EA010408B1 - Трициклические соединения для лечения воспалительных и аллергических нарушений, способы их приготовления и содержащие их фармацевтические составы - Google Patents

Трициклические соединения для лечения воспалительных и аллергических нарушений, способы их приготовления и содержащие их фармацевтические составы Download PDF

Info

Publication number
EA010408B1
EA010408B1 EA200500703A EA200500703A EA010408B1 EA 010408 B1 EA010408 B1 EA 010408B1 EA 200500703 A EA200500703 A EA 200500703A EA 200500703 A EA200500703 A EA 200500703A EA 010408 B1 EA010408 B1 EA 010408B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
furan
carboxamide
compound
formula
Prior art date
Application number
EA200500703A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500703A1 (ru
Inventor
Гопалан Баласубраманиан
Лаксмикант Атмарам Гхарат
Афтаб Давудбхай Лакдавала
Рагху Рам Анупинди
Original Assignee
Гленмарк Фармасьютикалс Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гленмарк Фармасьютикалс Лтд. filed Critical Гленмарк Фармасьютикалс Лтд.
Publication of EA200500703A1 publication Critical patent/EA200500703A1/ru
Publication of EA010408B1 publication Critical patent/EA010408B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым трициклическим соединениям общей формулы (1)применяемым для лечения воспалительных состояний, заболеваний центральной нервной системы и инсулин-резистентного диабета.

Description

Настоящее изобретение относится к новым трициклическим соединениям, а также к их аналогам, таутомерам, региоизомерам, стереоизомерам, энантиомерам, диастереомерам, полиморфным модификациям, фармацевтически приемлемым солям, Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым составам. В частности, настоящее относится к новым ингибиторам фосфодиэстеразы типа 4 (ΡΌΕ4) формулы (1А), а также к их аналогам, таутомерам, региоизомерам, стереоизомерам, энантиомерам, диастереомерам, полиморфным модификациям, фармацевтически приемлемым солям, Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым составам.
Общая формула новых трициклических соединений (1А)
где В1, К2 и В3 могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из групп: водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замешенная или незамещенная гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, -С(О)-В1, -С(О)О-В1, -Ε(Θ)ΝΡΙΡΙ. -8(О)т-К?, -§(Θ)Ο-ΝΒ1Β1, нитро, -ОН, циано, амино, формил, ацетил, галоген,-ОК1, -8В1, защитные группы или структуры, где два К2 заместителя находятся в орто-положении друг к другу, могут быть связаны с образованием насыщенного или ненасыщенного цикла, который может включать до двух гетероатомов, выбранных из группы О, ΝΒ1 или 8; где Р представляет собой кислород или серу; η принимает значения 0-4;
Аг представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо или замещенное или незамещенное гетероариловое кольцо;
Аг предпочтительно представляет собой Аг предпочтительно представляет собой возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил, возможно замещенный пирамидин, возможно замещенный пиридил, выбранный из группы: 4-пиридил, 3-пиридил и 2-пиридил, или возможно замещенный пиридил-Ы-оксид, выбранный из группы: 4-пиридил-Ы-оксид, 3-пиридил- Ν-оксид, и 2-пиридил- Ν-оксид, в которых возможные заместители (один или более) могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из групп: водород, гидроксил, галоген, циано, нитро, карбоксил, трифторалкил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкоксил, замещенный или незамещенный алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонилоксил, замещенный или незамещенный амин или одно- или двузамещенный алкиламин, X представляет собой кислород, 8(О)т или ΝΒ5;
К5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, -С(О)-К1, -С(О)О-К1, -С(О)НКЗК?, -8(О)т-В1, -8(О)т-НВ1В1, нитро, -ОН, циано, амино, формил, ацетил, галогещ-ОВ1, - 8В1 и защитные группы, т принимает значения 0, 1 или 2;
Υ представляет собой -ί.’(Ό)ΝΡ4 , -НВ48О2, -8О2НВ4 или -ΝΡ4ί.’(Ό);
К4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил, -ОК1, -СООК1, замещенный или незамещенный арил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, а также их аналоги, таутомеры, региоизомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастереомеры, полиморфные модификации, фармацевтически приемлемые соли, Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые сольваты и содержащие их, или же их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические составы.
В частности, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (1)
- 1 010408
(1) где К1, К2 и К3 могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из групп: водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, -С(О)-К\ -С(О)О-К1, -С(О)ЫК1К1, -8(О)т-К1, -8(О)т-ХК1К1, нитро, -ОН, циано, амино, формил, ацетил, галоген, -ОК1, -8К1, защитные группы или структуры, где два К2 заместителя находятся в орто-положении друг к другу, могут быть связаны с образованием насыщенного или ненасыщенного цикла, который может включать до двух гетероатомов, выбранных из группы О, ΝΡ1 или 8; где Р представляет собой кислород или серу; η принимает значения 0-4;
Аг представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо или замещенное или незамещенное гетероариловое кольцо;
Аг предпочтительно представляет собой Аг предпочтительно представляет собой возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил, возможно замещенный пирамидин, возможно замещенный пиридил, выбранный из группы: 4-пиридил, 3-пиридил и 2-пиридил, или возможно замещенный пиридил-Л-оксид, выбранный из группы: 4-пиридил-Л-оксид, 3-пиридил- Ν-оксид и 2-пиридил-Л-оксид, в которых возможные заместители (один или более) могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из групп: водород, гидроксил, галоген, циано, нитро, карбоксил, трифторалкил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкоксил, замещенный или незамещенный алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонилоксил, замещенный или незамещенный амин или одно- или двузамещенный алкиламин,
X представляет собой кислород, 8(О)т или ΝΡ5;
К5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, -С(О)-К1, -С(О)О-К1, -С^Х^К1, -8(О)т-К1, -8(О)т-ХК1К1, нитро, -ОН, циано, амино, формил, ацетил, галоген, -ОК1, - 8К1 и защитные группы, т принимает значения 0, 1 или 2; Υ представляет собой -С(О)ХК4 , -ХК48О2, -8О2NК4 или -ХК4С(О);
К4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил, -ОК1, -СООК1, замещенный или незамещенный арил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, а также их аналоги, таутомеры, региоизомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастереомеры, полиморфные модификации, фармацевтически приемлемые соли, Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые сольваты и содержащие их, или же их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические составы.
Настоящее изобретение относится также к процессу получения указанных новых гетероциклических соединений формулы 1, описанных выше. Соединения общей формулы (1), в частности, уменьшают или ингибируют выработку ΤΝΕ-α, являющихся ингибиторами ΡΌΕ4, вследствие чего применимыми при лечении различных аллергических и воспалительных заболеваний, включая астму, хронический бронхит, атопический дерматит, крапивную лихорадку, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, эозинофильная гранулема, псориаз, ревматоидный артирт, септический шок, язвенный колит, болезнь Крона, реперфузное поражение миокарда и реперфузное поражение мозга, хронический гломерулонефрит, эндотоксический шок и синдром респираторного заболевания у взрослых. Соединения по настоящему изобретению особенно полезны при лечении астмы.
Уровень техники
Воспалением дыхательных путей сопровождаются многие тяжелые легочные заболевания, такие как астма и хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРЭ). Причины, приводящие к обструкции дыхательных путей, включают: отек стенок дыхательных путей, инфильтрацию клеток воспалительного очага в легкое, присутствие различных медиаторов, вырабатываемых при воспалении и повышенную выработку слизи. Дыхательные пути у пациентов-астматиков инфильтрированы лейкоцитами воспаления, самым значительным компонентом которых являются эозинофилы. Степень проявления астма
- 2 010408 тических реакций прямо зависит от количества эозинофилов в легких.
Количество эозинофилов в легких пациентов-астматиков чрезвычайно велико, в то время как в легких здорового человека их совсем немного. Они способны разлагать и активировать клетки, разрушая ткани. Активированные клетки синтезируют и выделяют воспалительные цитокины, такие как 1Ь-1, 1Ь-3, ΤΝΡ-α и медиаторы воспаления, такие как РАЕ, ЬТО4 и соответствующие кислородсодержащие структуры, способные вызывать отек и бронхостеноз. Известно, что фактор некроза опухолей (ΤΝΕ-α) участвует в процессе патогенеза ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Следовательно, манипулирование цитокиновыми сигналами или биосинтетическое воздействие на эти протеины может обеспечить терапевтическую пользу при лечении состояний, возникающих при этих заболеваниях. Убедительно показано, что продукция ΤΝΕ-α в клетках воспаления ослабевает при повышении внутриклеточного циклического аденозин 3',5'-монофосфата (сАМР). Этот вторичный мессенджер регулируется семейством энзимов фосфодиэстеразы (РЭЕ). Энзимы фосфодиэстеразы играют существенную роль в клеточных сигнальных механизмах через гидролизацию с АМР и сОР в их неактивные 5'формы. Таким образом, ингибирование энзимов РЭЕ проявляется в снижении уровня сАМР и /или сОР и изменяет внутриклеточную реакцию (внутриклеточный ответ) на внеклеточные сигналы, оказывая влияние на процессы, где медиаторами являются циклические нуклеотиды. Поскольку считается, что эозинофилы представляют собой основную провоспалительную мишень при астме, идентификация экспрессии семейства генов РЭЕ4 в эозинофилах привела к идентификации РЭЕ4 в качестве потенциальной терапевтической мишени при лечении астмы [Кодегк, Ό.Ε., ОЬетЬус/, М.А., Тгепбк Рйагтасо1 8сЕ, 19, 160-164(1998); Вагпек, РТ., Тгепбк РйагшасоЕ 8сЕ, 19,415-423 (1998) включено во всей полноте через ссылку].
Фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов млекопитающих (РИЕк) подразделяются на десять семейств по последовательностям аминокислот и/или последовательности ДНК, субстратной специфичности и чувствительности к воздействию фармакологических агентов. [8обег1шд, 8.Н., Вауида, 8Т.. апб Веауо, ТА., Ргос. №111. Асаб. 8сЕ, И8А, 96, 7071-7076 (1999); ЕнцкЫде, К, Ко1ега, 1., МюЫЬа1а, Н., Уиака, К., ТакеЬауакЫ, δί, Окатига, К. апб Отогг К., 1. Вю1. Скет., 274, 18438-18445 (1999) включено во всей полноте через ссылку]. Многие типы клеток проявляют экспрессию более чем одной РИЕ, причем распределение изоферментов в клетках варьирует значительно. Поэтому разработка высокоселективных изоферментных РИЕ-ингибиторов предоставляет уникальную возможность для выборочного воздействия на различные патофизиологические процессы.
Фосфодиэстераза типа 4 (РИЕ4) представляет собой фермент, регулирующий активность клеток, приводящую к воспалению легких. РИЕ4, сАМР-специфичный и Са+2-независимый фермент, является ключевым ферментом в процессе гидролиза сАМР в мастоцитах, базофилах, эозинофилах, моноцитах и лимфоцитах. Связь между увеличением количества сАМР в клетках очага воспаления и расслаблением гладкой мускулатуры дыхательных путей и ингибированием выработки медиатора привела к возникновению общей заинтересованности в разработке ингибиторов РЭЕ4. [Тгорйу, ТТ., Ат. Т КекрИК. Сгй. Саге Меб., 157, 351-370 (1998) включено во всей полноте через ссылку].
Следствием избыточной или нерегулируемой продукции ΈΝΕ-α является осложнение некоторых нежелательных физиологических состояний, а именно ряда заболеваний, включая остеоартрит и другие артритные состояния, септический шок, синдром респираторного заболевания и болезни, связанные с резорбцией кости; поскольку Т№-а играет определенную роль в возникновении и прогрессировании аутоиммунных заболеваний, ингибиторы РЭЕ4 могут найти применение в качестве терапевтических агентов при ревматоидном артрите, рассеянном склерозе и болезни Крона. |№Ш1ге Мебкше, 1, 211-214 (1995) апб 1Ь1б., 244-248, полностью включено в настоящее описание посредством ссылки].
Сильный интерес к препаратам, способных к селективному ингибированию РИЕ4, возник по нескольким причинам. Распределение в тканях позволяет предположить, что патологии, связанные с центральной нервной и иммунной системой, можно воздействовать с помощью селективных ингибиторов РЭЕ4 . Кроме того, повышение внутриклеточной концентрации сАМР, очевидного биохимического последствия ингибирования РИЕ4, характерно для иммунокомпетентных клеток, где оно служит сигналом деактивации.
Недавно семейство РЭЕ4 расширилось за счет появления четырех подтипов - от РЭЕ4А до РПЕ4И, каждый из них кодируется отдельным геном |ВгШк11 1оигпа1 оГ Рйагтасо1оду; 1999; ν.128; р. 1393-1398, полностью включено в настоящее описание посредством ссылки].
Показано, что повышение уровня сАМР в таких клетках проявляется в подавлении клеточной активации, которая в свою очередь ингибирует продукцию и выделение провоспалительных цитокинов, таких как ΊΝΕ-α. Поскольку считают, что эозинофилы представляют собой важнейшую противовоспалительную мишень при астме, идентификация экспрессии семейства генов РЭЕ4 в эозинофилах, выявила РЭЕ4 как потенциальную терапевтическую мишень при лечении астмы.
Применение нескольких ингибиторов РИЕ4, к сожалению, ограничено из-за ряда нежелательных побочных эффектов, таких как тошнота и рвота (из-за воздействия РЭЕ4 на центральную нервную систему) и повышения желудочной кислотной секреции из-за воздействия РЭЕ4 на париетальные клетки кишечника. (Вагпейе, М.8., Огоик, М., С1ек1шкку, Ь.В., Вигтап, М., Скпк1епкеп, 8.В., Тгорйу, Т 1., Т Рйаг
- 3 010408 тасо1. Ехр. ТНсг.. 273,1396-1402 (1995), полностью включено в настоящее описание посредством ссылки). Один из первых препаратов - ингибиторов РЭЕ4 , КоИртат™, был снят с клинических испытаний изза того, что вызвал ряд неприемлемых тяжелых побочных эффектов. (2е11ег Е. е1. а1., РйаттасоркусЫаГг., 17, 188-190 (1984), полностью включено в настоящее описание посредством ссылки).
Причина возникновения тяжелых побочных эффектов воздействия молекул ингибитора РЭЕ4 в ходе клинических испытаний на человеческом организме выяснилась недавно.
У РЭЕ4 млекопитающих существует два сайта связывания, в которых молекулы ингибитора могут образовывать связь. Кроме того, РЭЕ4 существует в двух различных формах, представляющих разные конформации. Их обозначают как сайты связывания препарата КоИртат высокого сродства - РЭЕ 4Н и сайт связывания препарата Койртат низкого сродства РЭЕ 4Ь ЦасоШЭ, 8., МсЕаидЫш, М.М., ЬМ, О.Р., Вигтап, М, Тторйу, Т.Е, Мо1. Рйаттасо, 50, 891-899 (1996); полностью включено в настоящее описание посредством ссылки]. Показано, что некоторые нежелательные побочные эффекты (тошнота и желудочная кислотная секреция) связаны с РЭЕ 4Н-ингибированием, в то время как некоторый благоприятный эффект ассоциировали с РЭЕ-4Б ингибированием. Было обнаружено, что человеческий рекомбинант РЭЕ-4 существует в четырех изоформах А, В, С и Э [Ми11ег, Т., Епде1к, Р., Еохагб, 1.К., Ттепйк Рйаттасо1. 8с1., 17, 294-298 (1996), полностью включено в настоящее описание посредством ссылки]. Соответственно обнаружено, что соединения, проявляющие большую изоферментную РЭЕ-4Э селективность, вызывают меньше побочных эффектов, чем Койртат [Нидйек. В е!.а1., Вг. 1. Рйаттасо1. 1996, 118, 1183-1191, включено во всей полноте через ссылку]. Поэтому селективные ингибиторы изоферментов РЭЕ-4 могут иметь терапевтический эффект при лечении воспалительных заболеваний, таких как астма и другие респираторные заболевания.
Несмотря на то, что по всему миру работает несколько групп исследователей, занимающихся поиском высоко селективных ингибиторов изоферментов РЭЕ-4, до сих пор им удалось добиться лишь ограниченного успеха. Ингибируещее воздействие на РЭЕ-4 проявляют многие соединения.
Соединение Аййо 8тййК1ше Веесйат формулы А, КойитПак! Вук СиИеп формулы Э и Вау-198004 от Вауег формулы Е далеко продвинулись в клинических испытаниях на человеческом организме. Среди других соединений, проявивших выраженное РЭЕ-4 ингибирующее действие СеШесй'к СЭР-840 формулы В, 8с11епп§ Р1оидй'8 Э-4418 формулы С, РПхег'к 5СР-220,629 формулы Е, Рагке ЭпОкк РЭ168787 формулы С и ХУуеИТк ЕПатшак! формулы Н.
Однако недавно из-за проблем, связанных с эффективностью и побочными эффектами, Аййо, СЭР840 и Вау-19-8004 в качестве средств лечения астмы были сняты с клинических испытаний. Другие соединения С и Е в настоящее время проходят первую фазу клинических испытаний.
Патент США 4933351 описывает бензофуран-2-карбоксиамиды, применимые в качестве ингибиторов биосинтеза лейкориена, соединение формулы 1 и фармацевтически приемлемый носитель:
где Ζ представляет собой связь, СК1.1=СК15; X представляет собой О, 8, 80 или 8О2;
- 4 010408
К2 представляет собой Н, ОН, С1-С20 алкоксил, включая структуры с прямой и с разветвленной цепью, циклоалкил, бициклоалкил, трициклоалкил или тетрациклоалкил;
Аг1-С1-С3 алкоксил;
ΝΚ8Αγ1, где К8 и Аг1 могут соединяться, образуя гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 8 ато мов;
-ΝΚ8ΗοΙ;
-ЖКЦСЩАп
-Ν(Κ13)-Ν(Κ13)2, где К13 независимо представляет собой водород, К8, К9, Аг1 или Не!: -МН-СН=С(АГ1)2;
-О(СН2)пХК8К9, где N принимает значения от 2 до 4;
-Ζ-Αγ1;
-ОН2С-т=у-СН3 V θ ;
низший алкоксил-низшии алкоксил
О
II (например, ОСН(СН3)ОСС(СН3)3)
-СН2ОН;
-(СН2)пАг1, где п принимает значения от 0 до 3;
-(СН2)пСООКб, где η принимает значения от 0 до 6;
С1-С20 алкил; Аг1; Не!; (СН^ХК^, где η принимает значения от 1 до 3;
или Не!;
О
II
-СН2ОС-Р7.
а К1, К3 К4, Т и V независимо выбраны из группы:
1. водород
2. алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;
3. алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода;
4. -(СН2)ПМ, где η принимает значения от 0 до 6, за исключением случаев, где X представляет собой
8, а М является ОК5, в котором η принимает значения от 1 до 6, а М представляет собой
a) -ОК5;
b) галоген;
c) -СЕз;
ά) -8К5;
е) АГ1;
1) -СООК6;
ё)
О
-С-К12 где К12 представляет собой Н, С1-С6алкил или Аг1;
И) тетразол;
О η 11 0 -ΝΗ-С-Нт
О
II η —о-с-н7 о
ю -з-с-к7 δ
11
') -о-с-к7
т) -ΝΚ.8Κ10
η) -ХН8О2К10, где К10 представляет собой ОН, С1-С6 алкил, СЕ3, С1-С6 алкоксил или Аг;
o)
О
-Ь-СН2ОН
p) -8ОК5 ф -СОМЮА;
- 5 010408
Γ) -8Ο2ΝΉ.8Κ.9;
δ) -§Ο2Κ.5;
ΐ) -ΝΟ2; или
и) -ΟΝ или же любую пару из В3, К4, Т и V возможно связанные с образованием насыщенного кольца, содержащего от 5 до 6 кольцевых атомов, причем названные кольцевые атомы включают 0, 1 или 2 атома, выбранных из кислорода и серы, остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода;
каждый К5 независимо представляет собой Н, С1-С6 алкил, бензол, Аг1, перфтор-С1-С4алкил, СН2К11 представляет собой С1-С5 алкилдиметиламин, гидрокси-С2-С5 алкил, СН2СООВ6 или СН2СО-К.7;
каждый К.6 независимо представляет собой Н, или С1-С6 алкил;
каждый К7 независимо представляет собой С1-С6 алкил, бензил, Аг1, ΝΚ8Κ9, ΝΗΑτ1 или О-С1-С4 ал кил;
каждый К.8 и К9 независимо представляет собой Н или С1-С4 алкил;
или же К.8 и К9 могут соединяться через Ν, с которым они связаны, образуя гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 5 до 8 кольцевых атомов;
каждый Не! независимо представляет собой ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 6 кольцевых атомов, один или более из которых выбраны из Ν, О и 8;
каждый Аг1 независимо представляет собой 1- или 2-нафтил, фенил или моно- или двузамещенный фенил, заместители при фениле независимо выбраны из группы: С1-С3 алкил, I Вг, С1, Е, СООВ6.(СН2)МΝΚ8Β9, где η принимает значения от 0 до 2, метилендиокси, С1-С3 алкокси, ОН, ΟΝ, NΟ2, СЕ3, С1 до С4 ацил, ΝΚ8Β9, 8-С1-С6 алкил, 8О-С1-С6 алкил, и 8О2-С1-С алкил; а К.14 и В15 каждый независимо представляет собой Н, С1 -С6 алкил; или их фармацевтически приемлемые соли.
XVО 94/08995 описывает производные гетероциклической конденсированной бензойной кислоты как антагонисты 5-НТ4 рецепторов, формулы (1) или их фармацевтически приемлемые соли
где X представляет собой О или 8;
В1 представляет собой водород, амино, гало-, С1-6 алкил, гидроксил или С1-6 алкокси-;
К.2 представляет собой водород, гало-, С1-6 алкил, С1-6 алкокси-; нитро, амино или С1-6 алкитио;
К.3 представляет собой водород, гало-, С1-6 алкил, С1-6 алкокси-; или амин; и
К.4 представляет собой водород, или С1-6 алкил.
VΟ 94/08995 описывает также
СО-Υ-Ζ
(Ι-2) где А представляет простую связь,-СН2- или СО или А представляет собой (СН2)а-Е-(СН2)Ь, где один из индексов а и Ь принимает нулевое значение, а другой равняется 0 или 1, а Е представляет собой О, 8 или Ν4;
В1 представляет собой водород, амин, гало-, С1-6 алкил, гидроксил или С1-6 алкокси-;
К.2 представляет собой водород, гало-, С1-6 алкил, С1-6 алкокси-, нитро-, амино- или С1-6 алкитио;
К.3 представляет собой водород, гало-, С1-6 алкил, С1-6 алкокси- или амино-; а
В4 является водородом или С1-6 алкилом.
VΟ 94/08995 описывает также
СО-Υ-Ζ
где X представляет собой О или 8;
А представляет простую связь, -СН2- или СО или А представляет собой (СН2)а-Е-(СН2)Ь где один из индексов а и Ь принимает нулевое значение, а другой равняется 0 или 1, а Е представляет собой О, 8 или Ν4;
ί и д оба представляют собой водород или же вместе обозначают связь;
В1 представляет собой водород, амин, галоген, С1-6 алкил, гидроксил или С1-6 алкокси-;
К.2 представляет собой водород, галоген, С1-6 алкил, С1-6 алкокси-, нитро-, амино- или С1-6 алкитио;
К.3 представляет собой водород, галоген, С1-6 алкил, С1-6 алкокси- или амино-; а
- 6 010408
К4 является водородом или С1-6 алкилом.
\νϋ 94/08995 описывает также со-υ-ζ
где
X представляет собой О или 8;
К1 представляет собой водород, амин, гало-, С1-6 алкил, гидроксил или С1-6 алкокси-;
К2 представляет собой водород, галоген, С1-6 алкил, С1-6 алкокси-, нитро-, амино- или С1-6 алкитио;
К3 представляет собой водород, галоген, С1-6 алкил, С1-6 алкокси- или амино-; а
К4 1 и К411 независимо представляют собой водород или С1-6 алкил.
В формулах с (1-1) по (1-4) включительно: Υ представляет собой О или ΝΗ; Ζ имеет субформулу (а), (Ь) или (с):
(a) (b)
-<СН2)П 3-К (С)
Кд где п1 равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
п2 - 0, 1, 2, 3 или 4;
п3 - 2, 3, 4 или 5;
с.| - 0, 1, 2 или 3;
р - 0, 1 или 2;
т - 0, 1 или 2;
К5 представляет собой водород, С1-12 алкил, аралкил или К5 является (СН2)2-К.10, в котором ζ равняется 2 или 3, а К10 выбран из группы: циан, гидроксил, С1-6 алкокси, фенокси, С(О)С1-6 алкил, СОС6Н5, СОХКПК12, ΝΚ||ΟΟΚ|2. 8Ο2ΝΚ||Κ|2 и ΝΚ118Ο2Κ12, где К11 и К12 обозначают водород или С1-6 алкил; и
К6, К7 и К8 независимо представляют собой водород или С1-6 алкил; а
К9 представляет собой водород или С1-10 алкил;
или соединение формулы (I), в котором СО-Υ связь заменена гетероциклическим биоизостереоме ром;
νΟ 01/58895-А1 описывает новые соединения формулы (ί):
Кз в которых К1 представляет собой С1-3 алкил, возможно замещенный одним или несколькими атомами фтора;
К2 представляет собой СН2ОСН3 или 2 или 3-тетрагидрофуранил;
К3 представляет собой пиразол-, имидазол- или изоксазолгруппу, частично описываемую формулой (А), (В) или (С)
К4 представляет собой С1-3 алкил; а каждый из К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой С1-3 и алкил, галоген, СР3 или ΟΝ;
патент США № 4769387 описывает соединения формулы:
- 7 010408
где В представляет собой (1) водород, (2) С1-С4 алкил, (3) С2-С4 алкенил или (4) ΝΒ2Β3, где В2 и В3 независимо выбраны из группы: водород, С1-С4 алкил или гидроксил, однако В2 и В3 одновременно не являются гидроксильными группами;
X (1) кислород, (2) сера, (3) 8О2, или (4) ΝΒ4 где В4 представляет собой (1) водород, (2) С1-С6 алкил, (3) С1-С6 алкоил, или(4) ароил; А выбран из С1-С6алкиленов и С2-С6алкениленов; Υ в каждом случае независимо выбран из группы: (1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил (4) циано (5) галозамещенный алкил, (6) С1-С12алкил, (7) С2-С12 алкенил, (8) С1-С12 алкокси, (9) С3-С8 циклоалкил, (10) арил, (11) арилокси, (12) ароил, (13) С1-С12 арилалкил, (14) С2-С12 арилалкенил, (15) С1-С12 арилалкокси, (16) С1-С12 арилтиоалкилокси, и замещенные производные (17) арил, (18) арилокси, (19) ароил, (20) С1-С12 арилалкил, (21) С2-С12 арилалкенил, (22) С1-С12 арилалкокси или (23) С1-С12 арилтиоалкокси, где заместители выбраны из группы: галоген, нитро, циано, С1-С12 алкил, алкокси, и галозамещенный алкил; η принимает значения 0-4; группа(ы) Υ могут иметь заместителей в любом положении на арильном кольце;
а М представляет собой водород, фармацевтически приемлемый катион, ароил, или С1-С12алкоил.
Патент США № 3897453 описывает производные дибензофурана и дибензотиофена общей формулы I
В которых Ζ обозначает
Ζ-ΰΗΒιΚ2 (I)
где В| представляет собой СООН, СНО, или СН2ОН, а также их функциональные производные; В2 представляет собой Н или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; В3 представляет собой Н, алкил, ал кокси, алканоил, моноалкиламино, диалкиламино или ациламиногруппу, каждая из которых содержит до 4 атомов углерода, Р, С1, Вг, I, ОН, ΝΗ2, ΝΟ2, ΟΝ, или СР3; а Υ представляет собой О или 8, при условии, что по меньшей мере один из В2 и В3 не является Н; и их физиологически приемлемые соли. XVО 98/09934 описывает соединения формулы I
где М является производным природной (Ь) альфа-аминокислоты, имеющей структуру
X представляет собой О, 8, 8(Ο)η, СН2, СО, или ΝΚ?;
Вр представляет собой водород, С1-С6 алкил или -С1-С6 алкил-фенил; В является боковой цепью природной альфа-аминокислоты;
В1 представляет собой С1-С5 алкоксил, гидроксил или -ΝΗΟΚ;
В2 и В4 независимо представляют собой водород, -С1-С5 алкил, фенил-ΝΟ^ галоген, -ОВ5, -ΟΝ, -СО2В5, -8О3В5, -СНО, -СОВ5, -СО\В,В.6. -(СН2)т№5В6, -СР3, или -\ИСО1С;
каждый В5 и В6 независимо представляют собой водород, -С1-С5 алкил; а η принимает значения от 0 до 2, а также фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства названных соединений.
Краткое описание изобретения
Таким образом, настоящее изобретение предлагает новые гетероциклические соединения общей формулы (1)
Изобретение относится к соединениям формулы 1, где
В1, В2 и В3 могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из групп: водород,
- 8 010408 замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, -С(О)-Яа, -С(О)О-Яа, -С(О)ИК1Ка, -3(О)т-Яа, -3(О)т-ИКаКа, нитро, -ОН, циано, амино, формил, ацетил, галоген.-ОК'1. -3Яа, защитные группы или структуры, где два Я2 заместителя находятся в орто-положении друг к другу, могут быть связаны с образованием насыщенного или ненасыщенного цикла, который может включать до двух гетероатомов, выбранных из группы О, ΝΚ1 или 3; где
Яа независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий от одного до пяти гетороатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, где гетероциклическое кольцо содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, где гетероарильное кольцо содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу, где Р представляет собой кислород или серу, предпочтительно О;
η принимает значения 0-4;
Аг представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо или замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо;
Аг предпочтительно представляет собой Аг, предпочтительно представляет собой возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил, возможно замещенный пирамидин, возможно замещенный пиридил, выбранный из группы: 4-пиридил, 3-пиридил и 2-пиридил, или возможно замещенный пиридил-№оксид, выбранный из группы: 4-пиридил-№оксид, 3-пиридил-№оксид, и 2-пиридил-№оксид, в которых возможные заместители (один или более) могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из групп: водород, гидроксил, галоген, циано, нитро, карбоксил, трифторалкил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкоксил, замещенный или незамещенный алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбонилоксил, замещенный или незамещенный амин или одно- или двузамещенный алкиламин. Далее предпочтительно Аг выбирают из группы: замещенный или незамещенный 4-пиридил; замещенный или незамещенный 4-пиридил-№оксид; замещенный или незамещенный 3-пиридил, замещенный или незамещенный 3-пиридил-№оксид; замещенный или незамещенный 2-пиридил, замещенный или незамещенный 2-пиридил-№оксид. Далее, предпочтительно выбирать Аг из группы:
Далее, предпочтительно Аг представляет собой О-
X представляет собой кислород, 3(О)т или ΝΚ5;
Я5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, -С(О)-Я1, -С(О)О-Я1, ^(Ό)ΝΚ1Κ1, -3(О)т-Я1, -3(О)т-NЯ1Я1, нитро, -ОН, циано, амино, формил, ацетил, галоген,-ОЯ1, - 3Я1 и защитные группы, т принимает значения 0, 1 или 2;
Υ представляет собой -С(О)NЯ4, ^Я43О2, -3О2NЯ4 или ^Я4С(О), предпочтительно Υ представляет собой -ΟΏ)ΝΗ-;
- 9 010408
Я4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил, -ОН1, -СООН1, замещенный или незамещенный арил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, а также их аналоги, таутомеры, региоизомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастереомеры, полиморфные модификации, фармацевтически приемлемые соли, Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые сольваты и содержащие их, или же их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические составы.
Заместители в замещенном алкиле, замещенном алкоксиле, замещенном алкениле, замещенном алкиниле, замещенном циклоалкиле, замещенном циклоалкилалкиле, замещенном циклоалкениле, замещенном арилалкиле, замещенном ариле, замещенном гетероциклическом кольце, замещенном амине, замещенном алкоксикарбониле, замещенном циклическом кольце, замещенном алкилкарбониле, замещенном алкилкарбонилоксиле могут быть одинаковыми или различными, причем один или несколько заместителей выбрано из группы: водород, гидроксил, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо(=О), тио (=8), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкоксил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный амин, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенное гетероциклилалкильное кольцо с замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенный или незамещенный гуанидин, -СООЯХ, -С(О)ЯХ, -С(8)ЯХ, -С(О)НЯХЯУ, -С(О)ОНЯХЯУ, -МЯХСОМЯУЯ2, -\(ЯХ)8ОЯУ. -\(НХ)8О;ЯХ. -( \-\(НХ)Нх). -\НХС(О)ОЯХ. -\НХНХ. -\НХС(О)ЯХ-.
-\ЯХС(8)ЯХ. -\НХС(8)\КХНХ. -8О\ЯХНХ-. -8О;\ЯХНХ-. -ОЯХ, -ОКХС(О)\ЯХНХ. -ОЯХС(О)ОЯУ-, -ОС(О)ЯХ, -ОС(О)\ЯХНХ. -НХ\НХС(О)КХ. -ЯХОЯУ, -ЯХС(О)ОЯУ, -КХС(О)\ЯХНХ. -ЯХС(О)ЯХ, -ЯХОС(О)ЯУ, -8ЯХ. -8ОЯХ. -8О2ЯХ, -ОNО2, где ЯХ, ЯУ и Κζ в каждой из вышеупомянутых групп может представлять собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкоксил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный амин, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенное гетероциклилалкильное кольцо с замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо.
Далее, Я1 предпочтительно представляет собой замещенный алкил. В качестве Я наиболее предпочтителен СНР2. Далее предпочтительный Я1 представляет собой незамещенный алкил, наиболее предпочтительно метил. Я2 предпочтительно представляет собой алкил, галоген, циано, нитро, аминогруппу, замещенный гетероцикл и 8О2NЯ1Я1, при этом п=1, в качестве Я2 наиболее предпочтителен хлор. Далее в качестве Я2 предпочтителен замещенный алкил, наиболее предпочтителен СНР2. Далее в качестве Я2 предпочтителен -ΝΗ2. Далее в качестве Я2 предпочтителен 8О2NЯ1Я2. Наиболее предпочтительным Я2 является 8О^(СН3)2.
Краткое описание рисунков
График 1. Воздействие соединения по примеру 1 на выделение ΤΝΡ-альфа, индуцированное липополисахарилами (ЬР8) у самцов мышей Ва1Ь/С.
График 2. Воздействие соединения по примеру 1 на отек ушной раковины, индуцированный арахидоновой кислотой, у мышей.
Подробное описание изобретения
Термин «алкил» относится к углеводородным радикалам, содержащим прямую или разветвленную углеводородную цепь, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, полностью насыщенным; содержащим от одного до восьми атомов углерода, связанным с остальной молекулой простой связью. Примеры: метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), и т.п.
Термин «алкенил» относится к алифатическим углеводородным группам, содержащим двойную связь углерод-углерод; углеродная цепь может быть прямой или разветвленной, или иметь ответвление, содержащее от 2 до 10 атомов углерода. Примеры: этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т. п.
Термин «алкинил» относится к углеводородным радикалам с прямой или разветвленной цепью, содержащим по меньшей одну тройную связь углерод-углерод, с количеством атомов углерода от 2 до 12 (радикалы с количеством атомов углерода от 2 до 10 в данном случае предпочтительны). Примеры: этинил, пропинил, бутинил и т. п.
Термин «алкоксил» обозначает описанную выше алкильную группу, присоединенную к остальной молекуле через кислородную связь. Репрезентативные примеры подобных групп: -ОСН3, -ОС2Н5 и т.п.
Термин «алкилкарбонил» обозначает описанную выше алкильную группу, присоединенную к остальной молекуле через карбонильную связь. Репрезентативные примеры подобных групп: -С(О)СН3, -С(О)С2Н5 и т.п.
Термин «алкоксикарбонил» обозначает описанную выше алкоксильную группу, присоединенную к остальной молекуле через карбонильную связь. Репрезентативные примеры подобных групп: С(О)
- 10 010408
ОСНз, -С(О)-ОС2Н5 и т.п.
Термин «алкилкарбонилокси» обозначает описанную выше алкилкарбонильную группу, присоединенную к остальной молекуле через кислородную связь. Репрезентативные примеры подобных групп: ОС(О)СН3, -О-С(О)С2Н5 и т.п.
Термин «алкиламино» обозначает описанную выше алкильную группу, присоединенную к остальной молекуле через аминную связь. Репрезентативные примеры подобных групп: -ИН2СН3, -ИН(СН3)2, -Ы(СН3)3 и т.п.
Термин «циклоалкил» обозначает неароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему, содержащую приблизительно от 3 до 12 атомов углерода, например: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил; примеры мультициклических циклоалкильных групп, включают пергидронафтил-, адамантил- и норборниловые группы, циклические группы, содержащие мостик, или спиробициклические группы, например спиро(4,4)-нон-2-ил.
Термин «циклоалкилалкил» относится к циклическим радикалам, содержащим кольца, в состав которых входит приблизительно от 3 до 8 атомов углерода, прямо связанных с алкильной группой, в свою очередь связанной с основной структурой через любой атом углерода алкильной группы, с образованием в результате стабильной структуры, такой как циклопропилметил, циклобутилэтил, циклопентилэтил и т. п.
Термин «циклоалкенил» к циклическим радикалам, содержащим кольца, в состав которых входит приблизительно от 3 до 8 атомов углерода, по меньшей мере с одной двойной углерод-углеродной связью, такие как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и т. п.
Термин «арил» относится к ароматическим радикалам, в состав которых входит приблизительно от 6 до 14 атомов углерода, таким как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил и т.п.
Термин «арилалкил» относится к описанной выше арильной группе, прямо связанной с алкильной группой, описанной выше. Примеры: -СН2С6Н5, -С2Н5С6Н5 и т.п.
Термин «гетероциклическое кольцо» относится к стабильному 3-15-членному кольцевому радикалу, состоящему из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы: азот, фосфор, кислород или сера. В рамках задач настоящего изобретения гетероциклический кольцевой радикал может пердставлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированную, содержащую мостик, или спирокольцевую систему, а входящие в гетероциклический кольцевой радикал атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы, возможно окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота может быть четвертичным; а кольцевой радикал может быть частично или полностью насыщенным (например, гетероароматическим или гетероариловым ароматическим). Примеры подобных гетероциклических кольцевых радикалов включают без ограничения: азетинидил, акринидил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуран, карбазолил, циннолинил, диоксоланил,индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиридил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хинооксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразоил, имидазолил, тетрагидроизохинолил, пиперидинил, пиперазинил, 2оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4пиперидонил, пирролидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофуртил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, диоксафосфоланил, оксадиазолил, хроманил, изохроманил и т.п.
Термин «гетероарил» относится к описанным выше гетероциклическим кольцевым радикалам. Гетероариловый кольцевой радикал может быть связан с основной структурой через любой из гетероатомов или через атом углерода, в результате чего образуется стабильная структура.
Гетероциклический кольцевой радикал может быть связан с основной структурой через любой из гетероатомов или через атом углерода, в результате чего образуется стабильная структура.
Термин «гетероарилалкил» относится к описанному выше гетероариловому кольцевому радикалу, прямо связанному с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть связан с основной структурой через любой из атомов углерода алкильной группы, в результате чего образуется стабильная структура.
Термин «гетероциклил» относится к описанному выше гетероциклическому кольцевому радикалу. Гетероциклический кольцевой радикал может быть связан с основной структурой через любой из гетероатомов или атомов углерода, в результате чего образуется стабильная структура.
Термин «гетероциклилалкил» относится к описанному выше гетероциклическому кольцевому радикалу, прямо связанному с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть связан с основной структурой через атом углерода алкильной группы, в результате чего образуется стабильная структура.
Термин «циклическое кольцо» относится к циклической группе, содержащей 3-10 атомов углерода.
- 11 010408
Термин «защитная группа» относится к карбобензилокси (СВ2) или трет-бутилокси карбонилу (ВОС) и т.п.
Термин «галоген» относится к фтор-, хлор-, бром- и иод-радикалам.
Частью настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли неорганических оснований, таких как Ь1, Να, К, Са, Мд, Ре, Си, Ζη, Μη; органических оснований, таких как Ν,Ν'диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, гидроксид, дициклогесиламин, метформин, бензиламин, триалкиламин, тиамин и т. п.; хиральные основания, такие как алкилфениламин, глицинол, фенил глицинол и т.п., соли природных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, омитин, лизин, аргинин, серин и т. п.; четвертичные соли аммония соединений по настоящему изобретению и алкилгалидов, алкилсульфаты, такие как Ме1, (Ме)28О4 и т. п. Неприродные аминокислоты, такие как Ό-изомеры или замещенные аминокислоты; гуанидин, замещенный гуанидин, в котором заместители выбраны из группы: нитро, амино, алкил, алкенил, алкинил, аммоний или замещенные соли аммония и соли алюминия. Там, где это возможно, соли могут представлять соли присоединения, например: сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалиды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, бензосульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и т. п.
Фармацевтически приемлемые сольваты могут представлять собой гидраты; или содержать молекулы других растворителей, например спиртов.
Еще одним объектом изобретения является способ лечения воспалительных заболеваний и состояний, которые характеризуются или ассоциируются с нежелательными иммунными воспалительными реакциями, а также всех заболеваний и состояний, вызванных избыточной секрецией ΤΝΡ-α и ΡΌΕ-4, или связанных с ней, включающий введение в организм субъекта терапевтически эффективного количества соединения формулы 1.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения воспалительных состояний и иммунных нарушений у субъекта, нуждающегося в лечении, включающий введение в организм названного субъекта терапевтически эффективного количества соединения по формуле 1.
Воспалительные заболевания и иммунные нарушения предпочтительно выбирают из группы: астма, бронхиальная астма, хроническое обструктивное легочное заболевание, аллергический ринит, эозинофильная гранулема, нефрит, ревматоидный артрит, кистозный фиброз, хронический бронхит, рассеянный склероз, болезнь Крона, псориаз, крапивная лихорадка, весенний конъюнктивит у взрослых, синдром респироаторного заболевания, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит, ШеНк аллергический конъюнктивит, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, экзема, атопический дерматит и хроническое воспаление. Далее, предпочтительными являются воспалительные состояния аллергической природы.
Кроме того, предпочтительными явялются воспалительные состояния и иммунные нарушения, выбранные из группы: воспалительные состояния и иммунные расстройства легких, суставов, глаз, кишечника, кожи и сердца.
Далее, предпочтительным является воспалительное состояние выбранное из группы: бронхиальная астма, нефрит и аллергический ринит.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ уменьшения воспаления в поврежденном органе или ткани, включающий доставку к названному органу или ткани терапевтически эффективного количества соединения, представленного соединением формулы 1.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний центральной нервной системы у субъекта, нуждающегося в лечении, включающий введение в организм названного субъекта терапевтически эффективного количества соединения формулы 1.
Заболевания центральной нервной системы предпочтительно выбраны из группы: депрессия, амнезия, слабоумие, болезнь Альцгеймера, сердечная недостаточность, шок и цереброваскулярное заболевание.
Еще одним объектом изобретения является способ лечения инсулин-резистентного диабета у субъекта, нуждающегося в лечении, включающий введение в организм названного субъекта терапевтически эффективного количества соединения по формуле 1.
Термин «лечение» состояния включает:
(1) предотвращение или замедление проявления клинических симптомов положения, нарушения или состояния, развивающихся в организме млекопитающего, возможно находящегося или предрасположенного к нарушению или состоянию, в стадии, когда еще не проявились клинические или субклинические симптомы положения, нарушения или состояния, (2) облегчение положения, нарушения или состояния, т.е. предотвращение или замедление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов, или (3) облегчение течения заболевания, т. е. появление регрессии положения, нарушения или состояния, или по меньшей мере одного из его клинических и субклинических симптомов.
Польза для субъекта, получающего лечение, либо оценивалась статистически как значительная или,
- 12 010408 по меньшей мере, признавалась таковой пациентом или лечащим врачом.
Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает достаточное количество соединения, которое, будучи введенным в организм млекопитающего для лечения положения, нарушения или состояния, поддерживает данное лечение. «Терапевтически эффективное количество» варьирует в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, веса, физического состояния и реакции организма млекопитающего, получающего лечение.
Четырьмя классическими симптомами острого воспаления являются покраснение, повышенная температура, отек и боль в пораженной области, а также нарушение функционирования пораженного органа.
Симптомы и признаки воспаления, связанного с определенными состояниями включают: ревматоидный артрит - боль, отечность, повышенная температура и чувствительность в пораженных суставах; общая или утренняя ригидность;
инсулинзависимый диабет - теИйиз-тзиИИз; это состояние может приводить к множеству осложнений с воспалительной составляющей, включая: ретинопатию, невропатию, нефропатию; заболевание коронарной артерии, периферическое васкулярное заболевание и цереброваскулярное заболевание;
аутоиммунный тироидит - слабость, запор, одышка, отечность лица, рук и ступней, периферический отек, брадикардия;
рассеянный склероз - спастичность, нечеткое зрение, головокружение, слабость в конечностях, парестезия;
увеальный ретинит - ухудшение ночного зрения, потеря периферического зрения;
красная волчанка - боль в суставах, сыпь, светочувствительность, лихорадка, боль в мышцах, отечность рук и ступней, расстройства мочевыделения (гематурия, цилиндурия, протеинурия), гломерулонефрит, когнитивное расстройство, тромбоз сосудов, перикардит;
склеродерма - болезнь Райнауда (Каупаиб'з Мзеазе); припухлость кистей рук, верхних и нижних конечностей и лица; утолщение кожи; боль, отеки и припухлость пальцев и коленей, желудочно-кишечное расстройство, рестриктивный легочный процесс; перикардит; почечная недостаточность;
другие артритные состояния с воспалительной составляющей, например, ревматоидный спондилит, остеоартрит, септический артрит и полиартрит - лихорадка, боль, отечность, чувствительность;
другие воспалительные заболевания мозга, такие как менингит, болезнь Альцгеймера, синдром ассоциированной со СПИД деменции-фотофобии (АГО8 бетепйа епсерНаШй- ркоФркоЫа), когнитивное расстройство, потеря памяти;
другие воспалительные заболевания глаз, например ретинит - снижение остроты зрения;
воспалительные кожные нарушения, например экзема, другие дерматиты (напр., атопический, контактный), псориаз, ожоги от ультрафиолетового излучения (солнечные лучи и другие источники УФизлучения) - эритема, боль, шелушение, отек, чувствительность;
воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона, язвенный колит-боль, диаррея, запор, аноректальное кровотечение, лихорадка, артрит; астма - одышка, свистящее дыхание;
другие аллергические расстройства, такие как аллергический ринит - чихание, зуд, насморк состояния, связанные с острой травмой, такие как повреждения мозга вследствие ушиба - сенсорные нарушения, моторные нарушения, потеря сознания;
повреждение сердечной ткани вследствие миокардиальной ишемии - боль, одышка;
поражения легких, подобные возникающим при синдроме респираторного заболевания у взрослых одышка, гипервентиляция, снижение оксигенации, легочные инфильтраты;
воспаление, сопровождающее инфекцию, такую как сепсис, септический шок, синдром токсического шока - лихорадка, респираторная недостаточность, тахикардия, гипотензия, лейкоцитоз;
другие воспалительные состояния в отдельных органах или тканях, такие как нефрит (напр., гломерулонефрит) - олигурия, нарушение мочевыделения;
воспаление аппендикса - лихорадка, боль, чувствительность, лейкоцитоз;
подагра - боль, чувствительность, припухлость и покраснение вокруг пораженного сустава, повышение количества сыворотки и/или мочевой кислоты в моче;
воспаление желчного пузыря - боль и чувствительность в области живота, тошнота, лихорадка, лейкоцитоз;
хроническое обструктивное легочное заболевание - одышка, свистящее дыхание;
застойная сердечная недостаточность - одышка, влажные хрипы, периферический отек;
диабет II типа - приводит в конце концов к осложнениям во внутренних органах, включая возникновение кардиоваскулярных, глазных, почечных и периферических васкулярных заболеваний;
легочный фиброз - гипервентиляция, одышка, снижение оксигенации;
васкулярные заболевания, такие как атеросклероз и рестеноз - боль, утрата чувствительности, ослабление пульса, нарушение функции;
и аллоиммунитет, приводящий к отторжению трансплантанта - боль, чувствительность, лихорадка.
Субклинические симптомы включают без ограничения диагностические маркеры воспаления, появление которых может предшествовать манифестации клинических симтомов. Один класс субклиниче
- 13 010408 ских симптомов представляют иммунологические симптомы, такие как инвазия или аккумуляция в органе или ткани провоспалительных лимфоидных клеток, или местное или периферическое присутствие активированных провоспалительных лимфоидных клеток, распознающих патоген или антиген специфичный для органа или ткани. Активацию клеток можно измерить способами, известными специалистам в данной области.
«Доставка» терапевтически эффективного количества активного ингредиента в определенное место организма пациента означает создание терапевтически эффективной концентрации активного ингредиента в крови пациента в указанном месте. Этого можно достичь, например, путем местного или системного введения активного ингредиента в организм пациента.
«Субъект» или «пациент» - термины, относящиеся к млекопитающим животным, предпочтительно к человеку.
Некоторые репрезентативные соединения по настоящему изобретению перечислены ниже, но этот список не ограничивает настоящего изобретения:
1) Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид;
2) №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид-М-оксид;
3) Ы-(пирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид;
4) №(пирид-4-ил)-4-метоксидибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид-М-оксид;
5) Ы-(2-хлорпирид-3 -ил)-4-метоксидибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид;
6) Ы-(4-фторфенил)-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид;
7) Ы-(пирид-3-ил)-4-метоксидибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид;
8) Ы-(пирид-3-ил)-4-метоксидибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид-Ν 1 -оксид;
9) №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметиддибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид;
10) Ν-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилдибензо [Ь Д] фуран-1-карбоксамид^ 1оксид;
11) №(пирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилдибензо [ЬД] фуран-1-карбоксамид;
12) №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид,
13) N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо[ЬД]фуран-1 -карбоксамидЮ-оксид;
14) №(пирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметиддибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид;
15) №(пирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид-Ν 1-оксид;
16) №(пирид-3-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметиддибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид;
17) №(пирид-3 -ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид-Ν 1-оксид;
18) №(пирид-2-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид;
19) №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо [ЬД] фуран-1-карбоксамид;
20) №(пирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид;
21) №(пирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид-Ν 1-оксид;
22) №(пирид-3 -ил)-4-дифторметоксидибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид;
23) №(пирид-3 -ил)-4-дифторметоксидибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид-Ν 1-оксид;
24) №(5-хлорпирид-2-ил)-4-дифторметоксидибензо [ЬД] фуран-1-карбоксамид;
25) №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-циклопропилметоксидибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид;
26) №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-циклопропилметоксидибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид-Ν 1-оксид;
27) №(пирид-4-ил)-4-циклопропилметоксидибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид;
28) №(пирид-4-ил)-4-циклопропилметоксидибензо [ЬД]фуран-1 -карбоксамид-Ν 1 -оксид;
29) №(пирид-3 -ил)-4-циклопропилметоксидибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид;
30) №(пирид-3 -ил)-4-циклопропилметоксидибензо [ЬД]фуран-1 -карбоксамид-Ν 1 -оксид;
31) №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-изопропилдибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид;
32) №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-изопропилдибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид-М-оксид;
33) №(пирид-4-ил)-4-изопропилдибензо [ЬД]фуран-1 -карбоксамид;
34) №(пирид-4-ил)-4-изопропилдибензо [ЬД]фуран-1 -карбоксамид-Ν 1-оксид;
35) №(пирид-3 -ил)-4-изопропилдибензо [ЬД]фуран-1 -карбоксамид;
36) №(пирид-3-ил)-4-изопропилоксидибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид-М-оксид;
37) №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-бензилоксидибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид;
38) №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-нитродибензо [ЬД]фуран-1 -карбоксамид;
39) №(пирид-4-ил)-4-метокси-8-нитродибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид;
40) №(пирид-3 -ил)-4-метокси-8-нитродибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид;
41) №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-хлордибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид;
42) №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-бромдибензо [ЬД] фуран-1-карбоксамид;
43) №(пирид-4-ил)-4-метокси-8-бромдибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид;
44) №(пирид-3 -ил)-4-метокси-8-бромдибензо [ЬД]фуран-1-карбоксамид;
45) №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-иод-дибензо [ЬД] фуран-1-карбоксамид;
46) №(пирид-4-ил)-4-метокси-8-иоддибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид;
47) №(пирид-3 -ил)-4-метокси-8-иоддибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид;
- 14 010408
48) Ы-(4-метилииримид-2-ил)-4-метоксидибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид;
49) Ы-(2.5-дихлорфенил)-4-метоксидибензо |Ь.й| фуран-1 -карбоксамид;
50) а. Ы-(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-этоксикарбометоксидибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамид;
Ь.Ы-(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-гидроксикарбометоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид;
51) Ы-(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь.й]фуран-2-карбоксамид;
52) Ы-(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь.й]фуран-3-карбоксамид;
53) Ы4-(4-метоксидибензо[Ь.й]фуран-1-ил) изоникотинамид;
54) Ы-(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь.й]фуран-1-сульфонамид;
55) Ы-(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-метокси-8-аминодибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамид;
56) Ы-(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид-Ы-оксид;
57) Ы-(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-метокси-8-цианодибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид;
58) Ы-(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-нитродибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид;
59) Ы-(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аминодибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид;
60) 3.5-дихлор-4-(4-этоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -илкарбоксамид)ииридин;
61) Ы-бензил-4-циклоиентилоксидибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид;
62) 4-(4-циклоиентилоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -илкарбоксамид)ииридин;
63) 3.5-дихлор-4-(4-циклоиентилоксидибензо[Ь.й]фуран-1-илкарбоксамид)ииридин;
64) 4-(4-метилсульфонилдибензо [Ь.й] фуран-1 -илкарбоксамид)ииридин;
65) Ы3-(4-метоксидибензо [Ь.й] фуран-1-ил)никотинамид;
66) Ы-бензил-4-метоксидибензо [Ь.й] фуран-1-сульфонамид;
67) 4-(4-метоксидибензо [Ь.й] фуран-1-илсульфонамид)ииридин:
68) 3.5-дихлор-4-(4-этоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -илкарбосамид)ииридин-Ы-оксид;
69) 3.5-дихло-4-(4-циклоиентилоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -илкарбоксамид)ииридин-Ы-оксид;
70) Ы-формил-1 -метокси-4-[4-метоксифениламиносульфонил]-9Н-карбазол;
71) 1-метокси-4-[4-метоксифениламиносульфонил]-9Н-карбазол;
72) Ы-формил-1 -метокси-4-[4-метилфениламиносульфонил]-9Н-карбазол;
73) 1-метокси-4-[4-метилфениламиносульфонил]-9Н-карбазол;
74) 1-метокси-4-[4-метилфениламиносульфонил-Ы'-метил]-9Н-карбазол;
75) 1-метокси-4-[4-метилфениламиносульфонил-Ы'-метил]-9Н-метилкарбазол;
76) 1-метокси-4-[4-ииридиниламиносульфонил]-9Н-карбазол;
77) Ы4-(2.6-дихлорфенил)-1-метокси-9Н-4-карбазолсульфонамид;
78) Ы4-(2.6-дихлорфенил)-9-формил-1-метокси-9Н-4-карбазолсульфонамид;
79) Ы4-(4-ииридил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
80) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил)-1 -метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
81) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил) -6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
82) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил)-9-бензил-6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
83) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил)-6-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
84) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил)-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
85) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил)-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
86) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил)-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазол-карбоксамид;
87) Ы4-(4-ииридил)-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
88) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил)-9-бензил-1 -метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
89) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил)-9-бензил-1 -этокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
90) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил)-9-бензил-6-хлор-1-этокси-9Н-4-карбазол-карбоксамид;
91) Ы4-(4-ииридил)-9-бензил-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
92) Ы4-(3-ииридил)-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
93) Ы4-(4-ииридил)-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
94) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил)-8-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
95) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил)-8-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
96) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил)-6-хлор-1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазол-карбоксамид;
97) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил-М-оксид)-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
98) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил-М-оксид)-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксами;
99) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил-М-оксид)-6-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
100) Ы4-(3.5-дихлор-4-ииридил)-9-метил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
101) 3.5-дихлор-4-(4-метоксидибензо[Ь.й]-тиофен-1-илкарбоксамид)ииридин;
102) 3.5-дихлор-4-(4-циклоиентилоксидибензо [Ь.й]-тиофен-1 -илкарбоксамин)ииридин;
103) Ы1-(4-метоксифенил)-4-метоксидибензо [Ь.й]тиофен-1 -карбоксамид;
104) Ы1-(4-метоксифенил)-4-метоксидибензо[Ь.й]тиофен-1-карбоксамид-5.5-диоксид;
105) Ы1-(4-хлорфенил)-4-метоксидибензо [Ь.й]тиофен-1 -карбоксамид;
- 15 010408
106) 4-(4-метоксидибензо [Ь,б]тиофен-1 -илкарбоксамид)пиридин;
107) 4-(4-циклопентилоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-илкарбоксамид)пиридин;
108) 3,5-дихлор-4-(4-циклопентилоксидибензо[Ь,б]-тиофен-5,5-диоксид-1-илкарбоксамид)пиридинΝ-оксид;
109) 3,5-дихлор-4-(4-метоксидибензо[Ь,б]-тиофен-5,5-диоксид-1-илкарбоксамид)пиридин-№оксид;
110) 3,5-дихлор-4-(4-метоксидибензо[Ь,б]-тиофен-5,5-диоксид-1-илкарбоксамид) пиридин;
111) 3,5-дихлор-4-(4-дифторметоксидибензо[Ь,б]-тиофен-1-илкарбоксамид)пиридин;
112) №-(4-метоксифенил)-4-метоксидибензо [Ь,б]тиофен-1 -сульфонамид;
113) 2-(4-метоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-илкарбоксамид)пиридин;
114) 4-(4-этоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-илкарбоксамид)пиридин;
115) №-(4-метоксифенил)-№,8-диметил-4-метоксидибензо[Ь,б]тиофен-8,1-дисульфонамид;
116) 3-(4-метоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-илкарбоксамид)пиридин;
117) 3,5-дихлор-4-(6-этил-4-метоксидибензо [Ь,б]-тиофен-1 -илкарбоксамид)пиридин;
118) 3,5-дихлор-4-(4-этоксидибензо [Ь,б]тиофен-1 -илкарбоксамид)пиридин;
119) 3 -(4-метоксидибензо [Ь,б]тиофен-5,5-диоксид-1 -илкарбоксамид)пиридин.
120) 3,5-дихлор-4-(4-бензилоксидибензо[Ь,б]-тиофен-1-илкарбоксамид)пиридин.
121) N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-(пирролидин-2-он-1-ил)-дибензо [Ь,б] фуран-1карбоксамид.
Соединения по настоящему изобретению можно получить по следующей методике. Символы Р, Аг, X, Υ, Я1, Я2, Я3, Я4 и Я5, используемые в представленных ниже формулах, представляют группы, описанные выше в пояснении к формуле (1), если не указано иное.
Настоящее изобретение описывает способ получения соединений общей формулы (1)
В одном из примеров реализации соединения формулы 1, где Υ представляет собой -СОИЯ4, можно получить, приведя во взаимодействие кислотный галид или смешанный ангидрид общего промежуточного продукта (полупродукта) формулы 10 (где ЕС представляет собой СООН) или формулы 11 (полученного из соединения формулы 10, где ЕС представляет собой алкил, формил, циано, галоген, нитро, амино и т.п. традиционными способами) с соответствующим амином формулы АгБНЯ4 при стандартных условиях, описанных в литературе.
Общий полупродукт формулы 10 и/или формулы 11 можно синтезировать любым способом, описанным в схемах синтеза с I по IV.
Полученные целевые содинения формулы 1 впоследствие превращают в их соли и/или Ν-оксиды, и затем, по желанию, полученные соли соединений формулы 1, преобразуют в свободные соединения. Общая схема синтеза 1
(К2)п
По вышеописанной схеме ю
1, где Р, X, Я1, Я2 и Я3 имеют описанные выше значения, полупродукт 14
- 16 010408 можно синтезировать путем приведения во взаимодействие соответствующего замещенного нитробензола формулы 12 (где Ζ обозначает галоген) с соответствующей замещенной или незамещенной ароматической группой формулы 13 (где РС представляет собой алкил, формил, циано, галоген, нитро, амино, функциональную группу карбоновой кислоты и т.п.) в основной среде. Полупродукт 14 можно восстановить по стандартной схеме восстановления (никель Ранея / гидразин, железо / хлорид аммония, гидрогенизация в присутствии Рб/С, и тому подобное) до аминосоединения формулы 15. Полупродукт 15 можно циклизировать в трициклический полупродукт формулы 10 путем диазосочетания с последующим связыванием по стандартной методике (оксид меди в 0.1Ν серной кислоте, медь в ДМСО) (диметилсулъфоксид). Если функциональная группа РС в соединении формулы 13 отлична от карбоксильной группы, ее можно преобразовать в карбоновую кислоту на любой стадии процесса синтеза, там где позволяет химизм процесса синтеза. Если в полупродукте формулы 10 РС представляет собой алкил, формил, циано, галоген, нитро, амино, то полупродукт 10 можно превратить в полупродукт формулы 11 традиционными способами, описанными в литературе (например, если РС представляет собой метил, то метальную группу можно окислить до группы карбоновой кислоты с применением магниевых и хромовых реагентов; если РС представляет собой цианогруппу, то цианогруппу можно гидролизовать до карбоновой кислоты; если РС представляет собой бром, его можно преобразовать в карбоновую кислоту путем литиирования, с последующей обработкой двуокисью углерода).
Другой способ синтеза полупродукта формулы (10) и/или формулы (11) описан схемой II.
Схема II
По представленной выше схеме II, где где Р, X, В1, В2 и В3 имеют описанные выше значения, где А представляет собой галоген или -ОМб или -ОТб (Мб = метансульфониловую группу; Тб = ртолуолсульфониловую группу) или -В(ОН)2, В1 предсталяет собой галоген, С - соответствующую защитную группу (бензилокси карбонил, ΐ-бутилоксикарбонил, изопропил, циклопентил, аллил, ацетил, бензил и т.п.), РС представляет собой алкил, формил, циано, галоген, нитро, амино, группу карбоновой кислоты и т. п., а Ζ обозначает галоген, предпочтительно бром или иод, полупродукт 18 возможно синтезировать путем связывания ариловой группы формулы 1 с соответствующей замещенной ариловой группой формулы 17 при помощи стандартных методов, изложенных в литературе (ацетат палладия в ДМФ или ледяной уксусной кислоте, никелевый катализатор в пиридине или ДМФ, тетракис-трифенилфосфинпалладий в ДМФ и т.п.). От полупродукта 18 можно убрать защитную группу для получения полупродукта 19, затем циклизировать его в основной среде (соли калия в ДМФ или ДМСО, ΝαΗ в ΌΜΡ или ЭМ8О и т.п.) до образования трициклического полупродукта формулы 10. Если функциональная группа РС в формуле 17 отлична от карбоксильной группы, ее можно преобразовать в карбоновую кислоту на любой стадии процесса синтеза, там где позволяет химизм процесса синтеза. Если в полупродукте формулы 10 РС представляет собой алкил, формил, циано, галоген, нитро, амино, то полупродукт 10 можно превратить в полупродукт формулы 11 традиционными способами, описанными в литературе (например, если РС представляет собой метил, то метальную группу можно окислить до группы карбоновой кислоты с применением магниевых и хромовых реагентов; если РС представляет собой цианогруппу, то циано-группу можно гидролизовать до карбоновой кислоты; если РС представляет собой бром, его можно преобразовать в карбоновую кислоту путем литиирования, с последующей обработкой двуокисью углерода).
Другой способ синтеза полупродукта формулы (10) и/или формулы (11) описан схемой III.
Схема III
- 17 010408
По представленной выше схеме III, где Р, X, К1, К2 и К3 имеют описанные выше значения, где Ζ обозначает галоген, ЕС представляет собой алкил, формил, циано, галоген, нитро, амино, карбокисльную группу и т. п., полупродукт 21 можно синтезировать путем взаимодействия галогенциклогексанона формулы 20 с соответствующей замещенной арильной группой формулы 13 в основной среде (соли калия в ДМФ или ДМСО, ЫаН в ДМФ или ДМСО и т.п.). Полупродукт 21 можно циклизировать в кислой среде (полифосфорная кислота или метансульфоновая кислота) и окислить (Рб/С в дифениловом эфире или дихлорбензоле, ЭЭО и т.п.) до дибензофурана - полупродукта формулы 3. Заместители К2 можно вводить путем стандартной реакции электрофильного замещения, описанной в литературе, в полупродукт 22 для получения полупродукта формулы 10.
Если функциональная группа ЕС в формуле 13 отлична от карбоксильной группы, ее можно преобразовать в карбоновую кислоту на любой стадии процесса синтеза, там где позволяет химизм процесса синтеза. Если в полупродукте формулы 10 ЕС представляет собой алкил, формил, циано, галоген, нитро, амино, то полупродукт 10 можно превратить в полупродукт формулы 11 традиционными способами, описанными в литературе (например, если ЕС представляет собой метил, то метальную группу можно окислить до группы карбоновой кислоты с применением магниевых и хромовых реагентов; если ЕС представляет собой цианогруппу, то цианогруппу можно гидролизовать до карбоновой кислоты; если ЕС представляет собой бром, его можно преобразовать в карбоновую кислоту путем литиирования, с последующей обработкой двуокисью углерода).
Другой способ синтеза полупродукта формулы (10) и/или формулы (11) описан схемой IV.
Схема IV
13.а
СООН
РР1
По представленной выше схеме IV, где Р, X, К1, К2 и К3 имеют описанные выше значения, где Ζ обозначает галоген, ЕС представляет собой алкил, формил, циано, галоген, нитро, амино, группу карбоновой кислоты и т.п., полупродукт 24 можно синтезировать путем взаимодействия замещенной арильной группы формулы А с соответствующей замещенной арильной группой формулы (13.а) в стандартной основной среде (соли калия в ДМФ или ДМСО, №1Н в ДМФ или ДМСО и т.п.). Полупродукт 24 можно циклизировать путем сочетания при стандартных условиях в присутствии палладиевого катализатора (ацетат палладия в ДМФ или ледяной уксусной кислоте, никелевый катализатор в пиридине или ДМФ, тетракис(трифенилфосфин)палладий в ДМФ и т.п.) с дибензофураном, полупродуктом формулы 10. Если функциональная группа ЕС в формуле 13 отлична от карбоксильной группы, ее можно преобразовать в карбоновую кислоту на любой стадии процесса синтеза, там где позволяет химизм процесса синтеза. Если в полупродукте формулы 10 ЕС представляет собой алкил, формил, циано, галоген, нитро, амино, то полупродукт 10 можно превратить в полупродукт формулы 11 традиционными способами, описанными в литературе (например, если ЕС представляет собой метил, то метальную группу можно окислить до группы карбоновой кислоты с применением магниевых и хромовых реагентов; если ЕС представляет собой цианогруппу, то цианогруппу можно гидролизовать до карбоновой кислоты; если ЕС представляет собой бром, его можно преобразовать в карбоновую кислоту посредством литиирования, с последующей обработкой двуокисью углерода).
Другой способ синтеза полупродукта формулы (10) и/или формулы (11) описан схемой V.
Схема V
По представленной выше схеме V, где Р, X, К1, К2 и К3 имеют описанные выше значения, ЕС представляет собой алкил, формил, циано, галоген, нитро, амино, группу карбоновой кислоты и т. п., заместители К2 и/или К3 можно вводить путем стандартной реакции электрофильного замещения на трициклическом полупродукте формулы 25, который можно синтезировать любым из вышеописанных способов
- 18 010408 по схемам I, II, III или IV для получения желательных обычнх полупродуктов формулы 10 и/или формулы 11.
Другой способ синтеза полупродукта формулы (10) и/или формулы (11) описан схемой VI.
По представленной выше схеме VI, где Р, X, К1, Я2 и Я3 имеют описанные выше значения, общий полупродукт 11 можно синтезировать формилированием полупродукта 26 стандартным способом формилирования (дихлорметилметиловый сложный эфир в присутствии хлорида олова или хлорида титана, РОС13 в ДМФ, гексаметилентетрамин в ТРЛ и т.п.) с последующим окислением (реактивы магния и хрома, хлорит натрия, перманганат калия и т.п.) альдегидной группы формулы 27 до группы карбоновой кислоты традиционным способом, известным в литературе. Общий полупродукт 11 можно также синтезировать прямо из соединения формулы 26 стандартными способами карбоксилирования (например, последовательным бромированием, литиированием с последующей обработкой диоксидом углерода).
В другом примере реализации соединения формулы (1), где Υ представляет собой -§О2ИЯ4, можно синтезировать способом, представленным на схеме VII.
Схема VII
По представленной выше схеме VII, где Р, X, Я1, Я2 и Я3 имеют описанные выше значения, желательные соединения формулы 1 можно получить хлорсульфонированием соединения формулы 26 с использованием хлорсульфоновой кислоты для получения полупродукта формулы 28 с последующим синтезом сульфонамида путем взаимодействиея полупродукта 28 с амином формулы АгИНЯ4 традиционными способами, например, с применением пиридина или диизопропилэтиламина в ТНР или дихлорметане и т.п. Полученные желательные соединения формулы (1) затем преобразуют в их соли и/или Ν-оксиды и, по желанию, полученные соли соединений формулы (1) затем преобразуют в свободные соединения.
В еще одном примере реализации соединения формулы (1), где Υ представляет собой ИЯ48О2 можно синтезировать способом, представленным на схеме VIII.
Схема VIII
_ ^.ΝΗδΟίΑτ Л-Сру* —. ^^ΝΡ^Ο,Αγ
РР1 РР1
31 (1)
По представленной выше схеме VIII, где Р, X, Я1, Я2, Я3 и Я4 имеют описанные выше значения, желательные соединения формулы 1 можно получить нитрованием соединения формулы 26 для получения полупродукта формулы 29 с последующим восстановлением (никель Ранея/гидразин, железо/хлорид аммония, гидрогенизирование в присутствии Ρά/С и т.п.) нитрогруппы до аминогруппы для получения полупродукта 30 традиционными способами. Полупродукт 30 может взаимодействовать с соответствующим сульфонилхлоридом Лг8О2С1 для получения сульфонамида 31, который можно алкилировать с получением делательных соединений формулы 1 традиционными способами (гидрид натрия или карбонат
- 19 010408 калия в ΤΗΡ (тетрагидрофуран) или ДМФ и т.п.). Сульфонамид 31 является также одним из желательных соединений, где К4 представляет собой водород.
Полученные желательные соединения формулы 1 затем преобразуют в их соли и/или Ν-оксиды и, по желанию, полученные соли соединений формулы 1 далее преобразуют в свободные соединения.
В еще одном примере реализации соединения формулы (1), где Υ представляет собой -Ν^ΟΌ, можно синтезировать способом, представленным на схеме IX.
По представленной выше схеме IX, где Р, X, К1, К2 , К3 и К4 имеют описанные выше значения, желательные соединения формулы 1 можно получить нитрованием соединения формулы 26 азотной кислотой в серной кислоте, нитратом калия в серной кислоте и т.п., до получения полупродукта формулы 29, с последующим восстановлением (никель Ранея/гидразин, железо/хлорид аммония, гидрогенизирование в присутствии Рб/С и т.п.) нитрогруппы до аминогруппы для получения полупродукта 30 традиционными способами. Полупродукт 30 может взаимодействовать с соответствующим кислым хлоридом формулы АгСОС1 или соответствующим смешанным ангидридом формулы АгСООСОК5 (К5 представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил) для получения амида 32, который алкилируют традиционными способами, при этом образуются желательные соединения формулы (1). Амид 32 является также одним из желательных соединений, в котором К4 представляет собой водород.
Полученные желательные соединения формулы (1) затем преобразуют в их соли и/или Ν-оксиды и, по желанию, полученные соли соединений формулы (1) далее преобразуют в свободные соединения.
Процесс Ν-оксидации проводят по методике, знакомой любому специалисту в данной области, например при помощи м-хлорпероксибензойной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре. Любому специалисту в данной области известны реакционные условия, необходимые для преведения данного синтеза.
Вещества, являющиеся предметом настоящего изобретения, выделяют и очищают способом, известным по сути, например, отгонкой растворителя под вакуумом и перекристаллизацией полученного осадка из соответствующего растворителя; или с помощью традиционных методов очистки, таких как колоночная хроматография с использованием подходящего наполнителя колонки.
Соли получают растворением свободного соединения в подходящем растворителе, напр., в хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или в алифатическом углеводороде с небольшим молекулярным весом (этанол, изопропанол), содержащим подходящую кислоту или основание, или к которому желательную кислоту или основание добавляют впоследствие. Соли выделяют фильтрованием, перекристаллизовывают, осаждают в среде, которая не является растворителем для соли присоединения или отгоняют растворитель. Полученные соли можно преобразовать путем добавления основания или кислоты в свободные соединения, которые, в свою очередь, можно преобразовать в соли.
В общем, эфирные растворители, применяемые в вышеописанных способах приготовления соединений формулы (1), выбраны из группы: диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, 1,4-диоксан и т.п. Хлорсодержащий растворитель, который можно применять в ходе синтеза, выбран из дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, четыреххлористого углевода и т.п. Ароматические растворители, которые можно применять, можно выбирать из бензола и толуола. Спиртовые растворители, которые можно применять, можно выбирать из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, трет-бутанола и т. п. Апротонные растворители которые можно применять, можно выбирать из Ν,Ν-диметилформамида, диметилсульфоксида и т.п.
В общем, соединения, приготовленные описанными выше способами, получены в чистом виде с применением хорошо известных методик, таких как кристаллизация из таких растворителей как пентан, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, хлороформ, дихлорметан, этилацетет, ацетон, метанол, этанол, изопропанол, вода или их комбинации; или методом колоночной хроматографии на алюмогеле или силикагеле, используя в качестве элюанта такие растворители, как гексан, петролейный эфир, хлороформ, этилацетат, ацетон, метанол или их комбинации.
Различные полиморфные модификации соединений общей формулы (1), составляющие часть данного изобретения, можно приготовить путем кристаллизации соединений формулы (1) в различных ус ловиях, например применяя различные растворители, или их смеси, традиционно используемые для пе
- 20 010408 рекристаллизации; кристаллизация при различных температурах, различные способы охлаждения: от очень быстрого до очень медленного охлаждения в процессе кристаллизации. Полиморфные модификации можно также получить нагреванием или плавлением соединения с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Наличие полиморфных модификаций определяют ЯМР-спектроскопией твердого образца, ИК-спектроскопией, методом дифференциальной сканирующей калориметрии, методом дифракции рентгеновских лучей на порошке и другими способами.
Настоящее изобретение предлагает новые гетероциклические соединения, их аналоги, таутомеры, региоизомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастереомеры, полиморфные модификации, фармацевтически приемлемые соли, соответствующие Ν-оксиды и фармацевтически приемлемые сольваты.
Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические составы, содержащие описанные выше соединения общей формулы (1), их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфные модификации, энантиомеры, диастереомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты вместе с традиционно применимыми в фармацевтике носителями, разбавителями и т.п. Фармацевтические составы по настоящему изобретению применимы для лечения аллергических нарушений.
Желательно, чтобы некоторые из описанных выше соединений общей формулы (1) по настоящему изобретению, содержали один или несколько асимметричных замещенных атомов углерода. Наличие одного или нескольких асимметричных центров в соединениях общей формулы (1) делает возможным образование стереоизомеров, включая энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси. Соединения по настоящему изобретению могут содержать также геометрические изомеры Е и Ζ, там где это возможно в соединениях общей формулы (1), включающей единичный изомер или смесь обоих изомеров.
Фармацевтические составы могут представлять собой традиционные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, растворы, суспензии и т.п., возможно, ароматизаторы, подсластители и т. д. вместе с приемлемыми твердыми или жидкими носителями или растворителями, или же стерильные растворы или суспензии, пригодные для инъекций. Активные соединения формулы (1) присутствуют в подобных фармацевтических составах в количествах, достаточных для обеспечения введения желательной дозы в описанных выше формах. Так например, при пероральном введении, соединения формулы (1) можно комбинировать с приемлемыми твердыми или жидкими носителями и разбавителями при изготовлении капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов, суспензий и т.п. Фармацевтические составы могут содержать, по желанию, дополнительные компоненты, такие как ароматизаторы, подсластители, наполнители и т.п. В составах для парентерального введения, соединения формулы (1) можно комбинировать со стерильной водной или органической средой; так изготавливают растворы и суспензии, пригодные для инъекций. Например, растворы на кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле и т.п. используют наряду с водными растворами водорастворимых фармацевтически приемлемых кислых солей или солей, содержащих основания, соединений формулы (1). Приготовленные таким образом растворы для инъекций можно вводить внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, внутримышечное введение предпочтительно для человека.
Соединения также можно вводить в организм путем ингаляции, в случае, если необходимо воздействие на респираторные пути. При респираторной ингаляции особенно важен состав препарата, соединение формулы 1 необходимо вводить в организм в виде аэрозоля под давлением. Предпочтительно диспергировать соединение формулы 1 после гомогенизации, например, в лактозе, глюкозе, высших жирных кислотах, натриевой соли диоктилсульфоянтарной кислоты или, наиболее предпочтительно, в карбоксиметилцеллюлозе, для того, чтобы получить состав, где большинство микрочастиц имеет размеры 5 :т и менее. Для изготовления препарата для ингаляции аэрозоль можно смешать с газом или жидкостью для распыления активного вещества. Можно применять ингалятор, пульверизатор или распылитель. Устройства такого рода известны. См., напр., №\νιη;·ιη е! а1., Тйогах, 1985, 4061-676; ВегенЬегд. М., 1. Ак!йта И8А, 1985, 22:87-92; полностью включено в данное описание посредством ссылки. Можно также применять распылитель Берда (ВИКб иеЬий/ег). См. также патенты США 6402733; 6273086; и 6228346, полностью включенные в данное описание посредством ссылки. Соединения структуры 1 для ингаляции предпочтительно получают в виде сухого порошка с тонкоизмельченными частицами. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в организм с помощью дозирующего аэрозольного ингалятора способами, изложенными в патенте США 6131566, который полностью включен в данное описание посредством ссылки.
Вместе с соединениями формулы (1) фармацевтические составы по настоящему изобретению могут также содержать или вводиться в организм вместе с одним или несколькими лекарствами, выбранными из других терапевтических агентов, применяемых в клинике.
Изобретение изложено подробно в примерах, представленных далее; они представляют собой лишь иллюстрации и ни в коей мере не ограничивают настоящего изобретения.
При синтезе некоторых типичных представителей соединений согласно настоящему изобретению использовали следующие промежуточные соединения (полупродукты).
Полупродукт 1. 3-(2-Нитрофенокси)-4-метоксибензальдегид.
К суспензии фторида калия (5,71 г, 0,0985 моль) в безводном ДМСО (20 мл) при перемешивании
- 21 010408 добавили раствор изованилина (10,0 г, 0,0657 моль) в ДМСО (20 мл). Смесь реагентов нагревали при 140°С в течение 10 мин. Раствор 2-фторнитробензола (9,27 г, 0,0657 моль) в ДМСО (10 мл) добавили к вышеуказанной суспензии и реакционную смесь перемешивали при при 140°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, содержимое вылили в воду (200 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Органические экстракты объединили и промыли 1 Ν раствором гидроксида натрия (50 мл х 2), водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия. Осушенный органический слой сконцентрировали под вакуумом до получения продукта в виде бледножелтого твердого вещества (13,6 г).
ИК (КВг) 2940, 2842, 2748, 1690, 1602, 1578, 1523, 1509, 1432, 1345, 1285, 1117, 1017, 815, 737см-1.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 3.91 (8, 3Н), 6.9 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 7.11 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 7.2 (ΐ, 1Н, 1= 7.8 Гц), 7.48 (ΐ, 1Н, 1= 7.8 Гц), 7.51 (8, 1Н), 7.71(бб, 1Н, 1= 7.8 Гц, 1.8 Гц), 7.95 (б, 1Н, 1= 7.8 Гц), 9.82 (8, 1 Н).
Полупродукт 2. 3-(2-Нитрофенокси)-4-метоксифенилкарбоновая кислота.
К раствору полупродукта 1 (10 г, 0,036 моль) в смеси ацетон-вода в соотношении 4:1 (75 мл) добавили сульфаминовую кислоту (5,32 г, 0,054 моль) при перемешивании при 0°С. Раствор 80% хлорита натрия (3,4 г, 0,045 моль) в воде (15,0 мл) добавляли по каплям к вышеписанной реакционной смеси в течение 10 мин, затем перемешивали дополнительно в течение 30 мин при 0°С. Полученный осадок отфильтровали, промыли водой и высушили на воздухе; при этом получили 12 мг продукта в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 3.8 (8, 3 Н), 6.9 (б, 1Н, 1 = 9.0 Гц), 7.28 (ΐ, 1Н, 1 = 9.0 Гц), 7.30 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 7.56 (8, 1Н), 7.6 (ΐ, 1Н, 1= 7.2 Гц), 7.85 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц,), 8.02 (б, 1НД=8.4 Гц).
Полупродукт 3. 3-(2-Аминофенокси)-4-метоксифенилкарбоновая кислота.
К суспензии поупродукта 2 (10 г) в дихлорметане (500 мл) добавили 5% Рб/С (10% вес./вес.) и смесь гидрогенизировали при 2.72 атм (40 фунтах на фут) в течение 3 ч в атмосфере водорода. Катализатор профильтровали на целите. Целитную подложку промыли метанолом. Объединенный фильтрат сконцентрировали под вакуумом до выделения желательного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (8,5 г).
ИК (КВг) 3450, 3368, 2925, 1683, 1601, 1578, 1501, 1438, 1307, 1276, 1217, 1017, 788, 761 см-1.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 3.93 (8, 3 Н), 6.63-6.68 (Ьг т, 1 Н), 6.75 (т, 3 Н), 6.91-7.0 (Ьг т, 3Н), 7.53 (8, 1 Н), 7.80 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц).
Полупродукт 4. 4-Метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
Суспензию полупродукта 3 (2 г, 0,0077 моль) в смеси концентрированная соляная кислота : вода (1:1) (20 мл) нагрели до 45°С в течение 10 мин, затем охладили до -5°С. По каплям добавили раствор нитрита натрия (630 мг, 0,0092 моль) в воде (5 мл) к вышеописанной суспензии при -5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем к вышеописанной реакционной смеси добавили раствор фторбората натрия (1,26 мг, 0,0115 моль) и перемешивали в течение 30 мин при -5°С. Фторборатную соль (2,3 мг), полученную в результате, отфильтровали и промыли холодным 5% раствором фторбората натрия, затем высушили на воздухе. Сухую фторборатную соль добавили при перемешивании к суспензии оксида меди (1,76 г, 0,0077 моль) в 0,1 Ν серной кислоте (600 мл) при 35°С и перемешивали в течение 10 мин. Образовавшийся осадок (2,0 г) отфильтровали, промыли водой, высушили на воздухе и пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем с использованием 20% этилацетата в хлороформе в качестве элюента; в результате получили желательный продукт в виде белого твердого вещества (200 мг); т.пл.: 280°С
ИК (КВг) 2925, 2853, 1688, 1607, 1512, 1490, 1437, 1277, 1221, 1023 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.05 (8, 3 Н), 7.26 (б,1НД= 8.7 Гц), 7.40 (ΐ, 1Н, 1= 7.2 Гц), 7.50 (ΐ, 1Н, 1= 7.2 Гц), 7.74 (б, 1Н, 1= 8.1 Гц), 8.01 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), (8.85 (б, 1Н, 1= 7.8 Гц).
Полупродукт 5. 3-(2-Нитро-4-трифторметилфенокси)-4-метоксибензальдегид.
К суспензии фторида калия (457 мг, 7,8 мл) в безводном ДМСО (20 мл) при перемешивании добавили раствор изованилина (1,0 г, 6,57 ммоль) в безводном ДМСО (20 мл). Смесь реагентов нагревали при 140°С в течение 10 мин. Раствор 4-фтор-3-нитробензотрифторида (1,37 г, 6,57 ммоль) в безводном ДМСО (10 мл) добавили к вышеописанной суспензии, затем реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем вылили в воду (200 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Органические экстракты объединили и промыли 1 Ν раствором гидроксида натрия (50 мл х 2), водой и солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой сконцентрировали под вакуумом, в результате получили 3-(2-нитро-4трифторметилфенокси)-4-метоксибензальдегид в виде бледно-желтого твердого вещества (2,0 г).
ИК (КВг) 3098, 3031, 2953, 2745, 2649, 1694, 1629, 1606, 1540, 1509, 1439, 1333, 1275, 1158, 1118, 1095, 1015, 912, 820 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 3.86 (8, 3Н), 7.05 (б, 1Н, 1= 8.7 Гц), 7.44 (б, 1Н, 1= 8.7 Гц), 7.77 (8, 1Н), 7.92 (б, 2Н, 1= 8.4 Гц), 8.45 (8, 1Н), 9.87 (8, 1Н).
Полупродукт 6. 3-(2-Нитро-4-трифторметилфенокси)-4-метоксифенил карбоновая кислота.
- 22 010408
К раствору полупродукта 5 (10 г, 0,036 моль) в смеси ацетон-вода в соотношении 4:1 (75 мл) добавили сульфаминовую кислоту (5,32 г, 0,054 моль) при перемешивании при 0°С. Раствор 80% хлорита натрия (3,4 г, 0,045 моль) в воде (15,0 мл) добавляли по каплям к вышеописанной реакционной смеси в течение 10 мин, затем перемешивали дополнительно в течение 30 мин при 0°С. Полученный осадок отфильтровали, промыли водой и высушили на воздухе; при этом получили 12 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3445, 2944, 2568, 1694, 1629, 1609, 1542, 1517, 1442, 1334, 1289, 1133, 1016, 766 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 3.87 (8, 3Н), 6.88 (й, 1Н, 1= 8.7 Гц), 7.10 (й, 1Н, 1= 8.7 Гц), 7.65 (йй, 1Н, 1 = 8.7 Гц, 1.8 Гц), 7.88 (й, 1Н, 1= 1.8 Гц), 8.04 (йй, 1Н, 1= 8.4, 1.8 Гц), 8.25 (й, 1Н,1=1.8 Гц).
Полупродукт 7. 3-(2-Амино-4-трифторметилфенокси)-4-метоксифенил карбоновая кислота.
К суспензии полупродукта 6 (10 г) в дихлорметане (500 мл) добавили 5% Рй/С (10 % вес/вес) и смесь гидрогенизировали при 2,72 атм (40 р81) в течение 3 ч в атмосфере водорода. Катализатор профильтровали на целите. Целитную подложку промыли метанолом. Объединенный фильтрат сконцентрировали под вакуумом; в результате получили продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (8,5 мг).
ИК (КВг) 3452, 3367, 3063, 3006, 2937, 2842, 2545, 1692, 1625, 1611, 1514, 1444, 1334, 1278, 1211, 1116, 1023 см-1.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3.85 (8, 3Н), 5.5 (8, 2Н), 6.6 (й, 1Н), 6.8 (й, 1Н), 7.1 (8, 1Н), 7.3 (й, 1Н),
7.4 (й, 1Н), 7.8 (8, 1Н).
Полупродукт 8. 4-Метокси-8-трифторметилдибензо[Ь,й]фуран-1-карбоновая кислота.
Суспензию полупродукта 7 (2 г, 0,0077 моль) в смеси концентрированная соляная кислота : вода (1:1) (20 мл) нагрели до 45°С за 10 мин, затем охладили до -5°С. Раствор нитрита натрия (630 мг, 0,0092 моль) в воде (5 мл) добавили по каплям к вышеописанной суспензии при -5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем к вышеописанной реакционной смеси добавили охлажденный раствор фторбората натрия (1,26 г, 0,0115 моль) и перемешивали 30 мин при -5°С. Фторборатную соль (2,3 г), полученную в результате, отфильтровали и промыли холодным 5% раствором фторбората натрия, затем высушили на воздухе. Сухую фторборатную соль добавили при перемешивании к суспензии оксида меди (1,76 г, 0,0077 моль) в 0.1 Ν серной кислоте (600 мл) при 35°С и перемешивали в течение 10 мин. Образовавшийся осадок (2,0 г) отфильтровали, промыли водой, высушили на воздухе и пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, в качестве элюента использовали 20% раствор этилацетата в хлороформе; в результате: получили желательный продукт в виде белого твердого вещества; синтез проводили по методике, описанной в этапе 4 примера 1 из 3-(2-амино-4-трифторметилфенокси)-4метоксифенилкарбоновой кислоты.
ИК (КВг) 3132, 3024, 2975, 2941, 2916, 2844, 2648, 2546, 1693, 1592, 1575, 1421, 1328, 1278, 1154, 1105, 912, 824 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.1 (8, 3Н), 7.4 (й, 1Н,1= 8.4 Гц), 7.9 (й, 1Н, 1= 8.7 Гц), 8.0 (й, 1Н, 1= 8.7 Гц), 8.08 (й, 1Н, 1= 8.7 Гц), 9.29 (8, 1Н).
Полупродукт 9. 3-(2-Нитро-4-трифторметилфенокси)-4-дифторметокси бензальдегид.
Раствор 4-дифторметокси-3-гидроксибензальдегида (2.0 г, 10.63 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавили при перемешивании к суспензии фторида калия (0,740 г, 12,76 ммоль) в безводном ДМСО (10 мл). Раствор 4-фтор-3-нитробензотрифторида (3,22 г, 10,63 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавили к вышеописанной суспензии, затем реакционную смесь перемешивали при 160°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем вылили в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл х 3). Органические экстракты объединили и промыли 1Ν раствором гидроксида натрия (25 мл х 2), водой и солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоженный органический слой сконцентрировали под вакуумом; в результате получили продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (2,2 г).
ИК (КВг) 3092, 2878, 1697, 1629, 1537, 1352, 1331, 1280, 1158, 1134, 1075, 827 см-1.
Ή ЯМР (300 ГцМГц, ЭМ8О) δ 7.23 (й, 1Н, 1= 8.7 Гц), 7.35 (ΐ, 1Н, 1= 72.6 Гц), 7.63 (й, 1Н, 1= 8.1 Гц), 7.86 (й, 1Н, 1= 2.1 Гц), 7.93 (йй, 1Н, 1= 8.4 Гц, 1.8 Гц), 7.99 (йй, 1Н, 1 = 8.7 Гц, 2.4 Гц), 8.48 (й, 1Н, 1= 2.4 Гц), 9.94 (8, 1Н).
Полупродукт 10. 3-(2-Нитро-4-трифторметилфенокси)-4-дифторметоксифенил карбоновая кислота.
К раствору полупродукта 9 (10 г, 0,036 моль) в смеси ацетон-вода в соотношении 4:1 (75 мл) добавили сульфаминовую кислоту (5,32 г, 0,054 моль) при перемешивании при 0°С. Раствор 80% хлорита натрия (3,4 г, 0,045 моль) в воде (15,0 мл) добавляли по каплям к вышеписанной реакционной смеси в течение 10 мин, затем перемешивали дополнительно в течение 30 мин при 0°С. Полученный осадок отфильтровали, промыли водой и высушили на воздухе; в результате получили 12 г продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3436, 3095, 2997, 2889, 2665, 2566, 1695, 1633, 1545, 1447, 1379, 1355, 1284, 1270, 1155, 1120, 1099, 1063, 917, 765 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О) δ 6.60 (ΐ, 1Н, 1= 72.6 Гц), 6.96 (й, 1Н, 1= 8.7 Гц), 7.44 (й, 1Н, 1= 8.7 Гц), 7.55 (йй, 1Н, 1 = 9.0 Гц, 1.8 Гц), 7.86 (й, 1Н, 1= 2.1 Гц), 8.04 (йй, 1Н, 1= 8.4 Гц, 2.4 Гц), 8.27 (й, 1Н, 1= 1.8
- 23 010408
Гц).
Полупродукт 11. 3-(2-Амино-4-трифторметилфенокси)-4-дифторметоксифенил карбоновая кислота.
К суспензии полупродукта 10 (10 г) в дихлорметане (500 мл) добавили 5% Рб/С (10% вес./вес.) и смесь гидрогенизировали при 2.72 атм в течение 3 ч в атмосфере водорода. Катализатор профильтровали на целите. Целитную подложку промыли метанолом. Объединенный фильтрат сконцентрировали под вакуумом; в результате получили продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (8,5 г).
ИК (КВг) 3377, 2926, 1702, 1627, 1582, 1515, 1447, 1419, 1335, 1276, 1198, 1116, 1064, 813, 786 см-1.
Полупродукт 12. 4-Дифторметокси-8-трифторметилдибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
Суспензию полупродукта 11 (2 г, 0,0077 моль) в смеси концентрированная соляная кислота : вода (1:1) (20 мл) нагрели до 45°С за 10 мин, затем охладили до -5°С. Раствор нитрита натрия (630 мг, 0,0092 моль) в воде (5 мл) добавили по каплям к вышеописанной суспензии при -5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем к вышеописанной реакционной смеси добавили охлажденный раствор фторбората натрия (1,26 г, 0,0115 моль) и перемешивали 30 мин при -5°С. Фторборатную соль (2,3 г), полученную в результате, отфильтровали и промыли холодным 5% раствором фторбората натрия, затем высушили на воздухе. Сухую фторборатную соль добавили при перемешивании к суспензии оксида меди (1,76 г, 0,0077 моль) в 0.1 Ν серной кислоте (600 мл) при 35°С и перемешивали в течение 10 мин. Образовавшийся осадок (2,0 г) отфильтровали, промыли водой, высушили на воздухе и пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, в качестве элюента использовали 20% раствор этилацетата в хлороформе; в результате получили целевой продукт в виде белого твердого вещества (200 мг); т.пл.: 280°С.
ИК (КВг) 3020, 2928, 2855, 1698, 1513, 1422, 1326, 1273, 1215, 1066, 757, 669 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 6.57 (ΐ, 1Н, 1= 72.6 Гц) 7.03 (б, 1Н,1= 8.4 Гц), 7.58 (б, 1Н, 1 = 8.7 Гц), 7.93 (бб, 1Н, 1= 8.4 Гц, 2.1 Гц), 8.18 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 9.25 (8, 1Н).
Полупродукт 13. 3-(2-Нитрофенокси)-4-дифторметоксибензальдегид.
К суспензии фторида калия (372 мг, 6,4 ммоль) в безводном ДМСО (10 мл) добавили раствор 3гидрокси-4-дифторметоксибензальдегида (1,0 г, 5,3 ммоль) в ДМСО (10 мл). Смесь реагентов нагревали в течение 10 мин при температуре 140°С. К вышеописанной суспензии добавили раствор 2фторнитробензола (747 мг, 5,3 ммоль) в ДМСО (5 мл), затем реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем вылили в воду (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (25 мл х 3). Органические экстракты объединили и промыли 1 Ν раствором гидроксида натрия (25 мл х 2), водой и солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоженный органический слой сконцентрировали под вакуумом; в результате получили 3-(2-нитрофенокси)-4-дифторметокси бензальдегид в виде бледно-желтого твердого вещества (1,4 г).
ИК (КВг) 2916, 1692, 1616, 1530, 1446, 1350, 1283, 1112, 1063, 845, 737 см-1.
Полупродукт 14. 3-(2-Нитрофенокси)-4-дифторметоксифенилкарбоновая кислота.
К раствору полупродукта 13 (10 г, 0,036 моль) в смеси ацетон-вода в соотношении 4:1 (75 мл) добавили сульфаминовую кислоту (5,32 г, 0,054 моль) при перемешивании при 0°С. Раствор 80% хлорита натрия (3,4 г, 0,045 моль) в воде (15,0 мл) добавляли по каплям к вышеписанной реакционной смеси в течение 10 мин, затем перемешивали дополнительно в течение 30 мин при 0°С. Полученный осадок отфильтровали, промыли водой и высушили на воздухе; в результате получили 12 г продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 6.64 (ΐ, 1Н, 1= 72 Гц), 6.98 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.28 (ΐ, 1Н, 1 = 7.2 Гц), 7.39 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 7.55 (ΐ, 1Н, 1= 7.2 Гц), 7.65 (б, 1Н, 1=1.8 Гц), 7.90 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц,), 8.01 (б, 1Н, 1= 8.1 Гц).
Полупродукт 15. 3-(2-Ааминофенокси)-4-дифторметоксифенил карбоновая кислота.
К суспензии полупродукта 14 (10 г) в дихлорметане (500 мл) добавили 5% Рб/С (10% вес./вес.) и смесь гидрогенизировали при 2,72 атм в течение 3 ч в атмосфере водорода. Катализатор профильтровали на целите. Целитную подложку промыли метанолом. Объединенный фильтрат сконцентрировали под вакуумом; в результате получили желательный продукт.
ИК (КВг) 3367, 2925, 1624, 1579, 1501, 1481, 1384, 1272, 1196, 1170, 1052, 785 см-1.
Полупродукт 16. 4-Дифторметокси дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
Суспензию полупродукта 15 (2 г, 0,0077 моль) в смеси концентрированная соляная кислота : вода (1:1) (20 мл) нагрели до 45°С за 10 мин, затем охладили до -5°С. Раствор нитрита натрия (630 мг, 0,0092 моль) в воде (5 мл) добавили по каплям к вышеописанной суспензии при -5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем к вышеописанной реакционной смеси добавили охлажденный раствор фторбората натрия (1,26 г, 0,0115 моль) и перемешивали 30 мин при -5°С. Фторборатную соль (2,3 г), полученную в результате, отфильтровали и промыли холодным 5% раствором фторбората натрия, затем высушили на воздухе. Сухую фторборатную соль добавили при перемешивании к суспензии оксида меди (1,76 г, 0,0077 моль) в 0,1 Ν серной кислоте (600 мл) при 35°С и перемешивали в течение 10 мин. Образовавшийся осадок (2,0 г) отфильтровали, промыли водой, высушили на воздухе и пропустили через
- 24 010408 хроматографическую колонку с силикагелем, в качестве элюента использовали 20% раствор этилацетата в хлороформе; в результате получили желательный продукт.
!И ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.56 (ΐ, 1Η, 1= 72 Гц), 7.48 (т, 2 Н), 7.64 (ΐ, 1Η, 1=8.1 Гц), 8.30 (б, 1Η, 1= 8.7 Гц), 8.02 (б, 1Η, 1= 8.1 Гц), 8.80 (б, 1Η, 1= 7.8 Гц).
Полупродукт 17. 4-Циклопентокси дибензо [Ь,б]фуран.
При взаимодействии дибензо [Ь,б]фуран-4-ола (1 г, 5,43 ммоль) с циклопентилбромидом (1,60 г, 10,86 ммоль) в присутствии 60% гидрида натрия (326 мг, 8,12 ммоль) образовалось 1,25 г (92%) продукта в виде вязкой жидкости;
ИК (ближний) 2957, 2870, 1449, 1269, 1193 см-1.
!И ЯМР (300 МГц, СЭСГ) δ 1.57-1.72 (т, 2Η), 1.84-1.89 (т, 2Η), 1.93-2.04 (т, 4Η), 5.01 (квинтет, 1 Н), 6.97 (б, 1= 8.1 Гц, 1Η), 7.22 (ΐ, 1= 7.9 Гц, 1Η), 7.30 (ΐ, 1= 8.1 Гц, 1Η), 7.45 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Η), 7.51 (б, 1= 7.8 Гц, 1Η), 7.60 (б, 1 = 8.2 Гц, 1Η), 7.89 (б, 1= 8.1 Гц, 1Η).
Полупродукт 18. 4-Циклопентокси дибензо[Ь,б]фуран-1-карбальдегид.
При взаимодействии 4-циклопентилоксидибензо[Ь,б]фурана (1,0 г, 3,96 ммоль) с дихлорметилметиловым сложным эфиром (456 мг, 3,96 ммоль) в присутствии хлорида оловаДУ) (1,55 г, 5,95 ммоль) образовалось 350 мг (31,5%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. °С;
ИК (КВг): 2960, 2730, 1686, 1565, 1276, 1099 см-1.
!Н ЯМР (300 МГц, СОСЫ δ 1.64-1.75 (т, 2Η), 1.85-1.98 (т, 2Η), 2.03-2.09 (т, 4Η), 5.11 (квинтет, 1Н), 7.07 (б, 1= 8.2 Гц, 1Η), 7.38 (ΐ, 1= 7.9 Гц, 1Η), 7.52 (ΐ, 1= 7.8 Гц, 1Η), 7.63 (б, 1= 8.4 Гц, 1Η), 7.77 (б, 1= 8.2 Гц, 1Η), 8.95 (б, 1= 8.4 Гц, 1Η), 10.17 (б, 1Η).
Полупродукт 19. 4-Гидроксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбальдегид.
Полупродукт 18 нагревали в НВг (30-33%) в ледяной уксусной кислоте (25 мл) при 50°С в течение 7-8 ч. Реакционную смесь вылили в ледяную воду и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, проэкстрагировали 10% раствором гидроксида натрия (3 х 25 мл). Водный слой подкислили конц. ИС1; в результате образовался белый осадок, который отфильтровали и высушили на воздухе; был получен неочищенный продукт (3,2 г) в виде белого твердого вещества.
Полупродукт 20. 4-Циклопропилметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбальдегид.
Полупродукт 19 (500 мг, 2,358 ммоль) растворили в безводном ДМФ (5 мл). Безводный карбонат калия (650 мг, 4,716 ммоль) добавили к вышеописанному раствору и перемешивали в течение 10 мин при 80°С. Далее добавили циклопропилметилбромид (500 мг, 3,537 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органический экстракт промыли водой (50 мл) и солевым раствором (25 мл); высушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получили продукт в виде белого твердого вещества (550 мг).
ИК (КВг) 3110, 2890, 2865, 1642, 1567, 1478, 1444, 1358, 1278, 1267, 1206, 1038, 842, 657 см-1 !И ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 0.452 (т, 2Η), 0.66 (т, 2Η), 1.38 (т, 1Н), δ 4.18 (б, 2Η, 1=7.2 Гц), δ 7.35 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц), δ 7.44 (ΐ, 1Η, 1=7.2 Гц), δ 7.62 (ΐ,1Η, 1= 8.1 Гц), δ 7.83 (б, 1Η, 1= 8.4Гц), 68.1 (б, 1Η, 1= 8.4Гц), δ 8.8.(б, 1Η, 1= 7.2Гц), δ 10.15 (б, 1Η).
Полупродукт 21. 4-Циклопропилметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
К раствору полупродукта 20 (500 мг, 1,879 ммоль) в смеси ацетон-вода в соотношении 2:1 (20 мл) добавили сульфаминовую кислоту (280 мг, 2,818 ммоль) при перемешивании при 0°С. Раствор 80% хлорита натрия (200 мг, 2,215 моль) в воде (5,0 мл) добавляли по каплям к вышеписанной реакционной смеси в течение 10 мин, затем перемешивали дополнительно в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой (200 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Органический экстракт промыли водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл); высушили над безводным сульфатом натрия. Органический растворитель выпарили, при этом образовалось 500 мг продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 3108, 2885, 2867, 1652, 1558, 1469, 1441, 1349, 1282, 1271, 1204, 1032, 845, 655 см-1.
!И ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 0.452 (т, 2Η), 0.66 (т, 2Η), 1.38 (т, 1Η), 4.13 (б, 2Η, 1=7.5 Гц), 7.20 (б, 1Η, 1= 9.0 Гц), 7.44 (ΐ, 1Η, 1= 6.9 Гц), 7.6 (ΐ, 1Η, 1= 8.1Гц), 7.8 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц), 7.9 (б, 1Η, 1= 7.8 Гц), 8.86 (б, 1Η, 1=7.5 Гц).
Полупродукт 22. 4-Изопропилоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбальдегид.
Полупродукт 19 (500 мг, 2,358 ммоль) растворили в безводном ДМФ (5 мл). Безводный карбонат калия (650 мг, 4,716 ммоль) добавили к вышеописанному раствору и перемешивали в течение 10 мин при 80°С. К данной смеси добавили изопропилбромид (431 мг, 3,537 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органический экстракт промыли водой (50 мл) и солевым раствором (25 мл); высушили над безводным сульфатом натрия. Удалили растворитель; в результате получили продукт в виде белого твердого вещества (600 мг).
Полупродукт 23. 4-Изопропилоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
- 25 010408
К раствору полупродукта 22 (600 мг, 2,35 ммоль) в смеси ацетон-вода в соотношении 2:1 (20 мл) добавили сульфаминовую кислоту (348 мг, 3,52 ммоль) при перемешивании при 0°С. Раствор 80% хлорита натрия (232 мг, 2,58 моль) в воде (5,0 мл) добавляли по каплям к вышеписанной реакционной смеси в течение 10 мин, затем перемешивали дополнительно в течение 2 ч при комнатной температуре. Органический экстракт промыли водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл); высушили над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя получили продукт в виде белого твердого вещества (600 мг).
Полупродукт 24. 4-Бензилоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбальдегид.
Полупродукт 19 (1 г, 5,10 ммоль) растворили в безводном ДМФ (10 мл). Безводный карбонат калия (1,05 г, 7,65 ммоль) добавили к вышеназванному раствору и перемешивали в течение 10 мин при 80°С. К данной смеси добавили бензилбромид (0,87 г, 5,10 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органический экстракт промыли водой (50 мл) и солевым раствором (25 мл); высушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получили продукт в виде коричневого твердого вещества (1,4 г).
Полупродукт 25. 4-Бензилоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
К раствору полупродукта 24 (1,4 г, 4,89 ммоль) в смеси ацетон-вода в соотношении 2:1 (22 мл) добавили сульфаминовую кислоту (711 мг, 7,33 ммоль) при перемешивании при 0°С. Раствор 80% хлорита натрия (550 мг, 6,11 моль) в воде (5,0 мл) добавляли по каплям к вышеписанной реакционной смеси в течение 10 мин, затем перемешивали дополнительно в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой (200 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Органический экстракт промыли водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл); высушили над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя получили продукт в виде желтого твердого вещества (1,0 г).
Полупродукт 26. 2-Бромизованилин.
Изованилин (5 г, 0,033 моль) растворили в ледяной уксусной кислоте (30 мл). Безводный ацетат натрия (5, 4 г) добавили к вышеназванному раствору; затем добавили порошок железа (0,15 г). Затем провели продувку системы азотом. Раствор брома (5,79 г, 0,0362 моль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) добавляли при перемешивании к вышеназванной суспензии при 105°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охладили и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь вылили в 2% водный раствор бисульфита натрия (200 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Осадок отфильтровали, промыли водой (100 мл) и высушили; в результате получили 3,5 г 2-бромизованилина в виде белого порошка, т.пл.: (200-202°С).
ИК (КВг) 3233, 2990, 2891, 2844, 1669, 1593, 1564, 1494, 1463, 1286, 1238, 1205, 1019, 987, 805, 786 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСВ) δ 3.99 (к, 3Н), 6.13 (к, 1Н), 6.89 (б, 1Н, 1 = 8.4 Гц), 7.55 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 10.23 (к, 1Н).
Полупродукт 27. 2-Бром-3-(п-нитрофенокси)-4-метоксибензальдегид.
К суспензии фторида калия (1,89 г, 0,0326 ммоль) в безводном ДМСО (10 мл) добавили раствор полупродукта 26 (5,0 г, 0,0260 моль) в ДМСО (10 мл). Раствор 4-фторнитробензола (5,0 г, 0,0260 моль) в ДМСО (5 мл) добавили к вышеназванной суспензии; затем реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре 140°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем смесь вылили в воду (150 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Органические экстракты объединили, промыли 1 Ν гидроксидом натрия (25 мл х 2), водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл); высушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоженный органический слой сконцентрировали под вакуумом и очистили остаток колоночной хроматографией на силикагеле, используя 20% этилацетат-петролейный эфир в качестве элюента; в результате получили 2-бром-3-(п-нитрофенокси)-4-метоксибензальдегид в виде бледно-желтого твердого вещества (5,0 г), т.пл.: 132-140°С.
ИК (КВг) 3084, 2874, 1689, 1584, 1506, 1486, 1348, 1285, 1253, 1234, 1114, 1025, 848, 815, 747 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СВС1;) δ 3.86 (к, 3Н), 6.89 (б, 2Н, 1= 7.2 Гц), 7.07 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 7.92 (б, 1Н, 1=
8.4 Гц), 8.17 (б, 2Н, 1 = 9.0 Гц), 10.24 (к, 1Н).
Полупродукт 28. 4-Метокси-8-нитро-1-формилдибензо[Ь,б]фуран.
Полупродукт 26 (3,5 г, 0,0087 моль), безводный карбонат натрия (1,125 г, 0,0106 моль) и ацетат палладия (II) (0,19 г, 0,0008 моль) в диметилацетамиде (15 мл) нагревали и перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч при 170°С. К охлажденной реакционной смеси добавили воду (90 мл). Твердый осадок отфильтровали, промыли 5% соляной кислотой, затем водой. В результате получили продукт в виде желтого твердого вещества (3,4 г).
ИК (КВг) 3115, 2925, 2856, 1682, 1609, 1576, 1522, 1343, 1295, 1076, 846, 829 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.13 (к, 3Н), 7.53 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 8.01 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 8.16 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 8.48 (бб, 1Н, 1= 9.0 Гц, 3.0 Гц), 9.79 (б, 1Н, 1= 3.0 Гц), 10.1 (к, 1Н).
Полупродукт 29. 4-Метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
Полупродукт 29 (1,1 г, 0,0034 моль) в ацетоне (5 мл) нагревали до 60-70°С в течение 10 мин. К вы
- 26 010408 шеназванной суспензии в течение 10 мин по каплям добавляли горячий раствор перманганата калия (1,07 г, 0,0068 моль) в смеси вода:ацетон (1:3) (15 мл). Реакционную смесь нагревали до 60-70°С в течение 10 мин, затем охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Осадок промыли ацетоном, фильтрат проэкстрагировали 10% раствором гидроксида натрия. После подкисления, последующей фильтрации и промывки осадка получили 4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновую кислоту (0,6 г) в виде белого твердого вещества; т.пл.: 178°С (разлож.).
ИК (КВг) 3467, 2942, 1711, 1694, 1633, 1610, 1574, 1522, 1453, 1417, 1344, 1278, 1069, 846, 826, 743 см -1 .
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.08 (к, 3Н), 7.36 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.98 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 8.07 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 8.44 (бб, 1Н, 1= 9.0 Гц, 2.7 Гц), 9.79 (б, 1Н, 1= 2.4 Гц).
Полупродукт 30. 4-Метокси-8-аминодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
К суспензии полупродукта 29 (1,05 г, 3,105 ммоль) в метаноле (20 мл) добавили активированный никель Ранея (300 мг, 30% вес./вес.) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Гидразин гидрат (0,77 г, 15,5 ммоль) добавляли медленно к вышеназванной суспензии в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 30 мин. После испарения метанола к осадку добавили водный раствор аммиака (25-28%) до получения прозрачного раствора. Взвесь никеля Ранея отфильтровали, фильтрат подкислили, в результате получили продукт реакции в виде белого твердого вещества (700 мг), т.пл.: 264-273°С.
ИК (КВг): 3391, 2938, 1709, 1608, 1581, 1495, 1451, 1396, 1278, 1183, 933, 786, 634 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.01 (к, 3Н), 6.81 (б, 1Н, I = 8.1 Гц), 7.14 (б, 1Н), 7.35 (б, 1Н, I = 8.1), 7.84 (б, 1Н), 8.1 (к, 1Н).
Полупродукт 31. 4-Метокси-8-хлордибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
Полупродукт 29 (350 мг, 1,13 ммоль), в виде суспензии в смеси концентрированная соляная кислота: вода (1:1) (5 мл), перемешивали в течении 30 мин при 50°С. Суспензию охладили до 0°С; раствор нитрита натрия (83 мг, 1,2 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при 0-5°С, затем эту суспензию добавили к предварительно охлажденному раствору СиС1 (123 мг, 1.24 ммоль) в концентрированной НС1 (5 мл). Реакционная смесь остывала до комнатной температуры, затем ее нагревали до 80-90°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вылили в воду (100 мл) и осадок отфильтровали, а затем очистили колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента 20 % этилацетат-хлороформа; в результате получили 250 мг продукта в виде белого твердого вещества; т.пл.: 264-276°С.
ИК (КВг): 3432, 2924, 2853, 1739, 1687, 1601, 1571, 1416, 1292, 1259, 1107, 1017, 907, 810, 630 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.05 (к, 3Н), 7.29 (б, 1Н, 1= 8.7 Гц), 7.64 (б, 1Н, I = 8.7 Гц), 7.80 (б, 1Н, I = 8.7 Гц), 8.01 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 8.88 (к, 1Н), 13.16 (к, 1Н).
Полупродукт 32. 4-Метокси-8-бромдибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
Полупродукт 30 (500 мг, 1,62 ммоль) в виде суспензии в смеси концентрированная соляная кислота : вода (1:1) (5 мл), перемешивали в течении 30 мин при 50°С. Суспензию охладили до 0°С; раствор нитрита натрия (83 мг, 1,2 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при 0-5°С, затем охлажденный раствор фторбората натрия (25 мг, 1,62 ммоль) в воде (4 мл) добавили к вышеназванной суспензии и перемешивали в течение 30 мин. Твердый осадок быстро отфильтровали и промыли 5% раствором фторбората натрия. Из высушенного под вакуумом твердого осадка (400 мг) получили суспензию в 47% НВг (5 мл) и добавили бромид меди СиВг (512 мг, 1.78 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч приблизительно до 80-90°С, затем ее вылили в воду (100 мл). Образовавшийся твердый осадок отфильтровали, промыли водой, высушили под вакуумом, а затем очистили колоночной хроматографией с использованием 20% этилацетат хлороформа в качестве элюента; в результате получили 120 мг продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 275°С (разлож.).
ИК (КВг): 3069, 2957, 2924, 2853, 1685, 1598, 1414, 1384, 1292, 1259, 1104, 1056, 978, 808, 728, 628 см -1 .
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.06 (к, 3Н), 7.29 (б, 1Н, I = 8.7 Гц), 7.74 (т, 2Н), 8.02 (б, 1Н, I = 8.7 Гц), 9.04 (к, 1Н).
Полупродукт 33. 4-Метокси-8-иоддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
Суспензию полупродукта 30 (500 мг, 1,62 ммоль) в смеси концентрированная соляная кислота : вода (1:1) (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при 50°С. Суспензию охладили до 0°С и по каплям в течение 15 мин добавляли раствор нитрита натрия (118 мг, 1,72 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при температуре 0-5°С; затем охлажденный раствор фторбората натрия (25 мг, 1,62 ммоль) в воде (4 мл) добавили к данной суспензии и перемешивали в течение 30 мин. Осадок быстро отфильтровали и промыли 5% раствором фторбората натрия. Твердый осадок, высушенный под вакуумом (400 мг), в виде суспензии в растворе иодида калия (400 мг, 2,23 экв) в воде (25 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч приблизительно до 80-90°С, затем разбавили водой (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом. После испарения этилацетета оставшийся неочищенный твердый осадок очи
- 27 010408 стили колоночной хроматографией с использованием 20% этилацетат-хлороформа в качестве элюента; в результате получили 320 мг продукта в виде белого твердого вещества; т.пл.: 249°С.
ИК (КВг): 3079, 2973, 2934, 2856, 1686, 1628, 1595, 1571, 1412, 1291, 1209, 1104, 892, 722, 628 см-1
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3.97 (к, ЗН), 7.09 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.47 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 7.72 (б, 1Н, 1= 8.7 Гц), 7.80 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 9.66 (к, 1Н).
Полупродукт 34. 4-(2-Нитрофенокси)-3-метоксибензальдегид.
К суспензии фторида калия (2,3 г, 0,0395 моль) в безводном ДМСО (15 мл) при перемешивании добавили раствор ванилина (5,0 г, 0,0329 моль) в ДМСО (15 мл).
Раствор 2-фторнитробензола (4,63 г, 0,0329 моль) в ДМСО (15 мл) добавили к данной суспензии и перемешивали реакционную смесь в течение 3,5 ч при 140°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и вылили в воду (300 мл), затем проэкстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Органические экстракты объединили и промыли 1 N раствором гидроксида натрия (50 мл х 2), водой и соляным раствором; затем высушили над безводным сульфатом натрия. Осушенный органический слой сконцентрировали под вакуумом; в результате получили продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (7,15 г); т.пл.: 70-77°С.
ИК (КВг) 3064, 2982, 2821, 1692, 1588, 1531, 1355, 1238, 1161, 1024, 863, 778 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 3.91 (к, 3 Н), 6.97 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.03 (б, 1Н, 1= 7.8 Гц), 7.25 (ΐ, 1Н, 1=
8.1 Гц), 7.43 (б, 1Н, 1= 7.8 Гц), 7.52 (ΐ, 1Н, I = 7.8 Гц), 8.0 (б, 1 Н, 1= 7.8 Гц), 9.90 (к, 1Н).
Полупродукт 35. 4-(2-Нитрофенокси)-3-метоксифенил карбоновая кислота.
К раствору полупродукта 34 (7,15 г, 0,0262 моль) в ацетоне (60 мл) добавили сульфаминовую кислоту (3,81 г, 0,0393 моль) при перемешивании при 0°С. Раствор 80% хлорита натрия (3,31 г, 0,0366 моль) в воде (15,0 мл) добавляли по каплям к вышеписанной реакционной смеси в течение 10 мин, затем перемешивали дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой (120 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Органический экстракт разбавили водой (100 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученный осадок отфильтровали, промыли водой и высушили на воздухе; в результате получили 7,0 г продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 153155°С.
ИК (КВг): 3084, 2901, 2655, 1699, 1593, 1531, 1425, 1301, 1228, 1027, 876, 760 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 3.89 (к, 3 Н), 6.95 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 6.99 (б, 1Н, 1= 8.7 Гц). 7.25 (ΐ, 1Н, 1=
8.4 Гц), 7.50 (ΐ, 1Н, 1= 7.8 Гц), 7.70-7.73 (т, 2Н), 7.99 (б, 1Н, 1= 7.8 Гц).
Полупродукт 36. 4-(2-Аминофенокси)-3-метоксифенил карбоновая кислота.
К суспензии полупродукта 35 (7,0 г) в дихлорметане (500 мл) 5% Рб/С (10% вес./вес.) и смесь гидрогенизировали при 2,72 атм в течение 3 ч в атмосфере водорода. Катализатор профильтровали на целите. Целитную подложку промыли метанолом. Объединенный фильтрат сконцентрировали под вакуумом; в результате получили желательный продукт в виде белого твердого вещества (5,68 г); т.пл.: 192-194°С.
ИК (КВг) 3391, 3285, 2914, 2587, 1705, 1590, 1501, 1458, 1276, 1205, 1113, 1029, 836, 750 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 3.98 (к, 3 Н), 6.71-6.77 (Ьг т, 2Н), 6.82 (б, 1Н, I = 7.8 Гц), 6.89 (б, 1Н, 1= 7.8 Гц), 7.02 (ΐ, 1Н, 1= 7.8 Гц), 7.62 (б, 1Н, 1= 7.8 Гц), 7.67 (к, 1Н).
Полупродукт 37. 4-Метоксидибензо[Ь,б]фуран-2-карбоновая кислота.
Суспензию полупродукта 36 (5,1 г, 0,0197 моль) в смеси концентрированная соляная кислота : вода (1:1) (50 мл) нагревали в течение 30 мин до 45°С, охладили до -5°С. Раствор нитрита натрия (1,628 г, 0,0236 моль) в воде (5 мл) добавили по каплям к вышеназванной суспензии при -5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем к указанной смеси добавили охлажденный раствор фторбората натрия (3,43 г, 0,0315 моль) и перемешивали при температуре -5°С в течение 30 мин. Фторборатную соль (2,3 мг), полученную в результате, отфильтровали и промыли холодным 5% раствором фторбората натрия, затем высушили на воздухе. Сухую фторборатную соль добавили при перемешивании к суспензии оксида меди (5,63 г, 0,0394 моль) в 0,1 N серной кислоте (1800 мл) при 35°С и перемешивали в течение 15 мин. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой, высушили на воздухе и пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, в качестве элюента использовали 5% метанол в хлороформе; в результате получили желательный продукт в виде белого твердого вещества (700 мг); т.пл.: 229-240°С.
ИК (КВг): 3066, 2919, 2850, 2590, 1686, 1588, 1413, 1348, 1276, 1195, 1037, 835, 760, 744 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.06 (к, 3 Н), 7.45 (ΐ, 1Н, 1= 7.2 Гц), 7.59 (ΐ, 1Н, 1= 7.2 Гц), 7.68 (к, 1Н), 7.78 (б, 1Н, 1= 8.1 Гц), 8.27 (б, 1Н, 1= 7.2 Гц), 13.07 (Ьг к, 1Н).
Полупродукт 38. 4-Метоксидибензо[Ь,б]фуран.
Раствор дибензо [Ь,б]фуран-4-ола (5 г, 27.1 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили при перемешивании охлажденной (0°С) суспензии 60% гидрида натрия (1,62 г, 40,62 ммоль) в ДМФ (20). Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и добавляли по каплям метилиодид (7,71 г, 54,34 ммоль) в течение 10 мин. Охлаждающую ванну удалили и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили ледяной водой (100 мл) и проэкстрагировали ЕЮАс (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (2 х 100 мл), солевым раствором (100 мл) и безводным (№ь8О4).
- 28 010408
После испарения растворителя полученный продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента 5% этилацетат в петролейном эфире; в результате получили 5,1 г (95%) продукта в виде низкоплавкого твердого вещества, т.пл.: 45-47°С.
ИК (КВг) 3053, 2968, 2838, 1451, 1272, 1196, 1095 см-1;
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 4.06 (8, 3 Н), 6.98 (б, 1= 8.5 Гц, 1 Н), 7.26 (ί, 1= 8.2 Гц, 1Н), 7.33 (ί, 1= 8.2 Гц, 1Н), 7.45 (ί, 1= 8.2 Гц, 1Н), 7.54 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.60 (б, 1= 8.5 Гц, 1Н), 7.93 (б, 1=8.4 Гц, 1Н).
Полупродукт 39. 1-Нитро-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран.
Полупродукт 38 (1,0 г, 5 ммоль) растворили в ледяной уксусной кислоте (15 мл); затем добавляли концентрированную азотную кислоту (10 мл) при 20-25°С в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем вылили в холодную воду (200 мл). Образовавшийся твердый осадок желтого цвета отфильтровали и промыли 5% раствором бикарбоната натрия, затем очистили на силикагелевой колонке, используя в качестве элюента 5% этилацетат в петролейном эфире, в результате получили 600 мг чистого продукта; т.пл.: 130-132°С.
ИК (КВг): 3086, 2926, 1631, 1588, 1571, 1513, 1448, 1321, 1300, 1280, 1209, 1129, 1096, 1008, 987, 814, 742 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.12 (8, 3 Н), 7.38 (б, 1Н, 1= 8.7 Гц), 7.53 (ί, 1Н, 1= 7.8 Гц), 7.69 (ί, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.84 (б, 1Н,1= 8.1 Гц), 8.32 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 8.56 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц).
Полупродукт 40. 1-Амино-4-метоксидибензо[Ь,б] фуран.
К полупродукту 38 (550 мг, 2,26 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили никелевый катализатор Ранея (100 мг, 18% вес./вес.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником, затем к ней медленно добавляли в течение 10 мин раствор (99%) гидразин гидрата (2 мл). Нагревание с обратным холодильником продолжали в течение 2 ч. Катализатор отфильтровали, фильтрат сконцентрировали и разбавили водой (100 мл), затем проэкстрагировали этилацетатом (3 х 25 мл). Органический слой промыли водой и сконцентрировали; в результате образовался продукт в виде коричневого твердого вещества (500 мг); т.пл.: 167-169°С.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3.84 (8, 3 Н), 5.37 (8, 2Н), 6.50 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 6.90 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 7.32 (ί, 1Н, 1= 6.0 Гц), 7.40 (ί, 1Н, 1= 6.0 Гц), 7.61 (б, 1Н, 1= 7.5 Гц), 8.20 (б, 1Н,1=7.8 Гц).
Полупродукт 41. 4-Этоксикарбометоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбальдегид.
Полупродукт 19 (500 мг, 2,358 ммоль) растворили в безводном ДМФ (5 мл). Безводный карбонат калия (650 мг, 4,716 ммоль) добавили к вышеназванному раствору, затем раствор перемешивали в течение 10 мин при 80°С. К смеси добавили этилбромоацетат (2,0 экв), затем перемешивали ее в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органический экстракт промыли водой (50 мл) и солевым раствором (25 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получили продукт в виде белого твердого вещества (550 мг).
Полупродукт 42. 4-Этоксикарбометоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
К раствору полупродукта 41 (500 мг) в смеси ацетон-вода в соотношении 2:1 (20 мл) добавили сульфаминовую кислоту (280 мг, 2,818 ммоль) при перемешивании при 0°С. Раствор 80% хлорита натрия (200 мг, 2,215 ммоль) в воде (5 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин, затем перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили водой (200 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Органический экстракт промыли водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. После испарения органического растворителя получили продукт в виде белого твердого вещества.
Полупродукт 43. 4-Метоксидибензо[Ь,б]фуран-3-карбальдегид.
Полупродукт 38 (3,7 г, 0,0186 моль) растворили в дихлорметане (30 мл) и охладили раствор до 0°С. Хлорид олова (IV) (8,3 г, 0,0317 моль) добавили в один прием к вышеназванному раствору, затем по каплям добавили 1,1-дихлорметилметиловый эфир (2,2 г, 0,0186 моль). Реакционную смесь перемешали и на 1 ч оставили охлаждаться при комнатной температуре, затем охладили на ледяной бане и остановили реакцию добавлением ледяной воды (25 мл) с интенсивным перемешиванием с последующей экстракцией хлороформом (2 х 100 мл). Слой, содержащий хлороформ, промыли водой (3 х 50 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя под вакуумом получили неочищенный продукт в виде белесого твердого вещества (3,4 г), которое представляло собой смесь 4метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбальдегида и 4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-3-карбальдегида (80:20). Изомеры разделили на хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента 20% этилацетата в петролейном эфире; в результате получили 4-метоксидибензо[б,б]фуран-3карбальдегид в виде белого твердого вещества (500 мг); т.пл.: 178-180°С.
ИК (КВг): 2925, 2847, 1660, 1626, 1597, 1453, 1395, 1255, 1199, 1092, 1005, 820, 754 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.36 (8, 3 Н), 7.46 (ί, 1Н, I = 7.2 Гц), 7.63 (ί, 1Н, 1= 7.2 Гц), 7.71 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 7.81 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 7.92 (б, 1Н, 1= 7.8 Гц), 8.23 (б, 1Н, 1= 7.8 Гц), 10.41 (8, 1Н).
Полупродукт 44. 4-Метоксидибензо[Ь,б]фуран-3-карбоновая кислота.
К раствору полупродукта 43 (250 мг, 1,106 ммоль) в смеси ацетон-вода в соотношении 2:1 (15 мл)
- 29 010408 добавили сульфаминовую кислоту (130 мг, 1,327 ммоль) при перемешивании при температуре 0°С. Раствор 80% хлорита натрия (150 мг, 1,659 ммоль) в воде (5 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин, затем перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 25 мл). Органический экстракт промыли водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. После отгонки органического растворителя получили 200 мг продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 208209°С.
ИК (КВг): 2940, 2830, 2692, 1677, 1632, 1598, 1574, 1442, 1414, 1301, 1198, 1091, 1001, 937, 780, 746 см -1 .
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.11 (5, 3 Н), 7.44 (ί, 1Η, 1= 7.2 Гц), 7.59 (ί, 1Η, 1 = 7.2 Гц), 7.67 (б, 1Η, 1 = 8.4 Гц), 7.77 (б, 1Η, 1= 7.8 Гц), 7.88 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц), 8.18 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц).
Полупродукт 45. 4-Циклопентокси-3-гидроксибензальдегид.
Суспензию 3,4-дигидроксибензальдегида (5,0 г, 0,0362 моль), безводного карбоната калия (6,0 г, 0,0434 моль) и циклопентилбромида (6,5 г, 0,0434 моль) в безводном ДМФ (50 мл) нагрели и перемешивали в течение 24 ч при 80°С. Затем реакционную смесь охладили и разбавили водой (500 мл), подкислили 1 Ν НС1 и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Экстракт этилацетат промыли 5% раствором бикарбоната натрия и волевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Осушенный экстракт сконцентрировали, в результате образовался осадок, который очистили хроматографией на колонке, заполненной силикагелем, с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента, в результате получили 5,0 г названного продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 8789°С.
ИК (КВг) 2964, 1670, 1605, 1580, 1500, 1463, 1358, 1271, 1122, 976, 806, 748 см-1.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1.65-2.04 (т, 8Н), 4.93 (т, 1Η), 5.83 (5, 1Н), 6.94 (б, 1Η), 7.38-7.43 (т, 2Н), 9.82 (5, 1Η).
Полупродукт 46. 2-Бром-4-циклопентокси-3-гидроксибензальдегид.
Полупродукт 45 (1,0 г, 4,84 ммоль) растворили в ледяной уксусной кислоте (20 мл). Безводный ацетат натрия (0,8 г, 9,7 ммоль) добавили к вышеназванному раствору, после чего добавли порошок железа (0,22 г). Затем провели продувку системы азотом. Раствор брома (0,854 г, 5,32 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) в течение 45 мин добавляли при перемешивании к вышеназванной суспензии при температуре 15°С. Реакционную смесь вылили в 2% водный раствор бисульфита натрия (100 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Осадок отфильтровали, промыли водой (100 мл), высушили, в результате получили 800 мг 2-бром-4-циклопентокси-3-гидрокси-бензальдегид в виде белого порошка, т.пл.: 107109°С.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1.66-2.03 (т, 8Η), 4.92 (т, 1Η), 6.15 (5, 1Η), 6.90 (б, 1Η), 7.54 (б, 1Η), 10.25 (5, 1Η).
Полупродукт 47. 2-Бром-4-циклопентокси-3-(п-нитрофенокси)бензальдегид.
К суспензии фторида калия (125 мг, 2,104 ммоль) в безводном ДМСО (2,5 мл) при перемешивании добавили раствор полупродукта 46 (500 мг, 1,754 ммоль) в безводном ДМСО (2,5 мл). Раствор 4фторнитробензола (500 мг, 2,631 ммоль) в ДМСО (2,5 мл) добавили к вышеописанной суспензии и перемешивали реакционуую смесь при 140°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и вылили в воду (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Органические экстракты объединили и промыли 1 Ν раствором гидроксида натрия (25 мл х 2), водой и солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Осушенный органический слой сконцентрировали под вакуумом, в результате получили 2-бром-3-(п-нитрофенокси)-4-метоксибензальдегид в виде бледножелтого твердого вещества (500 мг), т.пл.: 115-117°С.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1.18-1.23 (т, 2Η), 1.39-1.53 (т, 4Η), 1.73-1.81 (т, 2Η), 5.01 (т, 1Η), 7.09 (бб, 2Η), 7.43 (б, 1Η), 7.87 (б, 1Η), 8.24 (бб, 2Η), 10.13 (5, 1Η).
Полупродукт 48. 4-Циклопентокси-8-нитро-1-формилдибензо[Ь,б] фуран.
Полупродукт 47 (500 мг, 1,09 ммоль), безводный карбонат натрия (150 мг, 1,325 ммоль) и ацетат палладия(11) (25 мг, 0,096 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) нагревали при перемешивании в атмосфере азота при 130°С в течение 7 ч. К охлажденной реакционной смеси добавили воду (90 мл) и провели экстракцию этилацетатом (2 х 25 мл). Объединенный органический слой промыли 5% соляной кислотой, затем водой и высушили над безводным сульфатом натрия; в результате получили продукт в виде желтого твердого вещества (200 мг), т.пл.: 230-240°С.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1.70 (т, 2Η), 1.77-1.92 (т, 4Η), 2.09 (т, 2Η), 5.25 (т, 1Η), 7.53 (б, 1Η), 8.05 (б, 1Η), 8.14 (б, 1Η), 8.51 (б, 1Η), 9.80 (5, 1Η), 10.14 (5, 1Η).
Полупродукт 49. 4-Гидрокси-8-нитро-1-формилдибензо[Ь,б]фуран.
Полупродукт 48 (200 мг, 0,530 моль) нагревали в НВг (47% в уксусной кислоте) (5 мл) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) при 50°С в течение 7-8 ч. Реакционную смесь вылили в ледяную воду (200 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой и высушили над безводным сульфатом натрия. После удале
- 30 010408 ния органического растворителя под вакуумом получили неочищенный продукт в виде белого твердого вещества (150 мг). Неочищенное вещество белого цвета использовали в дальнейшем без дополнительной очистки, т.пл.: >270°С.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.28 (ά, 1Н), 8.01 (б, 1Н), 8.04 (б, 1Н), 8.50 (ά, 1Н), 9.83 (к, 1Н), 10.09 (8,1Н), 11.92 (8,1Н).
Полупродукт 50. 4-Дифторметокси-8-нитро-1-формилдибензо[Ь,б] фуран.
Суспензию полупродукта 49 (150 мг, 0,485 ммоль) и безводный карбонат калия (200 мг, 1,455 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) премешивали в течение 10 мин при 80°С. Сквозь реакционную смесь в течение 45 мин пропускали газообразный хлордифторметан. Затем реакционную смесь охладили, разбавили водой (50 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 25 мл). Объединенные органические слои промыли водой и высушили над безводным сульфатом натрия. После удаления под вакуумом органического растворителя получили продукт в виде белого твердого вещества (150 мг), т.пл.: 245-248°С.
Полупродукт 51. 4-Дифторметокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
Полупродукт 50 (150 мг, 0,48 ммоль) в ацетоне (20 мл) и воде (5 мл) нагревали до 60-70°С в течение 10 мин. К вышеназванному раствору в течение 10 мин добавляли по каплям раствор перманганата калия (150 мг, 0,973 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 30 мин до 60-70°С, затем горячую смесь профильтровали сквозь целитную подложку. При подкислении фильтрата получили осадок, который отфильтровали и промыли, в результате получили 4-дифторметокси-8-нитро-дибензо[Ь,б] фуран-1-карбоновую кислоту (100 мг) в виде белого твердого вещества; т.пл.: >270°С.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.61 (!, 1Н, 1= 72 Гц), 7.60 (ά, 1Н), 8.07 (ά, 1Н), 8.13 (ά, 1Н), 8.52 (ά, 1Н), 9.77 (к, 1Н), 13.80 (к, 1Н).
Полупродукт 52. 4-Этоксидибензо[Ь,ά] фуран.
Раствор дибензо[Ь^фуран-4-ола (1 г, 5,43 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили при перемешивании к охлажденной (0°С) суспензии 60% гидрида натрия (326 мг, 8,12 ммоль) в ДМФ (20 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и в течение 10 мин добавляли по каплям этилиодид (1,18 г, 10,86 ммоль) в ДМФ (5 мл). Затем охлаждающую баню убрали и перемешивали смесь в течение часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили ледяной водой (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (2 х 100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушили (Ыа28О4), в результате получили 0,95 г (82%) продукта в виде вязкой жидкости.
ИК (иеа!) 3058, 2980, 1449, 1272, 1193 см-1;
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1.55 (!, 1= 7.2 Гц, 3Н), 4.29 (ц, 1= 7.2 Гц, 2Н), 6.96 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.23 (!, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.30-7.52 (т, 3Н), 7.61 (ά, 1= 8.3 Гц, 1Н), 7.90 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н).
Полупродукт 53. 4-Циклопропилметоксидибензо[Ь,ά] фуран.
Раствор дибензо[Ь^фуран-4-ола (1 г, 5,43 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили при перемешивании к охлажденной (0°С) суспензии 60% гидрида натрия (326 мг, 8,12 ммоль) в ДМФ (20 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 5 мин и по каплям добавляли в течение 10 мин циклопропилметилбромид (1,31 г, 10, 85 ммоль) в ДМФ (5 мл). Затем охлаждающую баню убрали и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Ракционную смесь разбавили ледяной водой (100 мл) и проэкстрагировали Е!ОАс (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (2 х 100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушили (Ыа28О4), в результате получили 1,16 г (90%) продукта в виде вязкой жидкости.
ИК (иеа!) 3080, 2923, 1449, 1273, 1192 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 0.44-0.49 (т, 2Н), 0.70-0.77 (т, 2Н), 1.44-1.52 (т, 1Н), 4.10 (ά, 1= 6.9 Гц, 2Н), 6.99 (ά, 1= 8.1 Гц, 1Н), 7.25 (!, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.35 (!, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.47 (!, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1 =
7.2 Гц, 1Н), 7.65 (ά, 1= 8.1 Гц, 1Н), 7.94 (ά, 1= 8.1 Гц, 1Н).
Полупродукт 54. Дибензо [Ь,6] фуран-4-ил-метил сульфид.
К охлажденному (-40°С) раствору дибензофурана (5 г, 29,76 ммоль) в безводном ТГФ (ТНЕ) (50 мл) добавляли в течение 5 мин 15% н-бутиллитий в гексане (20 мл, 46.87 ммоль). В течение 20 мин смесь охлаждалась до комнатной температуры, затем ее перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Коричневый раствор вновь охладили до -40°С и добавили серу в виде порошка (1,04 г, 32,50 г-атом) в один прием, затем выдерживали при той же температуре в течение 1 ч при перемешивании. Затем в течение 10 мин добавляли по каплям метилиодид (5,5 г, 38, 73 ммоль). Через 30 мин охлаждающую баню убрали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавили ледяной водой (100 мл) и проэкстрагировали Е!ОАс (2 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (3 х 100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушены (Ыа28О4). После отгонки растворителя полученный продукт очистили хроматографией на колонке, заполненной силикагелем, с использованием 5% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента; в результате получили 4,5 г (70%) продукта в виде вязкой желтой жидкости.
ИК (КВг) 3054, 2919, 1448, 1407, 1196, 1182 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 2.64 (к, 3Н), 7.27-7.38 (т, 3Н), 7.46 (!, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.62 (ά, 1= 7.8 Гц, 1Н), 7.77 (ά, 1= 7.8 Гц, 1Н), 7.94 (ά, 1= 7.8 Гц, 1Н).
- 31 010408
Полупродукт 55. 4-Этоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбальдегид.
К раствору полупродукта 52 (850 мг, 4,01 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавили хлорид олова(А) (1,56 г, 6,0 ммоль) в один прием, затем добавили по каплям дихлорметилметиловый эфир (460 мг, 4,01 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Смесь выдерживали при 0°С в течение 20 мин, затем в коричневую смесь добавили ледяную воду (50 мл). Водный слой проэкстрагировали дихлорметаном (20 мл) и объединенный органический слой промыли водой (2 х 25 мл) и солевым раствором (25 мл). После испарения растворителя полученный неочищенный продукт очистили на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента 25% этилацетат в петролейном эфире, в результате получили 260 мг (21%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 92-94°С.
ИК (КВг) 2986, 2936, 1686, 1567, 1281, 1099 см-1.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 1.62 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 3Н), 4.40 (ф 1= 7.2 Гц, 2Н), 7.09 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.40 (ΐ, 1= 7.2 Гц, Ш), 7.53 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.65 (б, 1= 8.2 Гц, 1Н), 7.80 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Η), 8.97 (б, 1= 7.2 Гц, 1Η), 10.18 (8, 1Η).
Полупродукт 56. 4-Циклопропилметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбальдегид.
К раствору полупродукта 53 (1,0 г, 4,2 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавили хлорид олова(А) (1,6 г, 6,30 ммоль) в один прием, затем добавили по каплям дихлорметилметиловый эфир (485 мг, 4,2 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Смесь выдерживали при 0°С в течение 20 мин, затем к темной смеси добавили ледяную воду (50 мл). Водный слой проэкстрагировали дихлорметаном (20 мл) и объединенный органический слой промыли водой (2 х 25 мл) и солевым раствором (25 мл). После испарения растворителя получили 120 мг (10,8%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 93-95°С;
ИК (КВг) 2929, 2850, 2729, 1682, 1568, 1280, 1098 см-1.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 0.45-0.50 (т, 2Н), 0.72-0.79 (т, 2Н), 1.41-1.51 (т, 1Η), 4.14 (б, 1= 7.2 Гц, 1Η), 7.04 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.37 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.54 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Η), 7.65 (б, 1= 8.2 Гц, 1Η), 7.76 (б, 1=
8.4 Гц, 1Η), 8.96 (б, 1= 8.0 Гц, 1Η), 10.17 (8, 1Η).
Полупродукт 57. 4-Метилсульфанилдибензо[Ь,б]фуран-1-карбальдегид.
К охлажденному (0°С) раствору полупродукта 54 (4 г, 18,89 ммоль) и дихлорметилметилового эфира (3,26 г, 28,36 ммоль) в безводном дихлорметане (80 мл) при интенсивном перемешивании добавили хлорид титана(А) (10,64 г, 56,08 ммоль) в один прием. Спустя 1 ч водяную баню удалили и к темнокоричневой смеси добавили ледяную воду (200 мл). Слои разделили и водный слой проэкстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (2 х 100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушили (№ь3О4). После испарения растворителя полученный продукт очистили на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента 20% этилацетат в петролейном эфире, в результате получили 2,0 г (40%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 130-133°С;
ИК (КВг) 2923, 2849, 1685, 1586, 1557, 1371, 1058 см-1.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 2.75 (8, 3Н), 7.46 (ΐ, 1= 7.1 Гц, 1Н), 7.58-7.66 (т, 2Η), 7.82 (б, 1= 7.2 Гц, 1Η), 8.02 (б, 1= 7.2 Гц, 1Η), 8.88 (б, 1= 7.2 Гц, 1Η), 10.24 (8, 1Η).
Полупродукт 58. 4-Этоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
К охлажденному (°С) полупродукту 55 (240 мг, 1,0 ммоль) и сульфаминовой кислоты (135 мг, 1,5 ммоль) в ацетоне (5 мл) в течение 5 мин добавляли при перемешивании водный хлорит натрия (126 мг, 1,30 ммоль). Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуры в течение 3 ч. Смесь разбавили водой (15 мл) и проэкстрагировали ЕЮАс (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (30 мл), солевым раствором (30 мл) и высушили (№ь3О3). После испарения растворителя полученный неочищенный продукт очистили кристаллизацией из смеси хлороформ-гексан; в результате получили 180 мг (70%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 254256°С.
ИК (КВг) 3434, 2982-2540 (Ьг), 1681, 1283, 1094 см-1;
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ 1.47 (ΐ, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 4.34 (ф 1= 6.9 Гц, 2Н), 7.23 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.40 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Η), 7.57 (ΐ, 1= 12 Гц, 1Н), 7.76 (б, 1= 8.1 Гц, 1Η), 7.97 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.85 (б, 1= 8.1 Гц, 1Η).
Полупродукт 59. 4-Циклопропилметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
К охлажденному (°С) раствору полупродукта 56 (100 мг, 0,37 ммоль) и сульфаминовой кислоты (51 мг, 0,56 ммоль) в ацетоне (5 мл) в течение 5 мин добавляли при перемешивании водный хлорит натрия (50 мг, 0,048 ммоль). Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуры в течение 3 ч. Смесь разбавили водой (15 мл) и проэкстрагировали ЕЮАс (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (30 мл), солевым раствором (30 мл) и высушили (№ь3О4). После испарения растворителя получили 75 мг (71%) неочищенного продукта в виде белого твердого вещества;
ИК (КВг) 2998-2538 (Ьг), 1682, 1570, 1278, 1093 см-1.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 0.40-0.45 (т, 2Н), 0.62-0.68 (т, 2Н), 1.33-1.39 (т, 1Н), 4.13 (б, 1= 6.9 Гц, 1Η), 7.22 (б, 1= 8.4 Гц, 1Η), 7.40 (ΐ, 1= 8.1 Гц, 1Η), 7.58 (ΐ,1= 7.2 Гц, 1Η), 7.79 (б, 1= 8.1 Гц, 1Η), 7.96 (б,
- 32 010408
1= 8.4 Гц, 1Н), 8.85 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 13.02 (Ьг 8, 1Н).
Полупродукт 60. 4-Циклопентилоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
К охлажденному (°С) раствору полупродукта 18 (300 мг, 1,06 ммоль) и сульфаминовой кислоты (160 мг, 1,36 ммоль) в ацетоне (5 мл) в течение 5 мин добавляли при перемешивании водный хлорит натрия (140 мг, 1,36 ммоль). Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавили водой (15 мл) и проэкстрагировали ЕЮАс (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (30 мл), солевым раствором (30 мл) и высушили (№28О4). После испарения растворителя получили 220 мг (69,4%) неочищенного продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 233-235°С.
ИК (КВг) 3435, 2969-2543 (Ьг), 1674, 1278, 1093 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1.57-1.65 (т, 2Н), 1.75-1.88 (т, 2Н), 1.93-1.97 (т, 4Н), 2.50 (Ьг 8, 1Н), 4.99 (квинтет., 1= 3.9 Гц, 1Н), 6.89 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.23 (ΐ, 1= 8.3 Гц, 1Н), 7.38 (ΐ, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.52 (б, 1= 8.6 Гц, 1Н), 7.95 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 8.85 (б, 1= 8.6 Гц, 1Н).
Полупродукт 61. 4-Метилсульфанилдибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
К охлажденному (°С) раствору полупродукта 57 (1 г, 4,13 ммоль) и сульфаминовой кислоты (800 мг, 8,26 ммоль) в ацетоне (5 мл) в течение 5 мин добавляли при перемешивании водный хлорит натрия (600 мг, 6,63 ммоль). Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавили водой (15 мл) и проэкстрагировали ЕЮАс (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (30 мл), солевым раствором (30 мл) и высушили (№ь8О4). После испарения растворителя получили 1 г (93%) неочищенного продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 250-253°С.
ИК (КВг) 3421 (Ьг), 2970-2540, 1709, 1379, 1264, 1008 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3.01 (8, 3Н), 7.49 (ΐ, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.63 (ΐ, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.82 (б, 1=
8.1 Гц, 1Н), 7.93 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 8.19 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 8.80 (б, 1= 8.0 Гц, 1Н).
Полупродукт 62. №Формил-1-метокси-9Н-карбазол.
В круглодонной колбе на 50 мл растворили РОС13 (0.6 мл, 15.23 мМ) в 20мл безводного ДМФ. Реакционную смесь перемешали на ледяной бане, затем медленно добавили 1-метокси-9Н-карбазол (1 г, 5,07 ммоль), растворенный в 30 мл безводного ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов; затем добавили к смеси воду и отфильтровали образовавшийся осадок. Осадок растворили в ЕЮАс, промыли солевым раствором и высушили над безводным №ь8О4. После испарения этилацетета получили желательный продукт в виде белого ворсинчатого твердого вещества в количестве 1,1 г (96% выхода); т.пл.: 161-163°С.
Ή ЯМР (б6-ДМСО, 300 МГц) δ 4.02 (3Н, 8), 7.22 (1Н, б, 1= 7.8 Гц), 7.36 (1Н, ΐ, 1= 8.1 Гц), 7.43 (1Н, дублет триплетов, 1= 7.5 Гц, 1= 0.9Гц), 7.52 (1Н, дублет триплетов, 1= 7.5 Гц, 1= 0.9 Гц), 7.77 (1Н, бЗ= 7.2 Гц), 8.14 (1Н, б, 1= 7.8 Гц), 8.51 (1Н, б, 1= 8.1 Гц), 10.14 (1Н,8).
ИК ^еаЦ: 1683,1429, 1339, 1266, 1139, 743 см-1.
Полупродукт 63. №Формил-1-метокси-4-хлорсульфонил-9Н-карбазол.
В круглодонную колбу на 50 мл поместили 0,5 г тионилхлорида и 2 г хлорсульфоновой кислоты. Затем добавили туда полупродукт 62 (1 г, 4,44 ммоль), поддерживая температуру ниже 25°С. Реакционная смесь почернела. 1 мл тионил хлорида добавили и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакцию остановили добавлением воды и льда. Образовавшийся белый осадок твердого вещества проэкстрагировали этилацетатом, промыли органический слой водой, солевым раствором и высушили над безводным №ь8О4. После испарения растворителя получили желательное соединение в виде бежевого твердого вещества в количестве 0,91 г, 63% выхода; т.пл.: 201-203°С.
Ή ЯМР (бе-ДМСО, 300 МГц) δ 4.04 (3Н, 8), 7.17 (1Н, б, 1= 8.7 Гц), 7.36 (1Н, дублет триплетов, 1=
8.1 Гц, 1= 1.2Гц), 7.49 (1Н, дублет триплетов, 1= 8.1 Гц, 1= 1.2 Гц), 7.77 (1Н, б, 1= 8.4 Гц), 8.54 (1Н, б, 1=
8.1 Гц), 9.11 (1Н, б,1= 7.5 Гц), 10.26 (1Н, 8).
ИК (КВг): 1693, 1567, 1453, 1393, 1358, 1306, 1278, 1167, 1141 см-1.
Полупродукт 64. 9-Тетрагидро-2Н-2-пиранил-9Н-карбазол.
К раствору карбазола (20,0 г, 0.119 моль) в безводном хлороформе (300 мл) при 0°С добавили Ό-10камфоросульфоновую кислоту (5% вес./вес., 1,0 г), затем в течение 30 мин добавляли раствор 3,4дигидро-2Н-пирана (0,149 моль, 13,6 мл) в безводном хлороформе (50 мл). Постепенно реакционная смесь нагрелась до комнатной температуры, при данной температуре ее перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили хлороформом (400 мл) и промыли раствором насыщенного NаНСΟ3 (150 мл), затем водой (150 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали, получили 31 г неочищенного вещества, которое подвергли рекристаллизации из 500 мл изопропанола; в результате получили 24 г названного продукта в виде белого кристаллического порошка, т.пл.: 131-133°С.
ИК (КВг, см-1): 3435, 2949, 1594, 1482, 1451, 1334, 1044 и 751.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ δ): 1.7-1.8 (т, 1Н), 1.8-2.0 (т, 3Н), 2.1-2.2 (т, 1Н), 2.4-2.6 (т, 1Н), 3.8-3.9 (ΐ, 1= 11.0 Гц, 1Н), 4.3-4.4 (б, 1= 12.0 Гц, 1Н), 5.75-5.85(б, 1= 12.0 Гц, 1Н), 7.2-7.3 (ΐ, 1= 6.5 Гц, 2Н), 7.4-7.5 (ΐ, 1= 6.4 Гц, 2Н), 7.6-7.7 (б, 1= 8.1 Гц, 2Н), 8.1-8.2 (б, 1= 8.2 Гц,2Н).
- 33 010408
Полупродукт 65. 1-Гидрокси-9-тетрагидро-2Н-2-пиранил-9Н-карбазол.
К раствору полупродукта 64 (20 г, 0,0796 моль) в гексане, осушенном натрием (2400 мл), при комнатной температуре, добавили по каплям 1,6 М н-ВиЫ (0.175 моль, 110 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 15 ч. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, к смеси добавили безводный ТГФ (250 мл), охладили до 0°С и пропускали безводный газообразный кислород сквозь смесь в течение 5 ч. К реакционной смеси добавили 1 Ν НС1 (200 мл), перемешивали в течение 10 мин, затем слои разделили. Водный слой проэкстрагировали этилацетатом (300 мл). Органические слои объединили, промыли солевым раствором (300 мл), высушили над №28О4 и сконцентрировали; получили 24 г неочищенного материала, который очистили колоночной хроматографией; в результате получили 7,0 г названного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл.: 137-140°С.
ИК (КВг, см-1): 3191, 2927, 1580, 1453, 1329, 1238, 1029 и 755.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13, δ): 1.7-2.0 (т, 4Н), 2.0-2.15 (т, 2Н), 4.0 (ΐ, 1= 12.0 Гц, 1Н), 4.5 (й, 1= 12.0 Гц, 1Н), 5.8-5.9 (й, 1= 12.0 Гц, 1Н), 7.0-7.1 (ΐ, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.2 (ΐ, 1= 6.4 Гц, 2Н),7.4 (ΐ, 1= 6.1 Гц, 2Н), 7.67.7 (й, 1= 8.1 Гц, 1Н), 8.0-8.1 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 9.05 (8, 1Н).
Полупродукт 66. 1-Метокси-9-тетрагидро-2Н-2-пиранил-9Н-карбазол.
К раствору полупродукта 65 (3,0 г, 11 ммоль) в безводном ДМФ (45 мл) при температуре 0°С добавили при перемешивании гидрид натрия (60% суспензия, 0,64 г, 14 ммоль) порциями и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до 0 °С, добавили по каплям метилиодид (1,05 мл, 16 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вылили в ледяную воду (100 мл), добавили 1 Ν НС1 (50 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 75 мл). Органический слой промыли водой (3 х 50 мл), затем солевым раствором (50 мл), высушили над №28О4 и сконцентрировали, в результате получили 3,4 г названного продукта в виде густой жидкости.
ИК (Ыеа!, см-1): 3400, 2927, 1579, 1455, 1440, 1336, 1262, 1040 и 743.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13, δ): 1.7-1.8 (т, 1Н), 1.8-2.0 (т, 3Н), 2.0-2.1 (т, 1Н), 2.4-2.5 (т, 1Н), 3.8 (ΐ, 1= 11.0 Гц, 1Н), 4.0 (8, 3Н), 4.3 (й, 1= 12.0 Гц, 1Н), 6.6-6.7(й, 1= 12.0 Гц, 1Н),6.9-7.0 (й, 1= 7.5 Гц, 1Н),7.17.15 (ΐ, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.15-7.2 (ΐ, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.3-7.4 (ΐ, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.6-7.7 (й, 1= 7.5 Гц, 2Н), 7.9-8.0 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.0-8.1 (й, 1= 8.4 Гц, 2Н).
Полупродукт 67. 1-Метокси-9Н-карбазол.
К раствору полупродукта 66 (3,4 г, 12,08 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавили при перемешивании 6 Ν НС1 (40 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпарили из реакционной смеси при под разрежением и/или проэкстрагировали этилацетатом (2 х 40 мл). Органический слой промыли солевым раствором (40 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали, в результате получили 2,9 г названного продукта в виде густой жидкости.
ИК (Ыеа!, см-1): 3422, 2925, 1579, 1456, 1258, 1024 и 743.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йе, δ): 4.0 (8, 3Н), 6.9-7.0 (й, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.0-7.1 (й, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.1-
7.2 (ΐ, 1= 6.9 Гц, 1Н), 7.3-7.4 (ΐ, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.4-7.5 (ΐ, 1= 8.1 Гц, 1Н), 7.6-7.7 (й, 1= 7.8 Гц, 1Н), 8.0 (й, 1= 7.5Гц, 1Н), 11.2 (8, 1Н).
Полупродукт 68. 1-Метокси-9Н-9-карбазолкарбальдегид.
К раствору полупродукта 67 (2,9 г, 15,21 ммоль) в безводном ДМФ (30 мл) при 0°С добавили по каплям при перемешивании оксихлорид фосфора (4,25 мл, 45,64 ммоль), ракционную смесь оставили охлаждаться при комнатной температуре на 30 мин. Реакционную смесь вылили в воду (50 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органический слой промыли водой (3 х 50 мл), промыли солевым раствором (50 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали; в результате получили 2,5 г названного продукта в виде коричневого кристаллического вещества, т.пл.: 143-148°С (разлож).
ИК (№а£ см-1): 3469, 3019, 1691, 1589, 1430, 1266, 1215 и 757.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13, 5): 4.0 (8, 3Н), 7.0-7.1 (й, 1= 7.8 Гц, 1Н), 7.3-7.4 (ΐ, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.4-7.5 (ΐ, 1= 8.1 Гц, 1Н), 7.5-7.6 (ΐ, 1= 8.1 Гц, 1Н), 7.6-7.7 (й, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.9-8.0 (й, 1= 7.5 Гц, 1Н), 8.6-8.7 (й, 1= 7.8Гц, 1Н), 10.3 (8, 1Н).
Полупродукт 69. 4-Бром-1-метокси-9Н-9-карбазолкарбальдегид.
К раствору полупродукта 68 (2,5 г, 11,1 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (25 мл) при 0 °С по каплям добавили раствор брома (0,6 мл, 11,6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл), реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь вылили в воду (50 мл), перемешивали в течение 10 мин, выпавший осадок отфильтровали. Твердый осадок промыли водой (3 х 100 мл) и высушили; в результате получили 3,1 г названного продукта в виде коричневого кристаллического вещества, т.пл.: 142-144 °С (разлож).
ИК (КВг, см-1): 3374, 2926, 1695, 1575, 1448, 1392, 1262, 1013 и 759.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6Д): 4.0 (8, 3Н), 7.2 (й, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.5-7.6 (ΐ, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.6 (й, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.6-7.7 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 8.6-8.7 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.7 (й, 1= 7.5 Гц, 1Н), 10.2 (8, 1Н).
Полупродукт 70. 4-Бром-1-метокси-9Н-карбазол.
К раствору полупродукта 69 (0,6 г, 1,97 ммоль) в этаноле (10 мл), добавили при перемешивании 6 М
- 34 010408 водный раствор №1ОН (3,5 мл), затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Этанол выпарили из реакционной смеси под разрежением и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Органический слой промыли водой (2х20 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали, в результате получили 0,5 г названного продукта в виде густой жидкости.
ИК (ЦеО, см-1): 3463, 2933, 2848, 1573, 1497, 1454, 1402, 1287, 1254, 1099, 1014 и 757.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.0 (8, 3Н), 6.9-7.0 (б, 1= 7.8 Гц, 1Н), 7.2-7.3 (ΐ, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.3 (б, 1= 7.8 Гц, 1Н), 7.4-7.5 (ΐ, 1= 7.4Гц, 1Н), 7.5-7.6 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 8.5 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 11.7(8, 1Н).
Полупродукт 71. 1-Метокси-9Н-4-карбазолкарбальдегид.
К раствору полупродукта 70 (0,5 г, 1,81 ммоль) в обезвоженном натрием эфире (20 мл) при комнатной температуре при перемешивании добавили по каплям 2,5 М н-ВиЫ (5.43 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С и добавили безводной ДМФ (0,42 мл, 5,43 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавили кусочки льда, затем 1 Ν НС1 (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 15 мл). Органический слой промыли солевым раствором (15 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали; получили 0,5 г неочищенного вещества, которое очистили колоночной хроматографией, в результате получили 0,35 г названного соединения в виде белесого твердого вещества, т.пл.: 173-177°С (разлож).
ИК (КВг, см-1): 3246, 1657, 1553, 1290, 1167 и 739.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.2 (8, 3Н), 7.1-7.2 (б, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.3 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.5 (ΐ, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.6 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 7.9 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 9.0 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н),10.2 (8,1Н), 11.8 (8, 1Н).
Полупродукт 72. 1-Метокси 9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору полупродукта 71 (0,3 г, 1,333 ммоль) в смеси ацетон : вода (2:1) (15 мл) при температуре 0°С, добавили сульфаминовую кислоту (0,259 г, 2,666 ммоль); затем добавили раствор хлорита натрия (0,181 г, 2,0 ммоль) в воде (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Ацетон выпарили из реакционной смеси под разрежением и проэкстрагировали этилацететом (2х 25 мл). Органический слой промыли солевым раствором (15 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали; получили 0,3 г неочищенного вещества, которое очистили колоночной хроматографией, в результате получили 0,25 г названного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества, т.пл.: 216-218°С (разлож).
ИК (КВг, см-1): 3461, 2927, 1682, 1566, 1421, 1294, 1263, 1096, 1011 и 741.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.21(8, 3Н), 7.0-7.1 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.1-7.2 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.4 (ΐ, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.5 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 7.8 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.9 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н),11.6 (8, 1Н), 12.6 (8, 1Н).
Полупродукт 73. Производные метилового эфира 1-метокси-9Н-карбазол-4-илкарбоновой кислоты.
К раствору полупродукта 71 (0,3 г, 1,333 ммоль) в смеси ацетон : вода (2:1) (15 мл) при 0 °С, затем добавили сульфаминовую кислоту (0.259 г, 2.666 ммоль), далее раствор хлорита натрия (0,181 г, 2,0 ммоль) в воде (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Ацетон выпарили из реакционной смеси под разрежением и/или проэкстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Органический слой промыли солевым раствором (25 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали; из полученного (0,3 г) неочищенного вещества приготовили суспензию в безводном хлороформе (15 мл), в атмосфере азота добавили тионилхлорид (0,3 мл, 4,0 ммоль), затем две капли безводного ДМФ, реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили безводный метанол (15 мл) и продолжали перемешивание еще 10 мин. Реакционную смесь, абсорбированную на силикагеле, очистили колоночной хроматографией и получили целевые продукты, описанные ниже.
Полупродукт 73. Метиловый эфир 1-метокси-9Н-карбазол-4-илкарбоновой кислоты.
ИК (КВг, см-1): 3326, 2927, 1694, 1623, 1569, 1434, 1299, 1262, 1012, 753 и 646.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 3.94 (8, 3Н), 4.065(8, 3Н), 7.063-7.091 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.112-7.165 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.377-7.427 (ΐ, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.510-7.537 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 7.8-7.83 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.77-8.8 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 11.69 (8, 1Н).
Полупродукт 73Ь. Метиловый эфир 6-хлор-1-метокси-9Н-карбазол-4-илкарбоновой кислоты.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 3.94 (8, 3Н), 4.07 (8, 3Н), 7.11-7.138 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 7.419-7.455 (б, 1= 10.8 Гц, 1Н), 7.52-7.547 (б, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.86-7.887 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.894-8.901 (б, 1= 2.1 Гц, 1Н), 11.91 (8, 1Н).
Полупродукт 73с. Метиловый эфир 8-хлор-1-метокси-9Н-карбазол-4-илкарбоновой кислоты.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 3.94 (8, 3Н), 4.08 (8, 3Н), 7.13-7.19 (т, 2Н), 7.49-7.52 (б, 1= 9.0 Гц, 1Н), 7.86-7.887 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.763-8.79 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 11.79 (8, 1Н).
Полупродукт 74. 1-Этокси-9-тетрагидро-2Н-2-пиранил-9Н-карбазол.
К раствору полупродукта 65 (3,0 г, 11 ммоль) в безводном ДМФ (45 мл) при температуре 0°С при перемешивании добавили порциями гидрид натрия (60% суспензия, 0,64 г, 14 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С, добавили по каплям этилиодид (1,05 мл, 16 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в
- 35 010408 течение 1 ч. Реакционную смесь вылили в ледяную воду (100 мл), добавили 1 N НС1 (50 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 75 мл). Органический слой промыли водой (3 х 50 мл), затем солевым раствором (50 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали; в результате получили 3,4 г названного продукта в виде густой жидкости.
ИК (Ыеа1, см-1): 3400, 2927, 1579, 1455, 1440, 1336, 1262, 1040 и 743.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСС δ): 1.7-1.8 (т, 1Н), 1.8-2.0 (т, 3Н), 2.0-2.1 (т, 1Н), 2.4-2.5 (т, 1Н), 3.8 (!, 1= 11.0 Гц, 1Н), 4.0 (к, 3Н), 4.3 (б, 1= 12.0 Гц, 1Н), 6.6-6.7 (б, 1= 12.0 Гц, 1Н), 6.9-7.0 (б, 1= 7.5 Гц, 1Н),7.17.15 (!, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.15-7.2 (!, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.3-7.4 (!, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.6-7.7 (б, 1= 7.5 Гц, 2Н), 7.9-8.0 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.0-8.1 (б, 1= 8.4 Гц, 2Н).
Полупродукт 75. 1-Этокси-9Н-карбазол.
К раствору полупродукта 74 (6,2 г, 20,99 ммоль) в ТГФ (30 мл), при перемешивании добавили 6 N НС1 (30 мл) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпарили из реакционной смеси под разрежением и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл). Органический слой промыли соляным раствором (40 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали; в результате получили 4,4 г названного продукта в виде густой жидкости.
ИК (Ыеа1, см-1): 669, 755, 929, 1039, 1215, 1257, 1389, 1456, 1507, 1581, 2400, 2942, 3019 и 3473.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.714-1.763 (!, 1=6.9 Гц, 3Н), 4.194-4.262 (ц, 1=6.9 Гц, 2Н), 6.9186.943 (б, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.009-7.060 (!, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.076-7.126 (!, 1= 7.3 Гц, 1Н), 7.297-7.351 (!, 1= 7.4 Гц, 1Н), 7.456-7.482 (б, 1= 7.8 Гц, 1Н), 7.628-7.654 (б, 1= 7.8 Гц, 1Н), 8.009-8.033 (б, 1=7.2 Гц, 1Н), 11.153 (к, 1Н).
Полупродукт 76. 1-Этокси-9Н-9-карбазолкарбальдегид.
К раствору полупродукта 75 (4,4 г, 20, 83 ммоль) в безводном ДМФ (30 мл) при 0°С, при перемешивании добавили по каплям оксихлорид фосфора (5,9 мл, 62,50 ммоль) и рекционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь вылили в воду (50 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органический слой промыли водой (3 х 50 мл), затем солевым раствором (50 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали; в результате получили 5,5 г названного продукта в виде коричневого кристаллического вещества.
ИК (Ыеа1, см-1): 652, 753, 953, 1037, 1160, 1220, 1266, 1308, 1335, 1357, 1404, 1428, 1452, 1591, 1693, 1723 и 2936.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.451-1.496 (!, 1=6.9 Гц, 3Н),4.263-4.332 (ц, 1=6.9Гц, 2Н), 7.2127.237 (б, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.331-7.355 (!, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.417-7.471 (!, 1= 7.7 Гц, 1Н), 7.502-7.557 (!, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.760-7.788 (б, 1= 7.9 Гц, 1Н), 8.139-8.165 (б, 1= 7.8 Гц, 1Н), 8.503-8.530 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 10.204 (к, 1Н).
Полупродукт 77. 4-Бром-1-этокси-9Н-9-карбазолкарбальдегид.
К раствору полупродукта 76 (5,5 г, 23 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (30 мл) при 0°С добавили по каплям при перемешивании раствор брома (1.3 мл, 25.29 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (15 мл) и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь вылили в воду (60 мл), перемешивали в течение 10 мин, затем отфильтровали выпавший твердый осадок. Осадок промыли водой (3 х 100 мл) и высушили; в результате получили 6,2 г названного продукта в виде коричневого кристаллического вещества.
ИК (Ыеа1, см-1): 671, 772, 1020, 1096, 1219, 1246, 1316, 1384, 1594, 2928 и 3368.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.449-1.495 (!, 1=6.9 Гц, 3Н),4.267-4.337 (ц, 1=6.9Гц, 2Н), 7.1937.222 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.495-7.654 (т, 3Н), 8.600-8.628 (б, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8.667-8.691 (б, 1=7.2 Гц, 1Н),10.244 (к, 1Н).
Полупродукт 78. 4-Бром-1-этокси-9Н-карбазол.
К раствору полупродукта 77 (6,2 г, 19,48 ммоль) в этаноле (30 мл) добавили водный раствор 6 М №ОН (3.5 мл), реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Этанол выпарили из реакционной смеси при разрежении и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Органический слой промыли водой (2 х 20 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали; в результате получили 1,7 г названного продукта в виде густой жидкости.
ИК (КВг, см-1): 489, 566, 628, 663, 715, 731, 748, 792, 800, 1039, 1093, 1108, 1207, 1229, 1254, 1286, 1326, 1387, 1409, 1451, 1474, 1487, 1571, 2976 и 3378.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.443-1.490 (!, 1=6.9 Гц, 3Н), 4.208-4.278 (ц, 1=6.9 Гц, 2Н), 6.9026.930 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.175-7.243 (т, 2Н), 7.403-7.453 (!, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.529-7.555 (б, 1= 7.8 Гц, 1Н), 8.494-8.522 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 11.554 (к, 1Н).
Полупродукт 79. 1-Этокси-9Н-4-карбазолкарбальдегид.
К раствору полупродукта 78 (1,5 г, 5,169 ммоль) в эфире (30 мл), высушенном наирием, при комнатной температуре при перемешивании добавили по каплям 2.5 М н-ВиЫ (41,35 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С и добавили безводный ДМФ (3,20 мл, 41,35 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавили кусочки льда, затем 1 N НС1 (10 мл) и проэкстра
- 36 010408 гировали этилацетатом (3 х 15 мл). Органический слой промыли солевым раствором (15 мл), высушили над №28О4 и сконцентрировали; получили 0,9 г неочищенного продукта, который очистили колоночной хроматографией; в результате получили 0,75 г названного соединения в виде белесого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 505, 566, 578, 633, 667, 710, 740, 777, 788, 882, 944, 1029, 1052, 1106, 1191, 1271, 1292, 1325, 1325, 1391, 1419, 1456, 1469, 1552, 1609, 1623, 1658, 2870, 2931, 2957 и 3197.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.500-1.547 ((, 1=7.0 Гц,3Н), 4.374-4.442 (ц, 1=6.9Гц, 2Н), 7.1437.230 (т, 2Н), 7.409-7.464 ((, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.557-7.585 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.799-7.825 (б, 1= 7.8 Гц, 1Н), 8.993-9.021 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 10.144 (к,1Н),11.713 (к, 1Н).
Полупродукт 80. Производные метилового эфира 1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты.
К раствору полупродукта 79 (0,75 г, 3,318 ммоль) в смеси ацетона и воды в соотношении 2:1 (15 мл) при 0°С добавили сульфаминовую кислоту (0,61 г, 6,276 ммоль), затем добавили раствор хлорита натрия (0,43 г, 4,707 ммоль) в воде (5 мл) и премешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Ацетон выпарили из реакционной смеси при разрежении, остаток проэкстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Органический слой промыли солевым раствором (25 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали; получили 0,81 г вещества, содержащего смесь ожидаемого соединения и его 6хлорзамещенного изомера. К раствору вышеназванной смеси изомеров (0,8 г) в безводном хлороформе (15 мл) добавили тионил хлорид (0,69 мл), затем ввели в смесь две капли безводного ДМФ при 25°С при отсутствии воды. После полного превращения кислоты в кислотный хлорид к реакционной смеси добавили метонол (15 мл) при 25°С в атмосфере азота; реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь, абсорбированную на силикагеле, очистили колоночной хроматографией и получили метиловый эфир 1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (475 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета и метиловый эфир 6-хлор-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (91 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Полупродукт 80а. Метиловый эфир 1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты.
ИК (КВг, см-1): 491, 524, 595, 637, 743, 758, 779, 953, 1043, 1095, 1127, 1141, 1202, 1228, 1260, 1281, 1308, 1359, 1389, 1406, 1438, 1485, 1513, 1566, 1608, 1621, 1677, 2971 и 3403.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.479-1.524 ((, 1=6.9 Гц, 3Н), 3.930 (к,3Н), 4.309-4.377 (ц, 1=6.9 Гц, 2Н), 7.042-7.071 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.107-7.157 ((, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.375-7.425 ((, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.533-7.559 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.778-7.807 (б, 1-8.7 Гц, 1Н), 8.763-8.790 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 11.564 (к, 1Н).
Полупродукт 80Ь. Метиловый эфир 6-хлор-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты.
ИК (КВг, см-1): 466, 569, 638, 725, 745, 774, 801, 886, 917, 970, 1026, 1043, 1065, 1104, 1120, 1135, 1184, 1197, 1223, 1259, 1309, 1361, 1390, 1429, 1444, 1459, 1569, 1612, 1725, 2930, 2973 и 3418.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.475-1.522 ((, 1=6.9Гц, 3Н), 3.932 (к, 3Н),4.317-4.387 (ц, 1=6.9 Гц, 2Н), 7.089-7.117 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.417-7.453 (бб, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.544-7.573 (6,1=8.7 Гц, 1Н), 7.836-7.864 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.891-8.897 (б, 1=1.8 Гц, 1Н), 11.781 (к, 1Н).
Полупродукт 81. Метиловый эфир 6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазол карбоновой кислоты.
К раствору полупродукта 73Ь (500 мг, 1.727ммоль) в безводном ДМФ (10 мл), в атмосфере Ν2, добавили 60 % гидрида натрия (113.05 мг, 2.591 ммоль) при температуре 0 °С и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 15 мин и при температуре 25°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавили 4-фторбензилбромид (0,22 мл, 1,727 ммоль) при 0°С, перемешивали в течение 15 мин при 0°С, а затем при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь вылили в ледяную воду и подкислили раствор 1Ν НС1. Соединение проэкстрагировали этилацетатом (2х 10 мл), объединили органические слои и промыли водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 396 мг названного соединения в виде твердого вещества кремового цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 3.943 (к, 3Н), 3.968 (к, 3Н), 5.932 (к, 2Н), 7.045-7.078 (т, 4Н), 7.1567.183 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.481-7.516 (бб, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.705-7.734 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.853-7.880 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.902-8.910 (б, 1=2.4 Гц, 1Н).
Полупродукт 82. 6-Хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору полупродукта 81 (394 мг, 0,991 ммоль) в 5 мл метанола добавили 5 мл 50% раствора гидроксида натрия и нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Из реакционной смеси выпарили метанол при разрежении, водный слой подкислили 1 Ν НС1 и отфильтровали; в результате получили 324 мг названного соединения в виде белесого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 3.961 (к, 3Н), 5.931 (к, 2Н), 7.049-7.078 (т, 4Н),7.135-7.163 (б, 1=8.4 Гц, 1Н),7.469-7.498 (бб, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.687-7.716 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.846-7.874 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.9928.998 (б, 1=1.8 Гц, 1Н).
Полупродукт 83. 4-Гидроксибензотиофен.
н-Бутиллитий (26.25 г, 406 ммоль, 175 мл 2.4 М раствора в гексане) добавили при перемешивании к раствору дибензотиофена (25 г, 135,7 моль) в безводном ТГФ (200 мл) при 0°С в течение 1 ч в атмосфере
- 37 010408 безводного Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и пропускали сквозь смесь осушенный газообразный кислород в течение 5 ч. Эту реакционную смесь медленно вылили на холодную 1 N ИС1 (500 мл). Органический слой отделили, а водный слой проэкстрагировали этилацететом (3х 500 мл). Органические слои смешали и сконцентрировали досуха; получили неочищенный продукт (32 г). Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 9 г (33%), светло-коричневое твердое вещество.
!Н-ЯМР: (СЭС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 5.30 (б, 1Η), 6.90 (б, 1Η), 7.40 (ΐ, 1Η), 7.50 (т, 2Η), 7.80 (б, 1Η), 7.85 (т, 1Н) и 8.22 (т, 1Н).
Полупродукт 84. 4-Метоксидибензотиофен.
К раствору полупродукта 83 (1,2 г, 6 ммоль) в сухом ацетоне (10 мл) добавили К2СО3 (1.65 г, 12 ммоль), затем диметилсульфат (1,5 г, 12 ммоль), реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промыли водой, солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили неочищенный продукт, который затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле; в результате получили светло-желтое твердое вещество. Выход: 0,88 г (68,75%).
!Н-ЯМР: (СЭС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 4.03 (б, 3Н), 6.92 (б, 1Η), 7.24-7.45 (т1хеб, 3Η), 7.78 (б, 1Η), 7.87 (т, 1Н), 8.12 (т, 1Η).
Полупродукт 85. 1-Бром-4-метоксидибензотиофен.
К раствору полупродукта 84 (0,88 г, 4,1 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (40 мл) по каплям добавили раствор брома (0,66 г, 4,1 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь вылили в ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровали и высушили. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле; в результате получили белое твердое вещество. Выход: 0,88 г (73%), т.пл.: 108-110°С.
!Н-ЯМР: (СЭС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 4.02 (б, 3Η), 6.77 (б, 1Η), 7.50 (т, 2Η), 7.55 (б, 1Η), 7.88 (т, 1Н), 9.17 (т, 1Η).
Полупродукт 86. 4-Метоксидибензотиофен-1-карбоновая кислота.
н-Бутиллитий (3,4 ммоль, 1,45 мл 2.4 М раствора в гексане) добавили при перемешивании к раствору полупродукта 85 (0,8 г, 2,7 ммоль) в безводном эфире (30 мл) при 0°С в атмосфере сухого Ν2. Через 20 мин при той же температуре начали пропускать сквозь реакционную смесь осушенный газообразный СО2 и пропускали его в течение 1 ч. Эту реакционную смесь вылили на охлажденную до температуры льда 1 N ИС1 (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом. Слой, содержащий этилацетат, промыли раствором 5% №1ИСО3 (50 мл). Слой, содержащий №1ИСО3 подкислили 1 N ИС1, выпавший белый осадок промыли водой и высушили; в результате был получен чистый продукт. Выход: 0.41 г (60%), т.пл.: 248249°С !Н-ЯМР: (СЭС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 4.11 (б, 3Η), 6.94 (б, 1Η), 7.25-750 (т, 2Η), 7.90 (бб, 1Н), 8.15 (б,1И), 8.92 (бб,1И).
Полупродукт 87. Метиловый эфир 4-метоксидибензотиофен-1-карбоновой кислоты.
К раствору полупродукта 86 (1,5 г, 5,8 ммоль) в сухом бензоле (25 мл) добавили каплю безводного ДМФ и оксалилхлорид (0,75 мл, 8,7 ммоль) в атмосфере Ν2. Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавили к реакционной смеси сухой метанол (5 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Реакционную смесь сконцентрировали добезводна, получили неочищенный продукт, который затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве градиента этилацетат и петролейный эфир. Выход: 1.42 г.
!Н-ЯМР: (СЭС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 4.075 (б, 3Н), 4.04 (б, 3Н), 6.9 (б, 1Η), 7.2-75 (т, 2Η), 7.90 (б, 2Η), 8.6 (б, 1Η).
Полупродукт 88. 4-Циклопентилоксидибензотиофен.
К раствору полупродукта 83 (2 г, 9,98 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (2,8 г, 20 ммоль) и циклопентилбромид (3,72 г, 25 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали в течение 5 ч при 80°С до завершения реакции. Реакцию в смеси прекратили, добавив воду, и проэкстрагировали этилацетатом, получили неочищенный продукт, который затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле, в результате получили клейкое твердое вещество. Выход: 1.45 г (54%) !И-ЯМР: (СЭС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 1.62-1.70 (т, 2Н), 1.80-2.10 (т, 6Н), 5.00 (т, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 7.307.45 (т1хеб, 3Н), 7.72 (б, 1Н), 7.85 (т, 1Н) и 8.11 (т, 1Η).
Полупродукт 89.1-Бром-4-циклопентиоксидибензотиофен.
К раствору полупродукта 88 (1,4 г, 5,21 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (40 мл) добавили по каплям раствор брома (0,26 мл, 5,21 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) при комнатной температуре. Через час реакционную смесь вылили в ледяную воду. Вещество, выпавшее в осадок, отфильтровали и высушили. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле; в результате получили белое твердое вещество. Выход: 1,7 г (77%), белое твердое вещество, т.пл.: 110-112°С.
- 38 010408
Ή-ЯМР: (СПС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 1.65-1.70 (т, 2Н), 1.82-2.00 (т, 6Н), 4.96 (т, 1Н), 6.77 (б, 1Н), 7.45-7.50 (т, 2Н), 7.54 (б, 1Н), 7.85 (т, 1Н) и 9.15 (т, 1Н).
Полупродукт 90. 4-Циклопентоксидибензотиофен-1-карбоновая кислота.
н-Бутиллитий (3,4 ммоль, 1,45 мл 2.4 М раствора в гексане) добавили при перемешивании к раствору полупродукта 89 (1 г, 2,87 ммоль) в безводном эфире (30 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Через 20 мин при той же температуре сквозь реакционную смесь начали пропускать осушенный газообразный СО2, и пропускали его в течение 1 ч. Эту реакционную смесь вылили на охлажденную до температуры льда 1 Ν НС1 (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом. Слой, содержащий этилацетат, промыли раствором 5% №НСО3 (50 мл). Слой, содержащий ИаНСО3, подкислили 1 N НС1, выпавший белый осадок промыли водой и высушили; в результате был получен чистый продукт. Выход: 0.52 г, (58%), белое твердое вещество, т.пл.: 205-206°С.
Ή-ЯМР: (СПС13+1 капля ДМСО-б6, 300 МГц, ТМ8, δ): 1.50-1.60 (т, 2Н), 1.69-1.80 (т, 6Н), 4.88 (т, 1Н), 6.72 (б, 1Н), 7.19-7.3 (т, 2Н), 7.65-7.68 (бб, 1Н), 7.76 (б, 1Н), и 8.67 (т, 1Н).
Полупродукт 91. 4-Этоксидибензотиофен.
Гидрид натрия (50% дисперсия, 0,24 г, 0,01 моль, 1 экв) добавляли к раствору полупродукта 83 (2 г, 0,01 моль, 1 эк) в 10 мл (безводного) ДМФ при 0°С в течение 30-35 мин, затем добавили этилиодид (3,2 г, 0,02 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем реакцию завершили добавлением этилацетата, промыли водой и солевым раствором. Органический слой сконцентрировали, получили неочищенный продукт, который затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 2 г.
ИК (КВг, см-1): 3685, 3400, 3067, 3019, 2986, 2932, 2400, 1906, 1601, 1570, 1459, 1485, 1475, 1442, 1392, 1306, 1322, 1263, 1216, 1087, 1119, 1052, 755 и 669.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 1.52 (ί, 3Н), 4.25 (ц, 2Н), 6.88 (б, 1Н), 7.34-7.45 (т1хеб, 3Н), 7.73 (б, 1Н), 7.82-7.88 (т, 1Н), 8.07-8.12 (т, 1Н)
Полупродукт 92. 1-Бром-4-этоксидибензотиофен.
К раствору полупродукта 91 (1,7 г, 7,45 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (40 мл) добавили по каплям раствор брома (0,38 мл, 7,45 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь вылили в ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровали и высушили. Неочищенный продукт очистили затем колоночной хроматографией на силикагеле; в результате получили желтое твердое вещество. Выход: 2 г.
ИК (КВг, см-1): 3330, 2970, 2882, 1557, 1471, 1433, 1394, 1360, 1309, 1294, 1250, 628.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 1.53 (ί, 3Н), 4.25 (ц, 2Н), 6.75 (б, 1Н), 7.47-7.50 (т, 2Н), 7.56 (б, 1Н), 7.85-7.88 (т, 1Н), 9.14-9.17 (т, 1Н).
Полупродукт 93. 4-Этокси дибензотиофен-1-карбоновая кислота.
н-Бутиллитий (6,5 ммоль, 2,78 мл, 2.4 М раствор в гексане) добавили при перемешивании к раствору полупродукта 92 (1,98 г, 6,51 ммоль) в безводном эфире (30 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Через 20 мин сквозь реакционную смесь при той же температуре начали пропускать осушенный газообразный СО2 и пропускали его в течение 1 ч. Эту реакционную смесь вылили на охлажденную до температуры льда 1 Ν НС1 (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом. Слой, содержащий этилацетат, промыли раствором 5% №НСО3 (50 мл). Слой, содержащий ИаНСО3, подкислили 1 N НС1, выпавший белый осадок промыли водой и высушили; в результате был получен чистый продукт. Выход: 0,7 г белого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 3069, 2937, 2978, 2682, 1683, 1583, 1553, 1442, 1392, 1295, 1238, 1271, 1163, 1129, 1116, 1066, 756, 703, 643, 518.
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц, ТМ8, δ): 1.47 (ί, 3Н), 4.37 (ц, 2Н), 7.18 (б, 1Н), 7.46-7.58 (т, 2Н), 7.87 (б, 1Н), 8.07(б, 1Н), 8.69 (б, 1Н)
Полупродукт 94. 4-Бензилоксидибензотиофен.
Гидрид натрия (50% дисперсия, 0,24 г, 0,01 моль, 1 экв) добавили к раствору полупродукта 83 (2 г, 9,9 ммоль) в 10 мл (безводного) ДМФ при 0°С в течение 30-35 мин, затем добавили бензилбромид (1,88 г, 9,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем реакцию завершили добавлением этилацетата, промыли водой и солевым раствором. Органический слой сконцентрировали, получили неочищенный продукт, который затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 2,6 г.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 5.29 (8, 2Н), 6.94 (б, 1Н), 7.31-7.50 (т1хеб, 8Н), 7.75 (б, 1Н), 7.85 (т, 1Н) и 8.11 (т, 1Н).
Полупродукт 95. 1-Бром-4-бензилоксидибензотиофен.
К раствору полупродукта 94 (2,6 г, 8,96 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (40 мл) добавили по каплям раствор брома (0,46 мл, 8,96 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь вылили в ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровали и высушили. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле; в результате получили белое твердое вещество. Выход: 2,6 г.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 5.28 (8, 2Н), 6.79 (б, 1Н), 7.32-7.39 (т, 3Н), 7.45-7.52 (ттхеб, 5
- 39 010408
Н), 7.86 (т, 1Н) и 9.15 (т, 1Н).
Полупродукт 96. 4-Бензилоксидибензотиофен-1-карбоновая кислота.
н-Бутиллитий (5,4 ммоль, 2,31 мл, 2.4 М раствора в гексане) добавили при перемешивании к раствору полупродукта 95 (2 г, 5,42 ммоль) в безводном эфире (30 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Через 20 мин сквозь реакционную смесь при той же температуре начали пропускать осушенный газообразный СО2, и пропускали его в течение 1 ч. Эту реакционную смесь вылили на охлажденную до температуры льда 1 N НС1 (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промыли раствором 5% NаНСОз (50 мл). Слой, содержащий NаНСОз, подкислили 1 N НС1, выпавший белый осадок промыли водой и высушили; в результате был получен чистый продукт. Выход: 0,5 г белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц, ΤΜ8, δ): 5.38 (к, 2Н), 6.96 (б, 1Н), 7.34-7.43 (смесь, 7Н), 7.88 (б, 1Н), 8.07 (б, 1Н) и 8.89 (б, 1Н).
Полкпродукт 97. 4-Этилдибензотиофен.
н-Бутиллитий (108 ммоль, 46 мл, 2.4 М раствор в гексане) добавили при перемешивании к раствору дибензотиофена (10 г, 54 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) при 0°С в атмосфере N2. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, затем охладили до -70°С и в течение ночи при перемешивании при комнатной температуре добавляли по каплям раствор этилиодида в безводном ТГФ. Эту реакционную смесь вылили в охлажденную 1 N НС1 (200 мл). Органический слой отделили и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 500 мл). Органические слои смешали и сконцентрировали досуха, получили неочищенный продукт, который очистили колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 9.72 г (84.81%) в виде белесого твердого вещества.
Ή-ЯМР: (ДМСО, 300 МГц, ΤΜ8, δ): 1.34 (ΐ, 3Н), 2.87 (ц, 2Н), 7.37 (б,1Н), 7.44-7.52 (т1хеб, 3Н), 8.02 (т, 1Н), 8.19 (б, 1Н) и 8.33 (т, 1Н).
Полупродукт 98. 6-Этил-4-гидроксидибензотиофен.
н-Бутиллитий (18,8 ммоль, 8,04 мл, 2.4 М раствор в гексане) добавили при перемешивании к раствору полупродукта 97 (2 г, 9,4 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) при 0°С в атмосфере N в течение 30 мин. Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем пропускали сквозь реакционную смесь осушенный кислород в течение более чем 5 ч. Эту реакционную смесь вылили медленно в охлажденную 1 N НС1 (50 мл). Органический слой отделили и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 500 мл). Органические слои смешали и сконцентрировали досуха, получили неочищенный продукт (32 г), который очистили колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 0.5 г (23%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР: (СЭС13, 300 МГц, ΤΜ8, δ): 1.42 (ΐ, 3Н), 2,95 (ц, 2Н), 5.32 (к, 1Н), 6.86 (б, 1Н), 7.29 (т1хеб, 2Н), 7.41 (ΐ, 1Н), 7.75 (б, 1Н), 7.97 (б, 1Н).
Полупродукт 99. 6-Этил-4-метоксидибензотиофен.
Гидрид натрия (50% дисперсия, 0,06 г, 2,60 ммоль) добавили к раствору полупродукта 98 (0,5 г, 2,2 ммоль) в 10 мл (сухой) ДМФ при 0°С в течение 30-35 мин, затем добавили метилиодид (0,62 г, 4,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем реакцию завершили добавлением этилацетата, органический слой промыли водой и солевым раствором. Органический слой сконцентрировали, получили неочищенный продукт, который затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 0,5 г (97%). Твердое вещество белесого цвета.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц, ΤΜ8, δ): 1.41 (ΐ, 3Н), 2.95 (ц, 2Н), 4.03 (к, бН), 6.90 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.37-7.45 (т, 2Н), 7.74 (б, 1Н), 7.97 (б, 1Н).
Полупродукт 100. 6-Этил-4-метоксидибензотиофен-1-карбальдегид.
К раствору полупродукта 99 (0,15 г, 0,61 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) добавили 8пС14 (0.1 г, 0.418 ммоль), затем добавили по каплям раствор дихлор(метокси)метана (0,005 г, 0,478 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. После добавления реагентов реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали хлороформом, затем сконцентрировали; в результате получили неочищенный продукт, который затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 0,09 г (52%), белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц, ΤΜ8, δ): 1.43 (ΐ, 3Н), 2.98 (ц, 2Н), 4.13 (к, 3Н), 7.02 (б, 1Н), 7.37 (б, 1Н), 7.47 (1,1Н), 7.99 (б, 1Н), 8.96 (б, 1Н) и 10.51 (к, 1Н).
Полупродукт 101. 6-Этил-4-метокси-дибензотиофен-1-карбоновая кислота.
К смеси полупродукта 100 (0,008 г, 0,29 ммоль) и смеси ацетон-вода (2:1, 50 мл) добавили сульфаминовую кислоту (0,043 г, 0,44 ммоль), далее добавили 4 порциями хлорит натрия (0,04 г, 0,44 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Ацетон выпарили, затем реакционную смесь проэкстрагировали этилацетатом. Слой, содержащий этилацетат, сконцентрировали и получили неочищенный продукт, который затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 0,05 г (62%), белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц, ΤΜ8, δ): 1.43 (ΐ, 3Н), 2.97 (ц, 2Н), 4.11 (к, 3Н), 6.92(6, 1Н), 7.33 (б, 1Н), 7.42 (1,1Н), 8.11 (б, 1Н) и 8.73 (б, 1Н).
Полупродукт 102. Метиловый эфир 4-гидроксидибензотиофен-1-карбоновой кислоты.
- 40 010408
Кусочки сухой алюминиевой фольги (0,039 г, 1,44 ммоль) и иод (0,59 г, 4,6 ммоль) в С82 нагревали с обратным холодильником до исчезновения иодного окрашивания. К этому раствору при перемешивании добавили по каплям раствор полупродукта 87 (0,2 г, 0,7 ммоль) в С82 при комнатной температуре. После добавления реагентов реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлажденную реакционную смесь вылили на колотый лет и проэкстрагировали этилацетатом. Из этилацетатного слоя при концентрировании выделили неочищенный продукт, который затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 0,17 г (93%), белое твердое вещество.
’Н-ЯМР: (СБС13, 300 МГц, ΤΜ8, δ): 4.04 (5, 3Н), 5.91 (Ьг 5, 1Η), 6.84 (б, 1Н), 7.40-7.50 (р, 2Н), 7.77 (б, 1Η), 7.87 (б, 1Η), и 8.59 (б, 1Η).
Полупродукт 103. Метиловый эфир 4-дифторметоксидибензотиофен-1-карбоновой кислоты.
К раствору полупродукта 102 (0,2 г, 4,16 ммоль) в безводном ДМФ, добавили ΝαΗ (0.2 г 50% масляной дисперсии, 4,16 ммоль) при 0°С, и перемешивали в течение 30 мин при 50°С. Через эту реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре пропускали газообразный СНР2С1. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Из этилацетатного слоя при концентрировании выделился неочищенный продукт, который затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 0,15 г (70%).
’Н-ЯМР: (СБС1з, 300 МГц, ΤΜ8, δ): 4.06 (5, 3Н), 6.73 (ί, 1=72.6 Гц, 1Н), 7.21 (б, 1Η), 7.44-7.50 (т, 2Η), 7.78 (б, 1Η), 7.87 (б, 1Η) и 8.47 (б, 1Η).
Полупродукт 104. 4-Дифторметоксидибензотиофен-1-карбоновая кислота.
Полупродукт 103 (0,14 г, 0,5 ммоль) подвергли гидролизу в присутствии КОН (0,05г, 0,99 ммоль) в МеОН (5 мл) и воде (5 мл) при 50°С в течение 2 ч. Затем МеОН удалили и реакционную смесь подкислили 1 Ν НС1 и проэкстрагировали этилацетатом. Из сконцентрированного этилацетатного слоя выделили чистый продукт. Выход: 0,12 г (87%), т.пл.: 196-198°С.
’Н-ЯМР: (СОС13, 300 МГц, ΤΜ8, δ): 6.77 (ί, 1=72 Гц, 1Н), 7.26 (б, 1Н), 7.45-7.50 (т, 2Н), 7.90 (б, 1Н), 8.06 (б, 1Н) и 8.79 (б, 1Н).
Далее представлены примеры репрезентативных соединений по настоящему изобретению; данные примеры никак не ограничивают настоящего изобретения.
Пример 1. Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид
ОМе
Суспензию полупродукта 4 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К предварительно промытой суспензии гидрида натрия (9,0 мг, 1,5 экв., 0,61 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (2 мл) добавили по каплям раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридин (68 мг, 0,41 ммоль) в ДМФ (2 мл) при -10°С. Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида в ТУФ (2 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% НС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. После выпаривания растворителя и промывки образовавшегося осадка метанолом получили Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо [Ь,б]фуран-1карбоксамид в виде белого твердого вещества (15 мг); т.пл.: 302°С.
ИК (КВг) 3171, 2974, 1654, 1607, 1491, 1450, 1293, 1202, 1098, 1011, 756 см-’.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.07 (5, 3Н), 7.32 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.34 (ί, 1Н, 1 = 8.4 Гц), 7.52 (ί, 1Н,1=8.1Гц), 7.74 (б, 1Н, 1= 8.1 Гц ), 7.89 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 8.41 (б, 1Н, 1= 8.1 Гц), 8.77 (5,2Н), 10.8 (5,1Н).
Пример 2. Ν-(3, 5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-Ы1-оксид
Суспензию Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (200 мг, 0,518 ммоль) (пример 1) и м-хлорпербензойной кислоты (50-55%) (880 мг, 2.5 ммоль) в хлороформе (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический растворитель отогнали под вакуумом и образовавшийся осадок очистили колоночной хроматографией с использованием 20% ацетон-хлороформа в
- 41 010408 качестве элюента; в результате получили 150 мг N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь,ά]фуран-
1-карбоксамид-Ы1-оксида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 265-270°С
ИК(КВг) 3214, 3060, 3007, 2931, 1655, 1474, 1454, 1282, 1245, 1099, 1011, 751 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.07 (к, 3Н), 7.33 (ά, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.35 (!, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.55 (!, 1НД=
8.1 Гц), 7.74 (ά, 1Н, 1= 8.1 Гц), 7.88 (ά, 1Н, 1= 8.4 Гц), 8.41 (ά, 1НД= 8.1 Гц), 8.76 (к, 2Н), 10.64 (к, 1Н). Пример 3. Х-(Пирид-4-ил)-4-метоксидибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 4 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К раствору вышеназванного ацилхлорида (0,249 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавили раствор 4-аминопиридина (22 мг, 0,249 ммоль) и диизопропилэтиламина (50 мг, 0,49 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили водой (25 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (15 мл х 3). Экстракт сконцентрировали под вакуумом и образовавшийся осадок очистили колоночной хроматографией с использованием 15% ацетон-хлороформа в качестве элюента; в результате образовалось 20 мг Х-(пирид-4-ил)-4-метоксидибензо[ЬД]фуран-1карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 215°С.
ИК (КВг) 3294, 2923, 2852, 1657, 1585, 1411, 1281, 1096, 814 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) 5 4.15 (к, 3 Н), 7.04 (ά, 1Н, 1 = 8.4 Гц), 7.39 (!, 1Н, 1 = 8.4 Гц), 7.53 (!, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.65 (т, 4Н), 7.93 (Ьг к, 1Н), 8.36 (ά, 1Н, 1= 7.2 Гц), 8.61 (Ьг к, 2Н).
Пример 4. Х-(Пирид-4-ил)-4-метоксидибешо[ЬД]фуран-1-карбоксамид-Х 1-оксид
ОМе
Суспензию Х-(пирид-4-ил)-4-метоксидибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамида (150 мг, 0,47 ммоль) (пример 3) и м-хлорпербензойной кислоты (50-55%) (406 мг, 2,3 ммоль) в хлороформе (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После испарения хлороформа образовавшийся осадок промыли насыщенным растором бикарбоната натрия, водой, высушили, а затем очистили колоночной хроматографией с использованием 20% ацетон-хлороформенной смеси в качестве элюента; в результате получили 70 мг N-(пирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь,ά]фуран-1-карбоксамид-N1-оксида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 246-251°С;
ИК (КВг): 3207, 3116, 3056, 2931, 2840, 2797, 1678, 1626, 1603, 1530, 1485, 1458, 1439, 1391, 1330, 1277, 1214, 1174, 1122, 1099, 1023, 851, 829, 791, 749 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.07 (к, 3Н), 7.32 (ά, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.34 (!, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.56 (!, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.65 (т, 2Н), 7.84 (ά, 2Н, 1= 7.2 Гц), 8.18 (ά, 2Н, 1= 7.2 Гц), 8.30 (ά, 1Н, 1= 8.4 Гц), 10.96 (к, 1Н).
Пример 5. Ы-(2-хлорпирид-3 -ил)-4-метоксидибензо [Ь^фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 4 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К предварительно промытой суспензии гидрида натрия (41 мг, 2,5 экв., 1,0 моль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (4 мл) добавили по каплям раствор
2-хлоро-3-аминопиридин (79 мг, 0,61 ммоль) в ДМФ (4 мл) при -10°С. Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида в ТГФ (2 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% НС1, 5% раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. После испарения растворителя образовался неочищенный твердый осадок, который затем очистили колоночной хроматографией с использованием смеси 5% ацетон-хлороформ в качестве элюента, в результате получили Ы-(2-хлорпирид-3-ил)-4-метоксидибензо[Ь,ά]фуран-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (30 мг); т.пл.: 192°С.
ИК (КВг): 3254, 2924, 1651, 1579, 1525, 1505, 1451, 1389, 1297, 1283, 1202, 1098, 1010, 748 см-1.
Ή ЯМР: (300 МГц, ДМСО) δ 4.07 (к, 3Н), 7.34 (т, 2Н), 7.54 (т, 2Н), 7.88 (ά, 1Н, 1 = 8.4 Гц), 7.86 (ά,
- 42 010408
1Η, 1= 7.86 Гц), 8.20 (б, 1Η, 1= 7.8 Гц), 8.32(6, 1Η, 1= 4.8 Гц), 10.36 (8, 1Η). Пример 6. №(4-Фторфенил)-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 4 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К раствору 4-фторанилина (45 мг, 0,406 ммоль) и диизопропилэтиламина (79 мг, 0,6 моль) в сухом ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавили вышеназванный раствор ацилхлорида (0,406 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10-12 ч. Реакционную смесь разбавили 5% водным раствором соляной кислоты (10 мл) для осаждения продукта. Продукт промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой и петролейным эфиром. Осадок высушили и очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси петролейный эфир : этилацетат (8:2) в качестве элюента для получения 10 мг №(4-фторфенил)-4-метоксидибензо[Ь,б] фуран 1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: 246°С.
ИК (КВг) 3304, 2923, 1646, 1604, 1509, 1406, 1296, 1278, 1096, 823, 831 см -1.
'|| ЯМР (300 МГц, ГОСТ) 5 4.11 (8, 3Н), 6.99 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.11 (ΐ, 2Η, 1= 8.7 Гц), 7.32 (ΐ, 1Η, 1= 7.8 Гц), 7.5 (ΐ, 1Η, 1= 7.8 Гц ), 7.60 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц), 7.64 (б, 2Η, 1= 7.2 Гц), 7.65 (б, 1Η, 1= 7.8 Гц), 7.81 (8, 1Η), 8.35 (б, 1Η, 1= 7.8 Гц).
Пример 7. №(Пирид-3-ил)-4-метоксидибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 4 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. Раствор ацилхлорида (0,61 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавили к раствору 3-аминопиридина (57 мг, 0,61 ммоль) и диизопропилэтиламина (157 мг, 1,32 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили водой (25 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (15 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под вакуумом и очистили осадок колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 15% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 60 мг №(пирид-3-ил)-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 226°С.
ИК (КВг): 3272, 2936, 1646, 1582, 1520, 1484, 1409, 1340, 1286, 1204, 1180, 1117, 1069, 826, 703 см-1.
!Н-ЯМР: (300 МГц, ДМСО): δ 4.20 (8, 3Η), 7.45 (б, 2Η, 1= 8.1 Гц), 7.99 (ΐ, 2Η, 1= 7.2 Гц), 8.27 (б, 1Η, 1= 8.1 Гц), 8.35 (8, 1Η), 8.44 (б, 1Η, 1= 6.9), 8.95 (Ьг 8, 1Η), 9.37 (8, 1Η), 10.76 (8, 1Η).
Пример 8. №(Пирид-3 -ил)-4-метоксидибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид^ 1-оксид
Суспензию №(пирид-3-ил)-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (50 мг, 0,15 ммоль) (пример 8) и м-хлорпербензойной кислоты (50-55%) (135 мг, 0,78 ммоль) в хлороформе (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После испарения хлороформа образовавшийся осадок промыли насыщенным растором бикарбоната натрия, водой, высушили, а затем очистили колоночной хроматографией с использованием смеси 20% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 15 мг №(пирид-3-ил)-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-№-оксида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 239-241°С.
ИК (КВг): 2931, 2840, 2797, 2389, 1678, 1626, 1603, 1530, 1511, 1485, 1439, 1395, 1313, 1277, 1294, 1214, 1203, 1174, 1099, 1122, 1036, 851, 749 см-1.
'Н ЯМР: (300 МГц, ДМСО): δ 4.06 (8, 3Н), 7.29-7.39 (т, 3Н), 7.56 (ΐ, 1Η, 1= 7.5 Гц), 7.85 (б, 2Η, 1=
7.5 Гц), 7.94 (ΐ, 1Η, I = 8.1 Гц), 8.18 (б, 2Η, 1= 7.5 Гц), 8.31 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц), 10.96 (8,1Η).
Пример 9. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилдибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид
- 43 010408
Суспензию полупродукта 8 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К предварительно промытой суспензии гидрида натрия (27 мг, 2,0 экв., 1,16 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (2 мл) добавили по каплям раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (94 мг, 0,58 ммоль) в ДМФ (2 мл) при -10°С. Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида (0,58 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% НС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. После выпаривания растворителя под вакуумом и промывки образовавшийся осадок очистили колоночной хроматографией с использованием смеси 12% этилацетат : хлороформ в качестве элюента; в результате получили №(3,5-дихлорпирид4-ил)-4-метокси-8-трифторметилдибензо[Ь,й]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (80 мг), т.пл.: 298°С.
ИК (КВг): 3203, 2936, 2848, 1669, 1554, 1489, 1392, 1327, 1286, 1217, 1166, 1117, 1105, 809 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.11 (8, 3Н), 7.44 (й, 1Н, 1 = 8.7 Гц), 7.91 (й, 1Н, 1= 8.7 Гц), 8.0 (й, 1Н, 1= 8.7 Гц), 8.8 (8, 2Н), 8.87 (8, 1Н), 10.94 (8, 1Н).
Пример 10. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилдибензо[Ь,й]фуран-1-карбоксамид-Ы1-оксид
Суспензию №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилдибензо[Ь,й]фуран-1-карбоксамида (70 мг, 0,175 ммоль) (пример 10) и м-хлорпербензойной кислоты (50-55%) (121 мг, 0,703 ммоль) в хлороформе (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После испарения хлороформа образовавшийся осадок промыли насыщенным растором бикарбоната натрия, водой, высушили, а затем очистили колоночной хроматографией с использованием смеси 25% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 18 мг №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилдибензо [Ь,й]фуран-1-карбоксамид-Ы1-оксида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 272°С
ИК(КВг) 3184, 3067, 2934, 1658, 1537, 1479, 1429, 1326, 1284, 1241, 1165, 1107,896 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) 5 4.10 (8, 3 Н), 7.43 (й, 1 Н, 1= 8.7 Гц), 7.91-8.02 (Ьг т, 3Н) 8.77 (8, 2Н), 8.87 (8, 1Н), 10.74 (8, 1Н).
Пример 11. №(Пирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметил дибензо [Ь,й]фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 8 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий кислый хлорид. К раствору 4-аминопиридина (52 мг, 0,645 ммоль) и лиизопропилэтиламина (0,3 мл) в безводном ТГФ (3 мл) добавили раствор кислого хлорида (0,645 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали при разрежении, осадок очистили колоночной хроматграфией на силикагеле с использованием 20% ацетон-хлорофоменной смеси в качестве элюента; в результате получили 60 мг №(пирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилдибензо[Ь,й]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 259°С.
ИК (КВг) 3308, 2936, 2848, 1660, 1587, 1494, 1411, 1324, 1283, 1207, 1156, 1120, 1104, 818 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.10 (8, 3Н), 7.42 (й, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.81 (й, 2Н, 1 = 6.2 Гц), 7.93 (й, 2Н,
1= 8.4 Гц), 8.01 (й, 1Н, 1= 8.4 Гц), 8.51 (й, 2Н, 1= 5.4 Гц), 8.7 (8, 1Н), 10.90 (8, 1Н).
Пример 12. Ν-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь,й] фуран-1карбоксамид
- 44 010408
Суспензию полупродукта 12 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. Раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (75 мг, 0,46 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) добавили по каплям предварительно промытую суспезию гидрида натрия (44 мг, 2,0 экв., 0,92 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (2,5 мл) при -10°С. Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида (0,462 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промыли водой, 5% НС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. После отгонки растворителя образовавшийся осадок очистили хроматографией на силикагеле с использованием смеси 12% этилацетат-хлороформ в качестве элюента; в результате получили N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси8-трифторметилдибензо[Ь,б]-фуран-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (30 мг), т.пл.: 228°С.
ИК (КВг) 3200, 2930, 1664, 1555, 1492, 1389, 1325, 1286, 1272, 1168, 1141, 1117, 827 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.60 (ΐ, 1Н, 1= 72.6 Гц) 7.68 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.98 (б, 2Н, 1 = 8.4 Гц), 8.09 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 8.8 0(8, 1Н), 8.82 (8, 2Н), 11.16 (8, 1Н).
Пример 13. Ν-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид-Ы1-оксид
ОСНР2
Суспензию N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметоксидибензо-[Ь,б]-фуран-1карбоксамида (120 мг, 0.244 ммоль) (пример 12) и м-хлорпербензойной кислоты (50-55%) (168 мг, 0.477 ммоль) в хлороформе (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч при комнатной температуре. После испарения хлороформа образовавшийся осадок промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой; высушили и очистили колоночной хроматографией с использованием смеси 20% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 40 мг №(3,5-дихлорпирид-4ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо-[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-Ы1-оксида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 249,5°С.
ИК (КВг) 3221, 3067, 2927, 2324, 1662, 1539, 1483, 1453, 1359, 1326, 1284, 1240, 1116, 1101, 1056, 1033, 896 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.60 (ΐ, 1 Н, 1= 72 Гц), 7.65 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.99-8.09 (Ьг т, 3Н), 8.73 (8, 2Н), 8.88 (8, 1Н) 11.08 (8, 1Н).
Пример 14. N-(Пирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 12 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К раствору 4-аминопиридина (65 мг, 0,0794 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,3 мл) в безводном ТГФ (3 мл) добавили раствор вышеназванного кислого хлорида (0,645 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под вакуумом, и осадок очистили колоночной хроматографией с использованием смеси 24% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 45 мг N-(пирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо-[Ь,б]фуран-1карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 228°С
ИК (КВг) 3245, 3075, 2988, 1685, 1590, 1519, 1508, 1355, 1331, 1297, 1272, 1196, 1120, 1096, 822 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.60 (ΐ, 1Н, 1= 72.6 Гц) 7.67 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.82 (б, 2Н, 1 = 6.2 Гц), 7.95 (бб, 1Н, 1= 8.4 Гц, 1.8 Гц), 8.01 (б, 2Н, 1= 8.7 Гц), 8.52 (б, 2Н, 1= 5.4 Гц), 8.69 (8, 1Н), 11.06 (8, 1Н).
- 45 010408
Пример 15. №(Пирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметил-дибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамидЮ-оксид
Суспензию №(пирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметоксидибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамида (100 мг, 0,236 ммоль) (пример 15) и м-хлорпербензойной кислоты (50-55%) (163 мг, 0.947 ммоль) в хлороформе (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После испарения хлороформа образовавшийся осадок промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой; высушили и очистили колоночной хроматографией с использованием 8% метанол-хлороформенной смеси в качестве элюента; в результате получили 40 мг №(пирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид-Ы1-оксида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 257°С (бес).
ИК (КВг): 2925, 2854, 1692, 1611, 1510, 1487, 1385, 1356, 1322, 1278, 1214, 1197, 1178, 1119, 1055, 1036, 848, 820, 797, 688 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.60 (ΐ, 1Н, 1= 72.6 Гц), 7.67 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.85 (б, 2Н, I =7.2 Гц), 7.96 (т, 2Н), 8.09 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 8.21 (б, 2Н, 1= 6 Гц), 8.73 (8, 1Н), 11.15 (8,1Н).
Пример 16. №(Пирид-3 -ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 12 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. Раствору 3-аминопиридина (26 мг, 0,317 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,2 мл) в сухом ТГФ (5 мл) добавили к раствору вышеназванного ацилхлорида (0,289 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под разрежением и осадок очистили колоночной хроматографией с использованием смеси 20% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 60 мг №(пирид-
3-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 235-236°С.
ИК (КВг): 3273, 1652, 1586, 1529, 1509, 1413, 1423, 1325, 1284, 1270, 1169, 1134, 1121, 1046, 828, 800, 705 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ; 7.45 (т, 1Н), 7.6 (ΐ, 1Н, 1= 85.5 Гц), 7.65 (б, 1Н, 1= 9 Гц), 8.00 (т, 2Н, 1= 6 Гц), 8.1 (б, 1Н), 8.25 ( б, 1Н), 8.36 (Ьг8, 1Н), 8.73 (8, 1Н), 8.93 (8, 1Н), 10.91 (8, 1Н).
Пример 17. №(Пирид-3-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамидЮ-оксид
ОСНР;
Суспензию №(пирид-3-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметоксидибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамида (40 мг, 0,094 ммоль) (пример 17) и м-хлорпербензойной кислоты (50-55%) (65 мг, 0.379 ммоль) в хлороформе (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч при комнатной температуре. После испарения хлороформа образовавшийся осадок промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой; высушили и очистили колоночной хроматографией с использованием смеси 8% метанол-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 12 мг №(пирид-3-ил)-4-дифторметокси-8трифторметилдибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-Ы1-оксида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 225226°С .
ИК (КВг); 3181, 3097, 3030, 2923, 1682, 1578, 1493, 1416, 1385, 1325, 1278, 1205, 1165, 1143, 1118, 1090, 1040, 1053, 849, 824, 672 см-1.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.46 (ΐ, 1Н), 7.60 (ΐ, 1Н, I = 72.6 Гц), 7.69 (ц, 2Н), 8.01 (т, 4Н), 8.73 (8,
1Н), 8.83 (8, 1Н), 11.03 (8, 1Н).
Пример 18. №(Пирид-2-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид
- 46 010408
оснг2
Суспензию полупродукта 12 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. Раствор 2-аминопиридина (47 мг, 0,578 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавили по каплям к предварительно промытой суспензии гидрида натрия (27 мг, 2,0 экв., 0,57 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ТГФ (2,5 мл) при температуре -10°С. Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида (0,289 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при 20°С в течение 60 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% ИС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. После отгонки растворителя под вакуумом образовавшийся осадок очистили колоночной хроматографией с использованием смеси 5% ацетон-хлороформен в качестве элюента; в результате получили У-(пирид-2-ил)-4-дифторметокси-8трифторметилдибензо[Ь,б]-фуран-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (18 мг), т.пл.: 169170°С.
ИК (КВг): 3293, 3023, 1655, 1596, 1577, 1529, 1506, 1437, 1399, 1355, 1325, 1315, 1267, 1147, 1113, 1056, 823, 774,611 см-1.
1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.22 (ΐ, 1Η, 1= 7.2 Гц), 7.58 (ΐ ,1Η, 1= 77.7), 7.606 (б,1Н), 7.947 (т, 3Н), 8.08 (б, 1Н, 1= 8.7 Гц), 8.26 (б, 1Η, 1= 6 Гц), 8.41(б,1И, 1= 6 Гц) 8.71 (б,1Н).
Пример 19. У-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид
ОСНЕ,
Суспензию полупродукта 16 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К предварительно промытой суспензии гидрида натрия (29 мг, 2,5 экв., 0,73 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ТГФ (2,5 мл) добавили по каплям раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (47 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) при температуре -10°С. Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида в ТГФ (2 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% ИС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. После испарения растворителя образовавшийся неочищенный осадок очистили колоночной хроматографией с использованием смеси 5% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили У-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо[Ь,б] фуран-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (25 мг), т.пл.: 270°С.
ИК (КВг): 3195, 2921, 2851, 1661, 1494, 1381, 1282, 1149, 1029, 755 см-1.
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭСР) δ 6.93 (ΐ, 1Η, 1= 72 Гц), 7.55 (т, 2 И), 7.66 (т, 2 И), 7.81 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц), 8.47 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц ), 8.61 (б, 2Η).
Пример 20. У-(Пирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 16 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. Раствор 4-аминопиридина (42 мг, 0,452 ммоль) и диизопропилэтиламина (68 мг, 0,67 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавили к раствору вышеназванного ацилхлорида (0,452 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под разрежением и осадок очистили колоночной хроматографией с использованием смеси 15% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 80 мг Ν(пирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 230°С.
- 47 010408
ИК (КВг): 3218, 2956, 2879, 1678, 1642, 1549, 1511, 1448, 1397, 1298, 1200, 1130, 993, 828, 754, 645 см -1 .
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.56 (ί, 1Н, 1= 72 Гц), 7.45 (ί, 1Н, 1= 7.5 Гц), 7.62 (т, 2Н), 7.81 (1Н, т), 8.20 (1Н, б, 1= 7.8 Гц), 8.52 (1Н, б, 1= 5.4 Гц), 11.04 (1Н, 8).
Пример 21. И-(Пирид-4-ил)-4-дифторметокси дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-И1-оксид
ОСНР2
Суспензию И-(пирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (50 мг, 0.14 ммоль) (пример 21) и м-хлорпербензойной кислоты (50-55%) (120 мг, 0,70 ммоль) в хлороформе (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После испарения хлороформа образовавшийся осадок промыли насыщенным растором бикарбоната натрия, отфильтровали, высушили, а затем очистили колоночной хроматографией с использованием смеси 40% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 30 мг И-(пирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-И1оксида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 244°С.
ИК (КВг): 3393, 2790, 1677, 1509, 1487, 1394, 1278, 1198, 1111, 1052, 852, 756 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.42 (ί, 1Н, 1= 7.5 Гц), 7.563 (ί, 1Н, 1= 72 Гц), 7.62 (т, 2Н), 7.72-7.85 (т, 4Н), 8.19-8.25 (т,3Н), 11.14 (8, 1Н).
Пример 22. И-(Пирид-3 -ил)-4-дифторметоксидибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид
ОСНР2
Суспензию полупродукта 16 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. Раствор 3-аминопиридина (42 мг, 0,452 ммоль) и диизопропилэтиламина (68 мг, 0,679 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавили к раствору вышеназванного ацилхлорида (0,452 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под разрежением и осадок очистили колоночной хроматографией с использованием смеси 15% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 100 мг Ν(пирид-3-ил)-4-дифторметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 209-211°С.
ИК (КВг): 3210, 2954, 2868, 1671, 1152, 5496, 1509, 1442, 1387, 1292, 1205, 1134, 995, 830, 748, 642 см -1 .
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.56 (ί, 1Н, 1= 72 Гц), 7.39 (т, 2Н), 7.82 (ί, 1Н, 1= 6.0 Гц), 8.261 (1Н, т, 1= 7.2 Гц), 8.35 (1Н, б, 1= 4.5Гц), 8.95 (1Н, 8), 10.88 (1Н, 8).
Пример 23. И-(Пирид-3 -ил)-4-дифторметоксидибензо [Ь,б]фуран-1 -карбоксамид-Ν 1-оксид
ОСНР2
Суспензию И-(пирид-3-ил)-4-дифторметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (50 мг, 0.14 ммоль) (пример 23) и м-хлорпербензойной кислоты (50-55%) (120 мг, 0.704 ммоль) в хлороформе (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После испарения хлороформа образовавшийся осадок промыли насыщенным растором бикарбоната натрия, отфильтровали, высушили, а затем очистили колоночной хроматографией с использованием смеси 40% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 25 мг И-(пирид-3-ил)-4-дифторметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-И1оксида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 252°С (разлож).
ИК (КВг): 3243, 3057, 2921, 1677, 1575, 1450, 1304, 1281, 1198, 1042, 997, 844, 740 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.43 (ί, 1Н, 1= 8.1 Гц), 7.56 (ί, 1Н, 1= 72 Гц), 7.57-7.70 (т, 4Н), 7.79-7.82 (т, 2Н), 8.04 (б, 1Н, 1= 5.4 Гц), 8.24 (б,1Н, 1= 8.4 Гц), 8.86 (8,1Н), 11.01 (8, 1Н).
Пример 24. И-(5-Хлорпирид-2-ил)-4-дифторметоксидибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид
- 48 010408
ОСНР;
Суспензию полупродукта 16 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К предварительно промытой суспензии гидрида натрия (28 мг, 2,5 экв., 0,71 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (2,5 мл) добавили по каплям раствор 2-амино-5-хлорпиридина (92 мг, 0,71 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) при температуре -10°С. Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида в ТГФ (2 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% НС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. Растворитель выпарили и образовавшийся твердый осадок очистили затем колоночной хроматографией с использованием смеси 20% этилацетат - петролейный эфир в качестве элюента; в результате получили №(5-хлорпирид-2-ил)-4дифторметокси-дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (10 мг), т.пл.: 155157°С.
ИК (КВг): 3256, 2849, 1659, 1571, 1522, 1503, 1450, 1381, 1249, 1282, 1221, 1197, 1166, 1150, 1132, 1110, 1034, 1011, 754 см-1.
Ή ЯМР: (300 МГц, ДМСО): δ 7.32-7.64 (т, 3Н), 7.56 (ΐ, 1Н, 1= 72 Гц), 7.79-7.84 (т, 2Н.), 8.02 (б, 1Н, 1= 6.3 Гц), 8.22 (б, 1Н, 1= 7.8 Гц), 8.35 (б, 1Н, 1= 9 Гц), 8.45(8, 1Н), 11.38 (к, 1Н).
Пример 25. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-циклопропилметоксидибензо [Ь,б]фуран-1 -карбоксамид
Суспензию полупродукта 21 (50 мг, 0,177 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (0,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К предварительно промытой суспензии гидрида натрия (18 мг, 2,5 экв., 0,443 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (2 мл) добавили по каплям раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (28 мг, 0,17 ммоль) в ДМФ (2 мл) при -10°С. Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида в ТГФ (2 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% НС1, 5% раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. После выпаривания растворителя очистили полученный осадок колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 10% ацетон-хлороформ; в результате получили №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-циклопропилметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (38 мг), т.пл.: 242°С.
ИК (КВг) 3202, 2922, 2853, 1665, 1552, 1484, 1396, 1281, 1198, 1095, 903, 835, 750, 672 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) 0.452 (т, 2Н), 0.66 (т, 2Н), 1.38 (т, 1Н), 4.18 (б, 2Н, 1=7.5 Гц), 7.31 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 7.36 (б, 1Н, 1= 7.5 Гц), 7.55 (ΐ, 1Н, 1= 6.9 Гц), 7.8 (б, 1Н, I = 8.4 Гц), 7.88 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 8.42 (б, 1Н, 1= 9.5 Гц), 5 8.78 (к,1Н), 5 10.8 (к, 1Н).
Пример 26. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-циклопропилметокси дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамидЮ-оксид
Суспензию N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-циклопропилметоксидибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамида (370 мг, 0,936 ммоль) (пример 26) и м-хлорпербензойной кислоты (50-55%) (1,0 г, 4,68 ммоль) в хлороформе (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический растворитель отогнали под вакуумом и полученный осадок очистили методом колоночной хроматогрфии с использованием смеси 30% ацетон-хлороформ в качестве элюента, в результате получили 200 мг №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4циклопропилметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-№-оксида в виде белого твердого вещества,
- 49 010408
т.пл.: 263-265°С.
ИК (КВг) 3228, 3061, 1662, 1576, 1476, 1395, 1280, 1198, 1097, 895, 750 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЪ) δ 0.452 (т,2Н), 0.66 (т, 2Н), 1.38 (т, 1Н), 4.13 (б, 2Н, 1=7.5 Гц), 7.21 (б, 1Н, 1= 8.7 Гц), 7.40 (!,1Н, 1=7.2 Гц), 7.65 (!, 1Н, 1= 6.9 Гц), 7.79 (б,1Н, I = 8.4 Гц), 7.96 (б, 1Н, 1= 8.1 Гц), 8.41 (б, 1Н, 1= 7.2 Гц), 8.75 (б, 2Н, 1= 7.5 Гц), 10.62 (к, 1Н).
Пример 27. №(Пирид-4-ил)-4-циклопропилметоксидибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид
Суспензию полупродукта 21 (50 мг, 0,177 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (0,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К раствору 4-аминопиридина (33 мг, 0,354 ммоль) и диизопропилэтиламина (54 мг) в безводном ТГФ (3 мл) добавили раствор вышеназванного ацилхлорида (0,354 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под вакуумом и полученный осадок очистили методом колоночной хроматогрфии с использованием смеси 20% ацетон-хлороформ в качестве элюента, в результате получили 65 мг №(пирид-4-ил)-4-циклопропилметокси-дибензо[Ь,б]фуран-1карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 243-244°С.
ИК (КВг): 3278, 2925, 1657, 1583, 1487, 1396, 1282, 1195, 1094, 993, 886, 781, 631 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 0.452 (т, 2Н), δ 0.66 (т, 2Н), 1.38 (т, 1Н), 4.15 (б, 2Н, 1=6.9 Гц), 7.26 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.37 (!, 1Н, 1= 7.2 Гц), 7.56 (!, 1Н, 1= 6.9 Гц), 7.73-7.81 (т, 4Н), 8.29 (б, 1Н, I = 7.5 Гц), 8.49 (б, 2Н, 1= 6.3 Гц), 10.84 (к,1Н).
Пример 28. №(пирид-4-ил)-4-циклопропилметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-Ы1-оксид
Суспензию №(пирид-4-ил)-4-циклопропилметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (50 мг, 0,139 ммоль) (пример 28) и м-хлорпербензойной кислоты (50-55%) (120 мг, 0,698 ммоль) в хлороформе (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический растворитель отогнали под вакуумом и полученный осадок очистили методом колоночной хроматогрфии с использованием смеси 40% ацетонхлороформ в качестве элюента, в результате получили 25 мг №(пирид-4-ил)-4-циклопропилметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-Ы1-оксида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 266-268°С.
ИК (КВг) 3228, 3061, 1662, 1576, 1476, 1395, 1280, 1198, 1097, 895, 750 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 0.452 (т, 2Н), 0.66 (т, 2Н), 1.38 (т, 1Н), 4.13 (б, 2Н, 1=7.5 Гц), 7.21 (б, 1Н, 1= 8.7 Гц), 7.40 (!, 1Н, 1=7.2 Гц), 7.65 (!, 1Н, I = 6.9 Гц), 7.79 (б, 1Н, I = 8.4 Гц), 7.96 (б, 1Н, 1= 8.1 Гц), 8.41 (б, 1Н, 1= 7.2 Гц), 8.75 (б, 2Н, 1= 7.5 Гц), 10.62 (к, 1Н).
Пример 29. №(Пирид-3-ил)-4-циклопропилметокси дибензо [Ь,б]фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 21 (50 мг, 0,177 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (0,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К раствору 3-аминопиридина (33 мг, 0,354 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,3 мл) в сухом ТГФ (3 мл) добавили раствор вышеназванного ацилхлорида (0,0354 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под вакуумом и полученный осадок очистили методом колоночной хроматографии с использованием смеси 20% ацетон-хлороформ в качестве элюента. В результате получили 70 мг №(пирид-3-ил)-4-циклопропилметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 238-240°С.
ИК (КВг) 3303, 2927, 2874, 1651, 1526, 1450, 1329, 1288, 1129, 1093, 999, 808, 748 см-1.
- 50 010408
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) 0.452 (т, 2Н), 0.66 (т, 2Н), 1.38 (т, 1Н), 4.1 (б, 2Н, 1= 7.2 Гц), 7.26 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.33-7.44 (т, 2Н), 7.55 (ΐ, 1Н, 1= 8.1 Гц), 7.73-7.80 (т, 2Н), 8.24 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 831-8.33 (т, 2Н), 8.92 (к, 1Н), 10.68 (к, 1Н).
Пример 30. №(пирид-3-ил)-4-циклопропилметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-Ы1-оксид
Суспензию №(пирид-3-ил)-4-циклопропилметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (15 мг, 0,139 ммоль) (пример 30) и м-хлорпербензойной кислоты (50-55%) (120 мг, 0,698 ммоль) в хлороформе (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический растворитель отогнали под вакуумом и полученный осадок очистили методом колоночной хроматографии с использованием смеси 40% ацетонхлороформ в качестве элюента, в результате получили 30 мг №(пирид-3-ил)-4-циклопропилметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-Ы1-оксида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 272-275°С.
ИК (КВг): 3232, 3069, 2872, 1673, 1571, 1417, 1277, 1154, 1095, 1006, 840, 743 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 0.452 (т, 2Н), 0.66 (т, 2Н), 1.38 (т, 1Н), 4.13 (б, 2Н, 1= 7.5 Гц), 7.21 (б, 1Н, 1= 8.7Гц), 7.35-7.58 (т, 2Н), 7.68-7.81 (т, 4Н), 8.02 (б,1Н, 1= 6.0 Гц), 8.32 (б,1Н, 1= 7.8 Гц), 8.86 (к, 1Н), 10.82 (к, 1Н).
Пример 31. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-изопроилоксидибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид
Суспензию полупродукта 23 (50 мг, 0,177 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (0,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К предварительно промытой суспензии гидрида натрия (30,0 мг, 2,0 экв., 0,74 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (3 мл) добавили по каплям раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (60 мг, 0,37 ммоль) в ДМФ (3 мл) при -10°С. Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида в ТГФ (2 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% НС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. После выпаривания растворителя и промывки образовавшегося осадка колончной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 15% этилацетат-хлороформ в качестве элюента получили №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-изопроилоксидибензо [Ь,б]фуран-1-карбоксамид (100 мг) в виде белого твердого вещества, т.пл.: 209-211°С.
ИК (КВг): 3193, 2973, 1665, 1602, 1555, 1452, 1387, 1279, 1110, 1093, 964, 802, 751, 682 см-1
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1.43 (б, 6Н, 1 = 5.7 Гц), 55.06 (т, 1Н), 7.35 (ΐ, 1Н, 1 = 9.3 Гц), 7.36 (к,1Н), 7.54 (ΐ, 1Н, 1= 6.9 Гц), 7.77 (б, 1Н, 1=8.1 Гц), 7.8 (б, 1Н,1= 8.4 Гц), 8.41 (б, 1Н, 1= 7.2 Гц),), 8.78 (к, 1Н),), 10.8 (к, 1Н).
Пример 32. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-изопропилоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-Ы1оксид.
Суспензию №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-изопроилоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (60 мг, 0,144 ммоль) (пример 31) и м-хлорпербензойной кислоты (50-55%) (120 мг, 0,722 ммоль) в хлороформе (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический растворитель отогнали под вакуумом и очистили полученный осадок методом колоночной хроматографии с использованием смеси 30% ацетонхлороформ в качестве элюента, в результате получили 57 мг №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-изопропилоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-Ы1-оксида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 247-248°С.
- 51 010408
ИК (КВг) 3213, 2978, 1655, 1574, 1474, 1384, 1280, 1127, 1098, 988, 824, 748 см-’.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1.41 (б, 6Н, 1= 5.7 Гц), 5.0 (т, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 7.5 (ί, 1Н, 1 = 6.9 Гц), 7.76 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.85 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 8.4 (б, 1Н, 1= 7.5 Гц), 8.7 (5, 1Н), 10.62 (5, 1Н).
Пример 33. №(Пирид-4-ил)-4-изопропилоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 23 (50 мг, 0,177 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (0,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К раствору 4-аминопиридина (35 мг, 0,37 ммоль) и диизопропилэтиламина (60 мг, 0,55 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавили раствор ацилхлорида (0,37 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под вакуумом, образовавшийся осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 20% ацетон-хлорофом в качестве элюента; в результате получили 90 мг Ы-(пирид-4-ил)-4-изопропилоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 151°С (разлож).
ИК (КВг) 3278, 2925, 1657, 1583, 1487, 1396, 1282, 1195, 1094, 993, 886, 781, 631 см-’.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 0.452 (т, 2Н), 0.66 (т, 2Н), 1.38 (т, 1Н), 4.15 (б, 2Н, 1= 6.9 Гц), 7.26 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.37 (ί, 1Н, 1= 7.2 Гц), 7.56 (ί, 1Н, 1= 6.9 Гц), 7.73-7.81 (т, 4Н), 8.29 (б, 1Н, 1= 7.5 Гц), 8.49 (б, 2Н, 1= 6.3 Гц), 10.84 (5, 1Н).
Пример 34. Ы-(Пирид-4-ил)-4-изопропилоксидибензо [Ь,б] фуран-’-карбоксамид-Ν 1-оксид.
Суспензию №(пирид-4-ил)-4-изопропилоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (50 мг, 0,144 ммоль) (пример 33) и м-хлорпербензойной кислоты (50-55%) (125 мг, 0,722 ммоль) в хлороформе (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический растворитель отогнали под вакуумом и очистили полученный осадок методом колоночной хроматографии с использованием смеси 40% ацетонхлороформ в качестве элюента, в результате получили 27 мг №(пирид-4-ил)-4-изопропилоксидибензо [Ь,б]фуран-1-карбоксамид-Ы1-оксида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 247-248°С (разлож).
ИК (КВг): 3061, 2918, 2851, 1682, 1594, 1487, 1311, 1293, 1194, 1036, 959, 844, 767 см-’.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1.43 (б, 6Н, 1= 5.7 Гц), 5.06 (т, 1Н), 7.34 (т, 2Н ), 7.55 (ί, 1Н, 1= 6.6 Гц), 7.72-7.86 (т, 5Н), 8.18 (б, 2Н, 1= 7.8 Гц), 8.39 (б, 1Н, 1= 7.8 Гц), 10.95 (5, 1Н).
Пример 35. №(Пирид-3 -ил)-4-изопропилоксидибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 23 (50 мг, 0,177 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (0,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К раствору 3-аминопиридина (35 мг, 0,37 ммоль) и диизопропилэтиламина (60 мг, 0,55 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавили раствор ацилхлорида (0,37 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под вакуумом, полученный осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 20% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 80 мг №(пирид-3-ил)-4-изопропилоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 209-211°С.
ИК (КВг): 3283, 2925, 1657, 1525, 1486, 1410, 1293, 1277, 1106, 1092, 994, 884, 788, 671 см-’.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1.43 (б, 6Н, 1= 5.7 Гц), 5.06 (т, 1Н), 7.31-7.45 (т, 3Н), 7.45 (ί, 1Н, 1= 7.1
- 52 010408
Гц). 7.76 (т. 2Н). 7.29 (т. 3Н). 8.94 (8. 1Н). 10.7 (8. 1Н).
Пример 36. Ы-(Пирид-3-ил)-4-изоироиилоксидибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамид-Н1-оксид
Сусиензию Ы-(иирид-3-ил)-4-изоироиилокси-дибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамида (50 мг. 0.144 ммоль) (иример 35) и м-хлориербензойной кислоты (50-55%) (125 мг. 0.722 ммоль) в хлороформе (10 мл) иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 12 ч. Реакционную смесь иромыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический растворитель отогнали иод вакуумом и иолученный осадок очистили методом колоночной хроматографии с исиользованием смеси 40% ацетонхлороформ в качестве элюента. в результате иолучили 30 мг Ы-(иирид-3-ил)-4-изоироиилоксидибензо [Ь.й]фуран-1-карбоксамид-Ы1-оксида в виде белого твердого вещества. т.ил.: 242°С (разлож).
ИК (КВг): 3081. 2975. 1683. 1546. 1385. 1278. 1156. 1093. 970. 813. 745 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО) δ 1.43 (й. 6Н. 1= 5.7 Гц). 5.00 (т. 1Н). 7.32-7.44 (т. 3Н). 7.56 (ΐ. 1НД= 8.1 Гц). 7.68-7.79 (т. 3Н). 8.01 (й. 1Н. 1= 5.4 Гц). 8.30 (й. 1Н. 1= 7.8 Гц). 8.62 (8. 1Н). 10.82(8. 1Н).
Пример 37. N-(3.5-Дихлориирид-4-ил)-4-бензилоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид
Сусиезию иолуиродукта 25 (250 мг. 0.786 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеиерегнанного тионилхлорида (2.0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удалили иод вакуумом и иолучили соответствующий ацилхлорид. К иредварительно иромытой сусиензии гидрида натрия (75 мг. 2.0 экв.. 1.57 ммоль. 60% масляная дисиерсия) в ДМФ (3 мл) добавили ио каилям раствор 4-амино-3.5-дихлорииридина (128 мг. 0.78 ммоль) в ДМФ (3 мл) ири -10°С. Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида в ТГФ (5 мл) добавили в один ирием к реакционной смеси и иеремешивали содержимое ири -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора. разбавили водой и ироэкстрагировали этилацетатом. Органический слой иромыли водой. 5% НС1. 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. После выиаривания растворителя: и очистки образовавшегося осадка колоночной хроматографией на силикагеле с исиользованием 5% этилацетатхлороформенной смеси в качестве элюента иолучили Ы-(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-бензилоксидибензо [Ь.й]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (10 мг). т.ил.: 269-270°С (разлож).
ИК (КВг): 3376. 3244. 2928. 1664. 1603. 1556. 1484. 1399. 1383. 1278. 1195. 1092. 999. 830. 808. 754 см -1 .
Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО) δ 5.45 (8. 2Н). 7.38 (т. 5Н). 7.45 (т. 3Н). 7.77 (й. 1Н. I = 9 Гц). 7.86 (й.
1Н. I = 8.4 Гц). 8.41 (й. 1Н. I = 9 Гц). 8.77 (8. 2Н). 10.81 (8. 1Н).
Пример 38. N-(3.5-Дихлорииирид-4-ил)-4-метокси-8-нитродибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид
осн3
Сусиензию иолуиродукта 29 (50 мг. 0.177 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеиерегнанного тионилхлорида (0.5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удалили иод вакуумом и иолучили соответствующий ацилхлорид. К иредварительно иромытой сусиензии гидрида натрия (52 мг. 2.5 экв.. 1.3 ммоль. 60% масляная дисиерсия) в ДМФ (2 мл) добавили ио каилям раствор 4-амино-3.5-дихлорииридина (93 мг. 0.52 ммоль) в ДМФ (2 мл) ири -10°С. Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида (0.52 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили в один ирием к реакционной смеси и содержимое иеремешивали ири -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора. разбавили водой и отфильтровали образовавшийся твердый осадок. который иромыли этанолом; в результате иолучили Ы-(3.5-дихлорииирид-4-ил)-4-метокси-8-нитродибензо [Ь.й]фуран-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (80 мг). т.ил.: 315-317°С.
ИК (КВг): 3245. 3092. 2845. 1662. 1614. 1581. 1554. 1519. 1483. 1461. 1439. 1391. 1337. 1282. 1205. 1181. 1067 см-1.
- 53 010408
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.12 (к, 3Н), 7.48 (ά, 1 Н, 1= 8.1 Гц), 8.03 (ά, 1Н, 1=8.1 Гц), 8.06 (ά, 1Н,
1= 8.4 Гц), 8.44 (άά, 1Н, 1= 7.2 Гц), 8.81 (к, 2Н). 9.43 (ά, 1Н, 1= 1.2 Гц), 10.95 (к, 1Н).
Пример 39. N-(Пирид-4-ил)-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,ά]фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 29 (50 мг, 0,177 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (0,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К раствору 4-аминопиридина (31 мг, 0,34 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,3 мл) в безводном ТГФ (3 мл) добавили раствор ацилхлорида (0,34 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под вакуумом, образовавшийся осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 20% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 30 мг N-(пирид-4-ил)-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,ά]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 222°С.
ИК (КВг): 3272, 2838, 1647, 1522, 1447, 1406, 1296, 1280, 1259, 1174, 1100, 1019 см-1.
Ή ЯМР: (300 МГц, ДМСО) δ 4.00 (к, 3Н), 7.22 (т, 3Н), 7.50 (!, 1Н, 1= 7.8 Гц), 7.66 (т, 2Н), 7.97-7.99 (т, 2Н), 8.82-8.84 (т, 2Н), 10.85 (к, 1Н).
Пример 40. Ы-(Пирид-3 -ил)-4-метокси-8-нитродибензо |ό,ά| фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 29 (50 мг, 0,177 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (0,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К раствору 3-аминопиридина (49 мг, 0,52 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,3 мл) в сухом ТГФ (3 мл) добавили раствор ацилхлорида (0,34 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под вакуумом, образовавшийся осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 20% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 20 мг N-(пирид-3-ил)-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,ά]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 263-266°С.
ИК (КВг): 3273, 3090, 3842, 1647, 1611, 1582, 1520, 1484, 1340, 1286, 1204, 1069, 703 см-1.
Ή ЯМР: (300 МГц, ДМСО) δ 4.10 (к, 3Н), 7.45 (ά, 2Н), 7.99 (т, 2Н), 8.26 (ά, 1Н), 8.29 (Ьг к, 1Н), 8.46 (ά, 1Н), 8.95 (Ьг к, 1Н), 9.37 (к, 1Н), 10.76 (к, 1Н).
Пример 41. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-хлордибензо [ЬД]фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 31 (110 мг, 0,422 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3-4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К предварительно промытой суспензии гидрида натрия (20 мг, 2,0 экв., 0,844 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (3 мл) добавили по каплям раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (68 мг, 0,42 ммоль) в ДМФ (2 мл) при температуре -10°С. Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида в ТГФ (3 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% НС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. Растворитель выпарили и образовавшийся твердый осадок очистили затем колоночной хроматографией с использованием смеси 40% этилацетат - хлороформ в качестве элюента; в результате получили 60 мг №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4
- 54 010408 метокси-8-хлор-дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 300°С.
ИК (КВг): 3173, 2956, 2851, 1660, 1544, 1492, 1454, 1390, 1285, 1257, 1132, 1107, 905, 806, 634 см-1
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.05 (8, 3Н), 7.38 (б, 2Н, 1 = 8.7 Гц), 7.58 (б, 1Н, 1 = 9 Гц), 7.80 (б, 1Н, 1 = 8.7 Гц), 7.95 (б, 1Н, 1 = 8.7 Гц), 8.47 (8, 1Н, 1 = 2.4 Гц ), 8.79 (8, 2Н), 10.87 (8, 1Н).
Пример 42. Ν-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-бромдибензо [Ь,б] фупан-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 32 (120 мг, 0,403 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3-4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. Раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (68 мг, 0,42 ммоль) в ДМФ (3 мл) при температуре -10°С добавили по каплям к предварительно промытой суспензии гидрида натрия (24 мг, 2,5 экв., 1,08 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (3 мл). Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида в ТГФ (3 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% НС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. Растворитель выпарили и образовавшийся твердый осадок очистили затем колоночной хроматографией с использованием смеси 10% этилацетат - хлороформ в качестве элюента; в результате получили 110 мг №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4метокси-8-бромдибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 308°С.
ИК (КВг): 3144, 3040, 2977, 2944, 2846, 1660, 1542, 1496, 1301, 1282, 1203, 1106, 1018, 914, 803, 726, 662 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.08 (8, 3Н), 7.38 (б, 1Н, 1= 8.1 Гц), 7.73 (б, 1Н, 1= 8.7 Гц), 7.76 (б, 1Н, 1= 6.9 Гц), 7.94 (б, 1Н, 1= 8.7 Гц), 8.62 (8, 1Н, 1= 2.1 Гц), 8.79 (8, 2Н), 10.87 (8, 1Н).
Пример 43. Н-(пирид-4-ил)-4-метокси-8-бромодибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 32 (120 мг, 0,403 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3-4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К раствору 4-аминопиридина (29 мг, 0,310 ммоль) и диизопропилэтиламина (59 мг, 0,591 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавили раствор вышеназванного ацилхлорида (0,295 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под вакуумом, образовавшийся осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 20% ацетонхлороформ в качестве элюента; в результате получили 65 мг N-(пирид-4-ил)метокси-8-бром-дибензо [Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 270-273°С.
ИК (КВг): 3309, 3037, 2923, 2852, 1660, 1585, 1505, 1410, 1330, 1282, 1256, 1181, 1106, 902, 886, 750, 654 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.07 (8, 1Н), 7.35 (б, 1Н, 1= 8.1 Гц), 7.73 (б, 1Н), 7.74 (б, 1Н, 1= 6.6 Гц), 7.79 (б, 1Н, 1= 6.7 Гц), 7.85 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 8.49 (б, 2Н, 1= 6.3 Гц), 8.51 (8, 2Н), 10.8 (8, 1Н).
Пример 44. №(Пирид-3 -ил)-4-метокси-8-бром-дибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид
осн3
Суспензию полупродукта 32 (120 мг, 0,403 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3-4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид. К раствору 3-аминопиридина (29 мг, 0,31 ммоль) и диизопропилэтиламина (59 мг, 0,591 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавили раствор вышеназванного ацилхлорида (0,295 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали
- 55 010408 этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под вакуумом, образовавшийся осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 30% ацетонхлороформ в качестве элюента; в результате получили 45 мг №(пирид-3-ил)-4-метокси-8-бром-дибензо [Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 265°С.
ИК (КВг): 3257, 2924, 2853, 1645, 1602, 1525, 1483, 1409, 1390, 1284, 1263, 1107, 1022, 882, 795, 705, 634 см-1.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.07 (8, 3Η), 7.35 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц), 7.41 (ΐ, 1Η, 1= 8.4 Гц), 7.70 (б, 1Η, 1=
8.7 Гц), 7.76 (б, 1Щ= 8.7 Гц), 7.86 (б, 1Щ= 8.1 Гц), 8.23 (б, 1Η, 1= 3.9 Гц), 8.32 (б, 1Η, 1= 4.5 Гц), 8.55 (8,
1Η, 1= 1.8 Гц), 8.92 (8, 1Η, 1= 2.7 Гц), 10.71 (8, 1Η).
Пример 45. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-иод-дибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид
ОСН;
Суспензию полупродукта 33 (140 мг, 0,44 ммоль) в смеси бензола (2 л) и свежепергнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3-4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид.
Раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (75 мг, 417 ммоль) в ДМФ (2 мл) при температуре -10°С добавили по каплям к предварительно промытой суспензии гидрида натрия (26 мг, 2,5 экв., 1,10 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (3 мл). Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида в ТГФ (3 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при 10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% НС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. Этилацетатный экстракт сконцентрировали под разрежением, образовавшийся осадок очистили с использованием смеси 20% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 90 мг №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-иоддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: 304°С (разлож).
ИК (КВг): 3194, 2924, 2853, 1668, 1627, 1552, 1488, 1389, 1286, 1265, 1183, 1107, 893, 808, 778, 658 см -1 . '|| ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.07 (8, 3Η), 7.36 (б, 1Η, 1 = 8.7 Гц), 7.61 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц), 7.83 (б, 1Η, 1= 8.7 Гц), 7.92 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц), 8.79 (8, 2Η), 8.81 (8, 1Η), 10.86 (8, 1Η).
Пример 46. №(Пирид-4-ил)-4-метокси-8-иоддибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 33 (140 мг, 0,44 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3-4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид.
К раствору 4-аминопиридина (100 мг, 0,257 ммоль) и диизопропилэтиламина (52 мг, 0,515 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавили раствор вышеназванного ацилхлорида (0,257 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под вакуумом, образовавшийся осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 30% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 52 мг Ν(пирид-4-ил)-4-метокси-8-иоддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: 255-257°С.
ИК (КВг): 3292, 2929, 1692, 1659, 1582, 1504, 1410, 1330, 1276, 1200, 1104, 888, 805, 780, 718 см-1.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.07 (8, 3Η), 7.34 (б, 1Η, 1= 8.4Гц), 7.62 (б, 1Η, 1 = 8.4), 7.79 (б, 1Η, 1= 4.8), 7.85 (б, 1Η, 1= 4.8 Гц), 7.87 (б, 2Η), 8.50 (б, 2Η, 1= 5.7 Гц), 8.69 (8, 1Η, 1 = 2.1 Гц), 10.86 (8, 1Η).
Пример 47. №(Пирид-3 -ил)-4-метокси-8-иоддибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 33 (140 мг, 0,44 ммоль) в смеси бензола (2 л) и свежеперегнанного тио
- 56 010408 нилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3-4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид.
К раствору 4-аминопиридина (100 мг, 0,257 ммоль) и диизопропилэтиламина (52 мг, 0,515 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавили раствор вышеназванного ацилхлорида (0,257 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под вакуумом, образовавшийся осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 20% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 64 мг Ν(пирид-3-ил)-4-метокси-8-иод-дибензо[Ь,й]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: 286-287°С.
ИК (КВг): 3256, 2930, 1645, 1599, 1524, 1504, 1408, 1333, 1283, 1266, 1105, 1019, 884, 795, 705 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.07 (8, 3Н), 7.34 (й, 1Н, 1= 8.7 Гц), 7.42-7.46 (т, 2Н), 7.62 (й, 1Н,Н= 8.7), 7.84 (й, 1Н, 1= 8.7 Гц), 8.26 (й, 1Н, 1= 3.9 Гц), 8.33 (й, 1Н, 1= 4.8 Гц), 8.72 (8, 1Н,1= 1.2 Гц), 8.92 (8, 1Н,1=2.4Гц), 10.71 (8, 1Н).
Пример 48. №(4-Метилпиримид-2-ил)-4-метоксидибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид
ОМе
Суспензию полупродукта 4 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид.
Раствор 2-амино-4-метилпиримидина (108 мг, 0,90 ммоль) в ДМФ (4 мл) при температуре -10°С добавили по каплям к предварительно промытой суспензии гидрида натрия (82 мг, 2,5 экв., 2,0 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (4 мл). Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида (0,826 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 60 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% НС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. Этилацетатный экстракт сконцентрировали под вакуумом, образовавшийся осадок очистили с использованием смеси 15% ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 80 мг №(4-метилпиримид-2-ил)-4-метоксидибензо[Ь,й]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: 272-274°С.
ИК (КВг) 3246, 2927, 2847, 1693, 1629, 1593, 1510, 1438, 1394, 1269, 1175, 1096, 1010, 749 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2.49 (8, 3Н), 4.05 (8, 3Н), 7.13 (й, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.25 (й, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.33 (ΐ, 1Н), 7.54 (ΐ, 1Н), 7.72-7.76 (т, 2Н), 8.34 (й, 1Н, 1= 7.5 Гц), 8.54 (й, 1Н, 1=7.5Гц), 11.05 (8,1Н).
Пример 49. №(2,5-Дихлорфенил)-4-метоксидибензо[Ь,й]фуран-1-карбоксамид
Суспензию полупродукта 4 (100 мг, 0,00413 моль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид.
К раствору 2,5-дихлоранилина (117 мг, 0,73 ммоль) и диизопропилэтиламина (157 мг, 1,2 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавили раствор ацилхлорида (0,61 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Этилацетатный экстракт сконцентрировали под разрежением, образовавшийся осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 30% смеси этилацетат-петролейный эфир в качестве элюента; в результате получили 40 мг Ν-(2,5дихлорфенил)-4-метоксидибензо[Ь,й]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: 202°С.
ИК (КВг) 3353, 2934, 1665, 1579, 1506, 1452, 1480, 1395, 1280, 1270, 1253, 1148, 1090, 1013, 754 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.07 (8, 3Н), 7.29-7.39 (т, 3Н), 7.40-7.75 (т, 4Н), 7 87 (й, 1Н, 1= 7.5 Гц), 8.43 (й, 1Н, 1 = 7.5 Гц), 10.27 (8, 1Н).
Пример 50а. Ν-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-этоксикарбометоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид
- 57 010408
ОСН2СООСН2СНз
Суспензию полупродукта 41 (140 мг, 0,44 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3-6 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид.
Раствор 2-амино-4-метилпиримидина (200 мг, 1,24 ммоль) в ДМФ (5 мл) при температуре -10°С добавили по каплям к предварительно промытой суспензии гидрида натрия (100 мг, 2,0 экв., 2,48 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (5 мл). Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида в ТГФ (15 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 1 ч. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% ИС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. Растворитель выпарили, образовавшийся неочищенный осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 20% смеси этилацетат-хлороформенной в качестве элюента; в результате получили У-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-этоксикарбометоксидибензо[Ь,б]фуран-1карбоксамид в виде белого твердого вещества (53а) (30 мг); т.пл.: 255-257°С (разлож).
ИК(КВг) 3183, 2924, 1743, 1664, 1548, 1489, 1400, 1297, 1196, 1025, 809, 756 см-1.
!И ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1.23 (ΐ, 3Η), 4.22 (ц, 2Η), 5.16 (б, 2Η), 7.30 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц), 7.36 (ΐ, 1Η, 1= 8.4 Гц), 7.55 (ΐ, 1Η, 1= 8.4 Гц), 7.77 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц), 7.84 (б,1ИД= 8.4 Гц), 8.40 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 8.77 (б, 2Η), 10.84 (б, 1Η).
Пример 50Ь. У-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-гидроксикарбометоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид
ОСНгСООН
Суспензию полупродукта 41 (140 мг, 0,44 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3-4 ч. Избыток тионил хлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий кислый хлорид.
Раствор 3,5-дихлор-4-аминопиридина (200 мг, 1,24 ммоль) в ДМФ (5 мл) при температуре -10°С добавили по каплям к предварительно промытой суспензии гидрида натрия (100 мг, 2,0 экв., 2,48 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (5 мл). Предварительно охлажденный раствор вышеназванного кислого хлорида в ТГФ (15 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 1 ч. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% ИС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. Растворитель выпарили, образовавшийся неочищенный осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 20% смеси этилацетат-хлороформ в качестве элюента; в результате получили конечный продукт в виде белого твердого вещества (53Ь) (30 мг); т. пл.: 230°С (разлож).
ИК (КВг) 3433, 3128, 2890, 1732, 1632, 1487, 1399, 1297, 1193, 1009, 830, 723 см-1.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 5.42 (б, 2Η), 7.47 (ΐ, 1Η, 1= 7.5 Гц), 7.62 (ΐ, 1Η, 1= 7.5 Гц), 7.79 (б, 1Η, 1=
8.4 Гц), 7.91 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц), 7.95 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц), 8.22 (б, 1Η, 1= 8.4 Гц), 8.74 (б,2Н), 10.90 (б,1Н).
Пример 51. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо [Ь,б] фуран-2-карбоксамид
оме
Суспензию полупродукта 37 (260 мг, 1,079 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3-4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид.
Раствор 4-амино-4-дихлорпиридина (175 мг, 1,074 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) при температуре -10°С добавили по каплям к предварительно промытой суспензии гидрида натрия (107 мг, 2,5 экв., 2,68 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (2,5 мл). Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида в ТГФ (5 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 1 ч. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% ИС1, 5% бикарбонатом натрия и соле
- 58 010408 вым раствором. Растворитель выпарили, образовавшийся неочищенный осадок промыли эфиром; в результате получили И-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-2-карбоксамид в виде белого твердого вещества (255 мг); т.пл.: 165-166°С.
ИК (КВг) 3252, 3060, 2946, 2848, 1665, 1552, 1485, 1398, 1351, 1197, 1099, 812, 749 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.08 (8, 3 Н), 7.46 (ί, 1Н, 1= 7.8 Гц), 7.58 (ί, 1Н, 1= 7.8 Гц), 7.75-7.80 (т, 2Н), 8.20 (б, 1Н, 1= 6.9 Гц), 8.43 (8, 1Н), 8.77 (8, 2Н), 10.76 (8, 1Н).
Пример 52. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо [Ь,б] фуран-3 -карбоксамид
в
Суспензию полупродукта 44 (200 мг, 0,826 моль) смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий ацилхлорид.
Раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (134 мг, 0,826 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) при температуре -10°С добавили по каплям к предварительно промытой суспензии гидрида натрия (82 мг, 2,5 экв., 2,066 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (2,5 мл). Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида (этап 5 а) в ТГФ (10 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% НС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. Растворитель выпарили, образовавшийся неочищенный осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 5% смеси этилацетат-хлороформ в качестве элюента; в результате получили И-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-3-карбоксамид в виде белого твердого вещества (230 мг); т.пл.: 176°С (разлож).
ИК (КВг) 3301, 2923, 1683, 1629, 1544, 1485, 1315, 1265, 1199, 1095, 906, 886, 750, см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.32 (8, 3 Н), 7.46 (ί, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.58 (ί, 1Н, 1= 8.4Гц), 7.76 (б, 1Н, 1=
8.4 Гц), 7.84 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 7.95 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 8.22 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 8.74 (8,2Н), 10.49 (8,1Н).
Пример 53. И4-(4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-ил)изоникотинамид
Изоникотиновую кислоту (200 мг, 1,63 ммоль) и тионилхлорид нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида отогнали и раствор образовавшегося твердого вещества в сухом ТГФ (2,5 мл) добавили к раствору полупродукта 39 (345 мг, 1,62 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ТГФ выпарили, осадок распределили между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Этилацетатный экстракт промыли водой, сконцентрировали, в результате чего получили 180 мг неочищенного амида, который далее очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 20% смеси ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 80 мг И4-(4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-ил) изоникотинамида в виде белого твердого вещества; т.пл. 221°С.
ИК (КВг) 3272, 3059, 2838, 1647, 1594, 1522, 1447, 1406, 1296, 1280, 1259, 1174, 1100, 745 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.00 (8, 3Н), 7.20-7.35 (Ьг т, 3Н), 7.50 (ί, 1Н, 1= 7.2 Гц), 7.53-7.71 (т, 2Н), 7.71 (б, 2Н, 1= 5.1 Гц), 8.82 (б, 2Н, 1= 5.1 Гц), 10.85 (8, 1Н).
Пример 54. И-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-дибензо[Ь,б]фуран-1-сульфонамид
Этап 1. 4-Метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-сульфонилхлорид.
Полупродукт 40 (400 мг, 1,87 ммоль) растворили в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и 17% НС1 (10 мл). Данный раствор охладили до 5°С и медленно, в течение 10 мин, добавляли раствор нитрита натрия (260 мг, 3,74 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С. Затем реакционную смесь добавили к насыщенному раствору диоксида серы (полученный путем взаимодействия сульфита натрия с конц. НС1) в смеси уксусная кислота: бензол (3:2), содержащий дигидрохлорид меди (100 мг, 0,513 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, затем добавили воду (500 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Экстракт промыли водой (5 х 100 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпарили, в результате полу
- 59 010408 чили продукт в виде коричневого твердого вещества (350 мг), который непосредственно использовали для получения сульфонамида.
Этап 2. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-сульфонамид.
Раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (67 г, 0,413 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) при температуре -10°С добавили по каплям к предварительно промытой суспензии гидрида натрия (33 мг, 2,0 экв., 0,827 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (2,5 мл). Предварительно охлажденный раствор вышеназванного сульфонилхлорида (по этапу 1) в ТГФ (10 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и содержимое перемешивали при -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% НС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. Растворитель выпарили, образовавшийся неочищенный осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 5% смеси этилацетат-хлороформ в качестве элюента; в результате получили №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-1сульфонамид в виде темно-коричневого твердого вещества (25 мг); т.пл.: 242-244°С.
ИК (КВг): 2919, 2850, 1628, 1572, 1451, 1392, 1280, 1165, 1097, 952, 889, 752 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.07 (к, 3Н), 7.25-7.32 (т, 2Н), 7.55 (ΐ, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.74-7.81 (т, 2Н), 8.32 (б, 1Н, 1= 7.8 Гц), 8.52 (к, 2Н).
Пример 55. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-аминодибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид
К суспензии №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид (пример 38) (4,8 г, 0,011 моль) в метаноле (25 мл) добавили активированный никель Ранея (1,44 г, 30% вес./вес.) и перемешивали с обратным холодильником в течение 10 мин. Гидразин гидрат (1,117 г, 0,022 моль) добавили по каплям к вышеупомянутой смеси, нагреваемой с обратным холодильником. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще 30 мин, затем профильтровали через целитный слой. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и очистили осадок колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 15% ацетона в хлороформе в качестве элюента, в результате получили 3,5 г №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-аминодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: 249°С (разлож).
ИК (КВг): 3373, 3300, 2925, 1669, 1605, 1482, 1395, 1281, 1198, 1100, 919, 803 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.03 (к, 3Н), 5.00 (Ьг к, 2Н), 6.79 (б, 1Н), 7.24 (б, 1Н,1= 8.1 Гц), 7.39 (б, 1Н, 1= 9.9 Гц), 7.53 (к, 1Н), 7. 82 (б, 1Н, 1= 8.1 Гц), 8.75 (к, 2Н), 10.69 (к, 1Н).
Пример 56. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид-Ы-оксид
К раствору №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (пример 19) (800 мг, 0.0018 моль) в хлороформе (25 мл) добавили при перемешивании 50% м-хлорпербензойной кислоты (1.63 г, 0.0094 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакцию погасили добавлением 10% водного раствора сульфита натрия (20 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Слои разделили; органический слой промыли 1 Ν раствором гидроксида натрия (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Продукт, полученный после испарения растворителя, очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 30% ацетона в хлороформе; в результате получили 700 мг продукта в виде белого твердого вещества:
ИК (КВг): 3218, 3057, 3000, 1659, 1535, 1481, 1452, 1281, 1245, 1219, 1195, 1078, 1033, 831, 754 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.58 (ΐ, 1= 72 Гц, 1 Н), 7.44 (ΐ, 1Н), 7.61 (б, 1Н), 7.64 (ΐ, 1Н), 7.84 (б, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 8.37 (б, 1Н), 8.80 (к, 2Н), 10.85 (к, 1Н).
Пример 57. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-цианодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид
- 60 010408
Этап 1. 4-Метокси-8-цианодибешо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
Приготовили суспензию полупродукта 30 (500 мг, 1,99 ммоль) в смеси концентрированная соляная кислота:вода (1:1) (20 мл) и перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Суспензию охладили до 0°С и в течение 15 мин добавляли по каплям раствор нитрита натрия (161 мг, 2,33 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 0-5°С; затем довели рН до нейтрального добавлением насыщенного раствора карбоната натрия. Затем реакционную смесь в виде суспензии добавили к предварительно охлажденному раствору СиСN (174 мг, 1.99 ммоль) и NаСN (238 мг, 4,86 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь выдерживали в течение 2 ч для охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционную смесь вылили в воду (100 мл) и отфильтровали твердый осадок, который очистили колоночной хроматографией с использованием 15% смеси этилацетат-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 250 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.08 (к, 3Н), 6.87 (б, 1Н), 7.41 (б, 1Н, 1= 6.9 Гц), 8.00-8.12 (т, 2Н), 9.29 (к, 1Н), 12.25 (Ьг к, 1Н).
Этап 2. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-циано-дибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
Суспензию 4-метокси-8-циано-дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота (80 мг, 0,299 ммоль) (по вышеописанному этапу) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3-4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом, в результате получили соответствующий ацилхлорид, который непосредственно использовали в следующей реакции.
Раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (51 мг, 0,314 ммоль) в ДМФ (2 мл) при температуре -10°С добавили по каплям к предварительно промытой суспензии гидрида натрия (29 мг, 2,5 экв., 0,749 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (2 мл). Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида (по этапу 3а) в ТГФ (3 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, 5% НС1, 5% бикарбонатом натрия и солевым раствором. Растворитель выпарили, образовавшийся неочищенный осадок очистили колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат-хлороформ в качестве элюента, в результате получили 60 мг №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-хлородибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества; т.пл.: >250°С.
ИК (КВг): 3183, 3025, 2921, 2226, 1654, 1553, 1488, 1396, 1289, 1185, 1096, 1020, 808 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4.11 (к, 3Н), 7.50 (б, 1Н, 1= 8.4 Гц), 8.04-8.09 (т, 3Н), 8.83 (к, 2Н), 8.89 (к, 1Н), 10.96 (к, 1Н).
Пример 58. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-нитродибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид
ОСНР2
Раствор полупродукта 51 (100 мг, 0,30 ммоль) (по этапу 7) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом, в результате получили соответствующий ацилхлорид.
Раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (53 мг, 0,30 ммоль) в ДМФ (2 мл) при температуре -10°С добавили по каплям к предварительно промытой суспензии гидрида натрия (25 мг, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (3 мл). Предварительно охлажденный раствор вышеназванного ацилхлорида (0,30 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и содержимое перемешивали при -10°С в течение 30 мин. Реакцию завершили добавлением солевого раствора, разбавили водой; реакционную смесь профильтровали, в результате получили неочищенный твердый осадок, который затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 10% смеси ацетон-хлороформ в качестве элюента; в результате получили 100 мг №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-нитродибензо [Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества, т.пл.: >270°С.
ИК (КВг): 3213, 2926, 1664, 1555, 1526, 1488, 1339, 1285, 1199, 1090, 904, 823 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7.63 (!, 1Н, 1= 72 Гц), 7.77 (б, 1Н), 8.09 (б, 1Н), 8.13 (б, 1Н), 8.52 (бб, 1Н, 1= 9.3 Гц, 2.4 Гц), 8.86 (к, 2Н), 9.39 (б, 1Н, I = 2.7 Гц), 11.21 (к, 1Н).
Пример 59. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аминодибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид
Смесь
ОСНЕг
N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-нитродибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамида
- 61 010408 (пример 58) (100 мг), метанола (10 мл) и 10% Рб/С (10 мг) гидрогенизировали при -413685,42 Па (60 ρ8ΐ) в течение 12 ч. Реационную смесь профильтровали через целитный слой, удалили растворитель - метанол под вакуумом, в результате получили №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аминодибензо [Ь,б]фуран-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества, т.пл.: >270°С.
ИК (КВг): 3436, 3360, 3185, 2921, 1659, 1555, 1484, 1391, 1292, 1195, 1133, 1055, 910, 811, 674 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 5.14 (Ьг 8, 2Н), 6.86 (бб, 1Н, 1= 8.7 Гц, 2.4 Гц), 7.53 (ί, 1Н, 1 = 72 Гц), 7.46-7.51 (т, 2Н), 7.80 (б, 1Н, 1= 9.0 Гц), 8.80 (8, 2Н), 10.96 (8, 1Н).
Пример 60. 3,5-Дихлор-4-(4-этоксидибензо[Ь,б]фуран-1-илкарбоксамид)пиридин
К охлажденной (-10°С) суспензии 60% гидрида натрия (50 мг, 1,4 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили при перемешивании 3,5-дихлор-4-аминопиридина (120 мг, 0,70 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Ацилхлорид, полученный из полупродукта 58 (150 мг, 0,58 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали ее в течение следующих 30 мин при той же температуре. Реакцию в смеси погасили ледяной водой (25 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х20 мл). Объединенные органические экстракты промыли 1Ν НС1 (20 мл), водой (20 мл), солевым раствором (20 мл) и высушили (№28О4). После выпаривания растворителя полученный продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 50% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента, в результате получили 85 мг (36%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 289-292°С.
ИК (КВг) 3207, 2928, 1665, 1488, 1281 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 1.61 (ί, 1= 6.9 Гц, 3Н), 4.38 (ц, 1= 6.9 Гц, 2Н), 7.02 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.30 (ί, 1= 8.2 Гц, 1Н), 7.49 (ί, 1= 8.2 Гц, 1Н), 7.62 (8, 1Н), 7.66 (б, 1= 8.2 Гц, 1Н), 7.76 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 8.50 (б, 1= 8.2 Гц, 1Н), 8.58 (8, 2Н).
Пример 61. №-Бензил-4-циклопентоксидибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид
К раствору бензиламина (30 мг, 0,27 ммоль) и триэтиламина (0,5 г, 4,9 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) добавили ацилхлорид, полученный из полупродукта 60 (40 мг, 0,135 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию в смеси погасили добавлением ледяной воды (25 мл) и проэкстрагировали дихлорметаном (2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промыли 1 Ν НС1 (20 мл), водой (20 мл), солевым раствором (20 мл) и высушили (№128О4). Полученный после выпаривания растворителя продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 25% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента; в результате получили 15 мг (29%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 172-175°С.
ИК (КВг) 3286, 2958, 2869, 1641, 1537, 1293, 1275 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСТ) δ 1.59-1.70 (т, 2Н), 1.89-1.94 (т, 2Н), 2.00-2.04 (т, 4Н), 4.75 (б, 1 = 6.3 Гц, 2Н), 5.05 (квинтет, 1= 4.5 Гц, 1Н), 6.33 (Ьг8, 1Н), 6.93 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.26-7.49 (т, 7Н), 7.62 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 8.40 (б, 1= 7.5 Гц, 1Н).
Пример 62. 4-(4-Циклопентилоксидибензо [Ь,б] фуран-1-ил-карбоксамид)пиридин
К раствору 4-аминопиридина (30 мг, 0,32 ммоль) и триэтиламина (0,5 г, 4,9 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавили ацилхлорид, полученный из полупродукта 60 (50 мг, 0,16 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию в смеси погасили добавлением ледяной воды (25 мл) и проэкстрагировали дихлорметаном (2 х 20 мл). Объединенные органиче
- 62 010408 ские экстракты промыли 1Ν НС1 (20 мл), водой (20 мл), солевым раствором (20 мл) и высушили (№ь8О.-|). Полученный после выпаривания растворителя продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 35% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента; в результате получили 23 мг (37%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 250-253°С.
ИК (КВг) 3291, 2964, 2870, 1655, 1586, 1507, 1278 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 1.68-1.79 (т, 2Н), 1.89-1.94 (т, 2Н), 2.02-2.06 (т, 4Н), 5.09 (квинтет, 1=
4.5 Гц, 1Н), 6.99 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.33 (!, 1= 8.1 Гц, 1Н), 7.50 (!, 1= 7.3 Гц, 1Н), 7.59 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.63-7.67 (т, 4Н), 7.98 (к, 1Н), 8.33 (ά, 1 = 7.4 Гц, 1Н), 8.57 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н).
Пример 63. 3,5-Дихлор-4-(4-циклопентоксидибензо [Ь,6] фуран-1-илкарбоксамид)пиридин
К охлажденной (-10°С) суспензии 60% гидрида натрия (50 мг, 1,4 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили при перемешивании 3,5-дихлор-4-аминопиридина (100 мг, 0,70 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Ацилхлорид, полученный из полупродукта 60 (150 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали ее в течение следующих 30 минут при той же температуре. Реакцию в смеси погасили ледяной водой (25 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промыли 1 N НС1 (20 мл), водой (20 мл), солевым раствором (20 мл) и высушили (№ь8О4). После выпаривания растворителя получили неочищенный продукт - 90 мг (40%) в виде белого твердого вещества, т.пл.: 284-286°С;
ИК (КВг) 3191, 2953, 1659, 1487, 1277 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 1.70-1.77 (т, 2Н), 1.92-2.00 (т, 2Н), 2.05-2.11 (т, 4Н), 5.13 (квинтет, 1=
4.5 Гц, 1Н), 7.04 (ά, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.32 (!, 1= 8.5 Гц, 1Н), 7.50 (!, 1= 8.5 Гц, 1Н), 7.65 (ά, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.69 (к, 1Н), 7.78 (ά, 1= 8.7 Гц, 1Н), 8.53 (ά, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 8.60 (к, 2Н).
Пример 64. 4-(4-Метилсульфанилдибензо [Ь,6] фуран-1-ил-карбоксамид)пиридин
Смесь полупродукта 61 (100 мг, 0,38 ммоль), дициклогексилкарбодимида (88 мг, 0,42 ммоль) и диметиламинопиридина (4 мг, 0,03 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавили раствор 4-аминопиридина (40 мг, 0,42 ммоль) в ТГФ (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь отфильтровали для удаления дициклогексилмочевины (ИСи) и разбавили фильтрат этилацетатом (50 мл) и промыли водой (3 х 50 мл), солевым растовром (50 мл) и высушили (№ь8О4). Продукт, полученный после выпаривания растворителя, очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 3% метанола в хлороформе в качестве элюента; в результате получили 30 мг (23%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 242-245°С;
ИК (КВг) 3273, 3063, 2925, 1640, 1537, 1445, 1197 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 3.02 (к, 3Н), 7.44 (!, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.65 (!, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.83-7.87 (т, 3Н), 7.97 (άά, 1= 8.2, 2.1 Гц, 2Н), 8.17 (ά, 1= 7.5 Гц, 1Н), 8.54 (Ьгк, 2Н), 11.22 (к, 1Н).
Пример 65. N3-(4-Метоксидибензо[Ь,ά]фуран-1-ил)никотинамид
К охлажденному (0°С) раствору полупродукта 40 (100 мг, 0,47 ммоль) и триэтиламина (95 мг, 0,94 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) добавили при перемешивании гидрохлорид никотиноилхлорида (80 мг, 0,56 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл). Затем охлаждающую баню убрали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удалили при разрежении, осадок разбавили Е!ОАс (30 мл). Раствор Е!ОАс промыли водой (30 мл), солевым раствором (20 мл) и высушили (№ь8О4). Полученный после выпаривания растворителя продукт очистили колоночной хроматографией с использованием 1% метанола в хлороформе в качестве элюента; в результате получили 35 мг (21%) продукта в виде белесого твердого вещества, т.пл.: 200-203°С;
- 63 010408
ИК (КВг) 3247, 1636, 1523, 1278, 1101 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 4.06 (к, 3Н), 6.97 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.29 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.45 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.48 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.57 (б, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.62 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 7.71 (б, 1= 7.2 Гц, 1Н), 8.30 (Ьгк, 2 Н), 8.81 (к, 1Н), 9.24 (к, 1Н).
Пример 66. №-Бензил-4-метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-сульфонамид
Раствор полупродукта 38 (200 мг, 1,08 ммоль) в сухом хлороформе (5 мл) добавили в один прием при перемешивании к охлажденному (0°С) раствору хлорсульфоновой кислоты (118 мг, 1,08 ммоль) в сухом хлороформе (5 мл). Реакционную смесь оставили на 1 ч охлаждаться до комнатной температуры. Растворитель выпарили под разрежением, в результате получили неочищенный 4-метоксидибензо [Ь,б] фуран-1-сульфонилхлорид.
К раствору бензиламина (75 мг, 0,68 ммоль) и триэтиламина (0,3 г, 2,9 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавили при перемешивании вышеназванный сульфонилхлорид (100 мг) в сухом ТГФ (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию в смеси погасили добавлением ледяной воды (25 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промыли 1 N НС1 (20 мл), врдой (20 мл), солевым раствором (20 мл) и высушили (№28О4). Полученный после выпаривания растворителя продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 50% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента; в результате получили 30 мг (38%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 180-185°С.
ИК (КВг) 3306, 2929, 2845, 1599, 1573, 1391, 1279, 1159 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 4.06 (б, 1= 6.3 Гц, 2Н), 4.13 (к, 3Н), 4.91 (ΐ, 1= 6.3 Гц, 1Н), 6.99-7.02 (т, 3Н), 7.08-7.14 (т, 3Н), 7.40 (ΐ, 1= 6.9 Гц, 1Н), 7.56 (ΐ, 1= 6.9 Гц, 1Н), 7.68 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.95 (б, 8.7 Гц, 1Н), 8.54 (б, 1= 7.5 Гц, 1Н).
Пример 67. 4-(4-Метоксидибензо[Ь,б]фуран-1-ил-сульфонамидо)пиридин
Раствор полупродукта 38 (200 мг, 1,08 ммоль) в сухом хлороформе (5 мл) добавили в один прием при перемешивании к охлажденному (0°С) раствору хлорсульфоновой кислоты (118 мг, 1,08 ммоль) в сухом хлороформе (5 мл). Реакционную смесь оставили на 1 ч охлаждаться до комнатной температуры. Растворитель выпарили под разрежением, в результате получили неочищенный 4-метоксидибензо [Ь,б] фуран-1-сульфонилхлорид.
Реакция 4-аминопиридина (65 мг, 0,70 ммоль) с неочищенным 4-метиксидибензо[Ь,б]-фуран-1сульфонилхлоридом (100 мг) в присутствии триэтиламина (0,3 г, 2,9 ммоль) по способу, описанному в примере 8 с последующей колоночной хроматографией с использованием 10% МеОН в хлороформе; в результате получили 30 мг (25%) продукта в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг) 2920, 2850, 1634, 1481, 1344, 1111, 1093 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 4.02 (к, 3Н), 6.83 (б, 1= 7.5 Гц, 2Н), 7.24 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.39 (ΐ, 1= 12 Гц, 1Н), 7.53 (ΐ, 1= 6.9 Гц, 1Н), 7.70 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.87-7.90 (т, 3Н), 8.83 (б, 1= 7.8 Гц, 1Н), 12.7 (Ьг к, 1Н).
Пример 68. 3,5-Дихлор-4-(4-этоксидибензо[Ь,б]фуран-1-ил-карбоксамид(пиридин)-Ы-оксид
ос2н5
К раствору 3,5-дихлор-4-(4-этоксидибензо[Ь,б] фуран-1-ил-карбоксамид)пиридина (пример 60) (40 мг, 0.099 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавили при перемешивании 50% м-хлорпербензойной кислоты (100 мг, 0.29 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2.5 ч. Реакцию в смеси погасили добавлением 10% водного раствора сульфита натрия (20 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Слои разделили и органический слой промыли 1 N раствором гидроксида натрия (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Полученный после выпаривания растворителя продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 5% метанола в хлороформе в качестве элюента; в результате получили 20 мг (48%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 265-267°С.
- 64 010408
ИК (КВг) 3216, 2924, 2854, 1657, 1475, 1280, 1098 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 1.61 (ΐ, 1= 6.9 Гц, 3 Н), 4.38 (ц, 1= 6.9 Гц, 2 Н), 7.01 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.32 (ΐ, 1= 8.2 Гц, 1Н), 7.50 (ΐ, 1= 8.2 Гц, 1Н), 7.59 (Ьг 8, 1Н), 7.64 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.72 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.26 (8, 2Н), 8.48 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н).
Пример 69. 3,5-Дихлор-4-(4-циклопентилоксидибензо[Ь,б]фуран-1-ил-карбоксамид)пиридин-Ы оксид
К раствору 3,5-дихлор-4-(4-циклопентилоксидибензо[Ь,б]фуран-1-илкарбоксамид)пиридина (пример 63) (50 мг, 0.113 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавили при перемешивании 50% мхлорпербензойной кислоты (110 мг, 0.113 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2,5 ч. Реакцию в смеси погасили добавлением 10% водного раствора сульфита натрия (20 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Слои разделили, органический слой промыли 1 Ν раствором гидроксида натрия (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). После выпаривания растворителя получили 25 мг (48%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл.: 255-258°С.
ИК(КВг) 3212, 3185, 2923, 2852, 1657, 1474, 1281, 1242, 1100 см-1.
Ή ЯМР (300 МГц, δ 1.71-1.77 (т, 2 Н), 1.90-2.02 (т, 2Н), 2.03-2.12 (т, 4 Н), 5.11 (квинтет,
1= 4.5 Гц, 1Н), 7.00 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.31 (ΐ, 1= 8.5 Гц, 1Н), 7.49 (ΐ, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.60 (8, 1Н), 7.63 (б, 1= 7.8 Гц, 1Н), 7.72 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.26 (8, 2 Н), 8.48 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Н).
Пример 70. N-Формил-1-метокси-4-[4-метоксифениламиносульфонил]-9Н-карбазол
Полупродукт 63 (0,2 г, 0,62 ммоль) растворили в 40 мл хлороформа. Добавили п-анизидин (0,21 г, 1,66 ммоль), 0,19 г триэтиламина и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпарили и осадок проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли 10% раствором НС1, солевым раствором, затем высушили над безводным №ь8О3. Затем растворитель выпарили и получили осадок, который затем очистили на колонке, заполненной силикагелем, с использованием этилацетат-гексановой системы; в результате: получили конечный продукт - твердое вещество бежевого цвета 65% (0,16 г); т.пл.: 190-192°С.
Ή ЯМР (б6-ДМСО, 300 МГц) δ 3.62 (3Н, 8), 4.08 (3Н, 8), 6.72-6.91 (4Н, т), 7.35 (1Н, б, I = 8.7 Гц), 7.51 (1Н, дублет триплетов, 1= 8.1 Гц, 1= 1.2Гц), 7.65 (1Н, дублет триплетов, I = 8.1 Гц, I = 1.2 Гц), 7.85 (1Н, б, 1= 8.4 Гц), 8.66 (1Н, б, 1= 8.1 Гц), 8.83 (1Н, б, 1= 7.8 Гц), 10.26 (1Н, 8), 10.35 (1Н, Ьг 8).
ИК (КВг): 1708, 1574, 1509, 1454, 1393, 1312, 1275, 1167, 1136, 1011 см-1.
Пример 71. 1-Метокси-4-[4-метоксифениламиносульфонил]-9Н-карбазол.
N-Формил-1-метокси-4-[4-метоксифениламиносульфонил]-9Н-карбазол (пример 70) (0,1 г, 0,24 ммоль) растворили в 18 мл 20% водного раствора ТГФ. Реакционную смесь охладили до 0°С на ледяной бане. Добавили порциями ШВН (0,055 г, 1.45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпарили: и водный слой проэкстрагировали ЕЮАс. Органический слой промыли солевым раствором и высушили над безводным №ь8О4. Затем профильтровали и сконцентрировали; в результате получили неочищенный продукт, который затем очистили на колонке, заполненной силикагелем, с использованием системы растворителей ЕЮАс-гексан. В результате получили конечный продукт в виде полутвердого вещества белого цвета с выходом 66% (0,062 г).
Ή ЯМР (б6-ДМСО, 300 МГц) 3.60 (3Н, 8), 4.04 (3Н, 8), 6.69 (2Н, б, 1= 9 Гц), 6.85 (2Н, б, 1= 9 Гц), 7.06 (1Н, бЗ= 8.4 Гц), 7.19 (1Н, дублет триплетов, 1= 6.9 Гц, 1= 1.2Гц), 7.44 (1Н, дублет триплетов, 1= 8.1 Гц, 1= 1.2 Гц), 7.54 (1Н, б, 1= 8.1 Гц), 7.62 (1Н, б, 1= 8.4 Гц), 8.71 (1Н, б, 1= 8.1 Гц), 10.05 (1Н, 8), 11.85 (1Н, 8).
ИК (КВт): 3342, 2925, 1624, 1566, 1508, 1458, 1402, 1324, 1290, 1153, 1128, 1100, 1011, 963, 804, 753,
- 65 010408
672 см-1.
Пример 72. №Формил-1-метокси-4-[4-метилфениламиносульфонил]-9Н-карбазол
Полупродукт 63 (0,2 г, 0,62 ммоль) растворили в 50 мл хлороформа. Добавили η-толудин (0,165 г, 1,54 ммоль) и 0,16 г триэтиламина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель выпарили и осадок проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли 10% раствором НС1, солевым раствором, затем высушили над безводным №28О4. Затем растворитель выпарили и получили осадок, который затем очистили на колонке, заполненной силикагелем, с использованием этилацетат-гексановой системы; в результате получили конечный продукт - твердое вещество бежевого цвета, выход - 75% (0,18 г), т.пл.: 193-199°С.
Ή ЯМР (б6-ДМСО, 300 МГц) 2.19 (3Н, 8), 4.13 (3Н, 8), 6.9-7.04 (4Н, т), 7.42 (1Н, б, I = 8.7 Гц), 7.57 (1Н, ΐ, 1= 8.4 Гц), 7.7 (1Н, ΐ, 1= 8.4 Гц), 7.94 (1Н, б, 1= 8.7 Гц), 8.70 (1Н, б, I = 7.8 Гц), 8.89 (1Н, б, 1= 7.8 Гц), 10.3 (1Н, 8), 10.63 (1Н, 8). ИК (КВг): 3258, 1706, 1572, 1511, 1451, 1393, 1305, 1273, 1078, 1009, 806 см -1 .
Пример 73. 1-Метокси-4-[4-метилфениламиносульфонил]-9Н-карбазол
№формил-1-метокси-4-[4-метилфениламиносульфонил]-9Н-карбазол (пример 72) (0.14 г, 0.35 ммоль) растворили в 15 мл 20% водного раствора ТГФ. Реакционную смесь охладили до 0°С на ледяной бане. Добавили порциями №1ВН4 (0.08 г, 2.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4-5 ч. Растворитель выпарили и проэкстрагировали водный слой ЕЮАс. Органический слой промыли солевым раствором и высушили над безводным №28О4. Затем профильтровали и сконцентрировали, в результате получили конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета с выходом 99% (0,13 г), т.пл.: 199203°С.
Ή ЯМР (б6-ДМСО, 300 МГц) δ 2.11 (3Н, 8), 4.04 (3Н, 8), 6.8-6.93 (4Н, т), 7.07 (1Н, б, I = 8.4 Гц), 7.2 (1Н, ΐ, 1= 7.8 Гц), 7.44 (1Н, ΐ,Ι= 6.6 Гц), 7.53 (1Н, б, 1= 8.4 Гц), 7.67 (1Н, б, I = 8.4 Гц), 8.71 (1Н, б, 1= 8.4 Гц), 10.28 (1Н, 8), 11.86 (1Н, 8).
ИК(КВг): 3393, 1562, 1512, 1322, 1290, 1150, 1100, 813 см-1.
Пример 74. 1-Метокси-4-[4-метилфениламиносульфонил-Ы'-метил]-9Н-карбазол
В круглодонной колбе емкостью 50 мл растворили 1-метокси-4-[4-метил-фениламиносульфонил]9Н-карбазол (пример 73) (0.095 г, 0.26 моль) в 10 мл ацетона. К данному раствору добавили 0,071 г К2СО3 и метилиодида (0,146 г, 1,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь профильтровали, фильтрат сконцентрировали, полученный осадок очистили на колонке, заполненной силикагелем. В результате получили конечный продукт в виде белого твердого вещества, выход - 76% (0,074 г), т.пл.: 184-189°С.
Ή ЯМР (бб-ДМСО, 300 МГц) δ 2.2 (3Н, 8), 3.13 (1Н, 8), 4.07 (3Н, 8), 6.93-7.02 (5Н, т), 7.09 (1Н, б, 1= 8.4 Гц), 7.38 (1Н, ΐ, 1= 7.2 Гц), 7.50 (2Н, б, 1= 8.1 Гц), 8.29 (1Н, б, 1= 8.1 Гц), 11.88 (1Н, 8).
ИК (КВг): 3350, 2925, 1627, 1563, 1446, 1338, 1269, 1146, 1100, 681, 573 см-1.
Пример 75. 1-Метокси-4-[4-метилфениламиносульфонил-Ы'-метил]-9-метил карбазол
В круглодонную колбу емкостью 100 мл поместили 5,2 мг №1Н. Навеску промыли петролейным
- 66 010408 эфиром и добавили в колбу сухой ТГФ. Колбу поместили для охлаждения на ледяную баню и добавили в нее раствор 1-метокси-4-[4-метилфениламиносульфонил-Ы'-метил]-9Н-карбазола (пример 73) (0,042 г, 0.1 ммоль) в сухом ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавили метилиодид (0.03 г, 0.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакцию в смеси погасили добавлением воды и проэктсрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой и солевым раствором и высушили над безводным №28О4. Затем растворитель выпарили и получили конечный продукт в виде белого твердого вещества, выход - 68% (0,029 г); т.пл.: 174-180°С.
Ή ЯМР (й6-ДМСО, 300 МГц) δ 2.21 (3Н, 8), 3.15 (1Н, 8), 4.04 (3Н, 8), 4.19 (3Н, 8), 6.96-7.14 (6Н, т), 7.45-7.64 (3Н, т), 8.4 (1Н, й, 1= 7.8 Гц).
ИК (КВг): 2922, 1563, 1508, 1473, 1298, 1268, 1164, 1110, 935, 871, 747 см-1.
Пример 76. 1-Метокси-4-[4-пиридиниламиносульфонил ]-9Н-карбазол
Полупродукт 63 (0,2 г, 62 ммоль) растворили в 5 мл пиридина. К данному раствору добавили 4аминопиридин (0,35 г, 3,7 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 100°С в течение 3 ч. Растворитель выпарили, образовавшийся осадок очистили на колонке, заполненной силикагелем, с использованием МеОН/СНС13; в результате получили конечный деформилированный продукт в виде белого твердого вещества, выход - 41% (0,097 г); т.пл. 311-313°С.
Ή ЯМР (й6-ДМСО, 300 МГц) δ 4.03 (3Н, 8), 6.8 (2Н, й, 1= 6.3 Гц), 7.05 (1Н, й, 1= 8.1 Гц), 7.11 (1Н, ΐ, 1= 7.8 Гц), 7.36 (1Н, ΐ, 1= 7.5 Гц), 7.46 (1Н, й, 1= 7.8 Гц), 7.72-7.9 (3Н, т), 8.90 (1Н, Ьг 8), 11.62 (1Н, Ьг 8).
ИК (КВг): 3452, 2612, 1624, 1568, 1493, 1479, 1342, 1287, 1194, 1114, 960, 933, 778 см-1.
Пример 77. №-(2,6-Дихлорфенил)-1-метокси-9Н-4-карбазолсульфонамид
Раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (0,3 г, 1,85 ммоль) в безводном ТГФ добавили по каплям при перемешивании к раствору Е1МдВг (1 экв, свежеприготовленный). К данному раствору добавили полупродукт 63 (0,2 г, 0,62 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакцию погасили добавлением водн. №Н4С1 и после стандартной обработки очистили образовавшийся осадок колоночной хроматографией; в результате получили твердое вещество бежевого цвета, выход - 15% (0,04 г), т.пл.: 201-205°С.
Ή ЯМР (й6-ДМСО, 300 МГц) δ 4.07 (3Н, 8), 7.03-7.09 (2Н, т), 7.2-7.26 (1Н, т), 7.35-7.42 (3Н, т), 7.5-7.58 (2Н, т), 8.55 (1Н, й, 1= 8.1 Гц), 9.9 (1Н, 8), 11.79 (1Н, 8).
ИК (КВг): 3377, 3276, 1627, 1611, 1564, 1444, 1403, 1369, 1322, 1292, 1268, 1156, 1131, 1100, 1014, 957, 884, 785, 675 см-1. МС (рассчитано и найдено) [М+ХН4] 438.
Пример 7. №-(2,6-Дихлорфенил)-9-формил-1-метокси-9Н-4-карбазолсульфонамид.
Раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (0.45 г, 2.77 ммоль) в сухом ТГФ добавили по каплям при перемешивании к раствору Е1МдВг (1 экв, свежеприготовленный). К данному раствору добавили полупродукт 63 (0,3 г, 0,924 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакцию погасили добавлением водн. №Н4С1 и после стандартной обработки очистили образовавшийся осадок колоночной хроматографией; в результате получили полутвердое вещество бежевого цвета, выход - 9% (0,04 г).
Ή ЯМР (й6-ДМСО, 300 МГц) δ 4.12 (3Н, 8), 6.90 (1Н, ΐ, 1= 7.2 Гц), 7.22 (1Н, й,1=9 Гц), 7.34-7.45 (4Н, т), 7.52 (1Н, й, 1= 8.1 Гц), 7.86 (1Н, й, 1= 8.4 Гц), 8.03 (1Н, й, 1=8.1 Гц), 9.48 (1Н, 8), 12.05(1Н, 8).
ИК (КВг): 1697, 1606, 1573, 1509, 1453, 1393, 1308, 1273, 1167, 1134, 1011, 984 см-1. МС (рассчитано и найдено) [М-Н] 447.
Пример 79. №-(4-Пиридил)-1-метокси-9Н-4-карбазол карбоксамид
- 67 010408
К раствору полупродукта 72 (0,1 г, 0,4145 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) добавили при перемешивании при комнатной температуре раствор 4-аминопиридина (0,043 г, 0,456 моль), затем добавили Ν-этилΝ'-диэтиламинопропилкарбодиимид НС1 (0.104 г, 0,539 ммоль) и диметиламинопиридин (ОМАР) (5.0 мг, 0.04 ммоль). К вышеназванному раствору добавили триэтиламин (0.08 мл, 0,58 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Органический слой промыли водой (3 х 20 мл), затем солевым раствором (15 мл), высушили над №ь3О4 и сконцентрировали; в результате получили 0,1 г продукта, который затем очистили колоночной хроматографией, в результате получили 20 мг целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл.: > 250°С.
ИК (КВг, см-1): 3413, 2931, 1710, 1662, 1601, 1507, 1414, 1325, 1288, 1178, 1099, 1011 и 700.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.1 (8, 3Н), 7.1 (б, 1= 8.1 Гц, 2Н), 7.4 (ΐ, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.5 (б, 1= 8.1 Гц, 2Н), 8.0 (Ьг 8, 2Н), 8.2 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.6 (Ьг 8, 2Η), 11.2 (8, 1Η), 11.7 (8, 1Η).
Пример 80. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-1-метокси-9Н-4-карбазол карбоксамид
В раствор полупродукта 72 (202 мг, 0,838 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) ввели карбонилдиимидазол (136 мг, 0,838 ммоль) при 25°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. В другой двугорлой круглодонной колбе 60% гидрид натрия (84 мг, 2,095 ммоль) добавили к раствору 3,5-дихлор-4-аминопиридина (136,62 мг, 0,838 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) при температуре -10°С и перемешивали в течение 1 ч в атмосфере азота. К данному раствору добавили раствор исходного материала - комплекс диимидазола в безводном ДМФ добавили при температуре -10°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре -10°С в течение 30 мин и при 25°С в течение 48 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавили воду (5 мл) и нейтрализовали 1 N НС1. Отфильтровали образовавшийся твердый осадок, в результате получили 20 мг титульного соединения в виде твердого вещества светлокоричневого цвета, т.пл.: > 250°С.
ИК (КВг, см-1): 668, 730, 745, 1014, 1102, 1232, 1268, 1283, 1307, 1402, 1462, 1480, 1546, 1561, 1573, 1660, 2938 и 3185.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.070 (8, 3Н), 7.040-7.127 (т, 2Η), 7.340-7.389 (ΐ, 1 = 7.35 Гц, 11Н), 7.489-7.516 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 7.621-7.647 (б, 1 = 7.8 Гц, 1Η), 8.368-8.394 (б, 1 = 7.8 Гц, 1Η), 8.772 (8,2Η), 10.638 (8, 1Η), 11.627 (8, 1Η).
Пример 81. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазол карбоксамид
оме
Этап 1. 6-Хлор-1-метокси 9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору полупродукта 73Ь (400 мг, 1,38 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили водный (5 мл) раствор гидроксида натрия (110 мг, 2,76 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Метанол выпарили из реакционной смеси под разрежением, образовавшийся осадок подкислили 1 N НС1 и отфильтровали осажденный продукт, промыли его водой и высушили под вакуумом, в результате получили 380 мг титульного вещества.
ИК (КВг, см-1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 и 3461.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.065 (8, 3Н), 7.087-7.115 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.399-7.437 (б, 1=11.4 Гц, 1Η), 7.505-7.534 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.5-7.877 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.96-8.967 (б, 1= 2.4 Гц, 1Η), 11.84 (8, 1Η), 12.8 (Ьг 8, 1Η).
Этап 2. 4-Нитрофенил-6-хлоро-1-метокси 9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К суспензии 6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (375 мг, 1,36 ммоль) в сухом хлорофоме (15 мл), добавили тионилхлорид (0,3 мл, 4,08 ммоль), затем добавили 2 капли сухого ДМФ и пе- 68 010408 ремешивали реакционную смесь в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида выпарили из реакционной смеси и высушили под вакуумом. К данному осадку добавили сухой хлороформ (15 мл), затем добавили 4-нитрофенол (190 мг, 1,36 ммоль) и триэтиламин (0,29 мл, 2,04 ммоль), реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили хлороформом (30 мл) и промыли 1 N ИС1. Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над №28О4 и сконцентрировали; в результате получили 0,38 г титульного продукта в виде желтого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 и 745.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, δ): 4.13 (б, 3Н), 7.225-7.255 (б, 1 = 9.0 Гц, 1Η), 7.438-7.476 (б, 1 = 11.4 Гц, 1Н), 7.552-7.581 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Η), 7.679-7.708 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Η), 8.204-8.231 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Η), 8.364-8.395 (б, 1 = 9.3 Гц, 1Н), 8.832-8.839 (б, 1 = 2.1 Гц, 1Н),12.06(б, 1Η).
Этап 3. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-6-хлор-1 -метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-6-хлор-1-метокси-9Н-карбазолкарбоксилата (100 мг, 0,345 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл), добавили 3,5-дихлор-4-аминопиридина (56 мг, 0,345 ммоль), затем добавили гидрид натрия (60% суспензия, 30 мг, 0,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавили кусочки льда и разбавили ее водой. Довели рН вышеназванной эмульсии до нейтрального при помощи 1 N ИС1, осажденный продукт отфильтровали, промыли его водой, затем петролейным эфиром и высушили под вакуумом, в результате получили 50 мг титульного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл.: >359°С.
ИК (КВг, см-1): 3190, 2937, 1660, 1574, 1485, 1463, 1305, 1230, 1114, 1022, 918 и 798.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.083 (б, 3Н), 7.154-7.182 (б, 1= 8.4 Гц, 1Η), 7.383-7.419 (б, 1=11.8 Гц, 1Н), 7.507-7.536 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.684-7.711 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 8.462-8.470 (б, 1= 2.4 Гц, 1Η), 8.792 (б, 2Н), 10.701 (б, 1Н),11.855 (б, 1Η).
Пример 82. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-9-бензил-6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид
Этап 1. 6-Хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору полупродукта 73Ь (400 мг, 1.38 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили водный (5 мл) раствор гидроксида натрия (110 мг, 2,76 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Метанол выпарили из реакционной смеси под разрежением, образовавшийся осадок подкислили 1 N ИС1 и осажденный продукт отфильтровали, промыли его водой и высушили под вакуумом, в результате получили 380 мг титульного вещества.
ИК (КВг, см-1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 и 3461.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, δ): 4.065 (б, 3Н), 7.087-7.115 (б, 1= 8.4 Гц, 1Η), 7.399-7.437 (б, 1=1 1.4 Гц, 1Η), 7.505-7.534 (б, 1= 8.7 Гц, 1Η), 7.5-7.877 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.96-8.967 (б, 1= 2.4 Гц, 1Н), 11.84 (б, 1Η), 12.8 (Ьг б, 1Η).
Этап 2. 4-Нитрофенил-6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К суспензии 6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (375 мг, 1,36 ммоль) в сухом хлорофоме (15 мл), добавили тионилхлорид (0,3 мл, 4,08 ммоль), затем добавили 2 капли сухого ДМФ и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида выпарили из реакционной смеси и высушили под вакуумом. К данному осадку добавили сухой хлороформ (15 мл), затем добавили 4-нитрофенол (190 мг, 1,36 ммоль) и триэтиламин (0,29 мл, 2,04 ммоль), реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили хлороформом (30 мл) и промыли 1 N ИС1. Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали; в результате получили 0,38 г титульного продукта в виде желтого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 и 745.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, δ): 4.13 (б, 3Н), 7.225-7.255 (б, 1= 9.0 Гц, 1Η), 7.438-7.476 (б, 1=11.4 Гц, 1Η), 7.552-7.581 (б, 1= 8.7 Гц, 1Η), 7.679-7.708 (б, 1= 8.7 Гц, 1Η), 8.204-8.231 (б, 1= 8.1 Гц, 1Η), 8.364-8.395 (б, 1= 9.3 Гц, 1Η), 8.832-8.839 (б, 1= 2.1 Гц, 1Η), 12.06 (б, 1Η).
Этап 3. 4-Нитрофенил-9-бензил-6-хлор-1-метокси-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору 4-нитрофенил-6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат (0,38 г, 0,958 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавили гидрид натрия (60% суспензия, 60 мг, 1,44 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до 0°С. добавили бензилбромид (0,12 мл, 0,958 ммоль) и перемешивали реакционную смесь
- 69 010408 ири комнатной темиературе в течение 2 ч. К реакционной смеси добавили кусочки льда. затем разбавили водой (20 мл) и ироэкстрагировали этилацетатом (2 х 15 мл). Органический слой иромыли водой (3 х 20 мл). солевым раствором (20 мл). высушили над безводным раствором Ыа28О4 и сконцентрировали. После очистки колоночной хроматографией иолучили 130 мг титульного соединения.
ИК (КВг. см-1): 3436. 3129. 2968. 1728. 1522. 1353. 1208. 1132. 1042. 937 и 695.
1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-й6. δ): 4.032 (8. 3Н). 6.016 (8. 2Н). 7.026-7.049 (й. 1= 6.9 Гц. 2Н). 7.1867.312 (т. 4Н). 7.509-7.546 (йй. 1= 8.7 Гц. 1Н). 7.707-7.769 (т. 3Н). 8.24-8.268 (й. 1= 8.4 Гц. 1Н). 8.39-8.42 (й. 1= 9.0 Гц. 2Н). 8.898-8.905 (й. 1= 2.1 Гц. 1Н).
Этаи 4. Ы4-(3.5-Дихлор-4-ииридил)-9-бензил-6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-9-бензил-6-хлор-1-метокси-4-карбазолкарбоксилата (124 мг. 0.255 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) в атмосфере азота добавили 3.5-дихлор-4-аминоииридин (41.5 мг. 0.255 ммоль). затем добавили гидрид натрия (60% сусиензия. 16.7 мг. 0.382 ммоль) и реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 1 ч. Добавили к реакционной смеси ледяные кубики. разбавили водой (15 мл) и нейтрализовали 1 N НС1. Осажденный иродукт отфильтровали. иромыли водой. высушили. очистили колоночной хроматографией. в результате иолучили 60 мг титульного соединения в виде белесого твердого вещества. т.ил.: 210-213°С.
ИК (КВг. см-1): 3193. 2923. 1658. 1482. 1462. 1255. 1128. 1073. 1020. 795 и 703.
1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-й6. δ): 3.97 (8. 3Н). 5.96 (8. 2Н). 7.032-7.06 (й. 1= 8.4 Гц. 2Н). 7.165-7.229 (т. 5Н). 7.429-7.466 (йй. 1= 9.9 Гц. 1Н). 7.641-7.669 (й. 1= 8.4 Гц. 1Н). 8.441-8.447 (й. 1= 1.8 Гц. 1Н). 8.802 (8. 2Н). 10.81 (8. 1Н).
Пример 83. Ν4-(3.5-дихлор-4-ииридил)-6-хлор-9-циклогексилметил-1 -метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
Этаи 1. 6-Хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору иолуиродукта 73Ь (400 мг. 1.38 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили водный (5 мл) раствор гидроксида натрия (110 мг. 2.76 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Метанол выиарили из реакционной смеси иод разрежением. образовавшийся осадок иодкислили 1 N НС1 и отфильтровали осажденный иродукт. иромыли его водой и высушили иод вакуумом. в результате иолучили 380 мг титульного вещества.
ИК (КВг. см-1): 565. 589. 631. 657. 745. 791. 885. 919. 989. 1015. 1066. 1111. 1269. 1291. 1305. 1371. 1418. 1461. 1567. 1613. 1625. 1684. 2623. 2849. 2939 и 3461.
1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-й6. δ): 4.065 (8. 3Н). 7.087-7.115 (й. 1= 8.4 Гц. 1Н). 7.399-7.437 (й. 1=11.4 Гц. 1Н). 7.505-7.534 (й. 1= 8.7 Гц. 1Н). 7.5-7.877 (й. 1= 8.4 Гц. 1Н). 8.96-8.967 (й. 1=2.4 Гц. 1Н).11.84 (8. 1Н). 12.8 (Ьг 8. 1Н).
Этаи 2. 4-Нитрофенил-6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К сусиензии 6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (375 мг. 1.36 ммоль) в сухом хлорофоме (15 мл). добавили тионилхлорид (0.3 мл. 4.08 ммоль). затем добавили 2 каили сухого ДМФ и реакционную смесь иеремешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида выиарили из реакционной смеси и высушили иод вакуумом. К данному осадку добавили сухой хлороформ (15 мл). затем добавили 4-нитрофенол (190 мг. 1.36 ммоль) и триэтиламин (0.29 мл. 2.04 ммоль). реакционную смесь иеремешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили хлороформом (30 мл) и иромыли 1 N НС1. Органический слой иромыли солевым раствором (20 мл). высушили над Ν;·ι28Ο.·ι и сконцентрировали; в результате иолучили 0.38 г титульного иродукта в виде желтого твердого вещества.
ИК (КВг. см-1): 3394. 2935. 1746. 1567. 1510. 1347. 1211. 1202. 1100. 951 и 745.
1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-йе. δ): 4.13 (8. 3Н). 7.225-7.255 (й. 1= 9.0 Гц. 1Н). 7.438-7.476 (й. 1=11.4 Гц. 1Н). 7.552-7.581 (й. 1= 8.7 Гц. 1Н). 7.679-7.708 (й. 1= 8.7 Гц. 1Н). 8.204-8.231 (й. 1= 8.1 Гц. 1Н). 8.364-8.395 (й. 1= 9.3 Гц. 1Н). 8.832-8.839 (й. 1= 2.1 Гц. 1Н). 12.06 (8. 1Н).
Этаи 3. 4-Нитрофенил-6-хлор-9-циклогексилметил-1 -метокси-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору 4-нитрофенил-6-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-4-карбазол-карбоксилата (200 мг. 0.69 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) в атмосфере азота ири 0°С добавили гидрид натрия (60% сусиензия. 42 мг. 1.036 ммоль) и реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до 0°С. добавили циклогексилметилбромид (0.096 мл. 0.69 ммоль) и иеремешивали реакционную смесь ири комнатной темиературе в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (25 мл). добавили 1 N НС1 (15 мл). иеремешали встряхиванием и разделили слои. Водный
- 70 010408 слой проэкстрагировали этилацетатом (20 мл), объединили органические слои, промыли водой (3 х 15 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали. Полученное вещество очистили колоночной хроматографией, в результате получили 60 мг титульного соединения.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.082 (т, 6Н), 1.381-1.397 (Ь, 2Н), 1.565-1.626 (Ьг, 2Н), 1.81 (Ьг, 1Н), 4.011 (5, 3Н), 4.541-4.564 (б, 1= 6.9 Гц, 2Н), 7.258-7.286 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.5-7.536 (бб, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.682-7.711 (б, 1= 8.7 Гц, 2Н), 7.736-7.767 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 8.2-8.226 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 8.374-8.403 (б, 1= 8.7 Гц, 2Н), 8.857-8.863 (б, 1= 1.8 Гц, 1Н).
Этап 4. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-6-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-9-циклогексилметил-6-хлор-1-метокси-4-карбазол-карбоксилата (55 мг, 0,1116 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) в атмосфере азота добавили 3,5-дихлор-4-аминопиридин (18,2 мг, 0,1116 ммоль), затем гидрид натрия (60% суспензия, 9,0 мг, 0,2233 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавили ледяные кубики, разбавили водой (15 мл) и нейтрализовали при помощи 1 Ν НС1. Осажденный продукт отфильтровали, промыли водой и высушили под вакуумом, в результате получили 38 мг титульного соединения в виде белесого твердого вещества, т.пл.: 247-249°С.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.08 (т, 6Н), 1.381-1.397 (Ьг, 2Н), 1.565-1.626 (Ьг, 2Н), 1.81 (Ьг, 1Н), 4.056 (5, 3Н), 4.507-4.532 (б, 1= 7.5 Гц, 2Н), 7.183-7.211 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.44-7.477 (бб, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.611-7.637 (б, 1= 7.8 Гц, 1Н), 7.684-7.713 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 8.415-8.421 (б, 1= 1.8 Гц, 1Н), 8.803 (5, 2Н), 10.784 (5, 1Н).
Пример 84. Ш-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-6-хлоро-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид
Этап 1. 6-Хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору полупродукта 73Ь (400 мг, 1.38 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили водный (5 мл) раствор гидроксида натрия (110 мг, 2,76 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Метанол выпарили из реакционной смеси под разрежением, образовавшийся осадок подкислили 1 Ν НС1 и отфильтровали осажденный продукт, промыли его водой и высушили под вакуумом, в результате получили 380 мг титульного вещества.
ИК (КВг, см-’): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 и 3461.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.065 (5, 3Н), 7.087-7.115 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.399-7.437 (б, 1 = 11.4 Гц, 1Н), 7.505-7.534 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.5-7.877 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 8.96-8.967 (б, 1 = 2.4 Гц, 1Н), 11.84 (5, 1Н), 12.8 (Ьг 5, 1Н).
Этап 2. 4-Нитрофенил-6-хлор-1-метокси 9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К суспензии 6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (375 мг, 1,36 ммоль) в сухом хлорофоме (15 мл), добавили тионилхлорид (0,3 мл, 4,08 ммоль), затем добавили 2 капли сухого ДМФ и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида выпарили из реакционной смеси и высушили под вакуумом. К данному осадку добавили сухой хлороформ (15 мл), затем добавили 4-нитрофенол (190 мг, 1,36 ммоль) и триэтиламин (0,29 мл, 2,04 ммоль), реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили хлороформом (30 мл) и промыли 1 Ν НС1. Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали; в результате получили 0,38 г титульного продукта в виде желтого твердого вещества.
ИК (КВг, см-’): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 и 745.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, δ): 4.13 (5, 3Н), 7.225-7.255 (б, 1 = 9.0 Гц, 1Н), 7.438-7.476 (б, 1 = 11.4 Гц, 1Н), 7.552-7.581 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.679-7.708 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 8.204-8.231 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 8.364-8.395 (б, 1 = 9.3 Гц, 1Н), 8.832-8.839 (б, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 12.06 (5, 1Н).
Этап 3. 4-Нитрофенил-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1 -метокси-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору 4-нитрофенил-6-хлор-9Н-1-метокси-4-карбазолкарбоксилата (200 мг, 0,69 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавили гидрид натрия (60% суспензия, 42 мг, 1,036 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до 0°С, добавили 4-фторбензилбромид (0,086 мл, 0,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили этилацетатом
- 71 010408 (25 мл), добавили 1 Ν НС1 (15 мл), встряхнули и разделили слои. Водный слой проэкстрагировали этилацетатом (20 мл), объединили органические слои, промыли их водой (3х15 мл), высушили над Иа28О4 и сконцентрировали. Неочищенное вещество разбавили этилацетатом (20 мл) и отстаивали в течение 10 мин при 10°С. Образовавшийся твердый осадок в виде хлопьев отфильтровали, промыли петролейным эфиром и высушили; в результате получили 176 мг титульного соединения.
ИК (КВг, см-1): 2933, 1727, 1567, 1510, 1456, 1342, 1244, 1178, 1130, 1042, 1013, 803 и 743.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.031 (8, 3Н), 5.983 (8, 2Н), 7.065-7.089 (б, 1= 7.2 Гц, 4Н), 7.2747.303 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.51-7.547 (бб, 1= 9.0 Гц, 1Н), 7.693-7.724 (б,1= 9.3 Гц, 2Н), 7.757-7.786 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 8.228-8.257 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 8.379-8.408 (б, 1= 8.7 Гц, 2Н), 8.886-8.893 (б, 1= 2.1 Гц, 1Н).
Этап 4. И4-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-9-(4-фторбензил)-6-хлор-1-метокси-4-карбазолкарбоксилата (170 мг, 0,4276 ммоль) в сухом ДМФ (6 мл) добавили в атмосфере азота 3,5-дихлор-4-аминопиридин (69,7 мг, 0,1116 ммоль), затем гидрид натрия (60% суспензия, 37,0 мг, 0,8553 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавили кусочки льда, разбавили смесь водой (15 мл) и нейтрализовали 1 Ν НС1. Осажденный продукт отфильтровали, промыли водой и высушили под вакуумом, в результате получили 100 мг титульного соединения в виде белесого твердого вещества, т.пл.: 249-250°С.
ИК (КВг, см-1): 3189, 2938, 1651, 1509, 1488, 1462, 1399, 1310, 1272, 1256, 1222, 1133, 1019, 815 и 795.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, δ): 3.984 (8, 3Н), 5.94 (8, 2Н), 7.065-7.104 (т, 4Н), 7.206-7.234 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.446-7.482 (бб, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.648-7.674 (б, 1= 7.8 Гц, 1Н), 7.705-7.734 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 8.4448.451 (б, 1= 2.1 Гц, 1Н), 8.805 (8, 2Н), 10.81 (8, 1Н).
Пример 85. N-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-1 -метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
Этап 1. 6-Хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору полупродукта 73Ь (400 мг, 1.38 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили водный (5 мл) раствор гидроксида натрия (110 мг, 2,76 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 6 ч. Метанол выпарили из реакционной смеси под разрежением, образовавшийся осадок подкислили 1 N НС1 и отфильтровали осажденный продукт, промыли его водой и высушили под вакуумом, в результате получили 380 мг титульного вещества.
ИК (КВг, см-1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 и 3461.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, δ): 4.065 (8, 3Н), 7.087-7.115 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.399-7.437 (б, 1=1 1.4 Гц, 1Н), 7.505-7.534 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.5-7.877 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.96-8.967 (б, 1= 2.4 Гц, 1Н), 11.84 (8, 1Н), 12.8 (Ьг 8, 1Н).
Этап 2. 4-Нитрофенил-6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К суспензии 6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (375 мг, 1,36 ммоль) в сухом хлорофоме (15 мл), добавили тионилхлорид (0,3 мл, 4,08 ммоль), затем добавили 2 капли безводного ДМФ и перемешивали реакционную смесь в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида выпарили из реакционной смеси и высушили под вакуумом. К данному осадку добавили сухой хлороформ (15 мл), затем добавили 4-нитрофенол (190 мг, 1,36 ммоль) и триэтиламин (0,29 мл, 2,04 ммоль), реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили хлороформом (30 мл) и промыли 1 N НС1. Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над №28О4 и сконцентрировали; в результате получили 0,38 г титульного продукта в виде желтого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 и 745.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, δ): 4.13 (8, 3Н), 7.225-7.255 (б, 1= 9.0 Гц, 1Н), 7.438-7.476 (б, 1=11.4 Гц, 1Н), 7.552-7.581 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.679-7.708 (б, 1= 8.7 Гц, 1Н), 8.204-8.231 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 8.364-8.395 (б, 1= 9.3 Гц, 1Н), 8.832-8.839 (б, 1= 2.1 Гц, 1Н), 12.06 (8, 1Н).
Этап 3. 4-Нитрофенил-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-1 -метокси-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору 4-нитрофенил-6-хлор-9Н-1-метокси-4-карбазолкарбоксилата (200 мг, 0,69 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавили гидрид натрия (60% суспензия, 42 мг, 1,036 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до 0°С, добавили 4-метоксибензилхлорид (0,094 мл, 0,69 ммоль) и реакционную смесь
- 72 010408 перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (25 мл), добавили 1 N НС1 (15 мл), встряхнули и разделили слои. Водный слой проэкстрагировали этилацетатом (20 мл), объединили органические слои, промыли водой (3х15 мл), высушили над №28О4 и сконцентрировали. Неочищенный продукт разбавили этилацетатом (20 мл) и отстаивали в течение 10 мин при 10°С. Образовавшийся твердый осадок в виде хлопьев отфильтровали, промыли петролейным эфиром и высушили; в результате получили 100 мг титульного соединения. ИК (КВг, см-1): 3434, 2837, 1726, 1565, 1523, 1514, 1461, 1353, 1252, 1172, 1133, 1040, 1012 и 804.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, δ): 3.653 (к, 3Н), 4.064 (к, 3Н), 5.926 (к, 2Н), 6.774-6.803 (б, I = 8.7 Гц, 2Н), 6.996-7.026 (б, I = 9.0 Гц, 2Н), 7.281-7.308 (б, I = 8.1 Гц, 1Н), 7.50-7.536 (бб, I = 8.7 Гц, 1Н), 7.6927.723 (б, I = 9.3 Гц, 2Н), 7.752-7.781 (б, I = 8.7 Гц, 1Н), 8.225-8.252 (б, I = 8.1 Гц, 1Н), 8.377-8.408 (б, I = 9.3 Гц, 2Н), 8.871-8.880 (б, I = 2.7 Гц, 1Н).
Этап 4. N4-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-9-(4-метоксибензил)-6-хлор-1-метокси-4-карбазолкарбоксилата (95 мг, 0,232 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) в атмосфере азота добавили 3,5-дихлор-4-аминопиридин (37,8 мг, 0,232 ммоль), затем гидрид натрия (60% суспензия, 20,0 мг, 0,464 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Добавили кусочки льда к реакционной смеси, разбавили смесь водой (15 мл) и нейтрализовали 1 N НС1. Осажденный продукт отфильтровали, промыли водой и высушили под вакуумом, в результате получили 60 мг титульного соединения в виде белесого твердого вещества, т.пл.: 257-258°С.
ИК (КВг, см-1): 3240, 2933, 1666, 1512, 1478, 1461, 1304, 1255, 1128, 1019 и 795.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 3.649 (к, 3Н), 4.017 (к, 3Н), 5.883 (к, 2Н), 6.772-6.801 (б, 1= 8.7 Гц, 2Н), 7.018-7.045 (б, 1= 8.1 Гц, 2Н), 7.209-7.237 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.433-7.469 (бб, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.64-7.667 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 7.698-7.728 (б, 1= 9.0 Гц, 1Н), 8.428-8.434 (б, 1= 1.8 Гц, 1Н), 8.803 (к, 2Н), 10.805 (к, 1Н).
Пример 86. Ш-р^-ДихлорЧ-пиридил^-Н-фторбензилЕКметокси^НН-карбазол карбоксамид.
Этап 1. 1-Метокси-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору полупродукта 73а (800 мг, 2,7 ммоль) в метаноле (25 мл) добавили водный раствор гидроксида натрия (220 мг, 5,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Метанол выпарили из реакционной смеси при разрежении, остаток подкислили 1 N НС1, отфильтровали осажденный продукт, промыли его водой и высушили под вакуумом, в результате получили 780 мг титульного продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.21 (к, 3Н), 7.0-7.1 (б, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.1-7.2 (ΐ, I = 7.2 Гц, 1Н), 7.4 (ΐ, I = 7.5 Гц, 1Н), 7.5 (б, I = 8.1 Гц, 1Н), 7.8 (б, I = 8.4 Гц, 1Н), 8.9 (б, I = 8.1 Гц, 1Н),11.6 (к, 1Н), 12.6 (к, 1Н).
Этап 2. 4-Нитрофенил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К суспензии 1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (800 мг, 3,3 ммоль) в сухом хлороформе (15 мл) добавили тионилхлорид (0,73 мл, 9,95 ммоль), затем добавили 2 капли сухого ДМФ и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида выпарили из реакционной смеси и остаток высушили под вакуумом. К данному осадку добавили сухой хлороформ (25 мл), затем 4-нитрофенол (461 мг, 3,3 ммоль) и триэтиламин (0,466 мл, 3,3 ммоль) добавили и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Смесь разбавили хлороформом (30 мл) и промыли 1 N НС1. Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над №28О4 и сконцентрировали; в результате получили 0,9 г титульного продукта в виде желтого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 3388, 2925, 1744, 1567, 1510, 1350, 1205, 1085, 951 и 749.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.127 (к, 3Н), 7.1-7.151 (ΐ, I = 7.8 Гц, 1Н), 7.191-7.220 (б, I = 8.7 Гц, 1Н), 7.404-7.454 (ΐ, I = 7.8 Гц, 1Н), 7.546-7.572 (б, I = 7.8 Гц, 1Н), 7.678-7.703 (б, I = 7.5 Гц, 2Н), 8.1588.186 (б, I = 8.4 Гц, 1Н), 8.371-8.396 (б, I = 7.5 Гц, 2Н), 8.760-8.788 (б, I = 8.4 Гц, 1Н), 11.85 (к, 1Н).
Этап 3. 4-Нитрофенил-9-(4-фторбензил)-1-метокси-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-9Н-1-метокси-4-карбазолкарбоксилата (130 мг, 0,36 ммоль) в сухом ДМФ (6 мл) в атмосфере азота при 0°С добавили гидрид натрия (60% суспензия, 20 мг, 0,503 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охладили до 0°С, добавили 4-фторбензилбромид (0,045 мл, 0,36 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (25 мл), добавили 1 N НС1
- 73 010408 (15 мл), перемешали встряхиванием и разделили слои. Водный слой проэкстрагировали этилацетатом (20 мл), органические слои объединили, промыли водой (3 х 15 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали. Неочищенный продукт разбавили этилацетатом (20 мл) и отстаивали в течение 10 мин при 10°С. Выпавший хлопьевидный осадок отфильтровали, промыли петролейным эфиром и высушили; в результате получили 150 мг титульного соединения.
ИК (КВг, см-1): 3398, 2924, 1742, 1513, 1457, 1344, 1215, 1047, 1011, 924 и 744.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά., δ): 4.023 (к, 3Н), 5.974 (к, 2Н), 7.058-7.099 (т, 4Н), 7.161-7.209 (!, 1 = 7.2 Гц, 1Н), 7.461-7.510 (!, 1 = 7.2 Гц, 1Н), 7.684-7.715 (ά, 1 = 9.3 Гц, 2Н), 8.017-8.049 (ά, 1 = 9.6 Гц, 1Н), 8.165-8.194 (ά, 1 = 8.7 Гц, 2Н), 8.368-8.399 (ά, 1 = 9.3 Гц, 2Н), 8.785-8.811 (ά, 1 = 7.8 Гц, 1Н).
Этап 4. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н- 4-карбазол карбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-9-(4-фторбензил)-1-метокси-4-карбазолкарбоксилата (50 мг, 0,106 ммоль) в сухом ДМФ (4 мл) в атмосфере азота добавили 3,5-дихлор-4-аминопиридин (17,34 мг, 0,106 ммоль), затем гидрид натрия (60% суспензия, 8,5 мг, 0,212 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавили кусочки льда, разбавили водой (15 мл) и нейтрализовали 1 N НС1. Осажденный продукт отфильтровали, промыли водой и высушили под вакуумом; в результате получили 15 мг титульного соединения в виде белесого твердого вещества, т.пл.: 222-225°С.
ИК (КВг, см-1): 3503, 3207, 1662, 1509, 1483, 1462, 1403, 1319, 1257, 1221, 1118, 1014, 820 и 749.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66, δ): 3.974 (к, 3Н), 5.934 (к, 2Н), 7.057-7.183 (т, 6Н), 7.396-7.445 (!, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.594-7.622 (ά, 1= 7.8 Гц, 1Н), 7.635-7.663 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.348-8.374 (ά, 1= 7.8 Гц, 1Н), 8.780 (к, 2Н), 10.738 (к, 1Н).
Пример 87. №-(4-Пиридил)-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид
Этап 1. Метиловый эфир 9-(4-фторбензил)-1-метокси-4-карбазолкарбоновой кислоты.
К раствору полупродукта 73а (400 мг, 1,568 ммоль) в безводном ДМФ (15 мл) в атмосфере азота при 0°С добавили гидрид натрия (60% суспензия, 88 мг, 2,19 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до 0°С, добавили 4фторбензилбромид (0,2 мл, 1,568 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавили этилацетатом (25 мл), добавили 1 N НС1 (15 мл), перемешали встряхиванием и разделили слои. Водный слой проэкстрагировали этилацетатом (20 мл), объединили органические слои, промыли водой (3 х 15 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали; в результате получили 500 мг титульного соединения.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66, δ): 3.942 (к, 3Н), 3.965 (к, 3Н), 5.929 (к, 2Н), 7.045-7.141 (т, 5Н), 7.1707.219 (!, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.433-7.485 (!, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.643-7.671 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.780-7.807 (ά, 1= 8.1 Гц, 1Н), 8.748-8.774 (ά, 1= 7.8 Гц, 1Н).
Этап 2. 9-(4-Фторбензил)-1-метокси-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору метилового эфира 9-(4-фторбензил)-1-метокси-4-карбазолкарбоновой кислоты (490 мг, 1,35 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили водный (10 мл) раствор гидроксида натрия (108 мг, 2,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Метанол выпарили из реакционной смеси при разрежении, осататок подкислили 1 N НС1 и осажденный продукт отфильтровали, промыли его водой и высушили под вакуумом; в результате получили 420 мг титульного продукта.
ИК (КВг, см-1): 3436, 2839, 1689, 1565, 1462, 1277, 1260, 1217, 1012 и 740.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66, δ): 3.955 (к, 3Н), 5.924 (к, 2Н), 7.014-7.105 (т, 5Н), 7.152-7.203 (!, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.417-7.466 (!, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.622-7.650 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.784-7.814 (ά, 1= 9.0 Гц, 1Н), 8.876-8.902 (ά, 1= 7.8 Гц, 1Н), 12.751 (Ьг к, 1Н).
Этап 3. №-(4-Пиридил)-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К суспензии 9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (100 мг, 0,286 ммоль) в сухом хлороформе (15 мл) добавили тионилхлорид (0,063 мл, 0,86 ммоль), затем добавили 2 капли сухого ДМФ и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Из реакционной смеси выпарили растворитель и избыток тионилхлорида и остаток высушили под вакуумом. К данному осататку добавили сухой хлороформ (15 мл), затем 4-аминопиридин (27 мг, 0,286 ммоль) и триэтиламин (0,06 мл, 0,43 ммоль); реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавили хлороформом (30 мл) и промыли водой (2х10 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали; в результате получили 45 мг титульного продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, т.пл.: 230-232°С.
ИК (КВг, см-1): 3306, 2964, 1682, 1594, 1509, 1462, 1328, 1296, 1256, 1209, 1114, 1015, 827 и 745.
- 74 010408
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб, δ): 3.968 (8, 3Н), 5.924 (8, 2Н), 7.063-7.160 (т, 6Н), 7.431-7.458 (т, 2Н), 7.653-7.681 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.786-7.804 (б, 1= 5.4 Гц, 2Н), 8.122-8.149 (б, 1= 8.7 Гц, 2Н), 10.868 (8, 1Н).
Пример 88. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-9-бензил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид
Этап 1. Метил-9-бензил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору полупродукта 73а (417 мг, 1,635 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавили 60% гидрид натрия (107,04 мг, 2,453 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 25°С в течение 30 мин, затем при 0°С добавили бензилбромид (0,22 мл, 1,799 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и далее в течение 1 ч перемешивали при 25°С.
Реакционную смесь вылили в ледяную воду и подкислили 1 Ν НС1. Соединение проэкстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл), объединили органические слои, промыли водой и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали, в результате получили 624 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 669, 758, 768, 1018, 1087, 1120, 1216, 1252, 1301, 1319, 1435, 1453, 1461, 1522, 1570, 1595, 1710, 2400, 2855, 2928, 3019 и 3400.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 3.943 (8, 3Н), 3.953 (8, 3Н), 5.950 (8, 2Н), 7.031-7.052 (б, 1 = 6.3 Гц, 2Н), 7.138-7.347 (т, 5Н), 7.411-7.476 (ί, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.614-7.641 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 7.778-7.806 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 8.748-8.776 (б, 1 = 8.4 Гц,1Н).
Этап 2. 9-Бензил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору метил-9-бензил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилата (612 мг, 1.773 ммоль) добавили водный раствор гидроксида натрия (71 мг, 1,773 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Метанол выпарили под разрежением, реакционную смесь подкислили 1 Ν НС1, профильтровали; в результате получили 430 мг титульного соединения в виде белесого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 522, 584, 629, 679, 695, 729, 742, 785, 1015, 1072, 1089, 1122, 1221, 1246, 1263, 1303, 1320, 1358, 1413, 1443, 1452, 1462, 1564, 1592, 1671, 1860, 2619, 2854, 2933 и 3030.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 3.945 (8, 3Н), 5.947 (8, 2Н), 7.032-7.055 (б, 1 = 6.9 Гц, 2Н), 7.1497.347 (т, 5Н), 7.403-7.455 (ί, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.594-7.620 (б, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.783-7.810 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 8.875-8.902 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н).
Этап 3. 4-Нитрофенил-9-бензил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору 9-бензил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (430 мг, 1.299 моль) в сухом хлороформе (10 мл), добавили тионилхлорид (0,28 мл, 3,90 ммоль), затем добавили 2 капли сухого ДМФ при 25°С в условиях, исключающих попадание влаги. После завершения превращения кислоты в ацилхлорид, хлороформ и тионилхлорид выпарили под разрежением, в результате получили ацилхлорид в виде твердого вещества желтого цвета; соединение выдержали в потоке азота для удаления следов тионилхлорида, затем растворили в сухом хлороформе (10 мл), добавили п-нитрофенол (181 мг, 1.299 ммоль) и триэтиламин (0,24 мл, 1,688 ммоль) в атмосфере азота при 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение получаса. Реакционную смесь разбавили хлорофомом (10 мл) и промыли водой (15 мл), затем солевым раствором (10 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали; образовалось 420 мг неочищенного продукта, который затем очистили колоночной хроматографией, в результате получили 239 мг титульного соединения в виде желтого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 554, 567, 647, 679, 695, 732, 745, 781, 808, 861, 936, 1011, 1026, 1050, 1121, 1177, 1205, 1244, 1270, 1303, 1318, 1345, 1406, 1463, 1491, 1522, 1562, 1591, 1613, 1731, 2854, 2924, 2956 и 3433.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.020 (8, 3Н), 6.002 (8, 2Н), 7.040- 7.063 (б, 1 = 6.9 Гц, 2Н), 7.1887.258 (т, 5Н), 7.455-7.505 (ί, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 7.669-7.721 (т, 3Н), 8.171-8.199 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н) 8.376-8.403 (б, 1 = 8.1 Гц, 2Н), 8.793-8.821 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н).
Этап 4. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-9-бензил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-9-бензил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилата (229 мг, 0.506 ммоль) и 3,5-дихлор-4-аминопиридина (82.53 мг, 0.506 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) в атмосфере азота добавили 60% гидрид натрия (44,19 мг, 1,012 ммоль) при температуре 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вылили в ледяную воду и нейтрализовали 1 Ν НС1. Соединение проэкстрагировали хлороформом (2 х 15 мл), объединили органические слои, промыли водой (3х15 мл), затем солевым раствором (15 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и скон
- 75 010408 центрировали; образовалось 200 мг неочищенного продукта, который затем очистили колоночной хроматографией, в результате получили 139 мг титульного соединения в виде твердого вещества светлокоричневого цвета, т.пл.: 215-217°С.
ИК (КВг, см-1): 747, 1015, 1256, 1451, 1653, 1815 и 3217.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 3.97 (к, 3Н), 5.96 (к, 2Н), 7.05-7.23 (т, 7Н), 7.39-7.44 (т, 1Н), 7.607.64 (б, 1= 8.1 Гц, 2Н), 8.36-8.38 (б, 1= 7.8 Гц, 1Н), 8.79 (8, 2Н), 10.75 (к, 1Н).
Пример 89. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-9-бензил-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид
Этап 1. Метил-9-бензил-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору полупродукта 80а (469 мг, 1,740 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавили 60% гидрид натрия (113,88 мг, 2,610 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 25 °С в течение 30 мин, затем при 0°С добавили бензилбромид (0,22мл, 1,799 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при °С в течение 15 мин и далее в течение 1 ч перемешивали при 25°С. Реакционную смесь вылили в ледяную воду и подкислили 1 N НС1. Соединение проэкстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл), органические слои объединили, промыли их водой и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали, в результате получили 730 мг титульного соединения в виде коричневого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 553, 577, 639, 697, 735, 748, 945, 1026, 1085, 1120, 1154, 1210, 1252, 1272, 1301, 1325, 1394, 1407, 1435, 1452, 1464, 1567, 1711 и 2925.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.248-1.295 (ΐ, I = 6.9 Гц, 3Н), 3.942 (к, 3Н), 4.169-4.237 (ц, I = 6.9 Гц, 2Н), 5.974 (к, 2Н), 6.992-7.014 (б, I = 6.6 Гц, 1Н), 7.071-7.099 (б, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.152-7.240 (т, 5Н), 7.425-7.474 (ΐ, I = 7.4 Гц, 1Н), 7.611-7.638 (б, I = 8.1 Гц, 1Н), 7.758-7.786 (б, I = 8.4 Гц, 1Н), 8.763-8.789 (б, I = 7.8 Гц, 1Н).
Этап 2. 9-Бензил-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору метил-9-бензил-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксилата (728 мг, 2,027 ммоль) добавили водный раствор гидроксида натрия (81 мг, 2,027 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Метанол выпарили под вакуумом, реакционную смесь подкислили 1 N НС1, профильтровали; в результате получили 599 мг титульного соединения в виде белесого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 522, 638, 694, 729, 743, 786, 815, 833, 956, 1027, 1086, 1122, 1161, 1221, 1245, 1263, 1299, 1322, 1364,1395, 1414, 1442, 1451, 1462, 1565, 1588, 1673, 1867, 2625 и 2924.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.251-1.297 (ΐ, 1=6.9 Гц, 3Н), 4.166-4.211 (ц, I = 6.9 Гц, 2Н), 5.974 (к, 2Н), 6.998-7.022 (б, I = 7.2 Гц, 1Н), 7.050-7.079 (б, I = 8.7 Гц, 1Н), 7.152-7.221 (т, 5Н), 7.406-7.458 (ΐ, I = 7.8 Гц, 1Н), 7.589-7.617 (б, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.763-7.789 (б, I = 7.8 Гц, 1Н), 8.891-8.919 (б, I = 8.4 Гц, 1Н).
Этап 3. 4-Нитрофенил-9-бензил-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору 9-бензил-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (593 мг, 1.718 моль) в сухом хлороформе (15 мл) добавили тионилхлорид (0,38 мл, 5,154 ммоль), затем добавили 2 капли сухого ДМФ при 25°С в условиях, исключающих возможность попадания влаги.
После завершения превращения кислоты в ацилхлорид, хлороформ и тионилхлорид выпарили под разрежением, в результате получили ацилхлорид в виде твердого вещества желтого цвета; соединение выдержали в потоке азота для удаления следов тионилхлорида, затем растворили в сухом хлороформе (15 мл), добавили п-нитрофенол (239 мг, 1,718 ммоль) и триэтиламин (0.36 мл, 2,577 ммоль) в атмосфере азота при 25°С и перемешивали реакционную смесь в течение получаса. Реакционную смесь разбавили хлороформом (10 мл), промыли водой (15 мл), затем солевым раствором (10 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали; образовалось 520 мг неочищенного вещества, которое затем очистили колоночной хроматографией, в результате получили 136 мг титульного соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
ИК (КВг, см-1): 614, 648, 685, 700, 745, 833, 916, 948, 1009, 1029, 1053, 1117, 1132, 1148, 1214, 1252, 1319, 1274, 1345, 1392, 1404, 1453, 1487, 1522, 1560, 1591, 1613, 1730, 2932 и 2973.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.277-1.324 (ΐ, I = 7.1 Гц, 3Н), 4.237-4.307 (ц, I = 7.1 Гц, 2Н), 6.022 (к, 2Н), 6.993-7.014 (б, I = 6.3 Гц, 2Н), 7.157-7.261 (т, 5Н), 7.450-7.5 (ΐ, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.661-7.716 (т, 3Н), 8.147-8.176 (б, I = 8.7 Гц, 1Н), 8.369-8.4 (б, I = 7.1 Гц, 2Н), 8.803-8.829 (б, 1=7.8 Гц, 1Н)
Этап 4. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-9-бензил-1-этокси-9Н-4-карбазолкабоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-9-бензил-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксилата (123 мг, 0.264 ммоль) и
- 76 010408
3,5-дихлор-4-аминопиридина (43 мг, 0.264 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) в атмосфере азота добавили 60% гидрид натрия (23,02 мг, 0,528 ммоль) при температуре 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вылили в ледяную воду и нейтрализовали 1 Ν НС1. Соединение проэкстрагировали хлороформом (3 х 15 мл), объединили органические слои, промыли водой (3х15 мл), затем солевым раствором (15 мл). Органический слой высушили над сухим сульфатом натрия и сконцентрировали; образовалось 117 мг титульного соединения в виде белого кристаллического твердого вещества, т.пл.: 210-213°С.
ИК (КВг, см-1): 748, 1120, 1255, 1452, 1463, 1485, 1572, 1659, 2927 и 3210.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6Д): 1.232-1.319 (ΐ, 1 = 6.75 Гц, 3Н), 4.184-4.252 (ц, 1 = 6.9 Гц, 2Н), 5.983 (8, 2Н), 7.016-7.251 (т, 7Н), 7.386-7.435 (ΐ, 1=7.35 Гц, 1Н), 7.578-7.635 (ΐ, 1 = 8.55 Гц, 2Н), 8.360-8.386 (б, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 8.780 (8, 2Н), 10.737 (8, 1Н).
Пример 90. N4-(3,5-дихлор-4-пиридил)-9-бензил-6-хлор-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид
С1
С1
Этап 1. Метил-9-бензил-6-хлор-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору полупродукта 80Ь (86 мг, 0,283 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) в атмосфере азота при 0°С добавили 60% гидрид натрия (18,55 мг, 0,425 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 25°С в течение 30 мин, затем при 0°С добавили бензилбромид (0,04мл, 0,315 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и далее в течение 1 ч перемешивали при 25°С. Реакционную смесь вылили в ледяную воду и подкислили 1 Ν НС1. Соединение проэкстрагировали этилацетатом (2 х 10 мл), объединили органические слои, промыли водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали, в результате получили 114 мг титульного соединения в виде твердого вещества коричневого цвета.
ИК (КВг, см-1): 456, 554, 613, 640, 695, 730, 749, 783, 845, 897, 967, 1035, 1071, 1093, 1129, 1189, 1212, 1259, 1308, 1379, 1394, 1435, 1451, 1495, 1568, 1591, 1706, 2854 и 2925.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ) 1.228-1.293 (ΐ, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 3.945 (8, 3Н), 4.177-4.246 (ц, 1=6.9 Гц, 2Н), 5.979 (8, 2Н), 6.970-6.992 (б, 1 = 6.6 Гц, 1Н), 7.117-7.250 (т, 5Н), 7.471-7.507 (бб, 1 = 8.9 Гц, 1Н), 7.674-7.705 (б, 1 = 9.3 Гц, 1Н), 7.835-7.862 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 8.919-8.925 (б,1= 1.8 Гц, 1Н)
Этап 2. 9-Бензил-6-хлор-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору метил-9-бензил-6-хлор-1-этокси-9Н-4-карбазол карбоксилата (110 мг, 0,280 ммоль) добавили водный раствор гидроксида натрия (11,18 мг, 0,280 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Метанол выпарили под вакуумом, реакционную смесь подкислили 1 Ν НС1, профильтровали; в результате получили 98 мг титульного соединения в виде белесого твердого вещества.
ИК (КВ, см-1): 527, 557, 640, 658, 693, 729, 752, 785, 817, 847, 892, 918, 1032, 1072, 1093, 1129, 1267, 1307, 1324, 1365, 1392, 1416, 1450, 1496, 1567, 1590, 1678 и 2924.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.222-1.290 (ΐ, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 4.168-4.237 (ц, 1 = 6.9 Гц, 2Н), 5.974 (8, 2Н), 6.975-7.001 (б, 1 = 7.1 Гц, 1Н), 7.092-7.251 (т, 5Н),7.450-7.487 (бб, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.653-7.682 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.827-7.854 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 9.0-9.008 (б, 1 = 2.4 Гц, 1Н), 12.823 (Ьг8, 1Н).
Этап 3. Синтез 4-нитрофенил-9-бензил-6-хлор-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксилата.
К раствору 9-бензил-6-хлор-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (91 мг, 0,240 моль) в сухом хлороформе (10 мл) добавили тионилхлорид (0,053мл, 0,719 ммоль), затем добавили 2 капли сухого ДМФ при 25°С в условиях, исключающих возможность попадания влаги.
После завершения превращения кислоты в ацилхлорид, хлороформ и тионилхлорид выпарили под вакуумом, в результате получили ацилхлорид в виде твердого вещества желтого цвета; соединение выдержали в потоке азота для удаления следов тионилхлорида, затем растворили в сухом хлороформе (10 мл), добавили п-нитрофенол (33,34 мг,0,240 ммоль) и триэтиламин (0.0536 мл, 0,360 ммоль) в атмосфере азота при 25°С и перемешивали реакционную смесь в течение получаса. Реакционную смесь разбавили хлороформом (10 мл), промыли водой (15 мл), затем солевым раствором (10 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали; получили 55 мг неочищенного вещества, которое затем очистили колоночной хроматографией, в результате получили 33 мг титульного соединения в виде желтого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 496, 642, 696, 736, 805, 844, 881, 897, 915, 962, 1026, 1051, 1129, 1155, 1195, 1214,
- 77 010408
1247, 1290, 1324, 1346, 1392, 1451, 1491, 1523, 1562,1 592, 1615, 1722, и 2924.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.232-1.295 (ΐ, I = 6.9 Гц, 3Н), 4.267-4.289 (ц, I = 6.9 Гц, 2Н), 6.026 (8, 2Н), 6.879-6.909 (б, I = 9.0 Гц, 2Н), 6.967-6.990 (б, I = 6.9 Гц, 1Н), 7.172-7.264 (т, 3Н), 7.495-7.533 (бб, I = 8.9 Гц, 1Н), 7.692-7.755 (т, 3Н), 8.077-8.108 (б, I = 9.3 Гц, 2Н), 8.374-8.405 (б, I = 9.3 Гц, 1Н), 8.8978.904 (б, I = 2.1 Гц, 1Н).
Этап 4. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-9-бензил-6-хлор-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-9-бензил-6-хлор-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксилата (31 мг, 0,062 ммоль) и 3,5-дихлор-4-аминопиридина (10,1 мг, 0.062 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) в атмосфере азота добавили 60% гидрид натрия (5,40 мг, 0,124 ммоль) при температуре 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вылили в ледяную воду и нейтрализовали 1 Ν НС1. Соединение проэкстрагировали хлороформом (3 х 10 мл), объединили органические слои, промыли водой (3 х 10 мл), затем солевым раствором (10 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали; образовалось 22,5 мг титульного соединения в виде белесого кристаллического твердого вещества, т.пл.: 221-223°С.
ИК (КВг, см-1): 795, 1133, 1259, 1269, 1452, 1463, 1487, 1570, 1650, 2924 и 3178.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.269-1.314 (ΐ, 1=6.75 Гц, 3Н), 4.187-4.255 (ц, 1=6.75 Гц 2Н), 5.981 (8, 2Н), 6.993-7.014 (б, 1=6.3 Гц, 2Н), 7.165-7.255 (т, 4Н), 7.429-7.464 (бб, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.622-7.700 (т, 2Н), 8.446-8.452 (б, 1=1.8 Гц, 1Н), 8.798(8, 2Н), 10.803 (8, 1Н).
Пример 91. №-(4-Пиридил)-9-бензил-1-этокси-9Н-4-карбазол карбоксамид
Этап 1. Метил-9-бензил- 1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору полупродукта 80а (469 мг, 1,740 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавили 60% гидрид натрия (113,88мг, 2,610 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 25°С в течение 30 мин, затем при 0°С добавили бензилбромид (0,04 мл, 0,315 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и далее в течение 1 ч перемешивали при 25°С. Реакционную смесь вылили в ледяную воду и подкислили 1 Ν НС1. Соединение проэкстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл), органические слои объединили, промыли водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом и сконцентрировали, в результате получили 730 мг титульного соединения в виде коричневого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 553, 577, 639, 697, 735, 748, 945, 1026, 1085, 1120, 1154, 1210, 1252, 1272, 1301, 1325, 1394, 1407, 1435, 1452, 1464, 1567, 1711 и 2925.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЕ δ): 1.248-1.295 (ΐ, I = 6.9 Гц, 3Н), 3.942 (8, 3Н), 4.169-4.237 (ц, I = 6.9 Гц, 2Н), 5.974 (8, 2Н), 6.992-7.014 (б, I = 6.6 Гц, 1Н), 7.071-7.099 (б, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.152-7.240 (т, 5Н), 7.425-7.474 (ΐ, I = 7.4 Гц, 1Н), 7.611-7.638 (б, I = 8.1 Гц, 1Н), 7.758-7.786 (б, I = 8.4 Гц, 1Н), 8.763-8.789 (б, I = 7.8 Гц, 1Н).
Этап 2. 9-Бензил-1-этокси-9Н-4-карбазол карбоновая кислота.
К раствору метил-9-бензил-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксилата (728 мг,2,027 ммоль) добавили водный раствор гидроксида натрия (81 мг, 2,027 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Метанол выпарили под вакуумом, реакционную смесь подкислили 1 Ν НС1, профильтровали; в результате получили 599 мг титульного соединения в виде белесого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 522, 638, 694, 729, 743, 786, 815, 833, 956, 1027, 1086, 1122, 1161, 1221, 1245, 1263, 1299, 1322, 1364, 1395, 1414, 1442, 1451, 1462, 1565, 1588, 1673, 1867, 2625 и 2924.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.251-1.297 (ΐ, 1= 6.9 Гц, 3Н), 4.166-4.211 (ц, I = 6.9 Гц, 2Н), 5.974 (8, 2Н), 6.998-7.022 (б, I = 7.2 Гц, 1Н), 7.050-7.079 (б, I = 8.7 Гц, 1Н), 7.152-7.221 (т, 5Н), 7.406-7.458 (ΐ, I = 7.8 Гц, 1Н), 7.589-7.617 (б, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.763-7.789 (б, I = 7.8 Гц, 1Н), 8.891-8.919 (б, I = 8.4 Гц, 1Н).
Этап. №-(4-Пиридил)-9-бензил-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору 9-бензил-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (57 мг, 0,165 моль) в сухом хлороформе (5 мл), добавили тионилхлорид (0,04 мл, 0,495 ммоль), затем добавили 2 капли сухого ДМФ при 25°С в условиях, исключающих возможность попадания влаги.
После завершения превращения кислоты в ацилхлорид, хлороформ и тионилхлорид удалили под вакуумом, в результате получили ацилхлорид в виде твердого вещества желтого цвета; соединение выдержали в потоке азота для удаления следов тионилхлорида, затем остаток растворили в сухом хлороформе (5 мл), добавили 4-аминопиридин (15,54 мг, 0,165 ммоль) и триэтиламин (0.04 мл, 0,248 ммоль) в атмосфере азота при 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили хлороформом (10 мл), промыли водой (15 мл), затем солевым раствором (5 мл). Органический
- 78 010408 слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали; получили 90 мг неочищенного вещества, которое затем очистили колоночной хроматографией, в результате получили 74 мг титульного соединения в виде белесого твердого вещества, т. пл.: 242-244°С.
ИК (КВг, см-1): 733, 747, 1116, 1207, 1257, 1294, 1328, 1510, 1572, 1594, 1689, 2923 и 3222.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, δ): 1.266-1.313 (ΐ, 1 = 7.05 Гц, 3Н), 4.176-4.244 (ф 1 = 6.75 Гц, 2Н), 5.976(8, 2Н), 7.024-7.256 (т, 7Н), 7.388 (8, 1Η), 7.409-7.435 (б, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.622-7.650 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Η), 7.789-7.809 (б, 1 = 6Гц, 2Н), 8.139-8.165 (б, 1 = 7.8 Гц, 1Η), 8.475-8.493 (б, 1 = 5.4 Гц, 2Н), 10.867 (8,1Η)
Пример 92. №-(3-Пиридил)-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору полупродукта 82 (100 мг, 0,251 ммоль) в сухом хлороформе (5 мл) добавили тионилхлорид (0,06 мл, 0,754 ммоль), затем добавили 2 капли сухого ДМФ при 25°С в условиях, исключающих возможность попадания влаги. После завершения превращения кислоты в ацилхлорид, хлороформ и тио нилхлорид удалили под вакуумом, в результате получили ацилхлорид в виде твердого вещества желтого цвета; соединение выдержали в потоке азота для удаления следов тионилхлорида, затем растворили в сухом хлороформе (5 мл), добавили 3-аминопиридин (23,67 мг, 0,251 ммоль) и триэтиламин (0.053 мл) в атмосфере азота при 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили хлороформом (10 мл), промыли водой (15 мл), затем солевым раствором (5 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали; получили 110 мг неочищенного вещества, которое затем очистили колоночной хроматографией, в результате получили 87 мг титульного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл.: 224-228°С.
ИК (КВг, см-1): 711,795, 1127, 1266, 1255, 1273, 1377, 1403, 1459, 1483, 1509, 1573, 1585, 1645, 1740, 2850, 2920, 2955 и 3267.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 3.971 (8, 3Η), 5.937 (8, 2Η), 7.063-7.094 (т, 4Η), 7.179-7.205 (б, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.413-7.473 (т, 2Н), 7.532-7.560 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.709-7.737 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Η), 8.260-8.336 (т, 3Н), 8.929 (8, 1Η), 10.718(8, 1Η).
Пример 93. №-(4-пиридил)-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид
К раствору полупродукта 82 (100 мг, 0.251 ммоль) в сухом хлороформе(5 мл) добавили тионилхлорид (0,06 мл, 0,754 ммоль), затем добавили 2 капли сухого ДМФ при 25°С в условиях, исключающих возможность попадания влаги. После завершения превращения кислоты в ацилхлорид, хлороформ и тио нилхлорид удалили под вакуумом, в результате получили ацилхлорид в виде твердого вещества желтого цвета; соединение выдержали в потоке азота для удаления следов тионилхлорида, затем растворили в сухом хлороформе (5 мл), добавили 4-аминопиридин (23,67 мг, 0,251 ммоль) и триэтиламин (0,053 мл) в атмосфере азота при 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили хлороформом (10 мл), промыли водой (15 мл), затем солевым раствором (5 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали; получили 100 мг неочищенного вещества, после кристаллизации которого из смеси петролейный эфир-хлороформ получили 73 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл.: 241-245°С.
ИК (КВг, см-1): 757, 779, 798, 818, 1129, 1216, 1253, 1277, 1329, 1411, 1459, 1487, 1506, 1585, 1670, 2941, и 3371.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 3.975 (8, 3Η), 5.939 (8, 2Η), 7.064-7.095 (т, 4Η), 7.181-7.209 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.454-7.556 (т, 2Η), 7.717-7.807 (т, 3Η), 8.235 (8,1Η), 8.494-8.511 (б, 1=5.1 Гц, 2Н), 10.882 (8, 1Η).
Пример 94. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-8-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид
- 79 010408
Этап 1. Метиловый эфир 8-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты.
К суспензии гидрида натрия 55% (106 мг, 2,6632) в сухом ДМФ (5 мл) добавили метил-8-хлор-1метокси-9Н-4-карбоксилат (257 мг, 0,8877 ммоль) при 0°С в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С и добавили циклоксиметилбромид (0,124 мл, 0,8877 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Реакцию в смеси погасили добавлением ледяной воды (50 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл), промыли органический слой водой (2 х 50 мл), солевым раствором (2 х 25 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 174 мг титульного соединения.
ИК (КВг, см-1): 650, 678, 728, 772, 1026, 1248, 1294, 1571, 1720, 2922 и 3425.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, δ): 0.942 (т, 7Н) 1.527 (т, 4Н), 3.935 (к, 3Н), 4.058 (к, 3Н), 5.008-5.032 (б, 1=7.2 Гц, 2Н), 7.155-7.207( т, 2Н), 7.755-7.782 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.503-7.527 (б, 1= 8.1 Гц, 1Н), 8.6658.692 (б, 1=8.1 Гц, 1Н).
Этап 2. 8-Хлор-9-циклогексиметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 8-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (95 мг, 0,2464 ммоль) в 5 мл метанола добавили 2 мл 10% раствора гидроксида натрия и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Из реакционной смеси под вакуумом удалили метанол, смесь разбавили этилацетатом (50 мл) и промыли раствором 10% раствора гидроксида натрия (2 х 20 мл), водный слой подкислили 1 N НС1 и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 90 мг титульного соединения.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 0.943 (т, 7Н), 1.529 (т, 4Н), 4.049 (к, 3Н), 5.006-5.030 (б, 1= 7.2 Гц, 2Н), 7.136-7.195 (ΐ, 1=8.8 Гц, 2Н) 7.479-7.508 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.479-7.508 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.824-8.855 (б, 1=8.1 Гц, 1Н). 12.9 (Ьг к, 1Н).
Этап 3. 4-Нитрофенил-8-хлор-9-циклогексилметил-1 -метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору метилового эфира 8-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (82 мг, 0,2126 ммоль) в 10 мл сухого хлороформа добавили тионилхлорид (0,047 мл, 1,765 ммоль), затем добавили каплю ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25 °С в атмосфере азота. К реакционной смеси добавили 4-нитрофенол (29,6 мг, 0,2126 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакцию в смеси погасили добавлением ледяной воды (50 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Этилацетатный слой промыли раствором бикарбоната натрия (2 х 20 мл), 1 N НС1 (2х 20 мл) и солевым раствором (30 мл), высушили над сульфатом натрия, сконцентрировали; в результате получили 50 мг титульного соединения.
ИК (КВг, см-1): 765, 811, 939, 1209, 1345, 1520, 1590, 1744, 2924, 3434.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 0.951 (т, 7Н), 1.531 (т, 4Н), 4.057 (к, 3Н), 5.009-5.034 (б, 1 = 7.5 Гц, 2Н), 7.156-7.256 (т, 5Н), 7.75-7.77 (б, 1 = 8.4 Гц, 2Н), 8.665-8.694 (б, 1 = 7.8 Гц, 2Н).
Этап 4. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-8-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору 4-нитрофенил-8-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбоксилата (44 мг, 0,0919 ммоль) и 3,5-дихлор-4-аминопиридина (21,6 мг, 0,1329 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) при 25°С в атмосфере азота добавили 55% гидрид натрия (5 мг, 0,1195 ммоль), после чего смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию в смеси погасили добавлением ледяной воды (25 мл), проэкстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл), этилацетатный слой промыли бикарбонатом (2 х 25 мл), 1 N НС1 (2 х 25 мл) и солевым раствором (25 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 20 мг титульного соединения.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 0.986-1.016 (т, 7Н), 1.55 (т, 4Н), 4.069 (к, 3Н) 5.014-5.039 (б, 1 = 7.5 Гц, 2Н), 7.109-7.619 (т, 2Н), 7.469-7.492 (б, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 7.591-7.619 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 8.316-8.338 (б, 1 = 6.6 Гц, 1Н), 8.789 (к, 2Н), 10.874 (Ьг к, 1Н).
Пример 95. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-8-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид
- 80 010408
Этап 1. Метил-8-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К суспензии 55% гидрида натрия (109 мг, 2,76 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) добавили полупродукт 73с (265 мг, 0,9153 ммоль) при 0°С в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при 25°С. К охлажденной до 0°С реакционной смеси добавили 4-фторбензилбромид (0,114 мл, 0,915 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С, реакцию погасили добавлением ледяной воды (50 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Органический слой промыли водой (2х50 мл), солевым раствором (2 х 25 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 150 мг титульного соединения.
ИК (КВг, см-1): 637, 729, 773, 872, 1090, 1259, 1295, 1398, 1508, 1706.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6, δ): 3.921 (8, 3Н), 3.940 (8, 3Н), 6.317 (8, 2Н), 6.886-6.915 (ΐ, 1= 8.7 Гц, 2Н), 6.996-7.055 (ΐ, 1 = 8.8 Гц, 2Н), 7.144-7.234 (т, 2Н), 7.492-7.518 (й, 1 = 7.8 Гц, 1Н) 7.718-7.809 (й, 1 =
8.4 Гц, 1Н), 8.704-8.730 (й, 1=7.8 Гц, 1Н).
Этап 2. 8-Хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору метил-8-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилата (150 мг, 0,377 ммоль) в 10 мл метанола добавили 2 мл 10% раствора гидроксида натрия и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Метанол выпарили из реакционной смеси под выкуумом, разбавили этилацетатом (50 мл) и промыли 10% раствором гидроксида натрия (2 х 20 мл), водный слой подкислили 1 Ν НС1 и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 135 мг титульного соединения.
ИК (КВг, см-1): 661, 726, 774, 1029, 1128, 1256, 1412, 1510, 1568, 1693, 3480.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6, δ): 3.914 (8, 3Н), 6.316 (8, 2Н), 6.889-6.936 (ΐ, 1=7.0 Гц, 2Н), 6.996-7.055 (ΐ, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.123-7.222 (т, 2Н), 7.477-7.50 (й, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 7.797-7.825 (й, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 8.8658.889 (й, 1 = 7.2 Гц, 1Н), 12.93 (Ьг 8, 1Н).
Этап 3. 4-Нитрофенил-8-хлор-9-(4-фторбензил)-1 -метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору 8-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (130 мг, 0,327 ммоль) в 10 мл сухого хлороформа добавили тионилхлорид (0,071 мл, 0,981 ммоль), затем добавили каплю ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С в атмосфере азота. К реакционной смеси добавили 4-нитрофенол (45,5 мг, 0,3272 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакцию в смеси погасили добавлением ледяной воды (50 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2х 25 мл). Этилацетатный слой промыли раствором бикарбоната натрия (2 х 25 мл), 1 Ν НС1 (2 х 25 мл) и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 150 мг титульного соединения.
ИК (КВг, см-1): 496, 726, 888, 1054, 1081, 1135, 1197, 1347, 1518, 1591, 1722.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6, δ): 3.926 (8, 3Н), 6.324 (8, 2Н), 6.892-6.940 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 7.003-7.061 (ΐ, 1 = 8.7 Гц, 2Н), 7.149-7.238 (т, 2Н), 7.494-7.532 (й, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.778-7.806 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.7118.737 (й, 1 = 7.8 Гц, 1Н).
Этап 4. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-8-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-8-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилата (100 мг, 0,1982 ммоль) и 3,5-дихлор-4-аминопиридина (32,3 мг, 0,1982 ммоль) в сухом ДМФ (7 мл) при 25°С в атмосфере азота добавили 55% гидрид натрия (10,3 мг, 0,2576 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию в смеси погасили добавлением ледяной воды (25 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Органический слой промыли бикарбонатом (2 х 25 мл), затем 1 Ν НС1 (2х 25 мл) и солевым раствором (25 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 70 мг титульного соединения.
ИК(КВг, см-1): 676, 782, 875, 1032, 1217, 1255, 1400, 1492, 1556, 1668, 2926, 3194.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6, δ): 3.94 (8, 3Н), 6.34 (8,2Н), 6.923-6.970 (ΐ, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.024-7.053 (ΐ, 1 = 7.4 Гц, 2Н), 7.083-7.234 (т, 2Н), 7.463-7.4859 (й, 1 = 6.69 Гц, 1Н), 7.622-7.650 (й, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 8.345-8.369 (й, 1 = 7.3 Гц, 1Н), 8.793 (8, 2Н), 10.865 (8, 1Н).
Пример 96. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-6-хлор-1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбоксамид
сн3
Этап 1: метил-6-хлор-1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору полупродукта 73Ь (400 мг, 1,3817 ммоль) в сухом ДМФ (7 мл) добавили 55% гидрид натрия (71,8 мг, 1,796 ммоль) при 0 °С и перемешивали в течение 1 ч при 25°
С в атмосфере азота. К реакционной смеси добавили метилиодид (0,17 мл, 2,763 ммоль) при 0° С и реакционную смесь перемешивали при 25° С в течение 1 ч. Реакцию в смеси погасили добавлением ле
- 81 010408 дяной воды (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл), промыли солевым раствором (2 х 50 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 400 мг титульного соединения.
ИК (КВг, см-1): 625, 849, 1066, 1088, 1250, 1567, 1595, 1712.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб, δ): 3.934 (8, 3Н), 4.033 (δ, 3Н), 4.150 (δ, 3Н), 7.118-7.146 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.498-7.534 (бб, 1 = 8.8 Гц, 2Н), 7.630-7.661 (б, 1 = 9.3 Гц, 2Н), 8,883-8.889 (б, 1=1.8 Гц ,1Н).
Этап 2. 6-Хлор-1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору метил-6-хлор-1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбоксилата (390 мг, 1,285 ммоль) в 20 мл метанола добавили 5 мл 10% раствора гидроксида натрия и перемешивали в течение 3 ч. Из реакционной смеси под вакуумом удалили метанол, остаток разбавили этилацетатом (50 мл) и промыли 10% раствором гидроксида натрия (2 х 20 мл). Водный слой подкислили 1 N НС1 и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл); высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 350 мг титульного соединения.
ИК (КВг, см-1): 629, 744, 784, 1017, 1117, 1268, 1449, 1567, 1683, 2942.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.03 (δ, 3Н), 4.156 (δ, 3Н), 7.109-7.138 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.4877.524 (б, 1 = 9.6 Гц, 1Н), 7.625-7.654 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.817-7.845 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 8.972-8.979 (б, 1 = 2.1 Гц, 1Н).
Этап 3. 4-Нитрофенил-6-хлор-1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору 6-хлор-1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (350 мг, 1,372 ммоль) в 15 мл сухого хлороформа в атмосфере азота добавили тионилхлорид (0,150 мл, 2,058 ммоль), затем добавили каплю сухого ДМФ и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. К данной смеси добавили 4нитрофенол (190 мл, 1,372 ммоль), затем триэтиламин (0,25 мл, 1,784 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Из реакционной смеси выпарили хлороформ и разбавили осадок этилацетатом (50 мл). Органический слой промыли 1% раствором гидроксида натрия (20 мл), 1 N НС1 (25 мл), солевым раствором (50 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 200 мг титульного соединения.
ИК (КВг, см-1): 610, 744, 786, 943, 1020, 1048, 1212, 1249, 1306, 1347, 1519, 1748.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.107 (δ, 3Н), 4.211 (δ, 3Н), 7.256-7.286 (б, 1 = 9 Гц, 1Н), 7.537-7.575 (бб, 1 = 8.8 Гц, 1Н), 7.692-7.729 (т, 3Н) 8.208-8.231 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 8.374-8.405 (б, 1 = 9.3 Гц, 2Н), 8.868-8.876 (б, 1 = 3 Гц, 1Н).
Этап 4. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-6-хлор-1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазол-карбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-6-хлор-1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбоксилата (160 мг, 0.4255 ммоль) и 3,5-дихлор 4-аминопиридина (69.36 мг, 0.4255 ммоль) в сухом ДМФ (7 мл) при 25°С добавили 55% гидрид натрия (34 мг, 0,8510 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакцию в смеси погасили добавлением ледяной воды (25 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Органический слой промыли бикарбонатом (2х 25 мл), затем 1 N НС1 (2х 25 мл) и солевым раствором (25 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 90 мг титульного соединения.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.046 (δ, 3Н), 4.172 (δ, 3Н), 7.175-7.203 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.5 (т, 1Н) 7.615-7.667 (ΐ, 7.8 Гц, 2Н), 8.429-8.436 (б, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 8.759 (δ, 2Н) 10.769 (δ, 1Н).
Пример 97. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил-Ы-оксид)-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид
Этап 1. 6-Хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору полупродукта 73Ь (400 мг, 1.38 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили водный (5 мл) раствор гидроксида натрия (110 мг, 2,76 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Метанол удалили из реакционной смеси под вакуумом, образовавшийся осадок подкислили 1 N НС1 и осажденный продукт отфильтровали, промыли его водой и высушили под вакуумом, в результате получили 380 мг титульного вещества.
ИК (КВг, см-1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 и 3461.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.065 (δ, 3Н), 7.087-7.115 (б, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.399-7.437 (б, 1 = 11.4 Гц, 1Н), 7.505-7.534 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.5-7.877 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 8.96-8.967 (б,1 = 2.4 Гц, 1Н), 1.84(δ, 1Н), 12.8 (Ьг δ, 1Н).
Этап 2. 4-Нитрофенил-6-хлор-1-метокси 9Н-4-карбазолкарбоксилат.
- 82 010408
К суспензии 6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (375 мг, 1,36 ммоль) в сухом хлороформе (15 мл) добавили тионилхлорид (0,3 мл, 4,08 ммоль), затем добавили 2 капли сухого ДМФ и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида выпарили из реакционной смеси и высушили под вакуумом. К данному осадку добавили сухой хлороформ (15 мл), затем добавили 4-нитрофенол (190 мг, 1,36 ммоль) и триэтиламин (0,29 мл, 2,04 ммоль), реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили хлороформом (30 мл) и промыли 1 N НС1. Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над №ь8О.-| и сконцентрировали; в результате получили 0,38 г титульного продукта в виде желтого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 и 745.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМС0-б6, δ): 4.13 (8, 3Н), 7.225-7.255 (б, 1 = 9.0 Гц, 1Н), 7.438-7.476 (б, 1 = 11.4 Гц, 1Н), 7.552-7.581 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.679-7.708 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 8.204-8.231 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н),
8.364-8.395 (б, 1 = 9.3 Гц, 1Н), 8.832-8.839 (б, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 12.06 (8, 1Н).
Этап 3. 4-Нитрофенил-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1 -метокси-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору 4-нитрофенил-6-хлор-9Н-1-метокси-4-карбазолкарбоксилата (200 мг, 0,69 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавили гидрид натрия (60% суспензия, 42 мг, 1,036 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до 0°С добавили 4-фторбензилбромид (0,086 мл, 0,69 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (25 мл), добавили 1 N НС1 (15 мл), перемешали встряхиванием и слои разделили. Водный слой проэкстрагировали этилацетатом (20 мл), органические слои объединили, промыли водой (3х15 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали. Неочищенный материал разбавили этилацетатом (20 мл) и выдерживали при 10°С в течение 10 мин.
Образовавшийся хлопьевидный осадок отфильтровали, промыли петролейным эфиром и высушили; в результате получили 176 мг титульного соединения.
ИК (КВг, см-1): 2933, 1727, 1567, 1510, 1456, 1342, 1244, 1178, 1130, 1042, 1013, 803 и 743.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.031 (8, 3Н), 5.983 (8, 2Н), 7.065-7.089 (б, 1 = 7.2 Гц, 4Н), 7.2747.303 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.51-7.547 (бб, 1 = 9.0 Гц, 1Н), 7.693-7.724 (б, 1 = 9.3 Гц, 2Н), 7.757-7.786 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 8.228-8.257 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 8.379-8.408 (б, 1 = 8.7 Гц, 2Н), 8.886-8.893 (б, 1 = 2.1 Гц, 1Н).
Этап 4. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил-Ы-оксид)-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилата (100 мг, 0,198 ммоль) и 3,5-дихлор-4-аминопиридил-Ы-оксида (35,5 мг, 0,198 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) в атмосфере азота добавили 60% гидрид натрия (17,29 мг, 0,396 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вылили в ледяную воду и нейтрализовали 1 N НС1. Соединение проэкстрагировали хлороформом (3 х 10 мл), органические слои объединили, промыли водой (3 х 10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали; образовалось 110 мг неочищенного вещества, которое затем очистили колоночной хроматографией; в результате получили 65 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества с кремовым оттенком, т.пл.: 277-277,5°С.
ИК(КВг, см-1): 524, 764, 792, 832, 1016, 1096, 1132, 1233, 1260, 1308, 1422, 1464, 1486, 1509,1568, 1596, 1647, 2928, 3256 и 3434.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, δ): 3.973 (8, 3Н), 5.931 (8, 2Н),7.055-7.093 (т, 3Н), 7.185-7.213 (б, 1 =
8.4 Гц, 1Н), 7.436-7.472 (бб, 1 = 8.9 Гц, 1Н), 7.615-7.642 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 7.695-7.725 (бД = 9 Гц, 1Н), 8.294 (8, 1Н), 8.424-8.431 (б, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 8.76 (8, 2Н), 10.617 (8, 1Н).
Пример 98. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил-Ы-оксид)-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-1-метокси-9Н-4карбазолкарбоксамид.
Этап 1. 6-Хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору полупродукта 73Ь (400 мг, 1.38 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили водный (5 мл) раствор гидроксида натрия (110 мг, 2,76 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Метанол удалили из реакционной смеси под вакуумом, образовавшийся осадок подкислили 1 N НС1 и осажденный продукт отфильтровали, промыли его водой и высушили под вакуумом, в результате получили 380 мг титульного вещества.
ИК (КВг, см-1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 и 3461.
- 83 010408
Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО-йб. δ): 4.065 (8. 3Н). 7.087-7.115 (й. I = 8.4 Гц. 1Н). 7.399-7.437 (й. I = 11.4 Гц. 1Н). 7.505-7.534 (й. I = 8.7 Гц. 1Н). 7.5-7.877 (й. I = 8.4 Гц. 1Н). 8.96-8.967 (й. I = 2.4 Гц. 1Н). 11.84(8. 1Н). 12.8 (Ьг 8. 1Н).
Этаи 2. 4-Нитрофенил-6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К сусиензии 6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (375 мг. 1.36 ммоль) в сухом хлороформе (15 мл) добавили тионилхлорид (0.3 мл. 4.08 ммоль). затем добавили 2 каили сухого ДМФ и реакционную смесь иеремешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида удалили из реакционной смеси и высушили иод вакуумом. К данному осадку добавили сухой хлороформ (15 мл). затем добавили 4-нитрофенол (190 мг. 1.36 ммоль) и триэтиламин (0.29 мл. 2.04 ммоль). реакционную смесь иеремешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили хлороформом (30 мл) и иромыли 1 N НС1. Органический слой иромыли солевым раствором (20 мл). высушили над №28О4 и сконцентрировали; в результате иолучили 0.38 г титульного иродукта в виде желтого твердого вещества.
ИК (КВг. см-1): 3394. 2935. 1746. 1567. 1510. 1347. 1211. 1202. 1100. 951 и 745.
1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-й.. δ): 4.13 (8. 3Н). 7.225-7.255 (й. I = 9.0 Гц. 1Н). 7.438-7.476 (й. I = 11.4 Гц. 1Н). 7.552-7.581 (й. I = 8.7 Гц. 1Н). 7.679-7.708 (й. I = 8.7 Гц. 1Н). 8.204-8.231 (й. I = 8.1 Гц. 1Н).
8.364-8.395 (й. I = 9.3 Гц. 1Н). 8.832-8.839 (й. I = 2.1 Гц. 1Н). 12.06 (8. 1Н).
Этаи 3. 4-Нитрофенил-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-1 -метокси-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору 4-нитрофенил-6-хлор-9Н-1-метокси-4-карбазолкарбоксилата (200 мг. 0.69 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) в атмосфере азота ири 0°С добавили гидрид натрия (60% сусиензия. 42 мг. 1.036 ммоль) и реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до 0°С добавили 4-метоксибензилхлорид (0.094 мл. 0.69 ммоль) и иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (25 мл). добавили 1 N НС1 (15 мл). иеремешали встряхиванием и слои разделили. Водный слой ироэкстрагировали этилацетатом (20 мл). объединили органические слои. иромыли водой (3х15 мл). высушили над №28О4 и сконцентрировали. Неочищенный материал разбавили этилацетатом (20 мл) и выдерживали ири 10°С в течение 10 мин. Образовавшийся хлоиьевидный осадок отфильтровали. иромыли иетролейным эфиром и высушили; в результате иолучили 100 мг титульного соединения.
ИК (КВг. см-1): 3434. 2837. 1726. 1565. 1523. 1514. 1461. 1353. 1252. 1172. 1133. 1040. 1012 и 804.
1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-й6. δ): 3.653 (8. 3Н). 4.064 (8. 3Н). 5.926 (8. 2Н). 6.774-6.803 (й. I = 8.7 Гц. 2Н). 6.996-7.026 (й. I = 9.0 Гц. 2Н). 7.281-7.308 (й. I = 8.1 Гц. 1Н). 7.50-7.536 (йй. I = 8.7 Гц. 1Н). 7.6927.723 (й. I = 9.3 Гц. 2Н). 7.752-7.781 (й. I = 8.7 Гц. 1Н). 8.225-8.252 (й. I = 8.1 Гц. 1Н). 8.377-8.408 (й. I = 9.3 Гц. 2Н). 8.871-8.880 (й. I = 2.7 Гц. 1Н).
Этаи 4. №-(3.5-Дихлор-4-ииридил-№оксид)-6-хлор-9-(4-метоксидибензо-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилата (73 мг. 0.141 ммоль) и 3.5-дихлор-аминоииридил-№оксида (25.29 мг. 0.141 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) в атмосфере азота добавили 60% гидрид натрия (12.33 мг. 0.283 ммоль) ири темиературе 25°С и реакционную смесь иеремешивали в течение ночи. Реакционную смесь вылили в ледяную воду и нейтрализовали 1 N НС1. Соединение ироэкстрагировали хлороформом (3х10 мл). органические слои объединили. иромыли водой (3 х 10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали; иолучили 70 мг неочищенного вещества. которое затем очистили колоночной хроматографией; в результате иолучили 33 мг титульного соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. т.ил.: 247.8 -248.5°С.
1Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-й6. δ): 3.641 (8. 3Н). 4.005 (8. 3Н). 5.873 (8. 2Н). 6.762-6.791 (й. I = 8.7 Гц. 2Н). 7.006-7.034 (й. I = 8.4 Гц. 2Н). 7.190-7.218 (й. I = 8.4 Гц. 1Н). 7.425-7.462 (йй. I = 8.9 Гц. 1Н). 7.6087.636 (й. I = 8.4 Гц. 1Н). 7.690-7.719 (й. I = 8.7 Гц. 1Н). 8.402-8.410 (й. I = 2.4 Гц. 1Н). 8.766 (8. 2Н). 10.608 (8. 1Н).
Пример 99. №-(3.5-Дихлор-4-ииридил-№оксид)-6-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
Этаи 1. 6-Хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору иолуиродукта 73Ь (400 мг. 1.38 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили водный (5 мл) раствор гидроксида натрия (110 мг. 2.76 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Метанол удалили из реакционной смеси иод вакуумом. образовавшийся остаток иодкисли
- 84 010408 ли 1 N ИС1 и осажденный продукт отфильтровали, промыли его водой и высушили под вакуумом, в результате получили 380 мг титульного вещества.
ИК (КВг, см-1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 и 3461.
1И ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, δ): 4.065 (б, 3Н), 7.087-7.115 (б, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.399-7.437 (б, I = 11.4 Гц, 1Н), 7.505-7.534 (б, I = 8.7 Гц, 1Н), 7.5-7.877 (б, I = 8.4 Гц, 1Η), 8.96-8.967 (бД = 2. 4 Гц, 1Η), 11.84(8, 1Η), 12.8 (Ьг б, 1Η).
Этап 2: 4-нитрофенил-6-хлор-1-метокси 9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К суспензии 6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (375 мг, 1,36 ммоль) в сухом хлороформе (15 мл) добавили тионилхлорид (0,3 мл, 4,08 ммоль), затем добавили 2 капли сухого ДМФ и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида удалили из реакционной смеси и остаток высушили под вакуумом. К данному осадку добавили сухой хлороформ (15 мл), затем добавили 4-нитрофенол (190 мг, 1,36 ммоль) и триэтиламин (0,29 мл, 2,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили хлороформом (30 мл) и промыли 1 N ИС1. Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), высушили над №28О4 и сконцентрировали; в результате получили 0,38 г титульного продукта в виде желтого твердого вещества.
ИК (КВг, см-1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 и 745.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, δ): 4.13 (б, 3Н), 7.225-7.255 (б, 1 = 9.0 Гц, 1Η), 7.438-7.476 (б, 1 = 11.4 Гц, 1Η), 7.552-7.581 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Η), 7.679-7.708 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Η), 8.204-8.231 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н),
8.364-8.395 (б, 1 = 9.3 Гц, 1Н), 8.832-8.839 (б, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 12.06 (б, 1Η).
Этап 3. 4-Нитрофенил-6-хлор-9-циклогексилметил-1 -метокси-4-карбазол-карбоксилат.
К раствору 4-нитрофенил-6-хлор-9Н-1-метокси-4-карбазолкарбоксилата (200 мг, 0,69 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавили гидрид натрия (60% суспензия, 42 мг, 1,036 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до 0°С добавили циклогексилметилбромид (0,096 мл, 0,69 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (25 мл), добавили 1 N ИС1 (15 мл), перемешали встряхиванием и слои разделили. Водный слой проэкстрагировали этилацетатом (20 мл), органические слои объединили, промыли водой (3х15 мл), высушили над №ь8О4 и сконцентрировали. Образовавшийся осадок очистили колоночной хроматографией; в результате образовалось 60 мг титульного соединения.
1И ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 1.082 (т, 6Η), 1.381-1.397 (Ьг, 2Η), 1.565-1.626 (Ьг, 2Η), 1.81 (Ь, 1Η), 4.011 (б, 3Н), 4.541-4.564 (б, 1 = 6.9 Гц, 2Н), 7.258-7.286 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.5-7.536 (бб, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.682-7.711 (б, 1 = 8.7 Гц, 2Н), 7.736-7.767 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Η), 8.2-8.226 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 8.374-8.403 (б, 1 = 8.7 Гц, 2Н), 8.857-8.863 (б, 1 = 1.8 Гц, 1Н).
Этап 4. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил-№оксид)-6-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-6-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксилата (72 мг, 0,146 ммоль) и 3,5-дихлор-4-аминопиридил-№оксида (26,29 мг, 0,146 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) в атмосфере азота добавили 60% гидрид натрия (12,75 мг, 0,292 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вылили в ледяную воду и нейтрализовали 1 N ИС1. Соединение проэкстрагировали хлороформом (3х10 мл), органические слои объединили, промыли водой (3 х 10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали; получили 50 мг неочищенного соединения, которое затем очистили колоночной хроматографией, в результате получили 38 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества с кремовым оттенком, т.пл.: 268,8-268,9°С.
ИК (КВг, см-1): 525, 649, 748, 788, 798, 830, 895, 1018, 1096, 1127, 1174, 1211, 1234, 1249, 1304, 1422, 1467, 1481, 1529, 1568, 1598, 1662, 852, 2926, 3110 и 3310.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе, δ): 1.074-1.618 (т, 11Н), 4.045 (б, 3Н), 4.497-4.520 (б, 1 = 6.9 Гц, 2Н), 7.163-7.190 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 7.431-7.467 (бб, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.579-7.606 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Η), 7.672-7.701 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Η), 8.394-8.401 (б, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 8.761 (б, 2Η), 10.589 (б, 1Η).
Пример 100. №-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-9-метил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид
Этап 1. 1-Метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбальдегид.
К суспензии гидрида натрия (55% суспензия, 0,266 г, 6,66 ммоль) в безводном ДМФ (15 мл) добавили полупродукт 71 (1 г, 4,44 ммоль) при температуре 0°С и перемешивали в течение 1 ч при темпера
- 85 010408 туре 25°С. Реакционную смесь охладили до 0°С и медленно добавили метилиодид (0,55 мл, 8,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакцию в смеси погасили медленным добавлением ледяной воды (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Органический слой промыли водой (3 х 50 мл), затем солевым раствором (2 х 50 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 0,875 г титульного соединения.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.095 (8, 3Н), 4.187 (8, 3Н), 7.284-7.203 (т, 2Н), 7.8 (ΐ, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 8.4 (б, 3Н), 10.175 (8, 1Н).
Этап 2. 1-Метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
К раствору 1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбальдегида (100 мг, 0,4184 ммоль) в смеси 8 мл ацетона и 4 мл воды добавили сульфаминовую кислоту (48,7 мг, 0,502 ммоль), затем раствор хлорита натрия (37,8 мг, 0,4184 ммоль) в 2 мл воды и и перемешивали реакционную смесь при 25°С в течение 4 ч. Из реакционной смеси под вакуумом удалили ацетон и разбавили ее этилацетатом (30 мл). Органический слой отделили, довели реакцию до основной добавлением свежеприготовленного раствора бикарбоната натрия и отделили водный слой, подкислили его 1 Ν НС1 и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Этилацетатный слой промыли солевым раствором (2 х 20 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 95 мг титульного соединения.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.028 (8, 3Н), 4.161(8, 3Н), 7.196-7.070 (т, 2Н,) 7.632-7.456 (т, 2Н),
8.4 (б, 1Н), 8.1 (б 1Н).
Этап 3. 4-Нитрофенил-1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К раствору 1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (150 мг, 0,588 ммоль) в 10 мл сухого хлороформа добавили тионилхлорид (210 мг, 1,765 ммоль), затем добавили каплю ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С в атмосфере азота. К реакционной смеси добавили 4нитрофенол (82 мг, 0,588 ммоль), затем триэтиламин (77,2 мг, 0,764 ммоль) и выдерживали при перемешивании в течение 2 ч. Реакцию в смеси погасили добавлением ледяной воды (50 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Этилацетатный слой промыли раствором бикарбоната натрия (2 х 20 мл), затем водой (1 х 25 мл), 1 Ν НС1 (2х 20 мл) и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 100 мг титульного соединения.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.09 (8 3Н), 4.20 (8 3Н), 7.15-7.24 (т 2Н), 7.50-7.54 (ΐ, 1 = 8.0 Гц, 1Н) , 7.64-7.71 (т 3Н), 8.14-8.17 (1 = 8.7 Гц, 1Н), 8.36-8.40 (б, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 8.77-8.79 (б, 1 =7.8 Гц, 1Н).
Этап 4. N4-(3,5-Дихлор-4-пиридил)-1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил-1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбоксилата (50 мг, 0,1329 ммоль) и 3,5-дихлор-4-аминопиридина (21,6 мг, 0,1329 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) в атмосфере азота добавили 55% гидрид натрия (7 мг, 0,1728 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию в смеси погасили в ледяной воде (25 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл), этилацетатный слой промыли бикарбонатом (2 х 25 мл), 1 Ν НС1 (2х25 мл) и солевым раствором (25 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали; в результате получили 20 мг титульного соединения.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 4.043 (8, 3Н), 7.174 (8, 3Н), 7.099-7.159 (т, 2Н) 7.45-7.49 (ΐ, 1 = 7.2 Гц, 1Н) 7.568-7.607 (т, 2Н) 8.343-8.369 (б, 1 = 7.8 Гц, 1Н) 8.77 (8, 2Н), 10.699 (8 1Н).
Пример 101. 3,5-Дихлор-4-(4-метоксидибензо[Ь,б]-тиофен-1-ил-карбоксамид)пиридин
ОМе
Гидрид натрия (0,66 ммоль, 36 мг 50% масляной дисперсии) добавили при перемешивании растворенный в сухом ДМФ 3,5-дихлораминопиридин (0,083 г, 0,5 ммоль) при -10°С. Через 30 мин раствор ацилхлорида полупродукта 86 (0,46 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавили к реакционной смеси при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и вылили в водно-ледяную смесь для образования осадка. Осажденное соединение отфильтровали, промыли водой и высушили, затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле, в результате получили белое твердое вещество.
Выход: 0,078 г, (46%), т.пл.: 286-287°С.
ИК (КВг, см-1): 3434, 3192, 2926, 1665, 1567, 1554, 1483, 1287, 1265, 1111, 1066, 1016 и 811.84
Ή-ЯМР: (СИС1з, 300 МГц, ТМ8, δ): 4.09 (8, 3Н), 6.92 (б, 1Н), 7.38 (ΐ, 1Н), 7.47 (ΐ, 1Н), 7.63 (8, 1Н), 7.78 (б, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 8.52 (б, 1Н) и 8.60 (8, 2Н).
Пример 102. 3,5-Дихлор-4-(4-циклопентилоксидибензо [Ь,б] -тиофен-1 -илкарбоксамидо)пиридин
- 86 010408
°г>
Гидрид натрия (0,66 ммоль, 36 мг 50% масляной дисперсии) добавили при перемешивании растворенный в сухом ДМФ 3,5-дихлораминопиридин (0,083 г, 0,5 ммоль) при -10°С. Через 30 мин раствор ацилхлорида полупродукта 90 (0,25 г, 0,8 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавили к реакционной смеси при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и вылили в водноледяную смесь для образования осадка. Осажденное соединение отфильтровали, промыли водой и высушили, затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле, в результате получили белое твердое вещество.
Выход: 0,16 г (44%), белое твердое вещество, т.пл.: 285-286°С.
ИК (КВг, см-1): 3433, 3198, 2955, 1665, 1554, 1481, 1441, 1400, 1286, 1262, 1167, 1104, 1061, 985 и 820.
Ή-ЯМР: (С1Х'131 ДМСО-де, 300 МГц, ТМ8, δ): 1.60-2.04 (т, 8Н), 5.05 (т, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.207.47 (т, 2Н), 7.63 (к, 1Н), 7.74 (ά, 1Н), 7.85 (ά, 1Н), 8.50 (ά, 1Н) и 8.60 (к, 2Н).
Пример 103. №(4-Метоксифенил)-4-метоксидибензо [ЬД]тиофен-1 -карбоксамид
ОМе
Гидрид натрия (0,66 ммоль, 36 мг 50% масляной дисперсии) добавили при перемешивании к раствору 4-метоксианилина (0,1 г, 0,852 ммоль) в сухом ДМФ при -10°С. Через 30 мин к реакционной смеси добавили раствор ацилхлорида полупродукта 86 (0,2 г, 0,775 ммоль) в сухом ТГФ при -0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и вылили в водно-ледяную смесь для образования осадка. Осажденное соединение отфильтровали, промыли водой и высушили, затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле, в результате получили белое твердое вещество.
Выход: 0,18 г (64%), т.пл.: 252-253°С.
ИК (КВг, см-1): 3297, 3048, 3012, 2938, 2836, 1644, 1614, 1599, 1555, 1568, 1525, 1512, 1439, 1408, 1293, 1262, 1245, 1182, 1173, 1109, 1066, 1031, 1016, 821, 789 и 733.
Ή-ЯМР: (СПС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 3.80 (к, 3Н), 4.05 (к, 3Н), 6.80-6.90 (Гикей !, 3Н), 7.30 (!, 1Н), 7.45 (!, 1Н), 7.60 (т, 4Н, 7.87 (ά, 1Н) и 8.30 (ά, 1Н).
Пример 104. №-(4-Метоксифенил)-4-метоксидибензо[ЬД]тиофен-1-карбоксамид-5,5-диоксид
К раствору N1-(4-метоксифенил)-4-метоксидибензо-[Ь,ά]тиофен-1-карбоксамида (пример 103), (0.07 г, 0.192 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили порциями 3-хлор-пербензойную кислоту (0.173 г, 0.768 ммоль, 50% водная дисперсия). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. СН2С12 удалили из реакционной смеси и остаток растирали с 5% раствором NаНСΟ3 для получения твердого продукта. Продукт отфильтровали, тщательно промыли водой и высушили.
Выход: 0,04 г (52%), т.пл.: 289-290°С.
ИК (КВг, см-1): 3356, 3084, 2926, 2848, 1676, 1599, 1561, 1536, 1509, 1497, 1462, 1292, 1254, 1235, 1160, 1136, 1059, 1034, 1013, 926, 871, 829, 755, 732, 635 и 624.
Ή-ЯМР: (СПС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 3.83 (к, 3Н), 4.05 (к, 3Н), 6.90-6.99 (пи.хес! ά, 3Н), 7.50-7.58 (т, 3Н), 7.61 (к, 1Н), 7.66 (ά, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 7.95 (т, 1Н).
Пример 105. N1 -(4-Хлорфенил)-4-метоксидибензо [ЬЩтиофенИ -карбоксамид
Гидрид натрия (0,66 ммоль, 36 мг 50% масляной дисперсии) добавили при перемешивании к раствору 4-хлоранилина (0,11г, 0,85 ммоль) в сухом ДМФ при -10°С.
- 87 010408
Через 30 мин к реакционной смеси добавили раствор ацилхлорида полупродукта 86 (0,2 г, 0,775 ммоль) в сухом ТГФ при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и вылили в водно-ледяную смесь для образования осадка. Осажденное соединение отфильтровали, промыли водой и высушили, затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле, в результате получили белое твердое вещество.
Выход: 0,07 г (17%), т.пл.: 269-270°С.
ИК (КВг, см-1): 3288, 2923, 1651, 1590, 1568, 1556, 1514, 1495, 1395, 1304, 1288, 1257, 1108, 1064, 1013, 823, 766, и 733.
1Н-ЯМР: (СБС13, 300 МГц, ТМ3, δ): 4.00 (8, 3Η), 6.20 (б, 1Η), 7.30 (т1хеб б, 3Η), 7.40 (ΐ, 1Н), 7.58 (б, 1Η), 7.60 (т, 3Η), 7.85 (б, 1Η), 8.25 (б, 1Η).
Пример 106. 4-(4-Метоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-ил-карбоксамидо)пиридин
Гидрид натрия (0,66 ммоль, 36 мг 50% масляной дисперсии) добавили при перемешивании к раствору 4-аминопиридина (0,087 г, 0,92 ммоль) в сухом ДМФ при -10 °С. Через 30 мин к реакционной смеси добавили раствор ацилхлорида полупродукта 86 (0,2 г, 0,775 ммоль) в сухом ТГФ при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и вылили в водно-ледяную смесь для образования осадка. Осажденное соединение отфильтровали, промыли водой и высушили, затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле, в результате получили белое твердое вещество.
Выход: 0,04 г (26%), т.пл.: 246-248°С.
ИК (КВг, см-1): 3290, 2925, 1656, 1584, 1567, 1509, 1410, 1330, 1283, 1261, 1211, 1109, 1064, 1010 и 816.
1Н-ЯМР: (СБС13, 300 МГц, ТМ3, δ): 4.07 (8, 3Η), 6.91 (б, 1Η), 7.36 (ΐ, 1Η), 7.44 (ΐ, 1Η), 7.57-7.63 (Ш1хеб б, 3Н), 7.85 (8, 1Η), 7.89 (б, 1Η), 8.20 (б, 1Η), 8.56 (б, 1Η).
Пример 107. 4-(4-Циклопентилоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-ил-карбоксамид)пиридин
Гидрид натрия (0,66 ммоль, 36 мг 50% масляной дисперсии) добавили при перемешивании к раствору 4-аминопиридина (0,027 г, 0,28 ммоль) в сухом ДМФ при -10°С. Через 30 мин к реакционной смеси добавили раствор ацилхлорида полупродукта 90 (0,08 г, 0,25 ммоль) в сухом ТГФ при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и вылили в водно-ледяную смесь для образования осадка. Осажденное соединение отфильтровали, промыли водой и высушили, затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле, в результате получили белое твердое вещество.
Выход: 0,025 г (25%), твердое вещество светло-желтого цвета, т.пл.: 254-256°С.
ИК (КВг, см-1): 3288, 2958, 1655, 1585, 1565, 1510, 1440, 1415, 1329, 1286, 1260, 1166, 1105, 1060, 984, и 823.
1Н-ЯМР: (СОС13, 300 МГц, ТМ3, δ): 1.70-2.03 (т, 8Н), 5.00 (т, 1Н), 6.89 (б, 1Η), 7.34 (ΐ, 1Η), 7.44 (ΐ, 1Η), 7.55-7.65 (т1хеб, 3Н), 7.85-7.89 (т1хеб, 3Н), 8.20 (б, 1Η), 8.56 (8, 1Η).
Пример 108. 3,5-Дихлор-4-(4-циклопентилоксидибензо[Ь,б]-тиофен-5,5-диоксид-1-ил-карбоксамид) пиридин-№оксид
К раствору 3,5-дихлор-4-(4-циклопентокси-дибензо-[Ь,б]тиофен-1-ил-карбоксамид)пиридина (пример 102), (0.055 г, 0.12 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили порциями 3-хлорпербензойную кислоту (0.24 ммоль, 0,083 г, 50-80% водная дисперсия).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
СН2С12 удалили из реакционной смеси и растирали остаток с 5% раствором NаΗСО3 для получения твердого продукта. Продукт отфильтровали, тщательно промыли водой и высушили.
- 88 010408
Выход: 0,30 г (32%), т.пл.: 288°С (разлож.)
ИК (КВг, см-1): 3431, 3099, 2967, 2940, 2872, 1674, 1602, 1565, 1532, 1492, 1466, 1449, 1310, 1292, 1266, 1231, 1160, 1137, 1096, 1090, 988, 76, 833 и 766.
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6, 300 МГц, ТМ8, δ): 1.63-1.96 (т, 8Н), 5.19 (т, 1Н), 7.44 (б, 1Н), 7.65-7.77 (т, 2Н), 7.85 (б, 1Н), 7.93 (б, 1Н), 8.06 (б, 1Н), 8.76 (к, 2Н) и 11.05 (к, Н).
Пример 109. 3,5-Дихлор-4-(4-метоксидибензо[Ь,б]-тиофен-5,5-диоксид-1-илкарбоксамид)пиридин№оксид
К раствору 3,5-дихлор-4-(4-метоксидибензо-[Ь,б]тиофен-1-ил-карбоксамид)пиридина (пример 102), (0.055 г, 0.12 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили порциями 3-хлорпербензойную кислоту (0.24 ммоль, 0,083 г, 50-80% водная дисперсия). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. СН2С12 удалили из реакционной смеси и растирали остаток с 5% раствором №1НСО3 для получения твердого продукта. Продукт отфильтровали, тщательно промыли водой и высушили. Выход: 0,02 г (28,2%), т.пл.: 243°С (разлож.)
ИК (КВг, см-1): 3399, 3246, 3106, 2925, 1684, 1600, 1564, 1493, 1465, 1299, 1268, 1233, 1160, 1136, 1089, 990, 834, 764, 732, 639.
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6, 300 МГц, ТМ8, δ): 4.05 (к, 3Н), 7.44 (б, 1Н), 7.68 (ΐ, 1Н), 7.75 (ΐ, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 7.98 (б, 1Н), 8.08 (б, 1Н), 8.77 (к, 2Н) и 11.08 (к, 1Н).
Пример 110. 3,5-Дихлор-4-(4-метоксидибензо[Ь,б]-тиофен-5,5-диоксид-1-ил-карбоксамид)пиридин
Этап 1. 5,5-Диоксид-4-метоксидибензо-[Ь,б]тиофен-1-карбоновой кислоты.
К раствору полупродукта 86 (0,1 г, 0,38 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавили 3-хлорпербензойную кислоту (0,8 ммоль, 0,3 г, 50-80% водная дисперсия) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После удаления дихлорметана образовавшийся продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле; в результате получили твердое вещество белого цвета. Выход: 0,06 г (54%).
1Н-ЯМР: (СОСЪ +1 капля ДМСО-б6, 300 МГц, ТМ8, δ): 3.98 (к, 3Н), 6.92 (б, 1Н) 7.41-7.52 (т, 2Н), 7.69 (б, 1Н), 7.93 (б, 1Н) и 8.42 (б, 1Н).
Этап 2. 3,5-Дихлор-4-(4-метоксидибензо[Ь,б]тиофен-5,5-диоксид-1-ил-карбоксамид)пиридин.
К раствору 5,5-диоксид-4-метоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-карбоновой кислоты- (0.06 г, 0.2 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) в атмосфере азота добавили N,N'-карбонилдиимидазол (0.039 г, 0,24 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавили при перемешивании к раствору 4-амино-3,5-дихлорпиридина (0,048 г, 0,29 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) и N84 (0.29 ммоль, 0.021 г 50% масляной дисперсии) при 0°С. После этого реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Рекцию в смеси погасили добавлением воды и проэкстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали, образовавшийся неочищенный продукт затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле, в результате получили белое твердое вещество.
Выход: 0,027 г (30%), т.пл.: 250°С (разлож.)
ИК (КВг, см-1): 3433, 3267, 2927, 1673, 1600, 1553, 1495, 1464, 1400, 1305, 1281, 1161, 1138, 1032, 1011, 889, 822, 766, 749, 732.
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6, 300 МГц, ТМ8, δ): 4.06 (к, 3Н), 7.45 (б, 1Н), 7.76-7.75 (т, 2Н), 7.88 (б, 1Н), 7.98 (б, 1Н), 8.09 (б, 1Н), 8.80 (к, 2Н) и 11.28 (к, 1Н).
- 89 010408
К раствору полупродукта 104 (0,1 г, 0,36 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) добавили в атмосфере азота 1,1'-карбонилдиимидазол (0.135 г, 0.882 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. В другой колбе к раствору 3,5-дихлор-4-аминопиридина (0,178 г, 1,10 ммоль) в сухом ДМФ добавили гидрид натрия (1,10 ммоль 0,052 г 50% масляной дисперсии) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота. К данной реакционной смеси по каплям добавили вышеупомянутую промежуточную смесь, содержащую имидазол. После этого реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли этилацетатный слой водой, солевым растворм и сконцентрировали под вакуумом, в результате получили продукт, который затем очистили колоночной хроматографией. Выход: 0,1 г (85%) белого твердого вещества, т.пл.: 249-251°С.
ИК (КВг, см-’): 3433, 3183, 2927, 1661, 1556, 1499, 1483, 1402, 1386, 1286, 1254, 1124, 1091, 1066, 1049, 822, 757 и 715.
’Н-ЯМР: (СБС13, 300 МГц, ΤΜ8, δ): 6.74 (ί, 1 = 72.6 Гц, 1Н), 7.27 (б, 1Н), 7.41 (ί, 1Н), 7.50 (ί, 1Н), 7.72 (£и5еб 5, 1Н), 7.73 (&5еб б, 1Н), 7.78 (£и5еб б, 1Н), 8.46 (б, 1Н) и 8.60 (5, 2Н).
Пример 112. №-(4-метоксифенил)-4-метоксидибензо-[Ь,б]тиофен-1-сульфонамид
оме
Этап 1. 4-Метоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-сульфоновая кислота.
К раствору полупродукта 84 (0,5 г, 2,33 ммоль) в хлороформе (25 мл) добавили по каплям хлорсульфоновую кислоту (0,54 г, 4,76 ммоль) при температуре -10°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно вылили в измельченный лед, при этом образовался осадок, растворившийся, когда лед растаял. Воду полностью удалили, в результате получили целевой продукт. Выход: 0,36 г.
’Н-ЯМР (СОзОЦ, 300 МГц, ΤΜ8, δ): 4.05 (5, 3Н), 7.01 (б, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.84-7.87 (т, 1Н), 8.17 (б, 1Н), 9.41-9.44 (т, 1Н).
Этап 2. Ν1 -(4-Метоксифенил)-4-метоксидибензо [Ь,б]тиофен-1 -сульфонамид.
К 4-метоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-сульфоновой кислоте (0,1 г, 0,3 ммоль) - соединению, полученному на этапе 1, добавили тионилхлорид (5 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Тионилхлорид выпарили и осадок растворили в сухом ацетоне (20 мл). К данному раствору ацетона добавили 4-аминопиридин (0,044 г, 0,36 ммоль), затем пиридин (2 мл) и диметиламинопиридин (ΌΜΑΡ) (0.005 г). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем вылили в воду и проэкстрагировали этилацетатом. После концентрирования из этилацетатного слоя отделили неочищенный продукт, который затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле и получили чистый продукт. Выход: 0,035 г, твердое вещество коричневатого цвета, т.пл.: 158-161°С.
’Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц, ΤΜ8, δ): 3.65 (5, 3Н), 4.05 (5, 3Н), 6.57 (б, 2Н), 6.65 (5, 1Н), 6.68 (ί, 2Н), 6.81 (б, 1Н), 7.57 (т, 2Н), 7.96 (т, 1Н), 8.02 (б, 1Н), 9.20 (т, 1Н).
Пример 113. 2-(4-Метоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-ил-карбоксамид)пиридин
ОМе
Гидрид натрия (0,66 ммоль, 36 мг 50% масляной дисперсии) добавили при перемешивании к раствору 2-аминопридина (0,080 г, 0,92 ммоль) в сухом ДМФ при температуре -10°С. Через 30 мин к реакционной смеси добавили при температуре 0°С раствор ацилхлорида полупродукта 86 (0,2 г, 0,77 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре; затем реакционную смесь вылили в водно-ледяную смесь для осаждения продукта. Осажденный продукт отфильтровали и промыли водой, затем высушили и очистили колоночной хроматографией на силикагеле, в результате получили белое твердое вещество. Выход: 0,03 г (19,5%), твердое вещество желтого цвета, т.пл.: 182-184°С.
ИК (КВг, см-’): 3401, 3019, 2926, 2400, 1679, 1576, 1513, 1491, 1432, 1296, 1259, 1215, 1110, 1066, 1018, 929, 759, 669.
’Н-ЯМР: (СПС13, 300 МГц, ΤΜ8,δ): 4.07 (5, 3Н), 6.89 (б, 1Н), 7.04-7.08 (т, 1Н), 7.35 (ί, 1Н), 7.44 (ί, 1Н), 7.61 (б, 1Н), 7.79 (ί, 1Н), 7.87 (б, 1Н), 8.13-8.15 (т, 1Н), 8.33 (б, 1Н), 8.52 (б, 1Н) и 8.74 (8, 1Н).
Пример 114. 4-(4-Этоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-ил-карбоксамид)пиридин
- 90 010408
К раствору полупродукта 93 (0,19 г,
0,698 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) добавили 1,1'карбонилдиимидазол (0.135 г, 0.882 ммоль) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. В другой колбе гидрид натрия (1,10 ммоль, 0,052 г 50% масляной дисперсии) добавили к 4-аминопиридину (0,1 г, 1,05 ммоль) в сухом ДМФ при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота. К данной реакционной смеси по каплям добавили вышеупомянутую промежуточную смесь, содержащую имидазол. После этого реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли этилацетатный слой водой, солевым раствором и сконцентрировали под вакуумом, в результате получили продукт, который затем очистили колоночной хроматографией.
Выход: 0,075 г, белесое твердое вещество, т.пл.: 255°С (разлож.).
ИК (КВг, см-1): 3400, 3040, 2400, 1521, 1474, 1423, 1384, 1215, 1019, 929, 759 и 669.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 1.47 (ί, 3Н), 4.36 (ц, 2Н), 6.90 (б, 1Н), 7.36 (ί, 1Н), 7.45 (ί, 1Н), 7.58 (б, 1Н), 7.62 (б, 2Н), 7.79 (8, 1Н), 7.89 (б, 1Н), 8.21 (б, 1Н) и 8.57 (б, 2Н).
Пример 115. Ν1 -(4-Метоксифенил)-8,№-диметил-4-метоксидибензо [Ь,б]тиофен-8,1 -дисульфонамид
Этап 1. 4-Метоксидибензо[Ь,б]тиофен-1,8-дисульфонилхлорид.
К раствору полупродукта 84 (0,5 г, 2,34 ммоль) в хлороформе (5 мл) добавили по каплям хлорсульфоновую кислоту (1,36 г, 1,16 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Хлороформ выпарили, к остатку добавили измельченный лед, затем смесь проэкстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промыли водой, солевым раствором, высушили над Να28Ο4 и сконцентрировали, в результате получили желательный продукт. Выход: 0,343 г.
Ή-ЯМР (ДМСО-б., 300 МГц, ТМ8, δ): 4.00 (8, 3Н), 7.02 (б, 1Н), 7.72 (б, 1Н), 7.86 (б, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 9.79 (8, 1Н).
Этап 2. Синтез 6-метокси-9-(4-метоксифенилсульфамоил)дибензо[Ь,б]тиофен-2-сульфонилхлорид.
К раствору 4-метоксидибензо[Ь,б]тиофен-1,8-дисульфонилхлорида (0,2 г, 0,49 ммоль), полученному на этапе 1, в сухом ацетоне (10 мл) добавили п-анизидин (0,6 г, 0,49 ммоль) и пиридин (0,06 г, 0,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Ацетон удалили, разбавили реакционную смесь водой и проэкстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сконцентрировали, образовался неочищенный продукт, который затем очистили колоночной хроматографией и получили чистый продукт. Выход: 0,17 г.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 3.69 (8, 3Н), 4.15 (8, 3Н), 6.46 (8, 1Н), 6.68 (б, 2Н), 6.99 (б, 2Н), 7.04 (8, 1Н), 7.86 (б, 1Н), 7.96 (б, 1Н), 8.33 (б, 1Н) и 9.56 (8, 1Н).
Этап 3. Ю-(4-Метоксифенил)-Ш.Ш-диметил-4-метокси дибензо [Ь,б]тиофен-8,1-дисульфонамид.
Раствор соединения 6-метокси-9-(4-метоксифенилсульфамоил)дибензо[Ь,б]тиофен-2-сульфонилхлорид (0,37 г, 0,074 ммоль), полученный на этапе 2, в сухом ацетоне (10 мл) добавили к гидрохлориду диметиламмония (0,028 г, 0.34 ммоль) и пиридину (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Выпарили ацетон, разбавили реакционную смесь водой и проэкстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сконцентрировали, образовался неочищенный продукт, который затем очистили колоночной хроматографией на силикагеле и получили чистый продукт.
Выход: 0,018 г, липкое твердое вещество желтого цвета.
ИК (КВг, см-1): 3368, 2925, 1606, 1509, 1384, 1153, 1020 и 771.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 2.80 (8, 6Н), 3.71 (8, 3Н), 4.12 (8, 3Н), 6.54 (8, 1Н), 6.71 (б, 2Н), 6.98-7.03 (т1хеб, 3Н), 7.65 (бб, 1Н), 7.86 (б, 1Н), 8.30 (б, 1Н) и 9.50 (8, 1Н).
Пример 116. 3-(4-Метоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-ил-карбоксамид)пиридин
Гидрид натрия (0,66 ммоль, 36 мг 50% масляной дисперсии) добавили при перемешивании к рас
- 91 010408 твору 3-аминопиридина (0,080 г, 0,92 ммоль) в сухом ДМФ при температуре -10°С. Через 30 мин к реакционной смеси добавили при температуре 0°С раствор ацилхлорида полупродукта 86 (0,2 г, 0,77 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл).
Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре; затем реакционную смесь вылили в водно-ледяную смесь для осаждения продукта.
Осажденный продукт отфильтровали и промыли водой, затем высушили и очистили колоночной хроматографией на силикагеле, в результате получили белое твердое вещество.
Выход: 0,1 г (65%), твердое вещество белого цвета, т.пл.: 243-245°С.
ИК (КВг, см-1): 3271, 3053, 3004, 2938, 1650, 1584, 1567, 1554, 1523, 1490, 1439, 1419, 1330, 1285, 1269, 1110, 1065, 1014, 879, 799, 785, 766, 705.
Ή-ЯМР: (СЭС13, 300 МГц, ТМ8, δ): 4.06 (к, 3Н), 6.91 (б,1Н), 7.24-7.38 (т, 2Н), 7.45 (ΐ, 1Н), 7.60 (ΐ, 1Н), 7.80 (к, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 8.25 (б, 1Н), 8.41 (б, 2Н), и 8.61 (к, 1Н).
Пример 117. 3,5-Дихлор-4-(6-этил-4-метоксидибензо[Ь,б]-тиофен-1-илкарбоксамидпиридин
Гидрид натрия (0,66 ммоль, 36 мг 50% масляной дисперсии) добавили при перемешивании к раствору 3,5-дихлор-4-аминопиридина (0,68 г, 4,2 ммоль) в сухом ДМФ при температуре -10°С. Через 30 мин к реакционной смеси добавили при температуре 0°С раствор ацилхлорида полупродукта 101 (0,28 г, 0,97 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре; затем реакционную смесь вылили в водно-ледяную смесь для осаждения продукта. Осажденный продукт отфильтровали и промыли водой, затем высушили и очистили колоночной хроматографией на силикагеле, в результате получили белое твердое вещество.
Выход: 0,035 г, белое твердое вещество, т.пл.: 259-260°С (разлож.).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц, ТМ8, δ): 1.34 (ΐ, 3Н), 2.91 (ц, 2Н), 4.15 (к, 3Н), 7.25 (б, 1Н), 7.39-7.43 (т, 2Н), 7.76 (б,1Н), 8.27 (ΐ, 1Н) и 8.80 (к, 2Н).
Пример 118. 3,5-Дихлор-4-(4-этоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-илкарбоксамид)пиридин
К раствору полупродукта 93 (0,19 г, 0,698 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) добавили 1,1'карбонилдиимидазол (0.135 г, 0.882 ммоль) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. В другой колбе гидрид натрия (1,10 ммоль, 0,052 г 50% масляной дисперсии) добавили к 3,5-дихлор-4-аминопиридину (0,178 г, 1,10 ммоль) в сухом ДМФ при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота. К данной реакционной смеси по каплям добавили вышеупомянутую промежуточную смесь, содержащую имидазол.
После этого реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли этилацетатный слой водой, солевым раствором и сконцентрировали под вакуумом, в результате образовался неочищенный продукт, который затем очистили колоночной хроматографией.
Выход: 0,04 г, белое твердое вещество, т.пл.: 268-270°С (разлож.)
ИК (КВг, см-1): 3206, 2925, 1666, 1566, 1553, 1484, 1497, 1393, 1285, 1262, 1160, 1114, 1064, 770, 715, 753, 642.
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц, ТМ8, δ): 1.53 (ΐ, 3Н), 4.36 (ц, 2Н), 7.24 (б, 1Н), 7.43 (ΐ, 1Н), 7.52 (ΐ, 1Н), 7.75 (б, 1Н), 8.07(6, 1Н), 8.41 (б, 1Н), 8.80 (к, 2Н) и 11.01 (к, 1Н).
Пример 119. 3-(4-метоксидибензо[Ь,б]-тиофен-5,5-диоксид-1-ил-карбоксамид)пиридин
ОМе
К раствору 3-(4-метоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-ил-карбоксамид)пиридина (пример 116) (0,05 г, 0,238 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили 3-хлорпербензойную кислоту (0,476 ммоль, 0,164 г 50-80%
- 92 010408 водный раствор) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3-4 ч. Дихлорметан удалили и перемешивали остаток смеси с насыщенным раствором NаНСОз (10 мл) в течение 1 ч и проэкстрагировали этилацетатом; затем сконцетрировали, образовался чистый продукт 21 в виде белого твердого вещества.
Выход: 0,02 г (22%), белое твердое вещество, т.пл.: 241-243°С.
Ή-ЯМР: (СОС13+ДМСО, 300 МГц, ΤΜ8, δ): 3.92 (к, 3Н), 6.93 (б, 1Н), 7.09 (ΐ, 1Н), 7.38-7.41 (т, 2Н), 7.54 (б, 1Н), 7.58-7.67 (т, 3Н), 7.83 (б, 1Н), 8.79 (к, 1Н) и 10.78 (к, 1Н).
Пример 120. 3,5-Дихлор-4-(4-бензилоксидибенз[Ь,б]-тиофен-1-илкарбоксамид)пиридин
Гидрид натрия (0,66 ммоль, 36 мг 50% масляной дисперсии) добавили при перемешивании к раствору 3,5-дихлор-4-аминопиридина (0,13 г, 0,81 ммоль) в сухом ДМФ при температуре -10°С. Через 30 мин к реакционной смеси добавили при температуре 0°С раствор ацилхлорида полупродукта 96 (0,46 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре; затем реакционную смесь вылили в водно-ледяную смесь для осаждения продукта.
Осажденный продукт отфильтровали и промыли водой, затем высушили и очистили колоночной хроматографией на силикагеле, в результате получили белое твердое вещество.
Выход: 0,037 г, белесое твердое вещество, т.пл.: 276°С (разлож.).
ИК (КВг, см-1): 3184, 2922, 2854, 1655, 1556, 1498, 1481, 1400, 1364, 1289, 1260, 1104, 1061,1003, 807, 755, 731 и 703.
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц, ΤΜ8, δ): 5.48 (к, 2Н), 7.32-7.54 (т1хеб, 8Н), 7.74 (б, 1Н), 8.08 (б, 1Н), 8.42 (к, 1Н), 8.80 (к, 2Н) и 11.03 (к, 1Н).
Пример 121. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-(пирролидин-2-он-1-ил)-дибензо-[Ь,б] фуран-1 -карбоксамид
ОСНР2
Этап 1. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-(3-хлорпропилкарбоксамид)-дибензо[Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аминодибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид (пример 59) растворили в ТГФ и пиридине (2,0 экв.) и привели во взаимодействие с 4-хлорбутирилхлоридом (1,2 экв.) при комнатной температуре в течение 2 ч. После стандартной обработки и очистки получили продукт в виде белого твердого вещества, т.пл. > 250°С.
ИК (КВг); 3281, 3156, 3035, 2987, 1664, 1650, 1526, 1496, 1381, 1284, 1192, 1110, 1080, 914, 814, 677 см -1 . 1Н ЯМР (300 МГц, ДМФ-б7) δ 2.12 (т, 2Н), 2.61 (ΐ, 2Н), 3.75 (т, 2 Н), 7.63 (ΐ, 1= 73.2 Гц, 1Н), 7.64 (б, 1Н), 7.78 (б, 1Н), 8.07 (б, 1Н), 8.18 (б, 1Н), 8.65 (к, 1Н), 8.81 (к, 2Н), 10.35 (к, 1Н).
Этап 2. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-(3-хлорпропилкарбоксамид)дибензо[Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
Раствор №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-(3-хлорпропилкарбоксамид)дибензо[Ь,б] фуран-1-карбоксамида (из этапа 1, описанного выше) в ДМФ добавили к суспензии гидрида натрия (3 экв.) в ДМФ и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После обработки и очистки колоночной хроматографией на силикагеле получили чистый продукт в виде белого твердого вещества, т.пл.: >250°С.
ИК (КВг); 3212, 2968, 1694, 1673, 1552, 1498, 1474, 1389, 1282, 1204, 1130, 1020, 901, 886, 808, 721, 673 см-1.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМФ-б7) δ 2.16 (т, 2Н), 2.54 (ΐ, 2Н), 3.93 (ΐ, 2Н), 7.64 (ΐ, 1= 73.2 Гц, 1Н), 7.65 (б, 1Н, 1 = 7.8 Гц), 7.87 (б, 1Н, 1 = 9.3 Гц), 8.09 (б, 1Н, 1 = 8.1 Гц), 8.20 (бб, 1Н, 1 = 8.7 и 2.4 Гц), 8.58 (б, 1Н, 1 = 1.8 Гц), 8.81 (к, 2Н), 11.08 (Ьг к, 1Н).
Настоящее изобретение относится к ряду новых трициклических соединений, обладающих потенциальной терапевтической активностью, которые можно применять в медицине для лечения некоторых аллергических расстройств, в особенности астмы.
- 93 010408
Исследования ΐη υϊΙιό
Ингибирование ферментов фосфодиэстеразы (РИЕ4)
В данной тестовой системе фермент РЭЕ4 превращает [3Н] сАМР в соответствующий [3Н] 5'-АМР в количестве, пропорциональном количеству присутствующего фермента РЭЕ4. Затем [3Н] 5'-АМР количественно преобразуют в свободный [3Н] аденозин и фосфат воздействием 5'-нуклеотидазы змеиного яда. Соответственно, количество выделившегося [3Н] аденозина пропорционально активности РЭЕ4.
Анализ проводили при температуре 34°С модифицированным способом Томпсона и Эпплмэна, Шварца и Пассонэ |Т1ютр8Оп апб Арр1етап (В1осйет18!гу; 1971; 10; 311-316); 8с11\уаг1х апб Ра88опеаи (Ргос. №И. Асаб. 8сЕ и.8.А. 1974; 71; 3844-3848)], обе работы включены здесь во всей полноте через ссылки. Реакционная смесь содержала 12.5 мМ Тп8, 5 мМ МдС12, 1 мкМ сАМР (холодный) и 3Н сАМР (0.1 мкКи), (Атегайат), общий объем реакционной смеси составил 200 мкл). Исходные растворы исследуемых соединений готовили на основе ДМСО в таких концентрациях, чтобы (итоговое) содержание ДМСО в исследуемых образцах не превышало 0,05 об.%, для того чтобы избежать влияния на активность фермента РЭЕ4. Затем к реакционной смеси добавили образцы препаратов (25 мкл/ пробирка). Реакцию инициировали добавлением смеси ферментов (75 мкл) и смесь выдерживали в течение 20 мин при 34°С. Реакцию остановили кипячением пробирок в течение 2 мин при 100° С на водяной бане. После охлаждения на льду в течение 5 мин в каждую пробирку добавили по 50 мкг 5'-нуклеотидазы из яда змеи С^а^ а1гох, после чего выдерживали еще в течение 20 мин при 34°С. Непрореагировавший субстрат отделили от (3Н) аденозина добавлением раствора Ωο\\όχ АС 1-Х8 ( Вшгаб ЬаЬ), (400 мкл), который предварительно уравновесили в воде и этаноле (1:1:1). Затем реакционную смесь тщательно перемешали, на 15 мин поместили на лед и центрифугировали со скоростью 14000 об./мин в течение 2 мин. После центрифунирования пробы надосадочного раствора проместили в лунки 24-луночного планшета, содержащие сцинтиллянт (1 мл), и хорошо перемешали. Затем измерили радиоактивность проб планшета в анализаторе Тор Соийег и оценили активность фермента РЭЕ4. Фермент РЭЕ4 присутствовал в количестве, которое приводило к гидролизу менее, чем 30% субстрата (в условиях линейного анализа). Кроме того, была протестирована активность соединений по отношению к другим ферментам фосфодиэстеразы, а имено к: РЭЕ 1 (Са.8ир.2+/кальмодулин-зависимый), РЭЕ 2(сСР-стимулированный), РЭЕ 3 (сСРингибированный), РЭЕ 5 (сСР-специфичный) и РЭЕ 6 (сСР-специфичный, фоторецептор).
Результаты выражены в виде процентов ингибирования (1С50) в нМ концентрациях. Значения 1С50 определяли по кривым зависимости концентрации методом нелинейного регрессионного анализа.
Анализ ингибирования РИЕ4 в клеточной системе
Способ
Оценку уровня сАМР проводили с использованием интактных И937 клеток. И937 клетки (АТСС) выращивали в среде КРМ1, содержащей 10% ЕВ8, 1% раствора смеси пенициллина со стрептавидином, 1% Ь-глутамина в течение 48 ч. В день исследования клетки промыли дважды чистой средой КРМ1 центрифугированием на скорости 800 об./мин в течение 5 мин. Затем клетки вновь поместили в чистую среду КРМ1 и провели оценку количества клеток и их жизнеспособности путем окрашивания их трипановым синим. Клетки (0,15-0,2 млн клеток на лунку) высевали в 96-луночный планшет и инкубировали с различными препаратами, растворенными в ДМСО при 37°С в течение 15 мин. Генерацию сАМР инициировали добавлением 1цМ РСЕ1 на 15 мин. Инкубацию завершали добавлением клеточного лизирующего буфера из набора для оценки уровня сАМР. Лизат использовали для количественной оценки содержания сАМР хемилюминесцентным методом (набор П18соуеКХ). Значения содержания с АМР нормировали по РСЕ1. Значения ЕС50 рассчитывали по кривой «доза - эффект» методом нелинейной регрессии с использованием программного обеспечения РК18М.
- 94 010408
1 Νο. Пример Νο. 1Ся(нМ) ЕС5о(нМ)
1. 1 0.8 83.7
2. 2 0.82 23.8
3. 3 8.68 -
4. 4 20.18 >300
5. 5 335.60
6. 7 26.04 -
7. 9 1.556 17.56
8. 10 1.68 116.9
9. 11 9.14 >220.1
10. 12 1.21 140
11. 13 2.535 128.0
12. 14 6.41
13. 15 67.27
14. 19 2.535 20.43
15. 20 15.83
16. 21 22.6
17. 22 105.1
18. 23 147.3
19. 25 110.6
20. 27 73.55
21. 29 351
22. 38 2.85 87.94
23. 39 31.74 -
24. 41 0.839 200
25. 42 4.923 44.24
26. 43 61.21
27, 45 4.54 >300
28. 46 36.84 -
29. 55 1.2 47.51
30. 56 2.851 49.25
31. 57 1.735 73.74
32. 58 10.02 147.80
33. 59 4.468 49.22
34. 60 86.42 -
35. 68 57.02
36. 79 127.8
37. 82 19.61
38. 83 5.258
39. 84 14.6
40. 85 8.153
41. 86 71.99
42. 87 393.0
43. 88 128.6
44. 93 161.1
45. 94 281.1
46. 95 78.93
47. 97 40.28
48. 98 39.64
49. 99 30.15
50. 115 37.38
51. 121 21.50
- 95 010408
Исследование ΐη νίνο
Снижение уровня сывороточного Т№а у мышей (график 1)
Условия эксперимента
В эксперименте использовали самцов мыши Ва1Ь/с весом около 20 г, которые голодали в течение ночи со свободным доступом к воде.
Мышам орально вводили тестируемое соединение (10 мл/кг) вместе с приемлемым носителем за 30 мин до инъекции липополисахаридов (ЬР8). ЕР8 вводили внутривенно (ί.ν., 10 мл/кг).
Мыши контрольной группы получали 0,9% физиологический раствор, в то время как тестовые группы получали ЬР8 (0111:В4, 2.5 мг/кг). Затем естовым группам давали ВоЛиннЕМ (0.1 мг/кг), Например, 1: 0.05, 0.1, 1 и 3 мг/кг, р.о. (орально), (10 мл/кг), на группу.
Пробы крови у мышей тестовой и контрольной группы забирали из глазничной пазухи через 90 мин после введения ЬР8. Сыворотку отделили центрифугированием на скорости 3000 х д в течение 5 мин, затем отделенную сыворотку хранили при -20°С до момента анализа. Позднее измеряли уровень ТИР-а в сыворотке с применением коммерчески доступного аналитического набора для ЕЫ8Л (иммуносорбентного анализа) (В1о!гак; ЛтсгеНаш РБагтааа Вю1сс11) по методике, описанной в приложении к набору.
мкл пробу сыворотки исследовали на содержание Т№-а при помощи ЕЬ18А. Определили средние значения (+/-8ЕМ) уровней ТНР-α для каждой группы и высчитали процентные значения снижения уровней Т№-а. Степень снижения уровня ТЫБ-а в сыворотке, вызванная воздействием соединения, измеряли относительно уровня ТКР-α в пробах сыворотки у мышей контрольной группы, получавших только липополисахариды (ЬР8).
Уменьшение отека ушной раковины, индуцированного арахидоновой кислотой (график 2)
В этом исследовании ίη νίνο оценивали способность соединений уменьшать отек ушной раковины, индуцированного арахидоновой кислотой, по сравнению с известным ингибитором фосфодиэстеразы, препаратом ВойитПай.
Условия эксперимента
Эксперимент проводился на самцах-альбиносах мышей линий δ^ίδδ или Ва1Ь/с весом 20-25 г. Тестируемые соединения вводили за 30 мин до аппликации арахидоновой кислоты (АА). Приготовили 2,5% раствор арахидоновой кислоты в ацетоне. Провели аппликацию АА объемом 20 мкл к левой ушной раковине мыши и немедленно провели аппликацию 20 мкл чистого носителя (ацетона) к правой ушной раковине. Мыши были умерщвлены ингаляцией СО2 через 1 ч после аппликации АА. Левую и правую ушную раковину отделили, с каждой ушной раковины взяли биопсию (7 мм), взвесили образец ткани. Подсчитали разность веса образцов, взятых с левой и правой ушной рковины. Противовоспалительный эффект выражался в ингибировании увеличения веса образцов ткани ушной раковины.
Результаты выражены в мг/кг ΕΌ50, 50% ингибирование. Величины ΕΌ50 определяли по концентрационным кривым методом нелинейной регрессии, доверительный интервал выбирали на уровне 95%.
Результаты
Ингибирование активности РЭЕ4 (ίη νίίτο)
Величины 1С50 для тестируемого соединения определялись по кривым «концентрация - эффект»; интервал исследуемых концентраций показан в табл. 1.

Claims (53)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где В1 представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С12 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил), (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) или защитную группу, где С1-С8 алкил, С3-С12 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил) и (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) возможно имеют от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С8 алкил, галоген, -ОВХ, оксо- и -СООР'';
    В2 представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С15 гетероциклическое кольцо, содержащее от од
    - 96 010408 ного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу; 8(О)тХКаК.а, нитро, циано, амино или галоген, где С1-С8 алкил и С3-С!5 гетероциклическое кольцо возможно имеют от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С8 алкил, галоген, -ОЯх, оксо и -СООЯ’’;
    Я3 представляет собой водород;
    Р представляет собой кислород или серу;
    η принимает значения 0 или 1;
    Аг представляет собой С6-С14 арил, (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) или С3-С15 гетероарильное кольцо, содержащее от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу, где С6-С14 арил, (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) и С3-С15 гетероарильное кольцо возможно имеют от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С1 -С8 алкил, галоген, -ОЯх, оксо и -СООЯх;
    X представляет собой кислород, 8(О)т или NЯ5;
    Я5 представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С!2 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил), (С6.С14 арил)(С1-С8 алкил), -С(О)-Я! или защитную группу, где С1-С8 алкил, С3-С!2 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил) и (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) возможно замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОЯх, оксо и -СООЯх;
    т принимает значение 0 или 2;
    Υ представляет собой -С(О)NЯ4, -8О2NЯ4 или -ЫЯ4С(О);
    Я4 представляет собой водород, С1-С8 алкил, возможно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОЯх, оксо и -СООЯх;
    при наличии Яа независимо представляет собой С1-С8 алкил; и при наличии Ях независимо представляет собой водород или С1-С8 алкил;
    а также их таутомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастереомеры, ^оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или их фармацевтически приемлемые сольваты.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанные заместители могут быть одинаковыми или различными.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Я1 представляет собой замещенный алкил.
  4. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Я1 представляет собой СНЕ2.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Я1 представляет собой незамещенный алкил.
  6. 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что Я1 представляет собой метил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что Р представляет собой О или 8.
  8. 8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что Р представляет собой О.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что Я2 выбран из группы: замещенный алкил, галоген, циано, нитро, амино, замещенная гетероциклическая группа и 8О2NЯ1Я1, а η=1.
  10. 10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Я2 представляет собой хлор.
  11. 11. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Я2 представляет собой замещенный алкил.
  12. 12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что Я2 представляет собой СЕ3.
  13. 13. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Я2 представляет собой -N4^.
  14. 14. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Я2 представляет собой -8О2NЯ1Я1.
  15. 15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что Я2 представляет собой 8О^(СН3)2.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-15, отличающееся тем, что Υ представляет собой -С(О)NН-.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-16, отличающееся тем, что Аг выбран из группы: замещенный или незамещенный 4-пиридил; замещенный или незамещенный 4-пиридил-Ы-оксид; замещенный или незамещенный 3 пиридил; замещенный или незамещенный 3 пиридил-Ы-оксид; замещенный или незамещенный 2 пиридил и замещенный или незамещенный 2-пиридил- №оксид.
  18. 18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что Аг в качестве заместителя имеет галоген.
  19. 19. Соединение по п.18, отличающееся тем, что вышеуказанный галоген представляет собой хлор.
  20. 20. Соединение по п.17, отличающееся тем, что Аг выбран из группы:
  21. 21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что Аг представляет собой
    - 97 010408
  22. 22. Соединение ио и.1. отличающееся тем. что соединение иредставляет собой №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-метоксидибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид. №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-метоксидибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид-М-оксид. №(иирид-4-ил)-4-метоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид. №(иирид-4-ил)-4-метоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид^ 1-оксид. №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилдибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамид. №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилдибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамид-№-оксид. №(иирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилдибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамид. №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь.й]-фуран-1 -карбоксамид. №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь.й]-фуран-1 -карбоксамид-
    Ю-оксид.
    №(иирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь.й]-фуран-1-карбоксамид. №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид. №(иирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид.
    №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-метокси-8-нитродибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид. №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-метокси-8-хлордибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид. №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-метокси-8-бромдибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид. №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-метокси-8-иоддибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид. №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-метокси-8-аминодибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид. №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид-№оксид. №4-(3.5-дихлоро-4-ииридил)-9-бензил-6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид. №4-(3.5-дихлоро-4-ииридил)-6-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид. №4-(3.5-дихлоро-4-ииридил)-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид. №4-(3.5-дихлоро-4-ииридил)-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид. №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-метокси-8-циандибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид. №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-нитродибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид. №(3.5-дихлороиирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аминодибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамид.
  23. 23. Соединение ио и.1. отличающееся тем. что соединение иредставляет собой №(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамид; №(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-метоксидибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамид-М-оксид; №(иирид-4-ил)-4-метоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид; №(иирид-4-ил)-4-метоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид^ 1-оксид; №(2-хлориирид-3-ил)-4-метоксидибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамид; №(4-фторфенил)-4-метоксидибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид; №(иирид-3-ил)-4-метоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид. №(иирид-3-ил)-4-метоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид^ 1-оксид; №(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилдибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамид; №(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилдибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамид-№-оксид; №(иирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилдибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамид; №(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид; №(3.5-дихлорииридил-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид-
    Ю-оксид;
    №(иирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид; №(иирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид^ 1-оксид; №(иирид-3-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид; №(иирид-3-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид^ 1-оксид; №(иирид-2-ил)-4-дифторметокси-8-трифторметилдибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид; №(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид и №(иирид-4-ил)-4-дифторметокси дибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид.
  24. 24. Соединение ио и.1. отличающееся тем. что соединение иредставляет собой №(иирид-4-ил)-4-дифторметоксидибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид^ 1-оксид; №(иирид-3-ил)-4-дифторметоксидибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид; №(иирид-3-ил)-4-дифторметоксидибензо [Ь.й] фуран-1-карбоксамид^ 1-оксид; №(5-хлориирид-2-ил)-4-дифторметоксидибензо [Ь.й] фуран-1 -карбоксамид; №(3.5-дихлориирид-4-ил)-4-циклоироиилметоксидибензо[Ь.й]фуран-1-карбоксамид;
    - 98 010408 №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-циклопропилметоксидибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид-№-оксид; Ы-(пирид-4-ил)-4-циклопропилметоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид;
    Ы-(пирид-4-ил)-4-циклопропилметоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид-Ν 1-оксид; Ы-(пирид-3-ил)-4-циклопропилметоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид;
    Ы-(пирид-3-ил)-4-циклопропилметоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид-Ν 1-оксид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-изопропилоксидибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-изопропилоксидибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид-Ы 1 -оксид; Ы-(пирид-4-ил)-4-изопропилоксидибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид;
    Ы-(пирид-4-ил)-4-изопропилоксидибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид-Ы 1-оксид; Ы-(пирид-3-ил)-4-изопропилоксидибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид;
    Ы-(пирид-3-ил)-4-изопропилоксидибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид-Ы 1-оксид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-бензилоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-нитродибензо [ЪД]фуран-1 -карбоксамид; Ы-(пирид-4-ил)-4-метокси-8-нитродибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид и Ы-(пирид-3-ил)-4-метокси-8-нитродибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид.
  25. 25. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-хлордибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-бромдибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид; Ы-(пирид-4-ил)-4-метокси-8-бромдибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид; Ы-(пирид-3-ил)-4-метокси-8-бромдибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-иоддибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид; Ы-(пирид-4-ил)-4-метокси-8-иоддибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид; Ы-(пирид-3-ил)-4-метокси-8-иоддибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид; Ы-(4-метилпиримид-2-ил)-4-метоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид; Ы-(2,5-дихлорфенил)-4-метоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-этоксикарбометоксидибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-гидроксикарбометоксидибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо[ЬД]фуран-2-карбоксамид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо[ЬД]фуран-3-карбоксамид; Ы4-(4-метоксидибензо [Ь,й] фуран-1-ил)изоникотинамид; №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксидибензо[ЬД]фуран-1-сулъфонамид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-аминодибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторометоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид-Ы-оксид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-циандибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторометокси-8-нитродибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид; Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторометокси-8-аминодибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид;
    3.5- дихлор-4-(4-этоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -илкарбоксамидо)пиридин и
    N1 -бензил-4-циклопентилоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамид.
  26. 26. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой 4-(4-циклопентилоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -илкарбоксамид)пиридин;
    3.5- дихлор-4-(4-циклопентилоксидибензо [Ь,й] фуран-1-илкарбоксамид)пиридин; 4-(4-метилсульфанилдибензо [Ь,й] фуран-1-илкарбоксамид)пиридин;
    Ы3-(4-метоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -ил)никотинамид; N1 -бензил-4-метоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -сульфонамид; 4-(4-метоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -илсульфонамид)пиридин;
    3.5- дихлор-4-(4-этоксидибензо [Ь,й] фуран-1 -илкарбоксамид)пиридин-Ы-оксид;
    3.5- дихлор-4-(4-циклопентилоксидибензо[ЬД]фуран-1-илкарбоксамид)пиридин-М-оксид; Ы-формил-1 -метокси-4-[4-метоксифениламиносульфонил]-9Н-карбазол;
    1-метокси-4-[4-метоксифениламиносульфонил]-9Н-карбазол;
    Ы-формил-1 -метокси-4-[4-метилфениламиносульфонил]-9Н-карбазол; 1-метокси-4-[4- метилфениламиносульфонил]-9Н-карбазол; 1-метокси-4-[4-метилфениламиносульфонил-Ы'-метил]-9Н-карбазол; 1-метокси-4-[4-метилфениламиносульфонил-Ы'-метил]-9-метилкарбазол; 1-метокси-4-[4-пиридиниламиносульфонил]-9Н-карбазол;
    Ы4-(2,6-дихлорфенил)-1-метокси-9Н-4-карбазолсульфониламид; Ы4-(2,6-дихлорфенил)-9-формил-1-метокси-9Н-4-карбазолсульфониламид;
    Ы4-(4-пиридил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид; Ы4-(3,5-дихлор-4-пиридил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид и Ы4-(3,5-дихлор-4-пиридил)-6-хлор-1 -метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
  27. 27. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой Ы4-(3,5-дихлор-4-пиридил)-9-бензил-6-хлор-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид; Ы4-(3,5-дихлор-4-пиридил)-6-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
    - 99 010408
    N4-(3,5-дихлор-4-пиридил)-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
    N4-(3,5-дихлор-4-пиридил)-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
    N4-(3,5-дихлор-4-пиридил)-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид; N4-(4-пиридил)-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
    №-(3,5-дихлор-4-пиридил)-9-бензил-1 -метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
    №-(3,5-дихлор-4-пиридил)-9-бензил-1 -этокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
    N4-(3,5-дихлор-4-пиридил)-9-бензил-6-хлор-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид; №-(4-пиридил)-9-бензил-1-этокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
    №-(3-пиридил)-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1 -метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
    N4-(4-пиридил)-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
    N4-(3,5-дихлор-4-пиридил) 8-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
    N4-(3,5-дихлор-4-пиридил)-8-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
    N4-(3,5-дихлор-4-пиридил)-6-хлор-1-метокси-9-метил-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
    N4-(3,5-дихлор-4-пиридил-N-оксид)-6-хлор-9-(4-фторбензил)-1-метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид;
    N4-(3,5-дихлор-4-пиридил-N-оксид)-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-1-метокси-9Н-4карбазолкарбоксамид;
    N4-(3,5-дихлор-4-пиридил-N-оксид)-6-хлор-9-циклогексилметил-1-метокси-9Н-4карбазолкарбоксамид;
    N4-(3,5-дихлор-4-пиридил)-9-метил-1 -метокси-9Н-4-карбазолкарбоксамид и
    3.5- дихлор-4-(4-метоксидибензо[Ь,б]-тиофен-1-илкарбоксамид)пиридин.
  28. 28. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой
    3.5- дихлор-4-(4-циклопентилоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-илкарбоксамид)пиридин;
    Ν1 -(4-метоксифенил)-4-метоксидибензо [Ь,б]тиофен-1 -карбоксамид;
    Ν1 -(4-метоксифенил)-4-метоксидибензо [Ь,б]тиофен-1 -карбоксамид-5,5-диоксид;
    Ν1 -(4-хлорфенил)-4-метоксидибензо [Ь,б]тиофен-1 -карбоксамид;
    4-(4-метоксидибензо [Ь,б]тиофен-1 -илкарбоксамид)пиридин;
    4-(4-циклопентилоксидибензо [Ь,б]тиофен-1 -илкарбоксамид)пиридин;
    3.5- дихлор-4-(4-циклопентилоксидибензо[Ь,б]тиофен-5,5-диоксид-1-илкарбоксамидопиридин)-Ыоксид;
    3.5- дихлор-4-(4-метоксидибензо[Ь,б]тиофен-5,5-диоксид-1-илкарбоксамид)пиридин-Ы-оксид;
    3.5- дихлор-4-(4-метоксидибензо[Ь,б]тиофен-5,5-диоксид-1-илкарбоксамид)пиридин;
    3.5- дихлор-4-(4-дифторметоксидибензо [Ь,б]-тиофен-1 -илкарбоксамид)пиридин;
    Ν1 -(4-метоксифенил)-4-метоксидибензо [Ь,б]тиофен-1 -сульфонамид;
    2- (4-метоксидибензо [Ь,б]тиофен-1 -илкарбоксамид)пиридин;
    4-(4-этоксидибензо [Ь,б]тиофен-1 -илкарбоксамид)пиридин;
    N1-(4-метоксифенил)-N8,8-диметил-4-метоксидибензо [Ь,б]тиофен-8,1-дисульфонамид;
    3- (4-метоксидибензо [Ь,б]тиофен-1 -илкарбоксамид)пиридин;
    3.5- дихлор-4-(6-этил-4-метоксидибензо[Ь,б]тиофен-1-илкарбоксамид)пиридин;
    3.5- дихлор-4-(4-этоксидибензо [Ь,б]тиофен-1-илкарбоксамид)пиридин;
    3-(4-метоксидибензо[Ь,б]тиофен-5,5-диоксид-1-илкарбоксамид)пиридин;
    3.5- дихлор-4-(4-бензилоксидибензо [Ь,б]тиофен-1 -илкарбоксамид)пиридин и
    N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-(пирролидин-2-он-1-ил)дибензо [Ь,б] фуран-1 карбоксамид.
  29. 29. Соединение формулы
    СНЕг °'СНР2
    - 100 010408
  30. 30. Фармацевтический состав, который содержит одно или несколько соединений по любому из пп.1-28, их фармацевтически допустимые соли или сольваты и один или несколько фармацевтически допустимых разбавителей или носителей.
  31. 31. Способ лечения воспалительного или иммунного заболевания у субъекта, который в этом нуждается, который включает назначение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-28.
  32. 32. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанное воспалительное или иммунное заболевание представляет собой астму, бронхиальную астму, хроническое обструктивное легочное заболевание, аллергический ринит, эозинофильную гранулему, нефрит, ревматоидный артрит, кистозный фиброз, хронический бронхит, рассеянный склероз, болезнь Крона, псориаз, крапивную лихорадку, весенний конъюнктивит у взрослых, синдром респираторного заболевания, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит, увеит, аллергический конъюнктивит, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, экзему, атопический дерматит и хроническое воспаление.
  33. 33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанное воспалительное состояние представляет собой аллергическое воспалительное состояние.
  34. 34. Способ по п.33, отличающийся тем, что указанные воспалительные состояния и иммунные расстройства выбраны из группы: воспалительные состояния и иммунные расстройства легких, суставов, глаз, кишечника, кожи и сердца.
  35. 35. Способ по п.34, отличающийся тем, что указанное воспалительное состояние выбрано из группы: бронхиальная астма, нефрит и аллергический ринит.
  36. 36. Способ уменьшения воспаления в пораженном органе или ткани, заключающийся в доставке в указанный орган или ткань терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-28.
  37. 37. Способ лечения заболеваний центральной нервной системы у субъектов, нуждающихся в подобном лечении, заключающийся во введении в организм указанного субъекта терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-28.
  38. 38. Способ по п.37, отличающийся тем, что указанные заболевания центральной нервной системы выбраны из группы: депрессия, амнезия, слабоумие, болезнь Альцгеймера, сердечная недостаточность, шок и цереброваскулярное заболевание.
  39. 39. Способ лечения инсулин-резистентного диабета у субъекта, нуждающегося в подобном лечении, заключающийся во введении в организм указанного субъекта терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-28.
  40. 40. Способ получения соединений общей формулы (1) где Я1 представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С12 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил), (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) или защитную группу, где С1-С8 алкил, С3-С12 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил) и (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) возможно замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОЯх, оксо и -СООЯх;
    Я2 представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С15 гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу; 3(О)1^ЯаЯа, нитро, циано, амино или галоген, где С1-С8 алкил и С3-С15 гетероциклическое кольцо возможно замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОЯх, оксо и -СООЯх;
    Я3 представляет собой водород;
    Р представляет собой кислород или серу;
    п принимает значение 0 или 1;
    Аг представляет собой С6-С14 арил, (С6-С14 и арил)(С1-С8 алкил) или С3-С15 гетероарильное кольцо, содержащее от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу, где С6-С14 арил, (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) и С3-С15 гетероарильное кольцо возможно замещены 13 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОЯх, оксо и -СООЯх;
    X представляет собой кислород, 3(О)ш или МЯ5;
    Я5 представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С12 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил), (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил), -С(О)-Я!, или защитную группу, где С1-С8 алкил, С3-С!2 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил) и (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) возможно замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОЯх, оксо и -СООЯх;
    т принимает значения 0 или 2;
    Υ представляет собой -С(О)NЯ4,-3О2NЯ4 или -ХЯ4С(О);
    - 101 010408
    Я4 представляет собой водород, С1-С8 алкил, возможно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОЯх, оксо и -СООЯх;
    при наличии Яа независимо представляет собой С1 -С8 алкил и при наличии Ях независимо представляет собой водород или С1-С8 алкил;
    включающий следующие этапы:
    (а) приведение во взаимодействие соединения общей формулы (28) с амином формулы ЛгИНК4 с получением новых соединений формулы (1) и (б) возможно преобразование соединений формулы (1) в соответствующие N-оксиды.
  41. 41. Способ по п.40, отличающийся тем, что соединение формулы (28) получают путем взаимодействия с хлорсульфоновой кислотой с получением соединений общей формулы (26)
  42. 42. Способ получения соединений общей формулы (1) где Я1 представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С12 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил), (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) или защитную группу, где С1-С8 алкил, С3-С12 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил) и (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) возможно замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОЯх, оксо и -СООЯх;
    Я2 представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С15 гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу; 8(О)1тНЯаЯа, нитро, циано, амино или галоген, где С1-С8 алкил и С3-С15 гетероциклическое кольцо возможно замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОЯх, оксо и -СООЯх;
    Я3 представляет собой водород;
    Р представляет собой кислород или серу;
    п принимает значение 0 или 1;
    Аг представляет собой С6-С14 арил, (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) или С3-С15 гетероарильное кольцо, содержащее от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу, где С6-С14 арил, (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) и С3-С15 гетероарильное кольцо возможно замещены 13 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОЯх, оксо и -СООЯх;
    X представляет собой кислород, 8(О)т или ЯЯ5;
    Я5 представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С12 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил), (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил), -С(О)-Я1 или защитную группу, где С1-С8 алкил, С3-С12 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил) и (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) возможно замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОЯх, оксо и -СООЯх;
    т принимает значения 0 или 2;
    Υ представляет собой -С(О)ХЯ4, -8О2ХЯ4 или -ЫЯ4С(О);
    Я4 представляет собой водород, С1-С8 алкил, возможно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОЯх, оксо и -СООЯх;
    при наличии Яа независимо представляет собой С1 -С8 алкил и при наличии Ях независимо представляет собой водород или С1-С8 алкил;
    включающий следующие этапы:
    (а) алкилирование соединения общей формулы (31) посредством взаимодействия с алкилирующим агентом в присутствии основания с получением со- 102 010408 единения общей формулы (1) и (б) возможно преобразование соединения формулы (1) в соответствующий №оксид.
  43. 43. Способ по п.42, отличающийся тем, что соединение формулы (31) получают в результате (а) взаимодействия соединения формулы (26) с азотной кислотой с получением нитрата формулы (29) (Ь) взаимодействия соединения формулы (29) с восстанавливающим агентом с получением амина формулы (30) (с) взаимодействия амина формулы (30) и Аг8О2С1 с получением соединения формулы (31)
  44. 44. Способ получения соединений общей формулы (1) где К1 представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С12 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил), (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) или защитную группу, где С1-С8 алкил, С3-С!2 циклоалкил, (С3-С!2 циклоалкил)(С1-С8 алкил) и (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) возможно замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОКХ, оксо и -СООКХ;
    К2 представляет собой водород, С1-С8 алкил или С3-С15 гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу; 8(О)тNКаКа, нитро, циано, амино или галоген, где С1-С8 алкил и С3-С15 гетероциклическое кольцо возможно замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОКХ, оксо и -СООКХ;
    К3 представляет собой водород;
    Р представляет собой кислород или серу;
    п принимает значение 0 или 1;
    Аг представляет собой С6-С14 и арил, (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) или С3-С15 гетероарильное кольцо, содержащее от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу, где С6-С!4 арил, (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) и С3-С15 гетероарильное кольцо возможно замещены 13 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОКХ, оксо и -СООКХ;
    X представляет собой кислород, 8(О)т или Ж5;
    К5 представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С12 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С6 алкил), (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил), -С(О)-К! или защитную группу, где С1-С8 алкил, С3-С12 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил) и (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) возможно замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОКХ, оксо и -СООКХ;
    - 103 010408 т принимает значения 0 или 2;
    Υ представляет собой <!(Ο)ΝΚ.4, -8Ο2ΝΚ4 или -ΝΚΉ(Ο);
    Я4 представляет собой водород, С1-С8 алкил, возможно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ΟΚΧ, оксо и -Ο’ΟΟΡ'';
    при наличии Яа независимо представляет собой С1 -С8 алкил и при наличии Ях независимо представляет собой водород или С1-С8 алкил;
    включающий следующие этапы:
    (а) алкилирование соединения общей формулы (32) посредством взаимодействия с алкилирующим агентом в присутствии основания с получением соединения общей формулы (1) (б) возможно преобразование соединения формулы (1) в соответствующий Ν-оксид.
  45. 45. Способ по п.44, отличающийся тем, что соединение формулы (32) получают в результате (а) взаимодействия соединения формулы (26) с азотной кислотой с получением нитрата формулы (29) (Ь) взаимодействия соединения формулы (29) с восстанавливающим агентом с получением амина формулы (30) (с) взаимодействия амина формулы (30) и ΛγΟ'ΟΟΊ или смешанного ангидрида формулы ΛγΟ'ΟΟСΟЯ5, где Я5 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклическое кольцо, гетероарил с получением соединения формулы (32)
    ΝΗΟΟΑγ
  46. 46. Способ получения соединений общей формулы (1) где Я1 представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С12 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил), (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) или защитную группу, где С1-С8 алкил, С3-С!2 циклоалкил, (С3-С!2 циклоалкил)(С1-С8 алкил) и (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) возможно замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, ЮЯХ оксо и -СΟΟЯΧ;
    Я2 представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С15 гетероциклическое кольцо, содержащее от од
    - 104 010408 ного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу; 8(О)тККаК.а, нитро, циано, амино или галоген, где С1-С8 алкил и С3-С15 гетероциклическое кольцо возможно замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОКх, оксо и -СООР'';
    К3 представляет собой водород;
    Р представляет собой кислород или серу;
    η принимает значение 0 или 1;
    Аг представляет собой С6-С14 арил, (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) или С3-С15 гетероарильное кольцо, содержащее от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, фосфор, кислород и серу, где С6-С14 арил, (С6-С14 и арил)(С1-С8 алкил) и С3-С15 гетероарильное кольцо возможно замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОКх, оксо и -СООР';
    X представляет собой кислород, 8(О)т или ЯК5;
    К5 представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С!2 циклоалкил, (С3-С!2 циклоалкил)(С1-С8 алкил), (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил), -С(О)-К1 или защитную группу, где С1-С8 алкил, С3-С12 циклоалкил, (С3-С12 циклоалкил)(С1-С8 алкил) и (С6-С14 арил)(С1-С8 алкил) возможно замещены 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОКх, оксо и -СООКх т принимает значения 0 или 2;
    Υ представляет собой -С(О)КК4, -8О2КК4 или -№К4С(О);
    К4 представляет собой водород, С1-С8 алкил, возможно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из С1-С8 алкила, галогена, -ОКх, оксо и -СООКх;
    при наличии Ка независимо представляет собой С1 -С8 алкил и при наличии Кх независимо представляет собой водород или С1-С8 алкил;
    включающий следующие этапы:
    (а) приведение во взаимодействие соединения формулы (11)
    СООН —в3
    РК1 с амином формулы АтИИК4 с получением соединения формулы (1) и (б) возможно, преобразование соединения формулы (1) в соответствующий №оксид.
  47. 47. Способ по п.46, отличающийся тем, что соединение формулы (11) получают (а) путем преобразования соединения общей формулы (10) в соединение общей формулы (11), где РС представляет собой замещенный или незамещенный алкил, формил, цианогруппу, галоген, нитро-, аминогруппу или карбоксильную группу.
  48. 48. Способ по п.47, отличающийся тем, что соединение формулы (10) получают посредством:
    (ί) приведения во взаимодействие соединения формулы (13.а) с соединением формулы (23) в щелочных условиях где Ζ представляет собой галоген; ГС представляет собой замещенный или незамещенный алкил,
    - 105 010408 формил, циано, галоген, нитро или амино; и На1 представляет собой галоген, с получением соединения формулы (24) (ίί) циклизации соединения общей формулы (24) в условиях образования связи при катализе палладием с получением трициклического соединения общей формулы (10).
  49. 49. Способ по п.47, отличающийся тем, что соединение формулы (10) получают посредством (ί) приведения во взаимодействие соединения общей формулы (25) с электрофильным соединением где ЕС представляет собой алкил, формил, циано, галоген, нитро или амино, с получением соединения формулы (10).
  50. 50. Способ по п.47, отличающийся тем, что соединение формулы (10) получают посредством (ί) приведения во взаимодействие соединения общей формулы (13) с соединением, имеющим формулу (20) в щелочной среде с получением соединения общей формулы (21) где ЕС представляет собой алкил, формил, циано, галоген, нитро или амино; и Ζ представляет собой галоген; и (ίί) циклизации соединения общей формулы (21) в кислой среде и последующим окислением с получением соединения общей формулы (10).
  51. 51. Способ по п.47, отличающийся тем, что соединение формулы (10) получают посредством (ί) приведения во взаимодействие соединения формулы (16) с соединением, имеющим формулу (17) где А представляет собой галоген, ΌΜ8, -О^ или -В(ОН)2; Μк представляет собой группу метансульфонила; Τδ представляет собой группу п-толуолсульфонила; В! представляет собой галоген; 6 представляет собой защитную группу, которую выбирают из группы бензилоксикарбонила, третбутилоксикарбонила, изопропила, циклопентила, аллила, ацетила и бензила, ЕС представляет собой алкил, формил, циано, галоген, нитро или амино, с получением соединения формулы (18) (ίί) удаления защитных групп с соединения формулы (18) с получением соединения формулы (19)
    - 106 010408 и (ίίί) циклизации интермедиата формулы (19) в щелочной среде с получением трициклического соединения формулы (10).
  52. 52. Способ по п.47, отличающийся тем, что соединение формулы (10) получают посредством (ί) приведения во взаимодействие соединения формулы (12), где Ζ представляет собой галоген с ароматической группой формулы (13) нх где РС представляет собой алкил, формил, циано, галоген, нитро или амино, в щелочной среде, с получением соединения формулы (14)
    14 Р*1 (ίί) восстановления соединения формулы (14) с получением соединения формулы (15) (10).
    (ίίί) циклизации соединения формулы (15) с получением трициклического соединения формулы
  53. 53. Способ по п.47, отличающийся тем, что (ί) РС представляет собой метил и этап (а) включает окисление соединения формулы (10) реагентом на основе марганца или хрома с получением соединения формулы (11), (ίί) РС представляет собой циан и этап (а) включает гидролиз соединения формулы (10) с получением соединения формулы (11) или (ίίί) РС представляет собой бром и этап (а) включает взаимодействие соединения формулы (10) с литием с последующей обработкой диоксидом углерода с получением соединения формулы (11).
EA200500703A 2002-10-23 2003-10-08 Трициклические соединения для лечения воспалительных и аллергических нарушений, способы их приготовления и содержащие их фармацевтические составы EA010408B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN922MU2002 2002-10-23
PCT/IB2003/004442 WO2004037805A1 (en) 2002-10-23 2003-10-08 Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500703A1 EA200500703A1 (ru) 2005-12-29
EA010408B1 true EA010408B1 (ru) 2008-08-29

Family

ID=32170663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500703A EA010408B1 (ru) 2002-10-23 2003-10-08 Трициклические соединения для лечения воспалительных и аллергических нарушений, способы их приготовления и содержащие их фармацевтические составы

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7238725B2 (ru)
EP (1) EP1554262B1 (ru)
JP (1) JP2006506379A (ru)
KR (1) KR20050065624A (ru)
CN (1) CN100532374C (ru)
AP (1) AP2021A (ru)
AR (1) AR041661A1 (ru)
AT (1) ATE380185T1 (ru)
AU (1) AU2003269317B2 (ru)
BR (1) BR0314721A (ru)
CA (1) CA2503015A1 (ru)
CO (1) CO5690638A2 (ru)
DE (1) DE60317918T2 (ru)
EA (1) EA010408B1 (ru)
ES (1) ES2298552T3 (ru)
MX (1) MXPA05004432A (ru)
MY (1) MY140187A (ru)
PL (1) PL376769A1 (ru)
WO (1) WO2004037805A1 (ru)
ZA (1) ZA200502969B (ru)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050065624A (ko) * 2002-10-23 2005-06-29 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. 염증성 및 알레르기 질환의 치료에 유용한 신규한트리사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
PT1620429E (pt) * 2003-04-11 2009-04-28 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novos compostos heterocíclicos úteis para o tratamento de perturbações inflamatórias e alérgicas: processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1589016A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2006011024A2 (en) * 2004-07-19 2006-02-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2006040650A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. 4-methoxyacridine-1-carboxamide derivatives and the phenazine and oxanthrene analogs as pde4-inhibitors for the treatment of asthma and chronic pulmonary disease (copd)
EP1799632A2 (en) 2004-10-13 2007-06-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4-difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2006051390A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders, pharmaceutical compositions containing them, and methods of preparing them
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0517211B8 (pt) * 2004-12-17 2021-05-25 Glenmark Pharmaceuticals Sa composto, composição farmacêutica e seu uso.
CN101124229B (zh) * 2004-12-17 2012-07-18 格兰马克药品股份有限公司 用于治疗炎性和过敏性障碍的新杂环化合物
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2532679B1 (en) 2005-10-21 2017-04-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
KR20080110925A (ko) 2006-04-21 2008-12-19 노파르티스 아게 아데노신 ａ２ａ 수용체 효능제로서 사용하기 위한 퓨린 유도체
WO2008005955A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Forest Laboratories Holdings Limited Synthesis of heterocyclic compounds
US20100056791A1 (en) * 2006-09-01 2010-03-04 Yasushi Kohno Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same
SG174810A1 (en) * 2006-09-11 2011-10-28 Matrix Lab Ltd Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
JP2010508315A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
WO2008065522A2 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the synthesis of 4-difluoromethoxy-8-nitro-1-formyl dibenzo[b,d] furan-an intermediate for pde iv inhibitors
EA016199B1 (ru) 2007-01-10 2012-03-30 Айрм Ллк Соединения и композиции как ингибиторы активирующей канал протеазы
US8318935B2 (en) 2007-05-07 2012-11-27 Novartis Ag Organic compounds 75074
EP2166841A4 (en) * 2007-06-15 2014-05-07 Mission Pharma Co METHODS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING DOME FACTOR AND ADENYLYLCYCLASE
EP2188274A4 (en) * 2007-08-03 2011-05-25 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE HEMMER
WO2009018656A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP5455922B2 (ja) 2007-12-10 2014-03-26 ノバルティス アーゲー 有機化合物
EP2070913A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CN101903351B (zh) 2007-12-19 2014-09-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
ES2442930T3 (es) 2008-01-11 2014-02-14 Novartis Ag Pirimidinas como inhibidores de cinasas
WO2009150137A2 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
US20120101091A1 (en) * 2008-10-03 2012-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
DK2391366T3 (da) 2009-01-29 2013-01-07 Novartis Ag Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
KR20120089463A (ko) 2009-08-20 2012-08-10 노파르티스 아게 헤테로시클릭 옥심 화합물
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011132051A2 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tricycle compounds as phosphodiesterase-10 inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US20130209543A1 (en) 2011-11-23 2013-08-15 Intellikine Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
MX346147B (es) 2012-03-07 2017-03-09 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) Compuestos de 3-aril-5-substituido-isoquinolin-1-ona y su uso terapeutico.
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CA2868202C (en) 2012-04-03 2021-08-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
CA2922469A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
AU2014391610B2 (en) 2014-04-24 2018-01-25 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
CN106588749B (zh) * 2015-10-20 2019-02-01 浙江大学 多取代咔唑类化合物及其合成方法和应用
CN108084128B (zh) * 2017-12-28 2020-01-03 福建中医药大学 一种二苯并呋喃衍生物及其制备方法和用途
CN109942527A (zh) * 2019-04-26 2019-06-28 新乡市润宇新材料科技有限公司 一种3-溴二苯并呋喃的合成方法
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
US20220306617A1 (en) 2019-08-28 2022-09-29 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3759948A (en) * 1969-06-25 1973-09-18 Merck & Co Inc Non-steroid anti-inflammatory compounds
WO1994008995A1 (en) * 1992-10-13 1994-04-28 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic condensed benzoic acid derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
WO1998009934A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
WO2002072567A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1041861A (en) 1962-03-14 1966-09-07 Organon Labor Ltd Pyrrolidone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
NL7008628A (ru) 1969-06-25 1970-12-29
NL7016899A (ru) 1969-12-03 1971-06-07
US3846553A (en) * 1969-12-03 1974-11-05 Merck & Co Inc 3-substituted-2-pyridones in the treatment of pain, fever or inflammation
US3756948A (en) * 1971-07-15 1973-09-04 Grantley Co Ion and recovery method and means for absorbing crude oil and the like for transportat
NL7305520A (ru) * 1972-05-13 1973-11-15
US4222944A (en) * 1978-07-31 1980-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Halo-3-dibenzofuran alkanonitriles
JPS62158253A (ja) 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンアミド誘導体
JPH0812430B2 (ja) 1986-07-07 1996-02-07 キヤノン株式会社 電子写真感光体
US4769387A (en) * 1987-11-13 1988-09-06 Abbott Laboratories Dibenzofuran lipoxygenase inhibiting compounds, compositions and use
US5202344A (en) 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
US5602173A (en) 1992-04-02 1997-02-11 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
DK0652868T3 (da) 1992-07-28 2005-02-14 Aventis Pharma Ltd Hæmmere af c-AMP-phosphodiesterase
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0706513B1 (de) 1993-07-02 2002-05-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
WO1995009837A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Cyano compounds
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
GB9404706D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
HUT76923A (hu) 1994-07-27 1998-01-28 Sankyo Company Limited Muszkarinreceptorokra alloszterikus hatást kifejtő heterociklusos vegyületek
US5763609A (en) * 1996-03-21 1998-06-09 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands
PT1064298E (pt) 1998-03-19 2009-01-02 Vertex Pharma Inibidores de caspasas
CN1308627A (zh) 1998-05-12 2001-08-15 美国家用产品公司 可用于治疗胰岛素抗性和高血糖的11－芳基－苯并[b]萘并[2,3－d]呋喃和11－芳基－苯并[b]萘并[2,3－d]噻吩
US6110962A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]furans and 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
AU2001250849A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
ATE347557T1 (de) 2000-03-23 2006-12-15 Takeda Pharmaceutical Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
WO2002060867A2 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Insight Strategy And Marketing Ltd Carbazole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
AU2003253130A1 (en) 2002-08-19 2004-03-03 Glenmark Pharmaceuticals Limited Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders
AU2003263393A1 (en) 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20050065624A (ko) 2002-10-23 2005-06-29 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. 염증성 및 알레르기 질환의 치료에 유용한 신규한트리사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
PT1620429E (pt) * 2003-04-11 2009-04-28 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novos compostos heterocíclicos úteis para o tratamento de perturbações inflamatórias e alérgicas: processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3759948A (en) * 1969-06-25 1973-09-18 Merck & Co Inc Non-steroid anti-inflammatory compounds
WO1994008995A1 (en) * 1992-10-13 1994-04-28 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic condensed benzoic acid derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
WO1998009934A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
WO2002072567A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
US20060178418A1 (en) 2006-08-10
AP2005003302A0 (en) 2005-06-30
ATE380185T1 (de) 2007-12-15
AR041661A1 (es) 2005-05-26
BR0314721A (pt) 2005-08-02
AU2003269317B2 (en) 2009-10-29
KR20050065624A (ko) 2005-06-29
MXPA05004432A (es) 2005-11-23
PL376769A1 (pl) 2006-01-09
EA200500703A1 (ru) 2005-12-29
EP1554262B1 (en) 2007-12-05
DE60317918T2 (de) 2009-01-29
MY140187A (en) 2009-11-30
WO2004037805A1 (en) 2004-05-06
DE60317918D1 (de) 2008-01-17
JP2006506379A (ja) 2006-02-23
CO5690638A2 (es) 2006-10-31
US20080146810A1 (en) 2008-06-19
ZA200502969B (en) 2006-02-22
EP1554262A1 (en) 2005-07-20
ES2298552T3 (es) 2008-05-16
CN1729181A (zh) 2006-02-01
AU2003269317A1 (en) 2004-05-13
CA2503015A1 (en) 2004-05-06
AP2021A (en) 2009-08-03
US7238725B2 (en) 2007-07-03
CN100532374C (zh) 2009-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010408B1 (ru) Трициклические соединения для лечения воспалительных и аллергических нарушений, способы их приготовления и содержащие их фармацевтические составы
ES2320888T3 (es) Compuestos heterociclicos utiles para el tratamiento de desordenes inflamatorios y alergicos: procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
RU2155187C2 (ru) Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
WO2006088246A1 (ja) Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
JP2008517944A (ja) Ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
EA005926B1 (ru) Нестероидные ингибиторы воспалений
WO2006011024A2 (en) New tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0299457B1 (en) Novel benzothiophenes having antiallergic activity and both novel and other selected benzothiophenes having activity for treating acute respiratory distress syndrome
MX2013001202A (es) Compuestos de piridina de anillo fusionado.
WO2004069831A1 (en) Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation
WO2004111044A1 (en) Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders:process for their preparation
TW200303205A (en) Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
JPH05505180A (ja) 治療薬
CA2584918A1 (en) Cyanothiophenes, the production thereof and their use as medicaments
CN114174283B (zh) 作为nmt抑制剂的化合物及其应用
TW201029996A (en) Heterocyclic compound

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU