 [1-2-2]當“環”為五-員環，較佳地尺1、中至少一者鍵 40 200902002 結至自接近下述部分結構式（其中4至83各自為CH、Ν、Ο 及S)中亞環基之碳原子的縮合位置，順時針的方向數來第 4位置（B2)。 [Ch. 3]
[l-2-2a]舉例而言，此位置對應2,3-二氫-4H-吡喃并 [2,3b]吡咯環或2,3-二氫-噻吩并[2,3-b]吡喃環，其第6位置 屬於主架構，其中及q=0。此位置對應5,6-二氫-氟[2,3-b] 吡喃環之第2位置，其屬於主架構，其中m=l及q=0。在[1-2] 10 至[l-2-2b]之所有具體例中，較佳地R1、中至少一者為氟原 子、氯原子、異丁基、第三丁基、三氟甲基或四氟乙氧基。 更佳地，至少一R1鍵結至八2或\為氟原子、氯原子、異丁 基、第三丁基、三氟甲基或四氟乙氧基，以及特佳地為三 氟甲基。 15 [1-3]在由具體例[1]之式（I)所代表之化合物中，R2為鹵 素原子、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之 烴基、經取代或未經取代之芳族雜環基，或氧基。 “鹵素原子”之例子包括氟原子、氯原子、溴原子， 及蛾原子。 20 “經取代或未經取代之胺基”之例子包括可由取代基 41 200902002 RIII所單-取代或二-取代之胺基（其中RIII代表選自於Cl 6 烧基、Cn6炫醯基、C2_6稀醯基、苯甲酿基，及任意地由1 至5個鹵素原子所取代之C16烷氧基羰基的基團），或三-至 八-員單環胺基，其可由選自於Cy烷基、。芳烷基及C6_10 5 芳基之基團所取代。 此等取代基之^'族環可進一步包括1至3個任擇的取代 基’其係選自於_素原子、三氣甲基、氰基、經基、胺基、 硝基、羧基、胺基甲醯基、c16烷基、CN6烷氧基、單/二 Cy烧基胺基、二-CN6烷基胺基甲醯基、ci 6烷氧基羰基、 10 N-Cy烧基胺基甲醯基、N，N-二C16院基胺基曱醯基，及C2_6 烯醯基胺基。 “經取代或未經取代之烴基，，代表與上述具體例[M] 之R中所述相同的意義。“烴基”之例子包括烷基（例如 Cl-1G (更佳為C1-6)烧基）、烯基（例如C2_6稀基）、環炫 15基（例如Cy環烷基）、環烯基（例如c3.6環烯基），及芳 基。 “經取代或未經取代之芳族雜環基”之“芳族雜環 基”代表與上述R1中所述相同的意義。 此等基團之取代基與上述R1中（ad)至中描述之基 20團中列不為“特佳之基團”之基團相同。 [l-3-a]在由具體例[丨]之式(1)所代表之化合物中，尺2較 佳為氟原子、氯原子、任意地由取代基RIII所單取代之胺 基、任意地由選自於Cw烷氧基、胺基及單/二Cw烷基胺 基之基團所單取代的烷基，或苯基。更佳地，R2為任意 42 200902002 地由選自於Cw炫氧基、胺基及單/二Cw烷基胺基之基團 所單取代的C!_6烷基（尤其是例如曱基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基之Cm烷基、甲氧 基甲基、2_曱氧基乙基）。又更佳地，R2為甲基、乙基、 5甲氧基甲基。 [卜4]在由具體例[1]之式⑴所代表之化合物中，p為整 數0至2。較佳地，除了下述[丨-4-a]至[i-4-c]所提及的例子之 外，p為〇或2。 ' 田IV符L卜6 丁基、 以 10烷基（尤其是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁美、異 第二丁基或第三丁基之、燒基），p較佳為^厂、 …及更佳^為2，且係鍵結至成對的位置。或者，二成對的 或鄰近的可彼此結合以分別形成CM伸貌基，以及與該 二r2，S所鍵結的碳原子-起形成環狀環基，或環狀環基^ 成含有氧原子或氮原子之非芳族雜環基。較佳為二 二 環。舉例而言，可形成環丙烷環、璟—至八·員 訂料、環戊烧環、 20 環己炊環、壞乳乙攸、氧雜環丁烧環、四氣七南广 氯吼喃環“丫丙价氮雜環丁烧環吻錢環^秦環四 U-4-b]然而，在由式_代表之化合物中 原子，ρ較佳為1或2 ,以及更佳為2。 田 [M-c]在由式⑴所代表之化合物中， 基Rm所單取代的胺基或氡基時，ρ較佳為由二 為1。 ^以及更佳 ，m為0 ㈣在由具體例[Π之式⑴所代表之化合物中 43 200902002 至2，以及較佳為1或2。在任—例子中’位在對應111之位置 之一或多個破原子可由R所取代。 [1_6]在由具體例⑴之式⑴所代表之化合物中，X!代表 氧原子、_nr3-(其中R為氫原子、經取代或未經取代之烴 5基、經取代或未經取代之雜環基’或經取代或未經取代之 醯基），或-S(〇)r-(其中r為整數0至2)。 當R3為經取代或未經取代之烴基或經取代或未經取代 之雜環基，煙基或雜環基之例子包括在上述[1 -1 ]中分別列 示於“經取代或未經取代之烴基”或“經取代或未經取代 10之雜環基”中者。此等基團可由1至3個列示於(a)至(g)之取 代基所取代。 當R為經取代或未經取代之酿基”，R3為由上述 [1-1]之(g)中的-co-Rg所代表之基團（其中Rg與上述相同）。 15 20 [l-6-a]在由具體例[1]之式⑴所代表之化合物中，較佳 地為㈣子或视3ι·(其中R3’為經取代或未經取代之 煙基、經取代或未經取代之雜環基，或經取代或未經取代 之醯基，其等皆定義於^中）。更佳地，χ】為氧原子。 ，，π-6-_Χι為视W·之“經取代或未經取代之烴 基或“經取代或未經取代之雜環基，’的例子較佳包括 ^(2)〇2'6#^ ： (3)〇2·6"^ ； ； ^)C3-6 里^( ) W燒二縣’·⑺U基，·以及⑻雜環基， ^ f及二：子以外，各自含有1至4個選自於氧原子、硫原 ;哀方族雜環基、⑻八·至忙f環基以Γ 44 200902002 (iii)二-至八-員、飽和或不飽和之非芳族雜環基，以及（1) 至(8)中之基圏可各自為未經取代的，或任意地由選自於描 述於上述[l-1-a]中之(a-Ι)至（g-Ι)種類的1至5個取代基所取 代。 5 15 20 ‘乂丨為-Nr ’-，r ’之“經取代或未經取代之醯基，，的 例子較佳地包括由_C〇_Rg”所代表之基團（其中Rg"代表取 代基RV (其中Rv代表C16烧基、C3_6環烷基、芳基、 C^Q芳烷基，或雜環基；雜環基為下述中任一者：⑴五-或 ’、-員單㈣族雜環基、⑼至十二』稠合芳族雜環基， 及(U1)二-至八·員之飽和或不飽和非芳族雜環基其除了碳 原子之外，含有選自於氧原子、硫原子及氮原子之丨至4個 雜科；以及垸基、棘基、絲、枝基，或雜環基可 進步由1至5個上述(f)之代基RIV所取代）。 Π-6-物圭地’當X务nrW.之“經取代或未經 之烴基或“經取代或未經取代之雜環基，，之例子包 (心燒基、（2，)C2 6烯基s、⑺q 6環院基、（7，)c ^及(8)雜％基’其除了碳原子之外，各自含有選自於^原 選自=子及!Λ子之1個雜原子或2個雜原子，雜環基係 稠人^五·或六·員、單環芳族雜環基、⑼人—至十二-員、 =方_環基，以及㈣、飽和或 方族雜環基，以及ίη 制之非 从 及（1) (2)、（4’）、（7,)及（8|)各自可由#白 ;取代基(叫至_之種_取代 是 ㈣至(咖】示為“特佳之基團，，之取代基)尤'、疋在 更佳地，當χι為视3，-，R3,之“經取代或未經取代之 45 200902002 酿基包括由_C〇-Rg"'戶斤代异夕I面/ 戈表之基團（其中R，，，代表 RV’（其中RV，代表C烷基、 代基 I-6 土 3-6%烷基、C6-1〇芳基，或雜 環基，雜環基為下述中任一去：, 、或六-員單環芳族雜環 基、⑻八-至十二員稍合芳族雜環基，以及间三_至 5飽和或不飽和非芳族雜環基，j：险 “昧f妷原子之外，含有選 自於氧原子、硫原子及氮原子之1伽& 十之1個雜原子或2個雜原子； 以及炫基、壤烧基、芳基，或雜卢龙 及雜％基可進一步由1至5個上 述(f)之取代基RIV所取代）。 [i-6-d]又更佳地，當X】為娜3，_，r3,之“經取代 H)經取代之烴基’，i “經取代或未經取代之雜環基” (l，，)Cl.6烧基、（4”)C3-6環烧基、（7，，)c 6-u方基’以及（8")雜環 基，其各自除了破原子以外’含有選自於氧原子、硫原子 及氮原子之雜原子’雜環基係選自於〇五_或六_員、單環芳 族雜環基、（ii)八-至十二-員稠合芳族雜環基，以及(出）“二 15 -至八-員、飽和或不飽和之非芳族雜環基”，以及〇”） (4，，)、(7，，)及(8，，)中之基團各自可由選自於㈣至㈣之)種 類的取代基所單取代（尤其是在（a-Ι)至（g_1}中列示為“特 佳之基團”的取代基）。 又更佳地，當^為视3’- ’ R3,之“經取代或未經取代 20之醯基，，的例子包括由-C〇-Rg，，，，所代表之基團（其中Rg，，，, 代表取代基RV”（其巾RV"代表CU6燒基、、環烧基、^ 芳基，或雜環基；雜環基為下述中任一者··⑴五_或六_員6= 環芳族雜環基、（ii)八-至十二-員稠合芳族雜環基，及(出) 三-至八-員飽和或不飽和非芳族雜環基，其除了碳原子^ 46 200902002 、硫原子及氮原子之雜原子 外，含有選自於氧原子、 Γ、丁，以及 上述（f)之1 烧基、環院基、方基或雜環基可進一步由1至3個 至3個取代基RIV所取代）。 經取代或未經 [l-6-e]特佳地，當X^-NR3’-，r3'之 5 取代之烴基”或“經取代或未經取代之雜環基”的例子包 括（Γ")甲基及（Γ')乙基、（4m)環己基、（7,苯基及(7，，，)萘基 (例如蔡-1-基及蔡-2-基）’及(8M')Dlb咬基（例如。比σ定_2-基、 吡啶-3-基，及吡啶-4-基），其可由鹵素原子所取代。更特 別地，其等之例子包括曱基、三氟甲基、乙基、環己基、 10 2-氯苯基、3-氯苯基、4-氣苯基、萘_丨_基、萘_2-基及3-氣_ 吡啶-2-基。 特佳地，當乂1為^113'-，R3,之“經取代或未經取代之 醯基”之例子包括由-CO-Rg ”…所代表之基團（其中Rg 代表取代基RV”’（其中RV’"代表甲基、乙基、丙基、異丙 15基、丁基、異丁基、第二丁基，第三丁基、戊基、異戊基、 新戊基、第三戊基、1-曱基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基 丙基、己基、異己基、卜甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊 基、1，卜二曱基丁基、1，2_二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二曱基丁基、卜乙基 20 丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、hi三甲基丙基、 1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基_2-甲基丙基、正 己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、庚基、 萘基、四氫D比喃-4-基、β比°定基（例如η比咬-2-基、β比β定-3-基及°比啶-4-基）、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3甲基丁基、 47 200902002 2-甲基丁基、1-甲基丁基、1，1-二曱基丁基、4,4-二氟環己 基、3-氟環戊基、1-甲基環丙基、1-甲基環丁基、3,3,3-三 氟丙基、2,2,2-二氣乙基、4,4,4-二氟丁基、苯基曱基、1,1-二氟丙基，及1-氟-1-甲基乙基；以及烷基、環烷基、芳基 5 或雜環基可進一步由上述(f)之取代基RIV所取代）。 更特別地，由-CO-Rg所代表之基團的例子包括可經 鹵化的醯基，例如乙醯基、戊醯基、2-乙基丁醯基、環己 烧幾基、4-°比喃酮基(pyranoyl)、苯甲酸基、於酸基、環戊 烷羰基、戊醯基、環丁烷羰基、3,3-二甲基丁醯基、3-甲基 10 丁醯基、4-甲基戊醯基、3甲基戊醯基、2-甲基戊醯基、2,2-二甲基戊醯基、4,4-二氟環己烷羰基、3-環戊烷羰基、1曱 基環丙烷羰基、1-甲基環丁烷羰基、4,4,4-三氟丁醯基、3,3,3-三氟丙醯基、5,5,5-三氟戊醯基、1-苯基乙醯基、2,2-二氟 丁醯基，及2-氟-2-甲基丙醯基。 15 X2代表亞曱基、氧原子、-NR4-(其中R4為氫原子、 CV6烷基（尤其是CY4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基），或-S(0)r-(其 中r為整數0至2)。 [l-7-a]在由具體例[1]之式(I)所代表之化合物中，乂2較 20 佳為亞甲基或-NH-基團。更佳地，X2為亞甲基。 [1-8]在由具體例[1]之式(I)所代表之化合物中，r為整 數0或1。較佳地，r為0。 [1-9]在由具體例[1]之式(I)所代表之化合物中，環部分 包括在R中描述為“芳基”的環，以及五-至十四-員環，較 48 200902002 佳為五-至十二-員環，其除了碳原子之外，含有至少一選自 於N、0及S之雜原子（較佳為1至4個雜原子），其係描述 為“芳族雜環基”。 [l-9-a]更佳地，環部分之例子包括單環性五-或六-員 5 環。苯環及在上述具體例[1-1]之R1中描述為單環芳族雜環 基之例子的部分基團對應此等環。其特定例子包括苯環、 °比咬環、11 密咬環、噠嗓環、°比略環、α塞吩環、吱喃環、味 D坐環、°塞。坐環及異°塞。坐環。 關於單環芳族雜環基之縮合形式，至少一雜原子較佳 10 係位在下述式中A,、八2及八3，或B,、B2&B3之位置。更佳 地，至少一雜原子是位在八1或31之位置。 [Ch. 4]
49 200902002 [Ch. 5]
L - _b]上述之〇至二個R，s可鍵結至環部分。更明石 ，n代表整數〇至2。較佳地為敕 权征地η马整數1或2，以及更佳地 η為1。 、，He]當η為1時，R1之取代位置對應屬於主架構之笨 开二氫％喃環、対并苯并二氫吼喃環、2,3_二氫喧琳環或 類似基團（其中m=1及q=〇)，或屬於主架構之異苯并二氯 。比喃環或類似基團（其中m=〇及q=1)的第7位置。此位置 10 ^對應屬於主架構之3,4_二氫苯并[b]e惡庚環或u,3,4_四氯 苯并[b]氮雜環（其中m=2及q=〇)或屬於主架構之3,4二氳 苯并[b]異噁庚環或類似基團（其中m=1及q=1)的第8位置。 在R's之取代位置中，至少一r、較佳為氟原子、氣原子、 異丁基、第二丁基、三氟甲基或四氟乙氧基。更佳地，至 15少鍵結至A2或^之尺1為氟原子、氣原子、異丁基、第三丁 基、三氟甲基或四氟乙氧基，以及特佳地，為三氟甲基。 [1-10]在由具體例[1]之式（I)所代表之化合物中，j為0 或1，以及較佳為0。 [1-11]在由具體例[1]之式(I)所代表之化合物中，k為0 20 至2，以及較佳地為0或2，以及更佳地為0。 50 200902002 當在具體例[1-10]及[1-11]中j或k不為〇時，亦即當j=l 或1^1或2，藉由j或k之數目所定義之碳原子町由在顯示於 具體例[Ι-a]之(a-ι)至（g_i)之基團中，指稱為“特別較佳之 基團，之取代基所單取代。 5 [M2]在由具體例（1)之式(I)所代表之化合物中，W代 表亞曱基、羧基或磺醯基。W較佳地代表羧基或磺醯基。 代表亞甲基，L!為氧原子及L2為CR9AR9B-。 [1-13]在由具體例[η之式⑴所代表之化合物中，R代 表氫原子 '經取代或未經取代之烴基、經取代或未經取代 10之雜環基或經取代或未經取代之醯基。當R為經取代或未 經取代之烴原子或經取代或未經取代之雜環基’ R7具有與 列示於上述[1-1]中之“經取代或未經取代之烴基”及“經 取代或未經取代之雜環基”相同的意義，以及此等基團可 由1至3個列示於(a)至中之“取代基”所取代。 7 η 15 當尺代表“經取代或未經取代之醯基”，R意指上述 H]之(g)中的-CO-Rg (Rg具有與上述相同的意義）。 [l-13-a]在由具體例⑴之式⑴所代表之化合物中，R7 較佳地代表氫原子、經取代或未經取代之烴基，或經取代 或未經取代之雜環基。 20 出為較佳r的“經取代或未經取代之烴 基”或“經取代或未經取代之雜環基，’的例子為： 烧基、（2)C2_6稀基或(3)c26块基、（4)C3-9環烷基、（5)c3_6環 烯基、（6)C4-6環烷二烯基、⑺芳基、⑻除了碳原子之 外，含有1至4個選自於氧原子、硫原子或氮原子之雜原子 51 200902002 之雜環基中任一者，雜環基係 雜環基、⑼八_至十二貝稠it _單環芳埃 飽和或不姊非芳族雜環基之雜環基中任—者。上^ 5 10 15 20 至⑻可任意㈣至5個在上述及下文之[叫的取代基 U-1)至(g-Ι)之種類中的取代基所取代。 土 服出為較歓之‘‘峰代或未經取代之炉 土或_代或未經取代之雜環基，，的例子為 ^基/ (7 A.14芳基或(8 )下述雜環基中任—者：（i)五-至: ^早％方㈣％基、（啦_至十：韵合芳族雜環基及㈣ ^至八項飽和或不飽和非芳_環基，其除了碳原子以 I含有1至2個選自於氧原子、硫原子或氮原子之雜原子， ^由取代基㈣至㈣之種類中的取代基（尤其是列示 為特佳的”之取代基）所單_或二取代。 D七-b]在由具體例⑴之式⑴所代表之化合物中更 ^ ’ R7代表氫原子或㈣1,院基，或(8，)下述雜環基中 壬'者：（ill)三-至八.員飽和或不飽和非芳族雜王衰基，其除 I碳原子以外，含有⑴個選自於氧原子、硫原子或氮原 之雜原子，其可由取代基⑹）至㈣之種類中的取代基 (尤其是列示4 “特佳的”之取代基）所單_或二取代。 在由具體例π]之式⑴所代表之化合物中更 ，R代表氫原子，或Cu烷基或四氫吡喃基（較佳地為 氣、°比喃_4·基）’其可由例如下述之取代基所單.取代或二 取代：i素原子、鹵化Ci 6烧基、氰基、胺基、經基、胺 基曱酿基、氧基、k稀氧基、L炔氧基、l硫代 52 200902002 烧基、CN6烧基亞續臨基、（^_6炫基磺驢基、單/二(^_6烧 基胺基、Cm烷氧基羰基、C2 6烷醯基、C2_6烷醯基胺基、羥 基-Cw烷基、C16烷氧基-Cy烷基、羧基-C16烷基、C16烷氧 基羰基-C16烷基、胺基甲醯基-Cy烷基、N-C16烷基胺基曱 5 醯基-Cy烷基、Ν,Ν-二Cy烷基胺基甲醯基-CN6烷基、苯 基、苯氧基、苯硫基、苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、苯甲 基、苯甲醯基、嗎啉基、哌嗪基、氧代、環氧乙烷基或四 氫咬喃基。 [l-13-d]在由具體例[1]之式（I)所代表之化合物中，特 10 佳地，R7代表氫原子，或(^_6烷基，其可由例如下述之取代 基所單-取代或二-取代：胺基、羥基、烷氧基、單/二 (^_6烷基胺基、嗎啉基、哌嗪基、氧基、環氧乙烷基，或四 氮咬喃基。 [l-13-d-l]特佳的R7之取代基中“Cy烷基”的例子為 15 曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁 基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基 戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二曱基丁基、1,2-二 曱基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二曱基丁基、2,3-二甲基 20 丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三曱基丙基、1,2,2-三曱基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙 基-2-甲基丙基、正己基。較佳為甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基或第二丁基。 [l-13-e]在由具體例[1]之式（I)所代表之化合物中，特 53 200902002 佳地’R代表氫原子，或可由例如胺基、羥基、c16烷氧基、 單/二Cl-6烷基胺基、苯基之取代基所單-取代或二-取代之 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基。更具體地，為氫原子、 甲基乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 5胺基甲基、（2-)胺基乙基、羥基甲基、P-)羥基乙基、（3-) 經基丙基、（4-)羥基丁基、2-羥基-2,2-二甲基乙基、1，3-二經基'丙-2-基、1-甲基-2-羥基乙基、2_羥基-丙_1_基、甲 氧基乙基、（2-)乙氧基乙基、（2-)N，N-二甲基胺基乙基、 (2_)N，N•二乙基胺基乙基、苯甲基、苯乙基、環氧乙烷基甲 1〇基' (2·)四氫呋喃基甲基等（較佳之具體例係指明於括弧 中。 r 8 Π-Β]在由具體例[1]之式（I)所代表之化合物中，R、 9Α 9Β Κ及汉各自獨立地代表任意地選自於下述團之取代基： 氯原子、i素原子、經取代或未經取代之烴基、經取代或 15未經取代之雜環基、經取代或未經取代之Cy烷氧基、經取 代或未經取代之C16烷氧基羰基、可由經取代或未經取代之 C】-6燒基所單-取代或二-取代之胺基、經保護或未經保護之 私基、經保護或未經保護之羧基、可由經取代或未經取代 之^^烷基所單-取代或二-取代之胺基甲醯基、c“烷醯 1 -〇 基C1-6硫代燒基、Ck燒基亞續酸基、烧基確酿基、可 由經取代或未經取代之C16烷基所單-取代或二_取代之胺 石夤醯基、氰基或硝基。較佳地，R、R及R各自獨立地 代表取代基選自於氫原子、經取代或未經取代烷基、 1-6 經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之c, 6烧*氧 54 200902002 基、可由經取代或未經取代之ci 6烷基所單_取代或二-取代 之胺基、經保護或未經保護之羥基。 R8、R9A&R9B 中每一 取代基的定義具有與上述具體例[丨—丨]中定義相同的意義。 [l-14-a]在由具體例[1]之式⑴所代表之化合物中，較 8 5佳地，R代表氫原子、經取代或未經取代之c烷基、經取 1-4 代或未經取代之非芳族雜環基、經取代或未經取代之 烷氧基、可由經取代或未經取代之Cm烷基所單-取代或二_ 取代之胺基。“經取代或未經取代之非芳族雜環基”之非 芳族取代基的例子為氮雜環丁基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪 10基、吡咯烷基 '噻唑啉基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、硫代 嗎啉基。此等取代基任意地由選自於上述至(gd) 之種類中的1至3個取代基所取代（尤其是列示為“特別較 佳之基團”的取代基）。 [l-14-a-l]更佳之R的例子為氫原子，或選自於下述基 15團組成之群組的基團：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、氮雜環丁基、嗎琳基、派唆基、σ辰嗪基、„比洛院 基、噻唑啉基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、硫代嗎啉基，或 可由經取代或未經取代之Ci 2烷基所取代的胺基。此等基團 各自可由例如Cy烷基、_素、胺基、羥基、ci 6烷氧基、 20單-/二_Ci-6烷基胺基、氧代之基團所取代，在上述[1-1]中列 示為特佳的基團”。在“經取代或未經取代之Ci.2烧基” 中之取代基的例子為鹵素、胺基、羥基、C1_6烷氧基、單 -/二-C1-6炫基胺基、氧代、4-吼喃酮基(pyranoyl)。 [l-14-a-2]更佳之R8的例子，明確地為氫原子、甲基、 55 200902002 乙基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、 3_經基1^氧基；4-嗎啉基、2,6-二甲基-4-嗎啉基、1-娘啶基、 4_氧代哌啶基、4-羥基-1-哌啶基、4-甲氧基-1-哌啶基、 ’ 氣' 1 底α定基、1 辰D秦基、4-甲基-娘嗓基、°比哈炫基、 5 31氟_°比咯烷基、3S-羥基-乙醯苯肼基(Pyr〇dinyl)、噻唑啉 基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、硫代嗎琳基、2S-羥基甲基_ °比0各燒基、2S-甲氧基甲基-吡咯烷基；N，N_二甲基胺基、 N，N_—乙基胺基、Ν,Ν-乙基甲基胺基、N，N^(2_f氧基乙 基）胺基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)胺基、N-甲基環己 10基胺基、N-甲基-N-(2-二甲基胺基乙基)胺基、N-曱基-N_(2-經基乙基)胺基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)胺基、N-甲基、 N_(4-°比喃酮基(pyranoyl))胺基。 [M4-a-3]特佳的R8為氫原子。 [M4-b]在由具體例[1]之式⑴所代表之化合物中，較
9 A 9B 15佳地’R及尺為任意地選自於下述基團所組成之群組的 取代基：氫原子、經取代或未經取代之4烷基、經取代或 未經取代之非芳族雜環基、經取代或未經取代之ci 6院氧 基’或可由經取代或未經取代之C14烷基所單-取代或二-取 代之胺基。“經取代或未經取代之非芳族雜環基”之非芳 20族取代基具有與上述具體例[1-1]中之定義相同的意義，以 及舉例而言，氮雜環丁基、嗎琳基、派咬基、。辰α秦基、0比 咯烷基、噻唑啉基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、硫代嗎啉基， 及此等取代基任意地由選自於上述[1_1]之(a_i)至(g_i)之種 類中的1至3個取代基所取代（尤其是列示為“特別較佳之 56 200902002 基團”的取代基）。
9 A 9B
[l-14-b-l]R及尺可為相同或不同，但更佳地r9a 9B ^ R係選自於下述基團之取代基：氫原子、或甲基、乙基、 甲氧基、乙氧基、氮雜環丁基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、 5 °比略虎基、嘴唾琳基、氧雜環庚烧基(oxepanyl)、硫代嗎咏 基或可由經取代或未經取代之ci2烷基所取代之胺基。此等 取代基係任意地由列示於上述以-丨]中之“特佳的取代基，， 之取代基所取代’例如c16烷基、齒素、胺基、羥基、c 1 -6
烷氧基、單_/二_c16烷基胺基、氧基。在“經取代或未經取 10 代之2烷基”中之取代基的例子為鹵素、胺基、羥基、C 1-6 烧氧基、單-/二-C, 6烧基胺基、氧基、4-°比喃酮基(pyranoyl)。
9A 9B
[l-14-b-2]更佳之R及R之例子，具體地為氫原子、 甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、甲氧基 乙基；4-嗎淋基、2,6-二曱基-4-嗎琳基、卜0底咬基、4-氧代 15 -I-15底°定基、4-經基-1-旅唆基、4-曱氧基-l-fl底咬基、4,4-二 氟-1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、吡咯烷基、3S-氟-吡咯烷基、3S-羥基-吡咯烷基、噻唑琳基、氧雜環庚烷 基(oxepanyl)基、硫代嗎琳基、2S-經基甲基-吼洛燒基、2S-甲氧基曱基比咯烷基；N，N-二甲基胺基、N，N-二乙基胺 20 基、N，N-乙基曱基胺基、N，N-雙(2-曱氧基乙基）胺基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基）胺基、N-甲基-N-環己基胺基、N-甲基-N-(2-二甲基胺基乙基）胺基、N-曱基-N-(2-羥基乙基） 胺基、N-曱基·Ν-(2-甲氧基乙基)胺基、N-曱基-Ν-(4-。比σ南嗣 基(pyranoyl))胺基。 57 200902002 [M4-b-3]當尺从及尺叩為一時，特佳的尺 从及尺98為氫原 子或甲基，以及其等中之-者代表氫原子及另一者代表列 不於上述[M4_b-2]中的基團（除了氫原子以外）。 Π-15]在用於具體例[1]之化合物的式⑴化合物中，乙 5及12各自獨立地代表單鍵、CR9AR9B_、氧原子、_Nr1q_(ri〇 代表氫原子、經取代或未經取代之烴基、經取代或未經取 代之雜環基，或經取代或未經取代之醯基），或-S(〇)t- (t 為整數0至2)，以及1^及1^2可彼此相同或不同。 [l-15-a]較佳之1^及1^2如下·在]^及1^2彼此相同的例子 10中，其係選自於單鍵或-CR Ar9'，以及在1^及1^彼此不同
9A 9B 的例子中，一者為_CR R 以及另一者為氧原子、_NR10_ ίο __ (R代表氫原子、經取代或未經取代之烴基、經取代或未 經取代之雜環基，或經取代或未經取代之醯基），或-S(〇)t_ (t為整數〇至2)。當w代表亞甲基’L】為氧原子及1^2為
9A 9B 15 -CR R - 〇 9 a pg [l-15-b]最佳地，Li及乙2如下：在卜為-匸尺R -的例子 9A 9B 广広 7 10 10 中，L^-CR R -、軋原子、-NR - (R代表氫原子、經 取代或未經取代之炫基、經取代或未經取代之雜環基，或 經取代或未經取代之酿基），或-S(〇)t- Ο為整數〇至2)。
9A 9B 2〇更佳地，1^及1^2如下：在1^為-CR R -之例子中，1^為 10 ίο -cr9Ar9B-、氧原子、-NR _ (R代表氫原子 '經取代或未 經取代之烴基、經取代或未經取代之雜環基’或經取代或 未經取代之醯基），或-為整數0至2)。更特別地， 在L及1^2之間的實線及虛線為單鍵時，L1&L2的部分可由下 58 200902002 式所代表： [Ch. 6]
r9B r9A 及更佳地，R為氫原子。再者，在1^及1^2之間的實線及虛 5 線為雙鍵時，1^及1^2之部分可由下式所代表： [Ch. 7] ψ·\^L2
R
9A 或 'Ll w
9B 其中L,’及L/代表-CR =或-N=
9A 9B
[1-15-b-l]在此等例子中，較佳之R及R可包括氫原 10 子、曱基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基曱基、甲 氧基乙基；4-嗎啉基、2,6-二甲基-4-嗎啉基、1-哌啶基、4-氧代-1-α辰α定基、4-經基-1-派β定基、4-曱氧基-1-旅。定基、4,4_ 二氟-1-α辰σ定基、1-六氫。比°定基、4-甲基-六氫σ比咬基、°比咯 烷基、3S-氟-吡咯烷基、3S-羥基-吡咯烷基、噻唑啉基、氧 15 雜環庚烧基(oxepanyl)、硫代嗎琳基、2S-經基甲基比嘻烧 基、2S-曱氧基甲基-吡咯烷基；Ν,Ν-二甲基胺基、N，N-二 乙基胺基、Ν,Ν-乙基甲基胺基、Ν,Ν-雙（2-甲氧基乙基）胺 59 200902002 基、N-甲基_N-(2-曱氧基乙基）胺基、N-曱基-N-環己基胺 基、甲基_;^-(2-二甲基胺基乙基)胺基、N-甲基-N-(2-輕基 乙基)胺基、N-甲基-N-(2_甲氧基乙基)胺基、N-甲基_ν·(4- 。比喃1¾基(pyran〇yl))胺基，及如[l_14-b-2]中所述之類似基 5 團。 [l-15-c]更佳之卜及卜如下：在l^-CR9AR9B_之例子 l 9A 9B \ 〇 中’ L〗為-CR R -、氧原子、-NR - ( R代表氫原子、經 取代或未經取代之烴基、經取代或未經取代之雜環基’或 經取代或未經取代之醯基），或-S(0)t-(t為整數〇至2)。 1〇在1^及]^2之間的實線及虛線為單鍵或雙鍵，£^及]^2之部分可 由下式所代表： [Ch. 8]
其中L/代表-CR =或-N=。 15 [丨-15-c-l]在此等例子中，較佳之R9A及R9B可包括氫原 子 '曱基、乙基、羥基曱基、羥基乙基、曱氧基曱基、曱 氧基乙基；4-嗎啉基、2,6-二甲基-4-嗎啉基、1-哌啶基、4-氧代-1-°底咬基、4-經基-1-«»底。定基、4-甲氧基-ΐ_π底咬基、4,4-二氟-1-哌啶基、1-六氫吡啶基、4-曱基-六氫吡啶基、吡咯 20燒基、3S-氟比咯烷基、3S-經基-吼咯烷基、噻唑啉基、氧 雜環庚烷基(oxepanyl)、硫代嗎啉基、2S-羥基甲基-吡咯烧 60 200902002 基、2S-甲氧基甲基-吡咯烷基；Ν,Ν-二甲基胺基、Nn__ 乙基胺基、N，N-乙基曱基胺基、N，N-雙（2-曱氧基乙美）胺 基、N-甲基·Ν-(2-甲氧基乙基）胺基、N-甲基環己其胺 基、Ν-甲基善(2-二曱基胺基乙基)胺基、曱基|(2__義 5乙基)胺基、Ν-甲基-Ν-(2-甲氧基乙基)胺基、Ν_甲基_ν_(4_ 吡喃酮基(pyranoyl))胺基，以及在[i_i4-b-2]中描述之類似 基團。
9B 更佳地，在L2’中的R -代表氫原子。 [l-15-d]特佳的1^及1^如下··在]^為_〇12-的例子中， 9A ' 10 L2tCR广或WH=，L，CR-_。在此例子中特 佳地，R為嗎淋基。舉例而言，L々L2之間的實線及虛線 為單鍵或雙鍵，以及1^社2之部分可由下式所代表： [Ch. 9]
t為整數〇至2，以及較佳地，t為〇 汉丨〇 [M6]在使用於具體例⑴之化合物之式⑴化合物中， 2〇 、氫原+、、’工取代或未經取代之烴基、經取代或未經 戈之雜環基，或經取代或未經取代之醯基，或_s(〇)t_ (t 為整數_，其具有與上述㈣]中相同的意義。當Rl。 61 200902002 為經取代或未經取代之烴原子或經取代或未經取代之雜環 基，R1C>具有與列示於上述[1-1]之“經取代或未經取代之烴 基”及“經取代或未經取代之雜環基”相同的意義’以及 此等基團可由1至3個列示於（a)至（g)中的“取代基”所取 5 代。 10 ] 〇 當R代表“經取代或未經取代之醯基”，R意指上 述[1-1]中（g)的-CO-Rg (Rg具有與上述相同之意義）。 10 [l-16-a]在由具體例[1]之式⑴所代表之化合物中’ R 代表氫原子、經取代或未經取代之烴基，或經取代或未經 10 取代之雜環基。 厂 ，·人丨土xv心 經取代或禾經取r 烴基”或“經取代或未經取代之雜環基，，的例子為： 基、（2)C2_6烯基、或⑶[6炔基、⑷環⑹ 15 20 (5)C3-6%埽基、⑹C“環燒二稀基、⑺絲、⑻1 糾基中m至六_s單環芳族雜環基、⑻八 5雜員稠合芳族雜環基，及㈣三-至八-員飽和或不飽辛 方矣雜環基，其除了碳原子 硫原子或氮原子之雜原子。上^有1至4個選自认 上述u-lal及下心 ⑴(8)可任意地由1立
Wd-zj极rq 1乍為較佳 烴基，，或“經取代或未细 、、坐取代或沐 (1’Κν«、⑺C6’的· 五-至六基或(8’)下述雜環基忖 、貝早壞方族雜環基、⑼八-至+中^ 丁〜-員稠 62 200902002 基’及㈣二-至八-員飽和或不飽和非芳族雜環基， =外，含有1至2個選自於氧原子、硫原子或氮原子 雜原子，其可由取代基㈣至㈣（尤其是列示為“特 佳的”取代基）巾的取代基所單.或二-取代。’、 5 [卜1，在由具體例[1]之式(工)所代表之化合物中，更 ㈣，R代表氫原子或（Π、烧基，或(8，)㈣三-至八_ 員飽和或不飽和非芳族雜環基之雜環基中任—者，其除了 碳原子以外，含有⑴個選自於氧原子、㈣子或=子 之雜原子，、其可由取代基㈣至㈣（尤其是列示為“特 10佳的”取代基）中的取代基所單-或二_取代。 在由具體例之式（1)所代表之化合物中，更 佳地’ R A表氫原子，或q々基或四氫％喃基（較佳為 四氫吼喃-4-基），其可由例如下述之取代基所單-取代或二 -取代：例如_素原子、鹵化ci 6烧基、氰基、胺基、羥基、 15胺基甲at基、Cy烧氧基、c26烯氧基、c块氡基、c硫 1-6 代烷基、C〗6烷基亞磺醯基、C〗6烷基磺醯基、單/二c 1-6 烷基胺基、c^6烷氧基羰基、c2 6烷醯基' c2 6烷醯基胺基、 羥基-Cy烷基、CI6烷氧基-cl 6烷基、羧基_c烷基、c 1·() 1 -6 烷氧基羰基-C^6烧基、胺基甲醯基院基、N_Ci6烧基胺 20基甲醯基-C】-6烷基、N，N_二CV6烷基胺基甲醯基-C,炫基、 I -6 工 本基、本氧基、苯硫基、苯基亞續醯基、苯基續醯基、苯 甲基、苯T醯基、嗎啉基哌嗪基、氧基、環氧乙烷基，或 四氫咬喃基。 [M6-dj在由具體例Π]之式⑴所代表之化合物中，特 63 200902002 .. 10 佳地，R代表氫原子，或c】6烷基，其可由例如下述之取 代基所單-取代或二_取代：胺基、羥基、c〗6烷氧基、單/ 二^·6烷基胺基、嗎啉基哌嗪基、氧基、環氧乙烷基，或四 氮°夫喃基。 5 [1_16_d_1]特佳的R1G之取代基中“cN6烷基，，之例子 為：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、丨_甲 基丁基、2_甲基丁基、ι，2-二甲基丙基、己基、異己基、^ 甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、ι,ι_二曱基丁基、込孓 10二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、丨，3-二甲基丁基、2,3-二甲 基丁基、3,3-二曱基丁基、μ乙基丁基、2_乙基丁基、ι，ι，2_ 三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、i_乙基_丨_甲基丙基、丨_乙 基-2-甲基丙基、正己基.較佳為甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基或第二丁基。 15 n-16-e]在由具體例[1]之式（I)所代表之化合物中，特 10 佳地，R代表氫原子，或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基，其可由例如下述之取代基所單-取代或二-取代：胺基、 罗莖基、C!_6烧氧基、单/ 一Ck烧基胺基、苯基。更具體地’ 為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 2〇第二丁基、胺基甲基、（2-)胺基乙基、羥基曱基、（2-)羥基 乙基、（3-)羥基丙-1-基、（4-)羥基丁基、2-羥基-2,2-二甲基 乙基、1,3-二羥基-丙-2-基、1-甲基-2-羥基乙基、2-羥基-丙 -1-基、甲氧基乙基、（2-)乙氧基乙基、（2-)N，N-二甲基胺基 乙基、（2-)N,N-二乙基胺基乙基、苯甲基、苯乙基、環氧乙 64 200902002 烷基甲基、（2-)四氫呋喃基曱基等。（較佳之具體例係指明 於括弧“（）”）中。 10 [l-16-f]最佳之R包括氫原子、曱基、乙基、羥基曱 基、羥基乙基或甲氧基乙基。 5 [M7]在具體例[1]中由式(I)所代表之化合物中，1^及 ' L2之間的實線及虛線整體代表單鍵或雙鍵，較佳為單鍵。 - [1-18] [Ch. 10] R7
10 在具體例[1]之由式（I)所代表之化合物中，由式(A)所 代表之基團的例子包括由式(a)所代表之更佳的基團。 [Ch. 11]
(在式(A)中，k、j、t、W、R7、R8、R9A、R9B、R10、 15 1^及1^2之定義係與具體例[1-10]至[1-17]中之一所描述者相 同，以及在式(a)中，k、j、t、W、R7、R8、R9A、R9B、 R10、1^及1^2之定義係與具體例[1-10]至[1-17]中之一所描述 者相同）。 65 200902002 在式（A)及(a)中，-NH-或R8之取代位置可為下述部分 結構式中G1至G4所代表之碳原子之任何位置（其中G1至 G4各自為CH)。-NH-較佳地係鍵結至自接近]_^之縮合位置 順時針方向數來的第1位置(G4)或第3位置（G2)。當-NH-鍵 5 結至G2之碳原子，R8較佳地係鍵結至G4位置之礙原子。 [Ch. 12]
式⑷之特殊例子為描述於具體例[1-10]至[M7]中 者，更特別地’每一取代基之更佳例子為描述於下文或式 10 (al)至（al41)中的胺基。 (2,2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-5-基）胺基、（2,2-二曱基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基)胺基、（2,2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-7-基）胺基、（2,2-二甲基-4H-苯并[1,4] 噁嗪_3-酮-8-基)胺基、（2-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-5-基） 15 胺基、（2-曱基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基)胺基、（2-曱基 -4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-7-基）胺基、（2-曱基-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮-8-基)胺基、（2-(2-羥基乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-5-基）胺基、（2-(2-羥基乙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-6-基）胺基、（2-(2-羥基乙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-7-基）胺 20 基' (2-(2-羥基乙基)-4H-苯并[M]噁嗪-3-酮-8-基）胺基、 (2H-笨并[b][l，4]噻嗪-3(4H)-酮-5-基)胺基、（2H-苯并[b][l，4] 66 200902002 噻嗪-3(4H)-酮-6-基）胺基、（m-苯并[b][l，4]嗟嘻·3(4Η)_酮 -7-基)胺基、（2Η-苯并[b][l，4]噻嗪-3(4Η)-酮-8-基)胺基、（1-氡代-2Η-苯并[b][l，4]°塞嗓-3(4Η)-Κ-5-基）胺基、（1_氧代 -2Η-苯并[b][l，4]養唤-3(4Η)-酮-6-基）胺基、（1_氧代-2Η-苯 5 并[b][M]噻嗪-3(4Η)-酮-7-基)胺基、（1-氧代-2Η-笨并[b][l,4] 噻嗪-3(4H)-酮-8-基)胺基、（1，1-二氧代-2沁苯并[b][l，4]噻嗪 -3(4H)-酮-5-基）胺基、（1，1-二氧代-2H-苯并[b][l,4]噻嗪 -3(4H)-酮-6-基）胺基、（1,1-二氧代-2H-苯并[b][l,4]噻嗪 -3(4H)-酮-7-基）胺基、（1，1-二氧代-2H-笨并[b][l,4]噻嗪 10 -3(4H)-酮-8-基)胺基、（3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-5-基)胺基、 (3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-6-基)胺基、（3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮 -7-基）胺基、（3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-8-基）胺基、（4-曱基 -3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-5-基）胺基、（4-甲基-3,4-二氫 -2(1H)-喹唑酮-6-基）胺基' (4-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮 15 -7-基)胺基、（4-曱基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-8-基)胺基、（3- 羥基甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-5-基）胺基、（3-羥基曱基 -3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-6-基）胺基、（3-羥基甲基-3,4-二氫 -2(1H)-喹唑酮-7-基）胺基、（3-羥基曱基-3,4-二氫_2(1H)-喹 唑酮-8-基)胺基、（3,3-二甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-5-基） 20 胺基、（3,3-二曱基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-6-基)胺基、（3,3-二甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-7-基)胺基、（3,3-二甲基-3,4-二氫喹唑酮-8-基）胺基、（3,3-二甲基-4-甲基-3,4-二 氫-2(111)-喹唑酮-5-基）胺基、（3,3-二甲基-4-甲基-3,4-二氫 -2(1H)-喹唑酮-6-基）胺基、（3,3-二甲基-4-甲基-3,4-二氫 67 200902002 -2(1 Η)-喧唾酮-7-基）胺基、（3,3-二甲基-4-甲基_3,4_二氮 -2(1H)-喹唑酮-8-基）胺基，(1，4·二氫_2H-3，1-苯并噁嗪_2_酮 •5_基）胺基、（1，4_二氫-2H_3，1-苯并噁嗪_2·酮_6·基）胺基、 (1，4- 一 氣-2H-3，1-苯并 °惡 D秦-2-_-7-基）胺基、（ι，4_ 二氮 5 _2H-3，1-苯并°惡嗓-2-酮-8-基)胺基、（3,4-二氫-1H-唾u坐琳_2_ 酮-5-基)胺基、（3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮-6-基）胺基、（3,4_ 二氫-1H-嗜唾琳-2-酮-7-基）胺基、（3,4-二氫-1H-唾唾琳_2_ 酮-8-基）胺基、（3-甲基-3,4-二氫_2(1H)喹唑啉酮-5_基）胺 基、（3~曱基_3,4_二氫_2(1H)喹唑嘛酮各基）胺基、（3_甲基 10 _3,4_二氫_2(1H)喹唑啉酮冬基）胺基、（3·甲基_3,4_二氫 -2(m)喹唑啉酮_8_基)胺基、（3_(2_羥基乙基)_34二氫-2(1H) 喹唑啉_-5-基)胺基、（3-(2-羥基乙基)_3,4_二氫_2(1H)喹唑 啉酮-6-基）胺基、（3_(2_羥基乙基)_3,4_二氫_2(1h)喹唑啉酮 -7-基)胺基、（3-(2-經基乙基)-3,4-二氫-2(1H)啥唑啉酮-8-基） 15胺基、（3·(2_甲氧基乙基)_3,4_二氫-2(m)喹唑啉酮-5-基)胺 基、（3-(2-甲氧基乙基）-3,4-二氫_2(1H)喹唑啉酮-6-基）胺 基、（3-(2-曱氧基乙基）_3,4_二氫_2(1H)喹唑啉酮-7-基）胺 基、（3-(2-曱氧基乙基）-3,4-二氫_2(1H)喹唑啉酮-8-基）胺 基（3,4-一氫-2,2-二氧代-1H-2,1,3-苯并嗟°秦-5-基）胺基、 20 (3,4_二氫-2,2-二氧代-1H-2，1,3-苯并噻嗪-6-基)胺基、（3,4- 二氫-2,2-二氧代_1H_2,1，3-苯并噻嗪_7_基)胺基、（3,4-二氫 •2,2-二氧代-1H-2,1，3-苯并噻嗪_8_基）胺基、（3,4-二氫 -2(1H)_喹啉酮-5-基)胺基、（3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮·6-基)胺 基 ' (3,4-二氫_2(1H)-唾琳酮-7-基）胺基、（3,4-二氫 68 200902002 唾琳酮-8-基)胺基、（1-(2-經基乙基)-3,4-二氫-2(1H)-嗜琳酮 -5-基）胺基、（1-(2-經基乙基)-3,4-二氫-2(111)-0奎琳@同-6-基) 胺基、（1-(2-羥基乙基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基)胺基、 (1-(2-輕基乙基)-3,4-二氫-2(1H)-喧琳酮-8-基)胺基、（2H-苯 5 并[1，4]噁嗪-3(4H)-酮-5-基)胺基、（2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)-酮-6-基)胺基、（2H-苯并[1，4]噁嗪-3(4H)-酮-7-基)胺基、（211-苯弁[1，4]σ惡。秦-3(4H)-嗣-8-基)胺基、（3,4-二氯-2(1H)-喧π坐嗣 -5-基）胺基、（3,4·二氫-2(1Η)-喹唑酮-6-基)胺基、（3,4-二氫 -2(1H)-喹唑酮-7-基)胺基、（3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-8-基)胺 10 基、（3,4-二氫-4-曱基-2(1H)-喹唑酮-5-基)胺基、（3,4-二氫-4-曱基-2(1H)-喹唑酮-6-基）胺基' (3,4-二氫-4-甲基-2(111)-喹 唑酮-7-基）胺基、（3,4-二氫-4-甲基-2(1H)-喹唑酮-8-基）胺 基、（3,4-·一氯啥琳-2(1H)-嗣-5-基）胺基、（3,4-二氮啥琳 -2(1H)-酮-6-基)胺基、（3,4-二氫喹啉-2(1印-酮-7-基)胺基、 15 (3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮-8-基）胺基、（1-甲基-3,4-二氫喹啉 -2(1H)-酮-5-基)胺基、（1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1印-酮-6-基） 胺基、（1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮-7-基)胺基、（1-甲基 -3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮-8-基)胺基、（3-(羥基甲基)-3,4-二氫 -2(1H)-喹啉酮-5-基）胺基、（3-(羥基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-20 喹啉酮-6-基)胺基、（3-(羥基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7- 基）胺基、（3-(羥基曱基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-8-基）胺 基、（3,3-二曱基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基)-胺基、（3,3_ 二甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-6-基)胺基、（3,3-二甲基-3,4-二氫-2(lH)-喹啉酮-7-基)胺基、（3,3-二甲基-3,4-二氫-2(lH)- 69 200902002 喹啉酮-8-基)胺基、（3-(4-嗎啉基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基)胺基、（3-(4_嗎琳基)-3,4_二氫VIH)-。!·1#酮_6-基)胺基、 (3-(4-嗎啉基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）胺基、（3-(4-嗎 啉基)-3,4-二氫-2(1H)-喧啉酮冬基)胺基、（3-(1-哌啶基)_3,4_ 二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基）胺基、（3-〇_哌啶基）-3,4-二氫 AlH)-0!：'#酮-6-基）胺基、（3-(1-0底°定基）-3,4-二氫 喹啉酮-7-基)胺基、（3-(1-哌啶基)·3,4-二氫-2(1H)-喹啉綱-8-基）胺基、（3-(4_甲基-1-哌嗪基)_3,4_二氫-2(1H)_喹啉酮_5· 10 15 20 基）胺基、（3-(4_曱基-1-略°桊基)_3,4_二氫-2UH)-啥淋綱冬 基）胺基、（3-(4-甲基-1-旅σ桊基)_3,4_二氫酮-7-基）胺基、（3-(4-甲基-I-0底11 桊基)_3,4_二氫^(ΙΗ)-»!：'#酮-8-基）胺基、（3-(N，N-二曱基胺基)_3,4_二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基）胺基、（3-(N，N-二甲基胺基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-6-基）胺基、（3-(N，N-二甲基胺基)_3,4-二氫_2(1H)_喹啉酮-7- d胺基、（ΗΝ,Ν-二甲基胺基)-3,4-二氳_2(m)_喹啉酮-8-〇胺基、（3-(N，N-二乙基胺基)-3,4-二氫_2(1H)-喹啉酮-5-;)胺基、（3-(N，N-二乙基胺基)-3,4-二氫_2(1H)-喹啉酮-6-〇胺基、（3-(N，N-二乙基胺基）-3,4-二氫_2(lH)-喹啉酮-7-〇胺基、（3-(N，N-二乙基胺基)-3,4-二氫_2(1H)-喹啉酮-8-〇胺基、（3-(N,N-(雙(2-甲氧基二乙基）胺基）-3,4-二氫 :(1H)-喹啉酮-5-基)胺基、（3_(N，N_(雙U-曱氧基二乙基)胺 .)-3,4-二氫啥啉酮-6-基)胺基、（3-(N,N-(雙(2-甲氧 •二乙基）胺基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）胺基、 ，，^[-(雙口-甲氧基二乙基滩基卜^二氫-叩抝-喧淋嗣 70 200902002 ，8_基）胺基、（3-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基）胺基)-3,4_二氣 -2(1H)-喧酮-5-基)胺基、（3-(N-曱基-N-(2-甲氧基乙基)胺 基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-6-基)胺基、（3-(N-甲基-队(2_甲 氧基乙基)胺基)-3,4-二氫WIH)-1#1#酮-7-基)胺基、 5甲基-N-(2-甲氧基乙基)胺基)·3,4-二氫 胺基、（3-吡咯烷基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基）胺基、 吡咯烧基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-6-基）胺基、（3-%π各垸義 -3,4-二氫-2(1Η)-喹啉酮-7-基)胺基、（3』比咯烷基-3,4-二氣 -2(1Η)-喧啉酮-8-基）胺基、（3-((S)-3-氟吼咯烷小基)_3 4__ 10氫-2(1H)-噎啉酮-5-基)胺基、（3-((S)-3-氟°比咯烷小基)_3,4_ 二氫-2(1H)-啥1#酮-6-基）胺基、（3-((S)-3-氟°比略燒 基)-3,4-二氫-2(1H)-喹淋S同-7-基)胺基、（3-((S)-3-氟。比咯燒 -1-基)-3,4-二氫-2(1H)-嗤淋酮-8-基)胺基、（3-((S)-3-經基。比 咯烷-1-基)-3,4-二氫-2(1Η)-嗤啉酮-5-基)胺基、（3-(〇3_羥 15基吡咯烷-1-基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-6-基）胺基、 (3-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基)胺 基、（3-((S)-3-羥基°比咯烷-1-基)_3,4-二氫_2(1H)-n奎啉酮-8-基)胺基、（3-((S)-2-(經基曱基)°比咯烷-1-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基）胺基、（3-((S)-2-(羥基甲基）°比咯烷-1-基)-3,4-20二氫-2(1H)-喧啉酮-6-基)胺基、（H⑸-2-(經基甲基)。比咯烷 -1-基)-3,4-二氫-2(1H)-啥啉酮-7-基)胺基、（H(S)-2-(羥基甲 基）°比略烧-1-基）-3,4-二氫-2(1H)-喹淋酮-8-基）胺基、 (3-((S)-2-(曱氧基甲基）D比咯烷+基)-3,4-二氫-2(1H)_喹啉 酮-5-基）胺基、（3-((S)-2-(甲氧基甲基)D比咯烧-1·基)-3,4·二 71 200902002 氫-2(1H)-喹啉酮-6-基)胺基、（3-((S)-2-(甲氧基甲基)。比咯烷 -1-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基)胺基、（3-((S)-2-(甲氧基 甲基）吼咯烷-1-基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-8-基）胺基、 (3-(3-噻唑烷基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基）胺基、（3-(3-5 噻唑烷基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-6-基)胺基、（3-(3-噻唑烷 基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基)胺基、（3-(3-噻唑烷基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-8-基）胺基、（3-(N-曱基-N-環己基胺 基)-3,4-二氳-2(1H)-喹啉酮-5-基)胺基、（3-(N-甲基-N-環己 基胺基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-6-基）胺基、（3-(N-甲基-N-10 環己基胺基)-3,4-二氫喹啉酮-7-基)胺基' (3-(N-甲基 -N-環己基胺基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-8-基）胺基、（3-(1-0底π秦基）-3,4-二氫-2(1 H)-啥琳酿1-5-基）胺基、（3-(1-β底嗅 基）-3,4-二氫-2(1Η)-啥琳酮-6-基）胺基、（3-(1-派。秦基)_3,4_ 二氫-2(1H)-喹啉酮_7_基）-胺基、（3-(1-哌嗪基）-3,4-二氣 15 -2(1H)-喹啉酮-8-基）胺基、（3-([1，4]氧雜環庚烷_4_基)_3 4_ 二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基）胺基、（H[l，4]氧雜環庚燒^4 基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-6-基)胺基' (3-([1，4]氧雜環庚^ -4-基)-3,4-二氫-2(1H)-啥啉酮-7-基)胺基、（3-([1，4]氧雜環庚 烷-4-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹淋酮-8-基)胺基、（3-(4·氡代吮 20啶-1-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基)胺基、（3-(4-氧代听 啶-1-基)-3,4_二氳喹酮_6_基）胺基、（3-(心氧代呢 啶-1-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉綱-7-基)胺基、（3-(4、氧代_哌 啶-1-基)-3,4_二氫_2(1Η)_啥啉綱_8_基)胺基、0(4-趣基呢咬 -1-基)-3,4_二氫_2(1Η)_喹啉酮-5-基）胺基、（3-(4，ιη底唆 72 200902002 -1-基）-3,4-二氮-2(1H)-喧琳S同-6-基）胺基、（3-(4-輕基旅α定 -1-基）-3,4-二鼠-2(1Η)-喧琳嗣-7-基）胺基、（3-(4-經基ϋ底。定 -1-基）-3,4-二鼠-2(1Η)-π查淋1同-8-基）胺基、（3-(4-硫代嗎琳 基）-3,4-二鼠-2(1H)-嗤淋嗣-5-基）胺基、（3-(4-硫代嗎琳 5 基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-6-基）胺基、（3-(4-硫代嗎啉 基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）胺基、（3-(4-硫代嗎啉 基)-3,4-二鼠-2(1Η)-α奎淋晒-8-基)胺基、（3-(1,1-二氧代硫代 嗎啉-4-基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基)胺基、（3-(1,1-二氧 代硫代嗎啉-4-基）-3,4-二氫-2(1Η)-喹啉酮-6-基）胺基、 10 (3-(1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基) 胺基、（3-(1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉 酮-8-基)胺基、（3-(4-甲氧基-1-哌啶基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉 酮-5-基)胺基、（3-(4-甲氧基-1-哌啶基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉 酮-6-基)胺基、（3-(4-甲氧基-1-哌啶基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉 15 酮-7-基)胺基、（3-(4-曱氧基-1-哌啶基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉 酮-8-基）胺基、（3-((8)-3-甲氧基-1-。比咯烷基-3,4-二氫 -2(1H)-喹啉酮-5-基）胺基、（3-((S)-3-甲氧基-1-吡咯烷基 -3,4-二氮-2(1H)-啥琳酉同-6-基）胺基、（3-((S)-3-曱氧基-1-π比 咯烷基-3,4-二氫-2(1Η)-喹啉酮-7-基)胺基、（3-((S)-3-甲氧基 20 -1 - α比略烧基-3,4-二氮-2( 1H)-啥琳嗣-8-基)胺基、（(S)-2 -曱基 -411-苯弁[1，4]11惡°秦-3-3同-5-基-胺基、（(8)-2-甲基-411-苯弁 [1，4]噁嗪-3-酮-6-基)胺基、（(S)-2-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-7-基)胺基、（(S)-2-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-8-基)胺 基、（(R)-2-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-5-基)胺基、（(R)-2- 73 200902002 甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基)胺基、（(R)-2-甲基-4H-苯 并[1,4]噁嗪-3-酮-7-基)胺基、（(R)-2-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮-8-基)胺基、（3-(4-嗎啉基)喹啉-2(1H)-酮-5-基)胺基、 (3-(4-嗎啉基)喹啉-2(1H)-酮-6-基)胺基、（3-(4-嗎啉基）喹啉 5 -2(1H)-酮-7-基)胺基、（3-(4-嗎啉基）喹啉-2(1H)-酮-8-基)胺 基、3-(1-氮雜環丁基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基）胺基、 3-(1-氮雜環丁基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-6-基）胺基、3-(1-氮雜環丁基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）胺基、3-(1-氮雜 環丁基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-8-基）胺基、（3-(N-甲基 10 -N-(2-(二甲基胺基）乙基）胺基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5- 基）胺基、（3-(N-曱基-N-(2-(二甲基胺基）乙基）胺基)-3,4-二 氫-2(1H)-喹啉酮-6-基)胺基、（3-(N-甲基-N-(2-(二甲基胺基） 乙基）胺基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基)胺基、（3-(N-甲基 -N-(2-(二甲基胺基）乙基）胺基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-8-15 基）胺基、（3-(N-甲基-N-(羥基乙基）胺基)-3,4-二氫-2(1H)- 喹啉酮-5-基)胺基、（3-(N-甲基-N-(羥基乙基)胺基)-3,4-二氫 -2(1H)-喹啉酮-6-基）胺基、（3-(N-甲基-N-(羥基乙基）胺 基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基)胺基、（HN-曱基-N-(羥基 乙基）胺基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-8-基）胺基、（3-(N-甲基 20 -N-(4-四氫吡喃基）胺基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基）胺 基、（3-(N-甲基-N-(4-四氫0比喃基)胺基)-3,4-二氫-2(1H)-喹 啉酮-6-基)胺基、（3-(N-甲基-N-(4-四氫吼喃基)胺基)-3,4-二 氫-2(1Η)-喹啉酮-7-基)胺基、（3-(N-曱基-义(4-四氫。比喃基） 胺基)-3,4-二氮喹淋酮-8-基）胺基、（2,2-二氧代-3,4- 74 200902002 二氮-1只-2，1-笨弁°塞17秦-5-基）胺基、（2,2-二氧代-3,4-二氮 -111-2,1-苯并噻嗪-6-基)胺基、（2,2-二氧代-3,4-二氫-111-2,1-苯并噻嗪-7-基)胺基、（2,2-二氧代-3,4-二氫-1H-2,1-苯并噻 唤-8-基)胺基。 5 每一取代基之更佳例子為式(al)至(al41)。 75 200902002 [Ch. 13]
R1 cr (a1) HN^'Y0 ΑγΛΗ X (a7) AxyHH 「ΆΗ ? Y° S*'f° rYH li! u JiH ；i (a2) (a3) (a4) MVy。 〇rNH X)H fV'f。 ArNH Hf^Y〇 ,-NH I.J JlH (a8) (a9) (alO) Cj)Me
〇s^Y〇(YH (a6) ΜΗ (alt) 丫。 Λ-Λη (a12)
Me A,〇 VNH X Ca13)
,NH (a19) /OH
X (a14)、〆、〇 (a20)上f。 ,,NH r-NyD 丨 (a15) (a16)
so2 .NH '.、〆 (a17) ''丫人 ΜΗ (a 18) ，-丫〇 T、Ky .,NH H (a21) ,NH * (a22) (a23) Me I \ Me Jh (a24) Me.. ,Me
丫。 NH
L,〇 ,.NH X (a25)
_..NH X (a31) (a26) σ Jh ia27) (a28) Xh (a29) ."ilH (a30) MeCK .OMe "γ MeO、 VMe Q ,^OH V ,C£ rci r〇H ¥ rV Λ^νΗ X X I.J Jih u (a32) (a33) (a34) (a35) Ca36) 76 200902002 [Ch. 14]
(a37) (a38) (a39) (a40)
h2n、〆 ΜΗ (a53) 77 200902002 [Ch. 15]
(a 63) (a64)
(a87) (a88)
Ca61) (a62)
(a73) (a 7 4)
(a83) (a84) (a85) (a86)
<a93) (s94)
(aS5) (a96)
(a97) (a98) 78 200902002 [Ch. 16] HO、
丄OH J)、
άΝΗ ΜΗ ψ" 'W ▼ ".丫X) 广丫〇 .‘丫。 ϊ,,^ΝΗ ..NH ,--1¾. -ΝΗ ：ί；
Me ΜΗ (a99) (a10G) (a101) (a102) (a 103) (a104) Me、〜〇_ 「上丫·Ό 「人丫刪 rO°2 I j _ HO、 广?。2 ' iY^le o 'Ί mX'\ °TV ό rVH ί x.r X ,1h X 1..丫J MH (a105) (a106) (a107) (a108) (at 09) (at 10} 〇2 aS-kl ΝΗ ΜΗ (a1ll)σ ΜΗ (all 7) ,NH (a1l2) Me 、、夕 ΜΗ (a118)
Me X (a113) ΌΗ 1°2 丨〆N、 Me (a114)
Me (a119) (at 20) (V ΜΗ (a115)ςώ (a121) (am)
Me CX. (a123) 义.
丫'’、4e Jm (am)5)H 5Γ、. (at24) (a 125)
、OH
'•γ、 ^NH (am) (a?27) ,Λη (am)
./OH ^γΝ P〇 s入、/丨 ▲ (a129) G^'f0 (Vl Ύ ΌΗ (am) yfvle
i (a131) X (a130) ：HsiIJ V、- r Jh .NH ^NH (a136) (at 37) (a138) ,-NH (a 132)
Me \r o A x! (a133) X (a134)
.-OH 产Ά ，、又w ^ (a139) (a140)
〇’、 X ,NH ,.，NH (a14l) 79 200902002 較佳地’在[M8]之具體例中，每一基團（al)至（al4i) 可為未經取代或由1至2個選自於描述於上述[l-1-a]之(a-1) 至(g-1)之種煩的取代基所取代，或任意地與(al)至(al4i)中 之任何取代基交換。 5 特佳的取代基包括Cy烷基、c26烯基' c2_6炔基、鹵 素原子、南化c16烷基、氰基、胺基、羥基、胺基甲醯基、 Ci-6烷氧基、C2_6烯氧基、（:2_6炔氧基、（:16硫代烷基、q 6 烷基亞磺醯基、c16烷基磺醯基、單/二c16烷基胺基、c16 烧氧基羰基、C2_6烷醯基、C2-6烷醯基胺基、羥基-Cw烷基、 10 Cy烷氧基-C16烷基、羧基-Cy烷基、q 6烷氧基羰基6 烧基、胺基甲醯基-C16烷基、N-C16烷基胺基甲醯基_c 1-6 烷基、N，N-二Cm烷基胺基曱醯基-Cy烷基、苯基、笨氧基、 苯硫基、苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、苯曱基、苯甲醯基、 嗎琳基氧代、嗎琳基幾基、嗎琳基磺醯基、5-三氟甲基。比 15 啶-2_氧基、喹喔啉-2-基、（吡啶-4-基）甲基、1,2,3-噻二唑-4-基、1Η-吡唑_ι_基，及4-氯苯基。在此等取代基中的芳族環 可由鹵素原子、三氟甲基、氰基、羥基、胺基、硝基、羧 基、胺基甲醯基、q 6烧基、c16烧氧基、單/二c；16燒基胺 基、二-Ci-6烧基胺基甲醯基、C16烷氧基羰基、N-q 6烧基 20胺基甲醯基、N，N-二Cy烷基胺基甲醯基，或c2 6烯醯基胺 基所取代。 Π-19]鍵結至本發明之式(I)中之“ CO-NH”的波浪線 代表E-異構物（反式異構物或反_異構物）或2_異構物（順 式-異構物或順-異構物）之鍵結。此意指由式⑴所代表之化 80 200902002 合物包括E-異構物及Z-異構物。由式（I)所代表之化合物較 佳為E-異構物。在下文中，說明内容中的波浪線代表相同 意義。
[1-20]在具體例[1]之由式(I)所代表的化合物中，含有 5 XI及X2之環較佳為五-至八-員，更佳為六-或七-員。含有W 之環較佳為五-至八-員，更佳地為五-至七-員，以及最佳地 為五-或六-員。當1^及1^2皆為單鍵，W連接至苯基環。 在由式（I)所代表之化合物中，較佳的化合物可由上述 [1 -1 ]至[1 -20]之任意組合來決定。具有特定組合之化合物的 10 例子係描述於[1-21]。 [1-21]在式(I)中， [Ch. 17] R7
15芳基，及(9)(^.6烷氧基。在（1)、（2)、（7)及(9)中每一基團係 任意地由1至3個選自於上述[1-1]中（a-Ι)至(g-Ι)種類的取代 81 200902002 基所取代（尤其是列示為“特別較佳之基團，，的取代基）。 更佳地，R為鹵素原子（氟原子、氣原子、溴原子或 碘原子），以及c16烷基（尤其是4烷基）或ci 6烷氧基（尤 其是Cy烷氧基），其町由1至3個_素原子所取代。 5 更特別地’其例子包括氟原子'氯原子、曱基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基，第三丁基、三氟 曱基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第 一丁乳基、第二丁氧基、一鼠甲氧基’及四氣乙氧基。 更佳地，R1為氟原子、氯原子、異丁基、第三丁基、 10 三氟甲基’或四氟乙氧基。又更佳地，R1為三氟甲基。 η為整數〇至2。較佳地，η為1或2，以及更佳地，η為1。 R2為鹵素原子、經取代或未經取代之胺基、經取代或 未經取代之烴基、經取代或未經取代之芳族雜環基，或氧 基。
15 R2較佳地為氟原子、氯原子、可任意地由取代基RIII 所單取代的胺基、可任意地由選自於Cy烷氧基、胺基及單 /二cv6烷基胺基之基團所單取代的C^6烷基，或苯基。更
佳地，R2為可任意地由選自於C, <烷氧基、胺基及單/二C 1-〇 1-6 烷基胺基之基團所單取代的c16烷基（尤其是例如甲基、乙 20 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基，或第三丁 基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基之CM烷基）。又更佳地， R2為甲基、乙基、甲氧基甲基。 P為整數0至2。較佳地，p為0或2。 然而，在由式（I)所代表之化合物中’當R2為c16烷基 82 200902002 (尤其是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二丁基’或第三丁基之Cw烷基），p較佳地為1或2，以 及更佳為2且係鍵結至成對的位置。 或者，二成對的或鄰近的R2，s可彼此結合以分別形成 5 C2-6伸烷基’以及與二R2’s所鍵結之碳原子一起形成環狀譬 基’或環狀環基可形成含有氧原子或氮原子之非芳族雜環 基較佳為三至八-員環。舉例而言，可形成環丙燒環、環 丁烷環、環戊烷環，或環己烷環、環氧乙烷環、氣雜環丁 烧環、四氫呋喃環、四氫吡喃環、吖丙啶環、氮雜環丁烧 10環、吡咯烷環或哌嗪環。 當R為氟原子，p較佳為1或2，以及更佳地為2。當r2 為可由取代基RIII或氧基所單取代之胺基時，P較佳為1或 2。m為〇至2，以及較佳為1或2。 x!代表氧原子、-NR3'-(其中R3’為經取代或未經取代 15之煙基、經取代或未經取代之雜環基，或經取代或未經取 代之醯基），或較佳地，X1為氧原子。 當又1為〜113’-，r3,之“經取代或未經取代之蛵基，，或 “ /一 、·坐取代或未經取代之雜環基，，之例子包括（1，)C16燒基、 (2’)C2-6歸基、（4，)C3 6環烷基、（7，)c6 14芳基’及(8’)雜環基， “除了兔原子以外，各自含有選自於氧原子、硫原子及氮 原子之1個雜原子或2個雜原子，雜環基係選自於(i)五、或六 員、單環芳族雜環基、（ii)八-至十二-員、稠合芳族雜環基， 及(111) “三-至八-員、飽和或不飽和、非芳族雜環基，以及 (1 ) ' (2')、（4')、（7')及（8，）中之基團各自可由選自於取代基 83 200902002 (a_1)至(g·1)種類之取代基所單取代（尤其是在（a-l)至(g-l) 中列示為“特別較佳之基團”的取代基）。 r3’之“經取代或未經取代之醯基”的例子包括由 _C〇-Rg”|所代表之基團（其中Rgi"代表取代基Rv，（其中RV， 代表烧基、（：36環烧基、C61G芳基，或雜環基；雜環基 為下述中任一者··⑴五_或六_員單環芳族雜環基、八-至 十二-員稠合芳族雜環基，以及(iii)三-至八·員飽和或不飽和 非芳族雜環基，其除了碳原子以外，含有選自於氧原子、 j原子’及氮原子之丨個雜原子或2個雜原子；以及院基、 10芳基’或雜環基可進-步由前述⑺之丨至5個取代基RIV所取 代）〇 之柄其” “ 經取代 土 4經取代或未經取代之雜環基，，的例子 15 20 (7 )C㈣芳基及(8”)雜環基，其各自除了碳原子以外，含 =於氧好 '硫好及氮料之雜料，雜縣係選自 - 方私雜％基，及（出)三-至八_員、 員、飽和或不飽和 '非芳族雜 %基，以及（7”)及（8，，）中的基團 雅 圏各自可由選自於取代基(a-n 至（g-1)種類之取代基所單取代 ) - ▲ “奸 取代（尤其是在(a-Ι)至中列 不為特別較佳之基團”的取代基）。 ^ Γ/，之“經取代或未經取代U基，，的例子包括由 -CO-Rg··丨丨所代表之基團（苴 由 RV„ ... ，、中Rg代表取代基RV，，C 1巾 RV代表ci 6院基、c3 6環 、中 TS A . 、-丨〇方基，或雜環基；雜 %基為下述中任一者：（丨)五_ 雜 戎/、_員早環芳族雜環基、（ii) 84 200902002 八-至十二•員稠合芳族雜環基，以及（m)三-至八-員飽和或 不飽和非芳族雜環基，其除了碳原子以外，含有選自於氧 原子、硫原子及氮原子之雜原子’以及烷基，、環烷基、芳 基’或雜環基可進一步由1至3個上述(f)之1至3個取代基RIV 5所取代）。 特佳地，當X々_NR ’ R ’之“經取代或未經取代之 火二基或經取代或未經取代之雜環基”的例子包括（i，h) 甲基及（1，，，）乙基、（4”’)環己基、（7，，，)苯基及(7，，，)萘基（例如， 蔡_1_基及萘-2-基）’以及(8，")。比啶基（例如。比啶_2_基、吧 10啶基，及吡啶-4-基），其可由鹵素原子所取代。更特別 地，其例子包括甲基、三氟甲基、乙基、環己基、2_氯笨 基、3-氣笨基、4_氯苯基、萘_丨_基、萘_2_基，及3_氣_吧啤 -2-基。 “經取代或未經取代之醯基，，之例子包括由 15 -c〇-Rg"’”所代表之基團（其中Rg"…代表取代基RV”·（其中 RV'”代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、 卜曱基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異已基、 1-曱基戊基、2-甲基戊基、3甲基戊基、1,1-二甲基丁基、 20 1,2-二甲基丁基、2,2-二曱基丁基、1，3-二甲基丁基、2,3、 二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、 1，1，2-三甲基丙基、ι，2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、 1-乙基-2-甲基丙基、正己基、環丙基、環丁基、環戊基、 壞己基、苯基、萘基、吼β定基（例如基、π比π定基， 85 200902002 及吡啶-4-基）、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、 2-曱基丁基、1-曱基丁基、1,1-二甲基丁基、4,4-二氟環己 基、3-氟環戊基、1-甲基環丙基、1-甲基環丁基、3,3,3-三 氟丙基、2,2,2-三氟乙基、4,4,4-三氟丁基、苯基甲基、1,1-5 二氟丙基’及丨-說-l -甲基乙基；以及烧基、環烧基、芳基， 或雜環基可進一步由上述(f)之取代基RIV所取代）。 更特別地，由-CO-Rg"'"所代表之醯基的例子包括可經 鹵化的醯基，例如乙醯基、戊醯基、2-乙基丁醯基、環己 烷羰基、4-吡喃酮基(pyranoyl)、苯甲醯基、菸醯基、環戊 10 烷羰基、戊醯基、環丁烷羰基、3,3-二甲基丁醯基、3-甲基 丁醯基、4-甲基戊醯基、3-甲基戊醯基、2-曱基戊醯基、2,2-二甲基戊醯基、4,4-二氟環己烷羰基、3-氟環戊烷羰基、1-甲基環丙烷羰基、1-甲基環丁烷羰基、4,4,4-三氟丁醯基、 3,3,3-三氟丙醯基、5,5,5-三氟戊醯基、1-苯基乙醯基、2,2-15 二氟丁醯基，及2-氟-2-甲基丙醯基。 义2較佳為亞曱基或-NH-基。更佳地，X2為亞曱基。 r為整數0或1。較佳地，r為0。 環部分之例子包括單環、五-或六-員環。其特殊例子 包括苯環、σ比咬環、α塞吩環。 20 上述之零至二R^'s可鍵結至環部分。更特別地，η代表 整數0至2。較佳地，η為整數1或2，以及更佳地，η為1。 當η為1，R1之取代位置對應屬於主架構之苯并二氫吡 0南環、°比D定并苯并二氫°比喃環、2,3-二氫啥琳環或類似基團 的第7位置，其中m=l及q=0，或屬於主架構之異苯并二氫 86 200902002 :南環或類似基團，其中㈣及q=1。此位置亦對應屬於主 木構之3,4-—氫苯并附庚環或⑶,4,氯苯并叫氮雜環 的第8位置，其中m=2及q=〇’或屬於主架構之3,二氫苯并 间異。惡庚環或類似基團，其中㈣及㈣。在rV取代位 一中s中至少一者較佳為氟原子、氯原子、異丁基、第 二丁基、三1氟甲基’或四氟乙氧基。更佳地，至少鍵結至 八2或BAR為氟原子、氯原子、異丁基、第三丁基、三氟 甲基，或四氟乙氧基，以及特佳為三氟甲基。 j為〇或1 ’以及較佳為〇。 10 让為0至2，以及較佳為〇。 當j或k不為〇’亦即當j=1或k=1或2,由數字)或让所定義 的石反原子可由具體例Π-a]中（a-Ι)至(g-Ι)所示之基團中指明 為特佳的取代基”之取代基所單取代。 W代表亞甲基、羧基或磺醯基。w較佳地代表羧基或 15磺醯基。當W代表亞曱基，h為氧原子及。 7 R代表氫、經取代或未經取代之烴基，或經取代或未 經取代之雜環基。 、 7 提出為較佳的R之“經取代或未經取代之烴基”或 “經取代或未經取代之雜環基，’的例子為·· 20 GKVw烷基、（2)C2 6烯基或（3)(：2_6炔基、（4)c3_9環烷 基、（5)C3 6環烯基、⑹C4_6環烷二烯基、（7)C6_14芳基、（8) 下述雜環基中任一者：⑴五-至六-員單環芳族雜環基、（ii) 八-至十二-員稠合芳族雜環基及(沿)三_至八_員飽和或不飽 和非方族雜環基，其除了碳原子以外，含有1至4個選自於 87 200902002 氧原子、硫原子或氮原子之雜原子。 、上述⑴至⑻可任意地由…個上述Π·Μ及下述之 取代基(a-l)至㈣種類中的取代基所取代。 =為較佳的R7之“經取代或未經取代 經取代或未經取代之雜援I” ^ 又 雜衣基的較佳例子為：（I，)。1() 烷基、（7’)C6.14芳基或(8，)下述雜環基中任一者：⑴五至: 10 ^芳㈣％基、（11)八至十二員稠合芳族雜環基，及 、1 -至人員飽和或不飽和非芳族雜環基，其除了碳原子 =外，含有1至2個選自於氧原子、硫原子或氮原子之雜原 八可由取代基(心丨）至(g_l)種類中之 代（尤其是列示為“特佳的，，取代基）。 取 产其ί佳地’ r7代表氫原子或（lu基，或(8，)下述雜 基中任—者* · f ΐ · ·、- 15 (11)二-至八-員飽和或不飽和非芳族雜環 基其除了碳原子以外，含有個選自於氧原子、硫原 子或鼠原子之雜原子’其可由取代基(a-ι)至(g])(尤其是 列不為β肖佳的’’取代基）巾的取代基所單·或二取代。 提11}為更佳_之“經取代或未經取代之烴 子為：（l，)c杪且 ι-e几基，可由[M_a]中之取代基至（gl)種 類中的取代基所單取代（尤其是列示為“特佳的，，取代 20 基）。 *7 更佳i也R代表氫原子，或c“6烧基或四氫吼喃基（較 佳地為四氫喃冰基），其可由例如下述之取代基所單-取代 或—_取代：齒辛原μ. 口京原子、南化C16烷基、氰基、胺基、羥基、 胺基甲醯基' C产与·» 乳基、C2_6烯氧基、&炔氧基、硫 200902002 代烷基、C】6烷基亞磺醯基、Cl 0烷基磺醯基、單/二c 烷基胺基、Cw烷氧基羰基、Ch烷醯基、c2 6烷醯基胺基: 羥基-Cy烷基、ci0烷氧基-C〗_6烷基、羧基6烧基、c 烷氧基羰基-C^6烷基、胺基甲醯基-C,·6烷基、N-Cl 6烧基胺 5基甲酿基-Ck院基、N，N-—元基胺基甲酿基^烧基、 本基、苯氧基、苯硫基、苯基亞績醯基、苯基續醯基、笨 甲基、苯甲醯基、嗎啉基、哌嗪基、氧基、環氧乙烧基， 或四氫呋喃基。 特佳地，R代表氫原子，或C16烧基，其可由例如下 10 述之取代基所單-取代或二-取代：胺基、經基、q 6燒氧基、 單/二C〗.6烧基胺基、嗎琳基、0底嗪基、氧基、環氧乙烧基， 或四氫呋喃基。 特佳的R7之取代基中的“(:“烷基”的例子為甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 15基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、i_甲基戊基、 2-曱基戊基'3-曱基戊基、1,卜二曱基丁基、ι，2-二甲基丁 基、2,2-二曱基丁基、1，3_二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、 3,3_—甲基丁基' 1 -乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙 2〇 基、1，2,2-三曱基丙基、1_乙基小甲基丙基、1_乙基_2_曱基 丙基、正己基。較佳為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基，或第二丁基。 特佳地，R7代表氫原子，或甲基、乙基、丙基、異丙 基、可由如胺基之取代基所單_取代或二-取代的之丁基、羥 89 200902002 基、烧氧基、單/二c) 6烷基胺基及苯基。更明確地， 氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 二丁基、胺基甲基、（2-)胺基乙基、經基甲基、（2-)經基乙 基、（3-)羥基丙烧-1-基、（4-)羥基丁基、2_羥基_2,2_二曱基 5乙基、I，3·二羥基-丙炫-2-基、1-甲基-2-羥基乙基、2-羥基_ 丙烧-1-基、曱氧基乙基、（2-)乙氧基乙基、（2_)n，N-二甲基 胺基乙基、（2-)N，N-二乙基胺基乙基、笨甲基、苯乙基、環 氧乙烷基曱基、（2-)四氫呋喃基甲基等。（較佳之具體例係 指明於括旅“（）”）中。
8 9A 9B 10 較佳地，R、R及尺各自獨立地代表選自於下述之 取代基：氫原子、經取代或未經取代之q 6烷基、經取代或 未經取代之雜環基、經取代或未經取代之q 6烧氧基、可由 經取代或未經取代之Cw烷基所單-取代或二_取代之胺 基、經保瘦或未經保護之經基。R、R及r9B中每一取代 15基的定義具有與上述具體例Π-1]中所定義者相同的意義。 較佳地，R代表氫原子' 經取代或未經取代之C按 l-4"u 基、經取代或未經取代之非芳族雜環基、經取代或未經取 代之c〗_4烷氧基、可由經取代或未經取代之c]4烷基所單_ 取代或二-取代之胺基。“經取代或未經取代之非芳族雜環 20基”之非芳族取代基的例子為氮雜環丁基 '嗎淋基、哌啶 基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑啉基、氧雜環庚院基 (oxepanyl)、硫代嗎啉基。此等取代基任意地由丨至；^個選自 於上述[Μ]中（a-Ι)至(g_i)種類之取代基所取代（尤其是列 示為“特別較佳之基團”之取代基）。 90 200902002 更佳之R8的例子為氫原子，或選自於由下述基團所組 成之組群的基團：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、氮雜環丁基、嗎琳基、β辰咬基、n底。秦基' α比π各燒基、 噻唑啉基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、硫代嗎啉基或可由經 5 取代或未經取代之(^_2烷基所取代之胺基。此等基團各自可
由例如下述之取代基所取代iCy烷基、鹵素、胺基、羥基、 C!·6烧氧基、早-/二-Cw烧基胺基，或氧基，其係以“特佳 的基團”列示於上述[1-1]中。在“經取代或未經取代之C 1-2 烧基中取代基的例子為齒素、胺基、經基、（^_6燒氧基、 10 單-/二-匚丨6烧基胺基、氧基、4-°比β南酮基(pyranoyl)。 更佳之R的例子明確地為氫原子、曱基、乙基、趣基 曱基、备基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、3-經基丙氧 基；4-嗎琳基、2,6-二甲基-4-嗎琳基、1-派咬基、4-氧代小 哌啶基、4-羥基-1-哌啶基、4-甲氧基-1-哌啶基、4,4-二氟小 I5 哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-旅嗪基、吡咯烷基、3S-氟-吡 B各烧基、3S-經基-乙酸苯耕基(pyrodinyl)、。塞唾琳基、氧雜 環庚烷基(oxepanyl)、硫代嗎啉基、2S-羥基甲基-吡咯烷基、 2S-甲氧基甲基-吡咯烷基；Ν,Ν-二甲基胺基、n，N-二乙基 胺基、N，N-乙基甲基胺基、N，N-雙(2-曱氧基乙基）胺基、 20 N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)胺基、N-曱基-N-環己基胺基、队 甲基-N-(2-二甲基胺基乙基）胺基、N-曱基-N-(2-羥基乙基) 胺基、N-甲基-N-(2-曱氧基乙基)胺基、N-甲基-N-(4-吡喃_ 基(pyranoyl))胺基。 特佳的R8為氫原子。 91 200902002
土 /+ I 9A 較{地，R及R為任意地選自於下述基團之取代 基：氫原子、經取代或未經取代之C14烷基、經取代或未經 取代之非芳族雜環基、經取代或未經取代之€1 6烷氧基，戈 可由經取代或未經取代之C〗·4烷基所單-取代或二_取代之 5胺基。“經取代或未經取代之非芳族雜環基，，之非芳族取 代基具有與上述具體例丨^]中所定義者相同的意義以及 例如氮雜環丁基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、 噻唑啉基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、硫代嗎啉基，且此等 取代基係任意地由1至3個選自於上述[M]中（a_1}至（g-U種 1〇類之取代基所取代（尤其是列示為“特別較佳之基團，，的 取代基）。
9A 9B R及R可為相同或不同，但更佳地，r及9B為選自 於下述基團之取代基：氫原子、或曱基、乙基、甲氧基、 乙氧基、氮雜環丁基、嗎琳基、旅。定基、派嗓基、„比咯燒 15基、喧唾琳基 '氧雜環庚院基(oxepanyl)、硫代嗎琳基，戈 可由經取代或未經取代之Ci 2烷基所取代之胺基。此等取代 基係任意地由上述[M]中列示為“特佳的取代基，，之取代 基所取代’例如(^_6烧基、鹵素、胺基、經基、c^；)：完氧基、 單-/二-Cw烷基胺基、氧基。在“經取代或未經取代之匚 20烷基”中取代基的例子為ii素'胺基、羥基、CN6烷氧基、 單一-C丨_6烧基胺基、氧基、4-»比喃酮基(pyranoyl)。
9A 9B 更佳的R及R之例子明確地為氫原子、曱基、乙基、 羥基曱基、羥基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基；4_嗎啉 基、2,6-二甲基-4-嗎啉基' 丨_哌啶基、4-氧代-1-哌啶基、夂 92 200902002 沒基-1-旅°定基、4-甲氧基-1-派°定基、4,4-二氟-1-娘β定基、 1-哌嗪基、4-曱基-哌嗪基、吡咯烷基、38_氟_吡咯烷基、 3S-羥基-吡咯烷基、噻唑啉基、氧雜環庚烷基(〇xepanyi)、 硫代嗎琳基、2S-羥基甲基-吼洛烧基、2S_甲氧基甲基_吡咯 5烷基；N，N-二甲基胺基、N，N-二乙基胺基' N，N_:基甲基 胺基、N，N-雙(2-甲氧基乙基)胺基、N-甲基_N-(2-甲氧基乙 基)胺基、N-甲基-N-環己基胺基、N-甲基-N-(2-二甲基胺基 乙基)胺基、N-甲基-N-(2-羥基乙基)胺基、N-曱基-N-(2-曱 氧基乙基)壯基、N-甲基-Ν-(4-α比喃酮基(pyran〇yl))胺基。
9 A 9B 10 特佳的R及尺為氫原子或曱基（當其等相同時）， 及其中之一者虱原子及另一者代表列示於上述[l_14-b-2]中 的基團（除了氫原子以外）。 L]及各自獨立地代表單鍵、_cr r9b_、氧原子、 10 10 产 -NR - (R代表氫原子、經取代或未經取代之烴基、經取 15代或未經取代之雜環基，或經取代或未經取代之醯基）， 或-S(〇)t-(t為整數〇至2)，以及1^及1^2可彼此相同或不同。 較佳的1^及乙2如下：在]^及1^2彼此相同的例子中，其 各自獨立地為單鍵或_CR9AR9B_，以及在^及^彼此不同的 加例子:，-者為-cr9Yb_，及另一者為氧原子、_NR'(r10 弋表氣原子、經取代或未經取代之烴基、經取代或未經取 代之雜丨衣基，或經取代或未經取代之醯基），或-s(0)t- (t 為整數0至2)。當w代表亞甲基，L】為氧原子及^為 -CR9AR9'。
更佳的的[1及下：在L,-CR9AR9B-的例子中，L 93 200902002 9A 9B t 10 i〇 為-CR R -、氧原子、-NR ' (R代表氫原子、經取代或 未經取代之烴基、經取代或未經取代之雜環基，或經取代 或未經取代之醯基）’或_8(0)丨-(〖為整數0至2)。更佳地，
9 Α 9β 9A 9B L^L2：^下：在L2為·"CR R -的例子中，L#_CR R… 5氧原子、-NR - ( R代表氧原子、經取代或未經取代之煙 基、經取代或未經取代之雜環基，或經取代或未經取代之 醯基），或-S(0)t- (t為整數〇至2)。 更特別地，在1^及1^之間的實線及虛線為單鍵的例子 中，1^及1^之部分可由下式所代表： 10 [Ch. 18]
L2 或
R9A R9B
9B 及其更佳地，R為氫原子。再者，在一及!^之間的實線及 虛線為雙鍵的例子中，1^及1^2的部分可由下式所代表： [Ch. 19]
其中在h’及L2，代表_cr9B 或 =或-N=。
在此等例子中，較佳之，及r9B可包括氯原子、甲基、 乙基#工基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、曱氧基乙基. 94 15 200902002 4-嗎淋基、2,6-二甲基-4-嗎淋基、1-派。定基、4-氧代-1-派σ定 基、4-經基-1-^β定基、4-甲氧基-1-°底°定基、4,4-二氣-1-α辰 啶基、1-六氫吡啶基、4-甲基-六氫吡啶基、吡咯烷基、3S-氟-吡咯烷基、3S-羥基-吡咯烷基、噻唑啉基、氧雜環庚烷 5 基（oxepanyl)、疏代嗎琳基、2S-經基甲基比嘻烧基、2S-曱氧基甲基-吡咯烷基；Ν，Ν-二甲基胺基、Ν,Ν-二乙基胺 基、Ν,Ν-乙基甲基胺基、Ν，Ν-雙(2-甲氧基乙基）胺基、Ν-甲基-Ν-(2-曱氧基乙基）胺基、Ν-甲基-Ν-環己基胺基、Ν-甲基-Ν-(2-二甲基胺基乙基）胺基、Ν-甲基-Ν-(2-羥基乙基） 10 胺基、Ν-曱基-Ν-(2-甲氧基乙基)胺基、Ν-曱基-Ν-(4-吡喃酮 基(pyranoyl))胺基，及描述於[l-14-b-2]中之類似基團。
9A 9B 更佳的1^及1^2如下：在1^為-01 R -的例子中，1^為 9A 9B 10 10 -CR R -、氧原子、-NR - (R代表氫原子、經取代或未 經取代之烴基、經取代或未經取代之雜環基，或經取代或 15 未經取代之醯基），或-S(0)t- (t為整數0至2)。 1^及1^2之間的實線及虛線為單鍵或雙鍵，1^及1^2的部 分可由下式表示： [Ch. 20]
9B 20 其中h’及L2’代表-CR =或·Ν=。 9Α 9Β 在此等例子中，較佳之R及R可包括氳原子、曱基、 95 200902002 乙基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基； 4-嗎琳基、2,6-二甲基-4-嗎嚇·基、1-π底β定基、4-氧代-1-旅α定 基、4-經基-1-旅°定基、4-甲氧基-1-娘σ定基、4,4-二氣-1-旅 α定基、1 -六氮。比π定基、4 -甲基-六氮°比π定基、α比Β各烧基、3 S _ 5 氟-吡咯烷基、3S-羥基-吡咯烷基、噻唑啉基、氧雜環庚烷 基（oxepanyl)、硫代嗎琳基、2S-經基曱基-Β比11 各炫基、2S-甲氧基甲基-吡咯烷基；Ν,Ν-二曱基胺基、Ν,Ν-二乙基胺 基、Ν，Ν-乙基甲基胺基、Ν，Ν-雙(2-甲氧基乙基）胺基、Ν-甲基-Ν-(2-甲氧基乙基）胺基、Ν-甲基-Ν-環己基胺基、Ν-10 甲基-Ν-(2-二甲基胺基乙基)胺基、Ν-甲基-Ν-(2-羥基乙基） 胺基、Ν-曱基-Ν-(2-曱氧基乙基)胺基、Ν-曱基-N-(4-atb喃酉同 基(pyranoyl))胺基，及描述於[l-14-b-2]中之類似基團。更
9B 佳地，在L2’中的R為氫原子。 特佳的h及L2W下：在h為-CH2-的例子中，L2為 15 -011^-，或1^為-(：11=，1^為^：11-。在此例子中，特佳地， R為嗎啉基。舉例而言，1^及1^2之間的實線及虛線為單鍵 或雙鍵，以及1^及1^2的部分可由下式所代表： [Ch. 21]
W
在一及!^中，t為整數0至2，以及較佳為t為0或2。 96 200902002 ίο 較佳的R &括氫原子，或c)6烧基或四氫南基（較 佳為四氫吡喃-4-基），其可由例如下述之取代基所單-取代 或二-取代：鹵素原子、齒化^—烧基、氰基、胺基、羥基、 胺基甲醯基、Cw烧氧基卜c2 6烯氧基、c块氧基、c 5 10 15 1-6 1-6 硫代烷基、cK6烷基亞磺醯基、6烷基磺醯基、單/二c 院基胺基、Cy烧氧基幾基、c2 6烧醯基、k燒醯基胺基 羥基-Cy烷基、C10烷氧基-c16烷基、羧基七16烷基、Cu 烷氧基羰基-Cy烷基、胺基甲醯基6烷基、N_C16烷基胺 基甲醯基-q·6烷基、N，N-二C16烷基胺基甲醯基_c烧美、 1-6， 土 苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、苯 曱基、苯甲醯基、嗎啉基、哌嗪基、氧代、環氧乙烷基， 或四氫呋喃基及類似基團。 10 更佳的R包括氫原子，或C16烷基，其可由例如下述 之取代基所單-取代或二-取代：胺基、羥基、Cl 6烷氧基、 單/二C^6烧基胺基、嗎啉基、哌嗪基、氧代、環氧乙烷基， 或四氫呋喃基及類似基團。 _ 10 特佳的R之取代基中的“C]-6烷基”為甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊 基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2_甲基丁基、 20 二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、 3-曱基戊基' 1，1-二曱基丁基、1，2-二曱基丁基、2 2_二甲基 丁基、1，3-二甲基丁基、2,3_二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、 1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、ι,2,2-三甲基 丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正己基。 97 200902002 較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基，或第 二丁基。 10 特佳地，R代表氫原子，或可由例如胺基、羥基、C, < 1 -〇 烷氧基、單/二c16烷基胺基、苯基之取代基所取代之曱 5 基、乙基、丙基、異丙基、丁基。更明確地，為氫原子、 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基，第二丁基、 胺基甲基、P-)胺基乙基、經基甲基、（2-)經基乙基、（3-) 羥基丙烷-1-基、（4-)羥基丁基、2-羥基-2,2-二甲基乙基、1，3-二羥基-丙烷-2-基、1-甲基-2-羥基乙基、2-羥基-丙烷-1-基、 10甲氧基乙基、（2-)乙氧基乙基、（2-)N，N-二甲基胺基乙基、 (2-)N，N-二乙基胺基乙基、苯甲基、苯乙基、環氧乙烷基甲 基、（2-)四氫呋喃基甲基等。（較佳之具體例係指明於括弧 “（），，）中。 10 最佳的R包括氫原子、曱基、乙基、羥基曱基、羥基 15乙基或甲氧基乙基。在式(I)中的芳基胺基係由式(A)所代 表： [Ch. 22] R7 ΚΙ
98 200902002 (其中 k、j、t、W、R7、R8、R9A、R9B、RIO、I^L2 與具體例[1-1] to [1-17]之一中所描述者相同），以及較佳 地，式(a): [Ch. 23]
(其中 k、j、t、W、R7、R8、R9A、R9B、R10、L/L2 與具體例[1-1] to [1-17]之一中所描述者相同），在式(A)及 式（a)中，-NH-或R8係鍵結至下述苯基環中G1至G4的位 置。-NH-係較佳地鍵結至自接近、之縮合位置以順時針方 10 向算起之第一位置（G4)或第三位置（G2)，以及更佳地為鍵 結至第三位置(G2)。當-NH-鍵結至G2位置，R8較佳係鍵結 、 至G4位置。 [Ch. 24]
每一取代基之較佳例子如先前描述於具體例[1-10]至 [1-17]中者。更特別地，式（a)代表下述之式（al)至(al41)。 99 200902002
Λ
X〇 L 02S^Y°
X (a6) (a 12) 上、〆。 、严丄、/
HH
(a!8) .MH (a24)
Me、Je
(J
JiH (a30)
(_ “32) (a33) (a34) (a35)
OH
y〇 .NH (a36) 100 200902002 [Ch. 26]
(a37)
(a39)
(a4l) (a4Z)
(a43)
(a49)
(a50) (a51)
(a52)
(a47) (a48)
(a53)
101 200902002 [Ch. 27]
(a«9) (a?0) Ca71} (a72) QH
(a?9) (a80)
(a 87) (a88) (a89) (a90)
(aS5)ηΛ 為 (a9D
(a92)
(a933 (a94) (a 95)
U96)
(a97) (a98) 102 200902002 [Ch. 28] HO、 L丫。
'Y〇 ,NH (m) Me-、人
X Γ Me
,,NH 、.丫，〇 ΜΗ 、γ/)
X (a105) Ή0CT ..,NH ,-NH ,OMe (a100) (a101) (a102) HO. Ί Γ) f'?〇2 rA^、 j 丫 Me Xi°2 T Me L j Ί HU arV X U106) (a107) (alOS) X (a103)r°、:i γ <、丫〇 Av-NH J 、.产 (a 109) .L X . X (a11t) (at 12) Ca113)
OH Λβ (a 114) ?〇2 N、、Me X (all 5) (a 104)Ϊ HfjT、f|JH ΓΤ (a110) 〇2 丨 (alt 6) ψ 太 哪’丫 if'、〆 I il I I ., IJ y 丨、人 Jh -nh ,Λη (a1t7) (a118) (a119) 0 Me f
JlH (at20) „-NH (a121) Ί〇 '丫、’N、1e XNH (a 122)
H
Me Μ Μ m U1M) (a124) (a 125) (a128)
.,NH (al2?) (a128)
.,OH QMe ,m (a 129) (a130)
^YN'&) r^：V Y〇 kA ,-NH /山 H (a131) /NH (at 32) in (a 133) σ /山H (a 134)
X)H -S〇2
Me
X .in ;"T Ί 丫 V ΜΗ
yX> .NH Ύ "OH 丫’ .1LJ 如 ,..NH /NH 伽 (at 35) (at 36) (a13?) (aT38) (a130) (a140) (a141) 鍵結至本發明之式（I)中的“CO-NH”之波浪線代表 E-異構物（反式-異構物或反-異構物）或Z-異構物（順式- 103 200902002 異構物或順-異構物）之鍵結。此意指由式（i)所代表之化合 物包括E-異構物及Z-異構物。由式（I)所代表之化合物較佳 為E-異構物。在下文中，在此說明内容中之公式中波浪線 代表相同意義。 5 在具體例[1]之由式（I)所代表之化合物中，含有XI及 X2之環較佳為五-至八-員，更佳地為六-或七-員。含有W之 環較佳為五-至八-員，更佳地為五-至七-員，以及最佳地為 五-或六-員。當一及!^皆為單鍵，W連接至苯基環。 較佳之化合物的例子包括： ίο (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)- 基)-N-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-6-基）乙醯胺（實 施例1 ); (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(2-甲基-4H-苯弁[1，4]σ惡α秦-3-嗣-6-基）乙酿胺之合成 15 (實施例2); (Ε)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2Η)-基)-Ν-(2-(2-羥基乙基)-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基）乙醯胺 (實施例3); (Ε)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2Η)-20 基）-Ν-(2Η-苯并[1,4]噻嗪-3(4Η)-酮-6-基）乙醯胺（實施例 4); (Ε)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2Η)-基)-N-(l-氧基-2Η-苯并[1,4]噻嗪-3(4Η)-酮-6-基）乙醯胺（實 施例5 ); 104 200902002 (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(續胺異°惡。坐(sulfazon)-6-基）乙醯胺（實施例6)； (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-7-基）乙醯胺（實施例7)； 5 (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)- 基)_N-(4-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-7-基）乙醯胺（實施例 8)； (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(3-羥基曱基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-7-基）乙醯胺（實 10 施例9); (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(3,3-二曱基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-7-基）乙醯胺（實 施例10); (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-15 基)-N-(3,3-二曱基-4-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-7-基）乙 醯胺（實施例11); (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(l,4-二氫-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮-7-基）乙醯胺（實施 例 12); 20 (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)- 基)-N-(3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮-7-基）乙醯胺（實施例13); (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(3-曱基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮-7-基）乙醯胺（實施 例 14); 105 200902002 (E)-2-(8-三氟曱基-3,4_二氫苯并[b]亞σ惡庚_5(2h)_ 基)-N-(3-(2_經基乙基)-3,4-二氫-2(1H)-啥唾琳__7_基）乙酸 胺（實施例15); (Ε)·2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞。惡庚_5(2H)_ 5基)_N-(3_(2-甲氧基乙基)·3,4·二氫_2(1H)-喧唾琳®g_7_基）乙 醯胺（實施例16); (E)-；2-(8-三氟甲基-3,4·二氫苯并[b]亞噁庚_5(2h)-基)-N-(3,4-二氫-2,2-二氧代-1H-2，1，3-苯并嘆二嗔_7_基）乙 醯胺 10 <步驟1 >7_靖基_3,4_二氫-2,2-二氧基_ 1H-2,1,3 -苯并。塞 二嗪之合成（實施例17); (E)-2-(8-三氟曱基-3,4_二氫苯并间亞噁庚_5(2H)-基)-N-(3,4-二氫-2(1H)-喧啉_-5-基）乙醯胺（實施例18); (Ε)·2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)_ 15基、^(丨彳2-羥基乙基)_3,4_二氩-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙醯胺 (貫施例19 ); (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并问亞噁庚-5(2H)-基）-N-(2H-1，4_苯并噁嗪-3(4H)-酮-8-基）乙醯胺（實施例 20); 20 ⑹_2_(8_三氟曱基_3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)- 基)-N-(3,4-二氫-2(1H)-啥唑酮-5-基）乙醯胺（實施例21); (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并间亞噁庚·5(2Η)_ 基)-Ν-(3,4-二氫斗甲基·2(1Η)-噎唾__5_基）乙醯胺（實施例 22); 106 200902002 (E)-2-(7-三氟曱基苯并二氫亞。比喃_4_基)_Ν-(3,4-二氫 喹啉-2(1Η)-酮-7-基）乙醯胺（實施例23); (Ε)-2-(7-三氟曱基_2,2_二曱基苯并二氫亞D比喃_4-基)-N-(3,4-二氫喹啉_2(1H)_酮-7-基）乙醯胺（實施例24); 5 (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二曱基苯并二氫亞吡喃_4- 基)-N-( 1 -甲基-3，4-二氫-2( 1H)-啥琳酮-7-基）乙醯胺（實施例 25)； (Z)-2-(6-三氟甲基-3,3-二甲基-4-噁_3,4_二氫亞異喹啉 -1(2H)-基)-N-(3,4-二氫喧琳-2(1H)-酮-7-基）乙醢胺（實施例 10 26)； (Z)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[f][l，4]亞噁氮雜 _5(2H)-基)-N-(3,4_二氫喹淋-2(1H)-酮-7-基）乙酿胺（實施例 27)； (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-15 基)-N-(3-羥基甲基-3,4-二氫-2(1H)-啥啉酮-7-基）乙醯胺（實 施例28); (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫笨并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）乙醯胺（實 施例29); 2〇 (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)- 基）-N-(3-(4-嗎淋基)-3,4-二氫-2(1Η)-«|·琳 -7-基）乙醢胺 (實施例30); (Ε)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2Η)-基）-Ν-(3-(1-σ底咬基）-3,4-二氫-2(1Η)-啥琳酮-7-基）乙酿胺 107 200902002 (實施例31); (E)-2-(7-三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚·5(2Η)_ 基)-Ν-(3-(4-甲基小旅嗪基)_3,4_二氫_2(1Η)啥啉酮_7_基) 乙醯胺（實施例32); 5 (Ε)_2_(7_三氟曱基-2,2·二甲基笨并二氫亞吡喃-4- 基）-Ν-(3-(4-嗎啉基）_3，4-二氫_2( 1 Η)_喹啉酮_7_基）乙醯胺 (實施例33); (Ε)-2-(8-三氟甲基_3,4_二氫苯并间亞噁庚-5(2Η)_ 基)·Ν_(3·(4·嗎琳基)_3,4-二氣_2( 1 Η)_啥啉酮 -7-基）乙醯胺 10 (實施例34,35 ); (Ε)-2-(8-二氟甲基_3,4_二氫苯并问亞噁庚_5(2Η)_ 基)-Ν-(3-氧代-1，2,3,4-四氫啥琳_5_基）乙醯胺（實施例⑹； (Ε)-2-(8-三氟曱基_3,4_二氳苯并间亞噁庚_5(2Η)_ 基)-Ν-(8-(3-經基丙氧基)n_2(1H)_喧琳酬_5_基）乙酿 15 胺（實施例37); (E)-2-(8-三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)_ 基)-N-(3-苯甲基-3,4-二氫_2(出)-啥。坐琳酮_7_基）乙醯胺（實 施例38); (Ε)·2-(8-三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)_ 20基)-N-(3-笨甲基-l_甲基_3,4-二氫-2(1H)-啥唾琳酉同_7_基）乙 醯胺（實施例39); (E)-2-(8-三I甲基_3,4-二氫苯并[b]亞噁庚·5(2Η)_ 基)-Ν-(3-經基甲基.3_甲基_3,4_二氫_2(111)_喧唑酮_7_基）乙 醯胺（實施例40); 108 200902002 (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(3-羥基甲基-3,4-二曱基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-7-基) 乙醯胺（實施例41); (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-5 基)-Ν-(3- (Ν,Ν-二甲基胺基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基） 乙醯胺（實施例42); (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(211)-基)-N-(3- (N，N-二乙基胺基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基） 乙醯胺（實施例43); 10 (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5-(2H)- 基）-N-(3-(N,N-雙(2-甲氧基乙基）胺基）)3,4-二氫-2(1H)-喹 啉酮-7-基）乙醯胺（實施例44); (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5-(2H)-基)-N-(3-(N-甲基-N-(2-曱氧基乙基）胺基)-3,4-二氮 15 喹啉酮-7-基）乙醯胺（實施例45); (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5-(2印-基）-N-(3-((°比0各烧-1-基）-3,4-二氮-2( 1H)-〇查琳酉同-7-基）乙癒 胺（實施例46); (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-20 基)-N-(3-((3S)-氟吼咯烷-1-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基） 乙醯胺（實施例47); (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(3-((3S)-羥基吡咯烷-1-基)-3,4-二氫-2(1Η)-喹啉酮-7-基）乙醯胺（實施例48); 109 200902002 (E)_2-(8-三氣甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)_ 基)鼻(3-((2S)-經基甲基㈣燒小基)_34_二氯部H)啥啉 酮-7-基）乙醯胺（實施例49); (Ε)-2-(8·二氟甲基-3,4-二氫笨并[b]亞噁庚·5(2Η)_ 5基)-N-(3-((2S)-曱氧基甲基0比u各烧基)_3,4_二氫_2(1只)-喧 啉酮-7-基）乙醯胺（實施例50); (Ε)-2-(8-二氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚_5(2Η)_ 基)-Ν-(3-(Ν-甲基-Ν-環己基胺基）_3,4-二氫_2(1Η)_喹啉酮 -7-基）乙醯胺（實施例51); 10 (Ε)-2-(8-三氟甲基_3,4-二氫笨并[b]亞噁庚-5(2Η)- 基）-N-(3-(l-旅喚基）-3,4-二氫-2(1Η)-啥琳酮_7_基）乙醯胺 (實施例52); (Ε)-2-(8-三氣曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚_5(2Η)_ 基)-N-(3-([l，4]氧代氮雜院-4-基)-3,4-二氫々(ΙΗ)-1#1#酮-7-15 基）乙醯胺（實施例53); (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚_5(2h)-基)-N-(3-(4-硫代嗎啉基)-3,4-二氫-2(1H)-啥啉酮-7-基）乙醯 胺（實施例54); (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-20基)善(3-(4-曱氧基-I-0辰σ定基)-Μ-二氫-2(1H)-喧淋酮基) 乙醯胺（實施例55); (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)，N-(3-((3S)-甲氧基 D 比咯烷-1-基)_3,4-二氫-2(1H)-°I:啉酮 -7-基）乙醯胺（實施例56); 110 200902002 (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基）-N-(3-(N-甲基-N-(4-四氫0比喃基）胺基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉顯1-7-基）乙醯胺（實施例57); 及下述實施例58-304之化合物，或其藥學上可接受之 5 鹽類、其溶劑化物，及其光學異構物。 更佳地，下述群組A、B、匚或0之化合物。 群組A : 下述實施例之化合物： 9、13、14、15、23、26、28、30、33、34、35、40、45、 10 53、59、64、65、74、77、81、88、89、93、94、95、107、 109 、 110 、 112 、 113 、 114 、 115 、 151 、 154 、 161 、 180 、 181、182、183、196、200、210、211、212及213 ° 群組B : 下述實施例之化合物： 15 61、62、73、75、76、78、79、80、82、93、96、97、117、 118、119、134 ' 136 ' 137、138、139、140、141、152、 153、162、163、176、187、188、189、191 及 193 ° 群組C : 下述實施例之化合物： 20 7卜 83、104、12卜 160、166、169、185、186、194、195、 197及206 。 群組D : 下述實施例之化合物： 66、68、69、70、84、85、87、106、108、120、122、123、 ill 200902002 124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、 142、143、144、145、146、147、148、149、150、156、 157、158、164、167、168、172、173、174、177、179、 190、200、202、203 ' 208及209。 5 更佳為群組八或^之化合物，特佳為群組A。群組A、B、 C ’或D之此等較佳化合物亦包括其藥學上可接受之鹽類、 其溶劑化物及其光學異構物。 [1-22]在具體例⑴中由式⑴所代表化合物中更佳之 化合物_子㈣由邮A)所代表之化合物。 10 [Ch. 29]
在由式（1 A)所代表之化合物中，Al、A2 ' A3及A4各 自獨立地代表-N，CH=，以及Rb r2、χ卜χ2、以、n、 p q R7 R8 以、[1、12」、1^及1)與具體例[1_1]至[1_2〇] l5中之戶斤描述者相同，較佳地，與具體例[卜川中所描述者 相同鍵、至本务明之式⑴中的“CO-NH”之波浪線代表 Ε異構物（反式異構物或反·異構物）或2_異構物（順式_ 112 200902002 異構物或順異構物）之鍵結。在此，qS整數祕i。當q為 〇 ’化合物可由式（LA·1)所代表。當q為1，化合物可由式 (I-A-2)所代表。式(I_A)中較佳的式(A卜芳基胺係由式⑷ 或(al)至(al41)所代表，如描述於具體例[Mg中者。 [1-23]在具體例[η中由式⑴所代表之化合物中，由式 (I-Α)所代表之較佳化合物的例子包括由式(Ι_Β)所代表之化 合物。 [ch. 30]
10 在式(I-B)中，A1代表-N=或-CH=，m，為整數1或2, R1、 7 7 8 R、Χί、X2、n、p、R、R、W、L!、L2、j及k之定義與具 體例[1-1]至[1-20]之--中所述相同，以及較佳地，與具體例 [1-21]中所述相同。鍵結至本發明之式⑴中的“C0_NH”之 波浪線代表E-異構物（反式·異構物或反—異構物）或2-異構 15物（順式-異構物成順-異構物）之鍵結。在此’ m’為整數1 或2。當m，為1，化合物可由式(LB·1)所代表。當m，為2,化 合物可由式式(I-BJ)所代表。式(I-B)中較佳的式(A)，芳基 113 200902002 胺係由式⑷或(al)至(训)所代表，如描迷於具體例[M8] 中者。 [1-24]在具體例⑴中由式(骑代表之化合物中，由式 (I-B)所代表之較佳化合物的例子包括由式（Kc)所代表之化 合物。 [ch.3l]
(R2)P X2
X
1A
R I ~ C )
R 在式(I-C)中，r1a代表氫或前述之仅1 π1 ρ2 7 8 111為整數1或2， R、R、X!、Χ2、R、R、w、Li、L2 ' · 10 具體例[M]至[1-20]之-中所述相同」咖之定義與 例n ,11rb 及較佳地，與具體 例【1-21]中所述相同。鍵結至本發明之 中的 “CO-NH” 社波浪線代終異構物（反式_異難或反·㈣物）之鍵 …。在此’ m，為整數域2。當m，為！，化合物可由式(⑹） 所代表。當m，為2，化合物可由式式(叫)所代表。式㈣ 中較佳的式⑷’芳基胺係由式⑻或⑷）至㈣)所代表， 如描述於具體例[1-18]中者。 114 15 200902002 在式(Ι-C)中，式(B): [Ch. 32]
(B )
R (其中R1A、m’、R1、R2、XI及X2與上述相同），每一取代 基之更佳例子與先前描述於具體例[Μ]至[1-9]中相同，更 特別地，為下述式(Μ)至(Μ8)。 115 200902002 [Ch. 33]
Rt (b1)
(b2)
(b3) (b4)
*^1 (b5)
(b10)
[Ch. 34]
5 [2]本發明之第二具體例提供一種藥學組成物，包含由 式（I)所代表之化合物、其藥學上可接受之鹽類，或其溶劑 化物作為活性成分。 更特別地，較佳為下述具體例。 [2-1]本發明之具體例2-1提供一種藥學組成物，包含至 10 少一由式(Ι-A)所代表之化合物、其藥學上可接受之鹽類， 及其溶劑化物作為活性成分。 116 200902002 ㈣本發明之具體例2·2提供—種藥學組成物，包含至 少-由式_所代表之化合物、其藥學上可接受之鹽類， 及其溶劑化物作為活性成分。 [2-3]本發明之频例2.3提供—種藥學組成物，包含至 少一由式㈣所代表之化合物、其藥學上可接受之鹽類， 及其溶劑化物作為活性成分。 [4]本發明之具體例2·4提供學組成物，包含至 少一在具體例[1·21]中描述為較佳化合物之化合物、其藥學 上可接受之鹽類，及其溶劑化物作為活性成分。 1〇 [3]本發明之第三具體例提供―鶴學組成物，包含由 式⑴所代表之化合物 '其藥學上可接受之鹽類，或其溶劑 化物作為TRPV1受體拮抗劑。更特別地，較佳為下述具體 例。 [3-1]本發明之具體例3-1提供—種藥學組成物，包含至 15少一由式(I_A)所代表之化合物 '其藥學上可接受之鹽類， 及其溶劑化物作為TRPV1受體拮抗劑。 i [3-2]本發明之具體例3-2提供一種藥學組成物，包含至 少一由式(I-B)所代表之化合物、其藥學上可接受之鹽類， 及其溶劑化物作為TRPV1受體拮抗劑。 20 [3-3]本發明之具體例3-3提供一種藥學組成物，包含至 少一由式（Ι-C)所代表之化合物、其藥學上可接受之鹽類， 及其溶劑化物作為TRPV1受體拮抗劑。 [3-4]本發明之具體例3-4提供一種藥學組成物，包含至 少一在具體例[1-21]中描述為較佳化合物之化合物、其藥學 117 200902002 上可接受之鹽類，及其溶劑化物作為TRPV1受體拮抗劑。 在本發明說明中，尤其是本發明之第三具體例， “TRPV1受體拮抗劑”為“TRPV1受體調節劑”之一具體 例。專門術語“ TRPV1受體調節劑”一詞意指包含調節 5 TRPV1受體功能之化合物的藥劑。更特別地，專門術語 “TRPV1受體調節劑”一詞意指包含抑制TRPV1受體之活 化的藥劑。此化合物可為鍵結至TRPV1受體及拮抗内源性 配位體之化合物（TRPV1受體拮抗劑），藉此抑制TRPV1 受體之活化’或為持續活化TRPV1受體及使存在有受體之 10 神經去敏的化合物（TRPV1受體促效劑），藉此接著抑制 受體之活化。因此，專門術語“TRPV1受體調節劑”一詞 為TRPV1受體拮抗劑及TRPV1受體促效劑的上位名稱。拮 抗劑包括中性拮抗劑及反向促效劑，以及促效劑包括完全 促效劑及部分促效劑。部分促效劑顯示在部分條件下拮抗 15 劑之作用。 本發明之TRPV1受體調節劑較佳為TRPV1受體括抗 劑。本發明之TRPV1拮抗劑包括中性拮抗劑、反向促效劑 及部分促效劑。預期到本發明之TRPV1拮抗劑具有預防或 治療疾病或病況的有希望效果。其例子包括急性疼痛、慢 20 性疼痛、神經病理性疼痛、帶狀疱疹後遺神經痛、三又神 經痛、下背疼痛、脊髓傷害後疼痛、腿部疼痛、燒烫傷、 糖尿病神經痛、因水腫、燒燙傷、扭傷、骨折及類似傷害 造成之疼痛、手術後疼痛、肩關節周圍炎、骨關節炎、關 節炎、風濕性關節炎疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、偏頭 118 200902002 痛、頭痛、牙痛、神經痛、肌肉疼痛、痛覺過敏 (Hyperalgesia)、因心絞痛、月經失調及類似狀況造成之疼 痛、神經病變、神經損傷、神經退化、慢性阻寨性肺部疾 病（COPD)、氣喘、呼吸道過敏、喘鳴、咳嗽、鼻炎、例如 5眼部之黏膜發炎、神經性皮膚炎、發炎性皮膚疾病such as 牛皮癖及濕疹、水腫、過敏性疾病、胃十二指腸潰瘍、潰 瘍性大腸炎、激躁性結腸症、克羅恩(Crohn)症、尿失禁、 急迫性尿失禁、膀胱過動症 '膀胱炎、腎炎、胰臟炎、葡 萄骐炎、内臟炎、貧血、中風、痙攣症、肥胖症、敗血症、 1〇皮膚搔赛症，及糖展病。尤其’可預期對神經病理性疼痛、 發炎性疼痛及尿失禁之有希望效果。 本發明之第四具體例提供用於預防或治療疼痛的藥 劑，其包含至少一由式⑴所代表之化合物、其藥學上可接 受之鹽類，及其溶劑化物作為活性成分。 15 更特別地，較佳為下述具體例。 [4-1]本發明之具體例4-1提供用於預防或治療疼痛的 藥劑，其包含至少一由式(Ι-A)所代表之化合物、其藥學上 可接受之鹽類，及其溶劑化物作為活性成分。 2〇 [4_2]本發明之具體例4_2提供用於預防或治療疼痛的 2〇藥劑’其包含至少一由式d_B)所代表之化合物、其藥學上 可接受之鹽類，及其溶劑化物作為活性成分。 “ H-3]本發明之具體例4-3提供用於預％或治療疼痛的 其包含至少-由式(Ι-C)所代表之化合物 '其藥學上 可接受之鹽類，及其溶劑化物作為活性成分。' 119 200902002 [4-4]本發明之具體例4-4提供用於預防或治療疼痛的 藥劑，其包含至少一在具體例[1-21]中描述為較佳化合物之 化合物、其藥學上可接受之鹽類，及其溶劑化物作為活性 成分。 5 [ 5 ]本發明之第五具體例提供用於預防或治療神經病 理性疼痛的藥劑，包含至少一由式(I)所代表之化合物、其 藥學上可接受之鹽類，及其溶劑化物作為活性成分。 更特別地，較佳為下述具體例。 [5-1]本發明之具體例5-1提供用於預防或治療神經病 10 理性疼痛的藥劑，其包含至少一由式（Ι-A)所代表之化合 物、其藥學上可接受之鹽類，及其溶劑化物作為活性成分。 [5-2]本發明之具體例5-2提供用於預防或治療神經病 理性疼痛的藥劑，其包含至少一由式（I-B)所代表之化合 物、其藥學上可接受之鹽類，及其溶劑化物作為活性成分。 15 [5-3]本發明之具體例5-3提供用於預防或治療神經病 理性疼痛的藥劑，其包含至少一由式（Ι-C)所代表之化合 物、其藥學上可接受之鹽類，及其溶劑化物作為活性成分。 [5-4]本發明之具體例5-4提供用於預防或治療神經病 理性疼痛的藥劑，其包含至少一在具體例[1-21]中描述為較 20 佳化合物之化合物、其藥學上可接受之鹽類，及其溶劑化 物作為活性成分。 [6]本發明之第六具體例提供用於預防或治療發炎性 疼痛的藥劑，其包含至少一由式(I)所代表之化合物、其藥 學上可接受之鹽類，及其溶劑化物作為活性成分。 120 200902002 更特別地，較佳為下述具體例。 [6 1]本發明之具體例6_丨提供用於預防或治療發炎性 疼痛的藥劑，其包含至少—由式(I_A)所代表之化合物、其 藥學上可接受之鹽類，及其溶劑化物作為活性成分。 5 [6_2]本發明之具體例6-2提供用於預防或治療發炎性 疼痛的藥劑，其包含至少—由式(Ι·Β)所代表之化合物、其 藥學上可接受之鹽類，及其溶劑化物作為活性成分。 [6-3]本發明之具體例6_3提供用於預防或治療發炎性 疼痛的藥劑’其包含至少—由式(I_C)所代表之化合物、其 10藥學上可接受之鹽類，及其溶劑化物作為活性成分。 [6-4]本發明之具體例6_4提供用於預防或治療發炎性 疼痛的藥劑，其包含至少一在具體例[U]中描述為較佳化 合物之化合物、其藥學上可接受之鹽類，及其溶劑化物作 為活性成分。 15 在第二具體例至第六具體例及其較佳具體例任一者 中，在由式(I)、（Ι-Α)、（Ι-Β)及(Ι-C)所代表之化合物中，其 較佳取代基及組合係描述於第一具體例中。 [7]本發明之第七具體例提供一種化合物，其提供化合 物、其鹽類及其溶劑化物，該化合物係由方法獲得且與實 20施例1至實施例所揭露之每一實施例的分析數據_至少 一者相同。分析數據是列示於最終化合物之 及表14-16(NMR)或中間產物之表17_18(NMR)。分析數據較 佳為NMR。 [7-1 ]本發明之具體例7-1提供一種化合物、其鹽類及其 121 200902002 溶劑化物’該化合物係由方法獲得且與實施例3〇、31、32、 33、34、35、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51 52、53、54、55、56、57及58所揭露之每—實施例的分析 數據中至少一者相同。分析數據較佳為NMR。 5 [Μ]本發明之具體例7-2提供一種藥學組成物，包含至 少一具體例7之化合物、其藥學上可接受之鹽類，及其溶劑 化物作為活性成分。 [7-3]本發明之具體例7_3提供一種用於預防或治療疼 痛的藥劑，包含至少一具體例7之化合物、其藥學上可接受 10之鹽類，及其溶劑化物作為活性成分。 在本發明之描述於⑴至[7]的具體例中，使用A]值， 較佳為使用具有μ或更低之TRPV1受體拮抗劑活性（藉 由例如下述實驗例（2)測量：使用FDSS-6000之Ca-流入測 量），較佳為100nM或更低，以及更佳地為3〇nM或更低。 15 在上述的具體例中，“藥劑”不僅意指疾病或症狀的 治療，亦意指疾病或症狀的改善。 在所有上述之具體例中，當使用專門術語“化合物” 一列時，該詞亦意指其藥學上可接受之鹽類。本發明之化 σ物可”有不對稱碳原子。因此，本發日月之化合物包括各 2〇種不同立體異構物之混合物，例如幾何異構物、互變異構 物及光學異構物，及分離的異構物。此等立體異構物之 刀離及純化可藉由熟習該項技術者，刺用已知的技術來進 4丁例如使用優先結晶法或管柱層析法之光學解析，或不 對合成。 122 200902002 由本發明之式⑴、（I-A)、（Ι-B)及(1C)所代表之化合物 可形成酸加成鹽類。或者，此等化合物可與根據取代基之 形式的鹼形成鹽類。此等鹽類無特殊限制，只要此等鹽類 是藥學上可接受之鹽類即可。鹽類的特殊例子包括與例如 5 鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或填酸之無機酸的酸 加成鹽類；與有機羧酸的酸加成鹽類，該有機酸例如為例 如曱酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、庚酸、癸酸、肉豆蔻 酸、棕櫚酸、硬脂酸、乳酸、山梨酸或爲桃酸之脂族單羧 酸，例如苯甲酸或水揚酸之芳族單羧酸，例如草酸、丙二 10 酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、蘋果酸或酒石酸之脂族 二羧酸，以及例如擰檬酸之脂族三羧酸；與有機磺酸之酸 加成鹽，該有機續酸例如為例如曱續酸、乙續酸，或2-經 基乙磺酸之脂族磺酸，或例如苯磺酸或對-甲苯磺酸之芳族 磺酸；與例如天門冬胺酸或麩胺酸之酸性胺基酸的鹽類； 15 與金屬之鹽類，該金屬例如為例如納或卸之驗金屬，或例 如鎂或鈣之鹼土金屬；與例如甲胺、乙胺、乙醇胺、吡啶、 離胺酸、精胺酸或鳥胺酸之有機鹼之鹽類；或銨鹽。 此等鹽類可由已知方法獲得，例如藉由混合本發明之 化合物與等量之含有所欲酸、驗或類似物質的溶液，以及 20 接著藉由過濾鹽類或濾除溶劑以收集所欲鹽類。本發明之 化合物及其鹽類可利用例如水、乙醇或甘油之溶劑形成溶 劑化物。 本發明之化合物的鹽類包括單鹽及二鹽。本發明之化 合物可根據側鏈之取代基的形式，同時利用鹼形成酸加成 123 200902002 鹽及鹽。 再者’本發明包括水合物、藥學上可接受之各種不同 溶劑化物，以及由本發明之式⑴、（I A)、（IB)及(I_C)所代 表之化合物的晶體多晶性。本發明不受限於描述於下述實 5施例中的化合物，且包括所有由本發明之式(I)、（I-A)、（I-B) 及(Ι-C)所代表之化合物及其藥學上可接受之鹽類。 [製造本發明之化合物的方法] 由使用於本發明之式(I)、（I-A)、（I-B)、（I-C)、（Γ)、（Γ，）、 (Γπ)、（Γπ,)、（II)、（IV)、（V)、、（V a l)、（V a 2)、（v b)、 10 (VI)、（VI-a)或(VIII)所代表之化合物，及相關化合物，可由 下述之製造方法獲得。現在將描述每一反應步驟。 除非特別說明’應用於製造方法中的反應條件係描述 於下文中。反應溫度是在-”它至溶劑_迴流溫度，以及反應 時間為足供所須之反應進行的時間。對反應無反應性的溶 15劑之例子包括芳族烴溶劑，例如甲苯、二甲苯及苯；極性 溶劑，例如甲醇及乙醇之醇類、N，N_二甲基甲醯胺、二甲 基亞颯、乙腈及水；鹼性溶劑，例如三乙胺及吡啶；有機 酸性溶劑，例如乙酸；_化溶劑，例如氯仿、二氯甲烧及 1，2-—氯乙烷；醚類溶劑，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷及 20 一甲氡基乙烧，及其等之混合溶劑，以及所用之溶劑可根 據反應條件適當地選擇。驗的例子包括無機驗，例如碳酸 钟、碳酸鈉、碳酸铯、氫氧化鈉、氯氧化卸、氯化納，及 碳酸氫鈉；以及有機鹼，例如三乙胺、二乙胺、吼啶、N,N_ 二烷基苯胺、二異丙氨基鋰，及雙（三甲基矽烷基）氨基鋰。 124 200902002 酸的例子包括無機酸，例如鹽酸及硫酸；以及有機酸，例 如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸及對-甲笨磺酸。溶劑、鹼及酸 不需受限於上述者。 由式⑴所代表之化合物及其鹽類，其為本發明之化合 物，可谷易地由已知化合物或藉由例如描述於公開文獻之 已知方法所製造之市售化合物來製造，以及藉由下述之製 造方法來製造。 本發明不受限於下述的製造方法。 現在將詳細地描述製造方法。 10 15 20 在下述說明中，除非另外指明，在由式(1)、、（1，，）、 (1 )、（I )、（II)、（IV)、（V)、（V-a)、（V-a-l)、（V-a-2)、（V-b)、 (VI)、（νι-a)或(VIII)m代表之化合物的化學式中，r1、R2、 R3 ' R7 ' R8 ^ R9a . P9B . R10 v R、'、X2、X/、m、m’、n、p、 q k j L1、L2、W及環的定義係與式⑴中相同。R4代表 氫原子魏基；R5代纽基，r6代表紐基，例如芳基續 酿基、醯基、絲㈣基（例如，第三T氧絲基或苯甲 氧基幾基），或對、甲笨磺醉 丨〇， ! S峨基，R代表與R相同之取代
基，“一基團：-NRUR丨丨”抑主〜 9A、9B 戈表疋義於R或R之含氮基 團，形成線形或分支鏈，咬 5 4衣狀％。R代表烷基。R代表 N〇2 或NHCOOR，ΥΛΖ各 A t 目代表離去基，例如鹵素；Y及 乙谷自代表離去基，例如_ M , I，以及Μ代表金屬，例如Li、
Na，或K ; r代表整數“^。 由式⑴所代表之化合抓 及由式(Α·Η)所代表之芳基由式(爾)所代表之紐 胺之縮合反應獲得，式(A-Η)係 125 200902002 描述於上述[1-18]中之(A)。 [Ch. 35]
以及，式（A-Η)代表在下述反應圖及製造方法中的Q-NH2 5 〇 式(IX))。 [Ch. 36]
A-H = Q-NH 2' R7
)k (反應圖） 〈在此例子中，q為0以及X2為CH2，以及乂丨’為0，N-R3，或 10 S>。 126 200902002 [Ch. 37]
(反應圖）< 步驟l> 5 當R4為Η (氫原子），由式(IV)所代表之化合物可藉由 藉由容許由式(Π)所代表之化合物與由式(ΙΙΙ-a)所代表之化 合物反應來製造，其係利用類似於公開文獻，例如Journal of
Medicinal Chemistry，31(1)，第230-243頁，1988，所描述 之方法，在例如氫化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 10 碳酸锂、碳酸納或碳酸鉀之驗存在下，使用對反應無反應 性的溶劑，例如甲醇、乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲醢胺、 二°惡烧、四氫°夫喃或水，或其混合溶劑，在室溫至溶劑_迴 流溫度的溫度範圍下進行。 或者’由式（IV)所代表之化合物可藉由進行利用式 127 200902002 (ΙΙΙ-b)所代表之化合物的反應來製造’該反應係藉由類似描 述於公開文獻之方法，例如PCT公開案第01/036犯1號，第 360-361頁，使用對反應無反應性的溶劑’例如甲醇、乙醇、 丙酮、N，N-二曱基甲醯胺、二噁烧、四氫°夫喃’或水，或 5 其等之混合溶劑，在室溫至溶劑-迴流溫度的溫度範圍下進 行。 當R4為烷基（例如甲基或乙基），由式(IV)所代表之 化合物可由酯製備，藉由與R4為Η之例子中所進行之反應相 同的反應來製造，其係利用類似描述於公開文獻之方法， 10 例如實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))，第 4版，22，有機合成IV (Organic synthesis IV)，酸、胺基酸及胜肽（Acids, amino acids, and peptides)，第 1-43頁，1992，Maruzen Co., Ltd.，在例如氫 化鈉、氳氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉 15 或碳酸鉀之驗存在下’使用水及對反應無反應性的溶劑， 例如甲醇、乙醇、2-丙醇、N，N-二甲基甲醯胺、二喔燒， 或四氫呋喃，或其等之混合溶劑，在〇。〇至溶劑-迴流溫度 之溫度範圍下進行。 (反應圖）< 步驟2> 20 由式(V_a)所代表之化合物可藉由進行使用由式(IV)所 代表之化合物的反應來製造，其係利用類似於公開文獻所 描述之方法，例如 Journal of Medicinal Chemistry，31⑴， 第230-243頁，1988，在例如多磷酸(ppA)、多磷酸乙酯 (PPE)、五氧化二磷(Ρβ5)之環化_脫水試劑中，或在伊頓試 128 200902002 劑（Eaton's reagent)(曱磺酸及五氧化二磷之混合物）中， 及在對反應無反應性的溶劑中，例如二氯甲烷或氯仿之幽 化溶劑’例如乙醚或四氫呋喃之醚類溶劑，或例如甲笨气 苯之芳族烴溶劑，在上述之環化•脫水試劑存在下，在〇<^ 5 至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。或者，由式(V-a)所代 表之化合物可簡單地藉由在三氣化鋁或四氯化錫之路易士 酸存在下’在對反應無反應性的溶劑中，例如二氯甲燒戈 氯仿之_化溶劑，在(TC至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進 行反應來製造。 10 (反應圖）< 步驟3> 由式(V-b)所代表之化合物（其中p代表1或2)，可如 下文所述來製備。當R2為鹵素原子，例如氟原子(F)，由式 (V-a)所代表之化合物係藉由類似於公開文獻所描述之方 法，例如Tetrahedron Letters，25(51)，第 5953-5956頁，1984, 15轉化為三曱基矽烷基烯醇醚。所得之化合物接著藉由類似 於么開文獻所描述之方法，例如〇rganic Letters，1 (10)，第 1591-1594頁，1998，在例如氟化氙(XeF2)、氟(jy、卜氟_4_ 甲基-1，4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷、三氟甲磺酸鹽、泳氟_〇· 苯％醯亞胺、N-氟苯磺醯亞胺、次氟酸三氟曱基醚，或^ 20氟吡啶三氟甲磺酸鹽之氟化劑存在下，使用對反應無反應 性的溶劑，例如二氯甲烷或氯仿之鹵化溶劑，例如乙醚或 四氫呋喃之醚類溶劑，或例如曱苯或苯之芳族烴溶劑，在 -78°C至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内處理，藉此製造由式 (Vb)所代表之化合物。當R2為胺基，容許上述三甲基矽烷 129 200902002 基烯醇醚與疊氮化鈉反應，其係藉由類似於公開文獻所描 述之方法，例如Tetrahedron ’ 51(41)，第 11075-11086頁， 1995，在六硝酸鈽二銨存在下，在對反應無反應性的溶劑 中，例如二氣甲烧或氣仿之_化溶劑，例如乙_或四氫咬 5 喃之醚類溶劑，例如乙腈之極性溶劑，或例如甲苯或苯之 芳族烴溶劑，以製造氮化物化合物。接下來，氫氣係藉由 類似於公開文獻所描述之方法添加至氣化物化合物，例如 實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))，第4版，26，有機合成VIII (Organic 10 synthesis VIII)，不對稱合成、還原、醣類及標識化合物 (Asymmetric synthesis, reduction, sugar, and labeled compound)，第251-266頁，1992，Maruzen Co.，Ltd.，其 係在例如披把碳(Pd-C)、阮氏鎳（Raney-Ni)或氧化鉑（Pt〇2) 之催化劑存在下，在對反應無反應性的溶劑中，例如甲醇、 15 乙醇或2-丙醇之醇類溶劑，例如二氣甲烷或氣仿之_化溶 劑，例如乙醚或四氫呋喃之醚類溶劑，例如乙酸乙酯或乙 腈之極性溶劑，例如甲苯或苯之芳族烴溶劑，或例如乙酸 之酸溶劑’在室溫至溶劑-迴流溫度的溫度範圍下進行，藉 此製造由式(Vb)所代表之化合物。當R2為羥基，容許上述 2〇 三甲基矽烷基烯醇醚與3-氣過苯甲酸、過氧化氫水溶液反 應，其係藉由類似於公開文獻所描述之方法，例如實驗化 學系列（Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series)) ’ 第 4版，23，有機合成 V ( Organic synthesis V )， 氧化反應（Oxidative reaction )，第 225-298 頁，1992，Maruzen 130 200902002
Co.，Ltd.，在對反應無反應性的溶劑中，例如水，例如甲醇、 乙醇或2-丙醇之醇類溶劑，例如二氣甲烷或氣仿之鹵化溶 劑’或例如甲苯或苯之芳族烴溶劑，以製造環氧化合物。 接下來’藉由描述於出版之教科書中的方法去除三曱基矽 5烷基’例如Greene等人，有機合成中的保護基（protective
Groups in Organic Synthesis )(美國（the United States))， 第3版，1999，藉此製造由式(V-b)所代表之化合物。 (反應圖）< 步驟4> 由式(VI)所代表之化合物可藉由進行使用由式(v-a)或 10 (V-b)所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開 文獻所描述之方法，例如實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))，第4版，19，有機 合成I ( Organic synthesis I )，烴類及鹵化化合物 (Hydrocarbons and halogenated compounds )，第 53-298 15 頁 ’ 1992，Maruzen Co.，Ltd. ’ 在威狄希試劑（Wittig reagent) 或霍納-艾蒙斯試劑（Horner-Emmons reagent)存在下，例 如氣化（乙氧基羰基甲基)三苯基鱗、溴化（乙氧基羰基甲基） 三笨基鱗、三苯基亞正膦基乙酸乙酯、雙-2,2,2-三氟乙氧基 氧膦基乙酸酯、二-鄰-甲苯基膦醯乙酸乙酯、二曱基膦醯乙 2〇 酸乙酯、二乙基膦醯乙酸乙酯，或三甲基矽烷基乙酸乙酯， 及例如氫化鈉、丁基鋰、哌嗪、嗎啉、三乙胺、二異丙氨 基鋰、雙（三曱基矽烷基）氨基鋰、雙（三甲基矽烷基）氨基 鈉、雙（三甲基矽烷基）氨基鉀，或磷腈鹼-P4-第三丁基之 鹼，使用對反應無反應性的溶劑，例如甲醇、乙醇、N，N- 131 200902002 二甲基甲醯胺、n四氫料，或芳族烴溶劑，例如 苯、甲苯，或二曱笨，或其等之混合溶劑，在_78。。至溶劑 -迴流溫度之溫度範圍内進行。 (反應圖）< 步驟5> 5 由式（νΐΙΙ·3)所代表之化合物可藉由與使用 於（反應 圖）之〈步驟1>之方法相同的方法（在此例子中，r4為院 基（例如甲基或乙基）進行反應來製造，使用由式(VI)所代 表之化合物及由式(VII)所代表之化合物。 (反應圖）< 步驟6> 10 由式(Γ)代表之化合物可藉由使用由式(Villa)所代表 之化合物及由式(IX)所代表之化合物（例如已知的胺）進行 反應來製造’如下文所述。當由式(VIIIa)m代表之化合物 為羧酸，由式(Γ')代表之化合物可藉由容許由式(VIII_a)所代 表之化合物與由式(IX)所代表之化合物反應來製造，其係藉 15 由類似於公開文獻所描述之方法，例如例如實驗化學系列 (Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))， 第4版，22，有機合成IV (Organic synthesis IV)，酸、胺基 酸及胜肽（Acids, amino acids，and peptides )，第 191-309 頁，1992，Maruzen Co.，Ltd.，在例如1，3-二環己基石炭二亞 20 胺(DCC)、1-乙基-3-(3·-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (WSOHC1)、苯并三唑-1-氧基叁(二甲基胺基)鱗六氟磷酸鹽 (ΒΟΡ試劑）、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氣(BOP-C1)、2-氯-1,3-二甲基咪唑鑌六氟磷酸鹽(CIP)，或氯化4-(4,6-二甲 氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鏘之縮合劑存在下，使用 132 200902002 對反應無反應性的溶劑，例如二氣曱烧或氯仿之齒化溶 劑’例如乙醚或四氫呋喃之醚類溶劑例如甲苯或苯之芳族 烴溶劑，例如Ν,Ν-二甲基甲醯胺之極性溶劑，或例如甲醇、 乙醇或2-丙醇之醇類溶劑，在有或無例如三乙胺或0比咬之 5 驗存在下’在〇°C至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。當 由式(VIII-a)所代表之化合物轉化成酸鹵化物時，由式（j，，) 所代表之化合物可簡單地藉由進行類似描述於例如實驗化 學系列（Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series)) ’ 第4版 ’ 22，有機合成IV (Organic synthesis IV)， 10 酸、胺基酸及胜肽（Acids, amino acids, and peptides)，第 144-146頁，1992，Maruzen Co” Ltd.之方法來製造，其係 在例如三乙胺或。比啶之鹼存在下，使用對反應無反應性的 溶劑，例如二氣甲烷或氣仿之鹵化溶劑，例如乙醚或四氫 呋喃之醚類溶劑，例如甲苯或苯之芳族烴溶劑，或例如Ν,Ν-I5二甲基甲醯胺之極性溶劑，在0°C至溶劑-迴流溫度之溫度 範圍内進行。 由式(V-a)所代表之化合物或由式(VI_a)所代表之化合 物（化合物’其中式(VI)的p為〇)，其為上述反應圖之中間 產物，亦可藉由下述之製造方法A至D來製造。在式中X/ 20 為 Ο、N-R，或 S。 (製造方法A) 133 200902002 [Ch. 38]
COOH
(A-II) R4OH <步驟1> COOR4 ("’） \J R4OOC,^XHfnr
:步驟2> (A-lll) COOR4
MoOC’Yfii1 丫
(A-IV) (R1)n ^R1)n 〈步城
<步驟1 > 由式(A-III)所代表之化合物可藉由容許由式(A-I)所代 5 表之化合物與由式(A-II)所代表之化合物反應來製造，其係 藉由類似於公開文獻所描述之方法’例如實驗化學系列 (Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))， 第4版，22，有機合成IV(Organic synthesis IV)，酸、胺基 酸及胜肽（Acids, amino acids，and peptides)，第 1-82頁， 10 1992 ’ Maruzen Co.，Ltd. ’在例如鹽酸、硫酸、續醯氣或乙 醯氣之酸性試劑存在下，使用例如曱醇、乙醇或2-丙醇基 之溶劑’在〇°C至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 <步驟2> 由式(A-IV)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 15之〈步驟之方法相同的方法，使用由式(A-III)所代表之 化合物及由式(ΙΙΙ-a)所代表之化合物來製造。 <步驟3> 134 200902002 由式(V-a)所代表
之化合物可藉由進行使用由式(A_IV) 類似於公開文獻所描述 Reactions ) ，1，第 274 氫氧化鈉或氫氧化斜 鈉、乙醇納、第三丁醇卸、氫化納、 醇、乙醇、二甲基亞碾、苯、 應性的溶劑’在(TC至溶劑 之驗性溶劑之存在下，利用例如甲 域、苯、甲苯或二曱苯之對反應無反 >谷劑-迴流溫度之溫度範圍内進行， 接著進行在混合溶劑中的反應，該混合溶劑含有例如二甲 基亞颯、苯、甲苯或二甲苯之對反應無反應性的溶劑及水， 10或例如鹽酸水溶液或乙酸水溶液之酸性水溶液，在室溫至 溶劑-迴流溫度的溫度範圍下進行。 (製造方法B) [Ch. 39]
15 <步驟1> 由式(B-III)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 之〈步驟1>之方法相同的方法，使用由式(B-I)所代表之化 135 200902002 合物及由式(Β-II)所代表之化合物來製造。 <步驟2> 由式（B_V)所代表之化合物可藉由容許由式（B-III)所 代表之化合物與由式(B_IV)所代表之化合物反應來製造，其 5係藉由類似於公開文獻所描述之方法，例如Tetrahedron
Letters，25(51)，第 5953-5950頁，1984，在例如第三丁基 二曱基氣矽烷(TBSC1)或第三丁基二甲基矽烷基三氟甲磺 酸酯（TBSOTf)之矽燒化劑及例如氫化鈉、哌嗪、嗎琳、三 乙胺、二異丙氨基鋰、雙（三甲基矽烷基）氨基鋰、雙（三曱 10基矽烷基)氨基鈉，或雙(三甲基矽烷基)氨基鈉存在下，使 用對反應無反應性的溶劑，例如二氯甲烷或氣仿之含鹵素 溶劑，例如二噁烷或四氫呋喃之醚類溶劑，或例如苯、曱 苯或二曱苯之芳族烴溶劑，或其等之混合溶劑，在_78。〇至 溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 15 <步驟3> 由式(V-a)所代表之化合物可藉由進行使用由式（B_v) 所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開文獻 所描述之方法’例如Tetrahedron，60(13)，第3017-3035頁， 2004 ’在例如二氯化笨亞甲基雙三環己基膦釕、二氣化三 20環己基膦-1,3·雙-2,4,6-三曱基苯基-4,5-二氫亞咪唑-2-基苯 亞甲基釕’或釕-1,3-雙-2,4,6·三甲基苯基-2-亞咪唑烷基二 氣-2-1-曱基乙氧基苯基曱烷之含釕催化劑存在下，使用對 反應無反應性的溶劑，例如二氯甲烷或氯仿之齒化溶劑， 例如二噁烷或四氫呋喃之醚類溶劑，或例如苯、甲苯或二 136 200902002 :苯之芳族烴溶劑，或其等之混合溶劑，在室溫至溶劑 ^溫度之溫度範圍内進行。 (製造方法c) [Ch. 40] (C-ll) a
RsOOC" <步驟l>
Rs00C (C-III) (R1)n
(R1)n (Vl-a) <步驟1> 由式(c-m)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 之<步驟b之方法相同的方法，使用由式㈣所代表之化 合物及由式(c-ii)所代表之化合物來製造。 10 <步驟2> 由式(VI-a)所代表之化合物（式(VI)的{)為〇之化合物） 藉由進行使用由式（C-III)所代表之化合物的反應來進 行’其係藉由類似於公開文獻所描述之方法，例如
Tetrahedron Letters，28(44)，第 5291-5294頁，1987，在例 15如一乙酸纪、肆三笨基膦鈀或叁二苯亞甲基丙酮二鈀的鈀 催化劑存在下’使用對反應無反應性的溶劑，例如乙腈、 二°惡烧、四氫呋喃、苯、甲苯、二曱基亞砜，或Ν,Ν-二曱 137 200902002 基甲酿胺’或其等之混合溶劑，在室溫至溶劑·迴流溫度之 溫度範圍内進行。 (製造方法D) [Ch. 41] HA·、 (D-l) r步驟3:> (D-li) I^OOC. ('rV <步姆1> _ CrV. <步驟4> (D-VI) RSOOC " R5OOCy < 步驟2> (「ίιί' xt' /OR5 (Vl-a) MC、 〈步马¥
(D-VII) I (D-Viii) iRl)n 〈步驟6> (D-IX)
(rV <步驟1> 由式(D_ni)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 之〈步驟丨〉之方法相同的方法，使用由式(D-Ι)所代表之化 合物及由式(D-II)所代表之化合物來製造。 10 <步驟2> 由式(VI-a)所代表之化合物（式(VI)中p為0之化合物） 可藉由進行利用式（D-III)所代表之化合物的反應來製備， 其係藉由類似於公開文獻所描述之方法，例如Synlett’第6 號，第848-850頁，2001，在例如二乙酸鈀、肆三苯基膦鈀 15或叁二苯亞甲基丙酮二鈀的鈀催化劑及例如碳酸銀之鹼存 在下，使用對反應無反應性的溶劑’例如乙猜、一°惡燒、 138 200902002 四氫夫南、苯、甲苯、二甲基亞碾’或N，N-二甲基甲醯胺， 或其等之還合溶劑，在室溫至溶劑_迴流溫度的溫度範圍内 進行。 或者，由式(D-ΙΙΙ)所代表之化合物，其為中間產物， 5可藉由下述方法製造。 〈步驟 由式(D-V)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 之< v驟1 >之方法相同的方法，使用由式（Ο·〗)所代表之化 合物及由式(D-IV)所代表之化合物來製造。 10 <步驟4> 由式（D III)所代表之化合物可藉由與使用（製造方法 B)之〈步驟3 >之方法相同的方法，使用由式(D-V)所代表 之化合物及由式（D-VI)所代表之化合物來製造。 <步驟5> 15 由式（D_VI11)所代表之化合物可藉由與使用於（反應 圖）之〈步驟1>之方法相同的方法，使用由式(D I)所代表 之化合物及由式(D-VII)所代表之化合物來製造。 ' <步驟6> . 由式(D-IX)所代表之化合物可藉由進行利用式（dviii) 20所代表之化合物之反應來製造，其係藉由類似於公開文獻 所描述之方法，例如實驗化學系列（jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))，第4版，26，有機合成 VIII (Organic synthesis VIII)，不對稱合成、還原、醣類 及才示識化合物（Asymmetric synthesis, reduction, sugar, and 139 200902002 labeled compound) > % 159-2661 J 1992- Mamzen Co., Ltd.5 在例如氫化二異丁基鋁(mBAH)、氫化三乙氧基鋁、雙-2-曱氧基乙氧基氫化銘鈉，或阮氏錄（Raney_Ni)-曱酸之還 原劑存在下’使用對反應無反應性的溶劑，例如乙醚、1，2-5 二甲氧基乙烷、二噁烷、四氫呋喃、苯，或甲苯，或其等 之混合溶劑，在-78°C至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 <步驟7> 由式（D-III)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 之〈步驟4〉之方法相同的方法’使用由式(D-IX)所代表之 10 化合物來製造。 由式（V-a-Ι)所代表之化合物，其中由式(V-a)所代表之 化合物中的m’為1及X1’為NH，或由式(V-a-2)所代表之化合 物，其中由式(V-a)所代表之化合物中的m'為1及’為]SUR3, (其中R3'為經取代或未經取代之烴基，經取代或未經取代 15 之雜環基，或經取代或未經取代之醞基，其係定義於R3 中），亦可藉由下述製造方法E來製造。 (製造方法E) 140 200902002 [Ch. 42]
(Ε·ΙΙ) HOOC^^ 〈步驟ί>
(E-V) R3，-Y <步驟3>
COOH <步螈2>
(RV (E-iH)
<步驟1 > 由式(E-III)所代表之化合物可藉由容許由式(e-I)所代 5表之化合物與由式(Ε_ιι)所代表之化合物反應來製造，其係 藉由類似於公開文獻所描述之方法，例如實驗化學系列 (Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))， 第4版，20，有機合成II (Organic synthesis II)，醇類及胺 類（Alcohols and amines )，第 280-372頁，1992，Maruzen 10 Co.，Ltd.，使用對反應無反應性的溶劑，例如乙腈、二噁烷、 四氫呋喃、苯、曱笨、二甲基亞砜、N，N-二曱基甲醯胺， 或水，或其等之混合溶劑，在室溫至溶劑-迴流溫度的溫 度範圍内進行。 <步驟2> 15 由式(V-a-Ι)所代表之化合物（在由式(v_a)所代表之化 合物中的Xi，為N-R3，R3為Η，及m'為1之化合物）可藉由與 使用於（反應圖）之〈步驟2>之方法相同的方法，使用由 141 200902002 式(E-III)所代表之化合物來製造。 <步驟3> 由式(V-a-2)所代表之化合物（在由式(V_a)所代表之化 合物中的X!’為N-R3'，R3’為經取代或未經取代之烴基，經 5 取代或未經取代之雜環基，或經取代或未經取代之醯基， 其係定義於R3中，以及m1為1)，可使用由式(V-a-Ι)所代表 之化合物及由式(E-V)所代表之化合物（例如所欲之烷基鹵 化物、醯基鹵化物、芳基鹵化物，或雜芳基鹵化物，其中 R3'為經取代或未經取代之烴基，經取代或未經取代之雜環 10 基’或經取代或未經取代之醯基，其係定義於R3中）來製 造。舉例而言，當R3’為烷基，由式(V-a-2)所代表之化合物 可藉由類似於公開文獻所描述之方法進行反應來製造，例 如實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))，第 4版，20，有機合成 II ( Organic 15 synthesis II)，醇類及胺類（Alcohols and amines)，第280-372 頁’ 1992，Maruzen Co·，Ltd. ’使用對反應無反應性的溶.劑， 例如乙腈、二噁烷、四氫呋喃、苯、甲笨、二甲基亞砜， 或Ν,Ν-二甲基甲醯胺，或其等之混合溶劑，在室溫至溶劑-迴流溫度的溫度範圍内進行。當R3'為醯基，由式(V-a-2)所 2〇 代表之化合物可藉由與使用於（反應圖）之< 步驟6>之方 法相同的方法來製造。當R3’為芳基或雜環，由式(V-a-2)所 代表之化合物可藉由類似於公開文獻所描述之方法進行反 應來製造，例如實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))，第4版，20，有機合成Η 142 200902002 (Organic synthesis II )，醇類及胺類（Alcohols and amines)，第 187-243頁，1992，Maruzen Co.，Ltd.，使用對 反應無反應性的溶劑，例如乙腈、二α惡烧、四氫°夫喃、苯、 甲苯、二甲基亞砜，或N，N-二甲基曱醯胺，或其等之混合 5 溶劑，在室溫至溶劑-迴流溫度的溫度範圍内進行。 在上述反應圖中，由式（VIII-a)所代表之化合物亦可由 式(V)所代表之化合物（包括在反應圖中由式(V-a)及(V-b) 所代表之化合物），藉由下述製造方法F來製造。 (製造方法F) 10 143 200902002 [Ch. 43]
<步驟1 > 5 由式（X)所代表之化合物可藉由類似於公開文獻所描 述之方法來製造，例如實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))，第4版，20，有機合成II (Organic synthesis II)，醇類，第 82-94 頁，1992，Maruzen Co·，Ltd·，藉由容許由式（Vb)所代表之化合物與雷福爾馬茨 10 基試劑（Reformatsky reagent)(由式（χπ)所代表之化合物） 反應，該雷福爾馬茨基試劑係在辞存在下，由例如溴乙酸 144 200902002 乙酯或溴乙酸第三丁酯之α-鹵乙酸酯製備；或藉由容許由 式（V)所代表之化合物與例如（三曱基矽烷基）乙酸乙酯之乙 酸石夕烧醋反應，其係在例如碟腈驗-Ρ4-第三丁基之驗存在 下，使用對反應無反應性的溶劑’例如二噁烷或四氫呋喃 5 之醚類溶劑，或例如苯、甲苯或二甲苯之芳族烴溶劑’或 其等之混合溶劑，在-78°C至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進 行。 <步驟2> 由式（VI)所代表之化合物可藉由進行使用式（X)所代 10 表之化合物之反應來製造，其係藉由類似於公開文獻所描 述之方法，例如實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))，第 4版，19,有機合成I (Organic synthesis I)，烴類，第 194-236頁，1992，Maruzen Co.，Ltd.，在例如硫酸氫鈉，例如濃硫酸之無機酸，例如對 15 _甲苯績酸、甲磺酸’或三氟乙酸之有機酸，磺醯氣或磷醯 氣之脫水劑存在下，使用對反應無反應性的溶劑，例如二 喔烧或四氫吱喃之醚類溶劑，或例如苯、甲苯或二甲苯之 芳族烴溶劑’或其等之混合溶劑，在_78〇c至溶劑_迴流溫度 之溫度範圍内進行。 20 <步驟3> 由式(VIII-a)所代表之化合物可藉由與使用於（反應 圖5)之〈步驟5><方法相同的方法，進行反應來製造（在 R為從基（例如甲基或乙基）的例子中），使用由式(VI) 所代表之化合物及由式(VI!)所代表之化合物。當R5為第三 145 200902002 丁基’由式（VIII-a)所代表之化合物可藉由進行使用例如鹽 酸或三氟乙酸之反應來製造。 <步驟4> 由式(XI)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 5之< 步驟5>之方法相同的方法，進行反應來製造，使用由 式(X)所代表之化合物及由式(VII)所代表之化合物。 <步驟5> 由式(VIII-a)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方 法F)之< 步驟2>之方法相同的方法，使用由式(XI)所代 10 表之化合物來製造。 由式(I)-e-l所代表之化合物，其中在反應圖之由式(1，，) 所代表之化合物中，\，為n_R3，R3為η，p為〇及m，為1，以 及由式(I)-e-2所代表之化合物，其中在由式(Γ)所代表之化 合物中，X1’為N-R3,，R3,為經取代或未經取代之烴基，經取 15代或未經取代之雜環基，或定義於R3中之經取代或未經取 代之醯基，亦可藉由下述之製造方法G來製造。 (製造方法G) [Ch. 44]
146 200902002
(G-VI)
⑴呤-1 (l)-e-2 <步驟1 > 由式（G-I)所代表之化合物可藉由描述於已出版的教 科書中的方法，例如Greene等人，有機合成中的保護基 5 ( Protective Groups in Organic Synthesis)(美國），第 3 版，1999，將例如第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基，或對_ 曱苯磺醯基之保護基引入由式(V-a-Ι)所代表之化合物中來 製造。
<步驟2> - 由式(G-II)所代表之化合物可根據描述於（製造方法f) 之<步驟1>中的方法，使用由式㈣所代表之化合物來製 造。 <步驟3> 由式(G-III)所代表之化合物可根據描述於（製造方去 10之< 步驟3>中的方法’使用由式_所代表之化及 由式(VII)所代表之化合物來製造。 α 147 15 200902002 Μ -IV)所代表之化合物可根據描述 之〈步驟6>中的方法，佶(反應圖) 谨W ()所代表之化合㈣ 式(IX)所代表之化合物來製造。 <步驟5> 由式(G-V)所代表之化合物，可藉由與使用w 法Fk<步驟5>之方法拥的方法，摩 代表之化合物來製造。 ； <步驟6> 1〇 由式(Ι)_Μ所代表之化合物，可藉由描述於已出版的 教科書中的方法’例如Greene等人’有機合成中的保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis)(美國），第3 版’ 1999 ’自式(G-V)所代表之化合物去除引入的保護基來 製造。 15 <步驟7> 由式(I)-e-2所代表之化合物可藉由與使用於（製造方 法幻之< 步驟3>之方法相同的方法，使用由式(I)-e-l所 代表之化合物來製造。 <步驟8> 由式（G-VI)所代表之化合物可藉由如使用於（製造方 法G)之〈步驟5>之方法，使用由式（G—m)所代表之化合 物來製造。 <步驟9> 由式（I)-e-l所代表之化合物可藉由如使用於（製造方 148 200902002 法G)之〈步驟4>之方法，使用由式（G-VI)所代表之化合 物。 (製造方法H) 〈在式(I)中，當X，0、N-R3，或S (其係由X/所代表）， 5 又2為(：112，及p為0的例子> [Ch. 45]
(Η-Ι) (Η-II) (Η-ΙΙΙ) <步驟1 > 由式(Η-ΙΙ)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 10 之〈步驟1 >之方法相同的方法，使用由式(Η-Ι)所代表之化 合物及由式（C-II)所代表之化合物來製造。 <步驟2> 由式(Η-ΙΙΙ)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方 法C)之< 步驟2>之方法相同的方法，使用由式（Η-ΙΙ)所代 15 表之化合物來製造。 或者，由式(Η-ΙΙΙ)所代表之化合物可藉由下述方法來 製造。 149 200902002 [Ch. 46]
(N-V) X <步驟5> (R')n <:步驟6> -OR5 <〇-«)
m
(RV <步驟4> (R1)n {R1)n <、步驟 3,
ίΗ-lV) <步驟9> 〇〜<，.，，」 (H-X) {R'ln <步驟3> 由式(H-IV)所代表之化合物可藉由與使用 於（反應圖） 之< 步驟之方法相同的方法，使用using the compound 由式(H-I)所代表之化合物及由式⑴學代表之化合物來 製造。 <步驟4> 由式(H-III)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方 10法D)之〈步驟2>之方法相同的方法，使用由式阳州所 代表之化合物來製造。 再者’由式(H-IV)所代表之化合物，其為中間產物， 可藉由下述方法來製造。 <步驟5 > 15 由式(H-VI)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 之〈步驟1>之方法相同的方法，使用由式(H I)所代表之化 150 200902002 合物及由式(H-V)所代表之化合物來製造。 <步驟6> 由式(H-IV)所代表之化合物可藉由與使用（製造方法 Β)之〈步驟3>之方法相同的方法，使用由式(η，所代 5表之化合物及由式(H-VII)所代表之化合物來製造。 • <步驟7> . 料(Η·ΙΧ)所代表之化合物可藉由與❹於（反應圖） 之< 步驟1>之方法相同的方法，使用由式阳)所代表之化 合物及由式(Η-VIII)所代表之化合物來製造。 10 <步驟8> 由式（Η-Χ)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方法 D)之〈步驟6>之方法相同的方法，使用由式(Η_Ιχ)所代 表之化合物來製造。 <步驟9> 15 由式(H-IV)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 之〈步驟4>之方法相同的方法，使用由式(Η_χ)所代表之 V 化合物來製造。 • (製造方法I) : 〈在式⑴中，當χι為〇、N-R3，或s (其係由Xi，所代表）， ， 20 ^為匚1^，q為0 ’ 一 1 ’ R2為烷基，以及P為2的例子〉 151 200902002 [Ch. 47]
(l-l) (Ml) (l-IV)
<步驟1 > 5 由式(I-II)所代表之化合物可藉由進行利用由式（I-I)所 代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開文獻所 描述之方法，例如 Journal of Medicinal Chemistry，46(13)， 第2683-2696頁，2003，在甲基鋰(MeLi)存在下，使用對反 應無反應性的溶劑，例如乙醚、1,2-二甲氧基乙烧、二喔烧， 10 或四氫呋喃，或其等之混合溶劑，在-78°c至溶劑-迴流溫度 之溫度範圍内進行。 <步驟2> 由式(I-IV)所代表之化合物可藉由使由式(I-II)所代表 之化合物與由式(I-III)所代表之化合物反應來製造，其係藉 152 200902002 由類似於公開文獻所描述之方法，例如Journal of Heterocyclic Chemistry，32，第 1393-1395頁，1995，在例 如π比σ各烧、旅嘻、嗎琳、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺’或 °比°定之驗存在下，使用對反應無反應性的溶劑，例如甲醇、 5 乙醇或2-丙醇之醇類溶劑，或其等之混合溶劑，在〇°C至溶 劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。在式中，R2'及R2”各自為 烷基，例如曱基、乙基、丙基，或異丙基，以及R2’及R2” 可相同或各自獨立。R2'及R2'’可形成環，例如環丙基、環丁 基、環戊基，或環己基，以及環可包括雜原子，例如S、Ο 10 或N。 <步驟3> 由式(I-V)所代表之化合物可藉由進行使用由式（I-IV) 所代表之化合物之反應來製造，藉由類似於公開文獻所描 述之方法，例如實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza 15 (Experimental Chemistry Series))，第 4版，25，有機合成 VII ( Organic synthesis VII )，使用有機金屬試劑之合成 (Synthesis using organometallic reagent)，第 59-72 頁， 1992 ’ Maruzen Co., Ltd. ’在氯化乙烯基鎂或溴化乙浠基鎂 存在下，使用對反應無反應性的溶劑，例如乙醚、1，2-二甲 20 氧基乙烷、二噁烷或四氫呋喃，或其等之混合溶劑，在-78 °C至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 <步驟4> 由式(I-VI)所代表之化合物可藉由進行利用由式（I_v) 所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開文獻 153 200902002 所描述之方法，例如Tetrahedron Letters，30(9)’ 第 1033-1036 頁，1989，在例如重鉻酸吡啶鹽（PDC)、氯鉻酸吡啶鹽 (PCC)，或氧化鉻(Cr〇3)之氧化劑存在下，使用對反應無反 應性的溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氣乙烷或苯，或其等之 5 混合溶劑’在〇°C至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 <步驟5 > 由式(I-VII)所代表之化合物可藉由進行利用由式(I-VI) 所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開文獻 所描述之方法，例如實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza 10 (Experimental Chemistry Series))，第4版，23，有機合成V (Organic synthesis V)，氧化反應（Oxidative reaction)， 第472-513頁 ’ 1992 ’ Maruzen Co·，Ltd.，在例如次氣酸納 或次氯酸鈣之氧化劑存在下，使用對反應無反應性的溶 劑’例如二氣甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈或水，或其等之混 15 合溶劑，在〇°C至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 <步驟6> 由式（Γ”)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 之〈步驟6>之方法相同的方法，使用由式(I-VII)所代表之 化合物及由式(IX)所代表之化合物來製造。 20 或者’由式(ι-νπ)所代表之化合物，其為中間產物， 可藉由下述方法製造。 <步驟7> 由式(I-IX)所代表之化合物可藉由類似於（製造方法F) 之< 步驟6>中所述的方法，使用式（μΙν)所代表之化合物 154 200902002 來製造。 <步驟8> 由式（I-X)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方法 F)之< 步驟4>之方法相同的方法，使用由式（I-IX)所代表 5 之化合物來製造。 <步驟9> 由式（I-VII)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方 法F)之〈步驟2>之方法相同的方法，使用由式(I-X)所代 表之化合物來製造。 10 (製造方法J) 〈在式(I)中，當义丨為0、N-R3或S (其係由X/所代表）， X2為NH，m為1，R2為烷基，q為0，以及p為2的例子> 155 200902002 [Ch. 48]
(J-IX) <步驟6>
<步驟1 > 5 由式(J-II)所代表之化合物可藉由類似於（反應圖）之 〈步驟6>中所述的方法，使用由式(J-I)所代表之化合物來 製造。 <步驟2> 由式(J-IV)所代表之化合物可藉由容許由式(J -II)所代 10 表之化合物與由式(J-III)所代表之化合物反應來製造，其係 藉由描述於已出版之教科書的方法，例如Greene等人，有 機合成中的保護基（Protective Groups in Organic 156 200902002
Synthesis)，Γ 自第3版，1999。在式中，r2,及R2·，各 目马烷基，例如 丞乙基、丙基或異丙基，以及R2,及R2” J马相同或彼此獨立。2 2， 丁基、严 R及尺可开y成被，例如環丙基、環 或N。 *戊基或％己基以及環可包括雜原子，例如S、〇 <步驟3> 式(J V)所代表之化合物可藉由進行使用由式（J-IV) ，之化。物的方法來製造，其係藉由類似於公開文獻 所描述之方法，/j；| t . <'J 如 Bulletin des Societes Chimiques 10 Beiges’87,第229頁，1978,在勞森試劑(Lawess〇n，s 叫㈣ (2,4_雙（4-甲氧基苯基）-l,3,2,4-二嘆二膦嗉 (dithmdiphosphetane)_2,4_二硫化物)存在下，使用對反應無 反應性的溶劑，例如甲苯、苯 '二甲苯、^2-二甲氧基乙烷、 一氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿，或六甲基磷醯三胺，或其 15等之混合溶劑，在〇 t：至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 <步驟4>
由式(J-VII)所代表之化合物可藉由容許由式(J_V)所代 表之化合物與由式(J-VI)所代表之化合物反應來製造，其係 猎由類似於公開文獻所描述之方法，例如gynlett，第11號’ 2〇第11Π-1118頁，1996，在例如三乙胺、ν,Ν-二異丙基乙基 胺或Ν，Ν-二曱基胺基η比啶之驗存在下，使用對反應無反應 性的溶劑’例如乙腈、二°惡烧、四氫。夫喃、苯、甲苯、二 氣甲烷、1,2-二氣乙烷或氯仿，或其等之混合溶劑，在室溫 至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 157 200902002 <步驟5> 由式(Γ”)所代表之化合物可藉由進行利用由式(J_νπ) 所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開文獻 所描述之方法，例如Synlett，第11號，第1117-1U8頁，1996, 5在例如二本基膦或三丁基膦之膦試劑，例如亞填酸三甲 西曰、亞鱗酸二乙酯、亞填酸三丙醋或亞磷酸三丁醋之亞磷 酸試劑，以及例如三乙胺、n，n-二異丙基乙基胺或N，N_: 甲基胺基吡啶之鹼存在下，在室溫至溶劑-迴流溫度的溫度 範圍内進行。 10 <步驟6> 由式(J-x)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方法 J)之〈步驟4>之方法相同的方法，使用由式（J_V)所代表 之化合物及由式(J-IX)所代表之化合物來製造。 <步驟7> 15 由式(J_XI)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方法 J )之 < 步驟5 >之方法相同的方法，使用由式(j_x)所代表 之化合物來製造。 <步驟8> 由式(J-XII)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 20之< 步驟5>之方法相同的方法，使用由式（j_XI)所代表之 化合物來製造。 <步驟9> 由式(Γ’’’)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 之<步驟6>之方法相同的方法，使用由式(JOQI)m代表之 158 200902002 化合物及由式(IX)所代表之化合物來製造。 (製造方法κ) 〈在式(I)中，當乂1為〇、沁113或S (其係由'•所代表）， 乂2為]^11，m為2，q為0及p為〇的例子> 5 [Ch.49]
<步驟1> 由式(K-II)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方法 1〇 A)之 < 步驟1>之方法相同的方法，使用由式(κ_⑽代表 之化合物及t-BuOH來製造。 <步驟2> 由式(K-IV)所代表之化合物可藉由與❹於（製造方 法A)之< 步驟2>之方法相同的方法，使用由式&⑴及 15 (K-III)所代表之化合物。 159 200902002 <步驟3> 由式(K-V)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方 法G)之〈步驟6>之方法相同的方法，使用由式(K-IV)所 代表之化合物來製造。 5 <步驟4> 由式(K-VI)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 之〈步驟6>之方法相同的方法，使用由式（K-V)所代表之 化合物來製造。 <步驟5> 10 由式(K-VII)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方 法J)之〈步驟3 >之方法相同的方法，使用由式（K-VI)所代 表之化合物來製造。 <步驟6> 由式(K-X)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方法 15 J)之〈步驟4>之方法相同的方法，使用由式(K-VII)所代 表之化合物來製造。 <步驟7> 由式（Γ’’’)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方法 J)之〈步驟5>之方法相同的方法，使用由式(K-X)所代表 20 之化合物來製造。 <步驟8> 由式(K-XII)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方 法J)之〈步驟4>之方法相同的方法，使用由式(Κ-VII)所 代表之化合物來製造。 160 200902002 <步驟9> 由式(K-XIII)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方 法J)之〈步驟6>之方法相同的方法，使用由（K-XII)所代 表之化合物。 5 <步驟10> 由式（K-XIV)所代表之化合物可藉由與使用於（反應 圖）之〈步驟5>之方法相同的方法，使用由式(K-XIII)所 代表之化合物來製造。 <步驟11 > 10 由式(Γ’’’)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 之〈步驟6>之方法相同的方法，使用由式（K-XIV)所代表 之化合物來製造。 由式A-H(=Q-NH2)所代表之胺部分可藉由下述方法製 造。 15 (製造方法L) 〈在式 A-Η 中，當j=0，k=0，L1=0，W=CO 的例子〉 [Ch.50]
(L-Vi 丨 （L-VIIJ 161 200902002 <步驟ι> 由式（L-ΙΙΙ)所代表之化合物可藉由容許由式(L-Ι)所代 表之化合物與由式(L-II)所代表之化合物藉由類似於公開 文獻所描述之方法’例如Bi〇〇rganic and Medicinal 5 Chemistry，10(8)，第 2663-2669頁，2002，在例如碳酸氫納、 碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸 铯或氟化鉀之驗存在下’使用對反應無反應性的溶劑’例 如二氯甲烧或氣仿之齒化溶劑，例如乙醚或四氫°夫喃之醚 類溶劑，或例如甲苯或苯之芳族烴溶劑，或例如N，N-二甲 10 基甲醯胺、丙酮、4-甲基-2-戊酮、2,6-二甲基庚酮，或其等 之混合溶劑的極性溶劑，在室溫至溶劑-迴流溫度的溫度範 圍内進行。 <步驟2> 由式(L-IV)所代表之化合物可藉由進行利用由式(L-III) 15 所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開文獻 所描述之方法，例如實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))，第4版，26，有機合成 VIII (Organic synthesis VIII)，不對稱合成、還原、醣類 及標識化合物（Asymmetric synthesis, reduction, sugar, and 20 labeled compound )，第 159-266 頁，1992，Maruzen Co·, Ltd.， 在例如披把碳(Pd-C)、阮氏錄（Raney-Ni )、氧化始（Pt〇2)， 或一氣二本基麟釕的催化劑存在下，在氫氣環境中，使用 對反應無反應性的溶劑，例如甲醇、乙醇或2-丙醇之醇類 溶劑，例如乙醚或四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或ι，4_二噁 162 200902002 烷之醚類溶劑，例如乙酸乙酯或乙酸曱酯之極性溶劑，或 其等之混合溶劑，在室溫至溶劑_迴流溫度的溫度範圍内進 行。 以及或者’由式(L-IV)所代表之化合物可藉由使用Fe 5或如，在鹽酸或乙酸中，在至the溶劑-迴流溫度之溫度 範圍内製造。再者，由式(L-IV)所代表之化合物亦可藉由使 用硼氫化鈉，在例如氯化鎳(II)(Nicl2)、氣化錫(n)(SnC1j 之路易士酸存在下，使用對反應無反應性的溶劑，例如曱 醇、乙醇或2-丙醇之醇類溶劑，例如乙醚或四氫呋喃、丨,2_ ~~曱氧基乙烷或1,4-二噁烷之醚類溶劑，或其等之混合溶 劑，在(TC至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内製造。 <步驟3> 由式(L-V)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方法 ι E)之〈步驟3>之方法相同的方法，使用由式（lj)所代表 15之化合物來製造。 <步驟4> 由式(L-VI)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方 法L)之〈步驟1>之方法相同的方法，使用由式（L_V)及 (L4I)所代表之化合物來製造。 20 <步驟5> 由式(L-VI)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方 法E)之〈步驟3>之方法相同的方法，由式(L_ni)所代表 之化合物來製造。 <步驟6> 163 200902002 由與使用於（製造方 ’使用由式（L-VI)所 由式（L-VII)所代表之化合物可藉 法L)之< 步驟2>之方法相同的方法 代表之化合物來製造。 (製造方法M) NH或 s，w=co 的 5 〈在式 A-Η 中，當j=〇 ' k=〇、l1=Nri〇 例子> [Ch.51]
r5o 〈步.¥!U> <M-i>
X
LfLlH
<M-ill>
<M-!V> 步職:!>
<M-V1U> <M-IX> 10 <步驟1> 由式（M-III)所代表之化合物可藉由容許由式（M_I}所 代表之化合物與由式(M-II)所代表之化合物反應來製造，其 係猎由類似於公開文獻所描述之方法，例如journal 〇f the
Chemical Society，Perkin Transactions I，（3)，第 681 _689 頁， 164 200902002 1988，在例如碳酸氫鈉、碳酸納、氫氧化納、碳酸氫钟、 碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸鉋或氟化鉀之鹼存在下，使用對 反應無反應性的溶劑’例如二氯甲烷或氯仿之鹵化溶劑， 例如乙醚或四氫吱鳴之謎類溶劑，或例如曱苯或苯之芳族 5 烴溶劑，或例如N，N-二甲基曱醯胺、丙酮之極性溶劑，或 其等之混合溶劑，在室溫至溶劑-迴流溫度的溫度範圍内進 行。 <步驟2> 由式(M-IV)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方 10 法L)之< 步驟6>之方法相同的方法’利用由式（M-III)所 代表之化合物來製造。 <步驟3> 由式（M-V)所代表之化合物可藉由進行利用由式 (M-III)所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公 15 開文獻所描述之方法，例如Journal of Medical Chemistry， 32(1)，第23-30頁，1989，在硫化鈉/硫存在下，使用對反 應無反應性的溶劑，例如乙醚、四氫呋喃、丨，2_二甲氧基乙 烷、1,4-二鳴烷之醚類溶劑，或例如甲醇、乙醇、2_丙醇之 醇類溶劑’或例如甲苯或笨之芳族烴溶劑，或乙腈、N，N- 20二甲基甲醯胺、二曱基亞砜之極性溶劑，或其等之混合溶 劑’在0C至溶劑·迴流溫度的溫度範圍内進行。 <步驟4> 由式(Μ-VI)所代表之化合物可藉由與使用 於（製造方 法E )之 < 步驟3 >之方法相同的方法，使用由式（Μ - V)所代 165 200902002 表之化合物來製造。 <步驟5> 由式(Μ-VII)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方 法L)之< 步驟2>之方法相同的方法，使用由式（Μ-VI)所 5 代表之化合物來製造。 〈尤其，當Ll=NCOR ，W=CO的例子〉 <步驟6> 由式（M-VIII)所代表之化合物可藉由與使用於（反應 圖）之< 步驟6>之方法相同的方法，使用由式(M-VI)所代 10 表之化合物來製造。 <步驟7> 由式(M-IX)所代表之化合物可藉由與使用於（製造方 法L)之< 步驟2>之方法相同的方法，使用由式(M-VI)所 代表之化合物來製造。 15 (製造方法N) 〈在式A-Η中，當LpSCOX，t=l或2，W=CO的例子> [Ch. 52]
<步驟1 > 由式(N-II)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 之< 步驟6>之方法相同的方法，使用由式(N-I)所代表之化 合物來製造。 166 200902002 <步驟2> 由式(N-III)所代表之化合物可藉由進行利用由式(N_H) 所代表之化合物的反應來製造’其係藉由類似於公開文獻 所·ί田述之方法’例如實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza 5 (Experimental Chemistry Series))，第4版，23，有機合成V (Organic synthesis V)，氧化反應（Oxidative reaction)， 第472-513頁，1992，]\/13]*1^611(3〇_，1^(1.’在例如間-氣過苯 甲酸、過乙酸、三氟甲基過乙酸、過氧化氫之過氧酸存在 下，使用對反應無反應性的溶劑，例如二氯甲烷或氣仿之 ίο ii化溶劑，例如甲醇、乙醇、2-丙醇之醇類溶劑，例如乙 醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷之醚類溶劑， 或例如甲苯或苯之芳族烴溶劑，或其等之混合溶劑，在〇°C 至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 (製造方法〇) 15 〈在式 A-Η 中，當 j=〇、k=0、L2=〇、W=CO的例子 > [Ch.53] p* R8 R8
<步驟1 > 167 200902002 由式（O-II)所代表之化合物可藉由進行利用由式（0_I) 所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開文獻 所描述之方法，例如實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))，第4版，26，有機合成 5 VIII ( Organic synthesis VIII) ’ 不對稱合成、還原、醣類 及標識化合物（Asymmetric synthesis, reduction, sugar, and labeled compound) ’第 234-245 頁，1992，Maruzen Co., Ltd.，在例如硼烷-四氫呋喃錯合物（BH3-THF)、硼烷-二甲 基硫錯合物（BHrMe2S)之硼烷試劑存在下，使用對反應無 10 反應性的溶劑，例如乙醚或四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷， 或1,4-二噁烷之醚類溶劑，例如二氯甲烷或氯仿之鹵化溶 劑，極性溶劑，或其等之混合溶劑，在0 °C至溶劑-迴流溫 度之溫度範圍内進行。 <步驟2> 15 由式(0-ΙΙΙ)所代表之化合物可藉由進行利用由式(O-II) 所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開文獻 所描述之方法，例如 Journal of Medical Chemistry ’.25(6) ’ 第735-742頁，1982，在例如尿素、U-羰基雙-1H-咪唑、 三光氣之羰基化試劑以及例如氫化鈉、氫氧化鋰' 氫氧化 20 鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、Ν,Ν-一異丙基乙基胺、η比α定之驗存在下’使用對反應無反應性 的溶劑，例如乙醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二 噁烷之醚類溶劑，例如Ν,Ν-二甲基曱醯胺之極性溶劑，或 其等之混合溶劑，在(TC至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進 168 200902002 行。 <步驟3> 由式（0-IV)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 E)之〈步驟3>之方法相同的方法，使用由式（0-ΙΙΙ)所代 5 表之化合物來製造。 <步驟4> 由式（0-V)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法L) 之< 步驟2>之方法相同的方法，由式（0-IV)所代表之化合 物來製造。 10 (製造方法P) 10 < 在式A-Η中，當j=0、k=0、L2=NR 、W=CO的例子〉 [Ch.54]
<P*|V> <p-v> <p-vi> <步驟1 > 15 由式(P-ι)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法E) 之< 步驟3>之方法相同的方法，由式（0-11)所代表之化合 物來製造。 <步驟2> 由式（P-II)所代表之化合物可藉由進行利用由式（P-I) 169 200902002 所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開文獻 所描述之方法，例如實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))，第4版，2卜有機合成III (Organic synthesis III)，越、酮及酿（aldehyde, ketone, and 5 quinone)，第 1-148頁 ’ 1992，Maruzen Co.，在例如氯鉻 酸吡啶鹽（PCC)、活化二氧化錳（Mn02)、戴斯-馬丁 (Dess-Martin reagent)試劑之氧化劑存在下，使用對反應無 反應性的溶劑’例如二氯甲烷或氯仿之鹵化溶劑，例如乙 謎或四氫°夫喃、1,2-二甲氧基乙烧或ι，4-二。惡烧之鍵類溶 10劑’或其等之混合溶劑，在〇°C至溶劑-迴流溫度之溫度範 圍内進行。 <步驟3> 於由式（P-II)及（P-III)所代表之化合物轉化成亞胺之 後’使用對反應無反應性的溶劑，例如二氣曱烧或氣仿之 15 鹵化溶劑’例如乙醚、四氫σ夫喃、1,2-二甲氧基乙烧、1，4_ 二噁烷之醚類溶劑，或例如甲苯或苯之芳族烴溶劑，或其 等之混合溶劑，在o°c至溶劑·迴流溫度之溫度範圍内，由 式(P-IV)所代表之化合物可藉由類似於公開文獻所描述之 方法’例如 Journal of Medical Chemistry，23(12)，第 20 1405_1410頁，I980，在例如硼氫化鈉之還原劑存在下，使 用對反應無反應性的溶劑，例如甲醇、乙醇、2_丙醇之醇 類溶劑，例如乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、丨4_二 噁烷之醚類溶劑，或例如曱苯或苯之芳族烴溶劑〇ra其等 之混合溶劑在0°C至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 170 200902002 <步驟4> 由式(P-V)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法〇) 之< 步驟3>之方法相同的方法，由式（P-IV)所代表之化合 物來製造。 5 <步驟5> 由式(P-VI)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 L)之< 步驟2>之方法相同的方法，使用由式(P-V)所代表 之化合物來製造。 (製造方法Q) 10 10 〈在式A-Η中，當j=0、k=0、L2=NR 、W=S02的例子〉 [Ch.55]
<步驟1 > 由式（Q-I)所代表之化合物可藉由進行利用由式(P-IV) 15 所代表之化合物的反應來製造，藉由類似於公開文獻所描 述之方法，例如Journal of Medical Chemistry，44(12)，第 1847-1852頁，2001，在例如硫醯胺之磺醯化試劑存在下， 使用對反應無反應性的溶劑，例如三乙胺、Ν,Ν-二異丙基 乙基胺、吡啶之鹼性溶劑，或其等之混合溶劑，在0°C至溶 20 劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 171 200902002 <步驟2> 由式(Q-Π)所絲之化合物可藉由使用於（製造方法 L)之 < 步驟2>之方法相同的方法，使用由式㈣所代表 之化合物來製造。 (製造方法R) 〈在式 A-Η 中’當 j=0、k=〇、- ΓΊ4 1111 „ n Ll L2〜CH2CH(NR R )_ 或
Lj-Lf-Cl^CXNR R )-、w=CO的例子〉 [Ch.56]
〇2N ,,CHO r13-nhC00R5 、r13
OjN
NR11R11 、,/C〇〇rS 、NHCOC»^ NR11R11 NR11R11( 人 <R-I> ,,COOR5 〇〆 r13 HNR1,R11 <R*K> <R«W> R* <R-IV> NR11R11 <R-V8>
H ,NR11R11 h〆 r <R-VI> NR11R1 H水 舻 <R-VIU>
,NR11rH •步 <R4X> <R-X> h〆/ r、.丨 <R-XI> <步鹄丨(i>
來XI办 <步驟1> 由式(R-II)所代表之化合物可藉由與使用於（反應圖） 之 < 步驟4>之方法相同的方法，使用由式(R-I)所代表之化 合物來製造。 15 <步驟2> (當Rn=NHCOOR5之例子） 172 200902002 由式（R-IV)所代表之化合物可藉由容許由式（Rn)所 代表之化合物與由式(R-III)所代表之化合物反應來製造，其 係藉由類似於公開文獻所描述之方法，例如Tetrahedr〇n， 60(2) ’第383-387頁，2004 ’在例如氯化鋁、氯化鈦(IV)、 5氯化錫(iv)、咼氣酸鐘之路易士酸存在下，使用不會參與反 應的溶劑，例如二氣甲燒或氯仿之_化溶劑、例如甲醇、 乙醇、2-丙醇之醇類溶劑，例如乙醚、四氫呋喃、丨，2_二甲 氧基乙院、1,4-二喔院之_類溶劑，或例如甲苯或苯之芳族 ifcw谷劑，或其專之混合>谷劑，在至溶劑_迴流溫度之溫 1〇 度範圍内進行。 <步驟3> 由式(R-V)所代表之化合物可藉由下述方法製造：首先 藉由使用由式（R-IV)所代表之化合物及酸催化劑進行去保 護作用，其係藉由類似於描述於已出版之教科書的方法來 15 進行，例如Greene等人’有機合成中的保護基（protective Groups in Organic Synthesis )(美國），第 3版，1999，接 著藉由行與使用於（製造方法L)之< 步驟2>之方法相同 的方法進行。 <步驟4> 20 由式(R-VI)所代表之化合物可藉由進行利用由式(R_V) 所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開文獻 所描述之方法，例如Heterocyclic Communications，11(6)， 第485-4卯頁，2005，在2,3-二氯-5,6-二氰基-對-苯醌存在 下，使用不會參與反應的溶劑，例如乙醚、四氫。夫。南、1,2- 173 200902002 二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷之醚類溶劑，或例如乙腈之極性 溶劑，或其等之混合溶劑，在〇°C至溶劑-迴流溫度之溫度 範圍内進行。 <步驟5> 5 由式(R-VII)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 E)之〈步驟3>之方法相同的方法，使用由式（R-V)所代表 之化合物來製造。 <步驟6> 由式(R-VIII)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 10 R)之〈步驟4>之方法相同的方法，使用式（R-VII)所代表 之化合物來製造。 <步驟7> (當R13=N02的例子） 由式（R-IX)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 R)之〈步驟2>之方法相同的方法，使用由式（R-II)所代表 15 之化合物來製造。 <步驟8> 由式(R-X)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法L) 之〈步驟2>之方法相同的方法，使用由式(R-IX)所代表之 化合物來製造。 20 <步驟9> 由式(R-ΧΙ)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 R)之〈步驟4>之方法相同的方法，使用由式（R-X)所代表 之化合物來製造。 <步驟10> 174 200902002 由式(R-ΧΙΙ)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 E)之〈步驟3>之方法相同的方法，使用由式（r_x)所代表 之化合物來製造。 <步驟11> 5 由式(R-ΧΠΙ)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 R)之〈步驟4>之方法相同的方法，使用由式（R_XII)所代 表之化合物來製造。 關於製造方法R，已重新指定原始產物，例如基礎專 利申請案JP2007-014372之實施例30，係經由步驟7及8獲自 於2,4-_一頌基肉桂酸S旨系列（最初為基礎申請案之製造方法 R的步驟2及3)獲得’且此時確認該原始產物為加成產 物。此加成位置對應3,4-二氫-2(1Η)-η#琳酮環之第3-位 置。由此觀點，重新指定的實施例為編號3〇、31、32、33、 34、35、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、 15 53、54、55、56、57及58。 在步驟7之研究期間，因為在此步驟中似乎進行麥克反 應（Michael reaction)，發明人誤指定加成位置為々，其 對應3,4-—氫-2(1H)-喹琳綱環之第4_位置。接下來，發明人 偶然邊知到文獻，其報導“2-墙基肉桂酸乙|旨進行標準的 20 /5 -加成，但疋一頌基肉桂酸乙酯進行_加成”，以及 嘗試原始產物之重新指定。 175 200902002 (誤指定）（ch_56-A)
Et02C ^〇r N〇2
Rt R'
(真實的）（ch.56-B)
Et02C
rhnR* e"°SXtn〇2 -^ P'
5 目為誤指定發生於'"系列巾間產物巾，-系列下述最 終產物的位置指定亦受到影響。因此，在上述系列之中間 產物及相關最終產物之化學結構或化學命名中的3,4-二氫 喹啉酮環之所有錯誤的描述“ 4_，，，應重新指定為 真實的位置“3-”。舉例而言，在此申請案中，關於實施 1〇例3〇，4_嗎啉基之加成位置已由4-(4-嗎啉基）重新指定為 1(4-嗎啉基）。在例如式30_3或(a27)之相關中間產物的化學 結構或部分結構中，已進行相同的重新指定。在其他實施 例中的重新指定亦已相同方式進行。 如上文中之解釋說明，在基礎專利申請案 15 2〇〇7_〇14372之實施例中，存在有一系列之錯誤指定。以及 在本發明中，此等實施例是以重新指定的結果描述。然而， 在描述於二專利申請案之說明書中的上述實施例之產物或 中間產物之間，實際產物無實質差異，這是顯見的，因為 其分析數據實際上是相同的。 20 文獻 *1 · Canadian J· of Chemistry (2〇〇2)，80(2)， 176 200902002 192-199 (反應圖4/製程E)。 (製造方法S)
, , , 11 11 < 在式 A-Η 中，當j=0、k=0、LrL2=CH=CNR R 、W=CO 的例子> 5 [Ch.57]
<B-W\> <S丨 X> <S-Vii> <步驟1 > 由式（S-I)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法A) 之< 步驟1>之方法相同的方法，使用由式（0-Γ)所代表之 10 化合物，及例如曱醇、乙醇、第三丁醇、苯甲醇之醇類溶 劑。 <步驟2> 由式（S-II)所代表之化合物可藉由進行利用由式（S-I) 所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開文獻 15 所描述之方法，例如 European Journal of Medicinal Chemistry，40(9)，第 897-907 頁，2005，在乙酸酐存在下， 177 200902002 使用對反應無反應性的溶劑’例如二氣甲烷或氯仿之_化 溶劑，例如乙醚、四氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷、〖4-二噍 烧之醚類溶劑，或例如甲苯或苯之芳族烴溶劑，或其等之 混合溶劑，在0°C至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 5 <步驟3> 由式(S-III)所代表之化合物可藉由進行利用由式（s_n) 所代表之化合物的反應來製造’其係藉由類似於公開文獻 所描述之方法，例如 European Journal of Medicinal Chemistry，40(9)，第 897-907頁 ’ 2005，在例如氫化鈉、丁 10基鋰、哌嗪、嗎啉、三乙胺、二異丙氨基鋰、雙三甲基矽 烷基氨基鈉、叁三甲基矽烷基氨基鈉、叁三甲基矽烷基氨 基鉀之鹼性試劑存在下，使用對反應無反應性的溶劑，例 如二氯甲烷或氯仿之_化溶劑，例如乙域、四氫呋喃、1,2_ 二曱氧基乙烷、1，4-二噁烷之醚類溶劑，或例如曱苯或苯之 15芳族烴溶劑，或其等之混合溶劑，在至溶劑-迴流溫度 之溫度範圍内進行。 <步驟4> 由式(s-iv)所代表之化合物可藉由進行利用由式（s_m) 所代表之化合物及硫酿氣的反應來製造，其係藉由類似於 a開文獻所描述之方法，例如J〇urnai μ他价丨― Chem贈y，31⑺’第1347 1351頁，1988，使用對反應無反 應性的溶劑，例如二氯甲烧或氯仿之i化溶劑，例如乙喊、 一南1,2-一甲乳基乙烧、1，4-二°惡烧之鱗類溶劑，或 例如甲本或笨之芳族烴溶劑，或其等之混合溶劑，在(TC至 178 200902002 溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 <步驟5> 由式（s-vi)所代表之化合物可藉由容許由式（SIV)所 代表之化合物與由式(S_V)所代表之化合物反應來製造，其 5係藉由類似於公開文獻所描述之方法，例如Journal of
Medicinal Chemistry，31(7) ’ 第 1347-1351 頁，1988，使用 對反應無反應性的溶劑，例如二氯曱烷或氯仿之鹵化溶 劑，例如乙醚、四氫呋喃、u-二甲氧基乙烷、丨,4_二噁烷 之醚類溶劑，或例如甲苯或苯之芳族烴溶劑，例如乙腈、 10 N，N-二甲基甲醯胺 '二曱基亞砜之極性溶劑，或其等之混 合溶劑，在〇。〇至溶劑_迴流溫度之溫度範圍内進行。 <步驟6> 由式(S-VII)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 L)之〈步驟2>之方法相同的方法，使用由式所代表 15 之化合物來製造。 <步驟7> 由式（S-VIII)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 £)之<步驟3>之方法相同的方法，使用由式（S_VI)所代表 之化合物來製造。 20 <步驟8> 由式（S-IX)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 L)之〈步驟2>之方法相同的方法，使用由式（s_vin)所代 表之化合物來製造。 (製造方法T) 179 200902002 〈在式Α·Η中’當j=0、k=0、Ι^-Ι^=(：Η2(：Η2、R8=NR"R"、 w=co的例子〉 [Ch.58] HO、
<T-i> <T-il> r6x R*〇 '步霖u
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h2n η <T-IX>
〈步驟8、 0
<T-XI> 由式(T-III)所代表之化合物可藉由容許由式(T_J)所代 表之化合物與由式(T-II)所代表之化合物反應來製造，其係 藉由類似於公開文獻所描述之方法，例如實驗化學系列 (Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))， 10 弟4版’ 20 ’有機合成h ( 〇rganic synthesis II)，醇類及胺 類（Alcohols and amines)，f280-372f，1992，Maruzen Co.，Ltd. ’在例如碳酸氫鈉、峻酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、 碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸鉋或氟化鉀之鹼性試劑存在下， 使用對反應無反應性的溶劑，例如乙腈、二°惡炫、四氫咬 15 喃、苯、甲苯、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲醯胺，或其等 之混合溶劑，在室溫至溶劑-迴流溫度的溫度範圍内進行。 <步驟2> 180 200902002 由式(T-iv)所代表之化合物可藉由進行利用由式（T-iii) 所代表之化合物及例如硝酸、硝酸/磺酸、確酸/乙酸酐、 硝酸鉀/磺酸、硝酸鈉/磺酸、硝酸鉀/乙酸酐、梢酸/ 三氟甲磺酸之硝化試劑的反應來製造，其係藉由類似於公 5開文獻所描述之方法，例如實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))，第 4版，20，有機 合成π (〇rganicsynthesiSn)，醇類及胺類（Alc〇h〇lsand
amines),第 394-405頁，1992，Maruzen Co·, Ltd.，在0〇C 至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 10 <步驟3> 由式（T-V)所代表之化合物可藉由進行使用氯化鉀及 重氮化合物的反應來製造，該重氮化合物係由式(τ_ιν)所代 表之化合物，利用亞硝酸鈉/硫酸/乙酸轉化而來，該反 應係藉由類似於描述於已出版之教科書中的方法，例如 15 Tetrahedron ’ 61(52) ’ 第 12300_12338 頁，2〇〇5 ’在〇〇c 至室 溫之溫度範圍内進行。 <步驟4> 由式(T-VI)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 D)之〈步驟2>之方法相同的方法，使用由式(τ_ν)所代表 20 之化合物來進行。 <步驟5> 由式（丁-VII)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 L)之〈步驟2>之方法相同的方法，使用由式（τ_ν⑽代 表之化合物來製造。 181 200902002 <步驟6 > 由式(T-VIII)所代表之化合物可藉由使用由式（T-VII) 所代表之化合物及例如48%氫溴酸/乙酸、氯化鋁（III)之酸 催化劑的去保護反應來製造，其係使用類似於描述於已出 5 版之教科書中的方法來進行，例如Green等人，有機合成中 的保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)，（美 國），第3版，1999 。 <步驟7> 由式（T-IX)所代表之化合物可藉由進行利用由式 10 (TVIII)所代表之化合物及三氟曱磺酸酐或三氟曱磺醯氣的 反應來製造，其係藉由類似於公開文獻所描述之方法，例 如合成（Synthesis) ’（4)，第 547-550頁，2005，在例如三 乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、β比咬之驗性試劑存在下，使 用對反應無反應性的溶劑，例如二氯甲烷或氣仿之鹵化溶 15劑’例如乙醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷 之醚類溶劑’或例如曱苯或苯之芳族烴溶劑，或其等之混 合溶劑’在-78°C至溶劑•迴流溫度之溫度範圍内進行。 <步驟8> 由式（T-XI)所代表之化合物可藉由容許由式（τ_ιχ)所 20代表之化合物與由式(Τ-Χ)所代表之化合物反應來製造，其 係藉由類似於公開文獻所描述之方法，例如Synlett，（ 12)， 第1400-1402頁，1997 ’使用對反應無反應性的溶劑，例如 二氣甲烧或氯仿之ii化溶劑，例如乙醚、四氫咬鳴、1,2_ 二曱氧基乙烷、1,4-二噁烷之醚類溶劑，或例如甲苯或苯之 182 200902002 芳族烴溶劑，例如乙腈、Ν,Ν-二甲基曱醯胺、二甲基亞砜 之極性溶劑，或其等之混合溶劑，在0°C至溶劑-迴流溫度 之溫度範圍内進行。 (製造方法U) 5 〈在式A-Η中，當j=l、k=0、Lt-LfCI^、W=CO的例子〉 [Ch.59]
<步驟1 > 由式(U-II)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法E) 10 之〈步驟3 >之方法相同的方法，由式(U-I)所代表之化合物 來製造。 <步驟2> 由式（U-IV)所代表之化合物可藉由容許由式（U-II)所 代表之化合物與由式(U-III)所代表之化合物反應來製備， 15 其係藉由類似於公開文獻所描述之方法，例如合成 (Synthesis ) ，（7)，第 534-537 頁，198卜在氣化錫（IV)存 在下，使用對反應無反應性的溶劑，例如二氯曱烷或氣仿 183 200902002 之鹵化溶劑，在(TC至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 <步驟3> 由式(U-V)所代表之化合物可藉由進行利用由式(u_jv) 所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開文獻 5 所 4田述之方法，例如 Tetrahedron Letters，28(21)，第 2399-2402頁，1987，在例如阮氏鎳（Raney-Ni)之催化劑 存在下’在氫氣環境下，於對反應無反應性的溶劑中，例 如甲醇、乙醇或2-丙醇之醇類溶劑，例如乙醚或四氫呋喃、 1，2_—甲氧基乙烧，或1，4-二°惡烧之醚類溶劑，例如乙酸乙 10酷或乙酸甲酯之極性溶劑，或其等之混合溶劑，在室溫至 溶劑-迴流溫度的溫度範圍内進行。 <步驟4> 由式(U-VI)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 L)之〈步驟2>之方法相同的方法，使用由式(u_v)所代表 15 之化合物來製造。 (製造方法V) 〈在式 A-Η 中，當 j=0，k=0，L1=L2 关 Ο、NR、s(〇)t=。2， W=CO的例子> [Ch.60]
<步驟1 > 由式(V-II)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法τ) 184 200902002 之〈步驟2>之方法相同的方法，使用由式(V-Ι)所代表之化 合物來製造。 <步驟2> 由式(V-III)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 5 L)之< 步驟2>之方法相同的方法，使用由式(V-II)所代表 - 之化合物來製造。 ； (製造方法W) 〈在式A-Η 中’當j=l ’ k=0 ’ Li=L2=CHr=]~2 ’ W^CO的例子 > 10 [Ch.61]
<W-I> <W-II> <W-lli> <W-IV> <步驟1 > 由式（W-II)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 L)之〈步驟2>之方法相同的方法，使用由式(W-I)所代表 15 之化合物來製造。 <步驟2> 由式(W-III)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 T)之< 步驟2>之方法相同的方法，使用由式（W-II)所代表 之化合物來製造。 20 <步驟3> 由式(W-IV)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 L)之〈步驟2>之方法相同的方法，使用由式（W-III)所代 185 200902002 表之化合物來製造。 (製造方法X) < 在式A-Η中’當j=0，L!=CH2 ’ L2=鍵結，·\ν=(^〇的例子〉 [Ch.62] <x-u>
<χ·νι> <Χ·ν"> <Χ-νΐΙϊ^ <步驟1> 由式(Χ-ΙΠ)所代表之化合物可藉由容許由式(χ_Ι)所代 表之化合物與由式(Χ-ΙΙ)所代表之化合物反應來製造，藉由 類似於公開文獻所描述之方法，例如pct wo 10 2005/044802，其係在例如乙醇鈉、甲醇鈉、第三丁醇舒、 石炭酸钾、碳酸納、碳酸铯、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉 之鹼性試劑存在下’使用對反應無反應性的溶劑，例如甲 醇、乙醇或2-丙醇之醇類溶劑’例如乙醚或四氫咬喃、 二曱氧基乙烧，或1，4-二°惡烧之_類溶劑，例如ν,Ν-二曱基 15甲醯胺、二甲基亞砜之極性溶劑，或其等之混合溶劑，在〇 °c至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 <步驟2> 由式(χ-ν)所代表之化合物可藉由容許由式(χ_ΙΠ)κ 代表之化合物與由式(X-IV)所代表之化合物反應來製造， 186 200902002 其係藉由類似於公開文獻所描述之方法，例如Synth Commun，7，第409頁，1977，在例如三氟乙酸、三I侧酸 -乙醚錯合物、氯化鑭(III)、對-甲苯磺酸之酸催化劑存在 下，使用例如曱醇、乙醇或2-丙醇之醇類溶劑，醚類溶劑， 5 在0°C至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 <步驟3> 由式(X-VI)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 L)之< 步驟2>之方法相同的方法，使用由式(X-V)所代表 之化合物來製造。 10 <步驟4> 由式（X-VII)所代表之化合物可藉由進行利用由式 (X-VI)所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公 開文獻所描述之方法，例如實驗化學系列（Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series))，第 4版，26，有機 15 合成VIII ( Organic synthesis VIII)，不對稱合成、還原、 醣類及標識化合物（Asymmetric synthesis, reduction, sugar, and labeled compound)，第 159-266頁，1992，Maruzen Co” Ltd.，在例如氫化鋁鋰（LiAlH4)、硼烷-四氫呋喃錯合物 (BH3-THF)、硼烷-二甲基硫錯合物(BH3-Me2S)、雙(2-曱氧 20 基乙氧基）氫化鋁鈉之還原劑存在下，使用一溶劑，例如乙 醚或四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，或1,4-二噁烷之醚類溶 劑，或例如甲苯或苯之芳族烴溶劑，或其等之混合溶劑， 在-78°C至溶劑-迴流溫度之溫度範圍内進行。 <步驟5> 187 200902002 由式(X-VIII)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 G)之〈步驟6>之方法相同的方法，使用由式（X-VII)所代 表之化合物來製造。 (製造方法Y) 5 〈在式A-Η中，當j=0、k=0、W=S02的例子〉 [Ch.63]
<:_步#2>
<步驟1> 由式（Y-II)所代表之化合物可藉由進行利用由式（Y-I) 10 所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開文獻 所描述之方法，例如生物有機及藥物化學（Bioorganic and Medicinal Chemistry)，10(11)，第 3529-3544頁，2002，在 硫代硫酸鈉或亞硫酸鈉存在下，使用例如曱醇、乙醇或2-丙醇之醇類溶劑，在室溫至溶劑-迴流溫度的溫度範圍内進 15 行。 <步驟2> 由式(Y-III)所代表之化合物可藉由進行利用由式（Y-II) 188 200902002 所代表之化合物的反應來製造，其係藉由類似於公開文獻 所^田过·之方法’例如生物有機及藥物化學（Bioorganic and
Medicinal Chemistry)，10(11)，第 3529-3544 頁，2002，五 氯化碟、硫酿氯，或氣氯之存在下，使用一溶劑，例如乙 5醚或四氫呋喃、丨，2*·二甲氧基乙烷’或1，4-二噁烷之醚類溶 劑’或例如N，N-二甲基甲醯胺、乙酸之極性溶劑，或其等 之混合溶劑’在〇°c至溶劑_迴流溫度之溫度範圍内進行。 <步驟3> 由式（Y-IV)所代表之化合物可藉由使用於（製造方法 10 L)之〈步驟2>之方法相同的方法，使用由式（γ_ΙΠ)所代 表之化合物來製造。 當藉由任何上述製造方法合成的化合物，具有例如羥 基、胺基或羧基之反應性基團作為取代基時，化合物可藉 由在此等製造方法中，利用保護基適當地保護此反應性基 15團，及接著在適當階段去除保護基來製造。此一保護基之 引入及去除的方法係根據欲保護之基團的形式或保護基的 形式來適當地選擇。保護基之引入及去除可藉由描述於已 出版之教科書的方法來進行，例如Greene等人，有機合成 中的保護基（Protective Groups in Organic Synthesis )，（美 20 國），第 3版，1999。 本發明之化合物可與其他藥物組合使用。 藥物的例子包括乙醯胺酚（普拿疼）及阿斯匹靈；例 如嗎α非之镇片類促效劑；加巴噴丁（Gabapentin);普瑞巴林 (Pregabalin);例如千憂解（dui〇xetine)及阿米替林 189 200902002 (amitriptyline)之抗憂鬱藥劑；例如卡馬西平（carbamazepine) 及本妥英(phenytoin)之抗癲癇藥劑；例如美西律(mexiietine) 之抗心律失常藥劑，其係更替地使用且為神經病理性疼痛 之處方藥，例如雙氯芬酸（dicl〇fenac)、α引°朵美辛 5 (ind〇methacin)、異丁 苯乙酸(ibuprofen)及拿百疼(naproxen) 之NSAIDs (非類固醇類消炎藥）；以及例如消炎藥劑，例 如西樂葆（Celebrex)之COX-2抑制劑；NR2B拮抗劑；緩激肽 (bradykinin)拮抗劑；以及抗偏頭痛劑。在此等藥物中，較 佳之藥物例子包括嗎啡、加巴喷丁(Gabapentin)或普瑞巴林 10 (Pregabalin)、雙氯芬酸(dicl〇fenac)及西樂葆（Ceiebrex)。 除了本發明之化合物與其他藥物組合的用途之外，本 發明的藥物可與其他治療組合進行。其他治療的例子包括 針炙、雷射療法及神經阻斷療法。 對於除了疼痛以外之涉及TRPV1的疾病或病況，本發 15明之化合物可與相對領域中使用的藥物組合使用。舉例而 5，對於慢性風濕性關節炎，本發明之化合物可與一般使 用之NSAIDs、病症緩解性抗風濕藥（Dmards)、抗-TNF-α抗體、可溶性TNF-α受體、類固醇、免疫抑制劑，或其 類似物組合使用。對於COPD或過敏性疾病而言，本發明之 20化合物可與例如/5 2 -受體促效劑或類固醇之一般治療劑組 5使用。對於膀胱過動症或尿失禁而言，本發明之化合物 可與抗膽驗藥組合使用。 當本發明之化合物與現存藥物組合使用而用於治療上 述的疾疾或病況時，現有藥物的劑量可減少，以及因此可 190 200902002 組合使用此等藥物之方法不受限 降低現有藥物的副作用 述的疾病及病况，以及組合使用之藥物不受限於列為 例子的上述化合物。 田本發月之化合物與另一藥物組合使用時，藥物可分 _ I或1備成—醫藥混合物。在分開配藥的例子中，二 樂物可同時招·遂 ’、°或者’一藥物可先投藥，以及另一藥物 可稍後接著再投藥。 〔配衣本發明之用於預防或、治療的藥劑〕 10 15 本發明之藥物係以藥學組成物的形式投藥。 本發明之藥學組成物包含至少一由式（I)、（I-A)、 (I'B)、（I_C)、（I_D)、（η、（Γ)、（Γ’)或(Γ”)所代表之化合物 即已足夠。本發明之藥學組成物係藉由與藥學上可接受的 添加劑組合來製備。更詳細地，本發明之化合物可適當地 與下述添加劑組合以製備各種不同的配方。 添加劑的例子包括賦形劑（例如乳糖、蔗糖、甘露糖 醇、結晶纖維素、矽酸、玉米澱粉，及馬鈴薯澱粉）；黏 結劑（例如纖維素（羥丙基纖維素(HPC)及羥丙基甲基纖維 素(HPMC))、結晶纖維素、糖類（乳糖、甘露糖醇、蔗糖、 山梨糖醇、赤蘚酵，及木糖醇）、澱粉（玉米澱粉及馬鈴 2〇 薯澱粉）、《 -澱粉、糊精、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)、聚 乙二醇(macrogol)，及聚乙烯醇(PVA));潤滑劑（例如硬 脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及羧曱基纖維素）；崩解劑（例 如澱粉（玉米澱粉及馬鈴薯澱粉）、羧曱基澱粉鈉、羧甲 基纖維素（carmellose)、羧曱基纖維素鈣（carmeii〇se 191 200902002 calcium)、交聯叛曱基纖維素納（crosscarmellose sodium)， 以及交聯聚乙稀》比咯烧酮（crosspovidone));膜衣劑（例如 纖維素（羥丙基纖維素（HPC)及羥丙基曱基纖維素 (HPMC))，胺基烷基甲基丙烯酸共聚物E，及甲基丙烯酸 5 共聚物LD );塑化劑（例如檸檬酸三乙酯及聚乙二醇 (macrogol));掩蔽劑（例如氧化鈦）：染色劑；調味劑； 防腐劑（氯化苯二甲烴敍(Benzalkonium Chloride)及對經基 苯甲酸醋）；等張劑（例如甘油、氯化鈉、氯化飼、甘露 糖醇，及葡萄糖）；pH調整劑（氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 10 酸鈉、鹽酸、硫酸及例如填酸緩衝液之緩衝溶液）；安定 劑（例如糖類、糖醇類及黃原膠）；分散劑；抗氧化劑（例 如抗壞血酸、丁基羥基苯曱醚(BHA)、没食子酸丙酯，及dl_ -生育紛）；緩衝劑；防腐劑（例如對經基苯甲酸酯、苯 甲醇’及氣化苯二甲烴錢(Benzalkonium Chloride));芳族 15類（例如香草搭、卜薄荷醇，及玫瑰油）；溶解助劑（例 如聚氧乙烯硬化葱麻油、多乙氧基醚(p〇lys〇rbate 80)、聚 乙二醇、填脂膽固醇及三乙醇胺）；吸收促進劑（例如甘 醇酸納、乙二胺四乙酸二鈉、癸酸鈉、脂肪醯肉毒驗 (acylcarnitines)’及檸檬油精）；凝膠劑；懸浮劑；乳化劑； 20 以及一般使用之適當添加劑及溶劑。 此類配方包括錠劑、膠囊、粒劑、粉劑、丸劑、氣溶 膠、吸入劑、乳霜、膏藥、栓劑、注射劑、片劑、液體、 醑劑、懸浮物、萃取物及酏劑。此等配方可藉由口服投藥、 皮下投藥、肌肉内投藥、經鼻投藥、經皮投藥、靜脈投藥、 192 200902002 動脈投藥、周圍神經投藥、硬脊膜外投藥、硬腦膜下投藥、 腦室投藥、直腸投藥、吸入性投藥，或類似方式投藥至病 患。 本發明之化合物的劑量，對成人而言，—般是在每天 5 0.005 mg至3.0 g之範圍内’較佳為0.05 mg至2_5 g，以及更 佳為0.1 mg至1.5 g。根據疾病的病程進展及投藥路徑，劑 量可適當地增加或減少。 總量可口服地或非經腸道地以單一劑量給藥或以二至 六個劑量給藥’或可藉由靜脈滴注或其他類似方式連續投 10 藥。 〔藥理學實驗的例子〕 本發明現將利用實驗例更明確地描述。然而，本發明 不受限於此等實驗例。 〔表現人類TRPV1之轉形CHO細胞株内辣椒素_誘發。流 15 入的測量〕 (1) 表現人類及大白鼠TRPV1之轉形CHO細胞株的建立 分別自人腦及大白鼠的背根神經節選殖出人類及大白 鼠辣椒素受體1 (hTRPVl及rTRPVl) CDNA。將經選殖的 TRPV1 cDNA合併入pCAGGS載體。將載體引入CH〇_K1細 20胞株，接著進行轉形。利用辣椒素刺激藉由限制稀釋獲得 的選殖株。使用Ca濃度増加作為指標，選擇高度代表性的 選殖株。經選擇的選殖株係用於丁述實驗。 (2) 使用FDSS-6000測量Ca流入 將表現人類trpvi之轉eCH0細胞接種於96_井微量 193 200902002 滴盤中（具有黑壁及透明底部，由Greiner製造），密度為 每井40,000個細胞。細胞係在37°C下，在5%(：〇2氣體環境 中培養一晚。於每一井添加與培養基同量之FLIPR Calcium 3分析套組（Molecular Devices Corporation製造）的裝填溶 5 液，其含有2.5 mmol/L之4-(二丙基胺磺醯基）苯曱酸，以及 將細胞在37 C下培養60分鐘。於利用辣椒素（1 nmol/L至1 //mol/L)刺激細胞後，使用 FDSS-6000 ( λ ex : 480 nm， λ em : 540 nm，由 Hamamatsu Photonics K.K.製造）測量細 胞内Ca濃度在3分鐘内的變化。計算利用本發明之化合物處 10 理之群組與利用載劑處理之群組的細胞中Ca濃度之增加速 率的積分值，因此容許獲得辣椒素濃度一反應曲線。 計算本發明之每一化合物的濃度（A2值）’在該值下， 當細胞利用載劑處理所獲得的辣椒素濃度—反應曲線是向 右遷移2倍。使用此值作為指標，比較測試化合物的抑制效 15 果。 在表1中’具有小於100 nM之A2值的本發明化合物是 由A代表’以及具有1〇〇 nM或更高之A2值的化合物是由B 代表。當藉由上述方法測量之本發明化合物的A2值時，化 合物的效價為1 " Μ或更低。 20 (3)化合物對CFA-誘發大白鼠發炎性疼痛模型的功效 CFA-誘發大白鼠發炎性疼痛模型係藉由一般方法製 備，例如Pomonis JD等人使用之方法（The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics，第 306期，第 387-393頁）。更特別地，將ioo^l之CFA投藥至大白鼠的 194 200902002 腳掌底部’因此引發發炎作用。 於投藥CFA之後，對大白鼠口服投藥本發明之化合物 一天或一週。藉此抑制疼痛之臨界值降低，換言之，確證 作為發炎性疼痛之治療劑的效果。 (4)化合物對神經病理性疼痛之大白鼠模型的功效 將本發明之化合物口服投藥至Chung模型、触挪模型 或STZ·誘發糖尿雜疼純型之大自鼠。藉此抑制疼痛之 臨界值降低’換言之’賴作為神經病理轉痛之治療劑 的效果。 10 (5)安全性測試 田本發明之化合物以3G邮⑽之單—劑量口服投藥至 大白時’沒有大白鼠死亡。因此，確證本發明之安全性。 ⑹藉由膜片鉗方法之咖娜制測試 ㈣職w人類ethg。相關基因）通通道之 15 :期全自動膜片钳系統測量。為了確認細胞 電一當膜電位簡㈣心時，施與去極化脈衝。於產 化化之後，將測試化合物添加至灌注液。測試
認^尸邻^通道的效果係以尾部電流改變為基礎來雄 。"毛"免係藉由施與具有_5〇 mV 195 200902002 得得以估具藥物之QT延長的引發及後續的致命副作用（心 室性頻脈及猝死及類似狀況）。 (7) 藥物動力學 舉例而言’於單一劑量口服投藥本發明之化合物至5_ 或6週大的雄性SD大白鼠後，研究血漿濃度的時程。生物 利用率高及最大血漿濃度（Cmax)及在企漿濃度_時間曲線 (AUC)下的面積增加幾乎與劑量成比例。確證劑量及血 漿濃度之間的直線關係。測量到及確證對人類之藥物代謝 酶的抑制效果。再者，使用人類、猴子、狗及大白鼠的肝 1〇微粒體，檢測出代謝安定性。因此，澄清化合物在肝臟中 疋否接受首渡效應（first pass effect)。 (8) 對肛溫的影響 將測試化合物以3、10及30 mg/kg之單一劑量口服投藥 至大白鼠。接下來，於投藥後30、60及120鐘測量肛溫。 15 對大白鼠的肛溫之影響係顯示於表1A中。 化合物A · 4-(3-三氟曱基。比。定-4-基)-N-(5-三氟曱基0比 °定-2-基)-i_u辰咬叛醯胺 化合物B:(E)-3-(4-t-丁基苯基)-N-(2,3-二氫笨并[b][i 4] —°惡浠-6-基）丙稀醯胺 20 化合物C : N-(4_[6-(4_三氟甲基-苯基）-嘧啶<氧基]_ 笨并噻唑-2-基)-乙醯胺（*) (*) ： NEUROSCIENCE 2007 計畫#/海報# : 400.9/0022 標題：辣椒素受體TRPV1 :為疼痛傳感器或體溫調節器（Is 196 200902002 it a pain transducer or a regulator of body temperature ) ? 位置：聖地牙哥會議中心（San Diego Convention Center ): B-H廳（HallsB-H) 發表開始/結束時間：2007年11月5日星期一上午8點至9點 5 作者：N. R. GAVVA ; 化合物D : (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[1)]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3-羥基-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）乙醯胺 (描述於W〇2〇07/010383中實施例68) 〔表1A〕化合物 化合物 大白鼠之肛溫變化 實施例10 + 實施例13 — 實施例14 — 實施例15 — 實施例23 —— 實施例26 — 實施例30 — 實施例35 — 實施例93 — 實施例109 — 實施例110 — 實施例151 — 實施例200 — 實施例213 — 化合物C + + (增加） 化合物D + + (增加） 化合物A 增加1} 化合物B 增加1} 197 2〇〇9〇2〇〇2 ΐ)νβ 知自已公開的資訊（非專利文獻4或5) 在所有測量點，計算利用測試物質處理之群組與利用 栽劑處理之群組之間的平均值差異，以及以差異之最大絕 對值為基準，將肛溫之變化區分成下述三種： 5
~ :最大值小於0.5°C + ·最大值大於0.5°C但小於i.〇°c ++ ·最大值超過1.0°C 若有需要，利用其他哺乳動物，例如兔子、狗' 猴子、 馬或人等’可完成類似測試。 10 卜 _ 上述結果顯示出，本發明之化合物對1111>、1受體具有 才°抗作用，在活體之發炎性疼痛模型及神經病理性疼痛模 埜中觀察到鎮痛效果。此外，在安全性測試中未觀察到特 殊效果，其證實本發明之低毒性。 再者，較佳地，本發明之化合物具有高代謝安全性及 15令人滿意的藥物動力學。再者，此等化合物具有溶解度上 的優點，及藥學活性的劑量不會造成體溫升高（尤其是體 溫上的變化極小）。 因此’本發明之化合物可供作為TRPV1受體調節劑， 尤其是TRPV1觉體拮抗劑，以及預期作為用於預防或治療 20疼痛之預防或治療劑，尤其是用於預防或治療發炎性疼痛 或神經病理性疼痛之預防或治療劑。 預期到本發明之化合物對於預防或治療上述疾病或病 況具有有希望的效果。更特別地，本發明之化合物可用於 治療急性疼痛；慢性疼痛；神經病理性疼痛；帶狀疱疹後 198 200902002 遺神經痛；三叉神經痛；下背疼痛；脊髓傷害後疼痛；腿 部；燒费傷；糖尿病性神經痛；由水腫、燒烫傷、扭傷、 骨折及類似傷害造成之疼痛；手術後疼痛；肩關節周圍炎； 骨關節炎；關節炎；風濕性關節炎疼痛；發炎性疼痛；癌 5 症疼痛；偏頭痛；頭痛；牙痛；神經痛；肌肉疼痛；痛覺 過敏(Hyperalgesia);由心絞痛、月經失調及類似狀況造成 之疼痛；神經病變；神經損傷；神經退化；慢性阻塞性肺 部疾病（COPD);氣喘；呼吸道過敏；喘鳴；咳嗽；鼻炎； 例如眼部之黏膜發炎；神經性皮膚炎；例如牛皮癬及濕疹 10 之發炎性皮膚疾病；水腫；過敏性疾病；胃十二指腸潰瘍； 潰瘍性大腸炎；激躁性結腸症；克羅恩(Crohn)症；尿失禁； 急迫性尿失禁；膀胱過動症；膀胱炎；腎炎；胰臟炎；葡 萄膜炎；内臟炎；貧血；中風；痙攣症；肥胖症；敗血症； 皮膚搔癢症；及糖尿病。尤其，可預期對於神經病理性疼 15 痛、發炎性疼痛及失禁具有有希望的效果。 〔配方實施例〕 本發明之藥學組成物的實施例將描述於下文中。 〔表2〕 配方實施例1錠劑 20 實施例1之化合物 100 g 乳糖 137 g 結晶纖維素 30 g 羥丙基纖維素 15 g 羧甲基澱粉鈉 15 g 199 200902002 硬脂酸鎂 3 g 稱重上述成分及接著均一地混合。壓制所得的混合物 以製備具有重量150 mg之錠劑。 〔表3〕 配方實施例2膜衣 羥丙基曱基纖維素 9 g 聚乙二醇(macrogol) 6000 1 g 羥丙基纖維素 15 g 氧化鈦 2 g 10 稱重上述成分。接著將羥丙基甲基纖維素及聚乙二醇 (macrogol) 6000溶於水，以及使氧化鈦分散於溶液中。將 所得液體塗覆在300 g之配方實施例1中製備之錠劑的表 面，以形成膜衣。因此，獲得塗覆膜衣之錠劑。 〔表4〕 15 配方實施例3膠囊 實施例16之化合物 50 g 乳糖 435 g 硬脂酸鎂 15g 稱重上述成分及接著均 一地混合。接下來，將300 mg 20 之所得混合物利用膠囊封包裝置填充於適當的硬質膠囊 中，因此容許製備膠囊。 200 200902002 〔表5〕 配方實施例4膠嚢 實施例16之化合物 100 g 乳糖 63 g 玉米澱粉 25 g 羥丙基纖維素 10 g 滑石 2 g 稱重上述成分。接著均一地混合實施例16之化合物、 乳糖及玉米澱粉，以及於混合物中添加羥丙基纖維素之水 10 溶液。藉由濕式造粒法製造粒劑。接著使滑石與粒劑均一 地混合。接下來，將200 mg之所得混合物充填於適當的硬 質膠囊中，因此容許製備膠囊。 〔表6〕 配方實施例5粉劑 15 實施例25之化合物 200 g 乳糖 790 g 硬脂酸鎂 10 g 稱重上述成分及接著均一地混合。因此·製備20%之 粉劑藥物。 20 201 200902002 〔表7〕 配方實施例6粒劑及細粒劑 實施例38之化合物 100 g 乳糖 200 g 結晶纖維素 100 g 部分α -轉化澱粉 50 g 羥丙基纖維素 50 g 稱重上述之成分。 接著均一地混合實施例3 8之化合 物、乳糖、結晶纖維素及部分α-轉化澱粉，以及將羥丙基 10 纖維素(Η P C)之水溶液添加至混合物中。藉由濕式造粒法製 造粒劑或細粒劑。乾燥粒劑或細粒劑，因此容許製備粒劑 藥物或細粒劑藥物。 〔表8〕 配方實施例7乳霜 15 實施例43之化合物 0.5 g dl-α -生育酚乙酸酯 0.1 g 甘草酸硬脂酯 0.05 g 硬脂酸 3 g 高級醇 1 g 20 角鯊烯 l〇g 肉苴蔻酸辛基月桂酯 3 g 三甲基甘胺酸 7g 防腐劑 適當量 皂化劑 適當量 202 200902002 稱重上述之成分。接著使實施例43之化含物與 分混合並溶解。添加適當量的純水以使總重達创:他成 此，容許製備乳霜配方。 〔表9〕 5 配方實施例8栓劑 100 g 180 g 720 g 實施例50之化合物 聚乙二醇1500 聚乙二醇4000 利用研鉢將實施例50之化合物充分研磨以製備細粉 10劑。接著利用融合法，使粉劑成為具有重量1 g之栓劑。 〔實施例〕 本發明現將利用貫施例更詳細地描述，但本發明不受 限於此等實施例。 使用 JEOL JNM-LA300 FT-NMR ( JEOL Ltd.製造）或 15 JEOL JNM-EX270 FT-NMR (JEOL Ltd.製造）進行核磁共 振（NMR )光譜的測量。使用Waters FractionLynx MS系統 (Waters Corporation製造）進行液相層析-質譜光譜術 (LC-MS)。使用 SunFire管柱（4.6 mm X 5 cm，5/zm) (Waters Corporation製造）。使用乙腈及0.05%乙酸水溶 20 液作為移動相。在下述梯度條件下進行分析：乙腈：〇_〇5 %乙酸水溶液=1:9(0分鐘），9: 1(5分鐘），以及9: 1 (7分鐘）。 (實施例1) (E)-2-(8-三敦甲基-3,4_二氫苯并[b]亞0惡庚-5(2H)- 203 200902002 基）-Ν-(2,2·二甲基_4H_苯并[丨，4]噁嗪_3_酮_6_基）乙醯胺之 合成 <步驟1 > 2-碘-5-三氟甲基酚之合成 在冰冷卻下，將3_三氟甲基酚（16.0 g)之甲苯(200.0 mL) 5溶液逐滴添加至氫化鈉（7.1 g)之甲苯(300.0 mL)懸浮液。在 相同溫度之下，攪拌反應溶液3〇分鐘，以及接著添加碘(26.〇 g)。在室溫下攪拌溶液12小時。接下來，於溶液中添加3 N 鹽酸以致將溶液的pH調整至2。利用乙酸乙酯萃取溶液。接 著利用水及飽和食鹽水溶液沖洗有機層，以及接著在無水 10硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。獲得標題粗化合物 (30_8 g)，為淡黃色油狀物。 <步驟2> 3-(5-甲氧基羰基_4-戊烯）氧-4-碘-三氟甲基苯之 合成 將碳酸鉀(52.8 mg)、6-溴-2-己酸甲酯（57.5 mg)，及18-15 冠醚-6 (催化量），添加至實施例1之< 步驟1>製備之化 合物（100_0 mg)的N，N-二甲基甲醯胺（1〇.〇 mL)溶液中。在室 溫下攪拌反應溶液12小時。將水添加至溶液中，接著利用 乙酸乙酯萃取溶液。接著利用水及飽和食鹽水溶液萃取有 機層，以及接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶 20 劑。獲得標題粗化合物(66.0 mg)，為無色油狀物。 <步驟3 > (E)-(8-三氟曱基-3，4-二氫-2H-苯并[b]亞噁庚_5_ 基）乙酸曱酯之合成 將乙酸鈀（3.7 mg)、三苯基膦（8.6 mg)及碳酸銀(45.0 mg)添加至實施例1之< 步驟2>中製備之化合物（65.0 mg) 204 200902002 的四氫咬喃（1.0 mL)溶液中。在氮氣流中，使反應溶液在加 熱下迴流8小時。使反應溶液接受矽藻土過濾。接著將水添 加至溶液中，以及利用乙酸乙酯萃取溶液。接著利用水及 飽和食鹽水溶液萃取有機層，以及接著在無水硫酸鈉上乾 5燥。在減壓下蒸發掉溶劑。獲得標題化合物(47.0 mg)，為 無色晶體。 〈步驟4>(Ε)·(8-三氟甲基_3,4-二氫-2H-苯并[b]亞噁庚-5-基）乙酸 將水（1.0 mL)及氫氧化鋰(33 5 mg)添加至實施例1之 10 〈步驟3>之化合物（160,0 mg)的四氫呋喃（5.0 mL)溶液，以 及接著在加熱下使反應溶液迴流6小時。在減壓下蒸發掉溶 劑。接著利用1 N鹽酸中和反應溶液，以及利用乙酸乙酯萃 取。利用飽和食鹽水溶液沖洗有機層，以及接著在無水硫 酸納上乾燥。在減壓下蒸镏掉溶劑。於殘餘物中添加乙酸 15乙酯以固化所得產物。獲得標題化合物（120.0 mg)，為無色 結晶。 〈步驟5 >2,2-二甲基硝基_4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮之合 成 在冰冷卻下’將碳酸鈉(2.75 g)及2-溴異丁醯溴(2·24 g) 20之氯仿（10·0 mL)溶液，添加至2-胺基-4-硝基酚（1.0 g)之氣 仿（40.0 mL)溶液。在相同溫度下攪拌反應溶液至室溫隔 夜。過滤反應混合物’以及在減壓下蒸餾掉溶劑。將殘餘 物溶解於N，N-二甲基甲醯胺（5〇.〇 mL)中，以及將碳酸鈉 (1.03 g)添加至溶液中，接著在8(rc下，在加熱下攪拌2小 205 200902002 時。使混合物冷卻，接著將水添加至混合物中，以及利用 乙酸乙酯卒取混合物。利用飽和食鹽水溶液沖洗有機層， 以及接著在無水硫酸納上乾燥。在減壓下蒸德掉溶劑。利 用矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗出液；正己烧：乙酸乙 酯=100 : 0至70 : 30)。獲得標題化合物(〇 98 g)，為淡棕 色固體。 〈步驟6>6-胺基-2,2-二甲基_411_苯并[14]11惡1#_3_酮之合 成 將10%之Pd-C(100 mg)添加至實施例匕义步驟5>中 ⑺製備的化合物⑽^幻之四氫咬喃：甲醇十聊⑷的 溶液，在氫氣環境下，在室溫下授掉隔夜。使反應混合物 經過石夕藻土過渡。在減壓下蒸鶴掉溶劑。將正己烧及乙醚 添加至殘餘物，以固化所得產物。獲得標題化合物(380.0 mg)，為淡棕色固體。 15〈步驟7>(砂(8-三氟甲基·认二氫苯謂亞。惡庚 5叫基)咎(2,2-二曱基娘苯并Π，4Μ嗪·3香6_基）乙 酿胺之合成 tit 早 執 ^ , …—T丞曱醯胺（1滴）添力 20 ^例1之〈步驟4>中製備的化合物⑽.Gmg)之二！ :·〇广液。在室溫下搜拌混合物 館掉溶劑。將實施例…步驟6 甲燒
τw 夜逐滴添加至溶於二I 烷(2·0 mL)之殘餘物，以及 利用1歷妒^ 考在至溫下授拌2小時。寿 中和反應溶液，叹利心酸㈤萃取。牙 206 200902002 飽和食鹽水溶液沖洗有機層，以及接著在無水硫酸鈉上乾 燥。The在減壓下蒸發掉溶劑。利用石夕膠管柱層析法純化 殘餘物（洗出液；正己烷：乙酸乙酯=100 : 0至50 : 50)。 獲得標題化合物（100.0 mg)，為白色固體。 5 (實施例2) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(2-甲基-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮-6-基）乙醯胺之合成 〈步驟1 >2-甲基-6-硝基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮之合成 標題化合物（28.0 g)係由2-胺基-4-硝基酚(20.0 g)及二 10 乙基-2-溴-2-甲基丙二酸酯（6.2 mL)，藉由與使用於實施例1 之<步驟5 >之方法相同的方法獲得，為白色固體。 〈步驟2 >6-胺基-2-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮之合成 標題化合物(420.0 mg)係由實施例2之〈步驟1>中製 備的化合物（5 00.0 m g)，藉由與使用於實施例1之 < 步驟6 > 15 之方法相同的方法獲得’為淡掠色固體。 〈步驟3 > (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(2-曱基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-6-基）乙醯胺 之合成 標題化合物（140.8 mg)係由實施例2之〈步驟2>中製 20 備之化合物（140.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟7> 之方法相同的方法獲得，為白色固體。 (實施例3) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(2-(2-羥乙基）-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-6-基）乙醯胺之 207 200902002 合成 <步驟l>2-(2-羥乙基)_6_硝基_4H_莱并Π，4]噁嗪-3-酮之合 成 標題化合物（18.0 g)係由2_胺基-4-硝基酚(20.0 g)及α-5溴I.丁内酯(23.6 g)，藉由與使用於實施例1之〈步驟5> 之方法相同的方法獲得，為淡棕色闺艨。 〈步驟2>6-胺基-2-(2-經乙基)_411-菜并[1，4]噁嗪-3_酮之合 成 標題化合物(2·5 g)係由實施例3之< 步驟1>中製備的 10化合物（3.0 g)，藉由與使用於實施例ι!<步驟6>之方法相 同的方法獲得，為白色固體。 〈步驟3 > (E)-2-(8-三氟甲基_3十；氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(2-〇羥乙基)_4H_苯并[1,4]噁嗪-3-酮-6-基）乙 醯胺之合成 15 標題化合物（13.0 mg)係由實施例3之< 步驟2>中製備 之化合物（50.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟7>之 方法相同的方法獲得，為白色固體。 (實施例4) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4_二氫苯并[b]亞噁庚·5(2Η)-20 基)-Ν-(2Η-苯并[1，4]噻嗪-3(4Η)-酮-6-基）乙醯胺之合成 <步驟1 > (2,4-二琐基苯基)硫代乙酸乙醋之合成 將疏基乙酸乙S旨（5.0 g)及三乙胺（5.3 mL)添加至2,4-二 石肖基氟苯(5.5 mL)之四氫°夫喃溶液，以及在室溫下擾拌5小 時。將冰水添加至反應溶液，及利用乙酸乙酯萃取。接著 208 200902002 利用水及飽和食鹽水溶液萃取有機層，以及接著在無水硫 酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。利用矽膠管柱層析法 純化殘餘物（洗出液；正己烧··乙酸乙酯=100 : 〇至5〇 : 50)。獲得標題化合物(5.0 g)，為黃色固體。 5 <步驟2> 6-胺基-4-2H-苯并[1，4]嗟嗓-3(4H)-酮之合成 將自實施例4之< 步驟1>製備之化合物（5.〇 g)的乙酸 乙酯（20.0 mL)及乙酸(20.0 mL)溶液，添加入鐵粉劑（13.0幻 之水(20.0 mL)及乙酸（1.0 mL)懸浮液中，以及接著在加熱 下，在80°C下攪拌4小時。使混合物冷卻。過濾混合物，以 10及利用乙酸乙酯萃取。依序利用水、>5炭酸氫納水溶液及飽 和食鹽水溶液沖洗有機層，以及在無水硫酸鈉上乾燥。在 減壓下蒸發掉溶劑。將乙趟添加至殘餘物以固化所得產 物。獲得標題化合物(2· 1 g)，為淡棕色固體。 〈步驟3 > (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 15 -5(2H)-基）-N-(2H-苯并[b][l，4]噻嗪·3(4Ιί)-酮-6-基）乙醯胺 之合成 標題化合物(440_0 mg)係由實施例4之〈步驟2>中製 備之化合物(300.0 mg)，藉由與使用於實施例丨之< 步驟7> 之方法相同的方法獲得，為淡黃白色固體。 20 (實施例5) (E)-2-(8-三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)_*)_N_(1_ 氧代-2H-笨并[μ]噻嗓_3(4H)，_6_m)乙醯胺之合成 將間-氯過苯甲酸(39_7 mg)添加至自實施例4之< 步驟 3>製備之化合物（100_0 mg)之二氯曱烷(5 〇 mL)溶液，以及 209 200902002 攪拌混合物。於消耗起始化合物之後，將亞硫酸鈉水溶液 添加至混合物以及利用乙酸乙酯萃取。依序利用亞硫酸鈉 水溶液及飽和食鹽水溶液沖洗有機層，以及在無水硫酸鈉 上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。將乙醚添加至殘餘物以固 5 化所得產物。獲得標題化合物(42.0 mg)，為淡黃棕色固體。 (實施例6) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(績醯-6-基）乙醯胺之合成 將間-氯過苯甲酸（127.1 mg)添加至自實施例4之<步 驟3>製備之化合物（loo.o mg)的二氯甲坑(5.0 mL)溶液，以 10 及在室溫下攪拌混合物隔液。將亞硫酸鈉水溶液添加至混 合物中’以及利用乙酸乙g旨萃取混合物。依序利用亞硫酸 納水溶液及飽和食鹽水溶液沖洗有機層，以及在無水硫酸 鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。將乙醚添加至殘餘物以 固化所得產物。獲得標題化合物(42.0 mg)，為淡黃棕色固 15 體。 (實施例7) (Ε)-2-(8·三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚_5(2ή)_ 基)-Ν-(3,4_二氫_2(1Η)·噎唑__7基）乙醯胺之合成 <步驟1 >2,4-二硝基苯胺基乙酸乙酯之合成 2〇 將碳酸氫鈉(4.15 S)及甘胺酸乙酯鹽酸鹽（3.79 g)添加 至2,4_二硝基氯苯(5 〇 g)之乙醇（1〇〇 〇爪“水溶液中，以及 ' ° l · 5 j y。使合物冷卻。在減壓下蒸館掉溶劑。利用 乙酸乙醋萃取殘餘物。依序利用水及飽和食鹽水溶液沖洗 有機層’以及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。 210 200902002 利用矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗出浪；正己烷：乙酸 乙酯=100 : 0至85 :丨5)。獲得標題化合物(3.2 g)，為黃 色固體。 <步驟2>7-胺基-3,4-二氫-2(111)-啥唑酮鹽酸鹽之合成 5 標題化合物(260.0 mg)係由實施例7之〈步驟1〉中製 備的化合物（300.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之〈步 驟6 >中的方法獲得，為棕色固體。 〈步驟3 > (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞°惡庚 -5(2H)-基)-N-(3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-7-基）乙醯胺之合成 10 標題化合物(25.0 mg)係由實施例7之< 步驟2>中製備 的化合物（50_0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 少驟7〉之 方法相同的方法獲得，為白色固體。 (實施例8) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氳苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)_N-(4-15甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-7-基）乙醯胺之合成 在冰冷卻下，將福馬林（11.4 mg)添加至硫酸(0.18 g) 之水溶液(0.5 mL)中。在相同溫度下，將實施例7之< 步驟3 >中製備之化合物(30.0 mg)及棚氫化鈉（13.6 mg)之四氫11 夫 喃溶液，逐滴添加至混合物中，以及在相同溫度下授拌5分 20 鐘。將水添加至混合物中，利用乙酸乙酯萃取混合物。依 序利用水及飽和食鹽水溶液沖洗有機層，以及在無水硫酸 鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。將乙醚添加至殘餘物以 固化所得產物。獲得標題化合物(21.0 mg)，為淡黃棕色固 體。 211 200902002 (實施例9 ) (E)-2-(8-三氟甲基_3,4·二氫苯并[b]亞嚙庚 _5(2H)-基)1(3_經基曱基·3,4-二氫_2(1H)-啥唑酮-7-基）乙 醯胺之合成 <步驟1>2,4-二硝基苯胺基_(2_羥基甲基）乙酸甲酯之合成 5 標題化合物（1.08)係由2,4-二硝基氟苯(1.0@)及(〇1> 絲胺酸甲醋鹽酸鹽（〇 8 4 g)，藉由類似於使用於實施例7之< 步驟1>令的方法獲得，為黃色固體。 〈步驟2 >7-胺基-3,4-二氫-3-羥基甲基-2(1H)-啥唑酮鹽酸 鹽之合成 10 標題化合物（100.0 mg)係由實施例9之< 步驟1>中製 備之化合物(200.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之<少 驟6>中的方法獲得，為黑色固體。 〈步驟3 > (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3-羥基甲基-3,4-二氫_2(1H)-喹唑酮-7-基）乙 15 醯胺之合成 標題化合物（5.0 mg)係由自實施例9之< 步驟2>製僙 之化合物（110·0 mg) ’藉由類似於使用於實施例1之 < 步雜7 >中的方法獲得，為淡棕色固體。 (實施例10) (E)-2-(8-三氟曱基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚 20 -5(2H)-基）-N-(3,3-二甲基-3,4-二氫坐酮-7-基）乙 醯胺之合成 <步驟1>Ν-(2,4-二硝基苯基)-2-甲基-苯胺曱酯之合成 標題化合物（1.37 g)係由2,4-二硝基氟苯（1.0 g)及2-璆 基-苯胺甲酯鹽酸鹽（0.83 g)，藉由類似於使用於實施例7厶 212 200902002 <步驟ι>中的方法獲得，為黃色固體。 〈步驟2> 7-胺基-3,4-二氫-3,3-二甲基-2(111)-喹唑酮之合 成 標題化合物(470.0 mg)係由自實施例10之< 步驟1>中 5 製備的化合物(500.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟6 >之方法相同的方法獲得，為棕色固體。 〈步驟3 > (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基）-N-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-7-基）乙 酸胺之合成 10 標題化合物（120.0 mg)係由自實施例10之< 步驟2>中 製備的化合物（340.0 mg)，藉由與使用於實施例1之〈步驟7 >之方法相同的方法獲得，為淡黃色固體。 (實施例11) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)· 15 基）-N-(3,3-二曱基-4-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-7-基）乙 醯胺之合成 標題化合物（10.0 mg)係由自實施例10之< 步驟3 >中 製備的化合物(32.0 mg)，藉由與使用於實施例8之方法相同 的方法獲得，為淡黃棕色固體。 20 (實施例12) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)_N-(1,4-二氫-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮-7-基）乙醯胺之合成 〈步驟1>7-硝基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮之合成 在冰冷卻下，將氫化鈉（0.9 g)及羰基二咪唑（1.8 g)添加 213 200902002 至2-胺基-4-硝基苯甲醇之四氫呋喃（50.0 mL)溶液中， 以及 迴流6小時。使混合物冷卻。將飽和硫酸錢水溶液添ΐ γ 合物，以及利用乙酸乙酯萃取混合物，依序利用水 ^ 久’包和 食鹽水溶液沖洗有機層，以及在無水硫酸鈉上乾燦。 5 壓下蒸發掉溶劑。利用矽膠管柱層析法純化殘餘物（、先$ 液；正己烷：乙酸乙酯=100 : 0至50 : 50) 合物（1.2g)，為白色固體。 獲得襟題化 <步驟2> 7-胺基-1,4-二氫-2H-3，1-苯并°惡嗪-2-酮之人成 標題化合物(39·3 mg)係由自實施例12之 < 步驟丨 > 制 10 備之化合物（100.0 mg)’藉由與使用於實施例1之< 步驟6 > 之方法相同的方法獲得，為白色固體。 〈步驟3 > (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞嚼庚 _5(2H)_基)-N-(l，4_二氫-2Η·3，1-苯并》惡嗓_2·酮_7_基）乙醯胺 之合成 15 標題化合物(2〇.〇 mg)係由自實施例12之< 步驟2>製 備之化合物(28.0 mg)，藉由與使用於實施例丨之< 步驟7> 之方法相同的方法獲得，為白色固體。 (實施例13 ) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基）-N-(3,4-二氫-1H-噎唾琳_2-_-7-基）乙醯胺之合 20 成 <步驟1> 2-胺基-4-硝基苯甲基胺之合成 將棚烧-四氫咬喃錯合物（1 ·0 Μ之四氫吱。南溶液）（2.2 mL)添加至2-胺基-4-硝基苯甲醯胺（loo.o mg)之四氫呋喃 (6·0 mL)溶液，以及迴流2小時。使混合物冷卻。接著將甲 214 200902002 醇添加至混合物中，以及利用10%之鹽酸的甲醇溶液中 和。在減壓下蒸發掉溶劑。將1 N之氫氧化鈉水溶液添加至 殘餘物，以及利用二氣甲烷萃取。利用飽和食鹽水溶液沖 洗有機層，以及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶 5 劑。獲得標題粗化合物(92.1 mg)，為橘色固體。 <步驟2>7-硝基-3,4-二氫-1只-喹唑啉-2-酮之合成 標題化合物（75_4 mg)係由自實施例13之< 步驟1>製 備之化合物（80.0 mg)，藉由類似於使用於實施例12之<步 驟1>中的方法獲得，為黃色固體。 10 〈步驟3>7-胺基-3,4-二氮-1H-啥。坐淋-2-@同之合成 標題化合物(44.8 mg)係由自實施例13之< 步驟2>製 備之化合物（50.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟6> 之方法相同的方法獲得’為淡棕色固體。 〈步驟4 > (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 15 -5(2H)-基）-N-(3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮-7-基）乙醯胺之合 成 標題化合物（56.2 mg)係由自實施例13之< 步驟3>製 備之化合物(40.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之 < 步驟 7>中的方法獲得，為白色固體。 20 (實施例14) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并间亞噁庚_5(2H)-基)-N-(3-甲基-3,4-二氫·2(1Η)_喧唑啉酮_7_基）乙醯胺之合成 <步驟1 >2-胺基-4-硝基苯曱醛之合成 將二氧化錳（1.0 g)添加至2-胺基-4-硝基苯甲醇（500.0 215 200902002 mg)之二氯甲烷(30.0 mL)溶液，以及在室溫下授拌2小時。 使反應混合物經過矽藻土過濾。在減壓下蒸餾掉溶劑。獲 得標題粗化合物(456.0 mg)，為紅橘色固體。 <步驟2>2-胺基-4-石肖基-N-甲基苯甲胺之合成 5 將曱基胺（10 Μ之甲醇溶液)(0.6 mL)添加至實施例14 之< 步驟1>製備之化合物（100.0 mg)的甲醇（1〇 mL)溶 液，以及在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在冰冷卻下將刪 氫化鈉（22.7 mg)添加至混合物’以及在室溫下攪拌混合物3 小時。在減壓下蒸餾掉溶劑。將1 N氫氧化鈉水溶液添加至 10 混合物，利用乙酸乙s旨卒取混合物。利用飽和食鹽水溶液 沖洗有機層，以及接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸 餾掉溶劑。獲得標題化合物（123.0 mg)，為棕色油狀物。 <步驟3 > 3-甲基-7-石肖基-3,4_二氫·2(1Η)-嗤。坐琳酮之合成 標題化合物(40.0 mg)係由自實施例14之 < 步驟2>製 15備之化合物（110.0 mg)，藉由類似於使用於實施例12之< 步 驟1>中的方法獲得，為黃色固體。 〈步驟4>7-胺基-3-甲基-3,4-二氫-2(111)-喹唑啉酮之合成 標題化合物(34.0 mg)係由自實施例14之 < 步驟3 >製 備之化合物（50.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟6> 20 之方法相同的方法獲得，為白色固體。 〈步驟5 > (E)_2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基）-N-(3-甲基-3,4-二氫-2(1H)-啥°坐琳酮-7-基）乙酿 胺之合成 標題化合物（52.5 mg)係由自實施例14之< 步驟4>製 216 200902002 備之化合物（30.0 mg)，藉由類似於使用於實施例丨之〈步驟 7>中的方法獲得，為白色固體。 (實施例15) (e)_2_(8_二氟曱基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚_5(姐)_ 5基)-N-(3-(2-經乙基)-3,4-二氫-2(1H)-啥唑啉酮_7基）乙醯胺 之合成 <步驟1 > 2-胺基-4-硝基-N-(2-經乙基）苯甲基胺之合成 才示題化合物（112.0 mg)係由2-經乙基胺(72.1 # L)，藉由 與使用於實施例14之< 步驟2>之方法相同的方法獲得，為 10為黃色固體。 <步驟2> 2-胺基-4-硝基-N-(2-第三丁基二甲基矽烷氧基乙 基）笨甲基胺之合成 將弟二丁基一甲基氣碎烧（110.0 mg)、0米α坐(96.7 mg) 及4-二甲基胺基吡啶(5.8 mg)添加至實施例15之< 步驟1 > 15製僙之化合物（100.0 mg)的N，N-二曱基甲醯胺(5.0 mL)溶液 中’以及在室溫下攪拌混合物隔夜。將水添加至混合物中， 以及利用乙酸乙酯萃取混合物。利用飽和食鹽水溶液沖洗 有機層，以及接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾掉 溶劑。利用矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗出液；二氯甲 20 烷：曱醇=100 : 〇至95 : 5)。獲得標題化合物（145.0 mg)， 為黃色非晶形物。 〈步驟3> 3-(2-第三丁基二甲基石夕燒氧基乙基)-7-®肖基-3,4-二氫-2(1 H)-喧吐琳酮之合成 標題化合物(252_0 mg)係由自實施例15之〈步驟2>製 217 200902002 備之化合物（500.0 mg)，藉由類似於使用於實施例12之〈步 驟1>中的方法，為黃色固體。 〈步驟4> 7-胺基-3-(2-第三丁基二甲基矽烷氧基乙基)-3,4-二氫-2(1H)-啥唾琳酮之合成 5 標題化合物（191.0 mg)係由自實施例15之< 步驟3>製 備之化合物（190.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟6> 之方法相同的方法獲得，為白色固體。 〈步驟5 > (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3-(2-第三丁基二曱基矽烷氧基乙基)-3,4-二 10 氫-2(1H)-喹唑啉酮_7_基）乙醯胺之合成 標題化合物（174.0 mg)係由自實施例15之 < 步驟4>製 備之化合物（180.0 mg) ’藉由類似於使用於實施例1之<步 驟7>中的方法，為白色固體。 〈步驟6 > (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞嗔庚 15 -5(2H)-基)-N-(3-(2-經乙基)-3,4-二氫-2(1H)-啥唾琳酮 _7_基） 乙醯胺之合成 標題化合物（50.0 mg)係藉由使用酸催化劑，自實施例 15之 < 步驟5 >製備之化合物（1〇〇 〇 mg)的脫保護作用獲 得，為白色固體。 20 (實施例16) (E)-2-(8-三氟曱基·3,4-二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)_基)_N (夂 (2-甲氧基乙基)-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮-7-基）乙醯胺之合 成 <步驟1 > 2-胺基-4-硝基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲胺之合成 218 200902002 標題化合物（391.0 mg)係由2-甲氧基乙基胺（〇·31 mL)，藉由與使用於實施例14之< 步驟2>之方法相同的方 法獲得，為黃色油狀物。 <步驟2> 3-(2-曱氧基乙基)-7-硝基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉 5 酮之合成 標題化合物（105.0 mg)係由實施例16之< 步驟1>中製 備之化合物（200·0 mg)，藉由類似於使用於實施例12之 < 步 驟1>中的方法獲得，為黃色固體。 〈步驟3>7-胺基-3-(2-曱氧基乙基)-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉 10 鲷之合成 標題化合物（63.0 mg)係由實施例16之< 步驟2>中製 備之化合物（86.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟6> 之方法相同的方法獲得，為淡綠色固體。 〈步驟4 > (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 15 -5(2H)-基)-N-(3-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉鲖 -7-基）乙醯胺之合成 標題化合物（66.0 mg)係由實施例16之< 步驟3>中製 備之化合物（56.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之< 步驟 7>中的方法獲得，為淡黃色固體。 20 (實施例17) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)· 基)-N-(3,4-二氫-2,2-二氧代-111-2,1,3-苯并噻嗪-7-基）乙醯 胺之合成 〈步驟1 > 7-硝基-3,4-二氫-2,2-二氧代-1H-2,1,3-苯并噻二 219 200902002 嗪之合成 將硫醯胺（170.0 mg)添加至實施例13之〈步驟1>中製 備之化合物（100.0 mg)的°比°定(6.0 mL)溶液中，以及將混合 物迴流6小時。使混合物冷卻。接著將水添加至混合物中， 5 以及利用乙酸乙酯萃取混合物。利用飽和食鹽水溶液沖洗 有機層，以及接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾掉 溶劑。獲得標題化合物（120.0 mg)，為棕色固體。 〈步驟2> 7-胺基-3,4-二氫-2,2-二氧代-111-2，1,3-苯并噻二 嗪之合成 10 標題化合物（57.4 mg)係由實施例17之< 步驟1>中製 備之化合物（75.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟6> 之方法相同的方法獲得，為黑色固體。 〈步驟3 > (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基）-N-(3,4-二氫-2,2-二氧代-1H-2,1,3-苯并噻二唤 15 -7-基）乙醯胺之合成 標題化合物（61·0 mg)係由實施例17之< 步驟2>中製 備之化合物(50.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之< 步驟 7>中的方法獲得，為白色固體。 (實施例18) 2〇 (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙醯胺之合成 標題化合物（53.8 11^)係由5-胺基-3,4-二氫-2(1印-喹啉 酮（60.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之< 步驟7>中的 方法獲得，為淡黃色非晶形物。 220 200902002 (實施例19) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(l-(2-羥乙基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙醯胺之 合成 5 〈步驟1> 5·胺基-1-(2-第三丁基二甲基矽烷氧基乙基)_3,4- 二氫-2(1H)-喹啉酮之合成 標題化合物(24.0 mg)係由1-(2-第三丁基二甲基矽底氧 基乙基)-5-硝基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮e (40.0 mg)，藉由與 使用於實施例1之< 步驟6>之方法相同的方法獲得’為淡 10 黃色非晶形物。 〈步驟2 > (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞°惡庚 -5(2Η)-基）-N-(l-(2-第三丁基二甲基矽烷氧基乙基)-3,4-一' 氫-2(1Η)-喹啉酮-5-基）乙醯胺之合成 標題化合物(27.0 mg)係由實施例19之< 步驟1>中製 15 備之粗化合物(24.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之’y 驟7>中的方法獲得，為白色非晶形物。 〈步驟3 > (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噫庚 -5(2H)-基)-N-(l-(2-經乙基)-3,4-二氫-2(1H)-喧咻除5_ 基）乙 醯胺之合成 w 2^中製 2〇 標題化合物（10.0 mg)係由實施例19之< 夕騍 ^硪6 備之粗化合物(27.0 mg)，藉由與使用於實施例15之 >之方法相同的方法獲得，為白色非晶形物。 (實施例20) (Ε)-2·(8_三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞 221 .5(_ 200902002 基)-N-(2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-8-基）乙醯胺之合成 <步驟1> 2,6-二硝基苯氧基乙酸乙酯之合成 標題化合物（150.0 mg)係由2,6-二硝基氯苯(2.0 g)及乙 酸乙酯（1.12 mL)，藉由類似於使用於實施例7之< 〆 5中的方法獲得，為黃色非晶形物。 〈步驟2>8-胺基-2H-1，4_苯并噁嗪-3(4H)-酮之合成 中鉍 標題化合物(43.0 mg)係由實施例20之< 步濟 備之化合物（150.0 mg)，藉由與使用於實施例1之幺夕 之方法相同的方法獲得，為黃色固體。 碟與 10 〈步驟3 > (E)-2_(8_三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]炎，舍 -5(2H)-基)-N-(2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-8-基）6 鱗 成 中# 標題化合物（50.0 mg)係由實施例20之〈步驊濟 ye 15 20 備之化合物（4 3 · 0 m g )，藉由類似於使用於實施例1义 7>中的方法獲得，為淡黃色固體。 (實施例21) .5 (E)-2-(8-三氟甲基_3,4·二氫苯并[b]亞噁戾 基)-N-(3,4-二氳-2 (1H)-喹唑酮-5-基）乙醯胺之合成 <步驟1 >N-(2,6-二硝基苯基)-甘胺酸乙酯之合成 汾以 標題化合物（180.0 mg)係由2,6-二硝基氯苯(2〇0·0 ,.j 及甘胺酸乙S旨鹽酸鹽（150.0 mg)，藉由類似於使用於’ 7之〈步驟1〉中的方法獲得，為黃色固體。 〈步驟2>5-胺基_3,4_二氫-2(1H)-唾唑酮鹽酸鹽之含戒·製 標題化合物（120.0 mg)係由實施例21之 < 步雜1 7 222 200902002 備之化合物（180.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟6> 之方法相同的方法獲得，為棕色固體。 〈步驟3 > (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3,4-二氫-2 (1H)-喹唑酮-5-基）乙醯胺之合成 5 標題化合物（89.0 mg)係由實施例21之< 步驟2>中製 備之化合物（120.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之<步 驟7>中的方法獲得，為淡黃色固體。 (實施例22) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-10 基)-N-(3,4-二氫-4-曱基-2 (1H)-喹唑酮-5-基）己醯胺之合成 標題化合物（19.0 mg)係由實施例21之< 步驟3>中製 備之化合物(30.0 mg) ’藉由與使用於實施例8之方法相同的 方法獲得，為淡黃色固體。 (實施例23) 15 ⑹·2_(7-三氟甲基苯并二氫亞°比喃-4-基）-N-(3,4-二氫喹琳 •2(1H)-酮·7·基）乙醯胺之合成 <步驟1>3-(3-三說甲基苯氧基）丙酸之合成 將氫化鈉（550.0 mg)添加至3-羥基三氟甲苯(2.〇 g)之 N，N-二甲基甲醯胺(20.0 mL)溶液，以及在室溫下授拌反應 20 溶液1小時。添加-丙醇酸内酷（1.0 mL)，及在室溫下撥拌 溶液2.5小時。接著將水添加至溶液中’以及利用2 n鹽酸調 整pH至2。利用乙酸乙酯萃取溶液。接著利用水及飽和食鹽 水溶液萃取有機層，以及接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減 壓下蒸發掉溶劑，以及接著將正己烷添加至殘餘物中以進 223 200902002 行結晶。獲得標題化合物(2.2 g)，為無色晶體。 <步驟2>7-二氟曱基笨并二氫0比喃_4_酮之合成 將實施例23之< 步驟1>中製備的化合物(4 7 g)溶解 於多填酸（100 g)中，以及在外部溫度範圍1〇〇。〇至120。〇下 5攪拌反應溶液。將反應溶液倒入冰水中，以及接著利用乙 酸乙酯萃取。利用飽和食鹽水溶液沖洗有機層，以及接著 在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。利用矽膠管 柱層析法純化殘餘物（洗出液；正己恢：乙酸乙酯=丨〇 : 1) °獲得標題化合物(4.2 g)，為無色結晶。 K) <步驟3>(E)-2-(7-三氣甲基苯并二氮亞吼喃冰基）乙酸乙 酯之合成 在20°C或更低之内部溫度下，將三乙基膦醢乙酸酯 (8.5 mL)之四氫呋喃（10 mL)溶液添加至6〇%氫化鈉（ι 7幻 之四氫咬喃(3G_G mL)懸浮液巾，以及接著在室溫下擾掉反 15應混合物1小時。在冰冷卻下，將實施例23之< 步驟2>中 製備之化合物(4.2 g)的四氫n夫喃（1G mL)溶液添加至混合物 中以及接著在至溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下蒸餾掉 溶劑。利用石夕膠管枉層析法純化殘餘物（洗出液；正己烧： 乙1乙^ 10· 1)。獲得標題化合物〇 4 g)，為無色結晶。 2〇〈步驟ΑΧΕ)，'三氟曱基苯并二氫亞〇比喃_4_基）乙酸之 合成 標題化合物(0·35 g)係由實施例23之< 步驟3>中製備 之化合物（1.Gg)，藉由與使用於實施例1之〈步驟4>之方法 相同的方法獲得，為無色結晶。 224 200902002 <步驟5 > (E)-2-(7-三氟甲基苯并二氫亞吼喃-4-基)_N-(3,4-二氫喹啉-2(lH)-，|-7-基）乙醯胺之合成 標題化合物（175.8 mg)係由實施例23之< 步驟4>中製 備之化合物(240.0 mg) ’藉由與使用於實施例1之〈步驟7> 5之方法相同的方法獲得，為淡黃棕色固體。 (實施例24 ) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二曱基苯并二氫亞吼喃 基)-N-(3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮-7-基）乙醯胺之合成 <步驟1> 2-羥基-4-三氟甲基笨乙酮之合成 10 在冰冷卻下’將曱基鋰（1.0 Μ之乙醚溶液，98.0 mL) 添加至4-三氟甲基水楊酸（6.0 g)之四氫呋喃（60.0 mL)溶 液，以及在室溫下攪拌反應溶液2小時。在冰冷卻下，將氯 化三甲基秒燒(37.0 mL)及1 N鹽酸（100 mL)添加至反應溶 液。利用乙酸乙酯萃取反應溶液。接著利用水及飽和食鹽 15水溶液萃取有機層，以及接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減 壓下蒸發掉溶劑。利用矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗出 液；正己烷：乙酸乙酯=100 : 0至95 : 5)。獲得標題化 合物（5.86 g)，為淡黃色油狀物。 <步驟2>7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫吡喃_4-酮之合 20 成 將丙酮（3.3 mL)及吡咯烷(3.7 mL)添加至實施例24之 〈步驟1>中製備之化合物（5.71 g)的曱醇（140.0 mL)溶液 中’以及在室溫下攪拌反應溶液12小時。在減壓下蒸發掉 溶劑。將10%檸檬酸水溶液(50.0 mL)及水(50.0 mL)添加至 225 200902002 殘餘物，以及利用乙酸乙醋萃取所得溶液。接著利用水及 飽和食鹽水溶液萃取有機層，以及接著在無水硫酸納上乾 燥。在減壓下蒸發掉溶劑。獲得標題粗化合物(6.27幻，為 橘色油狀物。 5 :步驟3>4-經基乙烯基_7•三i甲基_2,2·二甲基苯并二 氫吡喃之合成 在冰冷下，將氯化乙烯基鎂（38〇mL)添加至實施例24 之〈步驟2>中製備之粗化合物（6 14 g)之四氯咬喃（12〇 〇 mL)溶液，以及在室溫下反應溶液5小時。將水添加至 10反應溶液，以及接著利用乙酸乙酯萃取反應溶液。接著利 用水及飽和食鹽水溶液萃取有機層，以及接著在無水硫酸 鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。利用矽膠管柱層析法純 化殘餘物（洗出液；正己烷：乙酸乙酯=1〇〇:〇至9〇: 1〇)。 獲得標題化合物(2.35 g)，為黃色油狀物。 15 <步驟4>(扮-2-(7-三氟曱基-2,2-二曱基苯并二氫亞吡喃 -4-基）乙醛之合成 在冰冷卻下，將重鉻酸吡啶鹽（5 22 g)添加至實施例24 之< 步驟3>中製備的化合物（1 89 g)及分子篩4八(1〇 〇幻之 二氯甲烷(35.0 mL)溶液，以及在室溫下攪拌反應溶液2小 20時。將乙醚添加至反應溶液，以及使反應溶液接受矽藻土 過濾。在減壓下蒸發掉溶劑。利用矽膠管柱層析法純化殘 餘物（洗出液；正己烷：乙酸乙酯=100 : 0至90 : 1〇)。 獲得標題化合物(440 mg)，為黃色油狀物。 <步驟5 > (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞吡喃 226 200902002 -4-基）乙酸之合成 將磷酸氫鈉（18〇 mg)、2-甲基-2-丁烯(0.63 mL)，及水 (2.0 mL)添加至實施例24之 < 步驟4>中製備之化合物(400 mg)的第三丁醇（8.0 mL)溶液。在冰冷卻下，將次氣酸鈉(400 5 mg)添加至反應溶液中，以及在相同溫度攪拌反應溶液2小 時。利用1 N鹽酸中和反應溶液，以及接著利用乙酸乙酯萃 取。接著利用水及飽和食鹽水溶液萃取有機層，以及接著 在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。獲得標題粗 化合物(477 mg)，為無色結晶。 10 <步驟6>斤)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞吡喃 -4-基)-N-(3,4-二氫啥琳-2(1H)-酮-7-基）乙醯胺之合成 標題化合物（138.6 mg)係藉由實施例24之〈步驟5 >中 製備之化合物(260.0 mg)及7-胺基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 (100.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟7>之方法相同 15 的方法獲得，為淡黃棕色固體。 (實施例25) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二曱基苯并二氫亞0比喃-4-基)-N-(l-甲基-3,4-二氫-2(1H)-啥琳酮-7-基）乙醯胺之合成 標題化合物（156.0 mg)係由實施例24之 < 步驟5 >中製 20 備之化合物（100.0 mg)及7-胺基-1-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹 啉酮鹽酸鹽（150.0 mg)，藉由與使用於實施例1之〈步驟7> 之方法相同的方法獲得，為淡黃色非晶形物。 (實施例26) (Z)-2-(6-三氣甲基-3,3-二甲基-4-〇惡-3,4-二氮亞異哇琳 227 200902002 _1(2H)-基)_Ν_(3,4·二氫喹啉_2(111)_酮_7_基）乙醯胺之合成 〈步驟1 > 6-二氟曱基_3,3_二曱基_4_噁_3,4_二氫異喹琳 -1(2Η)-綱之合成 將2,2-二曱氧基丙烷(24.0 mL)及濃硫酸(2.0 mL)添加 5至2_羥基三氟曱基苯甲醯胺（10.0 g)之氯仿(200 mL)溶液 中，以及使反應溶液在加熱下迴流3小時。利用飽和碳酸氫 鈉水溶液中和反應溶液，以及接著利用乙酸乙酯萃取。接 著利用水及飽和食鹽水溶液萃取有機層，以及接著在無水 硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。將乙醚添加至殘餘 10物，以及藉由過濾懸浮液收集。獲得標題化合物(9 52 g)， 為白色固體。 <步驟2> 6-三氟甲基_3,3-二甲基_4_噁-3,4-二氯異喹啉 -1 (2H)-硫嗣 將勞森試劑（LaweSSOn，s reagent) (7.85 g)添加至實施 15例26之〈步驟中製備之化合物(9.52 g)的甲苯(2〇〇 mL) 溶液，以及使反應溶液在加熱下迴流丨小時。使反應溶液冷 卻，以及接著藉由矽膠管柱層析法純化（洗出液；正己烷： 乙酸乙酯=88 : 12至80 : 20)。獲得標題化合物（9.72 g)， 為黃色固體。 20 〈步驟3 > 2-溴-N-(3,4-二氩喹啉_2(1H)_酮-7-基）乙醯胺之 合成 4-(4,6-二甲氧基-U，5_triadlne_2-基)_4_甲基氣化碼淋 (7.88 g)添力口至7-胺基-3,4-二氫喧琳_2(ih)，（3.〇8 g)及溴 乙酸(3_17 g)之甲醇（190 mL)溶液，以及在室溫下攪拌混= 228 200902002 物1小時。在減壓下蒸發掉溶劑。將水添加至殘餘物。藉由 過濾收集及利用水沖洗沈澱物。將乙醇添加至混合物中。 於八/弗後去除水，於殘餘物中添加乙酸乙_，以及藉由過 濾懸浮液收集。獲得標題化合物(4.98 g)，為淡棕色固體。 5 〈步驟4> 2-(6-三氟甲基_3,3·二甲基-4·噁、異喹啉_丨_硫 基)-N-(3,4-二氫喹啉_2(1Ιί)_酮-7-基）乙醯胺之合成 將碳酸鉀(0.39 g)添加至實施例26之< 步驟2>中製備 之化合物（1.00 g)及實施例26之〈步驟3>中製備之化合物 U-〇9g)的N，N-二甲基甲醯胺(2〇.〇mL)溶液，接著在8(Γ(：下 10攪拌1小時。將水添加至混合物中，以及利用乙酸乙酯萃取 所得溶液。接著利用水及飽和食鹽水溶液萃取有機層，以 及接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾掉溶劑。將乙 越添加至殘餘物中以及藉由過濾懸浮液收集。獲得標題化 合物（1_58 g)，為淡灰白色固體。 15 <步驟5 > (z)-2-(6-三氟甲基-3,3-二甲基-4-噁-3,4-二氫亞 異啥啉-1(2H)-基)-N-(3,4-二氫十林_2(1Η)，-7·基）乙醯胺 之·合成 將Ν，Ν-二異丙基乙基胺（1_5〇 mL)及三笨基膦（136 g) 添加至實施例26之〈步驟4>中製備之化合物（〇 go g)，以及 20使反應混合物接受180°C下之微波照射1小時。藉由矽膠管 柱層析法純化反應混合物（洗出液；正己烷：乙酸乙酿= 5〇 : 50至〇 : 1〇〇)。獲得標題化合物(〇·22 g)，為黃色非晶 形物。 (實施例27) 229 200902002 (Z)-2-(8-三敦甲基-3,4-二氫苯并[f][l，4]亞噁氮雜_5(2H)_ 基)-N-(3,4-二氫b奎淋-2(1Η)-_-7-基）乙醯胺之合成 〈步驟1 > 2-經基-4-三氟曱基苯甲酸第三丁醋之合成 將N，N’-二環己基碳二亞胺（ll.O g)之四氫呋喃（5〇 mL) 5 溶液逐滴添加至2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸（10.0 g)、第三丁 醇(92.8 mL)及4-(N，N-二甲基胺基)吡啶(0.24 g)之四氫咬喃 (50 mL)懸浮液，以及在室溫下攪拌64小時。濾出沈澱物， 以及在減壓下蒸發掉溶劑。利用石夕膠管柱層析法純化殘餘 物（洗出液；正己烷··乙酸乙酯=100 : 〇至95 : 5)。獲 10得標題化合物(8.18 g)，為無色油狀物。 <步驟2 > 2-(2-(第三丁氧基羰基)_5-三氟甲基苯氧基）乙基 胺基甲酸第三丁酯之合成 將碳酸铯（11.4 g)添加至實施例27之〈步驟中製備 之化合物(4.58 g)及2-(第三丁氧基羰基胺基)溴乙烷(4 7〇幻 15之N，N_二曱基甲醯胺(50mL)溶液，以及在8(TC加熱下攪拌 混合物1小時。將水添加至混合物中。利用乙酸乙酯萃取混 合物。接著利用水及飽和食鹽水溶液萃取有機層，以及接 著在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。獲得標題 粗化合物(7.78 g)，為無色油狀物。 20〈步驟3 > 8-三氟甲基_3，4_二氫苯并[f][ i，4]鳴氣雜_ 酮之合成 將二氟乙酸(50 mL)添加至實施例27之〈步驟2>中製 備之化合物(3.54g)及苯甲醚(〇 95mL)之混合物，以及在$ 。(:下攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾掉三氟乙酸。將殘餘物、、六 230 200902002 解於乙腈（175 mL)中。將笨并三唑氧基畚（二甲基胺基) 六氟磷酸鎸（7.72 g)及二異丙基乙基胺(4 68 mL)依序添加 至此5物中，以及在室溫下授拌3小時。將水添加至反應混 合物中，以及利用乙酸乙酯萃取混合物。接著利用水及飽 5和食鹽水溶液萃取有機層，以及接著在無水硫酸鈉上乾 炻。在減壓下瘵餾掉溶劑。利用石夕膠管柱層析法純化殘餘 物（洗出液；正己炫：乙酸乙酯=67 : 33至〇 : 100 )。獲 得標題化合物(〇_94g)，為無色非晶形物。 〈步驟4> 8-三氟甲基·3,4-二氳苯并噁氮雜-5(2Η)- 10 硫酮之合成 標題化合物(0.67 g)係由實施例27之< 步驟3 >中製傷 之化合物(0.94 g)，藉由與使用於實施例26之〈步驟2>之方 法相同的方法獲得，為乳白色固體。 〈步驟5 > 2-(8-三氟甲基J，4-二氫苯并[f][l，4]噁氮雜 15 _5(2H)硫基)-N-(3,4-二氫喧琳_2(ih)-酮基）乙醯胺之合 成 標題化合物(0.40 g)係由實施例27之〈步驟4>中製備 之化合物（0.24 g)及實施例26之〈步驟3>中的化合物 (0.29g)，藉由與使用於實施例26之〈步驟4 >之方法相同的 20 方法獲得，為灰白色固體。 〈步驟6>(Z)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[f][l,4]亞噁氮雜 -5(2H)-基)-N-(3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮-7-基）乙醯胺之合成 標題化合物(80 mg)係由實施例27之< 步驟5>中製傷 之化合物(0.20 g)，藉由與使用於實施例26之 < 步驟5>之方 231 200902002 法相同的方法獲得，為乳白色固體。 (實施例28) 5 10 15 (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚_5(2h)_基)__ 經基甲基-3,4-二氫-2(1H)-啥琳__7_基）乙酿胺之合成 <步驟1> 〇：-經基甲基苯丙酸甲酯之合成 在-5(TC下’將六甲基二錢馳(1()M，四氫咳喃溶 液)(53.0 mL)逐滴添加至羥基丙酸甲酯（2 5〇幻之四氫咬 喃_·0 mL)溶液，以及在相同溫度下㈣反應混合 分鐘。將笨甲基溴（2.86 mL)添加至混合物中。在_2〇χ：下攪 拌混合物1小時。將飽和硫酸銨水溶液添加至混合物，以及 利用乙酸乙酯萃取。利用水及飽和食鹽水溶液沖洗有機 層，以及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。利 用矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗出液；正己烷：乙酸乙 酯=100 : 0至50 : 50) ^獲得標題化合物(2 0 g),為無色 油狀物。 <步驟2> α -硝氧基甲基-2,4-二硝基苯丙酸甲@旨之合成 在冰冷卻下，將發煙硝酸(0.5 mL)及濃硫酸（1.〇 mL)之 混合酸逐滴加入實施例28之< 步驟1 >中製備的化合物(〇 4 g)之濃硫酸（1.5 mL)溶液中，以及在室溫下攪拌混合物η、 20 時。將冰添加至混合物中，以及利用水稀釋。利用乙醚萃 取混合物。利用水及飽和食鹽水溶液沖洗有機層，以及在 無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。標題粗化合物 (0.3 g)，為無色油狀物。 <步驟3 >7-胺基-3-羥基曱基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮之合 232 200902002 成 標題化合物（125.0 mg)係由實施例28之〈步驟2>中製 備之化合物（0.4 g)，藉由與使用於實施例1之 < 步驟6 >之方 法相同的方法獲得，為淡棕色固體。 5 〈步驟4 > (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3-羥基甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）乙 醯胺之合成 標題化合物（54.0 mg)係由實施例28之< 步驟3>中製 備之化合物（120.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之<步 10 驟7>中的方法獲得，為淡黃棕色固體。 (實施例29) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(3,3-二曱基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）乙醯胺之 合成 15 <步驟1>«,〇:-二曱基-2,4-二硝基苯丙酸之合成 標題化合物（350.0 mg)係由2,2-二甲基-3-苯基丙酸 (290.0 mg)，藉由類似於使用於實施例28之< 步驟2>中的 方法獲得，為淡黃色固體。 <步驟2> α，a -二甲基-2,4-二硝基苯丙酸乙酯之合成 20 在冰冷卻下，將濃硫酸(3·0 mL)逐滴添加至實施例29 之< 步驟2>中製備之化合物（350.0 mg)之乙醇(5〇·〇 mL)溶 液，以及將混合物迴流18小時。使混合物冷卻。在減壓下 蒸發掉溶劑。將冰添加至殘餘物中，以及利用水稀釋。利 用乙酸乙酯萃取混合物。利用水及飽和食鹽水溶液、沖先& 233 200902002 機層，以及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。 利用矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗出液；正己烷：乙酸 乙酯=100 : 0至90 : 10)。獲得標題化合物（33〇 〇 ， 為無色油狀物。 5 <步驟3>7-胺基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉_之合 成 標題化合物（120.0 mg)係由實施例29之〈步驟2>中製 備之化合物（330.0 mg)，藉由類似於使用於實施例丨之< 步 驟6>中的方法獲得，為淡黃色固體。 10 〈步驟4 > (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3,3-二曱基-3,4-二氫-2(1H)-喧啉酮-7-基）乙 醯胺之合成 標題化合物（65.0 mg)係由實施例29之< 步驟3>中製 備之化合物(41.9 mg)，藉由類似於使用於實施例1之 < 步驟 15 7>中的方法獲得，為淡黃棕色固體。 (實施例30) (E)-2-(8-三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚_5(2h)_ 基)-N-(3-(4-嗎啉基>3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）乙醯胺之 合成 20 〈步驟1 > 3-(2,4-二硝基苯基)-2-丙烯酸乙酯 將（三苯基亞正膦基）乙酸乙酯（46.6 g)添加至2,4-二硝 基苯甲醛(25.0 g)之甲苯(300 0 mL)溶液，以及在加熱下迴 流反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，以及在減 壓下蒸發掉溶劑。將乙醚添加至殘餘物，以及接著濾除所 234 200902002 开/成之氧化一本基膦。在減壓下濃縮據液。利用石夕膠管柱 層析法純化殘餘物（洗出液；正己烧：乙酸乙酯=100 : 0 〜80 · 20)。獲得標題化合物(26.0 g)，為黃色固體。 〈步驟2 > 3-(2,4-二確基苯基)_2_(4_嗎琳基）㈣乙醋之合 5成 將嗎<#(1.0 g)及高氣酸鋰(〇·8 g)添加至實施例3〇之< 步驟1>中製備之化合物（2.0 g)之四氫呋喃（1〇〇 mL)溶 液，以及在室溫下攪拌混合物2天。在減壓下蒸發掉溶劑， 以及利用矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗出液；正己烷： 10乙酸乙醋=100 : 〇〜80 : 20)。獲得標題化合物(2.2 g)， 為黃色油狀物。 〈步驟3> 7-胺基-3-(4-嗎淋基)-3,4-二氫-2(1H)-嗤1#_之合 成 標題化合物（800.0 mg)係由實施例30之 < 步驟2>中製 15備之化合物(2.15 g)，藉由與使用於實施例丨之< 步驟6>之 方法相同的方法獲得，為淡黃白色固體。 <步驟4 > (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3-(4-嗎啉基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮基）乙 醯胺之合成 2〇 標題化合物（190.0 mg)係由實施例30之〈步驟3>中製 備的化合物（1〇〇_〇 mg)，藉由與使用於實施例1之步驟7> 之方法相同的方法獲得，為淡黃白色固體。 (實施例31) ⑹-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)- 235 200902002 基)-N-(3-(1'哌啶基)-3,4-二氫-2( 1 Η)-喹啉酮-7-基）乙醯胺之 合成 標題化合物（1160 mg)係由與使用於實施例30之方法 相同的方法製備之7_胺基_3-(丨_哌啶基）_3,4-二氫-2( 1H)-喹 5啉酮（100.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之〈步驟7>之 方法獲得，為淡黃白色固體。 (實施例32) (E)-2-(7-三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)· 基)-N-(3-(4-曱基-1-哌嗪基)_3,4-二氫-2(1H)-喧啉酮_7_yl)乙 10 醯胺之合成 標題化合物（176.0 mg)係由與使用於實施例30之方法 相同的方法製備之7-胺基-3,4-二氫-3-(4-甲基派嗪 基)-2(1 H)-喧琳140.0 mg) ’藉由類似於使用於實細*例1之 <步驟7>之方法獲得，為淡黃白色固體。 15 (實施例33) (E)-2-(7-三氟曱基-2,2-二曱基苯并二氫亞0比喃-冬 基)-N-(3-(4-嗎啉基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）乙酿胺之 合成 標題化合物(46.0 mg)係由實施例30之〈步驟3>中製 2〇 備之化合物（100.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟7> 之方法相同的方法獲得，為淡黃白色固體。 (實施例34、35) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)_ 基)-沭(3-(4-嗎啉基)-3,4-二氫-2(111)-啥啉酮-7-基）乙酿胺之 236 200902002 光學解析 實施例30中獲得之化合物(20 mg)的光學解析係藉由 製備型層析（管柱；CHIRALPAKAS(2.0cmx25.〇cm)， 由Daicel Chemical Industries Ltd•製造，洗出液；正己燒. 5 乙醇=50 : 50 ’ 流速；15.0 mL/min，UV ; 254 nm)來進 行。因此，獲得標題化合物之鏡像異構物，為第一鶴分（5.5 mg，白色固體’ 99.8%ee，滯留時間：6.4分鐘；實施例34) 及第二镏分（3 _3 mg，白色固體，97.9% ee，滞留時間：7.8 分鐘；實施例35)。 10 (實施例36) (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 _5(2H)-基)-N-(3-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基）乙醯胺之合成 <步驟1 > 3-(2,6-二硝基苯基)-2-氧代丙酸乙酯之合成 將草酸二乙酯（48.2 g)及乙醇鈉（11.2 g)添加至2,6-二 確基甲苯(30.0 g)之乙醇(300.0 niL)溶液中，以及在40°C下 15 檀拌混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫。將1N之鹽酸 添加至混合物，以及在減壓下蒸發掉溶劑。利用乙酸乙酯 卒取殘餘之水溶液。利用水沖洗有機層，以及在無水硫酸 納上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑，以及利用矽膠管柱層析 法純化殘餘物（洗出液；正己烷：乙酸乙酯=80 : 20〜70 : 2〇 3〇) °獲得標題化合物(31.1 g)，為淡紅色固體。 <步驟2 > 3-(2,6_二硝基苯基)-2,2-二乙氧基丙酸乙酯之合 成 將三乙基原甲酸酯（9.6 mL)及三氟硼烷乙醚錯合物 (2·4 mL)添加至實施例36之< 步驟1 >中製備之化合物（5·4 237 200902002 g)的乙醇（16.2 mL)溶液，以及在加熱下迴流混合物3天。將 反應混合物冷卻至室溫。將水添加至反應混合物中，以及 利用乙酸乙酯萃取。利用飽和食鹽水溶液沖洗混合物，以 及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑，以及利用 5矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗出液；正己烷：乙酸乙_ = 100 : 0〜50 : 50)。獲得標題化合物（1.45 g)，為黃色固體。 〈步驟3 >5-胺基-3,3-二乙氧基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮之 合成 標題化合物(220.0 mg)係由實施例36之 < 步驟2>中製 10 備之化合物（1.4 g)，藉由與使用於實施例1之< 步驟6>之方 法相同的方法獲得，為黃色固體。 <步驟4>5-胺基-3,3-二乙氧基-1，2,3,4-四氫喹啉之合成 將氫化鋁鋰（140.0 mg)添加至實施例36之< 步驟3>中 製備之化合物（180.0 mg)的四氫呋喃（4.0 mL)溶液，以及在 15 加熱下迴流混合物30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫。將 水及1 N之氫氧化鈉添加至混合物’以及利用四氫呋喃稀 釋。使用矽藻土濾除不溶性物質，以及在減壓下濃縮濾液。 利用矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗出液；正己烷：乙酸 乙酯=100 : 0〜70 : 30)。獲得標題化合物（214.4 mg)， 20 為淡棕色固體。 〈步驟5 > (E)-2-(8-三氟甲基-Μ-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)善(3,3-二乙氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基）乙醯胺 之合成 標題化合物(300.0 mg)係由實施例36之〈步驟4>中製 238 200902002 備之化合物（150.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟7> 之方法相同的方法獲得，為白色固體。 〈步驟6 > (E)-2-(8-三氣甲基-3,4-二氮苯并[b]亞α惡庚 -5(2Η)-基)-Ν-(3-氧代-1,2,3,4-四氫喧琳-5-基）乙驢胺之合成 5 標題化合物(24.0 mg)係由實施例36之〈步驟5>中製 備之化合物（50.0 mg)，藉由與使用於實施例15之< 步驟6> 之方法相同的方法獲得，為白色固體。 (實施例37) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-10 基)-N-(8-(3-羥基丙氧基)-3,4-二氩-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙醯 胺之合成 <步驟1>8-羥基-5-硝基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮之合成 標題化合物(5.5 g)係由3,4-二氫-8-羥基-2(1H)-喹啉酮 (5.0 g)，藉由類似於使用於實施例28之< 步驟2>中的方法 15 獲得，為橘色固體。 <步驟2 > 8-(3-第三丁基二甲基矽烷氧基丙氧基)_5_瑣基 -3,4-二氫-2(111)-喧琳酮之合成 將碳酸鉀(220.0 mg)及3-溴-1-第三丁基二甲基矽烷氧 基丙烷(350.0 mg)添加至實施例37之< 步驟ι>中製備之化 20 合物(300.0 mg)的N，N-二曱基曱醯胺(4.0 mL)溶液，以及在 100°C下授拌混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫。將 水添加至反應混合物，以及利用二氯甲燒萃取。依序利用 水、飽和碳酸氫納及飽和食鹽水溶液沖洗有機層。在無水 硫酸鈉上乾燥有機層，以及在減壓下蒸發掉溶劑。利用石夕 239 200902002 膠管柱層析法純化殘餘物（洗出液；正己烷：乙酸6脂一 80 : 20〜70 : 30)。獲得標題化合物(214.4 mg)，為棕色固 體。 <步驟3 > 5-胺基-8-(3-第三丁基二曱基矽烷氧基兩氧 5基)-3,4-二氫-2(1H)-喹琳酮之合成 標題化合物（150.8 mg)係由實施例37之< 步驟2>中裝 備之化合物（210.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 少驟6> 之方法相同的方法獲得，為棕色油狀物。 〈步驟4> (E)-2-(8-三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]i&e惡庚 10 -5(2H)-基)-N-(8-(3-第三丁基二甲基矽烷氧基丙氧基)_3,4_ 二氫-2(1H)-噎琳酮_5_基）乙醯胺之合成 標題化合物（126.1 mg)係由實施例37之< 步驟3>中製 備之化合物（130.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 少驟7> 之方法相同的方法獲得’為棕色油狀物。 15 〈步驟5 > (E)-2-(8-三氟甲基_3,4-二氫苯并[b]亞°惡庚 -5(2H)-基)-N-(8-(3-經基丙氧基)_3,4-二氫淋綱 基）乙醯胺之合成 標題化合物（86.8 mg)係由實施例37之< 步雜4>中氩 備之化合物（120.0 mg)，藉由與使用於實施例15之< 少鄉6 2〇 >之方法相同的方法獲得，為白色固體。 (實施例38) (E)-2-(8-三氟甲基_3,4-二氫笨并[|5]亞噁庚_5(215)-基)-^(3 苯曱基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑琳iq_7-基）乙醯胺之合成 <步驟1 > 2-胺基-4-瑣基-N-(苯甲基)_苯甲基胺之合成 240 200902002 標題化合物（2.2 g)係由實施例14之 < 步驟1 >中製備 之化合物（1.5 g)及苯曱基胺（1.1 mL) ’藉由與使用於實施例 14之< 步驟2>之方法相同的方法獲得，為黃色油狀物。 <步驟2> 3-苯甲基_7-硝基_3,4-二氫-2(1Η)-喹唑啉酮之合 5 成 標題化合物(711.0 mg)係由實施例38之 < 步驟1 >中製 備之化合物（1.0 g)，藉由類似於使用於實施例12之< 少驟1 >中的方法獲得’為黃色固體。 <步驟3>7-胺基-3-苯甲基-3,4-二氫-2(111)-喹唑啉酮之合 10 成 標題化合物（57.3 mg)係由實施例38之< 步驟2>中製 備的化合物（60.0 mg)，藉由與使用於實施例丨之< 步驟6> 之方法相同的方法獲得，為白色固體。 〈步驟4 > (E)-2-(8-三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚 15 -5(2H)-基)-N-(3-苯甲基_3,4_二氫_2(m)-喹唑啉酮-7-基）乙 醯胺之合成 標題化合物（67.0 mg)係由實施例38之< 步驟3>中製 備之化合物（50.0 mg)，藉由與使用於實施例丨之< 步驟7> 之方法相同的方法獲得，為淡綠色固體。 20 (實施例39) (E)-2-(8-三氟曱基_3,4_二氫苯并问亞噁庚_5(2印_基)_N_(3_ 苯甲基-1-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮-7-基）乙醯胺之合 成 <步驟1 > 3-苯甲基_丨_曱基_7_硝基_3,冬二氫_2(1H)-喹唑啉 241 200902002 酮之合成 將氫化鈉（10.2 mg)及碘甲烷（53.2// L)添加至實施例 38之〈步驟2>中製備之化合物（loo.o mg)的'沁二甲基甲 醯胺(2.0 mL)溶液，以及在室溫下攪拌混合物2小時。將水 5添加至反應混合物，以及利用乙酸乙醋萃取。利用飽和食 鹽水溶液沖洗有機層’以及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓 下蒸發掉溶劑。利用矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗出液； 正己烧：乙酸乙酯=100 : 0〜80 : 20)。獲得標題化合物 (42.0mg)，為黃色非晶形物。 10 <步驟2>7-胺基-3-苯曱基-1-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉 酮之合成 標題化合物（37.0 mg)係由實施例39之<步驟1>中製 備之化合物(42.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟6> 之方法相同的方法獲得，為淡黃色非晶形物。 15 〈步驟3 > (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 _5(2H)-基)-N-(3-苯甲基-1-甲基_3,4-二氫·2(ιη)-喹唑琳酮 -7-基）乙醯胺之合成 標題化合物(22.0 mg)係由實施例39之< 步驟2>中製 備之化合物(38.0 mg) ’藉由與使用於實施例1之< 步驟7> 20之方法相同的方法獲得’為淡黃色非晶形物。 (實施例40) (Ε)-2-(8·三氟曱基-3,4-二氫苯并间亞噁庚-5(2印-基)-：^-(3~ 經基甲基-3-甲基-3,4-二氫-2(1Η)-喹唑酮-7-基）乙醯胺之合 成 242 200902002 <步驟1 > N-(2,4_二石肖基苯基)_α_甲基-〇-(四氫_2η_π比喃_2_ 基）絲胺酸乙酿之合成 標題化合物（15_2 g)係由2,4-二硝基氟苯(4.7 mL)及 (DL)-0-(四氫-2H-吡喃-2-基）絲胺酸乙酯，藉由類似於使用 5於實施例7之< 步驟1>中的方法獲得，為黃色油狀物。 〈步驟2 > 7-胺基-3-曱基-3-(四氫-2H-11比喃-2-基）氧甲基 -3,4-二氫-2(111)-喹唑酮之合成 標題化合物(300.0 mg)係由實施例40之< 步驟中製 備之化合物（1.0 g)，藉由與使用於實施例1之< 步驟6>之方 10 法相同的方法獲得，為棕色固體。 〈步驟3 > (E)-2-(8-三氟甲基_3,4-二氫苯并[b]亞σ惡庚 _5(2Η)-基)-Ν-(3-曱基_3·(四氫_2Η-α比喃_2-基）氧甲基_3,4_二 氫-2(1Η)-β奎嗤_-7-基）乙醯胺之合成 標題化合物（320.0 mg)係由實施例40之< 步驟2>中製 15 備之化合物(21〇_〇 mg)，藉由與使用於實施例1之〈步驟7> 之方法相同的方法獲得，為淡黃色固體。 〈步驟4 > (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3-羥基曱基-3-甲基-3,4·二氫-2(1H)-喹唑酮 -7-基）乙醯胺之合成 20 標題化合物(260.0 mg)係由實施例40之< 步驟3>中製 備之化合物（320_0 mg)，藉由類似於使用於實施例15之 < 〆 驟6>中的方法獲得，為淡黃白色固體。 (實施例41) (E)-2-(8-二鼠甲基_3,4_二氫苯并[b]亞嗯庚-5(2H)-基)( 243 200902002 羥基甲基-3,4-二曱基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑酮-7-基）乙醯胺 之合成 標題化合物(23_0 mg)係由實施例40之〈步驟4>中製 備之化合物（50.0 mg)，藉由類似於使用於實施例8的方法獲 5得，為淡黃色固體。 (實施例42 ) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4_二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H> 基）-N-(3-(N，N-二甲基胺基)-3,4-二氫-2( 1 Η)-喹啉酮-7-基） 乙醯胺之合成 10 標題化合物(79.5 mg)係由在與使用於實施例30之方法 相同的方法中製備之7-胺基-3-(N，N-二甲基胺基)-3,4-二氫 -2(1Η)-喹啉酮（loo.o mg)，藉由類似於使用於實施例1之< 步驟7>中的方法獲得，為淡棕色固體。 (實施例43) I5 (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基）-N-(3-(N，N-二乙基胺基）-3,4-二氫-2(1Η)-喹啉酮-7-基） 乙醯胺之合成 標題化合物（10.5 mg)係由在與使用於實施例30之方法 相同的方法中製備之7-胺基-3-(N,N-二乙基胺基)-3,4-二氫 20 -2(1H)-喹啉酮(60.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之<步 驟7>中的方法獲得，為淡黃色固體。 (實施例44) (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-H2H)-基)-N-(3-(N，N-雙(2-曱氧基乙基）胺基))-3,4-二氫-2(1H)-喹 244 200902002 淋酮-7-基）乙醢胺之合成 標題化合物(3 7.5 m g)係由在與使用於實施例3 0之方法 相同的方法中製備之7-胺基-3-(N,N-雙（2-曱氧基乙基）胺 基)-3,4-—氫-2(1H)-噎琳酮（100.0 mg)，藉由類似於使用於 5實施例丨之< 步驟7>中的方法獲得，為黃色固體。 (實施例45) (E)-2-(8-二 甲基-3,4-二氫苯并[b]亞 °惡庚-5-(2H)-基)_N-(3-(N-曱基-N-(2-甲氧基乙基）胺基)_3,4-二氫-2(1H)-喧淋嗣-7-基）乙酿胺之合成 10 標題化合物(48.4 mg)係由在與使用於實施例30之方法 相同的方法中製備之7-胺基-3-(Ν·甲基-N-(2-曱氧基乙基） 胺基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮（100.0 mg)，藉由類似於使用 於實施例1之<步驟7>中的方法獲得，為白色固體。 (實施例46) I5 (E)-2-(8-三氟甲基-3,4·二氫笨并间亞噁庚_5_(2H)-基）-N-(3-(吡咯烷-卜基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）乙醯 胺之合成 標題化合物(66.7 mg)係由在與使用於實施例30之方法 相同的方法中製備之7·胺基_3-(吡咯烷-1-基）-3,4-二氫 20 -2(1H)-喹啉酮（70.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之< 步 驟7>中的方法獲得’為白色固體。 (實施例47) (E)-2-(8-三氟甲基_3,4·二氫笨并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(3-((3S)4D 比咯烷-1-基)-3,4-二氫-2(1H)-啥啉酮-7-基) 245 200902002 乙酸胺之合成 標題化合物(56· 1 mg)係由在與使用於實施例3〇之方法 相同的方法中製備之7-胺基-3-((3S)-氟吡咯院小基)_3 4_二 氫-2(1H)-喹啉酮（100.0 mg)，藉由類似於使用於實施例 5 <步驟7>中的方法獲得，為白色固體。 (實施例48) (E)-2-(8-三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)_ 基)-N-(3-((3S)-經基'>比洛烧-1-基)-3,4-二氫 基）乙醯胺之合成 10 標題化合物(43.5 mg)係由在與使用於實施例3〇之方法 相同的方法中製備之7-胺基-3-((3S)-第三丁基二甲基矽烷 氧基α比咯烷-1-基)_3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮（180.0 mg)，藉由 類似於使用於實施例1之< 步驟7>中的方法獲得，為黃色 固體。 15 (實施例49) (E)_2-(8-三氟曱基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(3-((2S)-羥基甲基吼咯烷小基)_3,4-二氫-2(1H)-喹啉 酮-7-基）乙醯胺之合成 標題化合物（12.5 mg)係由在與使用於實施例30之方法 20相同的方法中製備之7-胺基-3-((2S)-第三丁基二甲基矽烷 氧基甲基吡咯烷-1-基)_3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮（100.0 mg)， 藉由類似於使用於實施例1之< 步驟7>中的方法獲得，為 白色固體。 (實施例50) 246 200902002 (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)_ 基)-N-(3-((2S)-甲氧基曱基吼咯烷-1-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹 淋嗣-7-基）乙酿胺之合成 標題化合物(39.9 mg)係由在與使用於實施例3〇之方法 5 相同的方法中製備之7-胺基-3-((2S)-曱氧基曱基吡咯烷-1-基)-3,4-二氫-2(111)-喧琳酮（100.0 mg)，藉由類似於使用於 實施例1之< 步驟7>中的方法獲得，為淡黃色固體。 (實施例51) (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞。惡庚-5(2H)-10 基）-N-(3-(N-甲基-N-環己基胺基）-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮 -7-基）乙醯胺之合成 標題化合物（8.3 mg)係由在與使用於實施例30之方法 相同的方法中製備之7-胺基-3-(N-甲基-N-環己基胺基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮（68·0 mg)，藉由類似於使用於實施例1 15 之< 步驟7>中的方法獲得，為淡黃色非晶形物。 (實施例52) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-基)-N-(3-(l-哌嗪基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）乙醯胺之 合成 2〇 標題化合物（4.3 mg)係由在與使用於實施例3〇之方法 相同的方法中製備之7-胺基-3-(1-乙氧基羰基_4_哌嗪 基)-3,4-二氫-2(1H)_喹啉酮（120.0 mg)，藉由類似於使用於 實施例1之< 步驟7>中的方法獲得，為淡黃色固體。 (實施例53) 247 200902002 (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氯笨并[b]亞噁庚_5(2h)-基)-N-(3-([l，4]氧代氮雜炫^4-基)-3,4-二氫_2(1H)-啥琳酮-7-基）乙醯胺之合成 標題化合物（62.9 mg)係由在與使用於實施例3〇之方法 5相同的方法中製備之7-胺基-3-([1,4]氧代氮雜烷_4_基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮（100.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1 之 < 步驟7>中的方法獲得，為白色固體。 (實施例54) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-10 基)-N-(3-(4-硫代嗎嚇基)-3,4-二風-2(1H)-啥淋嗣-7-基）乙酿 胺之合成 標題化合物(260.4 mg)係由在與使用於實施例30之方 法相同的方法中製備之7-胺基-3-(4-硫代嗎啉基)-3,4-二氫 -2(1H)-喹琳酮(200.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之< 15 步驟7>中的方法獲得，為白色固體。 (實施例55) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞α惡庚-5(2H)-基)-N-(3-(4-甲氧基-1-派°定基)-3,4-二氫-2(1H)-喹淋酮_7_基) 乙醯胺之合成 20 標題化合物（207.5 mg)係在與使用於實施例30之方法 相同的方法中製備之7-胺基-3-(4-甲氧基-1-哌啶基)-3,4-二 氫-2(1H)-喹琳酮（150.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之 <步驟7>中的方法獲得，為白色固體。 (實施例56) 248 200902002 (E)_2_(8-三氟甲基_3,4_二氫苯并问亞噁庚_5(2印_ 基)-N-(3-((3S)-甲氧基^比咯烷小基>3,4-二氫-2(1H)-噎啉酉同 -7-基）乙酿胺之合成 標題化合物（158.0 mg)係由在與使用於實施例30之方 5法相同的方法中製備之7-胺基-3-((3S)-甲氧基吡咯烷-1-基))-3,4-二氫-2(1H)-噎啉酮（130.0 mg)，藉由類似於使用於 實施例1之<步驟7>中的方法獲得，為白色固體。 (實施例57) (E)-2-(8-三氟曱基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-10 基)-N-(3-(N-甲基-N-(4-四氫吼喃基）胺基)-3,4-二氫 π查淋酮-7-基）乙酸胺之合成 標題化合物（17·5 mg)係由在與使用於實施例30之方法 相同的方法中製備之7-胺基-3-(4-(N-甲基-N-(4-四氫吡喃基) 胺基)-3,4·二氫-2(1H)-喹啉酮（14.5 mg)，藉由類似於使用於 15 實施例丨之<步驟7>中的方法獲得，為棕色固體。 (實施例58) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞σ惡庚_5(2H)-基)-N-(3-(4-嗎啉基)-2(1Η)-喹啉酮-7-基）乙醯胺之合成 <步驟1 > 7-胺基-3-(4-嗎啉基)-2(1Η)-喹啉酮之合成 20 將2,3-二氯-5,6-二氰基-對-苯醌(36.7 mg)添加至實施 例3〇之< 步驟3>中製備之化合物(40.0 mg)的乙腈(2.0 mL) 溶液，以及將混合物迴流10分鐘。將反應混合物冷卻至室 溫，以及在減壓下蒸發掉溶劑。利用矽膠管柱層析法純化 殘餘物（洗出液；乙酸乙酯：曱醇=100 : 〇〜90 : 10)。獲 249 200902002 得標題化合物（6.0 mg)，為淡棕色固體。 〈步驟2 > (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3-(4-嗎啉基)-2(1Η)-喹啉酮-7-基）乙醯胺之合 成 5 標題化合物(2.6 mg)係由實施例58之< 步驟1>中製備 之化合物（6_0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之 < 步驟7 > 中的方法獲得，為黃色非晶形物。 (實施例59) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-10 基）-N-(2,2-二氧代-3,4-二氫-(1H)-2，1-苯并噻嗪-7-基）乙醯 胺之合成 <步驟1 > 7-胺基-2,2-二氧基-3,4-二氫-(111)-2，1-苯并噻嗪 之合成 標題化合物（130.4 mg)係由根據PCT公開案第 15 97/044345號所述方法合成之2,4-二硝基苯乙磺醯氯（510.0 mg)，藉由類似於使用於實施例4之< 步驟2>中的方法獲 得，為橘色固體。 〈步驟2 > (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(2,2-二氧基-3,4-二氫-(1H)-2,1-苯并噻嗪-7-基) 20 乙醯胺之合成 標題化合物（36.4 mg)係由實施例59之< 步驟1>中製 備之化合物(72.8 mg)，藉由類似於使用於實施例1之 < 步驟 7>中的方法獲得，為淡黃色非晶形物。 (實施例60) 250 200902002 (E)-2-(2,2-二乙基-7-三氟曱基-苯并二氫亞吼喃·4-基)-N-(3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）乙醯胺之合成 <步驟1>2,2-二乙基-7-三氟甲基苯并二氫吡喃-4-酮之合 成 5 標題化合物(25.7 g)係由實施例24之〈步驟1>中製備 之化合物(44.5 g)及3-戊酮(36.6 mL)，藉由類似於使用於實 施例24之< 步驟2>中之方法獲得，為黃色油狀物。 <步驟2>2-(2,2_二乙基-4-羥基-7-三氟曱基苯并二氫吡喃 -4-基）乙酸乙酯之合成 10 在-78°C之外部溫度下，將正丁基鋰（1.59 Μ，正己烷 溶液，128.0 mL)添加至二異丙基胺（30.0 mL)之四氫呋喃 (500.0 mL)溶液中，以及在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。 將乙酸乙酯（21.0 mL)添加至混合物，以及在相同溫度下攪 拌混合物30分鐘。在相同溫度下，將實施例6〇之< 步驟1 > 15中製備之化合物(29.2 g)的四氫呋喃（500.0 mL)溶液逐滴添 加至混合物中’以及在相同溫度下攪拌混合物2〇分鐘及在 室溫下揽拌90分鐘。在冰冷卻下，將水添加至混合物中。 利用乙酸乙酯萃取混合物。利用水及飽和食鹽水溶液沖洗 有機層，以及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。 20獲得標題粗化合物(36.3 g)，為白色固體。 <步驟3 > 2-(2,2-二乙基-4-經基-7-三氟曱基苯并二氫。比喃 -4-基）乙酸之合成 標題化合物(31.1 g)係由實施例6〇之< 步驟2>中製備 之粗化合物（36.0 g)，藉由與使用於實施例丨之< 步驟4>之 251 200902002 方法相同的方法獲得，為黃色油狀物。 <步驟4>(E)-2-(2,2-二乙基_7_三氟甲基苯并二氫亞吡味 -4-基）乙酸之合成 將濃硫酸(2屯9 niL)添加至實施例60之< 步驟3>中製 5備之化合物（31.1 g)的甲苯（1·5 L)溶液，以及在室溫下攪拌 混合物3小時。在冰冷卻下，將水添加至混合物中。利用乙 酸乙酯萃取混合物依序利用水及飽和食鹽水溶液沖洗有機 層，以及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。利 用矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗出液；正己烷：乙酸乙 10酯=100 : 0至25 : 75)。獲得標題化合物(9_丨g)，為白色 固體。 〈步驟5 > (E)-2-(2,2-二乙基-7-三氟甲基笨并二氫亞吼喃 -4-基)-N-(3,4-二氫酮-7-基）乙醯胺之合 標題化合物（165 mg)係由實施例60之 < 步驟4 >中製 15 備之化合物（100.0 mg)，藉由類似於使用於實施例丨之< 步 驟7>中之方法獲得，為白色固體。 (實施例61) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫°比喃_2,1，-亞環丁烷]·4_ 基)-Ν-(3,4-二氫-2(1Η)-喹啉酮-7-基）乙醯胺之合成 20 標題化合物（38.0 mg)係藉由描述於PCT公開案第 07/010383號所述方式製備之(E)_2_(7_三氟甲基-螺[苯并二 氫°比喃-2,1’-亞環丁M-基）乙酸(75.5 m§) ’藉由類似於使用 於實施例1之< 步驟7>中之方法獲得，為白色固體。 (實施例62) 252 200902002 作)-2-(7-三氟曱基-2,2-雙（曱氧基曱基）苯并二氫亞吼喃-4-基)-N-(3,4-二風-2(1 Η) -n奎琳嗣-7-基）乙酿胺之合成 <步驟1> 7-三氟甲基-2,2-雙（甲氧基甲基）苯并二氫吼喃-4-酮之合成 5 標題化合物(2.2 g)係由實施例24之〈步驟1>中製備 之化合物（1.5 g)及1,3-二曱氧基丙酮（950.0 mg)，藉由類似 於使用於實施例24之< 步驟2>中之方法獲得，為棕色油狀 物。 <步驟2 > 2-(2,2-雙（甲氧基甲基)-4-羥基-7-三氟甲基苯并 10 二氫吡喃-4-基）乙酸乙酯之合成 標題化合物（1.65 g)係由實施例62之〈步驟1>中製備 之化合物（2.2 g)，藉由與使用於實施例60之< 步驟2>之方 法相同的方法獲得，為棕色油狀物。 <步驟3 > 2-(2,2-雙（曱氧基甲基)-4-羥基-7-三氟甲基苯并 15 二氫吡喃-4-基）乙酸之合成 標題化合物（1.28 g)係由實施例62之〈步驟2>中製備 之化合物（1.5 g)，藉由與使用於實施例1之< 步驟4>之方法 相同的方法獲得，為棕色油狀物。 <步驟4 > (E)-2-(2,2-雙（曱氧基甲基)-7-三氟甲基苯并二氫 20 亞吡喃-4-基）乙酸之合成 標題化合物(365.0 mg)係由實施例62之< 步驟3>中製 備之化合物（1.1 g)，藉由與使用於實施例60之< 步驟4>之 方法相同的方法獲得，為白色固體。 <步驟5> (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-雙（曱氧基甲基）苯并二氫 253 200902002 亞吡喃-4-基）-N-(3,4-二氫-2( 1Η)-喹啉酮-7-基）乙醯胺之合 成 標題化合物（17.5 mg)係由實施例62之 < 步驟4>中製 備之化合物（60.0 mg)，藉由類似於使用於實施例1之< 步驟 5 7>中之方法獲得，為淡黃白色固體。 (實施例63) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[笨并二氫吼喃-2,3’-N-甲基氮雜 亞環丁烷]-4-基)-N-(3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙醯胺之 合成 10 <步驟1> 1’-(第三丁氧基羰基)-7-三氟甲基-螺[苯并二氫 吡喃-2,3’-氮雜環丁烷]-4-酮之合成 標題化合物（9.0 g)係由實施例24之〈步驟1>中製備 之化合物（5·8 g)及第三丁氧基羰基-3-氧代氮雜環丁烷(5.35 g)，藉由類似於使用於實施例24之〈步驟2>中之方法獲 15 得，為黃色固體。 〈步驟2> (Ε)-2-(Γ-(第三丁氧基羰基)-7-三氟曱基-螺[苯并 二氫吡喃-2,3’-氮雜亞環丁烷]-4-基）乙酸第三丁酯之合成 標題化合物（3.79 g)由係由實施例63之< 步驟1>中製 備之化合物（14.8 g)，藉由與使用於實施例23之< 步驟3>之 20 方法相同的方法獲得，為黃色油狀物。 〈步驟3 > (Ε)-2-(Γ-(第三丁氧基羰基)-7-三氟甲基-螺[苯并 二氫吡喃-2,3’-氮雜亞環丁烷]-4-基）乙酸之合成 標題化合物（1.98 g)係由實施例63之< 步驟2>中製備 之化合物(4·1 g)，藉由類似於使用於實施例1之 < 步驟4>中 254 200902002 之方法獲得，為淡橘色固體。 〈步驟4> ((Ε)-2-(Γ-(第三丁氧基羰基)-7-三氟甲基-螺[苯 并二氯吡喃-2,3，-氮雜亞環丁烷]-4-基）-N-(3,4-二氫-2(1H)_ 喹啉酮-5-基）乙醯胺之合成 5 標題化合物（19.3 mg)係由實施例63之< 步驟3>中製 備之化合物（50.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟7> 之方法相同的方法獲得，為黃色油狀物。 <步驟5>(Ε)-2-(Γ-(第三丁氧基羰基)_7-三氟甲基-螺[苯并 二氫吼喃-2,3，-氮雜亞環丁烷]_4_基)-Ν-(3,4-二氫-2(1Η)-喹 10啉酮-5-基）乙醯胺之合成 將1,4-二噁烷(5.0 mL)中之4 N鹽酸於添加至實施例63 之< 步驟4>中製備之化合物（27〇 〇爪幻的丨，^二噁烷（5.0 mL)溶液，以及在室溫下攪拌混合物隔夜。將4 N氫氧化鈉 水溶液添加至混合物。利用乙酸乙酯萃取混合物。利用飽 15和食鹽水溶液沖洗有機層，以及在硫酸鈉上乾燥。在減壓 下蒸館掉溶劑。將曱醇添加至殘餘物以固化所得產物。獲 斗于才示喊化合物（121 _〇 mg)，為黃色固體。 <步驟6 > (E)-2-(7-三氟甲基-螺[；苯并二氫吡喃-2,3'-N-甲基 氮雜亞環丁烷]_4_基)_n_(3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙醯 20 胺之合成 將36%之福馬林溶液（112 μ L)及三乙醯氧基硼氫化鈉 (28.7 mg) ’添加至1,2-二氯乙烷（1〇.〇 mL)及實施例63之 < 步 驟5>中製備之化合物(40_0 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1〇.〇 mL)的混合物中，以及在室溫下攪拌混合物隔夜。添加飽和 255 200902002 石炭酸氫鈉水溶液’以及接著利用乙酸乙酯萃取反應溶液。 接著利用水及飽和食鹽水溶液萃取有機層，以及接著在無 水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。將正己炫及乙_ 添加至殘餘物以固化所得產物。獲得標題化合物（33.1 5 mg)，為白色固體· (實施例64) (E)-2-(7-三敦甲基-3,4-二氫-2H-1-苯并硫代亞η比味_4_ 基)-Ν-((3-(4-嗎1#基)-3,4-二氫-2(1Η)-π查琳酮-7-基）乙醯胺 <步驟1 > 2-(4-羥基-7-三氟甲硫基苯并二氫吡喃_4-基）乙 1 〇 酸乙醋之合成 標題化合物（150.0 mg)係藉由描述於Experienta (30(5)，452-455，1974)之方法製備之7-三氟甲硫基苯并 二氫吡喃-4-酮(250.0 mg)，藉由類似於使用於實施例60之< 步驟2>中之方法獲得，為深黃色油狀物。 15 <步驟2 > 2-(4-羥基-7-三氟甲硫基苯并二氫吡喃-4-基）乙 酸之合成 標題化合物（139.0 mg)係由實施例64之 < 步驟1 >中製 備之化合物（150.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟4> 之方法相同的方法獲得，為橘色固體。 20 <步驟3 > (E)_2-(7-三氟曱硫基苯并二氫亞吼喃-4-基）乙酸 之合成 標題化合物(20.0 mg)係由實施例64之〈步驟2>中製 備之化合物（139.0 mg)，藉由與使用於實施例60之< 步驟4 >之方法相同的方法獲得，為白色固體。 256 200902002 〈步驟4>(E)-2-(7-三氟甲基-3,4-二氫-2H-1-苯并亞噻0比喃 -4-基）-N-((3-(4-嗎啉基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）乙醯 胺之合成 標題化合物(29.0 mg)係由實施例64之〈步驟3>中製 5 備之化合物（27·7 mg)，藉由類似於使用於實施例1之 < 步驟 7 >中之方法獲得，為淡橘色固體。 (實施例65) (Z)-2-(6-三氟曱基-3,3-二曱基-4-噁-3,4-二氫亞異喹啉 -1(2H)-基)-N-(3-(4-嗎琳基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮基）乙 10 醯胺之合成 標題化合物(6.8 mg)係由實施例3〇之 < 步驟3>中製備 之化合物（0· 15 g) ’藉由類似於使用於實施例26之方法獲 得，為淡黃色固體。 (實施例66) I5 (E)-2-(8-三氟甲基_3,4-二氫苯并[c]亞噁庚_5(1H)-基)-N-(3,4-二氫-2(ih)-啥唑啉酮_5_基）乙醯胺之合成 標題化合物（99.8 mg)係藉由描述於pct公開案第 07/010383號所述方式製備之(E)_(8三氟甲基_3,4_二氫苯并 [c]S°惡庚-5(1H)-基）乙酸（117 mg)，藉由類似於使用於實施 20例1之< 步驟7>的方法獲得，為淡黃色固體。 下述化合物係由上述式（1幻所代表之已知芳基胺及使 用於上述實施例之羧酸〔上述式(Vm)〕，藉由類似於使用 於實施例1之< 步驟7>中之方法獲得。 (實施例67)作)-2-(7-三氟曱基-2,2-二乙基笨并二氫亞吡喃 257 200902002 -4-基)-N-(3,4-二氫-1-甲基-2(1H)喹啉酮-7-基）乙醯胺 (實施例68) (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并问亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(l,4-二氫-3(2H)-異喹啉酮-6-基）乙醢胺 (實施例69)作)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞吡喃 5 -4-基)-N-(l,4-二氫-3(2H)-異喹啉酮-6-基）乙醯胺 (實施例70 )(E)-2-(7-三氟曱基-2,2-二曱基苯并二氫亞吡喃 -4-基)-N-(3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-5-基）乙醯胺 (實施例71 )(E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃-2,1，-亞環 丁烧]-4-基)-N-(3,4-二氮-2 (1H)-啥琳嗣-5-基）乙酿胺 1〇 (實施例72 ) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-雙（甲氧基甲基)苯并二 虱亞°比喃-4-基)-N-(3,4-二氫-2(1H)-0奎嚇酮-5-基）乙酿胺 (實施例73 )(E)-2-(7-三氟曱基-2,2-二曱基笨并二氫亞β比喃 -4-基)-Ν-(2-曱基-4Η-苯并[1，4]°惡嘻-3-酮-6-基）乙酸胺 (實施例74 )(Ε)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞0比喃 15 基）-Ν-(2-(2-經乙基)-4Η-苯并[1，4]°惡唤-3-酮-6-基）乙醯 胺 (實施例75 )(Ε)-2-(7-三氣甲基-螺[苯并二氫d比喃_2，ι，_亞環 丁烧]_4·基)-Ν-(2,2·二甲基_4Η-苯并[I，4]。惡嗓_3_酮_6_基）乙 醯胺 20 (實施例76)(Ε)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫η比喃_2，ι，_亞環 丁烧]-4-基)-Ν-(2_甲基-4Η-苯并[I，4]噁嗪_3_酮_6·基）乙醢胺 (實施例77)(Ε)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃·2，Γ_亞環 丁烷]-4-基)-Ν-(2-(2-羥乙基)-4Η_苯并ρ，4]噁嗪_3_酮_6_基） 乙醯胺 258 200902002 (實施例78)(E)-2-(7-二氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞„比喃 -4-基)-N-(4H-笨并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基）乙醯胺 (實施例79 )(E)-2-(7-二氟曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞σ比喃 -4-基)-Ν-(2-曱基-4Η-苯并[1，4]π惡嗪-3-酮-6-基）乙醯胺 5 (實施例80)(Ε)-2-(7-三氟曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞吡喃 -4-基)-Ν-(4-甲基-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-6-基）乙醯胺 (實施例81 )(Ε)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吡喃 _4_基)-Ν-(2,4·二甲基-4Η-苯并[1，4]°惡》秦-3-酮-6-基）乙酿胺 (實施例82 )(Ε)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞α比喃 10 -4-基）-Ν-(2,2,4-三甲基-4Η-苯并[1，4]°惡嗪-3-酮-6-基）乙醯 胺 (實施例83)(丑)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吡喃 -4-基）-Ν-(2-(2-經乙基）-4Η-苯并[1,4]°惡嗓-3-酮-6-基）乙醯 胺 15 (實施例84)(Ε)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃_2,1，-亞環 丁烷]-4-基)-Ν-(2Η-苯并[1,4]噁嗪-3(4Η)-酮-8-基）乙醯胺 (實施例85)(丑)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吡喃 -4-基)-Ν-(2Η-苯并[1，4]°惡嗪-3(4Η)-酮-8-基）乙醯胺 (實施例86)(Ε)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃_2，1，-亞環 20 丁烷 Μ-基)-Ν-(4-(2-羥乙基)-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-6- 基）乙醯胺 (實施例87)(E)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃-2,1，-亞環 丁烷]-4-基)-N-(3,4-二氫-4-甲基-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基）乙 醯胺 259 200902002 (實施例88 )(Ε)_2_(7·三氟甲基_2,2_二乙基苯并二氫亞〇比喃 -4-基)-N-(3,4-二氫-4-甲基-2H-笨并[M]嚼嗓_6_基）乙酿胺 下述化合物係由藉由與使用於實施例3〇之方法相同的 方法製備之上述式(IX)所代表的芳基胺，以及使用上述實施 5例中之羧酸[上述式(VHI)]，藉由類似於使用於實施例丨之< 步驟7>中之方法製備。 (實施例89) (E)-2-(8-三氟曱基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基）-N-(3,4-二氫-3-(N-甲基 _n-(2-羥乙基）胺 基)-2(1Η)-喹啉酮-7-基）乙醯胺 10 (實施例9〇) (E)-2-(8-三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3-(順-2,6-二曱基嗎啉_4_基)_3 4_二氫_2(1h)_ 喧嚇^嗣-7-基）乙酿胺 (實施例91 ) (E)-2-(8-三氟甲基_3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3-(4,4-二氟哌啶小基)_3,4_ 二氫-2(1H)-喹啉 15 嗣_7-基）乙驢胺 (實施例92) (E)-2-(8-三氟甲基_3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3-((S)-3-氟。比 m _ 基)_3,4_ 二氫·2( 1H)-喹 啉酮-7-基）乙醯胺 (實施例93) 20 (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 _5(2H)_基)_N_(3_ 經基曱基-2(1 Η)-啥淋酮-7-基）乙酿胺之合成 <步驟1>3-經基曱基-7-石肖基酮之合成 在-50°C下’將六曱基二矽氮烷鋰之1 N四氫呋喃（63.40 mL)溶液添加至3-經基丙酸甲酯（3.00 g)之四氫吱喃（60.0 260 200902002 mL)溶液，以及在】^；下攪拌反應混合物3〇分鐘。將混a 物冷卻至-5〇t，以及接著逐滴添加2,4_二硝基苯甲醛(5幻 g)之四氫呋喃（6.00 mL)溶液。在室溫下攪拌混合物丨小時。 將水添加至混合物甲。利用乙酸乙酯萃取混合物依序利用 5水及飽和食鹽水溶液沖洗有機層，以及在無水硫酸鈉上乾 燥。在減壓下蒸發掉溶劑。利用矽膠管柱層析法純化殘^ 物（洗出液；正己烷··乙酸乙酯=9〇 : 1〇，5〇 : 5〇至〇 . 100)。獲得標題化合物（126 g)，為淡橘色油狀物。 <步驟2>7-胺基-3-羥基甲基-2(1H)-喹啉酮之合成 10 標題化合物(0.23 g)係由實施例93之< 步驟1>中製傷 之化合物（3.00 g)，藉由類似於使用於實施例丨之〈步驟6> 中之方法獲得，為棕色固體。 〈步驟3 > (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3-經基曱基-2(1H)-啥啉嗣-7-基）乙醯胺之合 15 成 標題化合物(42.8 mg)係由實施例93之< 步驟2>中製 備之化合物（50·0 mg)，及實施例1之< 步驟4>中製備之化 合物(71.56 mg)，藉由類似於使用於實施例丨之< 步驟7>中 之方法獲得，為淡黃色固體。 20 下述化合物係由實施例93之< 步驟2>中製備之化合 物，以及使用上述實施例中之羧酸[上述式(VIII)]，藉由類 似於使用於實施例1之< 步驟7>中之方法獲得。 (實施例94)(E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞。比嘀 -4-基)-N-(3-經基曱基_2(1H)-喧琳酮-7-基）乙醯胺 261 200902002 (實施例95)作)-2-(7-三氟曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞吡喃 -4-基)-N-(3-羥基曱基-2(1H)-喹啉酮-7-基）乙醯胺 (實施例96)(E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃-2，1’-亞環 丁烧]-4-基)-N-(3-經基甲基-2( 1 Η)-σ奎琳嗣-7-基）乙酿胺 5 (實施例97) (Ε)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2Η)-基)-Ν·(3-(Ν-甲基-Ν-乙基）胺基-2(1Η)-喹啉酮-7-基）乙醯胺 之合成 <步驟1> 3-溴-1,2-二氫-7-硝基-2-氧代喹啉之合成 10 在〇°C下，將溴（1.75 mL)添加至1，2-二氫-7-硝基-2-氧 代-3-喹啉羧酸(4_00 g)之吡啶(44.0 mL)溶液中，在l〇〇°C至 120°C下攪拌混合物1.5小時。使混合物冷卻。接下來，添 加1 N之鹽酸以使溶液成酸性。藉由過濾收集沈澱物及利用 水沖洗。獲得標題化合物(2.78 g)，為棕色固體。 15 〈步驟2>3-(N-乙基甲基)胺基-1,2-二氫-7-胺基-2-氧代 唾淋之合成 將乙基甲基胺(0.16 mL)添加至實施例97之< 步驟1 > 中製備之化合物（50.0 mg)的Ν,Ν，-二曱基咪唑啉酮（1.〇 mL) 溶液，以及在120°C下，在密封管中加熱混合物a小時。。 20 冷卻混合物。將水添加至混合物中。藉由過濾收集所得之 沈澱物。在8 0 °C下將所收集之固體的乙酸（丨.〇 m l )及乙酸乙 酯（1.0 mL)之混合溶液，添加至鐵粉劑⑴1〇 g)之乙酸（1.〇 mL)懸浮液中。迴流反應物1小時。於冷卻後，使混合物接 受石夕藻土過濾、。利用飽和碳酸氫鈉水溶液中和濾液，以及 262 200902002 接著利用乙酸乙酯萃取。利用飽和食鹽水溶液沖洗有機 層，以及接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。 獲得標題粗化合物（33.0 mg)。 〈步驟3 > (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 5 _5(2H)-基)-N-(3-(N-甲基-N-乙基）胺基·2(1Η)-喹啉鲷-7-基) 乙醯胺之合成 標題化合物（34_3 mg)係由實施例97之< 步驟2>中製 備之化合物(40.00 mg)，及實施例1之 < 步驟4>中製備之化 合物(48· 17 mg)，藉由類似於使用於實施例1之< 步驟7 >中 10 之方法獲得，為淡黃色固體。 下述化合物係由藉由類似於使用於實施例58中之方法 製備之由式（IX)所代表之芳基胺，以及使用上述實施例中之 羧酸[上述式（VIII)]，藉由類似於使用於實施例1之〈步驟7 >中之方法製備。 15 (實施例98) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2(1Η)-喧啉酮-7-基）乙 醯胺 (實施例99 ) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4·二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)小曱基-2(1H)-喹啉酮 20 -7-基）乙醯胺 (實施例100 ) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞吡 °南-4-基)-N-(3-(4,4-二氟 〇底 u定 _1_ 基)-1-甲基-2(1H)-啥琳綱-7-基）乙醢胺 (實施例101 ) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃-2,1，-亞 263 200902002 環丁烷]-4-基）-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1 -基）-1 -甲基-2( 1 Η)-喹 淋嗣-7-基）乙酿胺 (實施例102) (Ε)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并间亞噁庚 -5(2Η)-基)-Ν-(3-(4-硫代嗎啉基)-2(1Η)-喹啉酮-7-基）乙醯胺 5 (實施例1〇3) (Ε)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(211)-基)-]^(3-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-基)-2(111)-喹啉酮-7- 基）乙醯胺 下述化合物係由藉由類似於使用於實施例39中之方 法，自6-硝基-4H-苯并[1，4]-°惡嗪-3-酮製備之6-胺基-4-(2-10苐二丁基一甲基碎烧氧基乙基)-4H-苯并[1，4]°惡σ秦-3-酮，以 及使用上述實施例中之羧酸[上述式（VIIIU，藉由類似於使 用於實施例1之< 步驟7>中之方法製備。 (實施例104) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞吼 喃_4_基）-N-(4-(2-羥乙基）·4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基）乙 15 醯胺 (實施例105) (E)-2-(7-三氟甲基_2,2-二乙基苯并二氫亞。比 喃_4_基)-N-(4-(2-經乙基MH_苯并[!，4]。惡嗓_3_嗣·6基）乙 醯胺 (實施例1G6) (Ε)-2·(7·三氟甲基.螺[苯并二氫π比喃心、亞 2〇環丁烧]_4-基）-ν-(4_(2_經乙基）_.苯并[】，4]噁嗓_3鲁6_ 基）乙醯胺 下述化合物係由藉由藉由類似於使用於實施例15之< 步驟2>及實施例39中之方法，自吵經乙基)_6石肖基唇 苯并[1，4]-鳴嗪-3-酮製備之6_胺基_2_(2•第三丁基二甲基石夕 264 200902002 炫氧基乙基)_4_甲基-4H-苯并[1，4]°惡嗓_3_酮，以及使用上述 實施例中之羧酸[上述式（VIII)]，藉由類似於使用於實施例1 之< 步驟7>中之方法製備。 (實施例107) (E)-2-(7-三氟曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞。比 5 喃-4-基)-N-(2-(2-羥乙基)-4-甲基-4H-笨并[1，4]嗔。桊-3-酮-6- 基）乙醯胺 (實施例108) (E)-2-(7-三氟曱基-螺[笨并二氫吡喃_2,1，-亞 環丁烧Μ-基）-N-(2-(2-羥乙基）-4-曱基-4H-苯并[1，4]噁唤 -3-酮-6-基）乙醯胺 1〇 (實施例109) (E)-2-(7-二氟甲基_2,2_二甲基苯并二氫亞〇比喃_4_ 基)-N-(3,3-二曱基-：2(1H)-二氫0弓卜朵酮-6-基）乙醯胺之合成 <步驟1>2,4-二硝基苯基乙酸甲酯之合成 將於甲醇(50.0 mL)中之10%鹽酸添加至2,4_二硝基苯 15基乙酸(25·0 g)之曱醇（150 mL)溶液中，將所得混合物迴流5 小時。使混合物冷卻。在減壓下蒸發掉溶劑。利用乙酸乙 酯萃取殘餘物。依序利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水溶液沖洗有機層’以及接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減 壓下蒸發掉溶劑。獲得標題粗化合物(28 6 g)，為淡橘色油 20 狀物。 <步驟2>2-甲基_2-(2,4-二硝基苯基）丙酸甲酯之合成 在0C下，在3〇分鐘内，將在實施例1〇9之< 步驟丨> 中 製備之化合物(27.10 g)之四氫呋喃（150.0 mL)溶液，逐滴添 加至氫化鈉（13.54 g)及碘甲烧(35.12 mL)之四氫呋喃（15〇〇 265 200902002 mLf浮液。在室溫下_混合似小時，以及迴流6小時。 使扣口物冷部。將飽和硫酸敍水溶液添加至混合物，接著 利用乙酸乙酯萃取。利用飽和食鹽水溶液沖洗有機層，以 及接著在無水硫酸納上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。利用 5石夕膠管柱層析法純化殘餘物（洗出液；正己炫：乙酸乙醋= 100 : ’ 95 : 5至90 : 10)。獲得標題化合物(6 3 g)，為淡 橘色油狀物。 <步驟3 >6-胺基_3,3-二甲基二氫吲哚_2·酮之合成 私題化合物（1.3 g)係由實施例1〇9之< 步驟2>中製備 10之化合物(6.30 g)，藉由類似於使用於實 施例1之 < 步驟6> 中之方法獲得，為棕色固體。 〈步驟4 > (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞吡喃 冬基)-N-(3,3-二甲基_2(1H)-二氫吲哚酮-6-基）乙醯胺之合 成 15 標題化合物(91.9 mg)係由實施例1〇9之< 步驟3>中製 備之化合物（50.0 mg)，及實施例24之〈步驟5>中製備之化 合物（0.12 g)，藉由與使用於實施例1之< 步驟7>之方法相 同的方法獲得，為淡白色固體。 下述化合物係由實施例109之 < 步驟3 >中製備之化合 20 物，以及使用於上述實施例之缓酸[上述式（VIII)]，藉由類 似於使用於實施例1之< 步驟7>中之方法製備。 (實施例110 ) (E)-2-(7-三氟甲基·螺[苯并二氫吡喃-2，1，·亞 環丁烷]-4-基)-N-(3,3-二甲基-2(1H)-二氫吲哚酮-6-基）乙醯 胺 266 200902002 (實施例111) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-雙（甲氧基甲基）苯并 二氫亞吡喃-4-基)-N-(3,3-二甲基-2(1H)-二氫吲哚酮_6_基) 乙醯胺 下述化合物係由藉由類似於使用於實施例丨4之 < 步驟 5 3>中之方法製備之由上述式(IX)所代表之芳基胺，以及使 用上述實施例中之羧酸[上述式(VIII)],藉由類似於使用於 實施例1之 < 步驟7 >中之方法製備。 (實施例112 ) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基）-N-(3-乙基-3,4-二氫-2( 1H)-喹唑啉酮_7_基）乙醯 10 胺 (實施例113 ) (E)-2-(7-三氟甲基_2,2_二甲基苯并二氫亞吼 喃-4-基)-N-(3-乙基-3,4-二氫-2(1Η)-喹唑啉酮-7-基）乙醯胺 (實施例114 ) (E)-2-(7-三氟甲基_2,2_二乙基苯并二氫亞吡 喃-4-基)-N-(3-乙基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮_7-基）乙醯胺 15 (實施例115) (E)-2_(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃，-亞 ¥ 丁烧]-4-基)-N-(3 -乙基-3,4-二氫-2(1H)-啥唾琳 __7_基）乙 醯胺 (實施例116 ) (E)-2-(8-三氟甲基·3,4_二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)善(3,4-二氫-3-(1-甲基乙基)_2(叫啥唑啉酮_7_ 20 基）乙醯胺 (實施例117 ) (E)-2-(7-三氟甲基_2,2_二甲基苯并二氣亞〇比 喃_4_基)|(3,4_二氫_3仆甲基乙基)_2(1H)_喹唑啉酮-7基） 乙醯胺 (實施例118 ) (E)-2-(7-三氟甲基_2,2_二乙基苯并二氫亞〇比 267 200902002 α南-4-基)-N-(3,4-二氫-3-(1-甲基乙基)_2(1H)_喧唾琳酮_7_基) 乙醯胺 (實施例119) (E)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫D比喃亞 環丁烧]-4-基)-N-(3,4-二氫-3-(1-甲基乙基)·2(ιη)-喹唑琳酮 5 -7-基）乙醯胺 (實施例120)(丑)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞〇比 喃-4-基)-Ν-(3,4- 一 虱-3-(2-^ 乙基)-2(1 Η)-喧唾琳酮 _7_基） 乙醯胺 (實施例121 ) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞。比 10喃冰基)-N-(3,4-二氫-3-(2-羥乙基)-2( 1H)-喧唑啉_ _7_基） 乙醯胺 (實施例122) (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并间亞嚼庚 -5(2H)-基)-N-(3,4-二氫冬(4-經丁基)_2(1H)_ 嗤唑啉 __7_ 基） 乙醯胺 15 (實施例123) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二曱基苯并二氫亞吼 喃-4-基）-N-(3,4-二氫-3-(4-羥丁基)-2(1Η)-啥唑啉 __7•基） 乙醯胺 (實施例124 ) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞〇比 喃-4-基）-N-(3,4-二氫-3-(4-羥丁基)-2(1Η)-嗜唑啉綱 _7_基） 20 乙醯胺 (實施例125 )(丑)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫D比喃—2^，-亞 環丁烷H-基)-N-(3,4-二氫-3-(4-羥丁基）-2( 1H)-喹唑琳綱 -7-基）乙醯胺 (實施例126 ) (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[b]亞觉庚 268 200902002 -5(2H)-基）-N-(3,4-二氫-3-((S)-2-羥丙基）-2(1Η)-喹嗤琳酮 -7-基）乙醯胺 (實施例127)(五)-2-(7-三氟甲基-2,2-二曱基苯并二氫亞吼 喃-4-基）-N-(3,4-二氫-3-((S)-2-羥丙基）-2(1Η)-喹唑啉酮-7-5 基）乙醯胺 (實施例128)作)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吼 σ南-4-基）-N-(3,4-二氮-3-((8)-2-¾ 丙基）-2(1 H)-唾。坐琳嗣-7_ 基）乙醯胺 (實施例129) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫。比喃-2，1’-亞 10 環 丁烷]-4-基)-N-(3,4-二氫-3-((S)-2-羥丙基)-2(1Η)-喹唑啉 酮-7-基）乙醯胺 (實施例130) (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并问亞噁庚 -5(2H) -基）-N~(3,4-二氮-3-((R)-2 -經丙基）-2( 1H)-喧 α坐琳嗣 -7-基）乙醯胺 15 (實施例131)旧)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞吼 喃-4 -基）-Ν-(3,4 -二鼠- 3-((R)-2 -經丙基）-2( 1Η) - °奎。坐淋嗣- 7-基）乙醯胺 (實施例132)出)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吼 喃-4-基)-N-(3,4-二氫-3-((R)-2-羥丙基）-2(1Η)-喹唑啉酮-7-20 基）乙醯胺 (實施例133) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃-2，1’-亞 環 丁烷]-4-基)-N-(3,4-二氫-3-((R)-2-羥丙基)-2(1Η)-喹唑啉 酮-7-基）乙醯胺 (實施例134 ) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 269 200902002 -5(2H)-基）-N-(3,4-二氫-3-(2-羥基-(S)-l-甲基乙基）_2(1H)- 喹唑琳酮-7-基）乙醯胺 (實施例135 ) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞吼 喃-4-基)-N-(3,4-二氫-3-(2-羥基-(S)-l-甲基乙基_2(1H)_喹唑 5 啉酮-7-基）乙醯胺 (實施例136 ) (E)-2-(7-三氟曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞。比 喃-4-基）-N-(3,4-二氫-3-(2-羥基-(S)-l-甲基乙基)_2(1H)_喹 唑啉酮-7-基）乙醯胺 (實施例137) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃_2，Γ_亞 1〇環丁烷]-4-基）-Ν-(3,4-二氫-3-(2-羥基-⑻小甲基乙 基)-2(1Η)-啥哇琳酮-7-基）乙醯胺 (實施例138) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基笨并二氫亞0比 °南-4·基)-N-(3,4-二氫-3-(2-羥基-(R)-l-甲基乙基)_2(1印_喹 唑琳酮-7-基）乙酿胺 15 (實施例139) (E)_2-(7-三氟甲基_2,2_二乙基苯并二氫亞。比 喃-4-基)-N-(3,4-二氫-3-(2-羥基-(R)-l-曱基乙基)_2(111)_喹 唑琳酮-7-基）乙醯胺 (實施例140) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吼喃_2,丨，-亞 環丁烷]-4-基）-N-(3,4-二氫-3-(2-羥基-(R)小甲基乙 20基)JOH)-喹唑啉酮-7-基）乙醯胺 (實施例141 ) (E)-2-(7-三氟甲基_2,2_二曱基笨并二氫亞吡 喃-4-基)-Ν-(3,4·二氫-3-(2-羥基-1-(羥基甲基）乙基)_2(1H)_ 喹唑啉酮-7-基）乙醯胺 (實施例142)(E)_2-(8-三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚 270 200902002 -5(2H)-基)-N-(3,4-二氫-3-(2-經基_2_甲基丙基)部H)嗤唾 啉酮-7-基）乙醯胺 (實施例143 ) (E)-2-(7-三氣曱基_2,2_二甲基苯并二氯亞〇比 鳴_4_基)-N-(3,4-二氫-3-(2-經基_2·曱基丙基)_2(1H)+坐琳 5 酮-7-基）乙醯胺 (實施例144 ) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吼务，-亞 壤 丁炫]-4-基)-N-(3,4-二氳-3-(2-經基_2_ 甲基丙基)_2(1H)_ 喹唑琳酮-7-基）乙醯胺 (實施例145 ) (E)-2-(7-三氟甲基·2,2.二乙基苯并二氮亞吨 10喃-4-基)-Ν·(3,4-二氫-3-(2-經基_2·甲基丙基)_2⑽_唾唾琳 酮-7-基）乙醯胺 (實施例146 ) (E)-2-(8-三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噪庚 -5(2H)-基)-N-(3,4-二氫-3-(四氫呋喃_2_基甲基)·2(1Η)喹唑 啉酮-7-基）乙醯胺 15 (實施例147) (Ε)-2-(7-三氟曱基-2,2-二甲基苯并二氫亞吡 喃-4-基)-Ν-(3,4-二氫-3-(四氫呋喃_2-基甲基)_2(1Η)_喹唑啉 酮-7-基）乙醯胺 (實施例148 ) (Ε)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吼喃·]，；!、亞 環丁烧]-4-基）-Ν-(3,4-二氫-3-(四氫呋喃_2_基甲基)_2(1印- 2〇 喹唑啉酮-7-基）乙醯胺 (實施例149 ) (Ε)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吡 喃-4-基)-Ν-(3,4-二氫-3-(四氫呋喃-2-基曱基)_2(m)_喹唑啉 酮-7-基）乙醯胺 下述化合物係由藉由類似於使用於實施例38及實施例 271 200902002 39中之方法製備之由上述式（IX)所代表之芳基胺，以及使用 上述實施例中之羧酸[上述式（VIII)]，藉由類似於使用於實 施例1之 < 步驟7 >中之方法製備。 (實施例150 ) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 5 ’Η)-基)善(3 +二氫小曱基_2(1H)_啥唾啉酮_7_基）乙醯 胺 (實施例151 ) (E)-2-(7-三氟甲基-苯并二氫亞D比喃_4_ 基)-N-(3,4-二氫-1-甲基_2(1H)_啥唑啉__7_基）乙醯胺 (實施例152 ) (E)-2-(7-三复曱基-2,2-二甲基笨并二氫亞吡 10喃_4_基)善(3,4-二氫小甲基部办喹唑啉酮j·基）乙酿胺 (實施例153 ) (E)-2_(7-三氟甲基·螺[苯并二氫吼喃_2，Γ_亞 環丁烧]-4-基)養(3,4-二氫_1_甲基-2(叫啥。坐琳嗣_7 醯胺 (實施例154 ) (Ε)-2-(7·三氟甲基-2,2·二乙基苯并二氯亞吼 15喃-4-基)-N-(l-甲基-3,4-二氫_2(1Η)_喧。坐琳附-基）乙酿胺 (實施例155 ) (Ε)-2-(8_三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基）-N-(3,4-二氫乙基_2(1H)_喧唑啉酮_7基）乙醯 胺 (實施例156 ) (E)-2-(7-三氟曱基_2,2_二甲基苯并二氫亞。比 20 °南·4_基)甚(3,4_二氫小乙基-叩办喹唑啉酮基）乙醮胺 (實施例157 ) (Ε)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃_2，丨，亞 環丁烷]-4-基)-Ν-(3,4-二氫乙基_2(1Η)-喹唑啉晒_7_基）乙 醯胺 (實施例158 ) (Ε)-2-(8_三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚 272 200902002 -5(211)-基）-1^-(3,4-二氫-3-乙基-1-曱基-2(111)-啥。坐琳|同_7 基）乙醯胺 (實施例159) (E)-2-(7-三氟曱基-2,2-二甲基苯并二氫亞吼 喃冬基)-N-(3,4-二氫各乙基-1-甲基·2(ιη)-噎唑啉g同_7_基) 5 乙醯胺 (實施例160 ) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞。比 喃-4-基)-N-(3,4-二氳-3-乙基-1-曱基-2(1H)-喹唑啉酉同_7_基） 乙醯胺 (實施例161 ) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[笨并二氫D比喃_2,丨，_亞 10環丁烷]-4-基)-N-(3-乙基-3，4-二氫-1 -曱基_2( 1H)-喹唑啉酮 -7-基）乙醯胺 (實施例162) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并问亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3,4-二氫-1-甲基-3-(1-曱基乙基)-2(1H)_喹唑 啉酮-7-基）乙醯胺 15 (貫施例163) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞吡 喃-4-基)-N-(3,4-二氫-3-(1-甲基乙基)_ι_甲基_2(丨H)_喹唑啉 酮-7-基）乙醯胺 (實施例164) (E)-2-(7-三氟曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞吡 喃-4-基)-N-(3,4-二氫-3-(1-甲基乙基)甲基_2(1H)喹唑啉 20 酮-7-基）乙醯胺 (實施例165 ) (E)-2-(7-三氟甲基_2,2-二甲基苯并二氫亞吡 喃_4-基)-N-(3,4-二氫-3-(2_羥乙基)小甲基喧唑啉酮 -7-基）乙醯胺 (實施例166 ) (E)-2-(7-三氟甲基_2,2_二乙基苯并二氫亞吡 273 200902002 喃-4-基)-N-(3,4-一氫-3-(2-經乙基)-1-甲基-2(1H)-喧嗤琳酉同 -7-基）乙醯胺 (實施例167) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫0比喃_2，；!、亞 環 丁烷]-4-基)-N-(3,4-二氫_3_(2-羥乙基)_!_ 甲基_2(1Η)·喹 5 唑啉酮-7-基）乙醯胺 (實施例168 ) (Ε)-2-(7-三氟曱基·2,2·二甲基苯并二氫亞。比 喃-4-基)-Ν-(3,4-二氫-3-(3-羥丙基)-1-曱基_2(111)_喹唑啉酮 -7-基）乙醯胺 (實施例169 ) (E)-2-(7-三氟甲基_2,2_二乙基苯并二氫亞吼 10喊-4-基)善(3,4-二氫-3-(3-經丙基)小曱基_2(1H)+圭琳酮 •7-基）乙醯胺 (實施例170 ) (E)-2-(7.三版甲基-螺[苯并二氫吼喃_2, i，_亞 環丁烧H-基)-N-(3,4-二氫_3_(3_經丙基)小甲基_2(叫啥 唾琳酮-7-基）乙醢胺 (實施例171)聊_(8_三1甲基从二氫苯并问亞喔庚 -5(2H)-基)·Ν·(3,4·二氫_3_(2_經丙基)]_甲基_2(叫唾唾琳 酮-7-基）乙醯胺 (實施例172 ) (E)-2-(7-三銳甲基_2,2_二甲基笨并二氮亞〇比 喃-4-基)-N-(3,4-二氫_3·(2-絲_2_甲基丙基)]_甲基_2(即_ 20 喹唑琳酮-7-基）乙醯胺 (實施例173) (Ε)-2-(7-三a甲基螺[苯并二氫μ_2，γ 環丁烧]_4.基)|(3,4_二氫_3_(2•經基_2•曱基丙基)小甲 -2(1Η)-喹唑啉酮-7-基）乙醯胺 (實施例174 ) (Ε)-2-(7-三氟甲基_2,2_二乙基苯并二氮亞 274 200902002 喃-4-基)-N-(3,4-二氫-3-(2-羥基-2-曱基丙基)小曱基-2(1H)- 喹唑淋酮-7-基）乙酸胺 (實施例175) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并问亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3,4-二氫-3-(2-羥基-1·(羥基曱基）乙基)_ι_甲 5基-2(1H)-喧唾琳酮-7-基）乙醯胺 (實施例176 ) (E)-2-(7-三氟甲基_2,2_二甲基苯并二氫亞。比 喃-4-基）-N-(3,4-二氫-3-(2-羥基-1-羥基甲基乙基）]_甲基 -2(1H)-啥唾琳酮-7-基）乙醯胺 (實施例177 ) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吼 10喃-4-基）-N-(3,4-二氫-3-(四氫吡喃-4-基）-1-甲基-2(1H)-喹 唑琳酮-7-基）乙醯胺 (實施例178 ) (E)-2-(7-三氟曱基_螺[苯并二氫吼喃_2,丨，_亞 環丁烷]-4-基）-N-(3,4-二氫-3-(四氫吡喃-4-基）小甲基 -2(1H)-嗜唾琳酮-7-基）乙醯胺 I5 (實施例179) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞吡 喃-4-基）-N-(3,4-二氫-3-(四氫呋喃-2-基甲基）小甲基 -2(1H)-喧唾琳嗣-7-基）乙醯胺 下述化合物係由藉由類似於使用於實施例13中之方法 製備之5-胺基-3,4-二氫-1H-噎哇琳-2-酮，以及使用上述實 20施例中之羧酸[上述式（VIII)]，藉由類似於使用於實施例夏 之< 步驟7>中之方法製備。 (實施例180 ) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 _5(2H)_ 基)-N-(3,4-二氫-2(1Η)-〇|·哇琳酮 _5_基）乙酸胺 (實施例181 ) (Ε)-2-(7-三氟甲基·2,2-二甲基苯并二氫亞吼 275 200902002 味_4-基)-N-(3,4·二氫_2(1H)_啥唑啉酮_5_基）乙醯胺 (實施例182) (E)-2-(7-三氣曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞。比 喃-4-基)-N-(3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮_5_基）乙醯胺 (實施例183 ) (E)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃_2J，_亞 5環丁烷基)-N-(3,4·二氫-2(1Η)_喹唑啉酮_5_基）乙醯胺 下述化合物係由藉由類似於使用於實施例17中之方法 製備之5-胺基-3,4-二氫-2,2-二氧代-1Η-2，1，3-苯并噻二嗪， 以及使用上述實施例中之羧酸[上述式（vm)]，藉由類似於 使用於實施例1之< 步驟7>中之方法製備。 10 (實施例184) (Ε)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞。比 喃-4-基)-Ν-(3,4-二氫-2,2-二氧代-1Η-2，1，3-苯并噻二嗪_5_ 基）乙酿胺 (實施例185 ) (Ε)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吡 喃-4-基)-Ν-(3,4-二氫-2,2-二氧代-1Η-2，1,3-苯并噻二嗪_5_ 15 基）乙醯胺 (實施例186) (Ε)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃-2，丨、亞 環丁烷]-4-基)-Ν-(3,4-二氫-2,2-二氧代_1Η_ 2,1,3-苯并嘆二 嗪-5-基）乙醯胺 下述化合物係由藉由實施例24之實施例38之< 步驟1 20 >及實施例17中製備之由上述式(IX)所代表之芳基胺，以及 實施例24之 < 步驟5 >之化合物，藉由類似於使用於實施例 1之< 步驟7>中之方法製備。 (實施例187 ) (Ε)-2-(7-三氟甲基·2,2“二甲基苯并二氫亞吡 喃-4-基)-Ν-(3,4·二氫-2,2-二氧代-3-甲基-1Η- 2,1，3-苯并嗟 276 200902002 二嗪-7-基）乙醯胺 (實施例188 ) (Ε)_2-(7·三氟甲基_2,2_二甲基苯并二氯亞。比 喃_4_基)·Ν.(3,4_二氫_2,2_二氧代_3_(2_經乙基)孤2,以苯 并噻二唤-7-基）乙醯胺 5 10 下述化合物係由藉由實施例59之< 步驟1；>中製備之 化合物，以及使用於上述實施例之紐[上述式(vm)]，藉 由類似於使用於實施例1之〈步驟7>中之方法 曰 (實施例189 ) (E)-2-(7_三氣曱基_2,2_二甲基苯并二氯亞吼 喃-4-基)-N-(2,2-二氧代 _3,4-二 醯胺 (實施例190) (E)-2-(7-三氟甲基_2,2_二乙基苯并二氣亞吼 鳴-4-基)-N-(3,4-二氫_2,2-二氧代]H_21-苯并斜_7_基）乙 醢胺
(實施例191)⑹-2-(7-三氣甲基谓苯并二至V比喃亞 15環丁烧]-4-基)_N-(2,2-二氧代_3,4_二氫.仏苯并嗟唤_7_ 基）乙醯胺 (實施例192 ) (E)-2-(7-三氟曱基_2,2_雙（甲氧基甲基)苯并 一氫亞"比喃-4-基)_N-(2,2-二氧代_3,4_二氫u}苯并噻 嗪-7-基）乙醯胺 下述化合物係由實施例59之〈步驟中製備之化合 物藉由類似於使用於實施例26十之方法製備。 (實施例193 ) (Z)-2-(6-三氟甲基_3,3_二甲基·4_。惡_3,4_二氫 亞異喹琳-U2H)-基)-N-(2,2-:氧代_3,4-二氫.2J_苯并 噻嗪-7-基）乙醯胺 277 200902002 下述化合物係由藉由類似於使用於實施例5 9中之方法 製備之5-胺基-2,2-二氧基-3,4-二氫（1抝-2，1-苯并噻嗪，以及 使用上述實施例中之羧酸[上述式(VIII)]，藉由類似於使用 於實施例1之< 步驟7>中之方法製備。 5 (實施例194) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3,4-二氫-2,2-二氧代-1H-2,1-苯并噻嗪-5-基) 乙醯胺 (實施例195 ) (E)-2-(7-三氟曱基-2,2-二曱基苯并二氫亞吼 喃-4-基)-N-(3,4-二氫-2,2-二氧代-1H-2,1-苯并噻嗪-5-基）乙 10 醯胺 (實施例196 ) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞。比 喃-4-基)-N-(2,2-二氧代-3,4-二氫-1Η-2，1-苯并噻嗪-5-基）乙 醯胺 (實施例197) (E)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃-2,1’-亞 15 環 丁烷]-4-基)-N-(3,4-二氫-2,2-二氧代-lH-2，l-苯并噻嗪-5- 基）乙醯胺 (實施例198) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞。比喃-4-基)-]^-(3,4-二氮-2,2-二氧代-1-甲基-111-2，1-苯弁°塞°秦-7-基） 20 乙醯胺之合成 將碳酸鉀（1.63 mg)及碘曱烷(3.04 mg)依序添加至實施 例189中製備之化合物（5.00 mg)之N，N-二曱基曱醯胺（1.00 mL)溶液，以及在室溫下攪拌混合物3小時。將水添加至反 應混合物，以及利用乙酸乙酯萃取。利用飽和食鹽水溶液 278 200902002 沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，以及在減壓下蒸發掉 溶劑。藉由製備型薄層色層分析法（顯影劑；正己烷：乙 酸乙酯= 50:50)，獲得標題化合物(4.6mg) ’為白色固 體。 5 下述化合物係由實施例190中製備之化合物或實施例 191中製備之化合物，藉由類似於使用於實施例198中之方 法製備。 (實施例199 ) (E)-2-(7-二氟曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞〇比 喃-4-基)-Ν-(3,4-二氫-1-甲基-2,2-二氧代-1Η-2，1-苯并π塞σ秦 10 -7-基）乙醯胺 (實施例200 )斤)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫η比喃_2，ι，_亞 環 丁烧]基)-N-(3,4_二氫-2,2-二氧代-1-甲基-1H- 2,1-苯并 噻嗪-7-基）乙醯胺 (實施例201) 15 (E)-2-(7_三氟曱基-螺[笨并二氫吡喃_2，Γ-亞環丁燒]_4_ 基)-Ν-(6-氣-2Η-1,4-苯并噁嗪_3(4Η)-酮-8-基）乙醯胺之合成 <步驟1>8-胺基-6-氣-4Η-苯并[1，4]噁嗪·3_酮之合成 在0°C下’將6-氯-8-硝基惠苯并[Μ]α€ι^_3_嗣(〇 4〇 g) 之四氫呋喃（14.0 mL)-乙醇(7.〇 mL)溶液逐滴添加至亞硫酸 2〇氫鈉(4.90 g)之水(21.0 mL)溶液中。在相同溫度下擾拌混合 物1小時’以及在室溫下_隔夜。㈣和微氫鈉水溶液 添加至反應混合物，以及利用二氣甲烧萃取。利用飽和食 鹽水溶液沖洗有機層，以及在無水硫酸納上乾燥。在減壓 下蒸館掉溶劑’獲得標題化合物(〇·24 g)，為淡掠色固體。 279 200902002 <步驟2>(E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃-2,1’-亞環丁 烷]-4-基）-N-(6-氯-2H-M-苯并噁嗪-3(4H)-酮-8-基）乙醯胺 之合成 標題化合物（81.0 mg)係由實施例201之〈步驟1>中製 5 備之化合物（50·0 mg)及(E)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡 喃-2，1’-亞環丁烷]-4-基）乙酸(79.12 mg)，藉由與使用於實施 例1之< 步驟7>之方法相同的方法獲得，為黃色固體。 下述化合物係由藉由類似於使用於實施例3 9中之方 法，自6-氯-8-硝基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮製備之由上述式 10 (IX)所代表之芳基胺，以及使用上述實施例中之羧酸[上述 式(VIII)]，藉由類似於使用於實施例1之〈步驟7>中之方 法製備。 (實施例202 ) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞。比 喃-4-基）-N-(4-甲基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)-酮-8-基）乙醯 15 胺 (實施例203) (E)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃-2,1’-亞 環丁烷]-4-基)-N-(4-甲基-2H-苯并[1，4]噁嗪-3(4H)-酮-8-基） 乙醯胺 (實施例204 ) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 20 -5(2H)-基）-N-(4-乙基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)-酮-8-基）乙 醯胺 (實施例205 ) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二甲基苯并二氫亞。比 喃-4-基）-N-(4-乙基-2H-苯弁[1，4]惡α秦-3(4H)-嗣-8-基）乙酉盘 胺 280 200902002 (實施例206) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吡 喃-4-基）-N-(4-乙基-2H-苯并[1，4]噁嗪-3(4H)-酮-8-基）乙醯 胺 (實施例207) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吼喃-2，1’-亞 5 環丁烷]-4-基)-N-(4-乙基-2H-苯并[1，4]噁嗪-3(4H)-酮-8-基) 乙醯胺 (實施例208)(£)-2-(7-三氟曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞吼 喃-4-基)-N-(4-(3-羥丙基)-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)-酮-8-基) 乙醯胺 10 (實施例209) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃-2,1，-亞 環 丁烷]-4-基)-N-(4-(3-羥丙基)-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)-酮-8-基）乙醯胺 (實施例210) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)-15 基)-N-(3-(4-嗎σ林基)-3,4-二氯-2(1 Η) -σ奎#木@同-7-基）乙酸胺鹽 酸鹽之合成 將10%之鹽酸甲醇溶液（112 // L)添加至實施例30之 <步驟4>中製備之化合物（0.14 g)之二氯甲烷(6.0 mL)-甲 醇(6.0 mL)溶液，以及在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓 20 下蒸發掉溶劑。將乙醚添加至殘餘物，以及固化以獲得標 題化合物（131 mg)，為淡黃色固體。 (實施例211 ) (E)-2-(8-三氟曱基-3，4-二氫笨并[b]亞噁庚 -5(2H)-基)-N-(3-(4-嗎啉基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）乙 醯胺曱磺酸鹽之合成 281 200902002 標題化合物（141 mg)係由實施例30之< 步驟4>中製 備之化合物（0.14g)及甲磺酸(310//L)，藉由類似於使用於 實施例210中之方法獲得，為淡黃色固體。 (實施例212、213) 5 (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二曱基苯并二氫亞〇比喃-4- 基)-N-(3-(4-嗎啉基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮-7-基）乙醯胺之 光學活性異構物之解析 標題光學活性化合物係由實施例3 0之 < 步驟3 >中製 備之化合物之對掌解析所製備之鏡像異構物（每一異構 10 物；1.20 g)，及實施例24之〈步驟5>製備之化合物（1.39 g)，藉由類似於使用於實施例34及35中之方法獲得。 實施例212之化合物（1.95 g，淡黃色粉劑，100%ee， 滯留時間9.4分鐘） 實施例213之化合物（2.02 g，淡黃色粉劑，99·6%， 15 滯留時間15.6分鐘） 光學純度係藉由Η P L C分析測定，使用掌性管柱層析法 (管柱：CHIRALCEL OJ-H ( 0.46 X 25.0 cm)，由 Daicel Chemical Industries, Ltd.製造，溶劑：正己院：乙醇=50 : 50，流速：1.0 mL/min，UV : 254 nm)。 20 (實施例214) (E)-2-(7-三氟曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞吼喃-4-基）-N-(2,3-二氫-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-8-基）乙醯胺之 合成 <步驟1 > 8-胺基-2,3-二氫-4-甲基-4沁苯并[1，4]噁嗪之合 282 200902002 成 標題化合物（94.0 mg)係由8-胺基-4-曱基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮（0.18 g)，藉由與使用於實施例13之< 步驟1 >之方法相同的方法獲得，為橘色固體。 5 <步驟2 > (E)-2-(7-三氟曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞吡喃 -4-基)-N-(2,3-二氫-4-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-8-基）乙醯胺 之合成 標題化合物（24.7 mg)係由實施例214之< 步驟1>中製 備之化合物(30.0 mg)，及實施例60之 < 步驟4>中製備之化 10 合物（57.4 mg)，藉由與使用於實施例1之 < 步驟7>之方法 相同的方法獲得，為淡黃色固體。 下述化合物係由藉由類似於使用於實施例214中之方 法製備之由上述式（IX)所代表之芳基胺化合物，獲得以及使 用上述實施例中之羧酸[上述式(VIII)]，藉由類似於使用於 15 實施例1之< 步驟7>中之方法製備。 (實施例215 ) (E)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃-2,1’-亞 環丁烷]-4-基)-N-(2,3-二氫-4-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-8-基） 乙醯胺 (實施例216) (E)-2-(7-三氟曱基-2,2-雙（曱氧基曱基）苯并 20 二氫亞吼喃-4-基)-N-(2,3-二氫-4-甲基-4H-苯并[1,4]噁嗪-8- 基）乙醯胺 (實施例217) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吼 喃-4-基）-N-(2,3-二氫-4-乙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-8-基）乙醯 胺 283 200902002 (實施例218 ) (E)-2-(7-三氟曱基-2,2-雙（甲氧基甲基)苯并 二氫亞吡喃-4-基)-N-(2,3-二氳_4_乙基-4H-苯并[1,4]噁嗪-8-基）乙醯胺 (實施例219 ) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吼 5 喃-4-基)-N-(2,3-二氫-4-(3-羥丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-8-基) 乙醯胺 (實施例220 ) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吼喃-2,1，-亞 玉哀丁烧]-4-基）-N-(2,3-二氫-4-(3-經丙基）-4H-苯并[1,4]°惡嗓 -8-基）乙醯胺 10 (實施例221) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-雙（甲氧基甲基）苯并 一氫亞α比喃-4-基)-N-(2,3-二氫-4-(3-經丙基)-4H-苯并[1,4] 噁嗪-8-基）乙醯胺 下述化合物係由上述式（IX)所代表之已知芳基胺，以 及使用上述實施例中之羧酸[上述式（VIII)]，藉由類似於使 15用於實施例1之< 步驟7>中之方法製備。 (實施例222)(£)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吼 喃-4-基)-N-(3,4-二氫-1-甲基_2(1H)-喹啉酮-5-基）乙醯胺 (實施例223) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫η比喃_2，1，_亞 環丁烧Μ-基)-Ν-(3,4-二氫-1-甲基·2(ιη)_喹啉酮-5-基）乙醯 20 胺 (實施例224) (Ε)-2-(7-三氟曱基-2,2-雙（曱氧基甲基）苯并 二氫亞°比喃基)-Ν-(3,4-二氫-1-曱基-2(1Η)-喹啉酮-7-基） 乙醯胺 (實施例225 ) (Ε)-2-(7-三氟甲基-2,2-雙（甲氧基甲基）苯并 284 200902002 二氫亞吼喃-4-基)-N-(3,4-二氫七曱基部Η)·啥淋酮·5_基) 乙醯胺 (實施例226) (Ε)_2·(7-三氣？基，苯并二氫d比喃_2,3，善 甲基氣雜亞環丁烧] 5 乙醯胺 下述化合物係由實施例62之< 步驟4>中製備之化合 物及使用於上述實施例芳基胺[上述式㈣，藉由類似於使 用於實施例1之< 步驟7>中之方法獲得製備。 (實施例227)⑻_2_(2,2_雙（甲氧基甲基)_7_三氟甲基苯并 1〇二氫亞口比嗔-4-基)-N_(4_㈣乙基)秦苯并[Μ]σ惡嗪冬酮 6-基）乙酿胺 (實施例228 ) (Ε)-2-(7-三氟甲基_2,2_雙（甲氧基甲基)苯并 -氫亞D比喃-4-基)-Ν-(3,4-二氫_3_(2_經乙基)·2⑽_喧唆啉 酮-7-基）乙醯胺 15 (實施例229) (Ε)-2-(7-三氟甲基_2,2_雙（甲氧基甲基)苯并 一氫亞11比喃-4-基)-Ν-(3,4-二氫_3_(2_經乙基)小甲基_2㈣· 喹唑酮-7-基）乙醯胺 (實施例230 ) (Ε)-2-(7-三氟曱基_2,2_雙（曱氧基曱基)笨并 一氫亞吼喃-4-基)-Ν-(3,4-二氫_3_(2_經基_2_甲基丙基)」_甲 2〇基-2(1Η)-喹唑啉酮_7-基）乙醯胺 (實施例231 ) (Ε)-2-(7-三氟甲基_2,2_雙（甲氧基甲基）苯并 二氫亞吡喃-4-基)-Ν-(2,3-二氫_2-(2-羥乙基)-4-甲基-4Η-苯 并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基）乙醯胺 (貫施例232 ) (E)-2-(7-三氟曱基_2,2_雙（甲氧基曱基）笨并 285 200902002 二氫亞D比喃-4-基)-N-(3,4-二氫-2(1H)-喧唾琳酮_5_基）乙酸 胺 (實施例233 ) (E)-2-(7-三氟曱基_2,2_雙（曱氧基曱基）苯并 二氮亞°比喃-4-基)-N-(2,2-二氧代_3,4-二氫-1H-苯并[2，1]嗟 5 嗪-5-基）乙醯胺 下述化合物係由實施例63之< 步驟3 >中製備之化合 物，以及使用於上述實施例之芳基胺[上述式(ιχ)]，藉由類 似於使用於實施例63之< 步驟4>、<步驟5>及< 步驟6> 中之方法製備。 10 (實施例234) (Ε)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃_2,3，_队 甲基氮雜亞環丁烧]-4-基）-Ν-(3,3-二甲基_2〇η)_二氫0弓卜朵 酮-6-基）乙醯胺 (實施例235) (Ε)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃_2,3,屮_ 甲基II雜亞環丁烧]-4-基）-Ν-(2,3-二氫_4Η_苯并[丨,4]噪嗅 15 -3-酮-8-基）乙醯胺 (實施例236) (Ε)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃_2 3，_队 甲基氛雜亞環丁烧]-4-基)-Ν-(3,4-二氫·2(1Η)_喹唑琳酮-% 基）乙醢胺 (實施例237) (Ε)-2-(7-三氟甲基-螺[笨并二氫吡喃_2,3,_队 20甲基氮雜亞環丁烷]_4_基)_Ν-(2,2-二氧代-3,4-二氫-1Η-苯并 [2,1]噻嗪-7-基）乙醯胺 (實施例238) (Ε)-2-(7-三說甲基-螺[苯并二氫吡喃_2,3,_队 甲基氮雜亞環丁烷]-4-基)-Ν-(2,2-二氧代·3,4_二氫_1Η•苯并 [2，1]噻嗪-5-基）乙醯胺 286 200902002 下述化合物係由實施例194、實施例195、實施例196、 實施例197及實施例233中製備之化合物，藉由類似於使用 於實施例198中之方法製備。 (實施例239 ) (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚 5 -5(2H)-基)-N-(2,2-二氧代-3,4-二氫-1-甲基-1H-苯并[2，1]»塞 嗪-5-基）乙醯胺 (實施例240 ) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二曱基苯并二氫亞〇比 喃-4-基)-N-(2,2-二氧代-3,4-二氫-1-曱基-1H-苯并[2，1]噻嗓 -5-基）乙醯胺 10 (實施例241) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基笨并二氫亞吼 喃-4-基)-N-(2,2-二氧代-3,4-二氫小甲基_1H-笨并[2J]噻嗪 -5-基）乙醯胺 (貫施例242) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫D比喃_2，丨，_亞 環 丁烷]-4-基)-N-(2,2-二氧代_3,4-二氫-1-甲基-1H-苯并[2，1] 15 °塞嗪-5-基）乙酸胺 (實施例243 ) (E)-2-(7-三氟曱基_2,2_雙（甲氧基曱基;)苯并 二氫亞吡喃-4-基)-N-(2,2-二氧代·3,4_二氫_丨_甲基_1H_笨并 [2，1]噻嗪-5-基）乙醯胺 (實施例244) (E)-2-(7-三氟甲基_2,2_二乙基苯并二氫亞吡 20喃_4_基)_N_(2,2_二氧代-3,4_二氫-1-乙基-1H-苯并[2,1]噻嗪 -5-基）乙酿胺 (實施例245 ) (E)-2-(7-三氟甲基_2,2_雙（甲氧基甲基）苯并 二氫亞《比喃-4-基)-N-(2,2-二氧代_34_二氫乙基_1H_苯并 [2，1]°塞°秦-5-基）乙酿胺 287 200902002 (實施例246) (E)-2-(7-二氟甲基-2,2-二乙基苯丼二氫亞„比喊冬 基)-N-(2,2-二氣代-3,4-二氫-1-(2-經乙基)-iH-苯并[2，1]°塞 嗪-5-基）乙醯胺之合成 5 <步驟1 > (E)-2-(2,2-二乙基-7-三氟甲基-笨并二氫亞吡喃 -4-基)-N-(3,4-二氫-2,2-二氧代-l-(2-(t- 丁基二甲基石夕炫氧 基）乙基)-1Η-2,1-苯并噻嗪-5-基）乙醯胺之合成 將偶氮二羧酸二乙酯（40%之甲苯溶液）（72.7"L)添 加至實施例196中製備之化合物(40.0 mg)、2-(第三丁基二甲 10 基矽烷氧基）乙醇(28.5 mg)及三苯基膦（42.4 mg)之四氫呋 喃（3·0 mL)溶液，在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓下蒸 發掉溶劑’以及利用矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗出液； 正己烧.乙酸乙醋=5 · 1)，得到標題化合物(32.4 mg),為 無色非晶形物。 15 <步驟2 > (E)-2-(2,2-二乙基-7-三氟甲基-苯并二氮亞σ比咕 -4-基)-Ν-(3,4-二氫-2,2-二氧代-1-(2-羥乙基）_ιη-苯并[2,1] 噻嗪-5-基）乙醯胺之合成 標題化合物(20.5 mg)係由實施例246之〈步驟1>中製 備之化合物（31.4 mg)，藉由類似於使用於實施例15之<步 20驟6>中之方法獲得，為白色固體。 下述化合物係由實施例196中製備之化合物，藉由類似 於使用於實施例246中之方法製備。 (實施例247 ) (Ε)_2·(7·三氟甲基_2,2_二乙基苯并二氫亞吡 喃_4_基)_Ν-(2,2·二氧代-3,4-二氫-1-(3_羥丙基)_1Η-苯并[2，1] 288 200902002 噻嗪-5-基）乙醯胺 (實施例248)⑹·邮三氟甲基办二乙基苯并二氯亞吼 喃-4-基)-Ν·(2,2-二氧代_3,4_二氫小(2,甲氧基乙基)_m_苯 弁[2,1]嗟嘻-5-基）乙酿胺 (實施例249)(E).2仆三氟甲基办二乙基苯并二氣亞吼 南4基)-N-(2,2-_氧代_3,4_二氫小(環氧_2_基）曱基_1H-苯 并[2，1]嗟嗪-5-基）乙酸胺 下述化合物係由實施例233中製備之化合物，藉由類似 於使用於實施例246中之方法製備。 10 (貫施例25G) (ε)·2-(7·三氟甲基_2,2.雙（甲氧基甲基)苯并 二氫亞。比喃-4-基）-Ν-(2,2-二氧代-3,4-二氫-1-(2-羥乙 基)-1Η-苯并[2，1]噻嗪_5·基）乙醯胺 (實施例251 ) (E)-2-(7-三氟甲基_2,2-雙（甲氧基甲基)苯并 二氫亞°比喃-4-基）_N-(2,2-二氧代-3,4-二氫-1-(3-羥丙 15基)_1H_苯并[2，丨]°塞°秦-5-基）乙醯胺 (實施例252) (E)-2-(7-三氟甲基·2,2-雙（甲氧基甲基）苯并 二氫亞D比喃-4-基)-Ν-(2,2-二氧代-3,4-二氫-1-(2-甲氧基乙 基)-1Η-苯并[2，1]。塞嗪_5_基）乙醯胺 (實施例253 ) (Ε)-2-(7-三氟曱基-2,2-雙（曱氧基曱基）苯并 20二氫亞°比喃-4_基)秦(2,2-二氧代-3,4-二氫-1-(環氧-2-基）甲 基-1Η-苯并[2,1]»塞嗪_5-基）乙醯胺 下述化合物係由5-硝基-3,4-二氫-2(1Η)-喹啉酮，藉由 類似於使用於實施例39中之方法製備。 (實施例254 ) (Ε)_2-(7-三氟曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞吼 289 200902002 °南-4_基)-N-(3,4-二氫-1-乙基_2(1H)-喹啦酮·5·基）乙酸胺 (實施例255 ) (Ε)-2-(7-三氟曱基-2,2-雙（甲氧基甲基）苯并 二氳亞°比喃-4-基)-Ν-(3,4-二氫-1-乙基-2(1Η)-喹啉酮_5_基) 乙酿胺 5 下述化合物係由6-硝基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]噁嗪， 藉由類似於使用於實施例8及實施例1之< 步驟6>中之方 法製備。 (實施例256 )(扮-2-(7-三氟甲基-2,2-雙（甲氧基甲基）苯并 二氫亞°比喃-4-基)-Ν-(2,3-二氫-4-乙基-4Η-苯并[1,4]噁嗪-6_ 10 基）乙醯胺 下述化合物係由藉由類似於使用於實施例15之 < 步驟 2〉中之方法合成之2-(2-^乙基)-6-石肖基-2Η-苯并[1，4] °惡σ秦 -3(4Η)-酮製備之芳基胺[上述式(ΙΧ)]，以及使用上述實施例 中之羧酸[上述式(VIII)]，藉由類似於使用於實施例丨之< 步 15驟7>中之方法製備。 (實施例257 ) (Ε)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞。比 喃-4-基）-Ν-(2,3-二氫-2-(2-羥乙基)-4-乙基-4Η-苯并[1，4]嚼 嗪-3-酮-6-基）乙醯胺 (實施例258) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃_2,1，_亞 20環丁烷]·4_基）-N-(2,3-二氫-2-(2-羥乙基）-4-乙基-4H-苯并 [1，4] °惡嘻-3-嗣-6-基）乙酿胺 (實施例259 )阳-2-(7-三氟甲基-2,2-雙（甲氧基甲基）笨并 二氫亞。比喃_4-基)-N-(2,3-二氫-2-(2-羥乙基)-4-乙基-4H-苯 弁[1，4]α,^。秦_3_嗣-6-基）乙酿胺 290 200902002 (實施例260) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吡 喃-4-基)善(2,3-二氫-2,4-雙(2-經乙基)-411-苯并[1，4]。惡嗪 -3-蜩-6-基）乙醯胺 (實施例261 ) (E)-2-(7-三I曱基-螺[苯并二氫〇比〇南_2,1'_亞 5 環 丁烷]-4-基)-N-(2,3-二氫-2,4-雙（2-羥乙基）-4H-苯并[1，4] 噁嗪-3-酮-6-基）乙醯胺 (實施例262 )阳-2-(7-三氟甲基-2,2-雙（甲氧基甲基）苯并 二氫亞吡喃-4-基）-N-(2,3-二氫-2,4-雙（2-羥乙基）-4H-苯并 [1,4] °惡°秦-3-嗣-6-基）乙酿胺 10 下述化合物係由8-硝基-2Η-苯并[1，4]噁嗪-3(4Η)-酮， 藉由類似於使用於實施例39中之方法製備。 (實施例263 ) (Ε)-2-(7-三氟曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞吡 喃-4-基)-Ν-(2,3-二氫-4-(2-羥乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 -8-基）乙醯胺 15 (實施例264) (Ε)·2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫。比喃-2,1，-亞 % 丁烧]-4-基)-Ν-(2,3-二氫-4-(2-羥乙基)-4Η-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮-8-基）乙醯胺 (實施例265 ) (Ε)-2-(7-三氟甲基-2,2-雙（甲氧基甲基）苯并 —氫亞。比喃-4-基)-Ν-(2,3-二氫-4-(2-羥乙基)-4Η-苯并[1，4] 20 噁嗪-3-酮-8-基）乙醯胺 下述化合物係由8-胺基4-(2-羥乙基）-2Η-苯并[1，4]噁 嗪-3(4Η)-酮，藉由類似於使用於實施例214中之方法製備。 (實施例266) (Ε)-2-(7-三氟曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞吼 喃-4-基)-Ν-(2,3-二氫-4-(2-羥乙基)-4Η-苯并[1,4]噁嗪-8-基） 291 200902002 乙醯胺 (貫施例267)(丑)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫u比喃_2,1'_亞 環丁烷]-4-基)-N-(2,3-二氫-4-(2-羥乙基)_4H-苯并[1，4]噁嗪 -8-基）乙醯胺 5 (實施例268) (E)-2-(7-三氟曱基-2,2-雙（甲氧基甲基）苯并 二氣亞吼喃_4_基)-N-(2,3-二氫-4-(2-羥乙基)-4H-苯并[1,4] 噁嗪-8-基）乙醯胺 (實施例269) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫〇比喃-2,4，-四氫亞。比喃]_4_ 1〇基)-N-(3,4-二氫·2(1Η)-啥啉酮_7·基）乙醯胺之合成 <步驟1 > 7-二氣甲基-螺[苯并二氫D比喃_2,4’-四氫13比喃]_4_ 酮之合成 標題化合物(2.98 g)係由實施例24之< 步驟丨> 中製備 之化合物(6.0 g)及四虱吼°南-4-酮(3.24 g),藉由類似於使用 15於實施例24之〈步驟2>中之方法製備，為淡橘色固體。 〈步驟2>2_(4_經基-7-三I甲基.螺[苯并二氫m4，_四 氫吡喃]-4-基）乙酸乙酯之合成 標題化合物(2.40 g)係由實施例269之< 步驟丨〉中製 備之化合物（1.60 g)，藉由類似於使用於實施例6〇之< 步驟2 20 >中之方法獲得，為黃色油狀物。 〈步驟3>2-(4-經基·7-三1甲基螺[苯并二氫吼喃_2,4，_四 氫°比喃]-4-基）乙酸之合成 標題化合物（1.48 g)係由實施例269之〈步驟2〉中製 備之化合物(2.09 g)，藉由類似於使用於實施例以〈步驟4 292 200902002 >中之方法製備，為淡黃色固體。 <步驟4> (E)-2-(7-二氣甲基-螺[苯弁二氮。比喃-2,4’-四氮亞 吡喃]-4-基）乙酸之合成 標題化合物（1_22 g)係由實施例269之〈步驟3 >製備 5 之化合物（1.48 g)，藉由類似於使用於實施例60之< 步驟4 >中之方法製備，為白色固體。 <步驟5 > (E)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃-2,4’-四氳亞 π比喃]-4-基)-N-(3,4-二氮-2( 1H)-0奎淋嗣-7-基）乙酿胺之合成 標題化合物（31.0mg)係由實施例269之 < 步驟4>中製 10 備之化合物（78.9mg)，藉由類似於使用於實施例1之< 步驟7 >中之方法製備，為白色固體。 下述化合物係由實施例269之 < 步驟4 >中製備之由上 述式（IX)所代表之已知芳基胺，藉由類似於使用於實施例1 之< 步驟7>中之方法製備。 15 (實施例270)印)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃-2,4'-四 鼠亞π比喃]-4 -基)-N-(3,4 -二鼠-1 -甲基-2(1 H) -0奎淋嗣-7-基）乙 酸胺 (實施例271) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫。比喃-2,4’-四 氮亞0比喃]-4-基）-N-(3,4-二鼠-2(1Η)-α奎琳嗣-5-基）乙酸胺 20 (實施例272)(E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃-2,4'-四 氫亞。比喃]-4-基)-Ν-(2,3-二氫-2-甲基-4Η-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-6-基）乙醯胺 下述化合物係由使用於上述實施例之芳基胺[上述式 (IX)]及實施例269之〈步驟4>中製備之化合物，藉由類似 293 200902002
氫亞°比喃]-4-基)-Ν-(2,3-二盡 二氟甲基-螺[苯并二氫π比喃_2,4’_四 二氫·4Η-苯并[I,4]»惡嗓冬酮冬基) 乙醯胺
10 基）乙醯胺 (貫施例276) (Ε)-2-(7-三氟甲基螺[苯并二氫。比喃_2,4，_四 氫亞°比喃]-4-基)-Ν-(2,3-二氫-4-甲基-4Η-苯并[1，4]噁嗪-8- 基）乙醯胺 (貫施例277) (Ε)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫„比喃_2,4，_四 15氫亞吡喃]基)_Ν-(3,4-二氫-3-(2-羥乙基)-2(lH)-喹唑啉酮 -7-基）乙醯胺 (實施例278) (E)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫〇比味_2,4'-四 氫亞11比喃]-4-基）-N-(3,4-二氫-3-(2-羥乙基）-1-曱基_2(1H)_ 坐琳酮-7-基）乙醯胺 2〇 (實施例279) (Ε)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃_2,4匕四 氫亞°比喃]-4-基)-Ν-(3,4-二氫-2(1Η)-喧唑啉酮-5-基）乙醯胺 (實施例280)(丑)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫。比σ南_2,4'_四 氫亞°比。南]-4-基)备(2,2-二氧代-3,4-二氫-111-苯并[2,1]噻嗪 -7-基）乙醯胺 294 200902002 (實施例281 ) (E)-2-(7-三氟曱基.螺[苯并二氫吼鳴^，四 氫亞°比°南H-基)-N-(2,2-二氧代_3,4_二氫_1H苯并[2,小塞嗅 -5-基）乙醯胺 ' 下述化合物係由類似於使用於實施例59之方法製備之 5 5-胺基-2,2·二氧代-3,4-二氫-脱上苯并嗟嗪，以及藉由描 述於PCT公開帛第07/010383號所述方式製備之(E)_(8_三氣 曱基-3,4-二氫苯并[c]亞嚼庚_5(叫基）乙酸⑴？mg)，藉由 類似於使用於實施例1之< 步驟7>中之方法製備。 (實施例282 ) (E)-2-(8-三氟曱基_3,4_二氫苯并[c]亞噁庚 10 -5(1Η)-基)·Ν-(2,2-二氧代·3,4-二氫 _1H苯并以]。塞嗅_5_基) 乙醯胺 下述化合物係由實施例281、實施例238及實施例282 中製備之化合物，藉由類似於使用於實施例39之< 步驟 中之方法製備。 15 (實施例283 )(£)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吼喃-2,4'-四 氫亞吼喃]-4-基）-N-(2,2-二氧代_3,4-二氫-1-甲基-1H_苯并 [2,1]噻嗪-5-基）乙醯胺 (實施例284 ) (E)-2-(8-三氟甲基-3，4-二氫苯并[c]亞噁庚 -5(1H)-基)-N-(2,2-二氧代_3,4-二氫-1-甲基-1H-苯并[21]噻 20 嗪-5-基）乙醯胺 (實施例285 ) (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吡喃_4_ 基）-N-(3,4-二氫-3-乙基·2(1Η)-唾唾琳酮-5-基）乙醯胺之合 成 295 200902002 <步驟1 >N-(2-胺基-6-硝基苯甲基）_2_硝基苯磺醢胺之合 成 在冰冷卻下’將2-硝基笨磺醯氯(0.70 g)及三乙胺(〇·63 mL)依序添加至2_胺基硝基苯甲基胺(0.50 g)之二氣曱烷 5 (50 mL)溶液，以及在室溫下攪拌混合物3小時。將飽和碳 酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，以及利用二氯甲烷萃取 混合物。依序利用水及飽和食鹽水溶液沖洗有機層，以及 在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。利用正己炫 /乙趟固化殘餘物，獲得標題化合物（84〇mg)，為黃色固體。 10 〈步驟2 > N-(2-胺基-6-硝基苯甲基)_N-乙基-2-硝基苯磺醯 胺之合成 標題化合物（0.66 g)係由實施例285之< 步驟1 >中製 備之化合物(0.84 g)，藉由與使用於實施例198之< 步驟1> 之方法相同的方法製備，為黃色固體。 15 <步驟3>N-(2-胺基-6-硝基苯甲基)，N-乙基胺之合成 將氫氧化經單水合物(0.29 g)及魏基乙酸(0.24 mL)依 序添加至實施例285之〈步驟2>中製備之化合物(0.66 g)之 N，N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液。在室溫下攪拌反應混合物1 小時。將1 N之氫氧化鈉水溶液添加至混合物中，以及利用 20乙酸乙酯萃取。依序利用1 N之氫氧化鈉、水及飽和食鹽水 溶液沖洗有機層，以及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸 發掉溶劑’獲得標題化合物(〇·3ΐ g)，為黃色固體。 〈步驟4>3 -乙基-5-确基-3,4-二氫-2(1H)啥σ坐琳酮之合成 標題化合物（0.20 g)係由實施例285之 < 步驟3 >中製 296 200902002 備之化合物（0 · 2 9 g)，藉由類似於使用於實施例12之 < 步驟1 >中之方法製備，為黃色固體。 〈步驟5>5-胺基-3 -乙基-3,4-二氮-2(1 H)13查唾嚇銅之合成 標題化合物（0.16 g)係由實施例285之< 步驟4>中製 5 備之化合物（0.20 g)，藉由類似於使用於實施例1之< 步驟6 >中之方法製備，為棕色固體。 <步驟6 > (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吼喃 -4-基）-N-(3,4-二氫-3-乙基-2(1H)-喹唑啉酮-5-基）乙醯胺之 合成 10 標題化合物（54.1 mg)係由實施例285之< 步驟5>中製 備之化合物（30 mg)，藉由類似於使用於實施例1之< 步驟7 >中之方法製備，為白色固體。 下述化合物係由實施例2 8 5之 < 步驟5 >中製備之化合 物，及上述實施例中使用之羧酸[上述式(VIII)]，藉由類似 15 於使用於實施例1之< 步驟7>中之方法製備。 (實施例286) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吼喃-2,Γ-亞 ί哀丁烧]-4-基)-Ν-(3,4 -二鼠-3 -乙基-2(1 Η) -σ奎α坐琳綱-5-基）乙 醯胺 (實施例287 ) (Ε)-2-(7-三氟甲基-2,2-雙（甲氧基甲基）苯并 20 一鼠亞°比喃-4 -基）-Ν-(3，4 -.—鼠-3-乙基-2( 1Η)-啥〇坐°林嗣-5_ 基）乙醯胺 (實施例288) (Ε)-2-(7-三氟曱基-2,2-二乙基苯并二氫亞吼喃-4-基）-Ν-(3，4-二氫-1 -甲基-2( 1Η)-喹唑啉酮-5-基）乙醯胺之合 297 200902002 成 〈步驟1 >N-(2-胺基-6-硝基苯甲基)-N-(3,4-二曱氧基苯甲 基)-2-硝基苯磺醯胺之合成 標題化合物(2.63 g)係由實施例285之〈步驟1 >中製 5 備之化合物(2.00 g)及藜蘆醇（1.43 g)，藉由類似於使用於 實施例246之< 步驟1>中之方法製備，為黃色固體。 <步驟2 > N-(2-胺基-6-硝基苯曱基)-N-(3,4-二甲氧基苯曱 基)胺之合成 標題化合物（0.66 g)係由實施例288之 < 步驟1 >中製 10備之化合物（1.04 g)，藉由類似於使用於實施例285之< 步驟 3>中之方法製備，為黃色固體。 <步驟3 > 3-(3,4-二曱氧基苯甲基硝基-3,4-二氫-2(1H)-0奎0坐琳酮之合成 標題化合物(0.62g)係由實施例288之< 步驟2>中製備 15之化合物(〇.95g)，藉由類似於使用於實施例12之< 步驟 中之方法製備，為淡紅色固體。 〈步驟4> 5-胺基-1-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喧唾琳_之合成 將碳酸鉀（0.36 g)及碘曱烷(0.16 mL)添加至實施例288 之〈步驟3>中製備之化合物（0·30 g)之N，N_二曱基甲醯胺 20 (8·0 mL)溶液，以及在4〇t下攪拌混合物3小時。接下來， 將碳酸鉀(0.36g)及碘曱烷(0.16mL)添加至溶液中，以及在 40°C下攪拌混合物3小時。將水添加至反應混合物，以及利 用乙酸乙酯萃取。利用飽和食鹽水溶液沖洗有機層，以及 在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。將三氟乙酸 298 200902002 (4_0 mL)添加至殘餘物’以及在室溫下攪拌混合物4.5小 時。將1 N之氫氧化鈉溶液添加至反應混合物，利用乙酸乙 酯萃取。利用飽和食鹽水溶液沖洗有機層，以及在無水硫 酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。將10%之Pd-C(30 mg) 5添加至殘餘物之曱醇(8.0 mL)溶液，在氫氣環境下，在室溫 下攪拌1小時。使反應混合物經過矽藻土過濾。在減壓下蒸 餾掉溶劑。利用矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗出液；二 氯甲烧.甲醇=9 . 1 )。獲得標題化合物（6〇_〇 mg)，為白 色固體。 1〇 〈步驟5 > (E)-2-(7-三氟甲基-2,2-二乙基苯并二氫亞吡喃 -4-基)-N-(3,4-二氫-1-甲基-2(1H)-喹唑啉酮-5-基）乙醯胺之 合成 標題化合物（3.9mg)係由實施例288之〈步驟4>中製 備之化合物（17.0mg)’藉由類似於使用於實施例丨之< 步驟7 15 >中之方法製備，為白色固體。 下述化合物係由實施例288之< 步驟6>中製備之化合 物，以及使用上述實施例中之羧酸[上述式（vm)]，藉由類 似於使用於實施例1之< 步驟7>中之方法製備。 (實施例289) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃_2，丨，_亞 20環丁烷]-4_基)-Ν-(3,4-二氫-1-曱基-2(1Η)-喹唑啉酮_5-基）乙 醯胺 (實施例290 ) (Ε)-2-(7-三氟甲基-2,2-雙（曱氧基甲基）苯并 二氫亞吡喃-4-基）-Ν-(3，4-二氫-1 -甲基_2( 1Η)-喹唑啉酮_5_ 基）乙醯胺 299 200902002 (實施例291) (E)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃-2,4’-四 氫亞°比喃]-4-基)-N-(3,4-二氫-1-甲基-2(1H)-喹唑啉酮-5-基) 乙醯胺 (實施例292) 5 (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚-5(2H)- 基)-N-(4-(4-嗎嚇基)-2(1Η)-嗤琳嗣-7-基）乙酿胺之合成 <步驟1 > 2-(乙醯基胺基)-4-硝基苯甲酸曱酯之合成 將乙酸酐（6.2 mL)添加至2-胺基-4-硝基苯甲酸甲酯 (2.84 g)。在90°C下攪拌反應溶液3小時。使混合物冷卻。 10 過濾出現的固體及利用乙醚沖洗。獲得標題化合物（2.03 g)，為淡黃色固體。 <步驟2> 4-經基-7-墙基-2(1H)-啥琳酮之合成 在冰冷卻下，將六曱基氮矽烷鉀(0.5M，甲苯溶液，88.2 mL)逐滴添加至實施例292之 < 步驟1 >中製備之化合物 15 (3.0 g)的四氫呋喃（126.0 mL)溶液。在室溫下攪拌反應溶液 3小時。將1 N之鹽酸水溶液添加至混合物，利用乙酸乙酯 萃取混合物，依序利用水及飽和食鹽水溶液沖洗有機層， 以及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。利用混 合溶劑（二氯曱烷：甲醇=90 : 10)沖洗殘餘物。獲得標 20 題化合物（0.96 g)，為棕色固體。 <步驟3 >4-氯-7-硝基-2(1Η)-喹啉酮之合成 將硫醯氯（1.3 mL)添加至實施例292之< 步驟2>中製 備之化合物（〇·95 g)。將反應溶液迴流30分鐘。使混合物冷 卻。將1 N之氫氧化納水溶液添加至混合物，利用二氯曱；):完 300 200902002 萃取混合物。依序利用水、飽和礙酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水溶液沖洗有機層，以及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓 下蒸發掉溶劑。將濃鹽酸(15.0 mL)添加至殘餘物。將反應 溶液迴流4小時。使混合物冷卻。將水添加至混合物中，過 5 濾出現之固體。獲得標題化合物(437.0 mg)，為淡黃色固體。 〈步驟4 > 4-(4-嗎啉基)-7-硝基-2(1H)-喹啉酮之合成 將嗎啉(0_4 mL)添加至實施例292之〈步驟3 >中製備 之化合物（0.1 g)之N，N-二甲基甲醢胺(4.5 mL)溶液。在1〇〇 °C下授掉反應溶液1小時。使混合物冷卻。將飽和氯化銨水 10 溶液添加至混合物十’利用乙酸乙S旨卒取混合物。依序利 用水及飽和食鹽水溶液沖洗有機層，以及在無水硫酸納上 乾燥。在減壓下蒸發掉溶劑。將二氯甲烷添加至殘餘物以 固化所得產物。獲得標題化合物(78.2 mg)，為淡黃色固體。 <步驟5>7-胺基-4-(4-嗎啉基)-2(1Η)-喹啉酮之合成 15 標題化合物(45.0 mg)係由實施例292之〈步驟4>中製 備之化合物（60.0 mg) ’藉由與使用於實施例1之< 步驟6> 之方法相同的方法獲得，為淡黃色固體。 〈步驟6 > (E)-2_(8_三氟甲基_3,4_二鼠本并[b]亞σ惡庚 -5(2Η)-基)-Ν-(4-(4-嗎琳基)-2(1Η)-啥琳酮-7-基）乙酿胺之合 20 成 標題化合物(65.0 mg)係由實施例292之〈步驟5>中製 備之化合物（50.0 mg)，藉由與使用於實施例1之< 步驟7> 之方法相同的方法獲得，為淡黃色固體。 (實施例293) 301 200902002 (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃_2,3，_氧雜亞環丁烷 (oxetan)]-4-基）-N-(3,4-二氫喹啉酮-7-基）乙醯胺之 合成 <步驟1>7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃_2,3，_氧雜環丁烷 5 (〇xetan)]-4-酮之合成 標題化合物(2.08 g)係由實施例24之〈步驟1 >中製備 之化合物(6.09 g)及氧雜環丁烷(oxetan)_3-酮(2.15 g)，藉由 類似於使用於實施例24之〈步驟2>之方法製備，為紅棕色 油狀物。 10 〈步驟2>(E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃-2,3’-氧雜亞 環丁烷(oxetan)]-4-基）乙酸第三丁酯之合成 標題化合物(0.15g)係由實施例293之〈步驟1>中製備 之化合物(0.50g)，藉由類似於使用於實施例23之 < 步驟3 > 之方法製備，為淡黃色油狀物。 15 〈步驟3>(E)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃-2,3’-氧雜亞 環丁烷(oxetan)]-4-基）乙酸之合成 標題化合物(0.10g)係由實施例293之< 步驟2>中製備 之化合物(0.14g)，藉由類似於使用於實施例15之< 步驟6> 中之方法獲得，為黃色固體。 20 〈步驟4>(Ε)-2-(7·三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃-2,3’-氧雜亞 環丁烷（oxetan)]-4-基）-Ν-(3,4-二氫-2(1Η)-喹啉酮-7-基）乙 醯胺之合成 標題化合物（8 .Omg)係由實施例293之 < 步驟3 >中製 備之化合物(20.Omg)，藉由類似於使用於實施例1之 < 步驟7 302 200902002 >中之方法製備，為白色固體。 下述化合物係由由上述式(IX)所代表之已知芳基胺， 及實施例293之〈步驟3 >中製備之化合物，藉由類似於使 用於實施例1之< 步驟7>中之方法製備。 5 (實施例294)(£)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吡喃-2,3'-氧 ' 雜亞環丁烷]-4-基)-N-(2,2-二氧代-3,4-二氫-1H-苯并[2，1]噻 - 嗪-5-基）乙醯胺 (實施例295)(玛-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫。比喃-2,3’-氧 雜亞壞丁院]-4-基)-N-(3,4-二氮-1-甲基-2(1Η)-σ奎琳嗣-7-基) 10 乙醯胺 (實施例296) (Ε)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吼喃-2,3，-氧 雜亞環丁烷]-4-基)-Ν-(3,4-二氫-2(1Η)-喹啉酮-5-基）乙醯胺 下述化合物係由芳基胺[上述式（IX)]及實施例293之< 步驟3 >中製備之化合物，藉由類似於使用於實施例1之< 15 步驟7>中之方法製備。 (實施例297)(丑)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫。比喃-2,3’-氧 、 雜亞環丁烷]-4-基)-Ν-(2,3-二氫-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-8- 「 基）乙醯胺 ； (實施例298)作)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吡喃-2,3’-氧 - 20 雜亞環丁烷]-4-基)-Ν-(3,3-二甲基-2(1Η)-二氫吲哚酮-6-基） 乙醯胺 (實施例299)(£)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫吼喃-2,3’-氧 雜亞環丁烷]-4-基)-Ν-(3,4-二氫-2(1Η)-喹唑啉酮-5-基）乙醯 胺 303 200902002 (實施例300)作)-2-(7-三氟曱基-螺[苯并二氫吼喃-2,3’-氧 雜亞環丁烷]-4-基)-N-(2,2-二氧代-3,4-二氫-1H-苯并[2,1]噻 嗪-7-基）乙醯胺 下述化合物係由類似於使用於實施例288之方法製備 5 之5-胺基-1-乙基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮，以及使用上述 實施例中之羧酸[上述式(VIII)]，藉由類似於使用於實施例1 之< 步驟7>中之方法獲得製備。 (實施例301) (E)-2-(7-三氟甲基-螺[苯并二氫。比喃-2,1’-亞 5哀丁烧]-4-基)-N-(3，4 -二鼠-1-乙基-2(1 H) -0奎α坐嚇· 3同-5-基）乙 10 醯胺 實施例1至3 01中合成的化合物之結構係顯示於[Ch. 64] -[Ch.83]。此等實施例的液相層析-質譜光譜術(LC-MS)係 顯示於[表11]-[表13]。典型化合物之NMR數據係顯示於 [表14]-[表16]( 300 MHz:沒有標記，270 MHz:以*標記）。 15 中間產物的結構亦顯示於[Ch.84] - [Ch.85]。中間產物之 NMR數據係顯示於[表17]-[表18] ( 300 MHz :沒有標記， 270 MHz :以 *標記）。 304 200902002 [表l]
實施例 A2值 實施例 A2值 實施例 A2值 實施例 A2值 1 A 16 A 31 A 46 A 2 A 17 A 32 B 47 A 3 A 18 A 33 A 48 A 4 A 19 A 34 A 49 A 5 B 20 A 35 A 50 A 6 A 21 A 36 A 51 B 7 A 22 A 37 A 52 B 8 A 23 A 38 A 53 A 9 A 24 A 39 A 54 A 10 A 25 A 40 A 55 A 11 A 26 A 41 A 56 A 12 A 27 A 42 A 57 B 13 A 28 A 43 A 58 A 14 A 29 A 44 A 59 A 15 A 30 A 45 A
[Ch.64]
實施例2 實施例3
實施例5
實施例6 實施例7
.NH Φ 實施例4
Me,
.NH ,ΝΗ Ο-
FXT 實施例8 305 200902002
實施例16 5 實施例13 實施例14 實施例15 [Ch.65]
10 實施例17 實施例18 實施例19 實施例20 306 200902002
實施例21 實施例22 實施例23 實施例24
實施例25 實施例26 實施例27 實施例28
實施例29 實施例30 實施例31 實施例32 307 10 200902002 [Ch.66]
5 實施例33 實施例34 實施例35 實施例36
-OH
實施例37 實施例38
實施例39 實施例40
10 實施例41 實施例42 實施例43 實施例44 308 200902002
實施例45 實施例46 實施例47 實施例48
實施例49
實施例50 實施例51 實施例52
實施例53 實施例54 實施例5 5 實施例5 6 309 200902002
實施例57 實施例58 實施例59 實施例60 [Ch.68] σ' m
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實施例70 實施例71 實施例72 實施例69
FTF 實施例73 [Ch.69]
實施例74 實施例7 5 實施例76
實施例7 8 實施例79 實施例80 實施例77 311 200902002
實施例82 實施例83 實施例84 實施例81
實施例89
實施例90 實施例91 實施例92 312 200902002 [Ch.70]
實施例94 實施例95 實施例93
實施例97
實施例98 實施例99 實施例100
實施例101 實施例102 實施例103 實施例104 313 200902002
實施例108 實施例105 實施例106 實施例107 5 [Ch.71]
實施例113 實施例114 實施例115 實施例112
實施例116 314 200902002
實施例117 實施例118 實施例119
5 實施例121 實施例122 [Ch.72] 實施例123 實施例124
10 實施例125 實施例126 實施例127 實施例128 315 200902002
實施例Π0 實施例131 實施例132 實施例129
實施例137
實施例138 實施例139 實施例M0 316 200902002 [Ch.73]
實施例141 實施例142 實施例143 實施例144
實施例145 實施例146 實施例147 實施例148
實施例M9 實施例150 實施例151 實施例152 317 200902002
[Ch.74]
實施例157 實施例158 實施例159 實施例160
實施例161 實施例162 實施例163 實施例164 318 200902002
實施例165 HO"、') Λγ〇άν
HCf、
實施例168 實施例166 實施例167
實施例169 實施例170 實施例171 實施例172 [Ch.75]
實施例173 實施例174 實施例175 實施例176 319 200902002
實施例177 實施例178 實施例179 實施例180
實施例185 實施例186 實施例187 實施例188 320 10 200902002 [Ch.76] j?f
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X σ' ,-ΝΗ ο-, η ΓΤ 實施例201 實施例202 實施例203 實施例204 321 200902002 [Ch.77]
實施例205 實施例206 實施例207 實施例208
實施例212 實施例209 實施例210 實施例211
實施例213 實施例214 實施例215
實施例216 322 10 200902002
實施例217 實施例218 實施例219 實施例220 [Ch.78]
實施例221 實施例222 實施例223 實施例224
實施例225 實施例226 實施例227 實施例228 10 323 200902002
實施例229 實施例230 實施例231 實施例232
實施例234 實施例235 實施例236 實施例233 [Ch.79]
實施例237 實施例238 實施例239 實施例240
10實施例241 實施例242 實施例243 實施例244 324 200902002
實施例245 實施例246 實施例247
實施例248
實施例249 實施例250 實施例251
實施例252 [Ch.80]
實施例256
實施例260 10 實施例257 實施例258 實施例259 325 200902002
實施例261 實施例262 實施例263 實施例264
實施例265 實施例266 實施例267 實施例268 [Ch.81]
實施例269 實施例270 實施例271
實施例274
實施例275
實施例276 10 實施例273 326 200902002
實施例277 實施例278 實施例279 實施例280
5 實施例281 實施例282 實施例283 實施例284 [Ch.82]
實施例285 實施例286 實施例287 實施例288
10 實施例289 實施例290 實施例291 實施例292 327 200902002
實施例297 實施例298 實施例299 實施例300 [Ch.83]
實施例301 328 200902002 [表 li] 實 LC 遲滯 實 LC 遲滯 實 LC 遲滯 施 Mass 時間 施 Mass 時間 施 Mass 時間 例 (M+l)+ (min) 例 (M+l)+ (min) 例 (M+l)+ (min) 1 447 5.09 41 476 4.4 81 489 6.13 2 433 4.89 42 488 2.93 82 503 6.32 3 463 4.38 43 548 3.55 83 505 5.13 4 435 4.93 44 460 2.8 84 445 5.33 5 451 4.16 45 504 2.95 85 461 5.72 6 467 4.79 46 486 2.87 86 475 5.28 7 418 4.28 47 504 3.47 87 445 5.83 8 432 4.62 48 502 2.87 88 461 6.18 9 448 4.06 49 516 2.93 89 490 2.95 10 446 4.6 50 530 3.05 90 530 4.05 11 460 5.03 51 526 3.15 91 536 4.92 12 419 4.62 52 501 2.89 92 504 3.38 13 418 4.35 53 516 3.03 93 445 4.30 14 430 * 4.59 54 519 4.04 94 459 4.57 15 462 4.26 55 530 3.09 95 487 5.08 16 476 4.72 56 516 3.03 96 471 4.72 17 452 * 4.74 57 530 2.97 97 472 4.85 18 417 4.48 58 500 4.75 98 534 5.33 19 461 4.52 59 453 4.81 99 548 5.80 20 419 4.85 60 459 5.55 100 562 6.05 21 418 4.34 61 443 5.17 101 574 6.22 22 432 4.95 62 491 4.55 102 516 5.20 23 403 4.48 63 458 2.40 103 528 5.15 24 431 4.93 64 504 3.80 104 477 4.92 25 445 5.35 65 517 3.87 105 505 5.40 26 432 4.84 66 418 3.78 106 489 5.10 27 418 4.28 67 473 5.95 107 519 5.48 28 447 4.32 68 417 4.42 108 503 5.10 29 445 5.15 69 431 4.72 109 445 5.28 30 503 3.78 70 431 4.82 110 457 5.45 329 200902002 31 501 2.97 71 443 4.92 111 505 4.82 32 516 2.87 72 491 4.33 112 446 4.77 33 517 4.06 73 447 5.23 113 460 5.03 34 502 3.68 74 477 4.70 114 488 5.58 35 502 3.74 75 473 5.60 115 472 5.22 36 417 4.75 76 459 5.40 116 460 4.97 37 491 4.22 77 489 4.83 117 474 5.25 38 508 5.35 78 461 5.50 118 502 5.78 39 522 5.83 79 475 5.72 119 486 5.42 40 462 4.18 80 475 5.90 120 476 4.57 * (M-l) 330 200902002 [表 12] 實 LC 遲滯 實 LC 遲滯 實 LC 遲滯 施 Mass 時間 施 Mass 時間 施 Mass 時間 例 (M+l)+ (min) 例 (M+l)+ (min) 例 (M+l)+ (min) 121 504 5.08 161 486 5.68 201 479 5.90 122 490 4.43 162 474 5.42 202 475 6.10 123 504 4.70 163 488 5.70 203 459 5.73 124 532 5.20 164 516 6.25 204 447 5.43 125 516 4.83 165 490 4.85 205 461 5.73 126 476 4.42 166 518 5.42 206 489 6.32 127 490 4.68 167 502 5.03 207 473 5.95 128 518 5.20 168 504 4.98 208 519 5.67 129 502 4.85 169 532 5.55 209 503 5.27 130 476 4.40 170 516 5.17 210 502 ** 3.77 131 490 4.67 171 490 4.72 211 502 ** 3.75 132 518 5.20 172 518 5.22 212 516 4.05 133 502 4.83 173 530 5.40 213 516 4.05 134 476 4.35 174 546 5.78 214 461 6.48 135 490 4.70 175 506 4.18 215 445 6.20 136 518 5.13 176 520 4.45 216 493 5.48 137 502 4.85 177 558 5.97 217 475 6.67 138 490 4.70 178 542 5.58 218 507 5.72 139 518 5.13 179 530 5.50 219 505 5.90 140 502 4.85 180 418 4.25 220 489 5.60 141 506 4.23 181 432 4.47 221 537 4.97 142 490 4.55 182 460 4.98 222 473 5.62 143 504 4.83 183 444 4.63 223 457 5.33 144 516 5.00 184 468 4.90 224 505 4.95 145 532 5.37 185 496 5.38 225 505 4.62 146 502 4.87 186 480 5.05 226 458 2.58 147 516 5.13 187 482 5.33 227 537 4.45 148 528 5.32 188 512 4.88 228 536 4.13 149 544 5.68 189 467 5.13 229 550 4.47 150 432 4.67 190 495 5.63 230 578 4.70 331 200902002 151 418 4.50 191 479 5.30 231 551 4.67 152 446 4.97 192 527 4.78 232 492 4.10 153 458 5.15 193 468 5.05 233 527 4.67 154 474 5.53 194 453 4.65 234 472 2.73 155 446 4.88 195 467 4.93 235 460 2.48 156 460 5.17 196 495 5.47 236 459 2.32 157 472 5.35 197 479 5.10 237 494 2.63 158 460 5.18 198 481 5.50 238 494 2.33 159 474 5.48 199 509 6.00 239 467 5.10 160 502 6.07 200 493 5.67 240 481 5.37 **游離形式 332 200902002 [表 13] 實施例 LC Mass 遲滯時間 (min) 實施例 LC Mass 遲滯時間 (min) (M+l)+ (M+l) + 241 509 5.80 281 509 4.65 242 493 5.55 282 453 4.32 243 541 4.97 283 523 4.87 244 523 5.93 284 467 4.55 245 555 5.12 285 488 5.47 246 539 5.45 286 472 2.73 247 553 5.35 287 520 4.52 248 553 5.35 288 474 5.40 249 551 5.80 289 458 5.03 250 571 4.55 290 506 4.35 251 585 4.47 291 488 4.43 252 585 4.47 292 500 4.55 253 583 4.90 293 445 4.28 254 487 5.82 294 481 4.43 255 519 4.83 295 459 4.70 256 507 5.43 296 445 4.20 257 533 5.78 297 447 4.43 258 517 5.38 298 459 4.57 259 565 4.72 299 446 3.88 260 549 5.13 300 481 4.53 261 533 5.78 301 472 5.22 262 581 4.18 263 505 5.53 264 489 5.13 265 537 4.50 266 491 5.83 267 475 5.55 268 523 4.88 269 473 4.60 270 487 4.93 333 200902002 271 473 4.33 272 489 4.83 273 475 4.68 274 487 4.90 275 489 5.55 276 489 5.13 277 518 4.22 278 532 4.45 279 474 4.12 280 509 4.68 334 200902002 [表 14] 實施例 NMR 資料（δ : ppm) <* : 270MHz> 1 (DMSO-d6) 10.63 (1H, s), 10.16 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8Hz), 7.47 (1H, d, J = 2Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1, 8Hz), 7.27 ( 1H, d, J = 1Hz) , 7.11 (1H, dd, J = 2, 9Hz), 6.88 (1H, d, J = 9Hz), 6.43 (1H, s), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 3.17 (2H, t, J = 6Hz), 2.18-2.04 (2H, m), 1.38 (6H, s) 2 (DMSO-d6) 10.68 (1H, s)，10.17 (1H, s)，7·56 (1H， d, J = 8Hz), 7.48 (1H, d, J = 2Hz), 7.42 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, s) ,7.11 (1H, dd, J = 2, 9Hz), 6.91 (1H, d, J = 9Hz), 6.43 (1H, s), 4.61 (1H, q, J = 7Hz), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 3.17 (2H, t, J = 6Hz), 2.18-2.04 (2H, m), 1.41 (3H, d, J = 7Hz) 3 (DMSO-d6) 10.70 (1H, s), 10.17 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8Hz), 7.47 (1H, d, J = 2Hz), 7.44-7.39 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 1Hz), 7.12 (1H, dd, J = 1, 9Hz), 6.91 (1H, d, J = 9Hz), 6.42 (1H, s), 4.69-4.58 (2H, m), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 3.64-3.52 (2H, m), 3.17 (2H, t, J = 6Hz), 2.17-2.05 (2H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.86-1.72 (1H, m) 4 (DMSO-d6) 10.59 (1H, s), 10.27 (1H, s), 7.58-7.37 (3H, m), 7.28-7.18 (3H, m), 6.44 (1H, s), 4.21 (2H, t, J = 6Hz), 3.43 (2H, s), 3.15 (2H, t, J = 7Hz), 2.18-2.05 (2H, m) 6* (DMSO-d6) 11.27 (1H, s), 10.69 (1H, s), 7.83-7.70 (2H, m), 7.62-7.38 (3H, m), 7.29 (1H, s), 6.50 (1H, s), 4.68 (2H, s), 4.23 (2H, t, J = 6Hz), 3.18 (2H, t5 J = 6Hz), 2.25-2.05 (2H, m) 7 (DMSO-d6) 10.27 (1H, s), 9.95 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8Hz), 7.44-7.38 (1H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 6.60 (1H, d, J = 8Hz), 6.41 (1H, s), 5.84 (1H, s), 4.21 (2H, t, J = 6Hz), 3.68 (2H, s), 3.17 (2H, t, J = 7Hz), 2.18-2.04 (2H, m) 8* (DMSO-d6) 10.46 (1H, s), 10.03 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8Hz), 7.41(1H, d, J = 8Hz), 7.33 (1H, d, J = 2Hz), 7.26 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 2,8Hz), 6.66 (1H, d, J = 8Hz), 6.42 (1H, s), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 3.60 (2H, s), 3.17 (2H, t, J = 7Hz), 2.18-2.02 (2H, m) 9* (DMSO-d6) 10.29 (1H, s), 9.92 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8Hz), 7.41(1H, d, J = 8Hz), 7.26 (1H, s), 7.22 (1H, 335 200902002 s), 7.00 (1H, d, J = 9Hz), 6.69 (1H, d, J = 9Hz), 6.41 (1H, s), 5.86 (1H, s), 4.90 (1H, t, J = 5Hz), 4.21 (2H, t, J = 6Hz), 3.80-3.45 (3H, m), 3.17 (2H, t, J = 6Hz), 2.74(3H, s), 2.20-2.00 (2H, m) 10* {DMSO-d6)\0.n (1H, s), 9.93 (1H, s), 7.53 (1H, d, J =8Hz), 7.40(1H, d, J = 8Hz), 7.25-7.20 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 2,8Hz), 6.60 (1H, d, J = 8Hz), 6.40 (1H, s), 5.84 (1H, s), 4.20 (2H, t, J = 6Hz), 3.16 (2H, t, J = 7Hz), 2.18-2.00 (2H, m), 1.19 (6H, s) 11* (DMSO-d6) 10.43 (1H, s), 10.03 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8Hz), 7.41 (1H, d, J = 8Hz), 7.32 (1H, d, J=2Hz), 7.26 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 2,9Hz), 6.64 (1H, d, J = 9Hz), 6.43 (1H, s), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 3.18 (2H, t, J = 6Hz), 2.73 (3H, s), 2.20-2.05 (2H, m), 1.22(6H, s) 12 (DMSO-d6) 10.28 (1H, s)5 10.18 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8Hz), 7.44 (1H, d, J = 2Hz), 7.41 (1H, d, J = 1Hz), 7.27 (1H, d, J = 1Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 7.13 (1H, d, J = 8Hz), 6.45 (1H, s), 5.23 (2H, s), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 3.17 (2H, t, J = 7Hz), 2.18-2.07 (2H, m) 13* (DMSO-d6) 10.14 (1H, s), 9.07 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8Hz), 7.42 ( 1H, d, J = 8Hz) , 7.30-7.19 ( 2H, m) , 7.14 (1H, d, J = 8Hz), 7.00 (1H, d, J = 8Hz), 6.79 (lH,s) , 6.46 (1H, s), 4.26 (2H, s), 4.22 ( 2H, t, J = 6Hz) ,3.17 (2H, t, J = 7Hz) ,2.20-2.02 ( 2H, m) 14* (DMSO-d6)\OA5 (1H, s), 9.25 (1H, s), 7.56 (1H, d, J =8Hz), 7.42 ( 1H, d, J = 8Hz) , 7.27 (lH，s) ,7.23 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 8Hz), 7.01 (1H, d, J = 8Hz), 6.45 (1H, s), 4.34 (2H, s), 4.22 ( 2H, t, J = 6Hz), 3.16 (2H, t, J = 6Hz) , 2.85 (3H, s), 2.19-2.04 ( 2H, m) 15* (DMSO-d6)\OA5 (1H, s), 9.20 (1H, s), 7.55 (1H, d, J =8Hz), 7.42( 1H, d, J = 8Hz), 7.27( 1H, s), 7.23 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8Hz), 7.00 (1H, d, J = 8Hz), 6.45 (lH,s) , 4.74 (1H, t, J = 5Hz), 4.45 (2H, s), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 3.56( 2H, dt, J = 5, 6Hz), 3.47-3.28 (2H, m), 3.22-3.10 (2H, m), 2.18-2.02 (2H, m) 16* (^50-^)10.15 (1H, s), 9.23 (1H, s), 7.56 (1H, d, J =8Hz), 7.42 ( 1H, d, J = 8Hz) , 7.27 ( 1H, s) , 7.23 (1H, d, J = 2Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 7.01 (1H, d, J = 8Hz), 6.45 ( 1H, s) , 4.43 (2H, s), 4.22 ( 2H, t, J = 6Hz), 3.56-3.40 (4H, m), 3.26 (3H, s), 3.16 (2H, t, 336 200902002 J = 6Hz), 2.19-2.03 ( 2H, m) 17* (DMSO-d6) 10.25 -10.14 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 8Hz), 7.42( 1H, d, J = 8Hz), 7.34-7.20 ( 3H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 7.06 (1H, d, J = 8Hz), 6.44 (lH,s) , 4.36 (2H, d, J = 8Hz), 4.22 ( 2H, t, J = 6Hz) ,3.17 (2H, t, J = 7Hz) ,2.19-2.04 ( 2H, m) 18 (DMSO-d6) 10.12 (1H, s), 9.68 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8Hz), 7.43 ( 1H, d, J - 8Hz) , 7.27 (1H, s), 7.20-7.08 (2H, m) , 6.72 (1H, d, J = 6Hz), 6.57 (lH,s) , 4.22 (2H, t, J = 6Hz) , 3.14 ( 2H, t, J = 6Hz),2.80 (2H, t, J = 6Hz), 2.42 ( 2H, t, J = 6Hz ), 2.17-2.02 (2H, m) 19 (DMSO-d6) 9.75 (1H, s),7.57 ( 1H, d, J = 8Hz), 7.41 ( 1H, d, J = 8Hz) , 7.28-7.15 (3H, m), 7.10 (1H, d5 J = 7Hz), 6.54 ( 1H, s), 4.84 ( 1H, t, J = 6Hz), 4.20 (2H, t, J = 6Hz) ,3.93 ( 2H, t, J = 6Hz) , 3.60-3.49 (2H, m), 3.12 (2H, t, J = 6Hz), 2.81-2.68 (2H, m), 2.56-2.41 (2H, m), 2.13-2.01 (2H, m) 337 200902002 [表 15] 實施例 NMR 資料（δ : ppm) <* : 270MHz> 20 (Ζ)Μ5Ό-ί/6) 10.76 (1H, s), 9.63 (1H, s),7.73 ( 1H, d, J = 8Hz) , 7.65 (1H, d, J = 8Hz), 7.42 (1H, d, J = 8Hz), 7.26 (1H, s) , 6.91 ( 1H, d, J = 8Hz) , 6.75 (1H, s) , 6.67 ( 1H, d, J = 8Hz) , 4.63 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 6Hz) , 3.13 (2H, t, J = 6Hz), 2.18-2.05 (2H, m) 21 (DMSO-d6) 10.33 (1H, s), 9.47 (1H, s),7.57 ( 1H, d, J = 8Hz) , 7.44 (1H, d, J = 9Hz), Ί.21 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J = 3, 6Hz), 6.66-6.57 ( 2H, m), 6.50 ( 1H, s ), 5.42 (1H, s),4.22 ( 2H, t, J = 6Hz ) , 3.76 (2H, d, J = 2Hz), 3.15 (2H, t, J - 6Hz), 2.15-2.04 (2H, m) 22 10.48 (lH，s), 9.41 (lH,s), 7.86 (1H， d, J = 8Hz) , 7.72 (1H, d, J = 8Hz), 7.41 (1H, d, J = 8Hz), 7.26 ( 1H, s), 7.03 ( 1H, t, J = 8Hz), 6.88 ( 1H, s),6.65 ( 1H, d, J = 8Hz) , 4.22 ( 2H, t, J = 6Hz ), 3.56 (2H, s), 3.18-3.09 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.18-2.07 (2H, m) 23 (DMSO〇10.19(lH，s), 10.15 (lH，s)，7.84 (1H, d, J = 8Hz) , 7.35 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7.28 (1H, d, J = 2Hz), 7.23 ( 1H, d, J= 1Hz) , 7.20 ( 1H, dd, J = 8, 2Hz), 7.10 ( 1H, d, J = 8Hz) , 6.79 (1H, s),4.28 (2H, t, J = 6Hz) , 3.47-3.26 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7Hz), 2.43 (2H, t, J = 7Hz) 24 (DMSO-d6) 10.22 (1H, s), 10.13 ( 1H, s) , 7.82 (1H, d, J = 8Hz) , 7.35-7.28 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J =8, 2Hz), 7.16 ( 1H, d, J = 2Hz) , 7.10 ( 1H, d, J = 8Hz) , 6.85 ( 1H, s) , 3.45-3.18 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 8Hz), 2.43 (2H, t, J = 8Hz), 1.33 (6H, s) 25* (DMSO-d6) 10.28 (1H, s), 7.82 ( 1H, d, J = 9Hz) 7.53 ( 1H, s) , 7.35-7.08 (4H, m),6.84 ( 1H, s), 3.23 (3H, s), 2.86-2.73 (2H, m), 2.58-2.40 (4H, m), 1.32 (6H, s) 26 (CDCl3) 9.60 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8Hz), 7.51 (1H, s)，7.27-7.21 (2H，m)，7.19 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8Hz), 6.93 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 5.18 (lH,s),2.93 (2H,t,J = 7Hz), 2.67-2.59 (2H, m), 1.62 (6H, s) 338 200902002 27 {DMSO-d6) 10.10 (1H, s), 9.47 (1H, s), 9.33 (1H, t, J = 6Hz), 7.69 (1H, d, J = 8Hz), 7.61( 1H, d, J = 8Hz), 7.43 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8Hz), 7.02 (1H, d, J = 8Hz), 4.90 ( lH,s ), 4.29 ( 2H, t, J = 5Hz ), 3.49-3.35 ( 2H, m )5 2.79 ( 2H, t, J = 7Hz ), 2.42 ( 2H, t, J = 7Hz) 28* (DMSO-d6) 10.16 (1H, s), 10.14 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8Hz), 7.42(1H, d, J = 8Hz), 7.32 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.18 (1H, d, J= 8Hz), 7.11 (1H, d, J = 8Hz), 6.46 (1H, s), 4.70 (1H, t, J = 5Hz), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 3.75-3.65 (1H, m), 3.58-3.45 (1H, m), 3.17 (2H, t, J = 7Hz), 2.98-2.70 (2H, m), 2.60-2.45 (1H, m), 2.18-2.03 (2H, m) 29* (DMSO-d6) 10.16 (1H, s), 10.05 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8Hz), 7.42(1H, d, J = 8Hz), 7.32 (1H, d, J = 2Hz), 7.27 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7.08 (1H, d, J = 8Hz), 6.46 (1H, s), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 3.17 (2H, t, J = 7Hz), 2.69 (2H, s), 2.18-2.05 (2H, m), 1.05 (6H, s) 30 (DMSO-d6)10AS (1H, s), 10.16 ( 1H, s), 7.56 ( 1H, d, J = 8Hz) , 7.42 (1H, d, J = 8Hz), 7.31 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.18-7.07 ( 2H, m), 6.45 ( 1H, s), 4.22 (2H, t, J = 6Hz) , 3.54-3.46 (4H, m), 3.25-3.12 (3H, m), 3.08-2.84 (2H, m), 2.70-2.56 (4H, m), 2.17-2.05 (2H, m) 31* (DMSO-d6)\OA4 (1H, s), 10.10 ( 1H, s), 7.54 ( 1H, d, J = 8Hz) , 7.41 (1H, d, J - 8Hz), 7.28 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.17-7.04 (2H, m),6.43 (1H, s),4.21 (2H, t, J = 6Hz) , 3.50-3.10 (3H, m), 3.05-2.80 (2H, m), 2.66-2.53 (4H, m), 2.17-2.03 (2H, m), 1.50-1.28 (6H, m) 32 (10.16 (1H, s), 10.15 (1H, s),7.56 ( 1H, d, J = 8Hz) , 7.42 (1H, d, J = 8Hz), 7.30 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.18-7.07 (2H, m), 6.45 (1H, s),4.22 ( 2H, t, J = 6Hz) , 3.24-3.12 (2H, m), 3.07-2.80 (2H, m), 2.68-2.57 (2H, m), 2.34-2.04 (6H, m), 2.11 (6H, s) 33 (DMSO-d6)\0.2l (1H, s), 10.20 ( 1H, s), 7.81 ( 1H, d，J = 8Hz) , 7.36-7.27 (2H，m), 7.22-7.08 (3H, m)， 6.84 (lH，s)，3.51 (4H，t, J = 4Hz), 3.38-3.28 (2H， m), 3.24-3.18 (1H, m), 3.09-2.83 (2H, m), 2.70-2.56 (4H, m), 1.33 (6H, s) 339 200902002 34 {DMSO-d6) 10.17 (2H, s), 7.56 ( 1H, d, J = 8Hz), 7.42 (1H, d, J = 8Hz), 7.34-7.23 (2H, m), 7.18-7.07 (2H, m) 5 6.45 ( 1H, s) , 4.21 ( 2H, t, J = 6Hz), 3.54-3.46 (4H, m), 3.25-3.12 (3H, m), 3.08-2.84 (2H, m), 2.70-2.56 (4H, m), 2.17-2.05 (2H, m) 35 (DMSO-d6) 10.17 (2H, s), 7.56 ( 1H, d, J = 8Hz) ? 7.42 (1H, d, J = 8Hz), 7.34-7.23 (2H, m), 7.18-7.07 (2H, m) , 6.45 (1H, s) ,4.21 (2H, t, J = 6Hz), 3.54-3.46 (4H, m), 3.25-3.12 (3H, m), 3.08-2.84 (2H, m), 2.70-2.56 (4H, m), 2.17-2.05 (2H, m) 36 {DMSO-d6) 9.52 (1H, s),7.60 ( 1H, d, J = 8Hz), 7.42 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 ( 1H，s) , 7.07-6.92 ( 2H, m),6.66 ( 1H, d, J = 8Hz), 6.56 ( 1H, s ) , 6.02 (1H, s), 4.22 ( 2H, t, J = 5Hz) , 3.63 (2H, s), 3.46 (2H, s), 3.22-3.07 (2H, m), 2.18-2.01 (2H, m) 37 {DMSO-d6) 9.61( 1H, s), 9.05( 1H, s), 7.57 ( 1H, d, J = 8Hz), 7.42 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 ( 1H, s), 7.05 (1H, d, J = 9Hz), 6.88 (1H, d, J = 9Hz), 6.52 ( 1H, s), 4.57( 1H, t, J = 5Hz), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 4.06(2H, t, J = 6Hz) , 3.64-3.54 (2H, m), 3.14 (2H, t, J = 7Hz), 2.84-2.74 (2H, m) , 2.47-2.37 (2H, m), 2.15-2.02 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m) 340 200902002 [表 16] 實施例 NMR 資料（δ : ppm) <* : 270MHz> 38* (DMSO-d6) 10.15 (1H, s), 9.38 (1H, s), 7.54 (1H, d, J =8Hz), 7.45-7.21 ( 8H, m), 7.11 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 6.96 (1H, d, J = 8Hz), 6.44 (1H, s), 4.53 (2H, s), 4.25 (2H,s), 4.20 (2H, t, J-6Hz), 3.15 ( 2H, t, J = 6Hz ), 2.17-2.03 (2H, m) 39* (DMSO-d6) 10.25 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8Hz), 7.48-7.16 ( 9H, m) , 7.06 (1H, d, J = 8Hz), 6.44 (1H, s), 4.58 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.22 ( 2H, t，J = 6Hz ), 3.24 (3H, s) , 3.17 ( 2H, t, J = 6Hz ) , 2.20-2.03 ( 2H, m) 40* (DMSO-d6) 10.20 (1H, s), 9.90 (1H, s), 7.54 (1H, d, J =8Hz), 7.41(1H, d, J - 8Hz), 7.25 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 2Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2,8Hz), 6.65 (1H, d, J = 8Hz), 6.41 (1H, s), 5.69 (1H, s), 4.97-4.92 (1H, m), 4.21 (2H, t, J = 6Hz), 3.49 (1H, dd, J = 6,11Hz), 3.35 (1H, dd, J = 5,11Hz), 3.17 (2H, t, J = 7Hz), 2.18-2.02 (2H, m), 1.18 (3H, s) 41* (DMSO-d6) 10.39 (1H, s), 9.95 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8Hz), 7.40 (1H, d, J = 8Hz), 7.24 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 2Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2,9Hz), 6.58 (1H, d, J = 9Hz), 6.41 (1H, s), 4.82-4.75 (1H, m), 4.21 (2H, t, J = 6Hz)? 3.71 (1H, dd, J = 6,11Hz), 3.49 (1H, dd, J =5,11Hz), 3.16 (2H, t, J = 6Hz), 2.77 (3H，s), 2.18-2.00 (2H, m), 1.17 (3H, s) 58 (DMSO-d6) 11.77 (1H, s), 10.38 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8Hz), 7.50 (1H, d, J = 9Hz), 7.43 (1H, d, J = 8Hz), 7.34 (1H, d, J = 8Hz), 7.28 (1H, s), 7.07 (1H, s), 6.49 (1H, s), 4.23 (2H, t, J = 6Hz), 3.82-3.68 (4H, m), 3.54-3.00 (6H, m), 2.20-2.03 (2H, m) 59 (DMSO-d6) 10.20 (1H, s), 10.15 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8Hz), 7.42(1H, d, J - 8Hz), 7.30-7.17 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 8Hz), 6.44 (1H, s), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 3.45-3.11 (6H, m), 2.18-2.05 (2H, m) 61 (DMSO-d6) 10.23 (1H, s), 10.13 (1H, s), Ί.19 (1H, d, J = 8Hz), 7.38-7.29 (2H, m), 7.25-7.16 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8Hz), 6.86 (1H, s), 3.49 (2H, s), 2.82 (2H, t, J = 7Hz), 2.43 (2H, t, J = 7Hz), 2.29-2.13 (2H, m), 2.11-1.99 (2H, m), 1.93-1.77 (1H, m), 1.74-1.59 (1H, 341 200902002 m) 62 {DMSO-d6) 10.19 (1H, s), 10.11 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8Hz), 7.37-7.28 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.24-7.01 (3H, m), 6.82 (1H, s), 3.55-3.18 (6H, m), 3.26 (6H, s), 2.79 (2H, t, J = 9Hz), 2.43 (2H, t, J = 9Hz) 63 {DMSO-d6) 10.13 (1H, s), 9.71 (1H, s), 7.83 (1H, d, J =8Hz), 7.37 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, s), 7.23 (1H, d, J - 8Hz), 7.13 (1H, t, J = 8Hz), 7.00 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8Hz), 3.58 (2H, s), 3.39-3.27 (2H, m), 3.05 (2H, d, J = 8Hz), 2.83 (2H, t, J = 8Hz), 2.43 (2H, t, J -8Hz), 2.29 (3H, s) 66 (DMSO-d6) 9.64 (1H, s), 9.06 (1H, s), 7.76-7.58 (3H, m), 7.14-7.98 (2H, m), 6.86 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8Hz), 6.44 (1H, s), 4.81 (2H, s), 4.23 (2H, s), 3.94 (2H, t, J = 5Hz), 3.48-3.22 (2H, m) 81* (DMSO-d6) 10.28 (1H, s), 7.80 (1H, d, J - 8Hz), 7.59 (1H, d, J = 2Hz), 7.30 (1H, d, J = 2Hz), 7.22 (1H, dd, J =9, 2Hz), 7.18 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 9Hz), 6.82 (1H, s), 4.68 (1H, q, J = 7Hz), 3.35 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.71-1.53 (4H, m), 1.43 (3H, d, J = 7Hz), 0.88 (6H, t, J = 7Hz) 88* 9.95 (1H，s), 7.78 (1H，d，J = 8Hz), 7.29 (1H, d, J = 9Hz), 7.16 (1H, br), 7.07 (1H, d, J = 2Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9, 2Hz), 6.80 (1H, br), 6.60 (1H, d, J =9Hz), 4.23-4.15 (2H, m), 3.39-3.30 (2H, m), 3.27-3.19 (2H, m), 2.82 (3H, s), 1.69-1.53 (4H, m), 0.88 (6H, t, J = 7Hz) 107* (DMSO-d6) 10.29 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8Hz), 7.58 (1H, d, J = 2Hz), 7.31 (1H, d, J = 8Hz), 7.23 (1H, dd, J =9, 2Hz), 7.18 (1H, br), 6.98 (1H, d, J = 9Hz), 6.82 (1, s), 4.72-4.62 (2H, m), 3.64-3.52 (2H, m), 3.41-3.29 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.03-1.73 (2H, m), 1.70-1.54 (4H, m), 0.88 (6H, t, J = 7Hz) 109 (MSO-d6) 10.36 (1H, s), 10.27 (1H, s), 7.83 (1H, d, J =8Hz), 7.46 (1H, d, J = 2Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7.20 (1H, d5 J = 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 1Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 6.85 (1H, s), 3.33-3.30 (2H, m), 1.33 (6H, s), 1.23 (6H, s) 154 {MSO-d6: 100°C ) 9.91 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8Hz), 7.30-7.18 (3H, m), 7.11 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8Hz), 6.81 (1H, s), 6.67 (1H, br), 4.27-4.21 (2H, m), 342 200902002 3.35-3.28 (2H, m), 3.16 (3H, s), 1.72-1.57 (4H, m), 0.89 (6H, t, J = 8Hz) 182 (DMSO-d6) 9.61 (1H, s), 9.06 (1H, s), 7.81 (1H, d, J =9Hz), 7.29 (1H, d, J = 8Hz), 7.17 (1H, s), 7.14-6.98 PH, m), 6.93-6.85 (2H，m), 6.63 (1H, d, J = 8Hz), 4.23 (2H, s), 3.47-3.25 (2H, m), 1.69-1.52 (4H, m), 0.87 (6H, t, J = 7Hz) 183 (DMSO-d6) 9.71 (1H, s), 9.14 (1H, s), 7.89 (1H, d, J =9Hz), 7.40 (1H, d, J = 8Hz), 7.29 (1H, s), 7.22-7.10 (2H, m), 7.03-6.92 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 7Hz), 4.32 (2H, s), 3.62-3.30 (2H, m), 2.37-2.02 (4H, m), 1.97-1.64 (2H, m) 186 (DMSO-d6) 10.28 (1H, br), 9.75 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8Hz), 7.34 (1H, d, J = 8Hz), 7.28-7.00 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.18 (1H, d, J - 8Hz), 7.06 (1H, d, J = 8Hz), 6.92 (1H, s), 6.60 (1H? d, J = 8Hz), 4.34 (2H, d, J = 7Hz), 3.45 (2H, s), 2.29-1.99 (4H, m), 1.92-1.75 (1H, m), 1.73-1.57 (1H, m) 194 (DMSO-d6) 10.20 (1H, br), 9.63 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8Hz), 7.43 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, s), 7.20-7.07 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9Hz), 6.54 (1H, s), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 3.25-3.08 (4H, m), 2.64-2.38 (2H, m), 2.16-2.03 (2H, m) 196 (DMSO-d6) 10.18 (1H, br), 9.65 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9Hz), 7.30 (1H, d, J = 9Hz), 7.21-7.08 (3H, m), 6.93 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 9Hz), 3.48-3.26 (4H, m), 3.20 (2H, t, J = 7Hz), 1.70-1.53 (4H, m), 0.88 (6H, t, J =7Hz) 269* (DMSO-d6))l0.2l (1H, s), 10.12 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8Hz), 7.34 (1H, d, J = 8Hz), 7.31 (1H, d, J = 2Hz), 7.27 (1H, s), 7.20 (1H, dd, ] = 2, 8Hz), 7.10 (1H, d, J =8Hz), 6.87 (1H, s)5 3.78-3.59 (4H, m), 3.42 (2H, s), 2.82 (2H, t, J = 7Hz), 2.43 (2H, t, J = 7Hz), 1.78-1.59 (4H, m) 293* (DMSO-d6))l0.25 (1H, s), 10.13 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8Hz), 7.39 (1H, d, J = 8Hz), 7.34 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8Hz), 7.10 (1H, d, J = 8Hz), 6.87 (1H, s), 4.62 (2H, d, J = 7Hz), 4.48 (2H, d, J = 7Hz), 3.74 (2H, s), 2.90-2.70 (2H, m), 2.57-2.36 (2H, m) 343 200902002 [Ch.84]
實施例1-4 實施例23_4 實施例24-5 實施例26-2 實施例27-2
5 實施例1-6 實施例2-2 實施例3-2 實施例4-2 實施例7-2
JDH
實施例9-2 實施例10-2 實施例12-2 實施例13-3 實施例14-4
實施例15-4實施例16-3 實施例17-2 實施例19-1 實施例20-2
實施例21-3實施例28-3 實施例29-3實施例30-3 實施例31-A 344 200902002
Me α m2 丫〇 Jm η ("!f U〇Et ipTBS / Η /Ph .Ph m2 OEt ΝΉ2
.NH
Me NH2 實施例32-A實施例36-4實施例37-3實施例38-3 實施例39-2 [Ch.85] /ΟΤΗΡ
Me、声e ΜΗ
>NH
5 nh2 nh2 nh2 實施例40-2實施例42-A實施例43-A實施例44-A 實施例45-A Λη2 ,0 加
nh2
實施例46-A實施例47-A實施例48-A a ：OOEt ，岸
a nh2 !JH2
10 實施例51-A實施例52-A實施例53-A實施例54-A實施例55-A
!iH2 NH2 ΛΗ2 實施例56-A實施例57-A實施例58-1 實施例59-1實施例60-4 345 200902002
MeO. MeO、
實施例63-3實施例64-3實施例214-1實施例269-4 實施例62-4
OH 5 實施例293-3 346 200902002 [表π] 實施例 NMR 資料（δ ·· ppm) <* : 270ΜΗζ> 1-4* (CDCU) 7.42 Γ1Η. d. J = 8Hz) .7.28-7.18 ( 2H. m).6.19 riH.s).4.23 Γ 2H. t. J = 6Hz). 3.22 C 2H. t, J = 6Hz) , 2.30-2.16 ( 2H. m) 23-4* (DMSO-d,) 8.01 ( 1H. d, J = 8Hz) . 7.27-7.20 C2H. m) .6.52 ( lH.s) . 4.27 (2H. t. J = 6Hz). 3.28 (2H. d. J = 6Hz) 24-5* (CD⑴ 7.68 ΠΗ. d· J = 9Hz). 7.19-7.07 i2H. m). 6.47 ΠΗ. s). 3.28 (2U. s). 1.39 (6U. s) 26-2 (CDCl,) 8.43 ΠΗ. d· J = 8Hz). 8.28 ΠΗ· bs). 7-30 (1H. dd. J= 1. 8Hz) . 7.18 ΠΗ. d, J = 1Hz), 1.68 (6U. s) 27-4* (CDCh) 8.59 (\U. bs). 8.13 ΠΗ. d. J = 8Hz). 7.47-7.39Γ 1H. m) . 7.30-7.27 ΠΗ. m). 4.49 i2H. d. J =6Hz、，3.58 (2H. dt· J = 6, 6Hz) 1-6 (DMSO-d,) 10.34 ΠΗ. s、. 6.59 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.14 ΠΗ. d. J = 3Hz). 6.11 ΠΗ. dd. J = 3. 8Hz). 4.79 (2H. bs) . 1.32 Γ6Η. s) 2-2 (DMSO-d,) 10.39 ΠΗ. s). 6.62 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.15ΠΗ. d. J = 3Hz). 6.11 ΠΗ. dd. J = 3. 8Hz). 4.81 C 2H, bs) . 4.42 flH. a. J = 7Hz), 1.35 ΠΗ. d. J = 7Hz) 3-2 (DMSO-d,) 10.41 ΠΗ. s). 6.61 ΠΗ. d. J = 8Hz^. 6.15 Γ1Η. d. J = 3Hz). 6.11 Γ1Η. dd. J = 3. 8Hz). 4.82 (2H. bs ) . 4.60 ΠΗ. t. J = 5Hz). 4.42 ΠΗ. dd. J = 4. 9Hz). 3.57-3.50 i2H. m). 1.95-1.68 (2H. m) 4-1* (CDCl^ 6.78 ΠΗ. d. J = 9HzV 6.46 ΠΗ. d. J = 2Hz). 6.31 ΠΗ. dd. J = 9. 2Hz\ 4.50 (2W. si 4.03-3.94 (2H. m). 3.91-3.83 ( 2H. m) . 3.51 (2H. bs), 0.86 (9H. s) . 0.0U6H. s) 5-2* (：DMSO-d,) 10.28 (ΊΗ. s). 6.90 (1H. d. J = 8ΗζΊ. 6.25-6.17 Γ2Η. m). 5.20 Γ2Η. s). 3.33 (2H. 7-2 (DMSO-d,) 10.51 ΠΗ. s). 10.02 Γ2Η. bs). 6.81-6.67 f3H, m), 4.89 ( 3H. bs) . 3.75 (2U. s) 9-2* (DMSO-d,) 10.49 ΠΗ. s). 9.88 Γ2Η. si 6.75-6.68 ΠΗ, m). 3.85-3.50 Γ3Η. m) 10-2* (CDCm 6.55 ΠΗ. d. J = 8Hz\ 6.30 ΠΗ. dd. J = 347 200902002 2,8Hz). 6.11 ΠΗ. d. J = 2Ηζ\ 1.37 i6H, s) 12-2 (DMSO-d,) 9.86 (1H, sV 6.79 C 1H, d. J = 8Hz). 6.18 ΠΗ. dd. J = 2. 8Hz). 6.11 ΠΗ. d. J =2Hz). 5.21 (7H. bs). 5.06 (7H. s) 13-3* (DMSO-d,) 8.74 ilH. s), 6.67 C 1H, d. J = 8Hz). 6.62 ΠΗ. s). 6.07 ΠΗ. dd. J = 2. 8ΗζΊ. 6.00 ΠΗ. d. J =2Hz). 4.95 (2H. s). 4.12 i2H. s) 14-4* (DMSO-d,) 8.93 ΠΗ. s'). 6.69 Γ 1H. d. J = 8Hz). 6.08 ΠΗ. dd. J = 2. 8Hzl 5.99 ΠΗ. d. J = 2Hz). 4.98 (7H. s). 4.19 (2H. s). 2.81 ΠΗ. s) 15-4* (DMSO-d,) 8.89 ilH. s'). 6.65 ( 1H. d. J = 8Hz). 6.07 ΠΗ. dd. J = 2. 8Hz). 5.99 ΠΗ. d. J = 2ΗζΊ. 4.97 (2U. s), 4.32 (2H. s). 3.72 Γ2Η. t. J = 6Hz). 4.40-4.26 Γ2Η. m). 0.84 Γ9Η. si 0.01 i6H. s') 16-3* (DMSO-d,) 8.91 ΠΗ, s). 6.68 ( 1H, d. J = 8Hz). 6.08 ΠΗ. dd. J = 2. 8Hz). 6.00 ΠΗ. d. J = 2Hz). 4.98 (m. s'). 4.28 (2U. s'). 3.51-3.38 (4U. m), 3.25 ΠΗ. s) 17-2* (DMSO-d,) 9.71 ΠΗ. bsl 7.09 ( 1H. t. J = 7Hz). 6.72 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.14 ΠΗ. dd. J = 2. 8Hz). 5.93 ΠΗ. d. J = 2Hz). 5.06 (2U. s). 4.21 (2U. d. J = 7Hz) 19-1 (CDCUMM ΠΗ. t. J = 8ΗζΊ. 6.80 ΠΗ. d. J = 8Hzl 6.50 ΠΗ. d. J = 8Hz). 4.07 i2H. t. J = 6ΗζΊ. 3.90 i2H. t. J = 6Hzl 3.69 (2R. s'). 2.78-2.65 MH. m). 0.91 i9H. s). 0.07 Γ6Η. s') 20-2* (DMSO-d^ 10.46 ΠΗ. s). 6.63 Γ 1H. t. J=8Hz). 6.31 ( 1H. d. J = 8Hz) , 6.12 ΠΗ. d. J = 8Hz). 4.85 Γ2Η. sV 4.49 (2E. si 21-2* (DMSO-d,) 10.52 ΠΗ. si 6.86 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.81-6.65 C 2H. m) . 3.97 C2H. s) 28-3* (CDCh) 7.46 ΠΗ. s)· 6.95 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.35 ΠΗ. dd. J = 2, 8Hz). 6.08 ΠΗ. d. J = 2Hz). 3.95-3.77 Γ2Η. m). 3.66 Γ2Η. s). 3.37-3.28 Γ1Η. m). 2.80-2.68 i3H. m) 29-3* (CDCh) 7.32 ΠΗ. s). 6.91 ΠΗ. d. J - 8Hz). 6.32 ΠΗ. dd. J = 2.8Hz), 6.05 ΠΗ. d. J = 2Hz). 3.63 f2H. s\ 2.68 Γ2Η. s). 1.90 Γ6Η. s) 30-3 (DMSO-d^) 9.89 (： 1H. s ) . 6.78 Γ1Η. d. J = 8HzV 6.11 ΠΗ. d. J = SUz). 6.07 ΠΗ. s'). 4.95 (2U. br). 3.51 MH. t. J = 4 Hz\ 3.18-3.10 ΠΗ. m)· 2.93-2.80 ΠΗ. m). 2.78-2.67 ΠΗ. m), 2.67-2.55 (4H. m) 348 200902002 31-A (DMSO-d^ 9.81 ( 1H. s) . 6.77 ΠΗ. d, J = 8Hz). 6.10 ΠΗ, dl J = 8. 2Hz、. 6.06 (1H. d, J = 2Hz), 4.93 (2H· br). 3.16 ΠΗ. dd. J = 10. 6Hz\ 2.83 ΠΗ. dd. 15. 10Hz). 2.72 ΠΗ. dd. J = 15. 6Hz). 2.67-2.53 (4H. ml 1.50-1.32 32-A (DMSO-d,) 9.85 ( 1H, s) . 6.77 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.11 ΠΗ. d, J = 8Hz), 6_07 ΠΗ. s). 4_94 Γ2Η. br). 3.17-3.08 ΠΗ. ml 2.90-2.68 (2H. m), 2.67-2.54 Γ4Η. m). 2.33-2.17 i4H, m). 2.11 (3H. s) 36-4* (CDCl,) 6.S4 (\U, t. J = 8Hz). 6.11 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.07 (1H. d. J = δΗζ^). 3.79 ΠΗ. si 3.69-3.55 (4H, m), 3.48 (2H. s). 3.27 (2H. s). 2·70 Γ2Η. s). 1.20 (6U. t. J = 7Hz) 37-3 (CDCl,) 7.77 (1H. si 6.65 ΠΗ. d. J = 9HzV 6.36 ΠΗ. d. J = 9Hz). 4.03 i2H. t. J = 6Hz). 3.77 i2H. t. J = 6Hz). 3.4U2H, bs). 2.84-2.74 (2H. m). 2.68-2.59 (7H. m). 2.00-1.89 i2H. m)· 0.88 si 0.04 i6H. sl_ 38-3* (DMSO-d,) 9.05 ilH. s), 7.38-7.20 ( 5H. m) . 6.63 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.10-5.98 ί2Η· mV 4.99 i2H. si 4.49 i2H, s). 4.11 (2H. s) 349 200902002 [表 18] 實施例 NMR 資料（δ : ppm) <* : 270MHz> 39-2* (DMSO-d^ 7.37-7.18 ( 5H, m) . 6.70 ΠΗ. d. J = 8Hz\ 6.19-6.10 i2H. m). 5.08 f2H. sV 4.52 Γ2Η. s). 4.UH2H. si. 3.15 ΠΗ. s) 40-2* (DMSO-d,) 10.02 ΠΗ. s). 6.50-6.40 Γ1Η. m). 6.10-6.00 i2H. m). 5.07 ΠΗ. s). 4.55-4.35 Γ3Η. m). 3.70-3.20 f4H. m). 1.75-1.20 Γ6Η. m). 1.20-1.15 OH. m) 42-A (DMSO-d^) 9.82 ilH, s'), 6.77 ΠΗ. d. J = 8Hz), 6.15-6.03 (2H. ml 4.94 (2H. s). 3.05 ΠΗ. dd. J = 6,10Hz). 2.81 ΠΗ. dd. J = 10.15Hz). 2.90 ΠΗ. dd. J =6,15Hz). 2.29 (6U. s) 43-A (DMSO-d，、9.79 ΠΗ, s), 6_78 ΠΗ. d. J = 8Hz), 6.13-6.04 i2H. m). 4.94 i2H, s), 3.43-3.31 ΠΗ. m). 2.86-2.48 (6H. 0.99-0.92 Γ2Η. 44-A (DMSO-d^ 9.78 ΠΗ, s). 6.78 ilH. d. J = 8Hz). 6.10 ΠΗ. dd. J = 3.8Hz), 4.95 i2H. bs). 4.02 Γ2Η. q. J = 7Hz). 3.37-3.15 MH. m). 3.21 Γ6Η. s). 2.98-2.57 Γ6Η. m) 45-A (DMSO-d,) 9.80 ΠΗ. s). 6.77 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.10 (1H. d. J = 8Hz、. 6.06 ilH. s). 4.95 i2H. bs). 3.42-3.27 f3H. m). 3.2U3H. s). 2.88-2.60 (4R. m). 2.360H. s) 46-A (DMSO-d6)9.S5( 1H. s). 6.77 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.10 ΠΗ, d, J = 8Hz), 6.06 ΠΗ. s). 4.93 i2H. br). 2.95 Γ1Η. t. J = 6 Hz). 2.79 Γ2Η. d. J = 6Hz). 2.62-2.52 i4H, m), 1.65-1.55 (4H· m) 47-A (DMSO-d,) 9.90 ΠΗ. s). 6.79 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.11 ΠΗ. d. J = 3.8Hz). 6.07 ΠΗ. sV 5.14-5.01 ΠΗ. m). 4.95 i2H. s). 3.10-2.16 (7H, m)· 2.09-2.83 f2H. m) 48-A (DMSO-d,) 9.86 ΠΗ. s). 6.81-6.73 ΠΗ· m)· 6.14-6.03 Γ2Η. m). 4.93 Γ2Η. bsl 4.34-4.23 ΠΗ. m). 3.14-2.82 (2R. m). 2.81-2.58 (4H. m). 2.48-2.37 (1H. m). 2.00-1.85 ΠΗ. m). 1.56-1.44 ΠΗ. ml 0.83 Γ9Η. s). 0.01 GH. s). 0.00 Γ3Η. s) 49-A (DMSO-d,) 9.82 Γ1Η. s) . 6.80-6.72 Γ1Η. ml 6.13-6.05 ΠΗ. m). 4.94 i2H. br). 3.72-3.62 ΠΗ. m). 3.48-3.10 f2H. m). 3.02-2.63 i5H. m). 1.92-1.42 Γ5Η. 350 200902002 m), 0.82 C 9H, s) , 0.00 ( 6H, s) 50-A (DMSO-d,) 9.40 ΠΗ. s). 6.76 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.18-6.10 (2U, m). 4.60 f2H. bs). 3.61 ( 1H. dd. J = 11. 7Hz^. 3.52-3.40 ΠΗ. m). 3.30-2.96 f5H. ml 2.87-2.63 f4H, m). 1.94-1.89 ΠΗ. m), 1.88-1.52 (2H. m). 1.51-1.39 ΠΗ. m) 51-A (DMSO-d,) 9.75 ΠΗ, s). 6.77 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.10 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.06 ΠΗ· s). 4·92 (7H. bs\ 3.40 (2H. s). 2.90-2.78 ΠΗ. m). 2.70-2.42 Γ2Η. m). 2.24 Γ3Η. s). 1.82-1.67 Γ4Η. m). 1.26-1.06 f6H. m) 52-A (DMSO-d,) 9.88 ΠΗ. s). 6.78 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.15-6.03 (2U, m). 4.96 Γ2Η. bs). 4.02 Γ2Η. a. J = 7Hz). 3.40-3.20 i5H. m). 2.92-2.55 Γ6Η. m). 1.22-1.10 (3H. m) 53-A (DMSO-d^) 9.79 ΠΗ. s). 6.78 ( 1H, d, J = 8Hz). 6.10 ΠΗ. dd. J = 2. 8Hz). 6.07 ΠΗ. d. J = 2Hz). 4.95 (2H. s). 3,73-3.4CK2H. m). 3.01-2.65 ί2Η· m). 1.84-1.64 (2H. m) 54-A ΓDMSO-d,)9.S5 (1H. s\ 6.78 ΠΗ. d. J = 8HzV 6.11 ΠΗ. dd, J = 2.8Hz). 6.06 QH. d. J = 2ΗζΊ. 4.96 (2H. s), 3.37-3.26 ΠΗ. m). 3.06-2.79 f5H. m). 2.69 ΠΗ. dd. J = 6.15Hz). 2.63-2.44 (4U. m) 55-A (DMSO-df,) 9.83 ilH. s). 6.77 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.10 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.06 ΠΗ. s). 4.94 Γ2Η. s). 3.27-3.05 (5H. m). 2.90-2.65 (4H. ml 2.62-2.49 (2U. m). 1.87-1.69 (2U. m). 1.43-1.24 (2H. m) 56-A (DMSO-d,) 9‘87 ΠΗ· s). 6.77 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.11 ΠΗ, dd· J = 2.8Hz). 6·07 ΠΗ· d. J = 2Hz). 4.94 f2H. s). 3.87-3.75 ΠΗ. ml 3.13 (3H. si 2.98 ilH. t. J = 6Hz). 2.86-2.55 Γ6Η. m). 1.98-1.82 ΠΗ. m). 1.65-1.50 ΠΗ. m) 57-A (CDCl,) 8.08 ΠΗ. s). 6.93 ΠΗ. d. J = 8Hz). 6.31 ΠΗ. dd. J = 2. 8 Hzl 6.11 ΠΗ. d. J = 2ΗζΊ. 4·04-3·96 (7H, ml, 3.76 ΠΗ. dd· J = 6. 12Hzl 3.66 (2H, bs), 3.45-3.33 i2H. m). 3.12-2.87 (2H. m). 2.80 ΠΗ, dd, J = 6. 15Hz). 2.45 ΠΗ. s). 1.89-1.78 (2U. m). 1.68-1.50 (2U. m) 58-1 (DMSO-d,) 11.39 ΠΗ. sV 7.19 Γ1Η. d. J = 9Hz). 6.93 ΠΗ. s). 6.41 ΠΗ. dd, J = 2, 8Hz^l. 6.35 ΠΗ. d. J=8Hzl 5.47 (2U. bs). 3.76-3.68 (4R. m). 3.08-2.98 (4U. m) 351 200902002 59-1 (DMSO-d^ 9.74 ΠΗ. s). 6.79 ΠΗ. d, J = 8Hz), 6.19 ΠΗ. d. J = 8HzV 5.97 flH. s'), 5.04 (2H, s), 3.26-3.16 Γ2Η. m). 3.14-3.05 Γ2Η. m) 60-4 (CDCh) 7.65 (1H, d, J = 8Hz), 7.18-7.07 (2H, m), 6.46 (1H, s), 3.28 (2H, s), 1.77-1.58 (4H, m), 0.93 (6H, t, J = 8Hz) 62-4 {DMSO-d6) 7.94 (1H, d, J = 8Hz), 7.30-7.13 (2H, m), 6.55 (1H, s), 3.50-3.20 (12H, m) 63-3 (CDCl3) 7.70 (1H, d, J = 9Hz), 7.35-7.10 (2H, m), 6.52 (1H, s), 4.02 (2H, d, J = 10Hz), 3.93 (2H, d, J = 10Hz), 3.58 (2H, s), 1.45 (9H, s) 64-3 {DMSO-d6) 7.82 (1H, d, J = 9Hz), 7.56 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 9Hz), 3.43-3.25 (2H, m), 3.16-3.08 (2H, m) 214-1 (CDCh) 6.66 (1H, t, J = 8Hz), 6.19 (1H, d, J = 8Hz), 6.18 (1H, d, J = 8Hz), 4.33 (2H, t, J = 3Hz), 3.66 (2H, br), 3.25 (2H, t, J = 3Hz), 2.86 (3H, s) 269-4 (DMSO-d6) 7.97 (1H, d, J = 8Hz), 7.28-7.20 (2H, m), 6.59 (1H, s), 3.78-3.56 (4H, m), 3.46-3.20 (2H, m), 1.80-1.56 (4H, m) 293-3 (CDCl3) 7.68 (1H, d, J = 8Hz), 7.28-7.13 (2H, m), 6.52 (1H, s), 4.80 (2H, d, J = 7Hz), 4.62 (2H, d J = 7Hz), 3.73 (2H, s) 在下述式（I)所代表之化合物中，除了上述實施例之 外，可合成藉由結合a群組（a群組：ai_ai41)與b群組（b群 組：bl-bl8)所顯示的每一基團的化合物（在表中之化合 5物編號第丨·2538號；化合物編號第1-2538號）。 藉由式（I)所代表之化合物，可藉由任意地組合選自 下列尺1、尺2、乂1、乂2等之基團，以較佳為顯示於下表之組 合的化合物。 於表中之a群組（al-ai4l)與b群組（bl_bl8)的具體 10實施例，係以下列化學式顯示，al-al4l，bI_bl8。 352 200902002
353 200902002
(a1)
(a3) (a 4)
(a5)
(a6)
Ca7) (a8)
(a9)
(alO) (all)
(at 2)
(a 18)
(a19) (a20) (a21) (a22)
(a28〉 (a27) (a28)
(a31)
(a32)
(a33)
(a34)
(a35)
<a24)
(a30)
(a36) 354 200902002 [Ch.88]
Ca41) (a42)
(aS4) (aS5) (a 5 6}
(a53)
(a48) 355 200902002 [Ch.89]
ia57) (aSS)
(a63) (a64)
(a87) (a88)
(a?D um
(a73) (a74)
(mB3) (aS4) Ca85) (aS6)
(a93) (a 94}
(a»55 (a96) (a97)
(a98) 356 200902002 [Ch.90]
(a117) (a118) (at 19}
(a 123) (a120) (am)
r,-〇H
{si29)
(a 130) (a131) Ca132) (a!33)
(a 134)
(a 135) Cal 363 (a13?) (a1385 (a 139) (at 40} {al4D 357 200902002 [Ch.91]
K| (b11) (b12) 5 [Ch.92]
Ri (b18) 358 200902002 [表 19] 化合物編號 a群組 b群組 1 al bl 2 a2 bl 3 a3 bl 4 a4 bl 5 a5 bl 6 a6 bl 7 a7 bl 8 a8 bl 9 a9 bl 10 alO bl 11 all bl 12 al2 bl 13 al3 bl 14 al4 bl 15 al5 bl 16 al6 bl 17 al7 bl 18 al8 bl 19 al9 bl 20 a20 bl 21 a21 bl 22 a22 bl 23 a23 bl 24 a24 bl 25 a25 bl 26 a26 bl 27 a27 bl 28 a28 )1 化合物編號 a群組 b群組 51 a51 bl 52 a52 bl 53 a53 bl 54 a54 bl 55 a55 bl 56 a56 bl 57 a57 b2 58 a58 b2 59 a59 b2 60 a60 b2 61 a61 b2 62 a62 b2 63 a63 b2 64 a64 b2 65 a65 b2 66 a66 b2 67 a67 b2 68 a68 b2 69 a69 b2 70 a70 b2 71 a71 b2 72 a72 bl 73 a73 b2 74 a74 b2 75 a75 〕2 76 a76 b2 77 a77 b2 78 a78 b2 359 200902002 29 a29 bl 30 a30 bl 31 a31 bl 32 a32 bl 33 a33 bl 34 a34 bl 35 a35 bl 36 a36 bl 37 a37 bl 38 a38 bl 39 a39 bl 40 a40 bl 41 a41 bl 42 a42 bl 43 a43 bl 44 a44 bl 45 a45 bl 46 a46 bl 47 a47 bl 48 a48 bl 49 a49 bl 50 a50 bl 79 a79 b2 80 a80 b2 81 a81 b2 82 a82 b2 83 a83 b2 84 a84 b2 85 a85 b2 86 a86 b2 87 a87 b2 88 a88 b2 89 a89 b2 90 a90 b2 91 a91 b2 92 a92 b2 93 a93 b2 94 a94 b2 95 a95 b2 96 a96 b2 97 a97 b2 98 a98 b2 99 a99 b2 100 alOO b2 360 200902002 [表 20] 化合物編號 a群組 b群組 101 a45 b2 102 a46 b2 103 a47 b2 104 a48 b2 105 a49 b2 106 a50 b2 107 a51 b2 108 a52 b2 109 a53 b2 110 a54 b2 111 a55 b2 112 a56 b2 113 al b3 114 a2 b3 115 a3 b3 116 a4 b3 117 a5 b3 118 a6 b3 119 a7 b3 120 a8 b3 121 a9 b3 122 alO b3 123 all b3 124 al2 b3 125 al3 b3 126 al4 b3 127 al5 b3 128 al6 b3 化合物編號 a群組 b群組 151 a39 b3 152 a40 b3 153 a41 b3 154 a42 b3 155 a43 b3 156 a44 b3 157 a45 b3 158 a46 b3 159 a47 b3 160 a48 b3 161 a49 b3 162 a50 b3 163 a51 b3 164 a52 b3 165 a53 b3 166 a54 b3 167 a55 b3 168 a56 b3 169 al b4 170 a2 b4 171 a3 )4 172 a4 b4 173 a5 )4 174 a6 b4 175 a7 b4 176 a8 )4 177 a9 b4 178 alO b4 361 200902002 129 al7 b3 179 all b4 130 al8 b3 180 al2 b4 131 al9 b3 181 al3 b4 132 a20 b3 182 al4 b4 133 a21 b3 183 al5 b4 134 a22 b3 184 al6 b4 135 a23 b3 185 al7 b4 136 a24 b3 186 al8 b4 137 a25 b3 187 al9 b4 138 a26 b3 188 a20 b4 139 a27 b3 189 a21 b4 140 a28 b3 190 a22 b4 141 a29 b3 191 a23 b4 142 a30 b3 192 a24 b4 143 a31 b3 193 a25 b4 144 a32 b3 194 a26 b4 145 a33 b3 195 a27 b4 146 a34 b3 196 a28 b4 147 a35 b3 197 a29 b4 148 a36 b3 198 a30 b4 149 a37 b3 199 a31 b4 150 a38 b3 200 a32 b4 362 200902002 [表 21] 化合物編號 a群組 b群組 201 a33 b4 202 a34 b4 203 a35 b4 204 a36 b4 205 a37 b4 206 a38 b4 207 a39 b4 208 a40 b4 209 a41 b4 210 a42 b4 211 a43 b4 212 a44 b4 213 a45 b4 214 a46 b4 215 a47 b4 216 a48 b4 217 a49 b4 218 a50 b4 219 a51 b4 220 a52 b4 221 a53 b4 222 a54 b4 223 a55 b4 224 a56 b4 225 al b5 226 a2 b5 227 a3 b5 化合物編號 a群組 b群組 251 a27 b5 252 a28 b5 253 a29 b5 254 a30 b5 255 a31 b5 256 a32 b5 257 a33 b5 258 a34 b5 259 a35 b5 260 a36 b5 261 a37 b5 262 a38 b5 263 a39 b5 264 a40 b5 265 a41 b5 266 a42 b5 267 a43 b5 268 a44 b5 269 a45 b5 270 a46 b5 271 a47 b5 272 a48 b5 273 a49 b5 274 a50 b5 275 a51 b5 276 a52 b5 277 a53 〕5 363 200902002 228 a4 b5 229 a5 b5 230 a6 b5 231 a7 b5 232 a8 b5 233 a9 b5 234 alO b5 235 all b5 236 al2 b5 237 al3 b5 238 al4 b5 239 al5 b5 240 al6 b5 241 al7 b5 242 al8 b5 243 al9 b5 244 a20 b5 245 a21 b5 246 a22 b5 247 a23 b5 248 a24 b5 249 a25 b5 250 a26 b5 278 a54 b5 279 a55 b5 280 a56 b5 281 al b6 282 a2 b6 283 a3 b6 284 a4 b6 285 a5 b6 286 a6 b6 287 a7 b6 288 a8 b6 289 a9 b6 290 alO b6 291 all b6 292 al2 b6 293 al3 b6 294 al4 b6 295 al5 b6 296 al6 b6 297 al7 b6 298 al8 b6 299 al9 b6 300 a20 b6 364 200902002 [表 22] 化合物編號 a群組 b群組 301 a21 b6 302 a22 b6 303 a23 b6 304 a24 b6 305 a25 b6 306 a26 b6 307 a27 b6 308 a28 b6 309 a29 b6 310 a30 b6 311 a31 b6 312 a32 b6 313 a33 b6 314 a34 b6 315 a35 b6 316 a36 b6 317 a37 b6 318 a38 b6 319 a39 b6 320 a40 b6 321 a41 b6 322 a42 b6 323 a43 b6 324 a44 b6 325 a45 b6 326 a46 b6 327 a47 b6 化合物編號 a群組 b群組 351 al5 b7 352 al6 b7 353 al7 b7 354 al8 b7 355 al9 b7 356 a20 b7 357 a21 b7 358 a22 b7 359 a23 b7 360 a24 b7 361 a25 b7 362 a26 b7 363 a27 b7 364 a28 b7 365 a29 b7 366 a30 b7 367 a31 b7 368 a32 b7 369 a33 b7 370 a34 b7 371 a35 b7 372 a36 b7 373 a37 b7 374 a38 b7 375 a39 b7 376 a40 b7 377 a41 b7 365 200902002 328 a48 b6 329 a49 b6 330 a50 b6 331 a51 b6 332 a52 b6 333 a53 b6 334 a54 b6 335 a55 b6 336 a56 b6 337 al b7 338 a2 b7 339 a3 b7 340 a4 b7 341 a5 b7 342 a6 b7 343 a7 b7 344 a8 b7 345 a9 b7 346 alO b7 347 all b7 348 al2 b7 349 al3 b7 350 al4 b7 378 a42 b7 379 a43 b7 380 a44 b7 381 a45 b7 382 a46 b7 383 a47 b7 384 a48 b7 385 a49 b7 386 a50 b7 387 a51 b7 388 a52 b7 389 a53 b7 390 a54 b7 391 a55 b7 392 a56 b7 393 al b8 394 a2 b8 395 a3 b8 396 a4 b8 397 a5 b8 398 a6 b8 399 a7 b8 400 a8 b8 366 200902002 [表 23] 化合物編號 a群組 b群組 401 a9 b8 402 alO b8 403 all b8 404 al2 b8 405 al3 b8 406 al4 b8 407 al5 b8 408 al6 b8 409 al7 b8 410 al8 b8 411 al9 b8 412 a20 b8 413 a21 b8 414 a22 b8 415 a23 b8 416 a24 b8 417 a25 b8 418 a26 b8 419 a27 b8 420 a28 b8 421 a29 b8 422 a30 b8 423 a31 b8 424 a32 b8 425 a33 b8 426 a34 b8 427 a35 b8 化合物編號 a群組 b群組 451 a3 b9 452 a4 b9 453 a5 b9 454 a6 b9 455 a7 b9 456 a8 b9 457 a9 b9 458 alO b9 459 all b9 460 al2 b9 461 al3 b9 462 al4 b9 463 al5 b9 464 al6 b9 465 al7 b9 466 al8 b9 467 al9 b9 468 a20 b9 469 a21 b9 470 a22 b9 471 a23 b9 472 a24 b9 473 a25 b9 474 a26 )9 475 a27 b9 476 a28 b9 477 a29 b9 367 200902002 428 a36 b8 478 a30 b9 429 a37 b8 479 a31 b9 430 a38 b8 480 a32 b9 431 a39 b8 481 a33 b9 432 a40 b8 482 a34 b9 433 a41 b8 483 a35 b9 434 a42 b8 484 a36 b9 435 a43 b8 485 a37 b9 436 a44 b8 486 a38 b9 437 a45 b8 487 a39 b9 438 a46 b8 488 a40 b9 439 a47 b8 489 a41 b9 440 a48 b8 490 a42 b9 441 a49 b8 491 a43 b9 442 a50 b8 492 a44 b9 443 a51 b8 493 a45 b9 444 a52 b8 494 a46 b9 445 a53 b8 495 a47 b9 446 a54 b8 496 a48 b9 447 a55 b8 497 a49 b9 448 a56 b8 498 a50 b9 449 al b9 499 a51 b9 450 a2 b9 500 a52 b9 368 200902002 [表 24] 化合物編號 a群組 b群組 501 a53 b9 502 a54 b9 503 a55 b9 504 a56 b9 505 al blO 506 a2 blO 507 a3 blO 508 a4 blO 509 a5 blO 510 a6 blO 511 a7 blO 512 a8 blO 513 a9 blO 514 alO blO 515 all blO 516 al2 blO 517 al3 blO 518 al4 blO 519 al5 blO 520 al6 blO 521 al7 blO 522 al8 blO 523 al9 blO 524 a20 blO 525 a21 blO 526 a22 blO 527 a23 )10 化合物編號 a群組 b群組 551 a47 blO 552 a48 blO 553 a49 blO 554 a50 blO 555 a51 blO 556 a52 blO 557 a53 blO 558 a54 blO 559 a55 blO 560 a56 blO 561 al bll 562 a2 bll 563 a3 bll 564 a4 bll 565 a5 bll 566 a6 bll 567 a7 bll 568 a8 bll 569 a9 bll 570 alO bll 571 all bll 572 al2 bll 573 al3 bll 574 al4 bll 575 al5 bll 576 al6 bll 577 al7 bll 369 200902002
528 a24 blO 529 a25 blO 530 a26 blO 531 a27 blO 532 a28 blO 533 a29 blO 534 a30 blO 535 a31 blO 536 a32 blO 537 a33 blO 538 a34 blO 539 a35 blO 540 a36 blO 541 a37 blO 542 a38 blO 543 a39 blO 544 a40 blO 545 a41 blO 546 a42 blO 547 a43 blO 548 a44 blO 549 a45 blO 550 a46 blO 578 al8 bll 579 al9 bll 580 a20 bll 581 a21 bll 582 a22 bll 583 a23 bll 584 a24 bll 585 a25 bll 586 a26 bll 587 a27 bll 588 a28 bll 589 a29 bll 590 a30 bll 591 a31 bll 592 a32 bll 593 a33 bll 594 a34 bll 595 a35 bll 596 a36 bll 597 a37 bll 598 a38 bll 599 a39 bll 600 a40 bll 370 200902002 [表 25] 化合物編號 a群組 b群組 601 a41 bll 602 a42 bll 603 a43 bll 604 a44 bll 605 a45 bll 606 a46 bll 607 a47 bll 608 a48 bll 609 a49 bll 610 a50 bll 611 a51 bll 612 a52 bll 613 a53 bll 614 a54 bll 615 a55 bll 616 a56 bll 371 200902002 [表 26] 化合物編號 a群組 b群組 617 al bl2 618 a2 bl2 619 a3 bl2 620 a4 bl2 621 a5 bl2 622 a6 bl2 623 a7 bl2 624 a8 bl2 625 a9 M2 626 alO bl2 627 all bl2 628 al2 bl2 629 al3 bl2 630 al4 M2 631 al5 bl2 632 al6 bl2 633 al7 bl2 634 al8 bl2 635 al9 bl2 636 a20 bl2 637 a21 bl2 638 a22 bl2 639 a23 bl2 640 a24 bl2 641 a25 bl2 642 a26 bl2 643 a27 bl2 化合物編號 a群組 b群組 667 a51 bl2 668 a52 bl2 669 a53 bl2 670 a54 bl2 671 a55 bl2 672 a56 bl2 673 a57 bl 674 a58 bl 675 a59 bl 676 a60 bl 677 a61 bl 678 a62 bl 679 a63 bl 680 a64 bl 681 a65 bl 682 a66 bl 683 a67 bl 684 a68 bl 685 a69 bl 686 a70 bl 687 a71 bl 688 a72 bl 689 a73 bl 690 a74 bl 691 a75 bl 692 a76 bl 693 a77 bl 372 200902002 644 a28 bl2 694 a78 bl 645 a29 bl2 695 a79 bl 646 a30 bl2 696 a80 bl 647 a31 bl2 697 a81 bl 648 a32 bl2 698 a82 bl 649 a33 bl2 699 a83 bl 650 a34 bl2 700 a84 bl 651 a35 bl2 701 a85 bl 652 a36 bl2 702 a86 bl 653 a37 bl2 703 a87 bl 654 a38 bl2 704 a88 bl 655 a39 bl2 705 a89 bl 656 a40 bl2 706 a90 bl 657 a41 bl2 707 a91 bl 658 a42 bl2 708 a92 bl 659 a43 bl2 709 a93 bl 660 a44 bl2 710 a94 bl 661 a45 bl2 711 a95 bl 662 a46 bl2 712 a96 bl 663 a47 bl2 713 a97 bl 664 a48 bl2 714 a98 bl 665 a49 bl2 715 a99 bl 666 a50 bl2 716 alOO bl 373 200902002 [表 27] 化合物編號 a群組 b群組 717 alOl bl 718 al02 bl 719 al03 bl 720 al04 bl 721 al05 bl 722 al06 bl 723 al07 bl 724 al08 bl 725 al09 bl 726 allO bl 727 alll bl 728 all2 bl 729 all3 bl 730 all4 bl 731 all5 bl 732 all6 bl 733 all7 bl 734 all8 bl 735 all9 bl 736 al20 bl 737 al21 bl 738 al22 bl 739 al23 bl 740 al24 bl 741 al25 bl 742 al26 bl 743 al27 bl 化合物編號 a群組 B群組 767 a66 B2 768 a67 b2 769 a68 b2 770 a69 b2 771 a70 b2 772 a71 b2 773 a72 b2 774 a73 b2 775 a74 b2 776 a75 b2 777 a76 b2 778 a77 b2 779 a78 b2 780 a79 b2 781 a80 b2 782 a81 b2 783 a82 b2 784 a83 b2 785 a84 b2 786 a85 b2 787 a86 b2 788 a87 b2 789 a88 b2 790 a89 b2 791 a90 b2 792 a91 b2 793 a92 b2 374 200902002 744 al28 bl 794 a93 b2 745 al29 bl 795 a94 b2 746 al30 bl 796 a95 b2 747 al31 bl 797 a96 b2 748 al32 bl 798 a97 b2 749 al33 bl 799 a98 b2 750 al34 bl 800 a99 b2 751 al35 bl 801 alOO b2 752 al36 bl 802 alOl b2 753 al37 bl 803 al02 b2 754 al38 bl 804 al03 b2 755 al39 bl 805 al04 b2 756 al40 bl 806 al05 b2 757 al41 bl 807 al06 b2 758 a57 b2 808 al07 b2 759 a58 b2 809 al08 b2 760 a59 b2 810 al09 b2 761 a60 b2 811 allO b2 762 a61 b2 812 alll b2 763 a62 b2 813 all2 b2 764 a63 b2 814 all3 b2 765 a64 b2 815 all4 b2 766 a65 b2 816 all5 b2 375 200902002 [表 28] 化合物 編號 a群組 b群組 化合物 編號 a群組 b群組 817 all6 b2 867 a81 b3 818 all7 b2 868 a82 b3 819 all8 b2 869 a83 b3 820 all9 b2 870 a84 b3 821 al20 b2 871 a85 b3 822 al21 b2 872 a86 b3 823 al22 b2 873 a87 b3 824 al23 b2 874 a88 b3 825 al24 b2 875 a89 b3 826 al25 b2 876 a90 b3 827 al26 b2 877 a91 b3 828 al27 b2 878 a92 b3 829 al28 b2 879 a93 b3 830 al29 b2 880 a94 b3 831 al30 b2 881 a95 b3 832 al31 b2 882 a96 b3 833 al32 b2 883 a97 b3 834 al33 b2 884 a98 b3 835 al34 b2 885 a99 b3 836 al35 b2 886 alOO b3 837 al36 b2 887 alOl b3 838 al37 b2 888 al02 b3 839 al38 b2 889 al03 b3 840 al39 b2 890 al04 b3 841 al40 b2 891 al05 b3 842 al41 b2 892 al06 b3 843 a57 b3 893 al07 b3 844 a58 b3 894 al08 b3 845 a59 b3 895 al09 b3 846 a60 b3 896 allO b3 847 a61 b3 897 alll b3 376 200902002 848 a62 b3 898 all2 b3 849 a63 b3 899 all3 b3 850 a64 b3 900 all4 b3 851 a65 b3 901 all5 b3 852 a66 b3 902 all6 b3 853 a67 b3 903 all7 b3 854 a68 b3 904 all8 b3 855 a69 b3 905 all9 b3 856 a70 b3 906 al20 b3 857 a71 b3 907 al21 b3 858 a72 b3 908 al22 b3 859 a73 b3 909 al23 b3 860 a74 b3 910 al24 b3 861 a75 b3 911 al25 b3 862 a76 b3 912 al26 b3 863 a77 b3 913 al27 b3 864 a78 b3 914 al28 b3 865 a79 b3 915 al29 b3 866 a80 b3 916 al30 b3 377 200902002 [表 29] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 917 al31 b3 967 a96 b4 918 al32 b3 968 a97 b4 919 al33 b3 969 a98 b4 920 al34 b3 970 a99 b4 921 al35 b3 971 alOO b4 922 al36 b3 972 alOl b4 923 al37 b3 973 al02 b4 924 al38 b3 974 al03 b4 925 al39 b3 975 al04 b4 926 al40 b3 976 al05 b4 927 al41 b3 977 al06 b4 928 a57 b4 978 al07 b4 929 a58 b4 979 al08 b4 930 a59 b4 980 al09 b4 931 a60 b4 981 allO b4 932 a61 b4 982 alll b4 933 a62 b4 983 all2 b4 934 a63 b4 984 all3 b4 935 a64 M 985 all4 b4 936 a65 b4 986 all5 b4 937 a66 b4 987 all6 b4 938 a67 b4 988 all7 b4 939 a68 b4 989 all8 b4 940 a69 b4 990 all9 b4 941 a70 b4 991 al20 b4 942 a71 b4 992 al21 b4 943 a72 b4 993 al22 b4 944 a73 b4 994 al23 b4 945 a74 b4 995 al24 b4 946 a75 b4 996 al25 b4 947 a76 b4 997 al26 b4 948 a77 b4 998 al27 b4 378 200902002 949 a78 b4 999 al28 b4 950 a79 b4 1000 al29 b4 951 a80 b4 1001 al30 b4 952 a81 b4 1002 al31 b4 953 a82 b4 1003 al32 b4 954 a83 b4 1004 al33 b4 955 a84 b4 1005 al34 b4 956 a85 b4 1006 al35 b4 957 a86 b4 1007 al36 b4 958 a87 b4 1008 al37 b4 959 a88 b4 1009 al38 b4 960 a89 b4 1010 al39 b4 961 a90 b4 1011 al40 b4 962 a91 b4 1012 al41 b4 963 a92 b4 1013 a57 b5 964 a93 b4 1014 a58 b5 965 a94 b4 1015 a59 b5 966 a95 b4 1016 a60 b5 379 200902002 [表 30] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 1017 a61 b5 1067 alll b5 1018 a62 b5 1068 all2 b5 1019 a63 b5 1069 all3 b5 1020 a64 b5 1070 all4 b5 1021 a65 b5 1071 all5 b5 1022 a66 b5 1072 all6 b5 1023 a67 b5 1073 all7 b5 1024 a68 b5 1074 all8 b5 1025 a69 b5 1075 all9 b5 1026 a70 b5 1076 al20 b5 1027 a71 b5 1077 al21 b5 1028 a72 b5 1078 al22 b5 1029 a73 b5 1079 al23 b5 1030 a74 b5 1080 al24 b5 1031 a75 b5 1081 al25 b5 1032 a76 b5 1082 al26 b5 1033 a77 b5 1083 al27 b5 1034 a78 b5 1084 al28 b5 1035 a79 b5 1085 al29 b5 1036 a80 b5 1086 al30 b5 1037 a81 b5 1087 al31 b5 1038 a82 b5 1088 al32 b5 1039 a83 b5 1089 al33 b5 1040 a84 b5 1090 al34 b5 1041 a85 b5 1091 al35 b5 1042 a86 b5 1092 al36 b5 1043 a87 b5 1093 al37 b5 1044 a88 b5 1094 al38 b5 1045 a89 b5 1095 al39 b5 1046 a90 b5 1096 al40 b5 1047 a91 b5 1097 al41 b5 1048 a92 b5 1098 a57 b6 380 200902002 1049 a93 b5 1099 a58 b6 1050 a94 b5 1100 a59 b6 1051 a95 b5 1101 a60 b6 1052 a96 b5 1102 a61 b6 1053 a97 b5 1103 a62 b6 1054 a98 b5 1104 a63 b6 1055 a99 b5 1105 a64 b6 1056 alOO b5 1106 a65 b6 1057 alOl b5 1107 a66 b6 1058 al02 b5 1108 a67 b6 1059 al03 b5 1109 a68 b6 1060 al04 b5 1110 a69 b6 1061 al05 b5 1111 a70 b6 1062 al06 b5 1112 a71 b6 1063 al07 b5 1113 a72 b6 1064 al08 b5 1114 a73 b6 1065 al09 b5 1115 a74 b6 1066 allO b5 1116 a75 b6 381 200902002 [表 31] 化合物編 號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群 組 1117 a76 b6 1167 al26 b6 1118 a77 b6 1168 al27 b6 1119 a78 b6 1169 al28 b6 1120 a79 b6 1170 al29 b6 1121 a80 b6 1171 al30 b6 1122 a81 b6 1172 al31 b6 1123 a82 b6 1173 al32 b6 1124 a83 b6 1174 al33 b6 1125 a84 b6 1175 al34 b6 1126 a85 b6 1176 al35 b6 1127 a86 b6 1177 al36 b6 1128 a87 b6 1178 al37 b6 1129 a88 b6 1179 al38 b6 1130 a89 b6 1180 al39 b6 1131 a90 b6 1181 al40 b6 1132 a91 b6 1182 al41 b6 1133 a92 b6 1183 a57 b7 1134 a93 b6 1184 a58 b7 1135 a94 b6 1185 a59 b7 1136 a95 b6 1186 a60 b7 1137 a96 b6 1187 a61 b7 1138 a97 b6 1188 a62 b7 1139 a98 b6 1189 a63 b7 1140 a99 b6 1190 a64 b7 1141 alOO b6 1191 a65 b7 1142 alOl b6 1192 a66 b7 1143 al02 b6 1193 a67 b7 1144 al03 b6 1194 a68 b7 1145 al04 b6 1195 a69 b7 1146 al05 b6 1196 a70 b7 1147 al06 b6 1197 a71 b7 382 200902002 1148 al07 b6 1198 a72 b7 1149 al08 b6 1199 a73 b7 1150 al09 b6 1200 a74 b7 1151 allO b6 1201 a75 b7 1152 alll b6 1202 a76 b7 1153 all2 b6 1203 a77 b7 1154 all3 b6 1204 a78 b7 1155 all4 b6 1205 a79 b7 1156 all5 b6 1206 a80 b7 1157 all6 b6 1207 a81 b7 1158 all7 b6 1208 a82 b7 1159 all8 b6 1209 a83 b7 1160 all9 b6 1210 a84 b7 1161 al20 b6 1211 a85 b7 1162 al21 b6 1212 a86 b7 1163 al22 b6 1213 a87 b7 1164 al23 b6 1214 a88 b7 1165 al24 b6 1215 a89 b7 1166 al25 b6 1216 a90 b7 383 200902002 [表 32] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 1217 a91 b7 1267 al41 b7 1218 a92 b7 1268 a57 b8 1219 a93 b7 1269 a58 b8 1220 a94 b7 1270 a59 b8 1221 a95 b7 1271 a60 b8 1222 a96 b7 1272 a61 b8 1223 a97 b7 1273 a62 b8 1224 a98 b7 1274 a63 b8 1225 a99 b7 1275 a64 b8 1226 alOO b7 1276 a65 b8 1227 alOl b7 1277 a66 b8 1228 al02 b7 1278 a67 b8 1229 al03 b7 1279 a68 b8 1230 al04 b7 1280 a69 b8 1231 al05 b7 1281 a70 b8 1232 al06 b7 1282 a71 b8 1233 al07 b7 1283 a72 b8 1234 al08 b7 1284 a73 b8 1235 al09 b7 1285 a74 b8 1236 allO b7 1286 a75 b8 1237 alll b7 1287 a76 b8 1238 all2 b7 1288 a77 b8 1239 all3 b7 1289 a78 b8 1240 all4 b7 1290 a79 b8 1241 all5 b7 1291 a80 b8 1242 all6 b7 1292 a81 b8 1243 all7 b7 1293 a82 b8 1244 all8 b7 1294 a83 b8 1245 all9 b7 1295 a84 b8 1246 al20 b7 1296 a85 b8 1247 al21 b7 1297 a86 b8 1248 al22 b7 1298 a87 b8 384 200902002 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263 1264 1265 1266 al23 b7 1299 a88 b8 al24 b7 1300 a89 b8 al25 b7 1301 a90 b8 al26 b7 1302 a91 b8 al27 b7 1303 a92 b8 al28 b7 1304 a93 b8 al29 b7 1305 a94 b8 al30 b7 1306 a95 b8 al31 b7 1307 a96 b8 al32 b7 1308 a97 b8 al33 b7 1309 a98 b8 al34 b7 1310 a99 b8 al35 b7 1311 alOO b8 al36 b7 1312 alOl b8 al37 b7 1313 al02 b8 al38 b7 1314 al03 b8 al39 b7 1315 al04 b8 al40 b7 1316 al05 b8 385 200902002 [表 33] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 1317 al06 b8 1367 a71 b9 1318 al07 b8 1368 a72 b9 1319 al08 b8 1369 a73 b9 1320 al09 b8 1370 a74 b9 1321 allO b8 1371 a75 b9 1322 alll b8 1372 a76 b9 1323 all2 b8 1373 a77 b9 1324 all3 b8 1374 a78 b9 1325 all4 b8 1375 a79 b9 1326 all5 b8 1376 a80 b9 1327 all6 b8 1377 a81 b9 1328 all7 b8 1378 a82 b9 1329 all8 b8 1379 a83 b9 1330 all9 b8 1380 a84 b9 1331 al20 b8 1381 a85 b9 1332 al21 b8 1382 a86 b9 1333 al22 b8 1383 a87 b9 1334 al23 b8 1384 a88 b9 1335 al24 b8 1385 a89 b9 1336 al25 b8 1386 a90 b9 1337 al26 b8 1387 a91 b9 1338 al27 b8 1388 a92 b9 1339 al28 b8 1389 a93 b9 1340 al29 b8 1390 a94 b9 1341 al30 b8 1391 a95 b9 1342 al31 b8 1392 a96 b9 1343 al32 b8 1393 a97 b9 1344 al33 b8 1394 a98 b9 1345 al34 b8 1395 a99 b9 1346 al35 b8 1396 alOO b9 1347 al36 b8 1397 alOl b9 1348 al37 b8 1398 al02 b9 386 200902002 1349 al38 b8 1399 al03 b9 1350 al39 b8 1400 al04 b9 1351 al40 b8 1401 al05 b9 1352 al41 b8 1402 al06 b9 1353 a57 b9 1403 al07 b9 1354 a58 b9 1404 al08 b9 1355 a59 b9 1405 al09 b9 1356 a60 b9 1406 allO b9 1357 a61 b9 1407 alll b9 1358 a62 b9 1408 all2 b9 1359 a63 b9 1409 all3 b9 1360 a64 b9 1410 all4 b9 1361 a65 b9 1411 all5 b9 1362 a66 b9 1412 all6 b9 1363 a67 b9 1413 all7 b9 1364 a68 b9 1414 all8 b9 1365 a69 b9 1415 all9 b9 1366 a70 b9 1416 al20 b9 387 200902002
[表 34] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 1417 al21 b9 1467 a86 blO 1418 al22 b9 1468 a87 blO 1419 al23 b9 1469 a88 blO 1420 al24 b9 1470 a89 blO 1421 al25 b9 1471 a90 blO 1422 al26 b9 1472 a91 blO 1423 al27 b9 1473 a92 blO 1424 al28 b9 1474 a93 blO 1425 al29 b9 1475 a94 blO 1426 al30 b9 1476 a95 blO 1427 al31 b9 1477 a96 blO 1428 al32 b9 1478 a97 blO 1429 al33 b9 1479 a98 blO 1430 al34 b9 1480 a99 blO 1431 al35 b9 1481 alOO blO 1432 al36 b9 1482 alOl blO 1433 al37 b9 1483 al02 blO 1434 al38 b9 1484 al03 blO 1435 al39 b9 1485 al04 blO 1436 al40 b9 1486 al05 blO 1437 al41 b9 1487 al06 blO 1438 a57 blO 1488 al07 blO 1439 a58 blO 1489 al08 blO 1440 a59 blO 1490 al09 blO 1441 a60 blO 1491 allO blO 1442 a61 blO 1492 alll blO 1443 a62 blO 1493 all2 blO 1444 a63 blO 1494 all3 blO 1445 a64 blO 1495 all4 blO 1446 a65 blO 1496 all5 blO 1447 a66 blO 1497 all6 blO 1448 a67 blO 1498 all7 blO 388 200902002
1449 a68 blO 1499 all8 blO 1450 a69 blO 1500 all9 blO 1451 a70 blO 1501 al20 blO 1452 a71 blO 1502 al21 blO 1453 a72 blO 1503 al22 blO 1454 a73 blO 1504 al23 blO 1455 a74 blO 1505 al24 blO 1456 a75 blO 1506 al25 blO 1457 a76 blO 1507 al26 blO 1458 a77 blO 1508 al27 blO 1459 a78 blO 1509 al28 blO 1460 a79 blO 1510 al29 blO 1461 a80 blO 1511 al30 blO 1462 a81 blO 1512 al31 blO 1463 a82 blO 1513 al32 blO 1464 a83 blO 1514 al33 blO 1465 a84 blO 1515 al34 blO 1466 a85 blO 1516 al35 blO 389 200902002 [表 35] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 1517 al36 blO 1567 alOl bll 1518 al37 blO 1568 al02 bll 1519 al38 blO 1569 al03 bll 1520 al39 blO 1570 al04 bll 1521 al40 blO 1571 al05 bll 1522 al41 blO 1572 al06 bll 1523 a57 bll 1573 al07 bll 1524 a58 bll 1574 al08 bll 1525 a59 bll 1575 al09 bll 1526 a60 bll 1576 allO bll 1527 a61 bll 1577 alll bll 1528 a62 bll 1578 all2 bll 1529 a63 bll 1579 all3 bll 1530 a64 bll 1580 all4 bll 1531 a65 bll 1581 all5 bll 1532 a66 bll 1582 all6 bll 1533 a67 bll 1583 all7 bll 1534 a68 bll 1584 all8 bll 1535 a69 bll 1585 all9 bll 1536 a70 bll 1586 al20 bll 1537 a71 bll 1587 al21 bll 1538 a72 bll 1588 al22 bll 1539 a73 bll 1589 al23 bll 1540 a74 bll 1590 al24 bll 1541 a75 bll 1591 al25 bll 1542 a76 bll 1592 al26 bll 1543 a77 bll 1593 al27 bll 1544 a78 bll 1594 al28 bll 1545 a79 bll 1595 al29 bll 1546 a80 bll 1596 al30 bll 1547 a81 bll 1597 al31 bll 1548 a82 bll 1598 al32 bll 390 200902002 1549 1550 1551 1552 1553 1554 1555 1556 1557 1558 1559 1560 1561 1562 1563 1564 1565 1566 a83 bll 1599 al33 bll a84 bll 1600 al34 bll a85 bll 1601 al35 bll a86 bll 1602 al36 bll a87 bll 1603 al37 bll a88 bll 1604 al38 bll a89 bll 1605 al39 bll a90 bll 1606 al40 bll a91 bll 1607 al41 bll a92 bll 1608 a57 bl2 a93 bll 1609 a58 bl2 a94 bll 1610 a59 bl2 a95 bll 1611 a60 bl2 a96 bll 1612 a61 bl2 a97 bll 1613 a62 bl2 a98 bll 1614 a63 bl2 a99 bll 1615 a64 bl2 alOO bll 1616 a65 bl2 391 200902002 [表 36] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 1617 a66 bl2 1667 all6 bl2 1618 a67 bl2 1668 all7 bl2 1619 a68 bl2 1669 all8 bl2 1620 a69 bl2 1670 all9 bl2 1621 a70 bl2 1671 al20 bl2 1622 a71 bl2 1672 al21 bl2 1623 a72 bl2 1673 al22 bl2 1624 a73 bl2 1674 al23 bl2 1625 a74 bl2 1675 al24 bl2 1626 a75 bl2 1676 al25 bl2 1627 a76 bl2 1677 al26 bl2 1628 a77 bl2 1678 al27 M2 1629 a78 bl2 1679 al28 bl2 1630 a79 bl2 1680 al29 bl2 1631 a80 bl2 1681 al30 bl2 1632 a81 bl2 1682 al31 bl2 1633 a82 bl2 1683 al32 bl2 1634 a83 bl2 1684 al33 bl2 1635 a84 bl2 1685 al34 bl2 1636 a85 bl2 1686 al35 bl2 1637 a86 bl2 1687 al36 bl2 1638 a87 bl2 1688 al37 bl2 1639 a88 bl2 1689 al38 bl2 1640 a89 bl2 1690 al39 bl2 1641 a90 bl2 1691 al40 bl2 1642 a91 bl2 1692 al41 bl2 1643 a92 bl2 1693 a57 bl3 1644 a93 bl2 1694 a58 bl3 1645 a94 bl2 1695 a59 bl3 1646 a95 bl2 1696 a60 bl3 1647 a96 bl2 1697 a61 bl3 1648 a97 bl2 1698 a62 bl3 392 200902002 1649 1650 1651 1652 1653 1654 1655 1656 1657 1658 1659 1660 1661 1662 1663 1664 1665 1666 a98 bl2 1699 a63 bl3 a99 bl2 1700 a64 M3 alOO bl2 1701 a65 bl3 alOl bl2 1702 a66 bl3 al02 bl2 1703 a67 bl3 al03 bl2 1704 a68 bl3 al04 bl2 1705 a69 bl3 al05 bl2 1706 a70 bl3 al06 bl2 1707 a71 bl3 al07 bl2 1708 a72 bl3 al08 bl2 1709 a73 bl3 al09 bl2 1710 a74 bl3 allO bl2 1711 a75 bl3 alll bl2 1712 a76 bl3 all2 bl2 1713 a77 bl3 all3 bl2 1714 a78 bl3 all4 bl2 1715 a79 bl3 all5 bl2 1716 a80 bl3 393 200902002 [表 37] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 1717 a81 bl3 1767 al31 bl3 1718 a82 bl3 1768 al32 bl3 1719 a83 bl3 1769 al33 bl3 1720 a84 bl3 1770 al34 bl3 1721 a85 bl3 1771 al35 bl3 1722 a86 M3 1772 al36 bl3 1723 a87 bl3 1773 al37 bl3 1724 a88 bl3 1774 al38 bl3 1725 a89 bl3 1775 al39 bl3 1726 a90 bl3 1776 al40 bl3 1727 a91 bl3 1777 al41 bl3 1728 a92 bl3 1778 a57 bl4 1729 a93 bl3 1779 a58 bl4 1730 a94 bl3 1780 a59 bl4 1731 a95 bl3 1781 a60 bl4 1732 a96 bl3 1782 a61 bl4 1733 a97 bl3 1783 a62 bl4 1734 a98 bl3 1784 a63 bl4 1735 a99 bl3 1785 a64 bl4 1736 alOO bl3 1786 a65 bl4 1737 alOl bl3 1787 a66 bl4 1738 al02 bl3 1788 a67 bl4 1739 al03 bl3 1789 a68 bl4 1740 al04 bl3 1790 a69 bl4 1741 al05 bl3 1791 a70 bl4 1742 al06 bl3 1792 a71 bl4 1743 al07 bl3 1793 all bl4 1744 al08 bl3 1794 a73 bl4 1745 al09 bl3 1795 a74 bl4 1746 allO bl3 1796 a75 bl4 1747 alll bl3 1797 a76 bl4 1748 all2 bl3 1798 a77 bl4 394 200902002 1749 1750 1751 1752 1753 1754 1755 1756 1757 1758 1759 1760 1761 1762 1763 1764 1765 1766 all3 bl3 1799 a78 bl4 all4 bl3 1800 a79 bl4 all5 bl3 1801 a80 bl4 all6 bl3 1802 a81 bl4 all7 bl3 1803 a82 bl4 all8 bl3 1804 a83 bl4 all9 bl3 1805 a84 bl4 al20 bl3 1806 a85 bl4 al21 bl3 1807 a86 bl4 al22 bl3 1808 a87 bl4 al23 bl3 1809 a88 bl4 al24 bl3 1810 a89 bl4 al25 bl3 1811 a90 bl4 al26 bl3 1812 a91 bl4 al27 bl3 1813 a92 bl4 al28 bl3 1814 a93 bl4 al29 bl3 1815 a94 bl4 al30 bl3 1816 a95 bl4 395 200902002 [表 38] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 1817 a96 bl4 1867 a61 bl5 1818 a97 bl4 1868 a62 bl5 1819 a98 bl4 1869 a63 bl5 1820 a99 bl4 1870 a64 bl5 1821 alOO bl4 1871 a65 bl5 1822 alOl bl4 1872 a66 bl5 1823 al02 bl4 1873 a67 bl5 1824 al03 bl4 1874 a68 bl5 1825 al04 bl4 1875 a69 bl5 1826 al05 bl4 1876 a70 bl5 1827 al06 bl4 1877 a71 bl5 1828 al07 bl4 1878 all bl5 1829 al08 bl4 1879 a73 bl5 1830 al09 bl4 1880 a74 bl5 1831 allO bl4 1881 a75 bl5 1832 alll bl4 1882 a76 bl5 1833 all2 bl4 1883 all bl5 1834 all3 bl4 1884 a78 bl5 1835 all4 bl4 1885 a79 bl5 1836 all5 bl4 1886 a80 bl5 1837 all6 bl4 1887 a81 bl5 1838 all7 bl4 1888 a82 bl5 1839 all8 bl4 1889 a83 bl5 1840 all9 bl4 1890 a84 bl5 1841 al20 bl4 1891 a85 bl5 1842 al21 bl4 1892 a86 bl5 1843 al22 bl4 1893 a87 bl5 1844 al23 bl4 1894 a88 bl5 1845 al24 bl4 1895 a89 bl5 1846 al25 bl4 1896 a90 bl5 1847 al26 bl4 1897 a91 bl5 1848 al27 bl4 1898 a92 bl5 396 200902002 1849 1850 1851 1852 1853 1854 1855 1856 1857 1858 1859 1860 1861 1862 1863 1864 1865 1866 al28 bl4 1899 a93 bl5 al29 bl4 1900 a94 bl5 al30 bl4 1901 a95 bl5 al31 bl4 1902 a96 bl5 al32 bl4 1903 a97 bl5 al33 bl4 1904 a98 bl5 al34 bl4 1905 a99 bl5 al35 bl4 1906 alOO bl5 al 36 bl4 1907 alOl bl5 al37 bl4 1908 al02 bl5 al38 bl4 1909 al03 bl5 al39 bl4 1910 al04 bl5 al40 bl4 1911 al05 bl5 al41 bl4 1912 al06 bl5 a57 bl5 1913 al07 bl5 a58 bl5 1914 al08 bl5 a59 bl5 1915 al09 bl5 a60 bl5 1916 allO bl5 397 200902002 [表 39] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 1917 alll bl5 1967 a76 bl6 1918 all2 bl5 1968 a77 bl6 1919 all3 bl5 1969 a78 bl6 1920 all4 bl5 1970 a79 bl6 1921 all5 bl5 1971 a80 bl6 1922 all6 bl5 1972 a81 bl6 1923 all7 bl5 1973 a82 bl6 1924 all8 bl5 1974 a83 bl6 1925 all9 bl5 1975 a84 bl6 1926 al20 bl5 1976 a85 bl6 1927 al21 bl5 1977 a86 bl6 1928 al22 bl5 1978 a87 bl6 1929 al23 bl5 1979 a88 bl6 1930 al24 bl5 1980 a89 bl6 1931 al25 bl5 1981 a90 bl6 1932 al26 bl5 1982 a91 bl6 1933 al27 bl5 1983 a92 bl6 1934 al28 bl5 1984 a93 bl6 1935 al29 bl5 1985 a94 bl6 1936 al30 bl5 1986 a95 bl6 1937 al31 bl5 1987 a96 bl6 1938 al32 bl5 1988 a97 bl6 1939 al33 bl5 1989 a98 bl6 1940 al34 bl5 1990 a99 bl6 1941 al35 bl5 1991 alOO bl6 1942 al36 bl5 1992 alOl bl6 1943 al37 bl5 1993 al02 bl6 1944 al38 bl5 1994 al03 bl6 1945 al39 bl5 1995 al04 bl6 1946 al40 bl5 1996 al05 bl6 1947 al41 bl5 1997 al06 bl6 1948 a57 bl6 1998 al07 bl6 398 200902002 1949 a58 bl6 1999 al08 bl6 1950 a59 bl6 2000 al09 bl6 1951 a60 bl6 2001 allO bl6 1952 a61 bl6 2002 alll bl6 1953 a62 bl6 2003 all2 bl6 1954 a63 bl6 2004 all3 bl6 1955 a64 bl6 2005 all4 bl6 1956 a65 bl6 2006 all5 bl6 1957 a66 bl6 2007 all6 bl6 1958 a67 bl6 2008 all7 bl6 1959 a68 bl6 2009 all8 bl6 1960 a69 bl6 2010 all9 bl6 1961 a70 bl6 2011 al20 bl6 1962 a71 bl6 2012 al21 bl6 1963 a72 bl6 2013 al22 bl6 1964 a73 bl6 2014 al23 bl6 1965 a74 bl6 2015 al24 bl6 1966 a75 bl6 2016 al25 bl6 399 200902002 [表 40] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 2017 al26 bl6 2067 a91 bl7 2018 al27 bl6 2068 a92 bl7 2019 al28 bl6 2069 a93 bl7 2020 al29 bl6 2070 a94 bl7 2021 al30 bl6 2071 a95 bl7 2022 al31 bl6 2072 a96 bl7 2023 al32 bl6 2073 a97 bl7 2024 al33 bl6 2074 a98 bl7 2025 al34 bl6 2075 a99 bl7 2026 al35 bl6 2076 alOO bl7 2027 al36 bl6 2077 alOl bl7 2028 al37 bl6 2078 al02 bl7 2029 al38 bl6 2079 al03 bl7 2030 al39 bl6 2080 al04 bl7 2031 al40 bl6 2081 al05 bl7 2032 al41 bl6 2082 al06 bl7 2033 a57 bl7 2083 al07 bl7 2034 a58 bl7 2084 al08 bl7 2035 a59 bl7 2085 al09 bl7 2036 a60 bl7 2086 allO bl7 2037 a61 bl7 2087 alll bl7 2038 a62 bl7 2088 all2 bl7 2039 a63 bl7 2089 all3 bl7 2040 a64 bl7 2090 all4 bl7 2041 a65 bl7 2091 all5 bl7 2042 a66 bl7 2092 all6 bl7 2043 a67 bl7 2093 all7 bl7 2044 a68 bl7 2094 all8 bl7 2045 a69 bl7 2095 all9 bl7 2046 a70 bl7 2096 al20 bl7 2047 a71 bl7 2097 al21 bl7 2048 a72 bl7 2098 al22 bl7 400 200902002 2049 a73 bl7 2099 al23 bl7 2050 a74 bl7 2100 al24 bl7 2051 a75 bl7 2101 al25 bl7 2052 a76 bl7 2102 al26 bl7 2053 a77 bl7 2103 al27 bl7 2054 a78 bl7 2104 al28 bl7 2055 a79 bl7 2105 al29 bl7 2056 a80 bl7 2106 al30 bl7 2057 a81 bl7 2107 al31 bl7 2058 a82 bl7 2108 al32 bl7 2059 a83 bl7 2109 al33 bl7 2060 a84 bl7 2110 al34 bl7 2061 a85 bl7 2111 al35 bl7 2062 a86 bl7 2112 al36 bl7 2063 a87 bl7 2113 al37 bl7 2064 a88 bl7 2114 al38 bl7 2065 a89 bl7 2115 al39 bl7 2066 a90 bl7 2116 al40 bl7 401 200902002 [表 41] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 2117 al41 bl7 2167 al06 bl8 2118 a57 bl8 2168 al07 bl8 2119 a58 bl8 2169 al08 bl8 2120 a59 bl8 2170 al09 bl8 2121 a60 bl8 2171 allO bl8 2122 a61 bl8 2172 alll bl8 2123 a62 bl8 2173 all2 bl8 2124 a63 bl8 2174 all3 bl8 2125 a64 bl8 2175 all4 bl8 2126 a65 bl8 2176 all5 bl8 2127 a66 bl8 2177 all6 bl8 2128 a67 bl8 2178 all7 bl8 2129 a68 bl8 2179 all8 bl8 2130 a69 bl8 2180 all9 bl8 2131 a70 bl8 2181 al20 bl8 2132 a71 bl8 2182 al21 bl8 2133 a72 bl8 2183 al22 bl8 2134 a73 bl8 2184 al23 bl8 2135 a74 bl8 2185 al24 bl8 2136 a75 bl8 2186 al25 bl8 2137 a76 bl8 2187 al26 bl8 2138 a77 bl8 2188 al27 bl8 2139 a78 bl8 2189 al28 bl8 2140 a79 bl8 2190 al29 bl8 2141 a80 bl8 2191 al30 bl8 2142 a81 bl8 2192 al31 bl8 2143 a82 bl8 2193 al32 bl8 2144 a83 bl8 2194 al33 bl8 2145 a84 bl8 2195 al34 bl8 2146 a85 bl8 2196 al35 bl8 2147 a86 bl8 2197 al36 bl8 2148 a87 bl8 2198 al37 bl8 402 200902002 2149 a88 bl8 2199 a 138 bl8 2150 a89 bl8 2200 al39 bl8 2151 a90 bl8 2201 al40 bl8 2152 a91 bl8 2202 al41 bl8 2153 a92 bl8 2203 al bl3 2154 a93 bl8 2204 a2 bl3 2155 a94 bl8 2205 a3 bl3 2156 a95 bl8 2206 a4 bl3 2157 a96 bl8 2207 a5 bl3 2158 a97 bl8 2208 a6 bl3 2159 a98 bl8 2209 a7 bl3 2160 a99 bl8 2210 a8 bl3 2161 alOO bl8 2211 a9 bl3 2162 alOl bl8 2212 alO bl3 2163 al02 bl8 2213 all bl3 2164 al03 bl8 2214 al2 bl3 2165 al04 bl8 2215 al3 bl3 2166 al05 bl8 2216 al4 bl3 .f \ 403 200902002 [表 42] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 2217 al5 bl3 2267 a9 bl4 2218 al6 bl3 2268 alO bl4 2219 al7 bl3 2269 all bl4 2220 al8 bl3 2270 al2 bl4 2221 al9 bl3 2271 al3 bl4 2222 a20 bl3 2272 al4 bl4 2223 a21 bl3 2273 al5 bl4 2224 a22 bl3 2274 al6 bl4 2225 a23 bl3 2275 al7 bl4 2226 a24 bl3 2276 al8 bl4 2227 a25 bl3 2277 al9 bl4 2228 a26 bl3 2278 a20 bl4 2229 a27 bl3 2279 a21 bl4 2230 a28 bl3 2280 a22 bl4 2231 a29 bl3 2281 a23 bl4 2232 a30 bl3 2282 a24 bl4 2233 a31 bl3 2283 a25 bl4 2234 a32 bl3 2284 a26 bl4 2235 a33 bl3 2285 a27 bl4 2236 a34 bl3 2286 a28 bl4 2237 a35 bl3 2287 a29 bl4 2238 a36 bl3 2288 a30 bl4 2239 a37 bl3 2289 a31 bl4 2240 a38 bl3 2290 a32 bl4 2241 a39 bl3 2291 a33 bl4 2242 a40 bl3 2292 a34 bl4 2243 a41 bl3 2293 a35 bl4 2244 a42 bl3 2294 a36 bl4 2245 a43 bl3 2295 a37 bl4 2246 a44 bl3 2296 a38 bl4 2247 a45 bl3 2297 a39 bl4 2248 a46 bl3 2298 a40 bl4 404 200902002 2249 a47 bl3 2299 a41 bl4 2250 a48 bl3 2300 a42 bl4 2251 a49 bl3 2301 a43 bl4 2252 a50 bl3 2302 a44 bl4 2253 a51 bl3 2303 a45 bl4 2254 a52 bl3 2304 a46 bl4 2255 a53 bl3 2305 a47 bl4 2256 a54 bl3 2306 a48 bl4 2257 a55 bl3 2307 a49 bl4 2258 a56 bl3 2308 a50 bl4 2259 al bl4 2309 a51 bl4 2260 a2 bl4 2310 a52 bl4 2261 a3 bl4 2311 a53 bl4 2262 a4 bl4 2312 a54 bl4 2263 a5 bl4 2313 a55 bl4 2264 a6 bl4 2314 a56 bl4 2265 a7 bl4 2315 al bl5 2266 a8 bl4 2316 a2 bl5 405 200902002 [表 43] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 2317 a3 bl5 2367 a53 bl5 2318 a4 bl5 2368 a54 bl5 2319 a5 bl5 2369 a55 bl5 2320 a6 bl5 2370 a56 bl5 2321 a7 bl5 2371 al bl6 2322 a8 bl5 2372 a2 bl6 2323 a9 bl5 2373 a3 bl6 2324 alO bl5 2374 a4 bl6 2325 all bl5 2375 a5 bl6 2326 al2 bl5 2376 a6 bl6 2327 al3 bl5 2377 a7 bl6 2328 al4 bl5 2378 a8 bl6 2329 al5 bl5 2379 a9 bl6 2330 al6 bl5 2380 alO bl6 2331 al7 bl5 2381 all bl6 2332 al8 bl5 2382 al2 bl6 2333 al9 bl5 2383 al3 bl6 2334 a20 bl5 2384 al4 bl6 2335 a21 bl5 2385 al5 bl6 2336 a22 bl5 2386 al6 bl6 2337 a23 bl5 2387 al7 bl6 2338 a24 bl5 2388 al8 bl6 2339 a25 bl5 2389 al9 bl6 2340 a26 bl5 2390 a20 bl6 2341 a27 bl5 2391 a21 bl6 2342 a28 bl5 2392 a22 bl6 2343 a29 bl5 2393 a23 bl6 2344 a30 bl5 2394 a24 bl6 2345 a31 bl5 2395 a25 bl6 2346 a32 bl5 2396 a26 bl6 2347 a33 bl5 2397 all bl6 2348 a34 bl5 2398 a28 bl6 406 200902002 2349 a35 bl5 2399 a29 bl6 2350 a36 bl5 2400 a30 bl6 2351 a37 bl5 2401 a31 bl6 2352 a38 bl5 2402 a32 bl6 2353 a39 bl5 2403 a33 bl6 2354 a40 bl5 2404 a34 bl6 2355 a41 bl5 2405 a35 bl6 2356 a42 bl5 2406 a36 bl6 2357 a43 bl5 2407 a37 bl6 2358 a44 bl5 2408 a38 bl6 2359 a45 bl5 2409 a39 bl6 2360 a46 bl5 2410 a40 bl6 2361 a47 bl5 2411 a41 bl6 2362 a48 bl5 2412 a42 bl6 2363 a49 bl5 2413 a43 bl6 2364 a50 bl5 2414 a44 bl6 2365 a51 bl5 2415 a45 bl6 2366 a52 bl5 2416 a46 bl6 407 200902002 [表 44] 化合物編號 a群組 b群組 化合物編號 a群組 b群組 2417 a47 bl6 2467 a41 bl7 2418 a48 bl6 2468 a42 bl7 2419 a49 bl6 2469 a43 bl7 2420 a50 bl6 2470 a44 bl7 2421 a51 bl6 2471 a45 bl7 2422 a52 bl6 2472 a46 bl7 2423 a53 bl6 2473 a47 bl7 2424 a54 bl6 2474 a48 bl7 2425 a55 bl6 2475 a49 bl7 2426 a56 bl6 2476 a50 bl7 2427 al bl7 2477 a51 bl7 2428 a2 bl7 2478 a52 bl7 2429 a3 bl7 2479 a53 bl7 2430 a4 bl7 2480 a54 bl7 2431 a5 bl7 2481 a55 bl7 2432 a6 bl7 2482 a56 bl7 2433 a7 bl7 2483 al bl8 2434 a8 bl7 2484 a2 bl8 2435 a9 bl7 2485 a3 bl8 2436 alO bl7 2486 a4 bl8 2437 all bl7 2487 a5 bl8 2438 al2 bl7 2488 a6 bl8 2439 al3 bl7 2489 a7 bl8 2440 al4 bl7 2490 a8 bl8 2441 al5 bl7 2491 a9 bl8 2442 al6 bl7 2492 alO bl8 2443 al7 bl7 2493 all bl8 2444 al8 bl7 2494 al2 bl8 2445 al9 bl7 2495 al3 bl8 2446 a20 bl7 2496 al4 bl8 2447 a21 bl7 2497 al5 bl8 2448 a22 bl7 2498 al6 bl8 408 200902002 2449 a23 bl7 2499 al7 bl8 2450 a24 bl7 2500 al8 bl8 2451 a25 bl7 2501 al9 bl8 2452 a26 bl7 2502 a20 bl8 2453 a27 bl7 2503 a21 bl8 2454 a28 bl7 2504 a22 bl8 2455 a29 bl7 2505 a23 bl8 2456 a30 bl7 2506 a24 bl8 2457 a31 bl7 2507 a25 bl8 2458 a32 bl7 2508 a26 bl8 2459 a33 bl7 2509 a27 bl8 2460 a34 bl7 2510 a28 bl8 2461 a35 bl7 2511 a29 bl8 2462 a36 bl7 2512 a30 bl8 2463 a37 bl7 2513 a31 bl8 2464 a38 bl7 2514 a32 bl8 2465 a39 bl7 2515 a33 bl8 2466 a40 bl7 2516 a34 bl8 409 200902002 [表 45] 化合物編號 a群組 b群組 2517 a35 bl 2518 a36 bl 2519 a37 bl 2520 a38 bl 2521 a39 bl 2522 a40 bl 2523 a41 bl 2524 a42 bl 2525 a43 bl 2526 a44 bl 2527 a45 bl 2528 a46 bl 2529 a47 bl 2530 a48 bl 2531 a49 bl 2532 a50 bl 2533 a51 bl 2534 a52 bl 2535 a53 bl 2536 a54 bl 2537 a55 bl 2538 a56 bl i：圖式簡單說明3 【主要元件符號說明】 410

Claims (1)

  1. 200902002 十、申請專利範圍· 1. 一種由式⑴所代表之化合物’其鹽或或其溶劑化物： [Ch. 1]
    5 (其中k、m、11及P各自獨立地代表整數〇至2 ; j及q代 表整數0或1;R代表選自於下述群組之基團：齒素原 子、經取代或未經取代之烴基、經取代或未經取代之 雜％基、經取代或未經取代之(^6烧氧基、經取代或未 經取代之c16烷氧基羰基、可由經取代或未經取代之 1〇 Cy烷基所單-取代或二-取代之胺基、經保護或未經保 護之羥基、經保護或未經保護之羧基、可由經取代或 未經取代之Cl_6烷基所單-取代或二-取代之胺基曱醯 基、烷醯基、Cw烷硫基、ci 6烷基亞磺醯基、cN6 烷基磺醯基、可由經取代或未經取代之烷基所單_ 15 取代或二-取代之胺磺醯基、氰基及硝基；R2代表述自 於下述群組的基團：_素原子、經取代或未經取代之 411 200902002 胺基、經取代或未經取代之烴基、經取代或未經取代 之芳族雜環基及氧基，或二成對的或鄰近的R2,s可彼 此結合以形成C2-6伸烷基，以及與該二R2，S所連接的碳 原子一起形成環狀環基，或該環狀環基可形成含有氧 原子或氮原子之非芳族雜環基；代表氧原子、_Nr3_ (其中R為氫原子、經取代或未經取代之烴基、經取 代或未經取代之雜環基，或經取代或未經取代之醯 基）’或-S(0)r-(其中r為整數0至2) ;χ2代表亞甲基、 氧原子、'NR3-(其中R為氫原子、經取代或未經取代 之烴基、經取代或未經取代之雜環基，或經取代或未 經取代之酸基），或-S(〇)r-(其中r為整數〇至2) ;w 代表亞甲基、羰基，或磺醯基； R代表氮原子、經取代或未經取代之煙基、經取 代或未經取代之雜環基，或經取代或未經取代之醯 ^ 8 9A 9B 基；R、R及R各自獨立地代表氫原子、鹵素原子、 經取代或未經取代之烴基、經取代或未經取代之雜環 基、經取代或未經取代之c16烷氧基、經取代或未經取 代之c16烷氧基羰基、可由經取代或未經取代之c16烷 基所單—取代或二-取代之胺基、經保護或未經保護之 羥基、經保護或未經保護之羧基、可由經取代或未經 取代之C, <烷基所單-取代或二-取代之胺基甲醯基、 I -〇 Ck烷醯基、（:“烷硫基、c16烷基亞磺醯基、c16烷基 磺醯基、可由經取代或未經取代之Ck烷基所單-取代 或二-取代之胺績醯基、氰基或端基；1^及1^2各自獨立 412 200902002 地代表單鍵、-cr9Ar9B-、氧原子；-nr1q_ (R1G代表氫 原子、經取代或未經取代之烴基、經取代或未經取代 之雜環基，或經取代或未經取代之醯基），或_8(0沁 (t為整數0至2) ’含有Ά之環中的虛線代表二環 之&合，環部分代表五·或六_員芳基環或雜芳基環，· 以及界於1^及乙2之間的實線及虛線為單鍵或雙鍵，以 ，該制條件為 土寻L丨為氧原子 S»A 5lB 10 15 20 排除下述任—化合物：千及Μ· R _，及 (Ε)-2·(8-三氟 f 基_3,4 基)*(3邊基·2_氧代-丨23:風本开间亞終聊-购〜氟二ί—·5·基）乙賴； _4 叫基)，3,4·二氫， 醯胺； 土（）圭諾-2-酮-5-基）乙 (Ε)-Ν-(3-羥基 _2_ 氣 基)婦三氟甲基-苯并1亞，，4·四氫啥琳_5-叫三氟甲基 基)*(3,4-二氫.·^ 一風本并[b]亞鉢5側- ⑻^ 鋼'7_基)乙醮胺； (E)-2-(8-三氟甲基4__ & “， 基)仰麵7他_^开_終轉 (E)-2_(8_三氟甲基 _34 _ & “， 基)-Ν-(2·氧抑-_ Λ，一風本开[b]亞噁庚-5(2H)-(乳代-虱翁6·基)乙醯胺； (E)-2-(8-三氟甲基_3,4_二" 卩，物^=：TH)_ 413 (E)-2-(8-三氟甲基_3,4_二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)_ 基:)-Ν-(3,4-二氫-1H-喹諾_2_酮-6-基）乙醯胺； (Ε)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)_ 基)-N-(2,3-二氫-異吲哚小鋼各基）乙醯胺； (E)-2-(8-三氟甲基_3,4-二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)-基)-N-(2-喹諾酮-8-基）乙醯胺； (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)_ 基)-Ν-(2·氧代-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基）乙醯胺； 印)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[1?]亞噁庚_5(211)_ 基)-N-(2-經乙基-2,3-二氫-異吲嗓酮_6_基）乙醯胺； (E)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并[b]亞噁庚_5(2H)_ 基)·Ν-(3,4-二氫-(2H)-異喹啉-1-酮_7-基）乙醯胺； (Ε)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[圯亞噁庚_5(2Η)_ 基)-N-(l-甲基-2-氧代-1，2,3,4-四氫喹啉_7_基）乙醯胺； (E)-2-(l-(2,2-二氟丁醯基)-7·三氟甲基_2,3_二氫亞 喹琳-4(111)-基)->1-(3-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5_ 基）乙醯胺； (Ε)-2-(8-二氟甲基-3,4-一氣苯并[b]亞嚼庚-5(2Η)_ 基)-Ν-(4-(2-羥乙基)-2Η-1，4-笨并噁嗪·3(4η)_酮-6-基） 乙醯胺； (Ε)-2-(8-三氟甲基-3,4-二氫苯并亞噁庚_5(2Η)_ 基-Ν-(4-(2-經基乙醯基)-3,4-二氫_2Η-苯并[b][l，4]°惡 嗪-6-基）乙醯胺； (E)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫笨并[b]亞噁庚_5(2H)_ 414 200902002 基_N-(4-(2-羥基丙醯基)-3,4-二氳-2H-苯并[b][ 1，4]噁 嗪-6-基）乙醯胺；以及 (丑)-2-(8-三氟曱基-3,4-二氫苯并[1)]亞噁庚-5(211)-基-N-(4-(2-起乙基）-3,4 -二鼠-2H-苯弁[b][ 1，4] °惡 °秦-6_ 5 基）乙醯胺。 2. 一種藥學組成物，包含作為活性成分之至少一根據申 請專利範圍第1項所述之式(I)所代表的化合物，該化合 物之藥學上可接受之鹽類，及該化合物或該鹽類的溶 劑化物。 10 3. 一種瞬時受體電位型I (TRPV1)受體拮抗劑，包含作 為活性成分之至少一根據申請專利範圍第1項所述之 式⑴所代表的化合物，該化合物之藥學上可接受之鹽 類，及該化合物或該鹽類的溶劑化物。 415 200902002 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    200902002
    發明專利說明書 (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫 ※工卩匚分類： ※申請案號： ※申請曰期： 一、 發明名稱：（中文/英文） 亞雜環基-N-(芳基）乙醯胺衍生物 HETEROCYCLIDENE-N-(ARYL)ACETAMIDE DERIVATIVE 二、 申請人：（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 惠氏公司/ WYETH 代表人：（中文/英文） 馬休茲蓋爾/ MATTHEWS，GALE 住居所或營業所地址：（中文/英文） 美國紐澤西州麥迪遜市•吉拉達農場5號 FIVE GIRALDA FARMS, MADISON, NJ 07940, U. S. A. 國籍：（中文/英文） 日本/ JAPAN 三、 發明人：（共4人） 姓名：（中文/英文） 1. 内田秀春 / UCHIDA, HIDEHARU 2. 小川真一 / OGAWA, SHINICHI 3. 真壁宗義 / MAKABE, MUNEY0SHI 4. 前田能崇 / MAEM，Y0SHITAKA 國籍：（中文/英文） 1.〜4.日本 / JAPAN 1 200902002 四、聲明事項： □主張專利法第二十二條第二項□第一款或□第二款規定之事實，其 事實發生曰期為：。 0申請前已向下列國家（地區）申請專利： 【格式請依：受理國家（地區）、申請曰、申請案號順序註記】 0有主張專利法第二十七條第一項國際優先權： 1.日本、 2007/01/24、 2007-014372 □無主張專利法第二十七條第一項國際優先權： □主張專利法第二十九條第一項國内優先權： 【格式請依：申請日、申請案號順序註記】 □主張專利法第三十條生物材料： 須寄存生物材料者： 國内生物材料【格式請依：寄存機構、日期、號碼順序註記】 國外生物材料【格式請依：寄存國家、機構、日期、號碼順序註記】 □不須寄存生物材料者： 所屬技術領域中具有通常知識者易於獲得時，不須寄存。
TW097102634A 2007-01-24 2008-01-24 Heterocyclidene-n-(aryl)acetamide derivative TW200902002A (en)

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