CN102282147A - 二环吡唑并-杂环 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有式I的一般结构的取代的吡唑并-杂环
Figure DDA0000075192290000011
环A和B的结构和取代基Ra、Rb和Rc描述在说明书中。还提供了式I化合物的药学上可接受的盐、酸式盐、水合物、溶剂化物和立体异构体。所述化合物可用作大麻素受体的调节剂，和用于预防、治疗和抑制大麻素受体-相关的疾病和病症，诸如疼痛、炎症和瘙痒。

Description

二环吡唑并-杂环
相关申请
本申请要求2009年1月28日提交的美国临时申请系列号61/147,808、2009年4月14日提交的61/169,045和2009年12月23日提交的61/289,640的权益，它们的整个说明书通过引用明确地并入本文。
技术领域
本发明涉及取代的吡唑并-杂环和这些化合物在预防和治疗大麻素(cannabinoid)受体-相关的疾病、障碍和病症、诸如疼痛、炎症和瘙痒中的应用。
背景技术
经典的大麻素类诸如大麻-衍生的化合物Δ9-四-氢-大麻酚(Δ9-THC)通过与G-蛋白偶联受体(GPCR)家族的特定成员的相互作用，发挥它们的药理学作用。已经克隆和表征了2种大麻素受体：CB1，即在哺乳动物脑中、且以更低的程度在周边组织中发现的受体；和CB2，即主要在周边组织中、尤其在免疫系统细胞中发现的受体。
已经证实，作为一种或两种大麻素受体的调节剂的化合物会产生多种药理学作用，所述作用可能在人类中具有治疗益处(参见，例如，Mackie，K.，Cannabinoidreceptors as therapeutic targets，Ann.Rev.Pharmaco1.Toxico1.(2006)46：101-122；Pertwee，R.G.，Amer.Assoc.Pharm.Sci.J.(2005)7：E625-654)。大麻素受体调节剂可以是激动剂、反激动剂或中性拮抗剂，且可以在与内源配体相同的(正构的)位点处或在不同的(别构的)位点处相互作用。
据信，脑中CB1受体的活化会介导与Δ9-THC和其它作用于中枢的大麻素配体有关的不希望的精神效应。结果，大量兴趣已经集中在开发对CB2受体具有高亲和力和选择性的化合物(参见例如，Raitio，K.H.等人，Curr.Med.Chem.(2005)12：1217-37)。CB2受体激动剂已经在神经病性和炎性疼痛的临床前模型中表现出效能，且也可以用于癌症、多发性硬化、骨质疏松症、阿尔茨海默氏病、肝病和糖尿病(Mackie，K.；Ross RA；Br.J.Pharmacol.(2008)153：177-78和其中引用的参考文献)。日益需要鉴别表现出提高的药物-样性质的新的大麻素受体配体。另外，需要限制在周边神经系统的对中枢神经系统(CNS)具有低或微小作用的新的大麻素配体。
发明内容
本发明提供了具有式I的结构的化合物：
Figure BDA0000075192270000021
其中环A选自：
Figure BDA0000075192270000022
其中V、W、X、Y和Z各自独立地选自氧、NR1和CR1R2，条件是，V、W、X、Y和Z中只有一个可以是氧或NR1；且环B选自下述结构：
Figure BDA0000075192270000023
条件是，当Ra直接连接到环B的氮原子上时，则V、W、X、Y和Z之一选自O和NR1。
式I的基团Ra选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、(CH2)p芳基、(CH2)p-连接的4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Ra的烷基、环烷基、环烯基、(CH2)p芳基和(CH2)p-连接的4-10元杂环基各自任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、COOH、三氟甲氧基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C4-C8烯基、C3-C6环烷基、芳基和4-10元杂环基。
在式I中，基团Rb选自氢和任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氨基和氰基。
式I的基团Rc是CRdReRf。或者，式I的Rc可以是C3-C10环烷基，或4、5、6、7、8、9或10元杂环基；其中所述环烷基或杂环基任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、COOH、三氟甲氧基(OCF3)、三氟甲基(CF3)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、NR1R2、CONR1R2、SOR1、SO2R1、SO2NR1R2、CO2R1、NR1SO2R2和NR1COR2。
式I的基团Rd选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(CH2)p芳基、(CH2)p-连接的4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Rd的所述烷基、环烷基、(CH2)p芳基和(CH2)p-连接的杂环基各自任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基-烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、芳基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基和CONR1R2。
或者，基团Rb和Rd与它们各自连接的氮原子和碳原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环基，所述4、5、6、7、8、9或10元杂环基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、COOR1、CONR1R2、SOR1、SO2R1、SO2NR1R2、NR1COR2和NR1SO2R2。
在式I中，基团Re选自氢、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、芳基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、C1-C6羟基烷基、COR3、CONR3R4、COOR3、CONR3R4、CSNR3R4、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、NR3SO2R4、NR3COR4和(CH2)p-连接的4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Re的C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、芳基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基和(CH2)p-连接的杂环基各自任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、C3-C6环烷基、芳基、CONR1R2、SOR1、SO2R1、SO2NR1R2、COOR1和NR1SO2R2。
式I的基团Rf选自氢、C1-C6烷基和C1-C8羟基烷基。或者，基团Rd和Rf与它们连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基、或4、5、6、7、8、9或10元杂环基，形成的C3-C8环烷基或4、5、6、7、8、9或10元杂环基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、CONR1R2、卤素、羟基和氧代。
在式I中，取代基R1和取代基R2的每个实例独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8炔基和C3-C8环烷基；其中每个R1和每个R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8炔基和C3-C8环烷基任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、NR3R4、CONR3R4、COOR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、NR3COR4和NR3SO2R4。另外，R2可以是OH或NR3R4。
或者，取代基R1和R2与它们二者连接的碳或氮原子一起形成C3-C8环烷基、C4-C8环烯基或3-8元杂环基；其中所述C3-C8环烷基、C4-C8环烯基或3-8元杂环基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
在式I中，取代基R3和R4各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、(CH2)p芳基和(CH2)p-连接的4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中R3和R4的所述烷基、环烷基、环烯基和杂环基各自任选地被1-5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、NR5R6、CONR5R6、COOR5、SOR5、SO2R5、SO2NR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6和(CH2)p-连接的5和6元杂环基；其中每个(CH2)p-连接的5或6元杂环基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
或者，取代基R3和R4与它们连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基选自任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代的4、5、6、7、8、9和10元杂环基：卤素、羟基、氧代、NR5R6、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、CONR5R6、SOR5、SO2R5、SO2NR5R6、COOR5、NR5COR6、NR5SO2R6、5和6元杂环基。
在式I中，取代基R5和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、芳基和4、5、6、7、8、9和10元杂环基，其中所述烷基、芳基和杂环基各自独立地任选地被1-3个选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、氧代、NO2、NH2、CN、三氟甲氧基和三氟甲基。
在式I中，p的每个实例独立地是0或1-6的整数。因而，烷基连接物(CH2)p当存在时，可以是具有1-6个碳原子的任意烷基链。
本发明也提供了具有式I结构的化合物的药学上可接受的盐、酸式盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物和水合物。本发明另外提供了药物组合物，其包含具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酸式盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本发明另外提供了预防或治疗哺乳动物受试者的大麻素受体-相关的疾病或病症的方法，所述方法包括，给所述受试者施用有效量的具有式I结构的化合物。
附图说明
图1显示了在大鼠L5/L6SNL模型中得到的数据(n＝6只/组；平均值±平均值标准差)。在口服给药之前和在之后的不同时间点，测试对无害的机械刺激的敏感性。空心圆表示只用载体得到的数据；实心圆：3mg/kg的化合物(36)；空心三角形：10mg/kg；实心三角形：30mg/kg；空心正方形：200mg/kg的加巴喷丁。与载体对照相比，10mg/kg和30mg/kg的化合物(36)的数据是显著的，p＜0.001。与载体对照相比，3mg/kg的化合物(36)得到的数据是显著的，p＜0.05(双路重复测量ANOVA，Bonferroni后检验)。
具体实施方式
下面的定义阐明了在本说明书中使用的列出的术语的含义：烷基-具有指定数目的碳原子的饱和的支链或直链单价烃基。因而，术语烷基包括、但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。1-6个碳原子的链在本文中也互换地命名为C1-C6烷基；或者，3-6个碳原子的链可以命名为C3-C6烷基，以此类推。
烯基-是指在2个碳原子之间具有至少一个双键的支链或直链烃基。应当指出，在烯基取代的氮中，不饱和碳原子不能直接连接氮原子，即在氮原子和最近的不饱和碳原子之间必须插入至少一个不饱和碳(-CH2-，-CHR′-或-CR′R″-)。
炔基-是指在2个碳原子之间具有至少一个三键的支链或直链烃基。应当指出，在炔基取代的氮中，不饱和碳原子不能直接连接氮原子，即在氮原子和最近的不饱和碳原子之间必须插入至少一个不饱和碳(-CH2-或-CR′R″-)。
卤代烷基-具有一个或多个被卤素原子取代的氢原子的烷基，每个卤素原子独立地选择，使得具有超过一个卤素原子的卤代烷基可以是混合的卤代烷基，例如，2-氟，2-氯乙基或全卤代，如在三氟甲基中。
烷氧基-是指-O-烷基取代基。
环烷基-饱和的单环、多环或成桥的烃环系统基团或连接基团。在取代的环烷基环中，取代基替代氢原子连接到环碳原子上。术语C3-C10环烷基在本文中用于指示3-10个碳原子的环，或3个或更多个碳原子的环、且剩余的碳原子形成环的一个或多个烷基取代基。类似地，C3-C7环烷基指示饱和的或部分不饱和的碳环，尽管指定数目的碳原子不一定都是环碳原子。环烷基通常包括、但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。但是，C10环烷基包括1，3，3-三甲基二环[22.1]庚基，其中10个指定的碳原子中的7个形成7元二环-碳环，且剩余的3个是甲基取代基。
环烯基-部分不饱和的单环、多环或成桥的烃环系统基团或连接基团，其在2个碳原子之间具有至少一个双键。在取代的环烯基环中，取代基替代氢原子连接到环碳原子上。术语C3-C10环烯基在本文中用于指示3-10个碳原子的环，或3个或更多个碳原子的环、且剩余的碳原子形成环的一个或多个烷基取代基。类似地，C3-C7环烯基指示部分不饱和的碳环，尽管指定数目的碳原子不一定都是环碳原子。环烯基通常包括、但不限于，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基。
杂环基-饱和的、部分不饱和的或不饱和的单环、多环或成桥的烃环系统基团或连接基团，其中至少一个环碳原子已经被选自氮、氧和硫的杂原子替代。杂环基环系统另外包括具有1、2、3或4个氮环原子的环系统，或具有0、1、2或3个氮环原子和1个氧或硫环原子的环系统。杂环环系统可以包括超过一个环杂原子，其中一个杂原子是氮，且其它杂原子选自氮、氧和硫。通过从单个碳或氮环原子去除一个氢原子，衍生出杂环基基团。杂环基包括、但不限于，呋喃基、噻吩基、吡咯、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂环庚基、二氮杂卓基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、二氮杂萘基(napthyridinyl)、蝶啶基、奎宁环基。
杂环基-如本文使用的，还包括芳族杂环，诸如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，且可以任选地被烷基取代。本文使用的“杂环基”也包括这样的二环杂环基基团，其中一个或两个环是杂环，例如，但不限于，咪唑并吡嗪基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并苯硫基和喹啉基。
芳基-6、10或14个碳原子的不饱和的、π-电子共轭的单环或多环烃环系统基团或连接基团。通过从单个碳环原子去除一个氢原子，衍生出芳基基团。芳基包括、但不限于，苯基、萘基、奥基(azulenyl)、蒽基。
氨基磺酰基烷基-式-NHSO2-烷基的基团。磺酰基氨基-烷基-式-SO2NH-烷基-的连接基团或式-SO2N(烷基)2的基团。
卤素-氟、氯、溴或碘。羧基-式-COOH的基团。羟基-式-OH的基团。氰基-式-C＝N的基团。氧代-式＝O的基团，其中氧原子被双键合。氨基-式-NH2的基团或式-NH-的连接基团。氨基烷基-式-NH-烷基或-N(烷基)2的基团。
本文使用的术语：化合物、盐、多晶型、异构体、溶剂化物也互换地表示复数形式(即多个化合物、盐、多晶型、异构体和溶剂化物)。本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心(stereogenic center)，取决于希望的不同取代基的位置和性质。这些手性中心可以以(R)或(S)构型存在，且可以是在外消旋混合物和/或非对映混合物中。在部分或完全饱和的环上的取代基也可以以顺式或反式形式存在。在本发明的范围内预见到本文描述或例证的化合物的所有这样的构型(包括对映异构体和非对映异构体)。本发明的化合物也可以作为单个立体异构体或作为不同比例的混合物(例如对映异构地富集的或外消旋物)存在。通过本领域已知的标准纯化和/或分离技术，可以部分地或完全地拆分所述化合物的对映异构混合物，所述技术包括但不限于手性色谱法(例如手性衍生的固相)、非对映盐(例如酒石酸盐或樟脑磺酸盐)的形成和分离、或酶分离。基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域众所周知的技术，或通过上述方法，可以分离非对映混合物。
在本说明书中，式I化合物的盐是指所述化合物与一个或多个无机或有机反荷离子形成的络合物。例如，参见Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection andUse；Stahl P.H.，Wermuth，C.G.，编；John Wiley和Sons，2002。药学上有用的盐包括通过如下得到的那些：用无机或有机酸处理所述化合物(起碱的作用)，形成一种或多种盐。其它药学上有用的盐包括通过如下得到的那些：用无机或有机碱处理所述化合物(起酸的作用)，形成一种或多种盐。根据本发明的化合物的有用盐包括本文公开的化合物的盐酸化物、氢溴化物、磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、膦酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、草酰乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐和羟乙基磺酸盐。其它药学上有用的盐包括通过如下得到的那些：用诸如卤代烷(例如氯化物或溴化物)等试剂处理碱性的含氮基团，以形成一种或多种季铵盐。
本文使用的术语“溶剂化物”描述了这样的复合物，其中所述化合物与成比例量的溶剂分子配位。其中所述溶剂是水的特定溶剂化物称作水合物。药物和丙二醇(1，2-丙二醇)的组合已经被用于形成药物溶剂化物。参见例如美国专利3,970,651。其它合适的溶剂化物是药物化合物的水合物。这样的水合物包括具有相当活性的水合物或在施用后被转化回活性化合物的水合物。
本发明也预见到药物制剂，其包含一种或多种本文公开的某些化合物、或其一种或多种药学上可接受的盐、酸式盐、立体异构体、水合物或溶剂化物、以及其一种或多种药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它治疗成分。
本文描述和例证的本发明化合物通过调控大麻素受体的活性，来调控调节生物活性的信号。通过本发明化合物，可以实现大麻素受体的调控，所述化合物在结合大麻素受体诸如CB1受体或CB2受体或CB1和CB2受体二者后，起激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂的作用。大麻素受体的调控可以是起激动剂作用的本发明化合物的激活。或者，大麻素受体的调控可以是拮抗剂的抑制或灭活。由CB1以及由CB2调节的信号是环单磷酸腺苷(cAMP)和钙离子(Ca2+)的细胞内浓度。
本文使用的术语‘激动剂’是指通过激活受体来产生生理学响应的分子。本文使用的术语‘反激动剂’是指倾向于反转激动剂作用的分子。主流理论认为，这是由于反激动剂结合无活性构象的亲和力比对受体的活性构象更高。本文使用的术语‘拮抗剂’是指这样的分子，其结合受体，由此干扰激动剂和它的相应受体的相互作用，或阻断受体的组成活性。本文使用的术语‘中性拮抗剂’是指这样的分子，其对有活性和无活性构象以相等的亲和力结合受体，由此通过与激动剂竞争来抑制受体活性。
本发明提供了具有式I结构的化合物的许多实施方案，下面特别列举其中的几个：
在第一个实施方案中，本发明的化合物具有式I结构：
Figure BDA0000075192270000081
其中环A是具有下述结构之一的5、6或7元环：
其中，部分V、W、X、Y和Z各自独立地选自氧、NR1和CR1R2；条件是，任意环部分A中的V、W、X、Y和Z中仅有一个部分可以是氧或NR1。
在另一个实施方案中，环B是；
Figure BDA0000075192270000092
条件是，当Ra直接连接到环B的氮原子上时，则环成员V、W、X、Y和Z中的一个(且仅一个)是氧或NR1。
在一个实施方案中，V、W、X、Y和Z中仅一个是氧，且所有其它成员各自独立地是CR1R2。在一个替代方案中，V、W、X、Y和Z各自是CR1R2。在另一个替代方案中，V、W、X、Y和Z中仅一个是氮，所有其它成员各自独立地是CR1R2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中基团Ra选自C1-C8烷基、C3-C8环-烷基、C4-C8环烯基、芳基、4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Ra的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、芳基、杂环基各自任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、COOH、OCF3、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C4-C8烯基、C3-C6环烷基、芳基和4、5、6、7、8、9和10元杂环基。
在式I化合物的另一个实施方案中，基团Rb选自氢和任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氨基和氰基。
在另一个实施方案中，所述基团Rc选自CRdReRf和C3-C10环烷基、芳基和4、5、6、7、8、9或10元杂环基；其中Rc的C3-C10环烷基、芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、COOR1、OCF3、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C3-C6环-烷基、CONR1R2、SOR1、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2和NR1COR2。
在另一个实施方案中，所述基团Rd选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(CH2)p芳基、(CH2)p-连接的4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Rd的所述烷基、环烷基、(CH2)p芳基、(CH2)p杂环基各自任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基-烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、芳基、卤素、羟基、NR1R2、氰基、硝基和CONR1R2。或者，基团Rb和Rd与它们各自连接的氮原子和碳原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环基，所述杂环基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、COOR1、CONR1R2、SOR1、SO2R1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、NR1COR2和(CH2)p-连接的5和6元杂环基；其中(CH2)p-连接的5和6元杂环基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、氧代、NO2、CN、OCF3和CF3。
在另一个实施方案中，所述基团Re选自氢、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、芳基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、C1-C6羟基烷基、COR3、CONR3R4、CSNR3R4、COOR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、NR3SO2R4和NR3COR4和(CH2)p杂环基；其中Re的C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、芳基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基和(CH2)p杂环基各自任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、OCF3、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基、CONR1R2、SOR1、SO2R1、SO2NR1R2、COOR1、NR1COR2和NR1SO2R2。
在另一个实施方案中，所述基团Rf选自氢、C1-C6烷基和C1-C8羟基烷基。或者，基团Rd和Rf与它们连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基或4、5、6、7、8、9或10元杂环基，形成的C3-C8环烷基或杂环基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、CONR1R2、卤素、羟基和氧代。
在另一个实施方案中，取代基R1和取代基R2的每个实例独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8炔基和C3-C8环烷基；其中每个R1和每个R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8炔基和C3-C8环烷基任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氧代、硝基、CN、OCF3、CF3、NR3R4、CONR3R4、COOR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、NR3COR4和NR3SO2R4。每个R2也可以是OH或NR3R4。
或者，在另一个实施方案中，所述基团R1和R2与它们二者连接的碳或氮原子一起形成C3-C8环烷基、C4-C8环烯基或3-8元杂环基；其中所述C3-C8环烷基、C4-C8环烯基或杂环基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、OCF3和CF3。
在另一个实施方案中，所述取代基R3和R4各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、(CH2)p芳基、(CH2)p-连接的4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中R3和R4的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、(CH2)p芳基和(CH2)p-连接的杂环基各自任选地被1-5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、OCF3、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、NR5R6、CONR5R6、COOR5、SOR5、SO2R5、SO2NR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6和(CH2)p-连接的5和6元杂环基，其中所述(CH2)p-连接的5和6元杂环基各自任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、OCF3和CF3。
或者，基团R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代的4、5、6、7、8、9或10元杂环基：卤素、羟基、氧代、NR5R6、硝基、氰基、OCF3、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、CONR5R6、SOR5、SO2R5、SO2NR5R6、COOR5、NR5COR6、NR5SO2R6、5和6元杂环基。
在另一个实施方案中，每个取代基R5和R6独立地选自：氢、C1-C4烷基、芳基和4、5、6、7、8、9和10元杂环基，其任选地被1-3个选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、氧代、NO2、NH2、CN、OCF3和CF3。
在另一个实施方案中，在式I的连接物-(CH2)p-中的算子(operator)p的每个实例独立地是0或1-6的整数；或p是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I结构的化合物，其中所述基团Ra选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Ra的烷基、芳基和杂环基各自任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、氧代、氨基、硝基、氰基、COOH、OCF3、CF3、C1-C6烷基和C1-C4烷氧基。
在另一个实施方案中，所述基团Rb选自氢和任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氨基和氰基。
在另一个实施方案中，所述基团Rc由CRdReRf定义，其中基团Rd选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Rd的烷基、环烷基、芳基和杂环基各自任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、芳基、卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；基团Re选自C1-C8烷基、C3-C6烯基、芳基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、C1-C6羟基烷基、COR3、CONR3R4、COOR3和(CH2)p杂环基；其中Re的C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、芳基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基和(CH2)p杂环基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、COOH、OCF3、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；且Rf是氢或C1-C6烷基。
在式I化合物的另一个实施方案中，在连接物-(CH2)p-中的算子p的每个实例独立地是0、1、2或3。
在式I化合物的另一个实施方案中，Re选自COR3、CONR3R4和COOR3。
在式I化合物的另一个实施方案中，部分V、W、X、Y和Z之一是NR1或氧；且基团R1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6羟基烷基。
在另一个实施方案中，部分V、W、X、Y和Z各自独立地是CR1R2；其中基团R1和R2各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6羟基烷基。
在另一个实施方案中，所述基团Ra选自C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、(CH2)p芳基、(CH2)p-连接的4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Ra的环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、COOH、OCF3、CF3、C1-C6烷基和C1-C4烷氧基。在该实施方案的一个方面，(CH2)p芳基和(CH2)p-连接的杂环基的算子p是0，使得所述芳基或杂环基不经过连接物直接相连。
在另一个实施方案中，所述基团Ra是任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代的芳基：卤素、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、COOH、OCF3、CF3、C1-C6烷基和C1-C4烷氧基。
在另一个实施方案中，所述基团Rb是氢或C1-C4烷基。在另一个实施方案中，所述基团Rb是氢或甲基。
在另一个实施方案中，所述基团Rd选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Rd的烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、芳基、卤素、羟基、氨基、硝基和氰基。
在另一个实施方案中，基团Re选自C1-C8烷基、芳基、C3-C8环烷基、C1-C6羟基烷基、COOR3、CONR3R4、COR3、SO2NR3R4、4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Re的烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、COOH、OCF3、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和苯基；且基团Rf是氢或C1-C4烷基。
在式I化合物的另一个实施方案中，基团Rd选自氢和任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；且基团Rf是氢或甲基。
在另一个实施方案中，所述基团Rd选自氢和C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，所述基团Re选自CONR3R4、COOR3、4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中所述杂环基任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、COOH、OCF3、CF3和C1-C4烷基。
在另一个实施方案中，基团Re是任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代的4、5、6、7、8、9或10元杂环基：卤素、羟基、氧代、氨基、氰基、硝基、COOH、OCF3、CF3和C1-C4烷基。在一个替代实施方案中，所述基团Re是CONR3R4或COOR3。
在另一个实施方案中，所述基团R3和R4各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、(CH2)p-连接的4、5和6元杂环基；其中R3和R4的烷基、环烷基和(CH2)p-连接的杂环基各自独立地任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C4羟基烷基、CONR5R6、SO2R5、SO2NR5R6、NR5COR6和NR5SO2R6。
在另一个实施方案中，R3和R4与它们连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基选自任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代的5、6和7元杂环基：卤素、羟基、氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C4羟基烷基、CONR5R6、SO2R5、SO2NR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6和5和6元杂环基。
本发明也提供了药物组合物，其包含一种或多种具有式I结构的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。适合与本发明化合物组合使用的稀释剂、赋形剂和载体描述在美国专利7,517,874中。
本发明也提供了预防或治疗哺乳动物受试者的大麻素受体-相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括，给所述受试者施用有效量的具有式I结构的化合物。通过该方法治疗或预防的大麻素受体-相关的疾病或病症可以是疼痛、炎症或瘙痒。疼痛的具体形式可以是内脏痛、躯体痛、皮肤痛、神经性疼痛和炎性疼痛。
在另一个实施方案中，具有式I结构的化合物表现出有限的穿过血脑屏障(BBB)的渗透，且特征在于，它们包含可电离的和/或极性的基团，分别例如羧化物或卤素基团，或庞大基团，例如、但不限于，分支的烷基或环烷基，它们每个倾向于阻碍穿过BBB的运输。
上述化合物可以配制成具有式I结构的化合物的药学上可接受的盐、酸式盐、溶剂化物(包括水合物)和立体异构体。本发明也提供了具有式I结构的化合物的立体异构体的混合物，其中所述混合物可以包括等量的每种立体异构体，或所述混合物可以含有比另一种过量的一种立体异构体。
在本发明的一个实施方案中，具有式I结构的化合物结合一种或多种大麻素受体，例如、但不限于，CB1受体或CB2受体。
本文使用的大麻素受体-相关的疾病、病症或障碍是通过大麻素受体的调控可预防或可治疗的任意疾病、病症或障碍，所述大麻素受体例如、但不限于，CB1受体或CB2受体。所述调控可以是激动剂的激活或反激动剂的抑制。所述大麻素受体可以是任意的哺乳动物大麻素受体，例如、但不限于，人大麻素受体或大鼠大麻素受体。在一个方面，具有式I结构的本发明化合物是激活大麻素受体的大麻素受体激动剂。
所述大麻素受体-相关的疾病、病症或障碍可以是任意大麻素受体-相关的疾病、病症或障碍，例如、但不限于：疼痛、炎症、免疫调节和瘙痒；且也可以包括破骨细胞发生。在另一个实施方案中，所述大麻素受体-相关的疾病、病症或障碍是肥胖症。
所述大麻素受体-相关的疼痛可以是神经性疼痛，躯体痛，内脏痛，皮肤痛，眼痛，耳痛，糖尿病性疼痛，与炎性肠病或肠易激综合征有关的疼痛，穿通癌症疼痛，转移性癌症疼痛，病毒诱发的疼痛(诸如AIDS-相关的疼痛)，化疗-诱发的疼痛或偏头痛。
所述大麻素受体-相关的炎症可以是由多种原因中的任一种造成的耳或眼炎症；由类风湿性关节炎或其它自身免疫障碍、湿疹、特应性皮炎、炎性肠病、肠易激综合征、肾透析、虫咬造成的炎症，或所述炎症可以是由外科手术、意外伤害、病毒或细菌感染、或退行性疾病或病症造成的炎症。
所述大麻素受体-相关的瘙痒可以是阿片样物质-诱发的瘙痒，其中所述瘙痒由使用或滥用诸如吗啡等阿片样物质造成。
所述大麻素受体可以是任意哺乳动物大麻素受体，例如、但不限于，人大麻素受体或大鼠大麻素受体。在一个方面，具有式I结构的本发明化合物是激活大麻素受体的大麻素受体激动剂。
在有些实施方案中，可以由临床医师选择所述化合物的具体剂量和给药途径，以完全预防或治愈疾病、病症或障碍。在其它实施方案中，由临床医师选择的所述化合物的具体剂量和给药途径会改善或减轻所述疾病、病症或障碍的一种或多种症状。
本文使用的术语化合物的“有效量”或“足够量”是指，在治疗上可有效地抑制、预防或治疗特定疾病、障碍、病症或副作用的症状的本文所述化合物的量。
本文使用的“药学上可接受的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适合接触人类和动物的组织，没有严重的毒性、刺激、变应性应答、或其它并发症，与对于待治疗的医学病症而言合理的收益/风险比相称。
本文使用的“药学上可接受的盐”是指化合物的衍生物，其中通过制备其酸式盐或碱式盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括、但不限于：诸如胺等碱性残基的无机或有机酸盐；诸如羧酸等酸性残基的碱或有机盐等。
药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其从例如无毒的无机或有机酸形成。例如，这样的常规无毒盐包括从无机酸衍生出的盐和从有机酸制备成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，所述有机酸例如醋酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。这些生理上可接受的盐通过本领域已知的方法制备，例如，通过用在含水乙醇中的过量的酸溶解游离胺碱，或用诸如氢氧化物等碱金属碱或用胺中和游离羧酸。因而，从具有酸性、碱性或两种官能团的任意这种式I化合物可以形成本发明化合物的药学上可接受的盐。例如，在药学上合适的碱存在下，具有羧酸基团的式I化合物可以形成羧化物阴离子，其与诸如钠或钾阳离子等阳离子配对。类似地，在药学上合适的酸诸如HCl存在下，具有胺官能团的本发明化合物可以形成盐。
用于式I化合物的肠胃外制备物的药学上可接受的载体包括水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂以及其它药学上可接受的物质。
水性载体的实例包括注射用氯化钠、注射用林格氏溶液、注射用等渗葡萄糖、注射用无菌水、注射用葡萄糖和乳酸盐林格氏溶液。非水性肠胃外载体包括蔬菜来源的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。抑菌浓度或抑制真菌浓度的抗微生物剂必须加入包装在多剂量容器中的肠胃外制备物中，所述抗菌剂包括苯酚或甲酚、汞制剂、苯甲醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。
缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括亚硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。
悬浮和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
乳化剂包括聚山梨酯80(吐温80)。也可以包含金属离子的掩蔽剂或螯合剂，诸如EDTA。药用载体还包括用于水混溶载体的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；且通过加入氢氧化钠、盐酸、枸橼酸或乳酸，可以将pH调节至生理上相容的pH。
可以静脉内地、透皮地、透过粘膜地、鼻内地、皮下地、肌肉内地、口服地或局部地(例如至眼)递送或施用包括本发明的式I化合物的药物组合物。可以施用所述组合物来预防(即抑制前)疾病或障碍或治疗遭受这样的疾病或障碍或处于该危险中的个体。预防被定义为用于保持(尽可能多地)个体的健康的措施。
对于治疗用途，通常以足以抑制、预防或改善疾病或障碍的量，将药物组合物施用给遭受疾病、病症或障碍的受试者。足以实现该目的的量被定义为有效量或治疗上有效的剂量。
为了预防或治疗目的，可以以任意上述制剂和递送模式，将本发明的药物组合物施用给哺乳动物。所述哺乳动物可以是任意哺乳动物，诸如驯养的或未驯服的哺乳动物，或甚至野生的哺乳动物。所述哺乳动物可以是任意哺乳动物，诸如灵长类动物、有蹄类动物、犬科动物或猫科动物。例如，且不限于，所述哺乳动物可以是宠物或伴侣动物，诸如狗或猫；高价值哺乳动物，诸如纯种动物或展示动物；农场动物，诸如牛、山羊、绵羊或猪；或灵长类动物诸如猿或猴。在一个实施方案中，所述哺乳动物大麻素受体是人大麻素受体，诸如人CB1受体(hCB1)或人CB2受体(hCB2)。
不希望受任何具体理论的约束，据信，由于它们的结合和调节CB1受体、CB2受体或CB1和CB2受体二者的活性的能力，本发明的化合物可用于治疗包括、但不限于下述的病症或障碍：炎性疾病诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病、银屑病、湿疹、多发性硬化、糖尿病和甲状腺炎。
本发明的某些化合物也可以用于治疗包括、但不限于下述的障碍：疼痛(例如炎性疼痛、内脏痛、手术后疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼疼痛、痛经、月经痛、偏头痛、头痛)；皮肤障碍(例如晒伤、皮炎、瘙痒)；肺障碍(例如慢性阻塞性肺疾病、咳嗽、哮喘、支气管炎)；眼科障碍(例如青光眼、视网膜炎、视网膜病变、葡萄膜炎、结膜炎)；胃肠道疾病(例如溃疡性结肠炎、肠易激综合征、腹腔疾病、炎性肠病、胃食管反流病、器官移植、恶心、呕吐)；心血管障碍(例如中风、心脏停博、动脉粥样硬化、心肌缺血)；神经退化、神经炎症或精神障碍(例如老年痴呆症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、神经发炎、耳鸣)；膀胱障碍(例如膀胱反射亢进、膀胱炎)和癌症，例如淋巴细胞性白血病和淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、神经胶质瘤、皮肤癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、肾癌、肺癌和胰腺癌。
另外，本发明的某些化合物可以用于调节骨形成和/或吸收，用于治疗包括、但不限于下述病症：强直性脊柱炎、痛风、与痛风有关的关节炎、骨关节炎和骨质疏松症。
本发明的化合物也可用于治疗神经性疼痛，包括但不限于糖尿病性神经病，纤维肌痛，下腰痛，坐骨神经痛，由身体创伤性、癌症、截肢术、毒素或慢性炎症导致的疼痛。
本发明的化合物和它们的药学上可接受的盐可以以标准方式施用，例如肠胃外地、口服地(p.o.)、静脉内地(i.v.)、肌肉内地(i.m.)、舌下地、真皮地、透皮地、直肠地或通过吸入、或通过经颊的、鼻的、眼的或耳的给药。
一般方法
涉及水分敏感化合物的所有反应都在无水氮或氩气氛中下进行。所有试剂均购自商业来源，没有进一步纯化地使用。除非另有说明，在实施例中使用的原料从现成商业来源得到，或通过有机合成领域的技术人员已知的标准方法合成。
在微波辐射条件下进行的反应，是在Biotage
Figure BDA0000075192270000171
60微波系统(Charlottesville，VA；型号10986-22V)中进行，使用300瓦磁控管。在ISCO
Figure BDA0000075192270000172
Figure BDA0000075192270000173
或
Figure BDA0000075192270000174
Companion/系统(Teledyne Isco，Inc.，Lincoln，NE)上进行正相色谱法和反相色谱法。使用Waters(Waters Corporation，Milford，Massachusetts)HPLC-MS系统进行制备LC-MS，所述系统配有2767样品管理器(Sample Manager)、2545二元梯度模块(Binary Gradient Module)、SFO系统流控组织器(System Fluidics Organizer)、2996光电二极管阵列检测器(Photodiode ArrayDetector)和3100质量检测器(Mass Detector)。在220nm至280nm的波长范围，且以正电喷射-化学电离模式(positive electrospray-chemical ionization mode)，收集数据。使用的HPLC柱是Waters XBridge C18 5um 4.6x150mm。从100-1400原子质量单位，扫描波谱。洗脱液是A：含有0.1％甲酸的水，和B：含有0.1％甲酸的乙腈。使用经10分钟从5％B至95％B的梯度洗脱，最初保留1.2分钟，最后保留95％B 1.0分钟，流速为20mL/min。
在下述系统之一上，通过它们的LCMS-电喷射/化学电离质谱图(LC ESCI-MS)，表征化合物：
1)Waters HPLC-MS系统(Waters Corp.，Milford，MA)，其配有2767样品管理器、2545二元梯度模块、SFO系统流控组织器、2996光电二极管阵列检测器和3100质量检测器。在220nm至280nm的波长范围，以正ESCI模式，收集数据。从100-1400原子质量单位(amu)，扫描波谱。HPLC柱是Waters XBridge C183.5μm 4.6x30mm。洗脱液是A：含有0.1％甲酸的水，和B：含有0.1％甲酸的乙腈。使用经2.3分钟从5％B至95％B的梯度洗脱，最初保留0.2分钟，最后保留95％B 0.5分钟。总运行时间是4分钟。
2)Waters(Waters Corporation，Milford，MA)UPLC-MS系统，其配有Acquity样品管理器、Acquity二元溶剂管理器、Acquity光电二极管阵列检测器、Acquity蒸发光散射检测器和SQ检测器。在220nm和254nm，且以正电喷射-化学电离模式，收集数据。使用的UPLC柱是Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um 2.1x50mm。从100-1400amu，扫描波谱。洗脱液是A：含有0.1％甲酸的水，和B：含有0.1％甲酸的乙腈。使用经0.8分钟从5％B至95％B的梯度洗脱，最初保留95％B 0.2分钟，流速为0.8毫升/分钟。总运行时间是1.5分钟。
使用Bruker Avance III(400MHz隔离)光谱仪，记录核磁共振波谱，所述光谱仪配有梯度多核宽带氟观察(Gradient Multinuclear Broadband Fluorine Observe，BBFO)探头。在指示的溶剂中获取波谱。按照ppm(百万份数，来自TMS的高磁场或低磁场定义为0 ppm)，给出化学位移(δ)。偶合常数J是按赫兹(Hz)计算。用符号‘q’(四重峰)、‘t’(三重峰)、‘d’(双峰)、‘s’(单峰)、‘br s’(宽单峰)、‘br’(宽峰)、‘m’(多重峰)和‘br d’(宽双峰)指示NMR波谱中的峰形状。
本文使用的缩写：
AcO(或OAc)：-醋酸盐；AcOH：-醋酸；Boc：-叔丁氧基羰基；Cbz：-苄基-氧羰基；DCM：-二氯甲烷；DIEA：-N，N-二异丙基乙胺；DMF：-二甲基甲酰胺；DMSO：-二甲基亚砜；ESI：-电子喷射电离；EtOAc：-醋酸乙酯；HCl：-盐酸；1H-NMR：-质子核磁共振；LAH：-氢化铝锂；LC-MS：-液相色谱法-质谱法；LHMDS：-六甲基二硅胺烷基锂(lithium hexamethyldisilazide)；MeCN：-乙腈；MeOH：-甲醇；NaHCO3：-碳酸氢钠；Na2SO4：-硫酸钠；TFA：-三氟醋酸；THF：-四氢呋喃；TLC：-薄层色谱法。
合成方案
根据在从Organic Letters，2006，8(13)，2675-2678所述的方法改进而来的方案1中描述的非限制性合成方法，可以制备本发明的化合物。
方案1
Figure BDA0000075192270000191
用强碱诸如六甲基二硅胺烷基锂(LHMDS)处理环酮1(它们中的许多可商业上得到)，使得到的阴离子物质与酰氯RaCOCl反应，得到二酮中间体2。经常不需要分离或纯化，二酮中间体2经历与肼的环化反应，形成二环吡唑中间体3，然后使它与光气反应，再与胺反应，得到希望的化合物4。
根据方案1所述的方法，从1-Boc-4-哌啶酮开始，可以制备本发明的化合物(其中环部分A是具有结构的6元环，其中X是NR1)。
如方案2所示，在标准的酸性条件下，诸如用TFA处理，可以去除中间体5的Boc保护基，在有醛或酮存在下，还原地胺化得到的氨基中间体6，得到希望的化合物7。
方案2
Figure BDA0000075192270000193
按照方案1和2所述的合成方法，可以分别从二酮中间体8和9制备目标化合物10和11，随后分离，得到每种二环吡唑10和11。
方案3
Figure BDA0000075192270000201
当使用1-Boc-3-哌啶酮作为在方案1中所述的合成次序的原料时，可以得到2种异构的二酮中间体8和9(方案3)。
在本发明的目标化合物的合成中使用的叔亮氨酸酰胺衍生物，可以从N-保护的叔亮氨酸衍生物诸如Cbz-叔亮氨酸12(下面的方案4)制备。
在有机碱诸如DIEA存在下，用氯甲酸异丁酯处理Cbz-叔亮氨酸，随后与胺或氨原位反应，得到酰胺中间体13。在标准条件下使Cbz基团去保护，诸如用钯碳氢化，得到希望的叔亮氨酸酰胺14。
方案4
Figure BDA0000075192270000202
实施例
中间体15：3-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(15)的制备
向在冰-水浴中冷却的1-Boc-4-哌啶酮(3.0g，15.1mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中，加入LHMDS(1.0M在THF中，16mL)。搅拌2分钟后，加入3，4-二氟苯甲酰氯(1.5mL)，并搅拌另外2分钟。加入醋酸(3mL)，将反应器从冷却浴中取出。向得到的白色料浆中加入MeOH(5mL)，随后加入肼一水合物(3mL)，并在室温搅拌30分钟。蒸发THF后，用EtOAc和碳酸氢钠水溶液萃取残余物。分离有机相，并在减压下蒸发。使用在己烷中的30％至50％EtOAc梯度，通过柱色谱法纯化残余物，得到白色固体产物(2.56g，60％产率)。LCMS(+ESI)m/z＝336[M+H]+。
中间体16-22：按照上面关于15的合成所述的操作，使用适当的酮原料和对应的酰氯，制备中间体16-22。
例如，通过用四氢-4H-吡喃-4-酮替换反应物1-Boc-4-哌啶酮，制备中间体16。
类似地，通过用四氢-4H-吡喃-4-酮替换1-Boc-4-哌啶酮、用2，4，5-三氟苯甲酰氯替换3，4-二氟苯甲酰氯，制备中间体17。
中间体16-22具有下述结构：
Figure BDA0000075192270000211
中间体23：(S)-2-氨基-N-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基丁酰胺(23)的制备
Figure BDA0000075192270000212
向在冰-水浴中冷却的Cbz-叔亮氨酸二环己基铵盐(1.34g，3.0mmol)和DIEA(0.7ml)在DCM(25mL)中的溶液中，加入氯甲酸异丁酯(0.47mL，3.6mmol)。在0℃搅拌1小时后，加入乙醇胺(0.52mL，9.0mmol)，并搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。分离有机相，并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发后，将残余物溶于MeOH中，并穿过SCX(
Figure BDA0000075192270000221
Torrance，CA)阳离子-交换柱，以去除二环己基胺和DIEA。蒸发滤液，并在45psi氢下在MeOH中用Pd/C(0.5g)氢化4小时。通过硅藻土过滤，去除钯催化剂。在真空下浓缩和干燥滤液过夜，得到中间体23(0.35g)，其不经进一步纯化地使用。LCMS(+ESI)m/z＝175[M+H]+。
中间体24-27：按照关于23的合成所述的操作，使用适当的胺，制备中间体24-27。例如，通过用4-羟基哌啶替换乙醇胺，制备中间体26。
Figure BDA0000075192270000222
如下所述，合成下面的化合物：
Figure BDA0000075192270000223
Figure BDA0000075192270000231
Figure BDA0000075192270000241
Figure BDA0000075192270000261
Figure BDA0000075192270000271
Figure BDA0000075192270000291
Figure BDA0000075192270000301
Figure BDA0000075192270000311
实施例1：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲基-氨基)-1-氧代丁-2-基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(28)的制备。向中间体16(225mg，0.95mmol)在DCM中的溶液中，加入DIEA(2.5当量)，随后加入0℃的光气(20％在甲苯中，0.7mL)。搅拌15min后，加入叔亮氨酸甲基酰胺(160mg，1.11mmol)，并搅拌15min。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。分离有机相，并经固体硫酸钠干燥。在减压下蒸发后，使用35％至70％EtOAc/己烷梯度，通过硅胶上的正相柱色谱法纯化残余物，得到固体产物28(368mg，93％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝9.4Hz，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，5.70(br，1H)，4.83(s，2H)，4.10(d，J＝9.4Hz，1H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.20(br，2H)，2.85(d，J＝4.4Hz，3H)，1.08(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝407[M+H]+。
实施例2：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-羧酰胺(29)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用中间体18替换中间体16，制备化合物29。1H NMR(CDCl3)δ7.91(d，J＝9.4Hz，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，5.78(br，1H)，4.10(d，J＝9.4Hz，1H)，3.01-3.07(m，2H)，2.84(d，J＝4.9Hz，3H)，2.65-2.68(m，2H)，1.75-1.86(m，4H)，1.08(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝405[M+H]+。
实施例3：(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(30)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用中间体17替换中间体16，制备化合物30。1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.56-7.63(m，1H)，6.98-7.04(m，1H)，5.75(br，1H)，4.65(s，2H)，4.12(d，J＝9.4Hz，1H)，3.94-4.00(m，2H)，3.16-3.20(m，2H)，2.87(d，J＝4.4Hz，3H)，1.09(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝425[M+H]+。
实施例4：N-((S)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(31)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用中间体17替换中间体16，并用中间体25替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物31。1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝9.7Hz，1H)，7.57-7.63(m，1H)，6.97-7.04(m，1H)，4.50-4.65(m，3H)，3.88-3.96(m，3H)，3.49-3.77(m，4H)，3.18(br，2H)，1.95-2.10(m，2H)，1.10(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝481[M+H]+。
实施例5：(S)-N-(3，3-二甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丁-2-基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(32)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用中间体17替换中间体16，并用中间体27替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物32。1H NMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.89(d，J＝9.5Hz，1H)，7.55-7.62(m，1H)，6.98-7.04(m，1H)，4.80(d，J＝9.5Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.08(br，1H)，3.92-3.99(m，3H)，3.74-3.79(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.17-3.20(br，2H)，2.83-2.92(br，2H)，2.59-2.72(br，2H)，2.49(s，3H)，1.08(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝494[M+H]+。
实施例6：(S)-N-(1-羟基-3，3-二甲基丁-2-基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(33)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用中间体17替换中间体16，并用叔亮氨醇替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物33。1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.56(m，1H)，7.36(d，J＝9.6Hz，1H)，6.98-7.05(m，1H)，4.65(s，2H)，3.92-4.00(m，3H)，3.82-3.87(m，1H)，3.70(s，1H)，3.68-3.72(m，1H)，3.19-3.23(br，2H)，1.04(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝398[M+H]+。
实施例7：(S)-甲基3，3-二甲基-2-(3-(2，4，5-三氟-苯基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1-甲酰胺基)丁酸酯(34)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用中间体17替换中间体16，并用叔亮氨酸甲基酯替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物34。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝9.6Hz，1H)，7.53-7.60(m，1H)，6.99-7.05(m，1H)，4.65(s，2H)，4.42(d，J＝9.6Hz，1H)，3.95(t，J＝5.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.17-3.21(m，2H)，1.08(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝426[M+H]+。
实施例8：(S)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(35)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用中间体17替换中间体16，并用中间体23替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物35。1HNMR(CDCl3)δ7.87(d，J＝9.1Hz，1H)，7.54-7.61(m，1H)，6.98-7.05(m，1H)，6.66(t，J＝5.6Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.20(d，J＝9.2Hz，1H)，3.94(t，J＝5.7Hz，2H)，3.73(br，2H)，3.44-3.48(m，2H)，3.14-3.18(m，2H)，1.10(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝455[M+H]+。
实施例9：(S)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(36)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用中间体23替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物36。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.21-7.30(m，2H)，4.82(s，2H)，4.20(d，J＝9.0Hz，1H)，3.94(t，J＝5.5Hz，2H)，3.74(br，2H)，3.44-3.49(m，2H)，3.17(br，2H)，1.11(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝437[M+H]+。
实施例10：(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(37)的制备。
步骤1：向中间体19(0.89g，2.52mmol)在DCM中的溶液中，加入DIEA(1.1mL)，随后加入0℃的光气(20％在甲苯中，2.0mL)。搅拌30min后，加入叔亮氨酸甲基酰胺(0.54g，3.74mmol)，并搅拌30min。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。倾析有机相，经硫酸钠干燥。在真空下蒸发后，使用在己烷中的20％至50％EtOAc梯度，通过柱色谱法纯化残余物，得到(S)-叔丁基1-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(0.92g，70％产率)。LCMS(+ESI)m/z＝524[M+H]+。
步骤2：将(S)-叔丁基1-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(0.92g，1.76mmol)在TFA/DCM(1∶1)中的溶液在室温搅拌30min。用甲苯稀释反应混合物，并在真空下蒸发。将得到的残余物溶于THF中，向其中先后加入甲醛(37％，0.65mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(424mg)。在室温搅拌2h后，在真空下蒸发THF。在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间萃取残余物。有机相经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。使用在MeCN中的10％至40％乙醇梯度，通过柱纯化粗混合物，得到(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-3-(2，4，5-三氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺37，为固体(412mg，2步49％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝9.4Hz，1H)，7.47-7.54(m，1H)，6.98-7.04(m，1H)，5.85(br，1H)，4.11(d，J＝9.4Hz，1H)，3.39(s，2H)，3.16-3.20(m，2H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.05(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝438[M+H]+。
实施例11：(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-羧酰胺(38)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体21替换中间体19，制备化合物38。1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝9.4Hz，1H)，7.46-7.53(m，1H)，6.98-7.05(m，1H)，6.00(br，1H)，4.13(d，J＝9.4Hz，1H)，3.94-4.13(m，1H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)，2.63-2.74(m，4H)，2.53(s，3H)，1.08(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝438[M+H]+。
实施例12：(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-羧酰胺(39)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体20替换中间体19，制备化合物39。1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52-7.58(m，1H)，6.99-7.05(m，1H)，5.77(br，1H)，4.08(d，J＝9.3Hz，1H)，3.01-3.10(m，2H)，2.96-3.00(m，2H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，2.42(s，3H)，1.88-2.00(m，2H)，1.07(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝438[M+H]+。
实施例13：(S)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(40)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体23替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物40。1H NMR(CDCl3)δ7.87(d，J＝9.2Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，6.98-7.05(m，1H)，6.81(br，1H)，4.21(d，J＝9.2Hz，1H)，3.69(br，2H)，3.39-3.43(m，4H)，3.17(br，2H)，2.74(t，J＝5.9Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.08(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝468[M+H]+。
实施例14：(S)-N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(41)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用叔亮氨酸羧酰胺24替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物41。1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.55-7.62(m，1H)，7.00-7.07(m，1H)，6.86(br，1H)，5.88(br，1H)，4.31(d，J＝9.3Hz，1H)，3.57(br，4H)，2.93(s，3H)，1.08(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝424[M+H]+。
实施例15：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(42)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体15替换中间体19，制备化合物42。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝9.4Hz，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，5.80(br，1H)，4.11(d，J＝9.4Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.16-3.20(m，2H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)，2.73(t，J＝5.8Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.08(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝420[M+H]+。
实施例16：(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(43)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯替换中间体19，制备化合物43，所述3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯根据关于中间体15的合成所述的操作、通过用2-氟-4-三氟-苯甲酰氯替换3，4-二氟苯甲酰氯来制备。1H NMR(CDCl3)δ7.92(d，J＝9.4Hz，1H)，7.83(t，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝10.3Hz，1H)，6.17(br，1H)，4.17(d，J＝9.5Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.21-3.28(m，2H)，2.79-2.89(m，5H)，2.51(s，3H)，1.08(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝470[M+H]+。
实施例17：(S)-3-叔丁基-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代-丁-2-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(44)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体22替换中间体19，制备化合物44。LCMS(+ESI)m/z＝364[M+H]+。
实施例18：(3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(45)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体15替换中间体19，并用4-羟基哌啶替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物45。1HNMR(CDCl3)δ7.46-7.51(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.20(q，J＝8.9Hz，1H)，3.96-4.08(m，3H)，3.60(s，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.08(t，J＝5.6Hz，2H)，2.78(t，J＝5.8Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.97-2.01(m，2H)，1.63-1.72(m，2H)。LCMS(+ESI)m/z＝377[M+H]+。
实施例19：N-叔丁基-3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(46)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体15替换中间体19，并用叔丁基胺替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物46。1H NMR(CDCl3)δ7.47-7.52(m，1H)，7.21-7.31(m，2H)，4.06(s，2H)，3.43(t，J＝6.1Hz，2H)，3.20(t，J＝6.1Hz，2H0，2.75(3H)，1.48(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝349.2[M+H]+。
实施例20：3-(3，4-二氟苯基)-N-((S)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(47)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体15替换中间体19，并用中间体25替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物47。LCMS(+ESI)m/z＝476.3[M+H]+。
实施例21：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(1-羟基-3，3-二甲基丁-2-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(48)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体15替换中间体19，并用叔亮氨醇替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物48。1HNMR(CDCl3)δ7.48-7.53(m，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.18-7.22(m，1H)，3.92-3.95(m，1H)，3.78-3.83(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.57(s，2H)，3.20(m，2H)，2.72-2.79(m，2H)，2.53(s，3H)，1.02(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝393.2[M+H]+。
实施例22：(S)-N-(1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(49)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体15替换中间体19，并用L-亮氨酸酰胺替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物49。1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.58(m，2H)，7.34-7.38(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，4.50(m，1H)，3.58(s，2H)，3.20(s，2H)，2.27(s，3H)，2.53(s，3H)，1.71-1.82(m，3H)，0.88-0.99(m，6H)。LCMS(+ESI)m/z＝406.3[M+H]+。
实施例23：N-((2S，3S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代戊-2-基)-3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(50)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体15替换中间体19，并用L-异亮氨酸酰胺替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物50。1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，5.95(s，1H)，5.63(s，1H)，4.30-4.33(m，1H)，3.59(s，2H)，3.20(s，2H)，2.75-2.78(m，2H)，2.54(s，3H)，2.07-2.10(m，1H)，1.60-1.67(m，1H)，1.22-1.30(m，1H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS(+ESI)m/z＝406.2[M+H]+。
实施例24：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(1-羟基-3，3-二甲基丁-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-羧酰胺(51)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用中间体18替换中间体16，并用叔亮氨醇替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物51。1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.60(m，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.17-7.23(m，1H)，6.95(dd，J＝7.3，3.4Hz，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，3.04(m，2H)，2.64(m，2H)，1.74-1.84(m，4H)，1.04(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝378.3[M+H]+。
实施例25：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(52)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体15替换中间体19，没有使用甲醛的还原胺化步骤，制备化合物52。1H NMR(CDCl3)δ7.92(d，J＝9.4Hz，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，6.10(br，1H)，4.15(d，J＝9.4Hz，1H)，4.04(s，1H)，3.09-3.15(m，4H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)，1.06(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝406.2[M+H]+。
实施例26：(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-3-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(53)的制备。根据关于化合物52的合成所述的操作，通过在中间体15的合成中用4-氟苯甲酰氯替换3，4-二氟苯甲酰氯，制备化合物53。1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝9.5Hz，1H)，7.65-7.69(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，6.27(br，1H)，4.18(d，J＝9.4Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.05-3.15(m，4H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)，1.10(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝388.2[M+H]+。
实施例27：(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(54)的制备。按照关于化合物37的合成所述的操作，通过用甲醛还原胺化化合物53，制备化合物54。1HNMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝9.5Hz，1H)，7.65-7.68(m，2H)，7.11-7.27(m，2H)，6.15(br，1H)，4.16(d，J＝9.5Hz，1H)，3.63(s，2H)，3.17-3.22(m，2H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)，2.78(br，1H)，2.55(s，3H)，1.06(s，9H)。LCMS(+ESI)m/z＝402.3[M+H]+。
实施例28：化合物(55)的制备。根据关于化合物48的合成所述的操作，通过用3-氨基金刚烷-1-醇替换叔亮氨醇，制备化合物55。LCMS(+ESI)m/z＝443.3[M+H]+。
实施例29：N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-3-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(56)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用2-氨基-4-叔丁基噻唑替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物56。LCMS(+ESI)m/z＝419.2[M+H]+。
实施例30：N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-3-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(57)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用3-氨基-5-叔丁基异噁唑替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物57。LCMS(+ESI)m/z＝403.2[M+H]+。
实施例31：(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(58)的制备。根据关于化合物52的合成所述的操作，通过在中间体15的合成中用2-氟-5-三氟苯甲酰氯替换3，4-二氟苯甲酰氯，制备化合物58。LCMS(+ESI)m/z＝456.2[M+H]+。
实施例32：(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(59)的制备。按照关于化合物37的合成所述的操作，通过用甲醛还原胺化化合物58，制备化合物59。LCMS(+ESI)m/z＝456.2[M+H]+。
实施例33：3-(3，4-二氟苯基)-N-((S)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(60)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用中间体25替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物60。LCMS(+ESI)m/z＝463.3[M+H]+。
实施例34：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-羧酰胺(61)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体21B(示于实施例64)替换中间体19，制备化合物61。LCMS(+ESI)m/z＝420.2[M+H]+。
实施例35：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-羧酰胺(62)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体20B(示于实施例64)替换中间体19，制备化合物62。LCMS(+ESI)m/z＝420.2[M+H]+。
实施例36：(S)-3′-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-6′，7′-二氢螺[[1，3]二氧戊环-2，5′-吲唑]-1′(4′H)-羧酰胺(63)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过在中间体16的合成中用1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮替换四氢-4H-吡喃-4-酮，制备化合物63。LCMS(+ESI)m/z＝463.2[M+H]+。
实施例37：(S)-3-(2，5-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(64)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过在中间体19的合成中用2，5-二氟苯甲酰氯替换2，4，5-三氟苯甲酰氯，制备化合物64。LCMS(+ESI)m/z＝420.2[M+H]+。
实施例38：(S)-3-(2，5-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(65)的制备。根据关于化合物64的合成所述的操作，通过用乙醛替换甲醛，制备化合物65。LCMS (+ESI)m/z＝434.3[M+H]+。
实施例39：(S)-3-(2，5-二氟苯基)-N-(1-羟基-3，3-二甲基丁-2-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(66)的制备。根据关于化合物64的合成所述的操作，通过用叔亮氨醇替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物66。LCMS(+ESI)m/z＝393.3[M+H]+。
实施例40：3-(3，4-二氟苯基)-N-((S)-3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-羟基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-羧酰胺(67)的制备。在50℃的丙酮和水中，加热化合物63(0.91g)和对-甲苯磺酸(1.3g)的混合物，直到原料耗尽。蒸发丙酮后，在EtOAc和饱和碳酸氢钠之间萃取残余物。有机相经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。使用70％至80％EtOAc/己烷，通过柱色谱法纯化粗产物，得到(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-羧酰胺(0.75g，91％产率)，用在MeOH中的硼氢化钠(1.0当量)还原，在制备LC-MS纯化后，得到化合物67，为两种非对映异构体的混合物。LCMS(+ESI)m/z＝421.2[M+H]+。
实施例41：3-(3，4-二氟苯基)-N-((S)-3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-(甲氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-羧酰胺(68)的制备。将(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-羧酰胺(62mg)、甲基胺(2.0M在THF中，2.0mL)、醋酸(15uL)和三乙酰氧基硼氢化钠(30mg)的混合物搅拌过夜。蒸发THF后，在EtOAc和饱和碳酸氢钠之间萃取残余物。有机相经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。通过制备LC-MS纯化粗产物，得到化合物68。LCMS(+ESI)m/z＝434.3[M+H]+。
实施例42：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-b]氮杂卓-1(4H)-羧酰胺(69)的制备。根据上面关于化合物37的合成所述的操作，但是用3-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯替换1-Boc-4-哌啶酮，并用3，4-二氟苯甲酰氯替换2，4，5-三氟苯甲酰氯，制备化合物69。LCMS(+ESI)m/z＝434.2[M+H]+。
实施例43：(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-5-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(70)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用(R)-2-氨基-2-苯基乙醇替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物70。LCMS(+ESI)m/z＝431.2[M+H]+。
实施例44：(S)-3，3-二甲基-2-(5-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-甲酰胺基)丁酸(71)的制备。向中间体19(353mg)在DCM中的溶液中，加入DIEA(0.35mL)，随后加入光气(20％在甲苯中，0.8mL)。在室温搅拌30分钟后，加入叔亮氨酸叔丁基酯盐酸化物(268mg)和DIEA(0.2mL)。在室温搅拌反应物1.5小时，并用碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机相，并经硫酸钠干燥。蒸发DCM后，使用10％至30％EtOAc/己烷，通过柱色谱法纯化粗产物，得到(S)-叔丁基1-(1-叔丁氧基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(0.45g)，将其在TFA/DCM(1∶1)中搅拌2h。蒸发TFA/DCM后，将残余物溶于THF中，向其中加入甲醛(37％在水中，0.3mL)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发THF后，将残余物溶于MeOH(10.0mL)中，通过制备LC-MS纯化0.8ml该溶液，得到化合物71。LCMS(+ESI)m/z＝425.2[M+H]+。
实施例45：N-((S)-1-((S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(72)的制备。向化合物71(40mg)在DCM中的溶液中，加入DIEA(45uL)，随后加入氯甲酸异丁酯(26uL)。在室温搅拌30min后，加入亮氨酸酰胺(18mg)和DIEA(25uL)，并搅拌1h。蒸发反应混合物，并溶于MeOH中，用制备LC-MS纯化，得到化合物72。LCMS(+ESI)m/z＝537.3[M+H]+。
实施例46：(S)-N-(1-(3-氨基-3-氧代丙基氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(73)的制备。根据关于化合物72的合成所述的操作，通过用3-氨基丙酰胺替换亮氨酸酰胺，制备化合物73。LCMS(+ESI)m/z＝495.4[M+H]+。
实施例47：N-((S)-1-((S)-2-氨甲酰基吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(74)的制备。根据关于化合物72的合成所述的操作，通过用(S)-吡咯烷-2-羧酰胺替换亮氨酸酰胺，制备化合物74。LCMS(+ESI)m/z＝521.2[M+H]+。
实施例48：N-((S)-1-((R)-2-氨甲酰基吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(75)的制备。根据关于化合物72的合成所述的操作，通过用(R)-吡咯烷-2-羧酰胺替换亮氨酸酰胺，制备化合物75。LCMS(+ESI)m/z＝521.5[M+H]+。
实施例49：N-((S)-3，3-二甲基-1-((S)-2-(甲基-氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(76)的制备。根据关于化合物72的合成所述的操作，通过用(S)-N-甲基吡咯烷-2-羧酰胺替换亮氨酸酰胺，制备化合物76。LCMS(+ESI)m/z＝535.2[M+H]+。
实施例50：(S)-乙基4-(3，3-二甲基-2-(5-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-甲酰胺基)丁酰基)哌嗪-1-甲酸酯(77)的制备。根据关于化合物72的合成所述的操作，通过用哌嗪-1-甲酸乙酯替换亮氨酸酰胺，制备化合物77。LCMS(+ESI)m/z＝565.4[M+H]+。
实施例51：N-((S)-1-((S)-3-羟基哌啶-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(78)的制备。根据关于化合物72的合成所述的操作，通过用(S)-3-羟基-哌啶替换亮氨酸酰胺，制备化合物78。LCMS(+ESI)m/z＝508.3[M+H]+。
实施例52：(S)-N-(1-(4-氨甲酰基哌啶-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(79)的制备。根据关于化合物72的合成所述的操作，通过用哌啶-4-羧酰胺替换亮氨酸酰胺，制备化合物79。LCMS(+ESI)m/z＝535.4[M+H]+。
实施例53：(S)-N-(1-(3-羟基丙基氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(80)的制备。根据关于化合物72的合成所述的操作，通过用3-氨基-丙-1-醇替换亮氨酸酰胺，制备化合物80。LCMS(+ESI)m/z＝482.3[M+H]+。
实施例54：(S)-2-(3-(2，5-二氟苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酸(81)的制备。根据关于化合物71的合成所述的操作，通过在中间体19的合成中用2，5-二氟-苯甲酰氯替换2，4，5-三氟苯甲酰氯，制备化合物81。LCMS(+ESI)m/z＝407.2[M+H]+。
实施例55：(S)-2-(3-(2，5-二氟苯基)-5-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酸(82)的制备。根据关于化合物81的合成所述的操作，通过用乙醛替换甲醛，制备化合物82。LCMS(+ESI)m/z＝421.2[M+H]+。
实施例56：(S)-乙基2-(1-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)醋酸酯(83)的制备
步骤1：(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(84)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过省略用甲醛的还原胺化步骤，制备中间体84。LCMS(+ESI)m/z＝424[M+H]+。
步骤2：在60℃加热在乙腈中的中间体84(0.39g)、DIEA(0.35mL)和溴代醋酸乙酯(0.22mL)的混合物1.5h。蒸发MeCN后，在EtOAc和饱和碳酸氢钠之间萃取残余物。有机相经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。使用70％至90％EtOAc/己烷，通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物83(0.27g，57％)。LCMS(+ESI)m/z＝510.3[M+H]+。
实施例57：(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-(2-羟基乙基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(85)的制备。在氮下，向LAH粉末(8mg)在THF中的悬浮液中，加入0℃的化合物83(45mg)在THF中的溶液。搅拌30min后，用盐水淬灭反应，并用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。将残余物溶于MeOH中，并通过制备LC-MS纯化，得到化合物85(27mg)。LCMS(+ESI)m/z＝468.3[M+H]+。
实施例58：用于合成中间体23的替代方法。
Figure BDA0000075192270000431
向Boc-叔亮氨酸(4.62g，20.0mmol)和N-甲基-吗啉(25mmol)在THF(50mL)中的溶液中，加入0℃的氯甲酸异丁酯(2.8mL，21.3mmol)。搅拌20分钟后，加入乙醇胺(3.6mL，60.0mmol)，并搅拌1小时。在真空下蒸发THF，并在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间萃取残余物2次。有机相经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥，得到油中间体，将其在4N HCl/二噁烷中搅拌0.5小时。用二乙醚稀释反应混合物，并过滤，以收集中间体23的HCl盐的白色沉淀物。LCMS(+ESI)m/z＝175(M+H)。
实施例59：(S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(86)的制备。根据关于化合物36的合成所述的操作，通过用5-氯-2-氟苯甲酰氯替换3，4-二氟苯甲酰氯，制备化合物86。LCMS(+ESI)m/z＝453.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.60-7.62(dd，J＝2.7，6.21Hz，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.07(t，J＝9.3Hz，1H)，6.56(br，1H)，4.57(s 2H)，4.12(d，J＝9.2Hz，1H)，3.87(t，J＝5.6Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.36-3.41(m，2H)，3.08-3.12(m，2H)，1.03(s，9H)。纯度：97％。
实施例60：(S)-3-(2，5-二氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(87)。根据关于化合物36的合成所述的操作，通过用2，5-二氟苯甲酰氯替换3，4-二氟苯甲酰氯，制备化合物87。LCMS(+ESI)m/z＝4374[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.07-7.11(m，2H)，6.34(br，1H)，4.67(s，2H)，4.15(d，J＝9.0Hz，1H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.72-3.76(m，2H)，3.45-3.49(m，2H)，3.17(br，2H)，1.05(s，9H)。纯度：97％。
实施例61：(S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(88)的制备。根据关于化合物36的合成所述的操作，通过用4-氯-2-氟苯甲酰氯替换3，4-二氟苯甲酰氯，制备化合物88。LCMS(+ESI)m/z＝453.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(t，J＝8.1Hz，1H)，7.16-7.24(m，2H)，6.45(br，1H)，4.65(s，2H)，4.18(d，J＝9.1Hz，1H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.73(br，2H)，3.45(br，2H)，3.17(br，2H)，1.10(s，9H)。纯度：98％。
实施例63：3-(2，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4(5H)-甲酸叔丁酯(中间体20)和3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(中间体21)的制备
Figure BDA0000075192270000441
向3-N(Boc)-哌啶酮(615mg，3.1mmol)在THF(8mL)中的溶液中，加入0℃的LHMDS(1.0M在THF中，3.1mL)。搅拌5min后，加入2，4，5-三氟苯甲酰氯，并搅拌另外5min。加入醋酸(1mL)，随后加入肼一水合物(1mL)。搅拌反应物10min，并在真空下蒸发。在EtOAc和碳酸氢钠水溶液之间萃取粗混合物。有机相经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。用20％至60％EtOAc/己烷纯化粗产物，得到中间体20(缓慢洗脱组分，0.32g)和中间体21(快速洗脱组分，0.18g)。LCMS(+ESI)m/z＝354[M+H]+。
实施例64：3-(3，4，-二氟苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4(5H)-甲酸叔丁酯(中间体20B)和3-(3，4，-二氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(中间体21B)的制备
根据关于中间体20和21的合成所述的操作，通过用3，4-二氟苯甲酰氯替换2，4，5-三氟苯甲酰氯，制备中间体20B和21B。LCMS(+ESI)m/z＝336[M+H]+。
实施例65：3-(2，5，-二氟苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4(5H)-甲酸叔丁酯(中间体20C)和3-(2，5，-二氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(中间体21C)的制备
Figure BDA0000075192270000451
根据关于中间体20和21的合成所述的操作，通过用2，5-二氟苯甲酰氯替换2，4，5-三氟苯甲酰氯，制备中间体20C和21C。LCMS(+ESI)m/z＝336[M+H]+。
实施例66：3-(5-氯-2-氟苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4(5H)-甲酸叔丁酯(中间体20D)的制备。
Figure BDA0000075192270000452
根据关于中间体20和21的合成所述的操作，通过用5-氯-2-氟-苯甲酰氯替换2，4，5-三氟苯甲酰氯，制备中间体20D。LCMS(+ESI)m/z＝352[M+H]+。
实施例67：(S)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-6-甲基-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-羧酰胺(89)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体21替换中间体19，并用中间体23替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物89。LCMS(+ESI)m/z＝468.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.84(d，J＝9.1Hz，1H)，7.46-7.53(m，1H)，6.98-7.05(m，1H)，6.73(br，1H)4.18(d，J＝9.1Hz，1H)，3.99(br，2H)，3.68(br，2H)，3.42(br，2H)，2.67-2.73(m，4H)，2.51(s，3H)，1.06(s，9H)。纯度：89％。
实施例68：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-羧酰胺(90)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体21B替换中间体19，并用中间体23替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物90。LCMS(+ESI)m/z＝450.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝9.1Hz，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.22(q，J＝8.9Hz，1H)，6.65(br，1H)4.18(d，J＝9.2Hz，1H)，3.88(m，2H)，3.69(br，2H)，3.42-3.46(m，2H)，2.81(br，2H)，2.68-2.77(m，2H)，2.49(s，3H)，1.06(s，9H)。纯度：97％。
实施例69：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-羧酰胺(91)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体20B替换中间体19，并用中间体23替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物91。LCMS(+ESI)m/z＝450.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.81-7.84(m，2H)，7.71-7.75(m，1H)，7.17-7.124(m，1H)，6.58(br，1H)，4.14(d，J＝8.9Hz，1H)，3.72(br，2H)，3.42-3.47(m，2H)，3.00-3.07(m，4H)，2.51(s，3H)，1.80-1.86(m，2H)，1.05(s，9H)。纯度：98％。
实施例70：(S)-3-(2，5-二氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-羧酰胺(92)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体20C替换中间体19，并用中间体23替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物92。LCMS(+ESI)m/z＝450.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.06-7.12(m，2H)，6.63(br，1H)4.14(d，J＝8.9Hz，1H)，3.71(br，2H)，3.41-3.45(m，2H)，3.02-3.06(m，2H)，2.96(br，2H)，2.42(s，3H)，1.92(br，2H)，1.05(s，9H)。纯度：98％。
实施例71：(S)-3-(2，5-二氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-羧酰胺(93)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体21C替换中间体19，并用中间体23替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物93。LCMS(+ESI)m/z＝450.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.06-7.12(m，2H)，6.61(m，1H)，4.17(d，J＝9.0Hz，1H)，3.88-3.99(m，2H)，3.68-3.71(m，2H)，3.41-3.45(m，2H)，2.68(br，4H)，2.52(s，3H)，1.06(s，9H)。纯度：98％。
实施例72：(S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-羧酰胺(94)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体20D替换中间体19，并用中间体23替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物94。LCMS(+ESI)m/z＝466.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62-7.65(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.10(t，J＝9.0Hz，1H)，4.14(d，J＝8.9Hz，1H)，3.71(br，2H)，3.42-3.46(m，2H)，3.02-3.06(m，2H)，2.96(br，2H)，2.41(s，3H)，1.92(br，2H)，1.06(s，9H)。纯度：99％。
实施例73：3-(3，4-二氟苯基)-1，4，5，7-四氢吡喃并[3，4-c]吡唑(16B)的制备。
Figure BDA0000075192270000471
根据关于中间体15的合成所述的操作，通过用二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮替换1-Boc-4-哌啶酮，制备中间体16B。LCMS(+ESI)m/z＝236[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.41(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)7.17-7.24(m，1H)，4.76(s，2H)，3.95(t，J＝5.5Hz，2H)，2.84(t，J＝5.5Hz，2H)。
实施例74：3-(5-氯-2-氟苯基)-1，4，5，7-四氢吡喃并[3，4-c]吡唑(16C)的制备。
Figure BDA0000075192270000472
根据关于中间体15的合成所述的操作，通过用二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮替换1-Boc-4-哌啶酮，并用5-氯-2-氟苯甲酰氯替换3，4-二氟苯甲酰氯，制备中间体16C。LCMS(+ESI)m/z＝253[M+H]+。
实施例75：3-(2，4，5-三氟苯基)-1，4，5，7-四氢吡喃并[3，4-c]吡唑(16D)的制备。
Figure BDA0000075192270000473
根据关于中间体15的合成所述的操作，通过用二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮替换1-Boc-4-哌啶酮，并用2，4，5-三氟苯甲酰氯替换3，4-二氟苯甲酰氯，制备中间体16D。LCMS(+ESI)m/z＝255[M+H]+。
实施例76：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4，5-二氢吡喃并[3，4-c]吡唑-1(7H)-羧酰胺(95)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用中间体16B替换中间体16，并用中间体23替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物95。LCMS(+ESI)m/z＝437.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.50(br，1H)，7.22(q，J＝9.0Hz，1H)，4.99(d，J＝8.1Hz，2H)，4.20(d，J＝9.3Hz，1H)，3.85-3.94(m，2H)，3.72(s，2H)，3.43(m，2H)，2.80(br，2H)，1.06(s，9H)。纯度：96％。
实施例77：(S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4，5-二氢吡喃并[3，4-c]吡唑-1(7H)-羧酰胺(96)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用中间体16C替换中间体16，并用中间体23替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物96。LCMS(+ESI)m/z＝453.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)7.09(t，J＝9.2Hz，1H)，4.99(d，J＝8.0Hz，2H)，4.19(d，J＝9.3Hz，1H)，3.78-3.88(m，2H)，3.69(s，2H)，3.43(m，2H)，2.63(br，2H)，1.06(s，9H)。纯度：91％。
实施例78：(S)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-4，5-二氢吡喃并[3，4-c]吡唑-1(7H)-羧酰胺(97)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用中间体16D替换中间体16，并用中间体23替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物97。LCMS(+ESI)m/z＝453.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.02-7.05(m，1H)，6.37(br，1H)，5.03(d，J＝8.9Hz，2H)，4.14(d，J＝9.2Hz，1H)，3.83-3.90(m，2H)，3.74(br，2H)，3.45(br，2H)，3.35(br，1H)，2.64(br，1H)，1.06(s，9H)。纯度：97％。
实施例79：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酰胺(98)的制备。根据关于化合物37的合成所述的操作，通过用中间体15替换中间体19，并用中间体23替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物98。LCMS(+ESI)m/z＝450.3[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52(t，J＝4Hz，1H)，7.40(br，1H)，7.23(q，J＝8.9Hz，1H)，4.20(d，J＝9.1Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.56(s，2H)，3.42(s，2H)，3.16(s，2H)，2.74(t，J＝5.5Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.06(s，9H)。纯度：96％。
实施例80：(S)-N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(99)的制备。根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用叔亮氨酸酰胺替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物99。LCMS(+ESI)m/z＝393.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝9.3Hz，1H)，7.36-7.42(m 1H)，7.10-7.22(m，2H)，4.73(s，2H)，4.19(d，J＝9.3Hz，1H)3.85(t，J＝5.6Hz，2H)，3.06(m，2H)，1.06(s，9H)。纯度：99％。
实施例81：(S)-乙基2-(3-(3，4-二氟苯基)-1-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4(5H)-基)醋酸酯(100)的制备。根据关于化合物83的合成所述的操作，通过用中间体20B替换中间体19，制备化合物100。LCMS(+ESI)m/z＝492.5[M+H]+。
实施例82：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-(2-羟基乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-羧酰胺(101)的制备。根据关于化合物85的合成所述的操作，制备化合物101。LCMS(+ESI)m/z＝450.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝9.5Hz，1H)，7.77-7.82(m 1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，4.16(d，J＝9.5Hz，1H)，3.73(t，J＝5.9Hz，2H)，3.13-3.15(m，2H)，3.02-3.06(m，2H)，2.82-2.85(m，5H)，1.78-1.83(m，2H)，1.08(s，9H)。纯度：92％。
实施例83：(S)-叔丁基2-(3-(3，4-二氟苯基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1-甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酸酯(102)的制备
Figure BDA0000075192270000491
实施例84：根据关于化合物28的合成所述的操作，通过用叔亮氨酸叔丁基酯替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备化合物102。1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝9.7Hz，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.28-7.29(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，4.83(s，2H)，4.30(d，J＝9.7Hz，1H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.20(m，2H)，1.48(s，9H)，1.09(s，9H)。
实施例85：(S)-N-(1-(2-氰基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(104)的制备。在室温用TFA/DCM(1∶1)处理化合物102(0.92g)1小时。蒸发溶剂后，用甲苯共沸残余物，得到固体羧酸中间体103(0.78g)。向羧酸(60mg)和2-氰基乙胺(50uL)在DMF(0.6mL)中的溶液中，加入TBTU(60mg)。在室温搅拌30min后，用醋酸乙酯稀释反应混合物，并用碳酸氢钠水溶液萃取。有机相经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。使用50％至70％EtOAc/己烷，通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物104(25mg)。LCMS(+ESI)m/z＝446.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.20-7.27(m，1H)，6.58(br，1H)，4.82(s，2H)，4.19(d，J＝9.1Hz，1H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.59-3.66(m，1H)，3.46-3.49(m，1H)，3.18(t，J＝5.2Hz，2H)，2.60-2.76(m，2H)，1.13(s，9H)。
实施例86：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代丁-2-基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(105)的制备。根据关于化合物104的合成所述的操作，通过用3-氨基-5-甲基吡唑替换2-氰基乙胺，制备化合物105。LCMS(+ESI)m/z＝473.3[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ8.15(d，J＝9.8Hz，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.22-7.27(m，1H)，5.84(d，J＝9.9Hz，1H)，5.48(s，2H)，4.82(s，2H)，3.93(t，J＝5.6Hz，2H)，3.18(t，J＝4.8Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.11(s，9H)。
实施例87：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-6，7-二氢吡喃并-[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(106)的制备。根据关于化合物104的合成所述的操作，通过用2-氨基甲基-5-甲基吡嗪替换2-氰基乙胺，制备化合物106。LCMS(+ESI)m/z＝499.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.92(d，J＝9.4Hz，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.19-7.27(m，1H)，6.98(br，1H)，4.82(s，2H)，4.57-4.62(m，2H)，4.30(d，J＝10.4Hz，1H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，3.18(br，2H)，2.80(s，3H)，1.11(s，9H)。
实施例88：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-氧代-1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-2-基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(107)的制备。根据关于化合物104的合成所述的操作，通过用2-(哌嗪-1-基)嘧啶替换2-氰基乙胺，制备化合物107。LCMS(+ESI)m/z＝540.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ8.33(d，J＝4.8Hz，2H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，6.56(t，J＝4.8Hz，1H)，4.90(d，J＝9.6Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.00-4.06(m，1H)，3.63-3.96(m，9H)，3.18(br，2H)，1.11(s，9H)。
实施例89：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-氧代-1-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丁-2-基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(108)的制备。根据关于化合物104的合成所述的操作，通过用2-(哌嗪-1-基)噻唑替换2-氰基乙胺，制备化合物108。LCMS(+ESI)m/z＝545.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.19-7.26(m，2H)，6.63(d，J＝3.7Hz，1H)，4.87(d，J＝9.6Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.87-3.98(m，4H)，3.64-3.81(m，3H)，3.45-3.58(m，3H)，3.18(br，2H)，1.11(s，9H)。
实施例90：3-(3，4-二氟苯基)-N-((S)-1-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(109)的制备。根据关于化合物104的合成所述的操作，通过用L-脯氨醇替换2-氰基乙胺，制备化合物109。LCMS(+ESI)m/z＝477.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝9.7Hz，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，4.82(s，2H)，4.64(d，J＝9.8Hz，1H)，4.45(br，1H)，4.29-4.33(m，1H)，3.91-3.97(m，3H)，3.55-3.74(m，3H)，3.18(br，2H)，1.86-2.11(m，3H)，1.59-1.66(m，1H)，1.11(s，9H)。
实施例91：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-氧代-1-硫代吗啉基二氧化物-丁-2-基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(110)的制备。根据关于化合物104的合成所述的操作，通过用硫代吗啉二氧化物替换2-氰基乙胺，制备化合物110。LCMS(+ESI)m/z＝511.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，4.82(s，2H)，4.79(d，J＝9.2Hz，1H)，4.67-4.71(br，1H)，4.41-4.46(m，1H)，3.91-3.99(m，3H)，3.56-3.63(m，1H)，3.30-3.38(m，1H)，3.01-3.17(m，5H)，1.86-2.11(m，3H)，1.59-1.66(m，1H)，1.12(s，9H)。
实施例92：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-氧代-1-(3-氧代哌嗪-1-基)丁-2-基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(111)的制备。根据关于化合物104的合成所述的操作，通过用哌嗪-2-酮替换2-氰基乙胺，制备化合物111。LCMS(+ESI)m/z＝476.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.88-7.93(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，4.82(s，2H)，4.76(d，J＝9.4Hz，1H)，4.43-4.50(m，2H)，3.77-4.11(m，5H)，3.40-3.52(m，2H)，3.17(br，2H)，1.12(s，9H)。
实施例93：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-6，7-二氢吡喃并-[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(112)的制备。根据关于化合物104的合成所述的操作，通过用N，N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺替换2-氰基乙胺，制备化合物112。LCMS(+ESI)m/z＝569.4[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ7.92(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，4.81-4.84(m，3H)，3.91-3.98(m，3H)，3.81-3.86(m，1H)，3.65-3.71(m，1H)，3.53-3.60(m，1H)，3.29-3.47(m，2H)，3.16-3.26(m，4H)，2.85(s，6H)，1.12(s，9H)。
实施例94：(S)-3-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-6，7-二氢吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-羧酰胺(113)的制备。根据关于化合物104的合成所述的操作，通过用2-氨基甲基-5-甲基-1，3，4-噁二唑替换2-氰基乙胺，制备化合物113。LCMS(+ESI)m/z＝489.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝9.3Hz，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，6.91(br，1H)，4.82(s，2H)，4.74-4.79(m，1H)，4.58-4.63(m，1H)，4.28(d，J＝9.3Hz，1H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.17(br，2H)，2.51(s，3H)，1.12(s，9H)。
实施例95：
使用可商业得到的或容易合成的酰氯和胺，通过本文公开的方法，可以合成下述化合物，本领域技术人员可容易地明白所述合成。
Figure BDA0000075192270000521
Figure BDA0000075192270000531
Figure BDA0000075192270000541
Figure BDA0000075192270000551
实施例96.(S)-1-(3，4-二氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酰胺(114)的制备。
步骤1：向在干冰-丙酮浴中冷却的四氢-4H-吡喃-4-酮(0.51g，5.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中，加入LHMDS溶液(1.0M在THF中，6.0mL)。搅拌30min后，加入草酸二乙酯，将反应混合物从-78℃至室温搅拌2小时。在真空下蒸发THF，并用EtOAc和酸性水(pH＜4)萃取残余物。有机相经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发至干燥。用在75℃的在EtOH中的3，4-二氟苯基肼盐酸化物(0.92g，5.0mmol)加热油残余物1小时。蒸发EtOH后，在EtOAc和碳酸氢钠水溶液之间萃取残余物。有机相经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。使用15％至30％EtOAc/己烷，通过柱色谱法纯化粗产物，得到固体产物(0.40g，91％)。LC-MS(+ESI)m/z＝309.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.44-7.49(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，4.91(s，2H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，2.86(t，J＝5.4Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2和3：用在60℃的在MeOH/水中的LiOH一水合物(0.2g)加热在步骤1中得到的乙基酯中间体(0.40g)1小时。蒸发MeOH后，用1N HCl酸化残余物至pH＜4，并用EtOAc萃取。有机相经硫酸钠干燥，并蒸发，得到羧酸中间体(0.36g)。向羧酸(0.18g)在DMF中的溶液中，加入叔亮氨酸甲基酰胺(0.11g)、DIEA(220uL)，然后加入TBTU(0.30g)。在室温搅拌1小时后，在真空下蒸发DMF。用EtOAc和饱和碳酸氢钠萃取残余物。有机相经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。使用在己烷中的50％至70％EtOAc，通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物114(233mg，88％产率)。LC-MS(+ESI)m/z＝437.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝9.6Hz，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，6.28(br，1H)，4.96(m，2H)，4.40(d，J＝9.7Hz，1H)，3.93-3.99(m，1H)，3.85-3.87(m，2H)，2.85-2.93(m，2H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，1.08(s，9H)。
实施例97：根据关于化合物114的合成所述的操作，制备化合物115-119。(S)-1-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酰胺(115)。LC-MS(+ESI)m/z＝437.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，4.93(m，2H)，4.43-4.47(m，1H)，3.86-3.96(m，2H)，3.70(br，2H)，3.42-3.47(m，2H)，2.85-2.97(m，2H)，1.09(s，9H)。
(S)-1-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-1，4，5，7-四氢吡喃并[3，4-c]吡唑-3-羧酰胺(116)。LC-MS(+ESI)m/z＝437.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.55(d，J＝9.2Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.05-7.09(m，1H)，6.99(br，1H)，4.72(s，2H)，4.39(d，J＝9.2Hz，1H)，3.83(t，J＝5.6Hz，2H)，3.59-3.65(m，2H)，3.33-3.40(m，2H)，3.14(s，1H)，2.87-2.92(m，2H)，1.02(s，9H)。
(S)-1-(4-氯-2-氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酰胺(117)。LC-MS(+ESI)m/z＝453.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.57(d，J＝9.2Hz，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.29-7.33(m，2H)，6.88(br，1H)，4.88-4.98(m，2H)，4.41(d，J＝9.2Hz，1H)，3.86-3.95(m，2H)，3.68-3.72(m，2H)，3.41-3.44(m，2H)，2.61-2.73(m，2H)，1.09(s，9H)。
(S)-1-(4-氯-2-氟苯基)-N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-1，4，5，7-四氢吡喃并[3，4-c]吡唑-3-羧酰胺(118)。LC-MS(+ESI)m/z＝453.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.59(d，J＝9.1Hz，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.04(br，1H)，4.62(s，2H)，4.46(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92(t，J＝5.6Hz，2H)，3.65-3.73(m，2H)，3.38-3.47(m，2H)，2.95-2.99(m，2H)，1.08(s，9H)。
(S)-1-(5-氯-2-氟苯基)N-(1-(2-羟基乙氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酰胺(119)。LC-MS(+ESI)m/z＝453.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，J＝9.3Hz，1H)，7.55-7.57(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.19-7.26(m，2H)，4.92(m，2H)，4.47(d，J＝9.3Hz，1H)，3.85-3.94(m，2H)，3.66-3.71(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，2.63-2.72(m，2H)，1.08(s，9H)。
实施例99.(S)-1-(3，4-二氟苯基)N-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢吡唑并[4，3-c]氮杂卓-3-羧酰胺(120)的制备。
步骤1：5-叔丁基3-乙基1-(3，4-二氟苯基)-4，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-c]氮杂卓-3，5(1H)-二羧酸酯的制备。
Figure BDA0000075192270000571
通过在关于化合物114的合成所述的操作的步骤1中，用N-Boc-六氢-氮杂卓-4-酮替换四氢-4H-吡喃-4-酮，制备该中间体。LC-MS(+ESI)m/z＝422.3[M+H]+。
步骤2和3：(S)-叔丁基1-(3，4-二氟苯基)-3-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-4，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-c]氮杂卓-5(1H)-甲酸酯的制备。
按照与化合物114的合成中的步骤2和3所述的相同操作，制备该中间体。LC-MS(+ESI)m/z＝520.4[M+H]+。
步骤4：在室温在TFA/DCM(1∶1)中搅拌在步骤3中得到的Boc中间体(0.39g)30min。蒸发TFA和DCM后，用甲苯共沸残余物，得到油。将油中间体溶于THF中，向其中加入甲醛(37％aq，0.3mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.3g)。在室温搅拌2小时后，在真空下蒸发THF，并在EtOAc和碳酸氢钠水溶液之间萃取残余物。有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。使用20％至50％EtOH/水的梯度，通过C18反相柱色谱法纯化粗产物，得到化合物120(214mg，60％)。LC-MS(+ESI)m/z＝434.4[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，4.39(d，J＝9.6Hz，1H)，4.09-4.13(m，1H)，3.96-4.00(m，1H)，2.80-2.94(m，7H)，2.45(s，3H)，1.83-1.88(m，2H)，1.07(s，9H)。
实施例100：(S)-1-(5-氯-2-氟苯基)-N-(3，3-二甲基-1-氧代-1-(3-氧代哌嗪-1-基)丁-2-基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酰胺(121)的制备
步骤1：(S)-叔丁基2-(1-(5-氯-2-氟苯基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酸酯的制备
Figure BDA0000075192270000581
根据关于化合物114的合成所述的操作，通过在步骤1中用2-氟-5-氯苯基肼替换3，4-二氟苯基肼，并在步骤3中用叔亮氨酸叔丁基酯替换叔亮氨酸甲基酰胺，制备该中间体。LC-MS(+ESI)m/z＝466.3[M+H]+。
步骤2：在室温在TFA/DCM中搅拌在步骤1中得到的叔丁基酯(1.85g)中间体1小时。蒸发TFA和DCM后，用甲苯共沸残余物，得到希望的羧酸(1.4g)。将得到的羧酸(0.3g)、哌嗪-2-酮(0.1g)和DIEA(0.4mL)溶于DMF(10mL)中。加入TBTU(0.25g)，将混合物在室温搅拌1小时。在真空下蒸发THF，并在EtOAc和碳酸氢钠水溶液之间萃取残余物。有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。使用5％EtOH/MeCN，通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物121(205mg，56％)。LC-MS(+ESI)m/z＝492.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.53-7.57(m，2H)，7.39-7.44(m，1H)，7.18-7.24(t，J＝9.3Hz，1H)，6.65(br，1H)，4.89-5.03(m，3H)，4.31-4.49(m，1H)，4.02-4.13(m，1H)，3.79-3.95(m，3H)，3.39-3.51(m，2H)，2.63-2.72(m，2H)，1.07(s，9H)。
实施例101：根据关于化合物121的合成所述的操作，通过在步骤2中用L-脯氨醇替换哌嗪-2-酮，制备化合物122。LC-MS(+ESI)m/z＝493.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ7.48-7.57(m，2H)，7.39-7.43(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，4.92-4.98(m，2H)，4.84-4.87(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，4.28-4.31(m，1H)，3.86-4.00(m，2H)，3.67-3.80(m，2H)，3.54-3.63(m，1H)，2.63-2.72(m，2H)，1.85-2.10(m，3H)，1.54-1.68(m，2H)，1.07(s，9H)。
实施例102：根据关于化合物121的合成所述的操作，通过在步骤2中用(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲胺替换哌嗪-2-酮，制备化合物123。LC-MS(+ESI)m/z＝505.3[M+H]+。1H NMR(CDC13)δ7.63(t，J＝9.4Hz，1H)，7.55-7.57(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.22(t，J＝9.2Hz，1H)，4.85(br，2H)，4.73-4.80(m，1H)，4.54-4.65(m，2H)，3.87-3.92(m，2H)，2.67-2.70(m，2H)，2.48(s，3H)，1.08(s，9H)。
实施例103：通过关于化合物121的合成所述的方法，使用可商业得到的或容易地制备的肼(在步骤1中)和胺(在步骤2中)，可以合成下述化合物，本领域技术人员可容易地明白所述合成。
Figure BDA0000075192270000591
实施例104：筛选方法
如美国专利7,517,874所述，通过测量细胞内环AMP(cAMP)水平的变化，测定了每种化合物对人CB2和CB1受体(分别是hCB2、hCB1)和大鼠CB2受体(rCB2)起激动剂或反激动剂的作用的能力。
使用330-380nm激发滤光片、615nm和665nm发射滤光片、分光镜380nm和Z＝10mm，测量TR-FRET。从在每个试验中同时运行的cAMP标准曲线，回算每个孔中的cAMP浓度。每个平板含有16个福司柯林刺激的细胞的孔和16个福司柯林+1μM CP55，940-处理的细胞的孔。将cAMP的浓度表示为这两组孔的差异的百分比。使用4参数非线性回归算法(CambridgeSofi Bioassay)，测定浓度-响应数据，包括EC50(生成最大响应的50％的化合物浓度)和内在活性(与CP55，940的完全激活相比，最大激活百分比)。
化合物71、81和82对hCB1和hCB2受体的EC50值超过了采用的试验的最大可测量范围(30μM)。除了这3个例外以外，测得化合物28-123中的每一个是hCB1或hCB2受体或二者的激动剂或反激动剂。表I。
表I：通过cAMP试验测得的对人CB1和CB2的效价
Figure BDA0000075192270000601
化合物102、103-未测试；121、123没有可检测的hCBR2活性。
实施例105：在炎性疼痛模型中抗-痛觉过敏
基本上如美国专利7,517,874所述，使用体重200-300克的雄性Sprague-Dawley大鼠(Hsd：Sprague-Harlan，Indianapolis，IN)，测定实验化合物在炎性疼痛的完全弗氏佐剂(CFA)模型中的抗-痛觉过敏效应。
在1∶1∶18聚氧乙烯蓖麻油∶乙醇∶水的Cremaphor载体混合物中，制备实验化合物。Cremophor得自Sigma Chemical(St.Louis，MO)。载体混合物或载体混合物+实验化合物各自口服施用。
热痛觉过敏的评估：使用跖侧试验(plantar test)装置(Ugo Basile；得自Stoelting，Wood Dale，IL)，测量对有害热刺激的基线和治疗后缩爪潜伏时间。该装置产生红外热源，其强度线性增加。为了避免组织损伤，在20秒后切断热源的电源。
将缩爪潜伏时间定义为大鼠将它的爪子从热刺激快速缩回所需的时间。使用布洛芬(100mg/kg，口服)作为阳性对照。在单次跖内注射0.1mL CFA(Sigma-Aldrich，目录号F5881，结核分枝杆菌1mg/ml)之前(原初爪潜伏时间，L1)和之后24小时(CFA-炎症的爪潜伏时间，L2)，测量缩爪潜伏时间(秒)。
在CFA注射后23小时，即，在热评估之前1小时，口服实验化合物(化合物治疗的CFA-炎症的爪潜伏时间，L3)。为每个治疗组的受伤爪子，测定平均缩爪潜伏时间和平均值标准误差(SEM)。参见下面的表II。
将数据表示为最大百分比效应的百分比(％MPE)，其定义是，实验化合物-治疗的CFA炎症爪潜伏时间相对于原初爪潜伏时间的恢复百分比。
% MPE = ( L 3 - L 2 ) ( L 1 - L 2 ) X 100
结果如下面的表II所示。
表II：在CFA注射后的缩爪潜伏时间
  化合物   口服剂量(mg/kg)   ％MPE(1小时)
  36   3   44
  86   3   27
  87   3   50
  88   3   47
  89   3   52
  90   3   25
  91   3   47
  92   3   23
  93   3   28
  94   3   27
  95   3   41
  96   3   52
  98   3   36
  99   3   68
  101   3   28
  114   3   41
  115   3   35
  116   3   60
实施例106：小鼠中醋酸-诱导的扭体的抑制
该实验鉴别表现出镇痛活性的化合物，所述镇痛活性针对内脏痛或与低pH-敏感的疼痛感受器的活化有关的疼痛[参见Barber和Gottschlich(1986)Med.Res.Rev.12：525-562；Ramabadran和Bansinath(1986)Pharm.Res.3：263-270]。腹膜内施用稀醋酸溶液，会造成小鼠的扭体行为。扭体的定义是，腹肌收缩，伴随着前肢伸长和身体伸长。计数在有/没有化合物存在下观察到的扭体的次数，以测定化合物的镇痛活性。
称量体重20-40克的雄性ICR小鼠，并放入各自的观察室(通常是4L烧杯)，在其底部具有一薄层啮齿动物垫层。为了测定实验化合物的活性和效价，在施用醋酸溶液之前30分钟，将不同剂量的化合物溶液或载体皮下注射进后颈。施用化合物或载体对照后，让小鼠返回它们各自的观察室，等待腹膜内施用醋酸溶液。
30分钟后，将10ml/kg的0.6％(v/v)醋酸溶液注射进右后腹部。在注射后，立即让小鼠返回它的观察室，并立即开始记录扭体次数。从醋酸注射时间开始，经15-min时段，计数扭体次数。使用单路ANOVA，然后通过Dunnett氏后检验，分析粗数据。
剂量-响应分析：使用公式：％MPE＝((Wc-Wv)/(0-Wv))*100，将粗数据转化成％最大可能效应(％MPE)，其中Wc是化合物-治疗的小鼠的扭体次数，Wv是载体-治疗的小鼠的平均扭体次数。使用线性回归分析(Tallarida&Murray，1987)，可以确定引起超敏反应减弱50％的剂量(ED50)。
以10mg/kg的剂量施用的化合物28、31-33、35和37各自对醋酸处理诱发的机械痛觉过敏产生100％反转。
实施例107：急性炎症的角叉菜胶模型
通过将0.1ml 2％λ-角叉菜胶(IV型；Sigma，St.Louis，MO)注射进一个后爪，在大鼠中产生急性炎症。在角叉菜胶注射后的不同时间点，使用器官充满度测量器(Stoelting)，测量2只后爪的爪体积。简而言之，用一只手轻轻将大鼠按在手臂下，用另一只手固定它的踝，将每个爪浸入已知体积的流体中大约1秒(即足以得到稳定读数的时间)，并记录总流体排量。在角叉菜胶施用之前，将载体或实验化合物施用给动物。与载体-治疗的对照组相比，后爪体积的统计上显著的减小被解释为抗炎效应。
实施例108：脊神经结扎(SNL)模型
使用SNL模型(Kim和Chung，1992，Pain 50(3)：355-63)来诱导大鼠的慢性神经性疼痛。用异氟烷麻醉大鼠，取出左L5横突，用6-0丝线牢固地结扎L5和L6脊神经。然后用内部缝线和外部U形钉，闭合伤口。在SNL后至少7天后，根据上下(up-down)方法(Chaplan等人，1994，J.Neurosci.Meth.，53(1)：55-63)，使用8根不同劲度(0.4、0.7、1.2、2.0、3.6、5.5、8.5和15g)的Semmes-Weinstein丝(Stoelting，Wood Dale，IL，USA)，评价无毒机械敏感性的基线、损伤后和治疗后值。将动物放在多孔的金属平台上，并适应它们的环境最少30min，然后测试。
大鼠L5/L6SNL模型(n＝6/组；平均值±sem)。在口服化合物(36)之前和之后的不同时间点，测试对无害的机械刺激的敏感性。对于每个治疗组的受伤爪，测定平均值和平均值标准误差(SEM)。由于该刺激通常不被视作是疼痛的，在该实验中的显著的损伤-诱导的响应性增加被解释为机械的异常性疼痛的度量。图1显示了使用口服的3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg剂量的化合物(36)得到的结果，其与作为阳性对照施用的200mg/kg的加巴喷丁相对比。
在本说明书中引用的参考文献和美国专利的内容，都通过参考引用整体并入本文。在通过引用并入的术语的定义与本文定义的含义不同的情况下，则以本文提供的含义为准。本文提供的实施例仅用于例证目的，不应解释为限制本发明的范围，其整个范围是本领域技术人员会知晓的。

Claims (20)

1.具有式I结构的化合物：
Figure FDA0000075192260000011
或其药学上可接受的盐、酸式盐、立体异构体或水合物，其中：
环A选自：
Figure FDA0000075192260000012
V、W、X、Y和Z各自独立地选自O、NR1和CR1R2，条件是，V、W、X、Y和Z中只有一个可以是O或NR1；
环B选自：
Figure FDA0000075192260000013
Ra选自：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、(CH2)p芳基和(CH2)p-连接的4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Ra的烷基、环烷基、环烯基、(CH2)p芳基和(CH2)p-连接的杂环基各自任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、氧代、NH2、NO2、CN、COOH、OCF3、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8烯基、C3-C6环烷基、芳基和4、5、6、7、8、9和10元杂环基；
Rb选自：H和任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代的C1-C6烷基：C1-C4烷氧基、卤素、OH、NH2和CN；
Rc是CRdReRf；
Rd选自：H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(CH2)p芳基、(CH2)p-连接的4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Rd的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(CH2)p芳基和(CH2)p-连接的杂环基任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、芳基、卤素、OH、NR1R2、CN、NO2和CONR1R2；
Re选自：COR3、CONR3R4、CSNR3R4、COOR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、NR3SO2R4、NR3COR4和(CH2)p-连接的4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Re的(CH2)p杂环基任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、氧代、NH2、NO2、CN、OCF3、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基、CONR1R2、SOR1、SO2R1、SO2NR1R2、COOR1、NR1COR2和NR1SO2R2；
Rf选自：H、C1-C6烷基和C1-C8羟基烷基；
R1选自：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8炔基和C3-C8环烷基，其中每个R1和R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8炔基和C3-C8环烷基任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、氧代、NO2、CN、OCF3、CF3、NR3R4、CONR3R4、COOR3、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、NR3COR4和NR3SO2R4；
R2独立地选自R1、OH和NR3R4；
R3和R4各自独立地选自：H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8羟基烷基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、(CH2)p芳基、(CH2)p-连接的4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中R3和R4的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、(CH2)p芳基和(CH2)p-连接的杂环基各自任选地被1-5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、氧代、NO2、CN、OCF3、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、NR5R6、CONR5R6、COOR5、SOR5、SO2R5、SO2NR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6和(CH2)p-连接的5和6元杂环基，其中所述(CH2)p-连接的5和6元杂环基各自任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、氧代、NO2、CN、OCF3和CF3；
或者，R3和R4与它们连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基选自任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代的4、5、6、7、8、9和10元杂环基：卤素、OH、氧代、NR5R6、NO2、CN、OCF3、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、CONR5R6、SOR5、SO2R5、SO2NR5R6、COOR5、NR5COR6、NR5SO2R6、5和6元杂环基；
其中R5和R6的每个实例独立地选自H、C1-C4烷基、芳基和4、5、6、7、8、9和10元杂环基，其中所述烷基、芳基和杂环基各自独立地任选地被1-3个选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、氧代、NO2、NH2、CN、OCF3和CF3；和
其中p的每个实例独立地是0或1-6的整数；
条件是，当Ra连接到N原子上时，则V、W、X、Y和Z之一选自O和NR1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Ra选自：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C6环烯基、芳基和4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Ra的烷基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、氧代、NH2、NO2、CN、COOH、OCF3、CF3、C1-C6烷基和C1-C4烷氧基；
Rd选自：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Rd的烷基、环烷基、芳基和杂环基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、芳基、卤素、OH、NH2、CN和NO2；且
Rf是H或C1-C6烷基；
其中p的每个实例独立地是0或1-3的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra选自：C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、芳基和4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Ra的环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、CN、OCF3、CF3、C1-C6烷基和C1-C4烷氧基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中Rd选自：C1-C6烷基、C3-C8环烷基；其中Rd的烷基和环烷基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、卤素、OH、NH2、CN和NO2；Re选自：COR3、CONR3R4、COOR3、SO2NR3R4和任选地取代的(CH2)p杂环基；且Rf是H。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中Rd选自：芳基、4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Rd的芳基和杂环基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、芳基、卤素、OH、NH2、CN和NO2；Re选自：COR3、CONR3R4和COOR3；且Rf是H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中V、W、X、Y和Z之一是NR1或O；其中R1选自：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6氰基烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中V、W、X、Y和Z各自独立地是CR1R2；其中R1和R2各自是H或C1-C6烷基；R1和R2的每个C1-C6烷基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：卤素和羟基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb是H或C1-C6烷基；其中Rb的C1-C6烷基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：卤素和羟基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra选自：C3-C8环烷基、C4-C8环烯基和芳基；其中所述环烷基、环烯基和芳基任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、CN、OCF3、CF3、C1-C6烷基和C1-C4烷氧基；Rb是H或C1-C4烷基；Rd选自：H和C1-C6烷基；其中Rd的烷基任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、卤素、CN和OH；且Rf是H或CH3。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Ra是任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代的苯基：卤素、OH、CN、OCF3、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Rd选自：H、C1-C6烷基、芳基和4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Rd的烷基、芳基和杂环基任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、芳基、卤素、OH、NH2、CN和NO2；Re选自：COR3、CONR3R4、COOR3、SO2NR3R4和4、5、6、7、8、9和10元杂环基；其中Re的杂环基任选地被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、氧代、NH2、NO2、CN、OCF3、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基和COOH；且Rf是H或CH3。
12.根据权利要求2所述的化合物，其中Rd是H或任选地取代的C1-C6烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Re是CONR3R4或COOR3。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3和R4各自任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、氧代、CN、C1-C6烷氧基、C1-C4羟基烷基、CONR5R6、SO2R5、SO2NR5R6、NR5COR6和NR5SO2R6；或者，R3和R4与它们连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、氧代、CN、C1-C6烷氧基、C1-C4羟基烷基、CONR5R6、SO2R5、SO2NR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、5和6元杂环基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R3和R4各自任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：OH、氧代、CN、C1-C6烷氧基、C1-C4羟基烷基、CONR5R6；或者，R3和R4与它们连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、氧代、CN、C1-C6烷氧基、C1-C4羟基烷基、CONR5R6、5和6元杂环基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自化合物28-123的结构。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
18.一种预防或治疗哺乳动物受试者的大麻素受体-相关的疾病或病症的方法，所述方法包括，给所述受试者施用有效量的根据权利要求1所述的化合物。
19.根据权利要求18的方法，其中所述大麻素受体-相关的疾病或病症选自：疼痛、炎症和瘙痒。
20.根据权利要求19的方法，其中所述疼痛选自：内脏痛、躯体痛、皮肤痛、神经性疼痛和炎性疼痛。
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