KR20180041228A - Irak4 조정제로서의 비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물 - Google Patents

Irak4 조정제로서의 비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20180041228A
KR20180041228A KR1020187008136A KR20187008136A KR20180041228A KR 20180041228 A KR20180041228 A KR 20180041228A KR 1020187008136 A KR1020187008136 A KR 1020187008136A KR 20187008136 A KR20187008136 A KR 20187008136A KR 20180041228 A KR20180041228 A KR 20180041228A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
methoxy
carboxamide
mmol
Prior art date
Application number
KR1020187008136A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102029124B1 (ko
Inventor
캐서린 린 리
크리스토프 필리프 알레
크리스토프 마틴 덴하르트
로리 크림 가브린
성일 한
데이비드 헵워쓰
아서 리
프랭크 엘드리지 러브링
존 폴 마티아스
다피드 라이스 오웬
니콜라스 파파이오아노우
에딘 사이아
조셉 월터 스트로바흐
존 데이비드 크르주펙
스티븐 웨인 라이트
크리스토프 볼프강 자프트
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20180041228A publication Critical patent/KR20180041228A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102029124B1 publication Critical patent/KR102029124B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물, 화합물의 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염이 개시된다. 상응하는 제약 조성물, 치료 방법, 합성 방법, 및 중간체가 또한 개시된다.

Description

IRAK4 조정제로서의 비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물
본 발명은 인터류킨-1 수용체 연관 키나제 (IRAK)와 연관된 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 화합물, 및 보다 구체적으로 IRAK4의 기능을 조정하는 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 단백질에서의 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소의 패밀리이며, 광범위하게 티로신 및 세린/트레오닌 키나제로 분류된다. 다양한 메카니즘에 의한 특정 키나제의 조절이상으로부터 유발되는 부적절한 활성은 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식, 호흡기 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 장애, 및 신경계 및 신경변성 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 많은 질환의 원인의 기저가 되는 것으로 여겨진다. 이와 같이, 키나제의 강력한 및 선택적 억제제는 다양한 인간 질환에 대한 잠재적 치료제로서 추구된다.
자가면역 질환 및 무균 염증의 치료에서 선천성 면역계를 표적화하는 데 상당한 관심이 존재한다. 선천성 면역계의 수용체는 박테리아 및 바이러스 손상에 대한 1차 방어를 제공한다. 이들 수용체는 박테리아 및 바이러스 생성물뿐만 아니라 염증유발 시토카인을 인식하고, 그에 의해 신호전달 캐스케이드를 개시하여, 궁극적으로 염증성 시토카인 예컨대 TNFα, IL6, 및 인터페론의 상향-조절을 일으킨다. 최근, 자가-생성 리간드 예컨대 핵산 및 염증의 생성물 예컨대 고-이동성 그룹 단백질 B1 (HMGB1) 및 최종 당화 산물(Advanced Glycated End-product) (AGE)이 선천성 면역계의 중요한 수용체인 톨-유사 수용체 (TLR)에 대한 리간드인 것이 명백해졌다 (O'Neill 2003, Kanzler et al., 2007, Wagner 2006). 이는 자가면역으로 인한 염증의 개시 및 영속화에서의 TLR의 역할을 입증한다.
인터류킨-1 수용체 연관 키나제 4 (IRAK4)는 선천성 면역의 조절에 수반되는 편재적으로 발현된 세린/트레오닌 키나제이다 (Suzuki & Saito 2006). IRAK4는 TLR 및 IL-1/18 수용체 패밀리의 구성원으로부터의 신호전달을 개시하는 역할을 한다. 마우스에서의 IRAK4의 키나제-불활성 녹-인 및 표적화된 결실은 TLR 및 IL-1 유도된 염증유발 시토카인의 감소를 유발한다고 보고되었다 (Kawagoe et al., 2007; Fraczek et al., 2008; Kim et al., 2007). IRAK4 키나제-사멸 녹-인 마우스는 또한 항원-유발-관절염 (AIA) 및 혈청 전이-유발 (K/BxN) 관절염 모델에서의 유발된 관절 염증에 저항성인 것으로 밝혀졌다 (Koziczak-Holbro 2009). 마찬가지로, IRAK4가 결핍된 인간은 또한 톨 리간드 및 IL-1에 의한 챌린지에 대해 무반응을 나타내는 것으로 보인다 (Hernandez & Bastian 2006). 그러나, IRAK4-널 개체의 면역결핍 표현형은 그람 양성 박테리아에 의한 챌린지에 좁게 제한되지만, 그람 음성 박테리아, 바이러스 또는 진균에 의해서는 그렇지 않다. 이 그람 양성 감수성은 또한 연령에 따라 감소하며, 이는 IRAK4의 부재 하에 선천성 면역에 대한 중복 또는 보상 메카니즘을 암시한다 (Lavine et al. 2007).
이들 데이터는 IRAK4 키나제 활성의 억제제가 최소의 면역억제 부작용을 가지면서 시토카인 유래된 자가면역 질환을 치료하는 데 치료 가치를 가질 것임을 나타낸다. 추가의 최근 연구는 IRAK4를 표적화하는 것이 다른 염증성 병리상태 예컨대 아테롬성동맥경화증 및 미만성 대 B-세포 림프종에 유용할 수 있음을 시사한다 (Rekhter et al., 2008; Ngo et al., 2011). 따라서, IRAK4 키나제 활성의 억제제는 자가면역, 염증, 심혈관 질환, 암, 및 대사 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 폭넓게 다양한 질환에 대한 잠재적 치료제이다. 추가의 정보에 대해서는 하기 참고문헌을 참조한다. N. Suzuki and T. Saito, Trends in Immunology, 2006, 27, 566. T. Kawagoe, S. Sato, A. Jung, M. Yamamoto, K. Matsui, H. Kato, S. Uematsu, O. Takeuchi and S. Akira, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1013. J. Fraczek, T. W. Kim, H. Xiao, J. Yao, Q. Wen, Y. Li, J.-L. Casanova, J. Pryjma and X. Li, Journal of Biological Chemistry, 2008, 283, 31697. T. W. Kim, K. Staschke, K. Bulek, J. Yao, K. Peters, K.-H. Oh, Y. Vandenburg, H. Xiao, W. Qian, T. Hamilton, B. Min, G. Sen, R. Gilmour and X. Li, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1025. M. Koziczak-Holbro, A. Littlewood-Evans, B. Pollinger, J. Kovarik, J. Dawson, G. Zenke, C. Burkhart, M. Muller and H. Gram, Arthritis & Rheumatism, 2009, 60, 1661. M. Hernandez and J. F. Bastian, Current Allergy and Asthma Reports, 2006, 6, 468. E. Lavine, R. Somech, J. Y. Zhang, A. Puel, X. Bossuyt, C. Picard, J. L. Casanova and C. M. Roifman, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2007, 120, 948. M. Rekhter, K. Staschke, T. Estridge, P. Rutherford, N. Jackson, D. Gifford-Moore, P. Foxworthy, C. Reidy, X.-d. Huang, M. Kalbfleisch, K. Hui, M.-S. Kuo, R. Gilmour and C. J. Vlahos, Biochemical and Biophysical Research Communications, 2008, 367, 642. O'Neill, L. A. (2003). "Therapeutic targeting of Toll-like receptors for inflammatory and infectious diseases." Curr Opin Pharmacol 3(4): 396. Kanzler, H et al., (2007) "Therapeutic targeting of innate immunity with toll-like receptor agonists and antagonists." Nature Medicine 13:552. Wagner, H. (2006) "Endogenous TLR ligands and autoimmunity" Advances in Immunol 91: 159. Ngo, V. N. et al., (2011) "Oncogenically active MyD88 mutations in human lymphoma" Nature 470: 115.
2015년 4월 3일에 화이자 인크(Pfizer Inc)에 의해 출원된 동시-계류 미국 특허 출원 14/678,114 및 2015년 8월 13일에 출원된 동시-계류 미국 가출원 62/204,521은 IRAK4 억제제를 기재하고, 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체를 제공한다.
Figure pct00001
여기서
X, X', Y 및 Y'는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; Z는 C 또는 N이고; 단 X, X', Z, Y 및 Y' 중 3개 이하는 N이고;
R1은 C1-C6알킬 또는 -(C1-C6알킬)n(C1-C6시클로알킬)이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 중수소, 할로겐, CN, OH, 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 니트릴, -(CH2)tNR8aR8b, -(CH2)t(6- 내지 10-원 아릴), 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)t(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 중수소, 할로겐, CN, OH, 히드록시C1-C6알킬, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되며; 여기서 알킬은 히드록실, 할로겐, CN 또는 C1-C3알콕시로 임의로 치환되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, OH, C1-C3 알콕시, 또는 CH2OR7이며, 여기서 R7은 R1과 함께 할로겐 또는 알킬로 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3-알콕시이며, 여기서 상기 알킬 또는 알콕시는 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH 또는 CN으로 임의로 치환되거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
R6은 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R5b 및 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, -S(O)2R9 또는 -C(O)R9이고;
R9는 C1-C6알킬, C1-C6시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
n은 0 또는 1이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화합물의 사용 방법, 화합물 및 다른 치료제를 이용하는 조합 요법 및 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제공한다.
특히, 본 발명의 화학식 I의 신규 비시클릭 키나제 효소 억제제 화합물은 암, 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 및/또는 염증 및 통증과 연관된 장애 및/또는 상태, 증식성 질환, 조혈 장애, 혈액 악성종양, 골 장애, 섬유증 질환 및/또는 장애, 대사 장애, 근육 질환 및/또는 장애, 호흡기 질환, 폐 장애, 유전적 발달 질환, 신경계 및 신경변성 질환 및/또는 장애, 만성 염증성 탈수초성 신경병증, 심혈관, 혈관 또는 심장 질환, 안과/안구 질환, 상처 복구, 감염 및 바이러스 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 질환 및/또는 장애의 영역에 유용한 IRAK4 억제의 치료적 역할을 갖는다. 따라서, IRAK4의 억제는 광범위한 미충족 필요에 걸쳐 다중 치료 적응증에 대한 잠재성을 가질 것이다.
본 발명은 본 발명의 예시적인 실시양태의 하기 상세한 설명 및 그 안에 포함된 실시예를 참조로 하여 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본 발명이 합성의 특정한 방법으로 제한되지 않으며, 이는 물론 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하기 위한 목적이며, 제한하고자 의도되는 것이 아니라는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 본 명세서 및 본 발명을 기재하는 첨부된 청구범위로부터 명백할 것이다. 청구범위에 의해 반드시 완전히 포착되지 않는 많은 본 발명의 특색이 존재한다. 그러나, 모든 이러한 신규 대상이 본 발명의 일부인 것으로 이해된다.
정의
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다.
용어 "약"은 그가 지칭하는 공칭 값의 플러스 또는 마이너스 10%의 근사치를 나타내는 상대적인 용어를 지칭하며, 한 실시양태에서 플러스 또는 마이너스 5%, 또 다른 실시양태에서 플러스 또는 마이너스 2%를 지칭한다. 본 개시내용의 분야에 대해, 이 근사치는 값이 보다 엄격한 범위를 요구하며 구체적으로 언급되지 않는 한 적절하다.
용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 한 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자; 및 또 다른 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 또 다른 실시양태에서 1 내지 3개의 탄소 원자. 이러한 치환기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸 (n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 포함), 펜틸, 이소아밀, 헥실 등을 포함한다. 적절한 경우, 알킬은 청구범위에 정의된 바와 같이 각각의 탄소에서 임의로 치환될 수 있다. 전형적인 치환은 플루오로, 클로로, OH, 시아노, 알킬 (임의로 치환됨), 시클로알킬 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에, 탄화수소 치환기 (즉, 알킬, 시클로알킬 등)에서의 탄소 원자의 수는 접두어 "Cx-Cy-" 또는 "Cx-y"에 의해 지시되며, 여기서 x는 치환기에서의 탄소 원자의 최소 수이고, y는 최대 수이다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6-알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 지칭한다. 추가로 예시하면, C3-C6-시클로알킬 또는 C3-6-시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화 시클로알킬을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 모 알칸의 동일하거나 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 언급된 수의 탄소 원자, 전형적으로 1-6개의 탄소 원자의 포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 디라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 적절한 경우 상기 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기 예컨대 플루오로, 클로로, 중양성자, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 메틸렌 (-CH2-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 2,2-디메틸렌, 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 2-메틸프로필렌, 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물이 C2-6알케닐 기를 함유하는 경우에, 화합물은 순수한 E (엔트게겐) 형태, 순수한 Z (주잠멘) 형태, 또는 그의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다.
"알킬리덴" 또는 "알케닐"은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된, 그의 유리 원자가가 이중 결합의 일부인 동일한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 알칸으로부터 형성된 2가 기를 지칭한다. 용어 알킬리덴은 또한 1개의 탄소 원자가 그의 2개의 인접한 탄소 중심 각각과 이중 결합을 갖는 "알렌", 예컨대, 예를 들어, 프로파디엔을 포함한다. 적절한 경우, 알케닐은 청구범위에 정의된 바와 같이 각각의 탄소에서 임의로 치환될 수 있고, 적절한 경우 상기 및 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기 예컨대 플루오로, 클로로, 듀테로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하여, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 이는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐이다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C2-6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 알키닐 라디칼을 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 적절한 경우, 알키닐은 청구범위에 정의된 바와 같이 각각의 탄소에서 임의로 치환될 수 있다. 전형적인 치환은 적절한 경우, 상기 및 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 듀테로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리로 이루어진 완전 수소화된 3 내지 10개의 탄소를 함유하는 비방향족 고리를 지칭한다. 따라서, 시클로알킬은 전형적으로 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리일 수 있다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 2 또는 3개의 고리가 함께 융합될 수 있으며, 예컨대 비시클로데카닐 및 데칼리닐이 있다. 용어 "시클로알킬"은 또한 가교 비시클로알킬 시스템 예컨대, 비시클로[2.2.1]헵탄 및 비시클로[1.1.1]펜탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬 기는 본원에 기재된 바와 같이, 적절한 경우, 상기 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 듀테로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 (N, O 또는 S로부터 선택됨) 및 3 내지 10개의 탄소 원자를 혼입시킨 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 모이어티를 의미한다. 헤테로시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 모이어티의 예는 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐술폭시드, 티아모르필리닐술폰, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬은 적절한 경우, 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기 예컨대 플루오로, 클로로, 듀테로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합으로의 용어 "헤테로알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 언급된 수의 탄소 원자, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 헤테로원자 S는 알킬 기가 분자의 나머지에 부착되는 위치를 포함한 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자는 연속적일 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 헤테로알킬 (상기 정의된 바와 같음)로부터 유래된 2가 기를 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 쇄 말단 중 어느 하나 또는 둘 다를 점유할 수 있다.
상호교환가능하게 사용될 수 있는 용어 "알콕시" 및 "알킬옥시"는 화학식 -OR의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같이, 산소 원자를 통해 결합된 직쇄 포화 알킬 또는 분지쇄 포화 알킬 모이어티이다. 알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 이러한 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3차 부톡시, 펜톡시 등이다.
용어 "아릴"은 1 또는 2개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족계를 의미하며, 여기서 이러한 고리는 융합될 수 있다. 고리가 융합될 경우, 고리 중 1개는 완전 불포화된 것이어야 하며, 융합된 고리(들)는 완전 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 완전 불포화될 수 있다. 용어 "융합된"은 제2 고리가 제1 고리와 공통으로 2개의 인접한 원자를 가짐으로써 (즉, 공유하여) 존재 (즉, 부착 또는 형성)하는 것을 의미한다. 용어 "융합된"은 용어 "축합된"과 동등하다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 비페닐, 벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-오닐, 2,3-디히드로-1H 인데닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐을 포함한다. 아릴은 적절한 경우, 상기 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기 예컨대 플루오로, 클로로, 듀테로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 원자 중 적어도 1개가 헤테로원자 (즉, 산소, 질소, 또는 황)이고, 나머지 고리 원자가 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로아릴 치환기의 예는 6-원 고리 치환기 예컨대 피리딜, 피라질, 피리미디닐, 및 피리다지닐; 및 5-원 고리 치환기 예컨대 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 기에 결합된 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는 헤테로원자 중 1개일 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자일 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 차례로 기 또는 치환기로 치환되는 경우에, 기 또는 치환기는 헤테로원자 중 1개에 결합될 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 피리딜 N-옥시드 및 피리딘 N-옥시드 고리를 함유하는 기를 포함한다.
추가의 예는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딘-2(1H)-오닐, 피리다진-2(1H)-오닐, 피리미딘-2(1H)-오닐, 피라진-2(1H)-오닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸릴 및 4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 적절한 경우, 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기 예컨대 플루오로, 클로로, 듀테로, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
단일-고리 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 예는 푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, 디히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티올릴, 옥사티올릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아옥사디아졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사디아졸릴 (옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 포함), 피라닐 (1,2-피라닐 또는 1,4-피라닐 포함), 디히드로피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 디아지닐 (피리다지닐, 피리미디닐, 피페라지닐 포함), 트리아지닐 (s-트리아지닐, as-트리아지닐 및 v-트리아지닐 포함), 옥사지닐 (2H-1,2-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 또는 2H-1,4-옥사지닐 포함), 이속사지닐 (o-이속사지닐 또는 p-이속사지닐 포함), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사티아지닐 (1,2,5-옥사티아지닐 또는 1,2,6-옥사티아지닐 포함), 옥사디아지닐 (2H-1,2,4-옥사디아지닐 또는 2H-1,2,5-옥사디아지닐 포함), 및 모르폴리닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 1 또는 2개의 고리를 갖는 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 이러한 고리는 융합될 수 있고, 여기서 융합된은 상기 정의된 바와 같다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티가 구체적 부착 지점을 나타내지 않고 상이한 고리 원자를 통해 지정된 기질에 결합되거나 또는 달리 부착되는 경우에, 모든 가능한 지점은 탄소 원자를 통하든지 또는, 예를 들어, 3가 질소 원자를 통하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐을 의미하는 등이다.
일부 경우에, 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 치환기 (즉, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬) 내의 원자의 수는 접두어 "x- 내지 y-원"에 의해 지시되며, 여기서 x는 치환기의 시클릭 모이어티를 형성하는 원자의 최소 수이고, y는 최대 수이다. 따라서, 예를 들어, "5- 내지 6-원 헤테로아릴"은 헤테로아릴의 시클릭 모이어티에 1개 이상의 헤테로원자를 포함한 5 내지 6개의 원자를 함유하는 헤테로아릴을 지칭한다. 본 발명에 대한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 염기성 질소 원자를 함유할 수 있으며 (예를 들어 알킬 아민 또는 헤테로사이클, 예컨대 피리딘 등), 이는 산화제 (예를 들어 MCPBA 및/또는 과산화수소)를 사용한 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, N-옥시드 (N→O 또는 -N+-O-) 유도체로 전환될 수 있는 모든 질소-함유 화합물은 본 발명의 일부이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 대사물이 화합물의 분해 및 제거의 자연적 생화학적 공정의 일부로서 형성될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 일부 화합물은 자연적으로 하기 도시된 바와 같이 화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물에서 또는 화학식 Ia의 화합물의 다른 영역에서 N-옥시드를 형성할 수 있다. 대사물, 예컨대 자연적 생화학적 공정의 일부로서 형성된 이들 또는 다른 것들은 본 발명의 범주 내에 있다.
Figure pct00002
치환기가 "독립적으로" 1개 초과의 가변기를 갖는 것으로 기재되는 경우, 치환기의 각 경우는 이용가능한 가변기의 목록으로부터 다른 것에 독립적으로 선택된다. 따라서 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
"환자" 또는 "대상체"는 온혈 동물 예컨대, 예를 들어, 기니 피그, 마우스, 래트, 저빌, 고양이, 토끼, 개, 소, 염소, 양, 말, 원숭이, 침팬지, 및 인간을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들, 및/또는 그를 사용하여 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 (i) 특정한 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정한 질환, 상태, 또는 장애의 1종 이상의 증상을 약화, 개선, 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 상태, 또는 장애의 1종 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 반전시키거나, 완화시키거나, 진행을 억제하거나, 진행을 지연시키거나, 발병을 지연시키거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 상기 정의되어 있는 "치료하는"과 같은 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 보조 및 신보조 치료를 포함한다. 의심을 피하기 위해, "치료"에 대한 본원에서의 언급은 치유적, 완화적 및 예방적 치료, 및 이러한 치료에 사용하기 위한 의약의 투여에 대한 언급을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I", "화학식 Ia", "화학식 IIa-IIy", "화학식 IIIa" 및 "화학식 IIIb"는 이하에서 "본 발명의 화합물(들)", "본 발명", 및 집합적으로 "화학식 I의 화합물"로 지칭될 수 있다. 따라서, 용어 "화학식 I의 화합물"은 화학식 Ia, IIa-IIy, IIIa 및 IIIb의 화합물을 포함한다. 이러한 용어는 또한 그의 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체, 호변이성질체 및 대사물을 포함하여, 화학식 I의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도에 비의존적으로 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 의존적일 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선 (
Figure pct00003
), 쐐기형 실선 (
Figure pct00004
), 또는 쐐기형 점선 (
Figure pct00005
)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 그 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 구체적 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 오직 제시된 입체이성질체만이 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물이 1개 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 이들 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서, 또는 라세미체 및 그의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물 내의 1개 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용, 및 동일한 화합물 내의 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재한다는 것을 나타내는 것으로 의도된다.
화학식 I의 입체이성질체는 1종 초과 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 포함하여, 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체, 및 호변이성질체; 및 그의 혼합물 (예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함한다. 또한, 반대이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기 부가염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
본 발명의 화합물의 일부, 예컨대 23, 27 및 66은 호변이성질현상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 23에 의해 예시된 화합물은 피롤리딘-2-온 형태 (실시예 23) 및 5-히드록시-3,4-디히드로-2H-피롤 형태 (실시예 23a)를 포함한 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 화학식 I의 화합물의 범주 및 본 발명의 범주 내에 포함된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 대다수의 실시예가 호변이성질현상을 나타낼 수 있고 화학식 I, Ia, IIa-IIy, IIIa 및 IIIb의 화합물의 범주 내임을 이해하고 인식할 것이다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 1종의 호변이성질체가 우세하다. 1종의 호변이성질체가 기재될 수 있지만, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 그의 염의 모든 호변이성질체를 포함한다. 호변이성질체의 예는 실시예 32 및 32a에 의해 기재된다.
Figure pct00006
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 등몰량으로 거울상이성질체 둘 다를 함유하는 1종의 균질한 형태의 결정이 생성되는 상기 언급된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 등몰량으로 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 2종의 형태의 결정이 생성되는 라세미 혼합물 또는 집성체이다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유래된 염 형태로 사용될 수 있다. 특정한 화합물에 따라, 화합물의 염은 염의 물리적 특성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서의 증진된 제약 안정성, 또는 물 또는 오일 중에서의 바람직한 용해도 중 하나 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제, 및/또는 분해에서 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 (예를 들어, 시험관내 맥락에서 사용되는 것과 대조적으로) 환자에게 투여되는 것으로 의도되는 경우에, 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물을 일반적으로 인간 소비에 적합하다고 간주되는 음이온인 산 또는 양이온인 염기와 조합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 더 큰 그의 수용해도 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 의약에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성 "제약상 허용되는 염"이다. 용어 "제약상 허용되는 염"에 포괄되는 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다.
가능한 경우에 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 플루오린화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 술폰산 및 황산, 및 유기 산 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로 예를 들어, 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산, 및 술폰산 부류를 포함한다.
적합한 유기 산의 구체적 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트 (파모에이트), 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 판토테네이트, 톨루엔술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 술파닐레이트, 시클로헥실아미노술포네이트, 알게네이트, β-히드록시부티레이트, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트, 및 운데카노에이트를 포함한다.
게다가, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예를 들어 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올라민, 트로메타민 및 아연 염을 포함한 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
유기 염은 2급, 3급 또는 4급 아민 염, 예컨대 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 작용제 예컨대 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다.
한 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 소위 "전구약물"이 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 그 자체로는 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체가 신체 내로 또는 신체 상에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해, 목적 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어, 화학식 Ia 중 임의의 것의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 "프로-모이어티"로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 Ia에 언급된 것들과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 대해 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 생성된 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 청구범위에 청구된 바와 같은 본 발명의 화합물은 구체적으로 듀테로 또는 중수소로의 치환을 규정할 수 있다. 모두 상호교환가능하게 사용되는 용어 중양성자, 중양성자 또는 중수소의 치환기에서의 부재는 듀테로를 제외하는 것을 암시하지 않을 것이다.
동위원소 표지된 본 발명의 화학식 Ia의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여, 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본원에 확인된 모든 특허 및 공개는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물
한 실시양태에서, 상기 및 본원에 보다 자세히 기재된 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체에 관한 것이다.
Figure pct00007
여기서
X, X', Y 및 Y'는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; Z는 C 또는 N이고; 단 X, X', Z, Y 및 Y' 중 3개 이하는 N이고;
R1은 C1-C6알킬 또는 -(C1-C6알킬)n(C1-C6시클로알킬)이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 중수소, 할로겐, CN, OH, 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 니트릴, -(CH2)tNR8aR8b, -(CH2)t(6- 내지 10-원 아릴), 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)t(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 중수소, 할로겐, CN, OH, 히드록시C1-C6알킬, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되며; 여기서 알킬은 히드록실, 할로겐, CN 또는 C1-C3알콕시로 임의로 치환되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, OH, C1-C3 알콕시, 또는 CH2OR7이며, 여기서 R7은 R1과 함께 할로겐 또는 알킬로 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3-알콕시이며, 여기서 상기 알킬 또는 알콕시는 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH 또는 CN으로 임의로 치환되거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
R6은 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R5b 및 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, -S(O)2R9 또는 -C(O)R9이고;
R9는 C1-C6알킬, C1-C6시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
n은 0 또는 1이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고, Z가 C이고, X', Y 및 Y'가 CH인; 대안적으로, X'가 N이고, Z가 C이고, X, Y 및 Y'가 CH인; 대안적으로, X, X', Z, Y 및 Y'가 CH인; 대안적으로, Y가 N이고, Z가 C이고, X, X' 및 Y'가 CH인; 대안적으로, Z가 C이고, X 및 Y'가 N이고, X' 및 Y가 CH인; 대안적으로, Z가 C이고, Y'가 N이고, Y, X, 및 X'가 CH인; 대안적으로, X 및 Z가 N, C이고, X', Y 및 Y'가 CH인; 대안적으로, X' 및 Z가 N이고, Z가 C이고, X, Y 및 Y'가 CH인; 대안적으로, Z 및 Y'가 N이고, Y, X 및 X'가 CH인; 대안적으로, Y 및 Z가 N이고, X, X' 및 Y'가 CH인; 대안적으로, Z가 N이고, X, X', Y 및 Y'가 CH인 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기에 의해 도시된 바와 같은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj, IIk, IIl, IIm, IIn, IIo, IIp, IIq, IIr, IIs, IIt, IIu, IIv, IIw, IIx 또는 IIy의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
;
여기서
R1은 C1-C6알킬 또는 -(C1-C6알킬)n(C1-C6시클로알킬)이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 중수소, 할로겐, CN, OH, 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
R2는 수소이고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 니트릴, -(CH2)tNR8aR8b, -(CH2)t(6- 내지 10-원 아릴), 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)t(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 중수소, 할로겐, CN, OH, 히드록시C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, OH, C1-C3 알콕시, 또는 CH2OR7이며, 여기서 R7은 R1과 함께 할로겐 또는 알킬로 임의로 치환된 C1-C4알킬렌이고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3-알콕시이며, 여기서 상기 알킬 또는 알콕시는 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH 또는 CN으로 임의로 치환되거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
R6은 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R5b 및 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, -S(O)2R9 또는 -C(O)R9이고;
R9는 C1-C6알킬, C1-C6시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
n은 0 또는 1이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 C1-C6알킬이고; R2는 수소이고; R3은 수소, 중수소, -(CH2)tNR8aR8b, -(CH2)t(6- 내지 10-원 아릴), 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)t(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 중수소, 할로겐, CN, OH, 히드록시C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
R6은 수소이고; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, -S(O)2R9 또는 -C(O)R9이고; R9는 C1-C6알킬, C1-C6시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 히드록시에 의해 임의로 치환되고; t는 0 또는 1이다.
또 다른 실시양태에서, R3의 아릴 및 헤테로아릴은 1 또는 2개의 C1-C6알킬 또는 C1-C6히드록시알킬에 의해 임의로 치환된 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택되고; R3은 수소, 중수소 또는 -(CH2)tNR8aR8b이고; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 -S(O)2R9이고; R9는 C1-C6알킬, C1-C6시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 히드록시에 의해 임의로 치환되고; t는 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure pct00011
로부터 선택되는 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체에 관한 것이며,
여기서 R1은 중수소 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C3알킬이고; R2는 수소이고; R3은 수소, 중수소, -NH2, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 중수소, 할로겐, CN, OH 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되고; R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 플루오린 또는 OH이고; R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3-알콕시이며, 여기서 상기 알킬 또는 알콕시는 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH 또는 CN으로 임의로 치환되거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고; R6은 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R5b 및 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, -S(O)2R9 또는 -C(O)R9이고; R9는 C1-C6알킬, C1-C6시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 히드록시에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 수소, -NH2, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 옥사졸릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 C1-C3알킬에 의해 임의로 치환되고; R4a는 수소 또는 플루오린이고; R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고; R6은 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 플루오린이다 (또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 염의 호변이성질체). 추가 측면에서, R4a는 플루오린이고 R4b는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 표 1의 화합물 및 본원에 예시된 것들; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 염의 호변이성질체에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 합성 반응식 및/또는 제조예에 기재된 중간체 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 반응식 및 제조예 섹션에 상세화된 바와 같이, 본원에 기재된 중간체 화합물의 합성 공정 및 제조에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 반응식 및 제조예 섹션에 상세화된 바와 같이, 표 1 또는 3의 화합물의 합성 공정 및 제조에 관한 것이다.
IRAK4 적응증
본 발명의 화합물은 또한 IRAK 효소에 의해 매개되거나 또는 달리 이와 연관된 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하며; 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
질환은 하기 부류 중 1종일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다: 자가면역 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 대사 질환, 감염-기반 질환, 외상 또는 조직-손상 기반 질환, 섬유화 질환, 유전 질환, IL1 경로의 과다-활성에 의해 유발된 질환, 심혈관 질환, 혈관 질환, 심장 질환, 신경계 질환, 신경변성 질환, 호흡기 질환, 폐 질환, 기도 질환, 신질환, 피부 및/또는 피부과 질환, 간 질환, 위장 질환, 구강 질환, 통증 및 감각 질환, 조혈 질환, 관절 질환, 근육 질환, 골 질환, 및 안과 및/또는 안구 질환.
구체적 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 전신 홍반성 루푸스 (및 초래되는 합병증), 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 천식, 사구체 신염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 강직성 척추염, 베체트병, 루푸스 신염, 경피증, 전신 경피증, 제1형 또는 소아 발병 당뇨병, 범발성 탈모증, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 항인지질 항체 증후군, 악성 빈혈의 위축성 위염, 자가면역 탈모증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 혈소판감소증, 수포성 유천포창, 샤가스병, 복강 질환, 만성 간염, 코간 증후군, 피부근염, 자궁내막증, 굿패스쳐 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토병 (또는 하시모토 갑상선염), 용혈성 빈혈, 화농성 한선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 간질성 방광염, 막성 사구체병증, 반상경피증, 중증 근무력증, 기면증, 천포창, 악성 빈혈, 결절성 다발동맥염, 다발근염, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 정신분열증, 교감신경성 안염, 전신 경화증, 측두 동맥염, 갑상선염, 혈관염, 백반증, 외음부통, 베게너 육아종증, 수장족저 각피증, 전신-발병 소아 특발성 관절염 (SJIA), 또는 본원의 개별 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 염증성 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환, 기도 과민반응, 낭성 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군, 부비동염, 비염, 치은염, 아테롬성동맥경화증, 만성 전립선염, 사구체 신염, 궤양성 결장염, 포도막염, 치주 질환, 또는 본원의 개별 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 통증 상태는 염증성 통증, 외과적 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상후 손상, 과민성 장 증후군과 연관된 통증, 통풍, 본 명세서 내에 열거된 다른 적응증 중 임의의 것과 연관된 통증, 또는 본원의 개별 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 호흡기, 기도 및 폐 상태는 천식 (만성, 후기, 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지를 포괄할 수 있음), 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증, 폐동맥 고혈압, 낭성 섬유증, 간질성 폐 질환, 급성 폐 손상, 사르코이드증, 알레르기성 비염, 만성 기침, 기관지염, 재발성 기도 폐쇄, 기종, 또는 기관지연축, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 위장 (GI) 장애는 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세 IBS, GI 팽만과 연관된 통증, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 알레르기성 질환은 아나필락시스, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 두드러기, 혈관부종, 알레르기성 천식, 음식물, 약물, 곤충 교상, 화분에 대한 알레르기 반응, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 감염-기반 질환은 패혈증, 패혈성 쇼크, 바이러스성 질환, 말라리아, 라임병, 안구 감염, 결막염, 휘플병, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 외상 및 조직 손상-기반 상태는 신장 사구체 손상, 재관류 손상 (예를 들어 심장, 신장, 폐에 대한), 척수 손상, 조직 반흔형성, 조직 유착, 조직 복구, 이식 거부 (예를 들어 심장, 폐, 골수, 연골, 각막, 신장, 사지, 간, 근육, 근모세포, 췌장, 췌장섬, 피부, 신경, 소장, 기관에 대한), 과민증, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 섬유화 질환은 특발성 폐 섬유증, 간 섬유증, 신섬유증, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
IL1 경로의 과다-활성에 의해 유발되는 것으로 여겨지는 구체적 질환은 크리오피린-연관 주기성 증후군, 근염, 및 하기 종설논문: C. A. Dinarello, A. Simon and J. W. M. van der Meer, Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases, Nat Rev Drug Discov, 2012, 11(8), 633-652, http://dx.doi.org/10.1038/nrd3800 및 그에 함유된 보충 정보에 포함된 적응증, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 안과/안구 질환은 포도막염, 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 황반 부종, 각결막염, 베체트병과 연관된 포도막염, 춘계 결막염, 각막염, 수정체-유발 포도막염, 포진성 각막염, 원추 각막염, 각막 상피 이영양증, 안구 천포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브스 안병증, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 건성 각결막염, 플릭테뉼, 홍채모양체염, 교감신경성 안염, 알레르기성 결막염, 안구 신생혈관화, 안구 건조 증후군, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 관절, 근육 및 골 장애는 골관절염, 골다공증, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 손의 미란성 골관절염, 관절섬유증/외상성 무릎 손상, 전방 십자 무릎 인대 파열, 재발성 다발연골염, 재발성 다초점성 골수염, 마지드 증후군, 강직성 척추염, 요추골의 통풍, 항신테타제 증후군, 특발성 염증성 근병증, 관절 연골석회증, 전신-발병 소아 특발성 관절염 (SJIA), 통풍 및 피로포스페이트 결정 관절염, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 피부/피부과 질환은 건선, 아토피성 피부염, 피부 루푸스, 여드름, 피부근염, 습진, 소양증, 경피증, 스위트 증후군/호중구성 피부병, 호중구성 지방층염, 말단피부염 (농포성 건선의 형태), 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 신질환은 급성 신장 손상 (AKI) (패혈증-AKI, 관상 동맥 우회로 이식-AKI, 심장 수술-AKI, 비-심장 수술-AKI, 이식 수술-AKI, 시스플라틴-AKI, 조영제/영상화제 유발된-AKI), 사구체신염, IgA 신병증, 초승달 GN, 루푸스 신염, HIV 연관 신병증, 막성 신병증, C3 사구체병증, 고밀도 침착 질환, ANCA 혈관염, 당뇨병성 신병증, 용혈성-요독성 증후군, 비정형 용혈성-요독성 증후군, 신증후군, 신염성 증후군, 고혈압성 신경화증, ApoL1 신병증, 초점성 분절성 사구체경화증, 알포트 증후군, 판코니 증후군, 결정 신병증, 신석증, 신증후군, 신장 이식 거부, 아밀로이드증, SJIA에서의 사구체신염, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 유전 질환은 가족성 지중해열 (FMF), CAPS (FCAS, 머클-웰스 증후군, NOMID/CINCA), CAPS에서의 남성 불임증, NLRP12 자가염증성 증후군, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 조혈 질환은 용혈성 빈혈, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 간 질환은 간 섬유증, 간 경변증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 구강 질환은 치은염, 치주 질환, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 대사 질환은 제2형 당뇨병 (및 초래되는 합병증), 통풍 및 고요산혈증, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 비만, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 양성 또는 악성 종양, 고형 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 골 또는 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종, 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 두경부의 종양, 표피 과다증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 선종, 선암종, 각화극세포종, 표피양 암종, 대세포 암종, 비소세포 폐 암종, 림프종, 호지킨 및 비-호지킨, 유방 암종, 여포성 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 무통성 다발성 골수종의 훈소, 또는 혈액 악성종양 (백혈병, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), ABC DLBCL, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 혈관내 대 B-세포 림프종 포함), 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증으로부터 선택되는 증식성 질환의 치료에 유용하다.
심혈관 상태는 관상동맥 심장 질환, 급성 관상동맥 증후군, 허혈성 심장 질환, 원발성 또는 재발성 심근경색, 속발성 심근경색, 비-ST 절편 상승 심근경색, 또는 ST 분절 상승 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 협심증, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전 (예컨대 울혈성 심부전), 확장기 기능장애 (예컨대 좌심실 확장기 기능장애, 확장기 심부전, 및 확장기 충만 장애), 수축기 기능장애 (예컨대 감소된 박출 계수를 갖는 수축기 심부전), 혈관염, ANCA 혈관염, 심근경색-후 심장 재형성 심방 세동, 부정맥 (심실성), 허혈, 비대성 심근병증, 심장 돌연사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 좌심실 비대, 박출 계수 감소, 심장성 병변, 혈관벽 비대, 내피 비후, 관상 동맥의 섬유소성 괴사, 역 재형성, 졸중 등, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 (a) 인공 판막 또는 다른 임플란트, (b) 유치 카테터, (c) 스텐트, (d) 심폐 우회로, (e) 혈액투석, 또는 (f) 혈액이 혈전증을 촉진시키는 인공 표면에 노출되는 다른 절차로부터 초래되는 혈전증이 포함된다. 혈전증이 폐쇄 (예를 들어, 우회술 후) 및 재폐쇄 (예를 들어, 경피 경관 관상 동맥성형술 동안 또는 그 후)를 포함한다는 것이 주목된다.
제2형 당뇨병의 심혈관 합병증은 염증과 연관되고, 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 당뇨병성 합병증 예컨대 대혈관 질환, 고혈당증, 대사 증후군, 글루코스 내성 장애, 고요산혈증, 글루코스뇨, 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 비만, 이상지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 및 인슐린 저항성 증후군, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
질환에 대한 선천성 면역 및 염증의 연결은 신경염증성 및 신경변성 상태에서 입증되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 인간을 포함한 포유동물에서의 신경염증성 및 신경변성 상태 (즉, 장애 또는 질환) 예컨대 다발성 경화증, 편두통; 간질; 알츠하이머병; 파킨슨병; 뇌 손상; 졸중; 뇌혈관 질환 (뇌 동맥경화증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 및 뇌 저산소증-허혈 포함); 인지 장애 (기억상실, 노인성 치매, HIV 연관 치매, 알츠하이머 연관 치매, 헌팅톤 연관 치매, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, 약물 관련 치매, 섬망, 및 경도 인지 장애 포함); 정신 박약 (다운 증후군 및 유약 X 증후군 포함); 수면 장애 (과다수면, 일주기 리듬 수면 장애, 불면증, 사건수면, 및 수면 박탈 포함) 및 정신 장애 (예컨대 불안 (급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박 장애 포함); 인위성 장애 (급성 환각성 조증 포함); 충동 조절 장애 (강박 도박 및 간헐성 폭발 장애 포함); 기분 장애 (제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 조증, 혼합형 정동 상태, 주요 우울증, 만성 우울증, 계절성 우울증, 정신병적 우울증, 및 산후 우울증 포함); 정신운동 장애; 정신병적 장애 (정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형, 및 망상 장애 포함); 약물 의존 (마약 의존, 알콜중독, 암페타민 의존, 코카인 중독, 니코틴 의존, 및 약물 금단 증후군 포함); 섭식 장애 (식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 과식증, 및 냉식증 포함); 및 소아 정신 장애 (주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 행동 장애, 및 자폐증 포함), 근영양성 측면 경화증, 만성 피로 증후군, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증의 치료에 사용하도록 지시된다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 상태를 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 이러한 경로에 적합한 제약 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여된다. 의학적 상태의 진행을 치료하는 데 요구되는 화합물의 치료 유효 용량은 의약 기술분야에서 익숙한 전임상 및 임상 접근법을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인된다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 협측 또는 설하 투여는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접적으로 들어가게 함으로써 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로, 또는 내부 기관 내로 직접적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 바늘-무함유 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 즉, 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접적으로 투여될 수 있다.
화합물 및/또는 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투여 요법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정한 화합물의 활성을 포함한 다양한 인자에 기초한다. 따라서 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있다. 1일에 kg 체중당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 정도의 투여량 수준이 상기 나타낸 상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량 (단일 또는 분할 용량으로 투여됨)은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서는 약 0.5 내지 약 30 mg/kg (즉, kg 체중당 본 발명의 화합물 mg)이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하기 위해 이러한 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다. 많은 경우에, 화합물의 투여는 1일에 복수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이다. 전형적으로 1일당 다중 용량은 원하는 경우에 총 1일 용량을 증가시키는 데 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또 다른 실시양태에서, 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 정맥내로, 용량은 일정 비율 주입 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체는 포유동물 대상체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 포유동물 태아를 포괄한다. 한 실시양태에서, 인간은 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 어느 하나의 성별일 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 언급된 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 언급된 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 화합물 자체로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 더 큰 그의 수용해도 때문에 의학적 적용에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체와 함께 제공되는 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체, 또는 이들 둘 다일 수 있고, 단위-용량 조성물, 예를 들어 0.05 중량% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 제약 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은 예를 들어, 경구로, 직장으로, 비경구로, 또는 국소로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는 예를 들어, 각각이 미리 결정된 양의 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 함유하는 이산 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지, 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대, 예를 들어, 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 예를 들어, 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들어, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제), 및/또는 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제, 및/또는 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는 예를 들어 경피 투여 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여를 위한 조성물은 또한 예를 들어, 국소 겔, 스프레이, 연고, 및 크림을 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우에, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있고; 예를 들어, 문헌 [J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제제는 예를 들어, 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생체분해성 (예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생체분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈, 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체 예컨대 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어, 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 환자에 의해 압착 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액 형태로, 또는 적합한 추진제를 사용하는 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물로서 편리하게 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태로 (단독으로, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 또는 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저), 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는 예를 들어, 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대체물이 사용될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 널리 공지된 제약 기술 중 임의의 것, 예컨대 효과적인 제제화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제화 및 투여 절차와 관련된 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 표준 참고서에 기재되어 있다. 약물의 제제화는 예를 들어, 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 상태 또는 질환 상태의 치료에서 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)는 동시에 (동일한 투여 형태로 또는 개별 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
2종 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가적으로, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 동일한 시점이지만 상이한 해부 부위에 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공동-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여된"은 화합물이 조합으로 투여되는 것을 의미한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물에서 제공된 바와 같은 IRAK 억제제 화합물 및 1종 이상의 추가의 제약 활성제(들)의 조합물의 사용을 포함한다. 활성제의 조합물이 투여되는 경우에, 이들은 순차적으로 또는 동시에, 개별 투여 형태로 또는 단일 투여 형태로 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 소정량의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 작용제; (b) 제2 제약 활성제; 및 (c) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료되는 포유동물에 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동시에, 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하기에 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 예방 및 치료 방법은 조합 작용제의 사용을 포함한다.
조합 작용제는 인간을 포함한 포유동물에게 치료 유효량으로 투여된다. "치료 유효량"은 포유동물에게 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합되어 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 양이 목적 질환/상태 예를 들어, 염증성 상태 예컨대 전신 홍반성 루푸스를 치료하는 데 효과적인 것을 의미한다. 또한, 루푸스의 치료에 유용한 치료제에 대해서는 문헌 [T. Koutsokeras and T. Healy, Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3), 173-174]을 참조한다.
특히, 본 발명의 화합물은 하기 치료제와 함께 투여될 수 있는 것으로 고려된다:
비-선택적 COX1/2 억제제 예컨대 피록시캄, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 이부프로펜, 에토돌락 (로딘(Lodine)), 메파남산, 술린닥, 아파존, 피라졸론 (예컨대 페닐부타존), 살리실레이트 (예컨대 아스피린); 선택적 COX2 억제제 예컨대: 셀레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 발데콕시브, 멜록시캄을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID);
메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클레소니드 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우라노핀, 술파살라진, 소듐 아우로티오말레이트, 시클로스포린, 아자티오프린, 크로몰린, 히드록시카르바미드, 레티노이드, 푸마레이트 (예컨대 모노메틸 및 디메틸 푸마레이트), 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 테리플루노미드, 수플라타스트 토실레이트, 미코페놀레이트 모페틸 및 시클로포스파미드, 라퀴니모드, 보클로스포린, PUR-118, AMG 357, AMG 811, BCT197을 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역조정제 및/또는 항염증제;
히드록시클로로퀸 (플라퀘닐(Plaquenil)) 및 클로로퀸 (아랄렌(Aralen)), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)), 메토트렉세이트 (류마트렉스(Rheumatrex)), 아자티오프린 (이뮤란(Imuran)), 메살라민 (아사콜(Asacol)) 및 술파살라진 (아줄피딘(Azulfidine))을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항말라리아제;
플라질(Flagyl) 또는 시프로플록사신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항생제;
인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 및 에타네르셉트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-TNFα 작용제;
리툭시맙, 오크렐리주맙, 오파투무맙 및 PF-05280586을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-CD20 작용제;
항설사제, 예컨대 디페녹실레이트 (로모틸(Lomotil)) 및 로페라미드 (이모듐(Imodium));
담즙산 결합제, 예컨대 콜레스티라민, 알로세트론 (로트로넥스(Lotronex)) 및 루비프로스톤 (아미티자(Amitiza));
완하제, 예컨대 마그네시아유(Milk of Magnesia), 폴리에틸렌 글리콜 (미라락스(MiraLax)), 둘코락스(Dulcolax), 코렉톨(Correctol) 및 세노코트(Senokot), 및 항콜린제 또는 진정제 예컨대 디시클로민 (벤틸(Bentyl));
아바타셉트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 T 림프구 활성화 억제제;
아나킨라, 릴로나셉트, 카나키누맙, 게보키주맙, MABp1 및 MEDI-8968을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-IL1 치료제;
베타메타손, 프레드니손, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손, 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 플루오시노니드, 데스옥시메타손, 메틸프레드니솔론 또는 PF-04171327을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 경구로, 흡입에 의해, 주사에 의해, 국소로, 직장으로, 안구 전달에 의해 투여될 수 있는 글루코코르티코이드 수용체 조정제;
술파살라진 및 메살라진을 포함하나 이에 제한되지는 않는 아미노살리실산 유도체;
나탈리주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-α4 인테그린 작용제;
프로필헥시드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린 또는 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 α1- 또는 α2-아드레날린성 효능 작용제;
메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는 β-아드레날린성 효능제;
이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 아클린디늄 브로마이드, 글리코피롤레이트, 피렌제핀 또는 텔렌제핀을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항콜린제;
하기 참고문헌 [Y. Mushtaq, The COPD pipeline, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(4), 253-254. http://dx.doi.org/10.1038/nrd425]에 포함된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 흡입 장기 작용 베타-효능제, 장기 작용 무스카린성 길항제 및 장기 작용 코르티코스테로이드;
5-LO 억제제 (예컨대 질류톤), FLAP 길항제 (예컨대 벨리플라폰, 피보플라폰), LTD4 길항제 (예컨대 몬테루카스트, 자피르루카스트 또는 프란루카스트)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 류코트리엔 경로 조정제;
세티리진, 로라티딘, 데스로라티딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 또는 클로르페니라민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 H1 수용체 길항제;
아프레밀라스트, 로플루밀라스트 또는 AN2728을 포함하나 이에 제한되지는 않는 PDE4 억제제;
파리칼시톨을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비타민 D 수용체 조정제;
푸마레이트, 술푸로판 및 바르독솔론 메틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는 Nrf2 경로 활성화제;
RAR-관련 고아 수용체 (ROR) 패밀리의 조정제, 특히 RORg;
CCR2 길항제 (예컨대 CCX140, BMS-741672, PF-4634817, CCX-872, NOX-E36), CCR2/5 길항제 (예컨대 PF-4634817), CCR9 (예컨대 베르시르논, CCX507), CCR1 조정제, CCR4 조정제, CCR5 조정제, CCR6 조정제, CXCR6 조정제, CXCR7 조정제) 및 CXCR2 조정제 (예컨대 다니릭신, AZD5069)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 케모카인 수용체의 조정제 및/또는 길항제;
프로스타시클린을 포함하나 이에 제한되지는 않는 프로스타글란딘;
실데나필, PF-489791, 바르데나필 및 타달라필을 포함하나 이에 제한되지는 않는 PDE5 억제제;
보센탄, 암브리센탄, 스파르센탄, 아트라센탄, 지보텐탄 및 마시텐탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는 엔도텔린 수용체 길항제;
리오시구아트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제;
인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b를 포함하나 이에 제한되지는 않는 인터페론;
핑골리모드 및 포네시모드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조정제;
C5aR 길항제 (예컨대 CCX168, PMX-53, NN8210), C5 억제제 (예컨대 에쿨리주맙), 보체 인자 B 및 D의 억제제, MASP2의 억제제 (예컨대 OMS-721) 및 ARC-1905를 포함하나 이에 제한되지는 않는 보체 경로의 억제제;
데세르노티닙, 세르둘라티닙, JTE-052, 룩솔리티닙, 토파시티닙, 바리시티닙, 페피시티닙, GLPG-0634, INCB-47986, INCB-039110, PF-04965842, XL-019, ABT-494, R-348, GSK-2586184, AC-410, BMS-911543 및 PF-06263276을 포함하나 이에 제한되지는 않는 야누스 키나제 (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 중 1종 이상)의 억제제;
비장 티로신 키나제 (SYK) 억제제, p38 MAP 키나제 억제제 (예컨대 PF-3715455, PH-797804, AZD-7624, AKP-001, UR-13870, FX-005, 세마피모드, 펙스메티닙, ARRY-797, RV-568, 딜마피모드, 랄리메티닙), PI3K 억제제 (예컨대 GSK-2126458, 필라랄리십, GSK-2269557), PI3Kg 및/또는 PI3Kd 억제제 (예컨대 CAL-101/GS-1101, 두벨리십), JNK 억제제, ERK1 및/또는 2 억제제, IKKb 억제제, BTK 억제제, ITK 억제제, ASK1 억제제 (예컨대 GS-4997), PKC 억제제 (예컨대 소트라스타우린), TrkA 길항제 (예컨대 CT-327), MEK1 억제제 (예컨대 E6201)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 항염증 또는 면역조정 키나제의 억제제;
미엘로퍼옥시다제 억제제 (예컨대 AZD-3241), NOX4 및 다른 NOX 효소 (예컨대 GKT-137831) 및 N-아세틸 시스테인을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항산화제;
메폴리주맙, 레슬리주맙 및 벤랄리주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL5의 억제제;
파스콜리주맙, 알트라킨셉트 및 피트라킨라를 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL4의 억제제;
트랄로키누맙, 안루킨주맙 및 레브리키주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL13의 억제제;
토실리주맙, 올로키주맙, 실툭시맙, PF-4236921 및 시루쿠맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-IL6 작용제;
세쿠키누맙, RG-7624, 브로달루맙 및 익세키주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL17/IL17R의 억제제/길항제;
틸드라키주맙, 구셀쿠맙, MEDI2070 및 AMG 139를 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL12 및/또는 IL23의 길항제;
AMG 282를 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL33의 억제제;
MEDI-528을 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL9의 억제제;
MT203을 포함하나 이에 제한되지는 않는 GM-CSF의 억제제;
트레갈리주맙 및 리게리모드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-CD4 작용제;
AZD-1981을 포함하나 이에 제한되지는 않는 CRTH2 길항제;
벨리무맙, 타발루맙, 블리시비모드, 및 아타시셉트를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 종종 SLE를 갖는 환자에서 증가되는 단백질인 B 림프구 자극인자 (BLYS; 또한 BAFF로도 알려짐)의 억제제;
에프라투주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 CD22-특이적 모노클로날 항체;
시팔리무맙 및 론탈리주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 인터페론-α의 억제제;
MEDI-546을 포함하나 이에 제한되지는 않는 제I형 인터페론 수용체의 억제제;
SM-101을 포함하나 이에 제한되지는 않는 FcγRIIB 효능제;
INV-103을 포함하나 이에 제한되지는 않는 열 쇼크 단백질 10 (Hsp10, 또한 샤페로닌 10 또는 EPF로도 알려짐)의 변형된 및/또는 재조합 버전;
BIIB-023, 에나바투주맙, 및 RG-7212를 포함하나 이에 제한되지는 않는 TNF 슈퍼패밀리 수용체 12A (TWEAK 수용체)의 억제제;
알로푸리놀, 벤즈브로마론, 페북소스타트, 토피록소스타트, 티소퓨린 및 이노시톨을 포함하나 이에 제한되지는 않는 크산틴 옥시다제의 억제제;
레시누라드, RDEA 3170, UR1102 및 레보토피스팜을 포함하나 이에 제한되지는 않는 URAT1 (또한 SLC22A12로도 알려짐)의 억제제;
콜키신, 페글로타카제, 벤즈아이오다론, 이소브로민디온, BCX4208 및 아르할로페네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 통풍 및/또는 요산 수준의 저하를 위한 추가의 치료제;
TLR7, TLR8, TLR9 (예컨대 IMO-8400, IMO-3100, DV-1179), TLR2 및/또는 TLR4 (예컨대 VB-201, OPN-305) 중 1종 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 톨-유사 수용체 (TLR)의 억제제;
TLR7 (예컨대 GSK2245035, AZD8848), TLR9 (예컨대 AZD1419)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 TLR의 효능제;
SRT2104를 포함하나 이에 제한되지는 않는 SIRT1의 활성화제;
CF101을 포함하나 이에 제한되지는 않는 A3 수용체 효능제;
IDP-118, LAS41004, LEO 80185, LEO 90100, PH-10, WBI-1001, CNT01959, BT-061, 심지아, 우스테키누맙, MK-3222/SCH 900222, ACT-128800, AEB071, 알리트레티노인, ASP015K, Apo805K1, BMS-582949, FP187, 헥토랄 (독세르칼시페롤), LEO 22811, Ly3009104 (INCB28050), 칼시포트리엔 폼 (STF 115469), 토파시티닙 (CP-690,550), M518101 및 시클로소르브(CycloPsorb)™를 포함하나 이에 제한되지는 않는 건선의 치료에 사용하는 다른 작용제;
피르페니돈, LOXL2의 억제제 (예컨대 심투주맙), FT-011, 에피레귤린 및/또는 TGFα의 조정제 (예컨대 LY-3016859), TGFβ의 조정제 (예컨대 LY-2382770, 프레솔리무맙)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항섬유화제;
GSK1278863, FG-2216, ASP-1517/FG-4592, AKB-6548, JTZ-951, BAY-85-3934 및 DS-1093을 포함하나 이에 제한되지는 않는 프롤릴 히드록실라제 억제제;
GSK3196165 (MOR103), PD-0360324 및 마브릴리무맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자의 억제제;
PF-00547659 및 MEDI7183 (아브릴루맙)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 MAdCAM 및/또는 α4β7 인테그린의 억제제;
PF-06473871을 포함하나 이에 제한되지는 않는 결합 조직 성장 인자 (CTGF)의 억제제; GSK2793660을 포함하나 이에 제한되지는 않는 카텝신 C의 억제제;
GSK2269557을 포함하나 이에 제한되지는 않는 가용성 에폭시드 히드롤라제의 억제제;
GSK2862277을 포함하나 이에 제한되지는 않는 TNFR1 연관 사멸 도메인 단백질의 억제제;
MEDI-551 및 AMG 729를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-CD19 작용제;
MEDI5872 및 AMG-557을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-B7RP1 작용제/ICOS 리간드의 억제제;
AMG157을 포함하나 이에 제한되지는 않는 흉선 기질 림프단백질의 억제제;
다클리주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL2의 억제제;
안티-링고(Anti-Lingo) (바이오젠(Biogen))를 포함하나 이에 제한되지는 않는 류신 풍부 반복부 뉴런 단백질 6A의 억제제;
알파-V/베타-6 (STX-100) 및 알파-V/베타-3 (VPI-2690B)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 인테그린의 억제제;
CDP-7657을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-CD40L 작용제;
ABT-614를 포함하나 이에 제한되지는 않는 도파민 D3 수용체의 조정제;
GCS-100 및 GR-MD-02를 포함하나 이에 제한되지는 않는 갈렉틴-3의 억제제 및/또는 조정제;
DA-9801 및 ASP-8232를 포함하나 이에 제한되지는 않는 당뇨병성 신병증을 치료하기 위한 작용제;
THR-184, TRC-160334, NX-001, EA-230, ABT-719, CMX-2043, BB-3 및 MTP-131을 포함하나 이에 제한되지는 않는 급성 신장 손상을 치료하기 위한 작용제;
NLRP3의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 인플라마솜의 조정제;
BRD4를 포함하나 이에 제한되지는 않는 브로모도메인의 조정제;
GPR43의 조정제; 및
TRPA1, TRPC3, TRPC5, TRPC6 및 TRPC6을 포함하나 이에 제한되지는 않는 TRP 채널의 억제제.
추가의 치료제는 항응고제 또는 응고 억제제, 항혈소판제 또는 혈소판 억제제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제 또는 섬유소용해제, 항부정맥제, 항고혈압제, 칼슘 채널 차단제 (L-유형 및 T-유형), 강심성 글리코시드, 이뇨제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, NO 공여제 예컨대 오르가노니트레이트, NO 촉진제 예컨대 포스포디에스테라제 억제제, 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로파일 요법, 항당뇨병제, 항우울제, 항염증제 (스테로이드성 및 비-스테로이드성), 항골다공증제, 호르몬 대체 요법, 경구 피임제, 항비만제, 항불안제, 항증식제, 항종양제, 항궤양제 및 위식도 역류 질환 작용제, 성장 호르몬 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 모방체 (갑상선 호르몬 수용체 길항제 포함), 항감염제, 항바이러스제, 항박테리아제, 및 항진균제를 포함한다.
ICU 환경에 사용되는 작용제에는 예를 들어, 도부타민, 도파민, 에피네프린, 니트로글리세린, 니트로프루시드 등이 포함된다.
혈관염을 치료하는 데 유용한 조합 작용제에는 예를 들어, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 미코페놀레이트, 모페틸, 리툭시맙 등이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제2 작용제가 인자 Xa 억제제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 및 섬유소용해제로부터 선택되는 적어도 1종의 작용제인 조합물을 제공한다. 예시적인 인자 Xa 억제제는 아픽사반 및 리바록사반을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항응고제의 예는 헤파린 (예를 들어, 미분획 저분자량 헤파린, 예컨대 에녹사파린 및 달테파린)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서 제2 작용제는 와파린, 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 디술파토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 변형된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트렙라제, 우로키나제, 및 스트렙토키나제로부터 선택되는 적어도 1종의 작용제이다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 적어도 1종의 항혈소판제이다. 특히 바람직한 항혈소판제는 아스피린 및 클로피도그렐이다. 본원에 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 예를 들어 혈소판의 응집, 유착 또는 과립 분비를 억제함으로써 혈소판 기능을 억제하는 작용제를 나타낸다. 작용제는 다양한 알려져 있는 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. NSAID 중에서, 아스피린 (아세틸살리실산 또는 ASA) 및 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브 또는 피록시캄이 바람직하다. 다른 적합한 혈소판 억제제는 IIb/IIIa 길항제 (예를 들어, 티로피반, 엡티피바티드, 및 압식시맙), 트롬복산-A2-수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A2-신테타제 억제제, PDE-III 억제제 (예를 들어, 플레탈(Pletal), 디피리다몰) 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 또한 ADP (아데노신 디포스페이트) 수용체 길항제, 바람직하게는 퓨린성 수용체 P2Y1 및 P2Y12의 길항제를 포함하는 것으로 의도되며, P2Y12가 훨씬 더 바람직하다. 바람직한 P2Y12 수용체 길항제는 티카그렐로르, 프라수그렐, 티클로피딘 및 클로피도그렐을 포함하며, 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 클로피도그렐이 훨씬 더 바람직한 작용제이다. 티클로피딘 및 클로피도그렐은 또한 사용시 위장관에 순한 것으로 알려져 있으므로 바람직한 화합물이다.
본원에 사용된 용어 트롬빈 억제제 (또는 항트롬빈제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 나타낸다. 트롬빈을 억제함으로써, 다양한 트롬빈-매개 과정, 예컨대 트롬빈-매개 혈소판 활성화 (즉, 예를 들어, 혈소판의 응집, 및/또는 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 및/또는 세로토닌의 과립 분비) 및/또는 피브린 형성이 방해된다. 수많은 트롬빈 억제제가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되도록 고려된다. 이러한 억제제는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘, 아르가트로반, 및 멜라가트란을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함한다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 그의 상응하는 이소티오우로늄 유사체의 C-말단 알파-아미노보론산 유도체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 히루딘은 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체 (본원에서 히룰로그로 지칭됨), 예컨대 디술페이토히루딘을 포함한다. 본원에 사용된 용어 혈전용해 또는 섬유소용해 작용제 (또는 혈전용해제 또는 섬유소용해제)는 혈병 (혈전)을 용해시키는 작용제를 나타낸다. 이러한 작용제는 조직 플라스미노겐 활성화제 (천연 또는 재조합) 및 그의 변형된 형태, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 VIIa 억제제, PAI-1 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), 알파2-항플라스민 억제제, 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 포함하며, 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 아니스트레플라제는 예를 들어, EP 028,489에 기재된 바와 같은 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 지칭하며, 이의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 사용된 용어 우로키나제는 이중 및 단일 쇄 우로키나제 둘 다를 나타내는 것으로 의도되며, 후자는 또한 본원에서 프로우로키나제로 지칭된다. 적합한 항부정맥제의 예는 부류 I 작용제 (예컨대 프로파페논); 부류 II 작용제 (예컨대 메토프롤롤, 아테놀롤, 카르바디올 및 프로프라놀롤); 부류 III 작용제 (예컨대 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지밀리드 및 이부틸리드); 부류 IV 작용제 (예컨대 딜티아젬 및 베라파밀); K+ 채널 개방제 예컨대 IAch 억제제, 및 IKur 억제제 (예를 들어, WO01/40231에 개시된 것들과 같은 화합물)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 항고혈압제와 조합되어 사용될 수 있고, 이러한 항고혈압 활성은 표준 검정 (예를 들어, 혈압 측정)에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 적합한 항고혈압제의 예는 알파 아드레날린성 차단제; 베타 아드레날린성 차단제; 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀); 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 토르세미드, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤); 레닌 억제제; ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴); AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄); ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 번호 5,612,359 및 6,043,265에 개시된 화합물); 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO00/01389에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 게모파트릴라트 및 니트레이트)를 포함한다. 예시적인 항협심증제는 이바브라딘이다.
적합한 칼슘 채널 차단제 (L-유형 또는 T-유형)의 예는 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀 및 미베프라딜을 포함한다. 적합한 강심성 글리코시드의 예는 디기탈리스 및 우아바인을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 이뇨제와 공동-투여될 수 있다. 적합한 이뇨제의 예는 (a) 루프 이뇨제 예컨대 푸로세미드 (예컨대 라식스(LASIX)™), 토르세미드 (예컨대 데마덱스(DEMADEX)™), 부메타니드 (예컨대 부멕스(BUMEX)™), 및 에타크린산 (예컨대 에데크린(EDECRIN)™); (b) 티아지드-유형 이뇨제 예컨대 클로로티아지드 (예컨대 디우릴(DIURIL)™, 에시드릭스(ESIDRIX)™ 또는 히드로디우릴(HYDRODIURIL)™), 히드로클로로티아지드 (예컨대 마이크로지드(MICROZIDE)™ 또는 오레틱(ORETIC)™), 벤즈티아지드, 히드로플루메티아지드 (예컨대 살루론(SALURON)™), 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 및 인다파미드 (예컨대 로졸(LOZOL)™); (c) 프탈이미딘-유형 이뇨제 예컨대 클로르탈리돈 (예컨대 하이그로톤(HYGROTON)™), 및 메톨라존 (예컨대 자록솔린(ZAROXOLYN)™); (d) 퀴나졸린-유형 이뇨제 예컨대 퀴네타존; 및 (e) 칼륨-보존성 이뇨제 예컨대 트리암테렌 (예컨대 다이레늄(DYRENIUM)™), 및 아밀로리드 (예컨대 미다모르(MIDAMOR)™ 또는 모두레틱(MODURETIC)™)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 루프 이뇨제와 공동-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 루프 이뇨제는 푸로세미드 및 토르세미드로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 푸로세미드와 공동-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 토르세미드와 공동-투여될 수 있으며, 이는 임의로 토르세미드의 제어 또는 변형 방출 형태일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 티아지드-유형 이뇨제와 공동-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 티아지드-유형 이뇨제는 클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 클로로티아지드와 공동-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 히드로클로로티아지드와 공동-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 프탈이미딘-유형 이뇨제와 공동-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 프탈이미딘-유형 이뇨제는 클로르탈리돈이다.
적합한 조합 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제의 예는 스피로노락톤 및 에플레레논을 포함한다. 적합한 조합 포스포디에스테라제 억제제의 예는 PDE III 억제제 (예컨대 실로스타졸); 및 PDE V 억제제 (예컨대 실데나필)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤 조정제 (콜레스테롤 강하제 포함) 예컨대 리파제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제, MTP/아포 B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 시클라제 억제제, 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제 또는 작용제 예컨대 미포메르센과 조합되어 사용될 수 있다.
적합한 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로파일 요법의 예는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, NK-104 (또한 이타바스타틴, 또는 니스바스타틴 또는 니스바스타틴으로도 알려짐) 및 ZD-4522 (또한 로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로도 알려짐)); 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제 (예컨대 퀘스트란); ACAT 억제제; MTP 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 및 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제를 포함한다.
항염증제는 또한 sPLA2 및 lpPLA2 억제제 (예컨대 다라플라딥), 5 LO 억제제 (예컨대 아트렐루에톤) 및 IL-1 및 IL-1R 길항제 (예컨대 카나키누맙)를 포함한다.
다른 아테롬성동맥경화성 작용제는 예를 들어, 보코시주맙이라고 불리는 PCSK9의 작용을 조정하는 작용제를 포함한다.
제2형 당뇨병의 심혈관 합병증은 염증과 연관되고, 따라서, 본 발명의 화합물은 항당뇨병제, 특히 제2형 항당뇨병제와 조합되어 사용될 수 있다. 적합한 항당뇨병제의 예는 예를 들어, 인슐린, 메트포르민, DPPIV 억제제, GLP-1 효능제, 유사체 및 모방체, SGLT1 및 SGLT2 억제제를 포함한다. 적합한 항당뇨병제는 아세틸-CoA 카르복실라제- (ACC) 억제제 예컨대 WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 및 WO2008065508에 기재된 것들, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1) 억제제 예컨대 WO09016462 또는 WO2010086820에 기재된 것들, AZD7687 또는 LCQ908, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 2 (DGAT-2) 억제제, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE)-10 억제제, AMPK 활성화제, 술포닐우레아 (예를 들어, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라제 억제제 (예를 들어, 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AL-3688), α-글루코시드 히드롤라제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 및 살보스타틴), PPARγ 효능제 (예를 들어, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존), PPAR α/γ 효능제 (예를 들어, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 조정제 예컨대 효능제 (예를 들어, 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 (바이에타(Byetta)®), 알비글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, NN-9924, TTP-054, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, 트로두스퀘민, 히르티오살 추출물, 및 문헌 [Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)]에 개시된 화합물), SIRT-1 억제제 (예를 들어, 레스베라트롤, GSK2245840 또는 GSK184072), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 (예를 들어, WO2005116014의 것들, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제 (GKa) 예컨대 WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482에 기재된 것들, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001, 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어 GSK1362885), VPAC2 수용체 효능제, SGLT2 억제제 예컨대 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 토포글리플로진 (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 및 LX4211을 포함하여, 문헌 [E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010)]에 기재된 것들뿐만 아니라 WO2010023594의 것들, 글루카곤 수용체 조정제 예컨대 문헌 [Demong, D.E. et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137]에 기재된 것들, GPR119 조정제, 특히 효능제 예컨대 WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, 문헌 [Jones, R.M. et al., in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170]에 기재된 것들 (예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597 및 PSN821), FGF21 유도체 또는 유사체 예컨대 문헌 [Kharitonenkov, A. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364]에 기재된 것들, TGR5 (또한 GPBAR1로도 지칭됨) 수용체 조정제, 특히 효능제 예컨대 문헌 [Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396]에 기재된 것들, 및 INT777, GPR40 효능제 예컨대 TAK-875를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 문헌 [Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85]에 기재된 것들, GPR120 조정제, 특히 효능제, 고 친화도 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, 및 SGLT1 억제제 예컨대 GSK1614235를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 항당뇨병제의 추가의 대표적인 목록은 예를 들어, WO2011005611의 28페이지, 35번째 줄 내지 30페이지, 19번째 줄에서 찾아볼 수 있다. 바람직한 항당뇨병제는 메트포르민 및 DPP-IV 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴)이다. 다른 항당뇨병제는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소의 억제제 또는 조정제, 프룩토스 1,6-디포스파타제의 억제제, 알도스 리덕타제의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2의 억제제, CCR2 및/또는 CCR5의 억제제, PKC 이소형 (예를 들어 PKCα, PKCβ, PKCγ)의 억제제, 지방산 신테타제의 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스테인 수용체 (예를 들어 SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5)의 조정제, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조정제, MAP4K4의 억제제, IL1베타를 포함하는 IL1 패밀리의 조정제, RXR알파의 조정제를 포함할 수 있다. 또한 적합한 항당뇨병성제는 문헌 [Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51]에 의해 열거된 메카니즘을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 또한 PCI, 스텐팅, 약물 용리 스텐트, 줄기 세포 요법 및 의료 장치 예컨대 이식된 박동조율기, 제세동기, 또는 심장 재동기화 요법을 포함하는 다른 심혈관 또는 뇌혈관 치료와 조합되어 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물은 포유동물에서 신경염증성 및 신경변성 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 신경염증성 및 신경변성 작용제의 예는 항우울제, 항정신병제, 항통증제, 항알츠하이머제, 및 항불안제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 항우울제의 특정한 부류의 예는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), NK-1 수용체 길항제, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제 (RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, 및 비정형 항우울제를 포함한다. 적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭을 포함한다. 적합한 3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭의 예는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 도티에핀, 부트립틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 데시프라민 및 마프로틸린을 포함한다. 적합한 SSRI의 예는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 및 세르트랄린을 포함한다. 모노아민 옥시다제 억제제의 예는 이소카르복스아지드, 페넬진, 및 트라닐시클로프라민을 포함한다. 모노아민 옥시다제의 적합한 가역적 억제제의 예는 모클로베미드를 포함한다. 본 발명에 사용되는 적합한 SNRI의 예는 벤라팍신을 포함한다. 적합한 비정형 항우울제의 예는 부프로피온, 리튬, 트라조돈 및 빌록사진을 포함한다. 항알츠하이머제의 예는 NMDA 수용체 길항제 예컨대 메만틴; 및 콜린에스테라제 억제제 예컨대 도네페질 및 갈란타민을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 항불안제의 적합한 부류의 예는 벤조디아제핀 및 세로토닌 1A 수용체 (5-HT1A) 효능제, 및 CRF 길항제를 포함한다. 적합한 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 및 프라제팜을 포함한다. 적합한 5-HT1A 수용체 효능제는 부스피론 및 입사피론을 포함한다. 적합한 CRF 길항제는 베루세르폰트를 포함한다. 적합한 비정형 항정신병제는 팔리페리돈, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸, 올란자핀, 및 퀘티아핀을 포함한다. 적합한 니코틴 아세틸콜린 효능제는 CP-601927 및 바레니클린을 포함한다. 항통증제는 프레가발린, 가바펜틴, 클로니딘, 네오스티그민, 바클로펜, 미다졸람, 케타민 및 지코노티드를 포함한다.
본 발명은 상기 기재된 치료 방법을 수행하는 데 사용하기에 적합한 키트를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제1 투여 형태 및 투여를 위한 용기를 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 (그의 염 및/또는 호변이성질체 포함)의 합성에 유용한 중간체 화합물을 추가로 포함한다.
일반적 합성 반응식
화학식 Ia의 화합물은 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 변형 및 변환과 함께 하기 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 상용 방법 [예컨대 표준 참고 교재 예컨대 문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]에 개시된 이들 방법]에 의해 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
임의의 하기 합성 순서 동안, 임의의 관련 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예컨대 본원에 참조로 포함된 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; 및 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들의 수단에 의해 달성할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 본원에 논의된 반응식에 따라 제조할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식에서의 치환기는 상기와 같이 정의된다. 생성물의 단리 및 정제는 통상의 기술을 갖는 화학자에게 공지되어 있는 표준 절차에 의해 달성된다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 위첨자 및 아래첨자는 표현의 편의를 위해 및/또는 반응식에 도입된 순서를 반영하기 위해 사용되며, 첨부된 청구범위에서의 기호, 위첨자 또는 아래첨자에 반드시 상응하는 것으로 의도되지는 않음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 많은 경우에, 이들 화합물이 통상적인 기술, 예컨대, 비제한적으로, 결정화, 정상-상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 키랄 크로마토그래피를 사용하여 합성 반응식의 다양한 스테이지에서 분리되어 단일 거울상이성질체를 제공할 수 있는 입체이성질체의 혼합물일 것임을 인식할 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는 데 유용한 방법 중 대표적인 것이다. 이들은 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 2015년 3월 26일에 출원된 PCT/IB2015/052251 및 그의 상응하는 2015년 4월 3일에 출원된 미국 특허 출원 14/678114에 기재된 것들과 유사하다. 이들 방법은 본 발명의 화합물에 대한 제조 방법으로서 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
반응식 1
Figure pct00012
반응식 1은 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. Lv가 대체가능한 이탈기 (예를 들어, 예컨대 클로로 또는 플루오로)인 화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물 (PCT/IB2015/052251에 기재된 것)로 처리하여 화학식 Ia의 생성물을 수득한다. 반응을 전형적으로 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 THF 또는 디메틸포름아미드 중에서 적합한 염기 예컨대 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨 또는 칼륨 헥사메틸디실라지드의 존재 하에 수행한다. 화학식 A의 화합물은 후속 반응식에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 B (R2-OH)의 화합물은 상업적 판매업체로부터 입수하거나, 화학 문헌에 보고된 방법에 의해 제조할 수 있거나, 또는 후속 반응식에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
원하는 경우에, 추가의 변환을 화학식 Ia의 화합물 상에서 실시할 수 있다. 예를 들어, R6 = CN인 화학식 Ia의 화합물을 니트릴 가수분해 반응에 적용하여 R6 = CONH2인 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다. 반응을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방식으로, 예를 들어 임의로 산화제 예컨대 과산화수소의 존재 하에 산 또는 염기의 사용에 의해, 또는 화학적 또는 효소적 촉매를 사용함으로써 수행할 수 있다. 다른 경우에, 화학식 Ia의 화합물을 추가로 보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 기를 절단하는 시약 예컨대 산으로, 및/또는 관능기 예컨대 카르복실, 아미노, 또는 히드록실 기를 유도체화하는 다른 시약으로 처리할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00013
반응식 2는 화학식 A의 화합물에서 X 및 Y가 둘 다 탄소인 이들 경우에 특히 적합한 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 제조 방법을 예시한다. 이 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여, 화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물 (여기서 R12O- 기는 히드록실 또는 술포네이트 에스테르 예컨대 p-톨루엔술포네이트 또는 메탄술포네이트이고; 예를 들어, PCT/IB2015/052251에 기재된 것 또는 상업적으로 입수가능한 것)을 사용하여 알킬화시킴으로써 화학식 Ia의 생성물을 수득하는 것을 제공한다. 예를 들어, 이 반응을 화학식 A의 화합물을 적합한 용매 예컨대 THF 중에서 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트 에스테르의 존재 하에 화학식 B의 화합물 (R12 = H)로 처리함으로써 ("미츠노부(Mitsunobu) 반응") 수행할 수 있다. 대안적으로, 화학식 A의 화합물의 알킬화는 적합한 용매 예컨대 THF 또는 디메틸포름아미드 중에서 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 화학식 B의 화합물 (R12O = TsO 또는 다른 술포네이트 에스테르)을 사용하여 실시할 수 있다.
원하는 경우에, 추가의 변환을 화학식 Ia의 화합물 상에서 실시할 수 있다. 예를 들어, R6 = CN인 화학식 Ia의 화합물을 니트릴 가수분해 반응에 적용하여 R6 = CONH2인 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다. 반응을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방식으로, 예를 들어 임의로 산화제 예컨대 과산화수소의 존재 하에 산 또는 염기의 사용에 의해, 또는 화학적 또는 효소적 촉매를 사용함으로써 수행할 수 있다. 다른 경우에, 화학식 Ia의 화합물을 추가로 보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 기를 절단하는 시약 예컨대 산으로, 및/또는 관능기 예컨대 카르복실, 아미노, 또는 히드록실 기를 유도체화하는 다른 시약으로 처리할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00014
Q = N이고, W, X, Z 및 Y가 CH인 화학식 Ia의 화합물로의 경로가 반응식 3에 예시된다. 알데히드 예컨대 3i을 예를 들어, 산의 존재 하에 니트레이트 예컨대 이소프로필 니트레이트를 사용하여 니트로화시켜 니트로 화합물 예컨대 3ii를 수득할 수 있다. 말로네이트를 사용한 화합물 3ii의 축합은 중간체 예컨대 3iii을 제공할 수 있으며, 이를 예를 들어, 차아황산나트륨을 사용함으로써 환원시켜 피리딘 예컨대 3iv로의 고리화를 일으킬 수 있다. 페놀 모이어티를 문헌 [예를 들어, Wuts, P. G. M. and Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (2007) 참조]에 기재된 바와 같이 적절한 보호기 예컨대 벤질 기를 사용하여 보호하여 화합물 예컨대 3v를 수득할 수 있으며, 여기서 Pg는 적합한 보호기이다. 화합물 예컨대 3v를 예를 들어, 옥시염화인을 사용하여 활성화시켜 이미노클로라이드를 형성할 수 있고, 이를 후속적으로 알콕시드 예컨대 소듐 메톡시드로 처리하여 생성물 예컨대 화합물 3vi을 수득할 수 있으며, 여기서 보호기는 공동으로 제거되었다. 화합물 예컨대 에스테르 3vi을 예를 들어, 메탄올 중 암모니아를 사용한 처리에 의해 아미드로 전환시켜 아미드 3vii을 수득할 수 있다. 아미드 3vii을 시약 예컨대 피리딘 TFAA를 사용하여 탈수시켜 니트릴 예컨대 3viii을 수득할 수 있다. 염기의 존재 하에 알킬화제 예컨대 메실레이트 또는 할라이드 유도체를 사용한 페놀 3viii의 알킬화는 3x으로 제시되는 화합물을 제공할 수 있다. 예시적인 염기는 탄산세슘을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 니트릴 3x을 예를 들어, DMSO 중 과산화수소 및 탄산칼륨을 사용함으로써 가수분해시켜 아미드 예컨대 3xi을 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00015
본 발명의 화합물은 반응식 4에서 화합물 예컨대 할라이드 4vi의 금속 촉매된 교차-커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 화합물 예컨대 4vi의 제조는 하기와 같이 달성할 수 있다. 화합물 예컨대 4i을 수성 산으로 처리하여 화합물 예컨대 4ii를 수득할 수 있으며, 이를 예를 들어, NBS를 사용한 브로민화에 의해 할라이드 예컨대 4iii으로 전환시킬 수 있다. 시약 예컨대 옥시염화인을 사용한 화합물 예컨대 4iii의 활성화는 화합물 예컨대 클로라이드 4iv를 제공할 수 있다. 알콜 및 적절한 염기 예컨대 NaHMDS를 사용한 화합물 4iv의 처리는 화합물 예컨대 4vi으로의 전환을 실시할 수 있다. 예를 들어, 헤테로시클릭 스탄난 또는 보르네이트 또는 준금속 및 적절한 촉매, 예를 들어 팔라듐 촉매를 사용한 화합물 예컨대 4vi의 처리는 교차-커플링된 생성물 예컨대 화합물 4vii을 제공할 수 있다. 예를 들어, 과산화수소 및 탄산칼륨을 사용한 니트릴 4vii의 수화는 카르복스아미드 예컨대 화합물 4viii을 제공할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00016
대안적으로 이 유형의 화합물은 반응식 5에 도시된 바와 같은 스즈키 커플링 반응으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, X가 할로겐인 화합물 예컨대 5i을 붕소 시약 예컨대 비스(피나콜레이토)디보론, 염기, 및 적절한 팔라듐 촉매로 처리하여 보로네이트 에스테르 중간체 예컨대 5ii를 수득할 수 있다. 헤테로시클릭 할라이드, 염기, 및 적절한 팔라듐 촉매를 사용한 5ii의 처리는 화합물 예컨대 5iii을 제공하며, 여기서 R은 헤테로사이클이다. 화합물 예컨대 5iii을 예를 들어, 과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하여 수화시켜 화합물 예컨대 5iv를 수득할 수 있다. 일부 경우에 헤테로사이클은 보호기를 보유할 것이고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 보호기를 제거하는 표준 방법이 이용될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00017
일산화탄소, 염기, 및 적절한 알콜 하에 적절한 팔라듐 촉매를 사용한, X = 할로겐 예컨대 Br인 화합물 예컨대 6i의 카르보닐화는 화합물 예컨대 카르복실산 에스테르 6ii를 제공할 수 있으며, 이는 차례로 예를 들어, 수성 THF/알콜의 혼합물 중에서 수산화리튬의 존재 하에 카르복실산 예컨대 6iii으로 가수분해될 수 있다. 카르복실산 예컨대 6iii을 예를 들어, 아민, 염기, 및 커플링 시약 예컨대 HATU를 사용한 처리에 의해 아미드 예컨대 6iv로 전환시킬 수 있다. 옥사졸 화합물 예컨대 6v를 적합한 반응 조건, 예컨대 TFAA 및 아민 염기 하에 아미드 6iv의 폐환에 의해 형성할 수 있다. 니트릴 가수분해를 예를 들어, DMSO 중 과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하여 실시하여 카르복스아미드 예컨대 6vi을 수득할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00018
본 발명의 술폰아미드 화합물은 통상적인 수단에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 화합물 예컨대 7i을 예를 들어, 아세트산 중 질산을 사용하여 니트로화시켜 생성물 예컨대 7ii를 수득할 수 있으며, 이를 염소화 시약 예컨대 옥시염화인으로 처리하여 클로라이드 예컨대 7iii을 수득할 수 있다. 클로라이드 예컨대 7iii을 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 알콜로 처리하여 화합물 예컨대 7v를 수득할 수 있다. 화합물 예컨대 7v의 니트로 기의 환원을 예를 들어, 아연 및 염화암모늄을 사용하여 실시하여 아민 예컨대 7vi을 수득할 수 있다. 7vii에서와 같은 카르복스아미드로의 시아노 모이어티의 전환을 예를 들어, 과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하여 실시할 수 있다. 화합물 예컨대 7vii을 술포닐 클로라이드 및 적절한 염기 예컨대 피리딘을 사용한 반응에 의해 술폰아미드 예컨대 7viii로 전환시킬 수 있다. 니트릴 수화 단계를 술포닐화 전 또는 후에 달성하여 화합물 예컨대 7viii을 수득할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00019
반응식 8은 Z = N인 화합물을 제조하는 순서를 예시한다. 글리시네이트 에스테르를 사용한 알데히드 예컨대 8i의 환원성 아미노화는 아민 유도체 8ii를 제공하며, 이를 예를 들어, 염기 예컨대 피리딘의 존재 하에 아릴 술포닐 클로라이드 예컨대 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 사용하여 술포닐화시켜 모이어티 예컨대 8iii을 수득할 수 있다. 예를 들어, 수성 THF/알콜의 혼합물 중 수산화리튬을 사용한 에스테르 가수분해는 카르복실산 예컨대 8iv를 제공하며, 이를 시약 예컨대 티오닐 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드 예컨대 8v로 전환시킬 수 있다. 화합물 예컨대 8v의 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화를 루이스 산(Lewis Acid) 예컨대 삼염화알루미늄을 사용하여 실시하여 생성물 예컨대 8vi을 수득할 수 있다. 환류 온도에서, 알콜 예컨대 에탄올 중 염기, 예컨대 카르보네이트 또는 비카르보네이트 염을 사용한 화합물 예컨대 8vi의 처리는 페놀 화합물 예컨대 8vii로의 전환을 실시하며, 이를 예를 들어, 용매 예컨대 DMF 중 구리 또는 시안화아연 및 팔라듐 촉매의 작용에 의해 시아노 유도체 예컨대 8viii로 전환시킬 수 있다. 미츠노부 반응 또는 O-알킬화 반응을 반응식 2에 기재된 바와 같이 사용하여 에테르 화합물 예컨대 8ix를 생성할 수 있고, 반응식 1에 기재된 바와 같이 염기성 과산화수소를 사용한 니트릴의 처리는 화합물 예컨대 8x을 제공할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00020
반응식 9는 화합물 9i (예를 들어, Y = Y' = CH인 경우, 나프톨)의 에테르 예컨대 9ii로의 변환을 약술한다. 예를 들어, 9i의 알킬화를 적합한 용매 예컨대 THF 또는 디메틸포름아미드 중에서 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 화합물 예컨대 R2-Lg (예를 들어, 여기서 이탈기 Lg = MsO 또는 다른 술포네이트 에스테르임)를 사용하여 실시할 수 있다. 대안적으로, 이 반응을 적합한 용매 예컨대 THF 중에서 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트 에스테르의 존재 하에 알콜 R2-OH를 사용하여 화합물 예컨대 9i을 처리함으로써 ("미츠노부 반응") 수행할 수 있다. 이어서 니트릴 9ii를 DMSO 중 염기 및 과산화수소를 사용하여 이전에 기재된 바와 같은 아미드 화합물 9iii으로 전환시킬 수 있다.
반응식 10
Figure pct00021
예를 들어, R2OH (반응식 1에서와 같음)로서 사용되거나 또는 R2OR12 (반응식 2에서와 같음)로 전환될 수 있는 알콜 화합물을 반응식 10에 약술된 순서에 의해 수득할 수 있다. 에스테르 예컨대 10i (R = Et) (Organic Letters, 2014, 16, 4352.)을 적합한 염기 예컨대 DBU 및 니트로메탄의 존재 하에 니트로메탄 유도체 10ii로 전환시킬 수 있다. 니트로알칸 유도체를 파라포름알데히드 및 염기 예컨대 플루오린화칼륨을 사용하여 생성물 10iii으로 알킬화시킬 수 있다. 10iii의 니트로 기를 알콜 용매 예컨대 에탄올 중에서 적합한 환원제 예컨대 라니 니켈 및 수소 기체를 사용하여 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 이 조 용액을 가온하고, 지시된 락탐 화합물 10iv로 고리화시킬 수 있다. 산 촉매작용 하에, 예컨대 토스산을 사용하여 케탈 예컨대 아세톤 디메틸케탈 (R1 = R2 = R3 = Me)을 사용한 아미날 형성은 화합물 10v를 제공할 수 있다. 이 화합물 10v를 탈보호하거나, 또는 예를 들어, 용매 예컨대 THF 중에서 강염기 예컨대 리튬 디이소프로필 아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라지드를 사용한 탈양성자화에 의해 임의로 추가로 관능화한 다음, 표준 플루오린화제 예컨대 N-플루오로벤젠술폰이미드 (NFSI)로 처리하여 부분입체이성질체 예컨대 10vi의 화합물 혼합물을 수득할 수 있다. 수성 산, 예를 들어, 물 중 TFA 및 MeCN의 혼합물을 사용하여 아미날을 탈보호시키고 부분입체이성질체 알콜 화합물 10vii의 혼합물을 수득할 수 있으며, 이는 다양한 제조에서 그대로 사용될 수 있다.
반응식 11
Figure pct00022
반응식 11은 본 발명의 마크로시클릭 화합물을 제조하는 방법을 도시한다. 보호된 락탐 예컨대 11i (예를 들어, R = Me)과의 적합한 염기 예컨대 LDA의 작용에 의해 생성된 엔올레이트는 제시된 디클로라이드와 반응하여 시스 및 트랜스 클로로에틸메틸 에테르 치환된 락탐의 혼합물을 제공하며, 이는 부분입체이성질체의 분리시에, 새롭게 도입된 모이어티가 락탐의 5-위치의 치환기에 대해 신(syn)인 11ii를 제공할 수 있다. 적합한 매질 예컨대 수성 아세토니트릴 중 수성 산성 조건 하에, 예컨대 트리플루오로아세트산을 사용한 케탈의 제거는 화합물 11iii을 제공한다. 다른 연결기는 유사한 방법에 의해 혼입되어 11iii과 관련된 마크로시클릭 전구체를 생성할 수 있다. 화합물 11iv를 예를 들어 삼염화알루미늄을 사용하여, R1 = iPr인 화합물의 탈알킬화에 의해 제조할 수 있고, 적합한 염기 예컨대 DIEA의 존재 하에, 보호기 시약 예컨대 SEMCl을 사용한 O-알킬화에 의해 적합한 보호기를 사용하여 알킬화시켜 R1이 SEM인 11iv를 수득할 수 있다. 화합물 예컨대 11iv를 알콜 예컨대 11iii과의 SNAr 반응에 적용하여 화합물 예컨대 11v를 수득할 수 있다. 화합물 11v로부터의 보호기를 산성 조건 하에, 예를 들어 SEM 기의 경우에는 MeOH 중 HCl을 사용하여 제거할 수 있다. 분자내 고리화를 염기 촉매, 예를 들어, NaI의 존재 하에 칼륨 tert 부톡시드를 사용하여 희석 용액 중에서 유도하여 화합물 11vii을 수득할 수 있다. 시아나이드 11vii의 아미드 11viii으로의 전환을 예를 들어, 탄산칼륨을 함유한 DMSO 중 과산화수소를 사용하여 실시할 수 있다.
반응식 12
Figure pct00023
융합된 시클로프로판을 보유하는 락탐, 예를 들어 화합물 예컨대 12x을 반응식 12에서와 같이 제조할 수 있다. 호모알릴아민 12i을 예를 들어, 양성자성 용매, 전형적으로 에탄올 중에서 환원제, 전형적으로 소듐 시아노보로히드라이드의 존재 하에 4-메톡시벤즈알데히드와의 반응에 의해 적합한 보호기 예컨대 PMB로 보호하여 환원성 아미노화를 통해 2급 아민 예컨대 12ii를 생성할 수 있다. 화합물 예컨대 12ii를 예를 들어 염기, 및 R이 알킬 기 예컨대 메틸인 화학식 ClC(O)CO2R의 산 클로라이드를 사용한 처리에 의해 N-아실화시켜 아미드 화합물 12iii을 생성할 수 있다. 예시적인 염기는 중탄산나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화합물 예컨대 12iii을 양성자성 용매 예컨대 메탄올 중 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용한 처리시에 1급 알콜 12iv로 환원시킬 수 있다. 화합물 예컨대 12iv를 염기 및 상응하는 트리알킬실릴 클로라이드, 예컨대 TBSCl을 사용한 처리에 의해 트리알킬실릴 에테르, 예를 들어 TBS 에테르로서 보호할 수 있다. 예시적인 염기는 이미다졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 생성된 화합물 12v를 쿨린코비치-디 마이어레(Kulinkovich-de Meijere) 고리화 반응에 적용하여 티타늄 알콕시드 및 그리냐르 시약을 사용한 처리에 의해 비시클릭 화합물 12vi을 수득할 수 있다. 예시적인 티타늄 알콕시드는 티타늄 이소프로폭시드를 포함하나 이에 제한되지는 않고, 예시적인 그리냐르 시약은 시클로펜틸마그네슘 브로마이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 전반적 탈보호를 염소화 용매, 전형적으로 1,2-디클로로에탄 중 ACE-Cl을 사용한 12vi의 처리에 이어서 메탄올 중 중간체의 가온에 의해 달성하여 화합물 12vii의 HCl 염을 수득할 수 있다. 온도는 이 전환에 대해 메탄올 중에서 실온 내지 환류의 범위일 수 있다. 화합물 12vii은 예를 들어 디-tert-부틸 디카르보네이트, 염기 및 4-디메틸아미노피리딘을 사용한 처리에 의해 tert-부틸 카르바메이트로서 보호된 질소일 수 있다. 예시적인 염기는 3급 아민 예컨대 트리에틸아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. TBSCl 및 염기, 전형적으로 이미다졸의 계내 첨가는 완전 보호된 아미노 알콜 화합물 12viii을 생성할 수 있다. 화합물 12viii을 2상 환경 예컨대 에틸 아세테이트 및 물의 등부피 혼합물 중 금속 산화물, 전형적으로 이산화루테늄 수화물 및 과아이오딘산나트륨을 사용한 처리에 의해 락탐 12ix로 산화시켜 이 산화를 수행할 수 있다. 락탐 예컨대 12ix를 생성하기 위한 대안적 방법이 등장했고, 이러한 합성에 적용가능할 수 있다 (예를 들어 DOI: 10.1002/anie.201505916). 에테르성 용매, 전형적으로 THF 중 플루오라이드 음이온 공급원을 사용한 락탐 12ix의 처리는 화합물 12x을 생성할 수 있다. 예시적인 플루오라이드 음이온 공급원은 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. (보호기의 이동은 관련된 예에서 발생하는 것으로 밝혀졌다: 문헌 [Org. Lett., 2001, 3 (3), pp 433-435] 참조.) 화합물 12x을 저온에서 극성 용매 중 과량의 염기를 사용하여 12xi (예를 들어, 여기서 X 및/또는 Z는 N이고, R1은 임의의 알킬 치환기일 수 있음; 예시적인 R1 치환기는 메틸 및 이소-프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않음)에 의해 제시된 활성화 헤테로시클릭 모이어티 예컨대 클로라이드를 사용한 SNAr 반응에 의해 12xii로 전환시킬 수 있다. 예시적인 용매 및 염기는 각각 DMF 중 KHMDS를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 온도는 -78℃ 내지 실온의 범위일 수 있고, 반응은 전형적으로 -10℃에서 수행된다. 화합물 12xii의 화합물 12xiii으로의 전환을 극성 용매 중 염기인 퍼옥시드를 사용한 처리에 의해 달성할 수 있다. 예시적인 염기, 퍼옥시드 및 용매는 각각 탄산칼륨, 과산화수소 및 DMSO를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화합물 12xiii의 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
반응식 13
Figure pct00024
반응식 13은 본 발명의 1,6-나프티리딘 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 니코틴산 유도체 예컨대 13i은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상응하는 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 예시적인 조건은 DMF의 존재 하에 옥살릴 클로라이드의 사용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이어서 산 클로라이드 중간체는 염기의 존재 하에 1-(아미노옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 트리플레이트와 반응하여 화합물 예컨대 13ii를 제공할 수 있다. 예시적인 염기는 피리딘을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 피리딘 화합물 예컨대 13ii를 상응하는 N-옥시드 유도체 13iii으로 산화시킬 수 있다. 예시적인 산화 상태는 불균질 용매 시스템 하에서 수성 과산화수소 용액의 존재 하에 촉매량의 메틸(트리옥소)레늄의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 양성자성 용매 중 염기 및 알켄의 존재 하에 Rh-촉매된 C-H 활성화는 화합물 예컨대 13v를 생성할 수 있다 (J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 14492). 예시적인 염기 및 알켄은 아세트산나트륨 및 노르보르나디엔 13iv를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가열시에, 레트로 딜스-알더(Diels-Alder) 반응이 발생하여 화합물 예컨대 13vi을 생성할 수 있다. 후자를 예를 들어, 시아나이드 공급원, 전형적으로 트리메틸실란카르보니트릴의 존재 하에 디메틸카르밤산 클로라이드를 사용한 처리에 의해 시안화시켜 화합물 예컨대 13vii을 수득할 수 있다. 예를 들어, 고온, 전형적으로 70℃와 110℃ 사이에서 포스포릴 클로라이드를 사용한 처리에 의한 염소화는 13viii에 의해 제시된 정교화 1,6-나프티리딘을 전달할 수 있다. 13viii의 시아노 기의 13ix에서와 같은 카르복스아미드로의 전환을 본원의 다른 화합물에 대해 기재된 바와 같이 탄산칼륨, 과산화수소 및 DMSO를 사용한 처리에 의해 달성할 수 있다. 활성화 헤테로사이클 예컨대 13ix를 사용한 알콜 R2-OH의 SNAr 반응을 극성 용매 중 과량의 염기의 존재 하에 가열하면서 달성하여 화합물 예컨대 13x을 수득할 수 있다. 예시적인 염기 및 용매는 각각 KHMDS 및 DMF를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
실험 절차 및 작업 실시예
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주 내의 추가의 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술과 조합으로 사용하여 제조할 수 있다.
상기 도시된 본 발명의 중간체 화합물이 제시된 특정한 거울상이성질체에 제한되지 않을 뿐만 아니라, 그의 모든 입체이성질체 및 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 화학식 Ia의 화합물이 화학식 Ia의 화합물의 중간체를 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
실험 절차
실험은 특히 산소- 또는 수분-민감성 시약 또는 중간체를 사용하는 경우에 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 상업용 용매 및 시약은 무수 용매 (일반적으로, 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터의 슈어-실(Sure-Seal)™ 제품)를 포함하여, 적절한 경우에, 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 생성물은 일반적으로 추가의 반응을 수행하거나 또는 생물학적 시험에 적용하기 전에 진공 하에 건조시켰다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 기기로부터 보고된다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소화 용매로부터의 잔류 피크를 참조하여 백만분율 (ppm, δ)로 제시된다.
다른 실시예 또는 방법의 합성 참조 절차의 경우, 반응 조건 (반응의 길이 및 온도)이 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응에 이어서 박층 크로마토그래피 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법을 수행하고, 적절한 경우 후처리하였다. 정제는 실험들 사이에 달라질 수 있으며: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 흡수제, 용매 및 용매 비는 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택되었음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 또한, HPLC 정제는 정상 고정상, 역상 고정상, 키랄 고정상, 및 초임계 용리액의 사용을 포함한 다양한 방식으로 실시될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 크로마토그래피 및 HPLC 정제에 대한 조건의 적절한 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다.
하기 제조예는 하기 방법 및 실시예에 사용된 특정 중간체의 제법을 기재한다. 하기 제조예, 방법 및 실시예는 본 발명의 특정한 실시양태 및 그에 대한 제법을 예시하는 것으로 의도되며, 청구범위를 포함한 명세서를 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응물은 상업적으로 입수되었다.
이후 설명 및 상기 언급된 반응식에 기재된 비제한적 실시예 및 제조예에서, 하기 약어, 정의 및 분석 절차가 하기로 지칭될 수 있다:
약어
ACE-Cl: 1-클로로에틸 클로로포르메이트
Boc: tert-부톡시 카르보닐
CO: 일산화탄소
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCE: 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에틸 알콜
FA: 포름산
h: 시간
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HNO3: 질산
H2O: 물
H2O2: 과산화수소
HOAc: 아세트산
HOBT: 히드록시벤조트리아졸
H2SO4: 황산
K2CO3: 탄산칼륨
KHMDS: 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
LiOH·H2O: 수산화리튬 1수화물
PMB: 파라-메톡시벤질
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
MgSO4: 황산마그네슘
min: 분
MS: 질량 분광측정법
Na: 나트륨
Na2S2O3: 차아황산나트륨
Na2SO4: 황산나트륨
NH4Cl: 염화암모늄
NaHCO3: 중탄산나트륨
NaHMDS: 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드
N-BuLi: n-부틸리튬
NBS: N-브로모숙신이미드
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)
PdCl2(dppf): [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
POCl3: 옥시염화인
SNAr: 치환 친핵성 방향족
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBA-HSO4: 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트
TBS: tert-부틸실릴
TBSCl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
Zn: 아연
1H 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적 화학적 이동 (δ)은 주요 피크의 명칭에 대한 통상적인 약어: 예를 들어 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음을 사용하여 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드 (1H-NMR의 경우)로 제시된다. 통상의 용매에 하기 약어가 사용되었다: CDCl3, 듀테로클로로포름; d6-DMSO, 듀테로디메틸술폭시드; 및 CD3OD, 듀테로메탄올.
질량 스펙트럼, MS (m/z)는 전기분무 이온화 (ESI) 또는 대기압 화학적 이온화 (APCI)를 사용하여 기록하였다. 적절한 경우에 및 달리 언급되지 않는 한 제공된 m/z 데이터는 동위원소 19F, 35Cl, 79Br 및 127I에 대한 것이다.
거울상이성질체 입체화학의 할당은 2015년 4월 3일에 화이자 인크에 의해 출원된 동시-계류 미국 특허 출원 14/678,114 및 2015년 8월 13일에 출원된 동시-계류 미국 가출원 62/204,521에서 상세화된 바와 같이, IRAK4 억제제의 이 시리즈에 대해 관찰된 일정한 SAR 패턴 및 이전 시리즈에서 확인된 입체화학을 고려한 가정에 기초하였다.
실시예
실시예 1
8-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-2-메톡시퀴놀린-3-카르복스아미드
Figure pct00025
단계 1: 3-히드록시-2-니트로벤즈알데히드의 제조
Figure pct00026
실온에서 무수 DCM (100 mL) 중 3-히드록시벤즈알데히드 (5.00 g, 40.9 mmol)에 이소프로필 니트레이트 (10.8 g, 102 mmol)에 이어서 TBA-HSO4 (139 mg, 0.409 mmol)를 첨가하였다. 황산 (5 mL)을 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 유기 층을 수집하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-99% EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 고체 (3.1 g, 45% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.64-7.81 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H). HPLC: 얼티메이트(Ultimate) XB-C18, 3 um, 3.0 x 50 mm, SN:111201514 이동상: 1분 내 물 중 1% MeCN (0.1%TFA)에서 물 중 5% MeCN (0.1%TFA)으로, 이어서 5분 내 물 중 5% MeCN (0.1%TFA)에서 100% MeCN (0.1%TFA)으로, 2분 동안 100% MeCN (0.1%TFA)에서 유지, 이어서 8.01분에 물 중 1% MeCN (0.1%TFA)으로 복귀, 2분 유지. 유량: 1.2 ml/분. 체류 시간 3.19분.
단계 2: 디메틸 2-(3-히드록시-2-니트로벤질리덴)말로네이트의 제조
Figure pct00027
MeOH (5 mL) 중 3-히드록시-2-니트로벤즈알데히드 (200 mg, 1.20 mmol)에 피페리딘 (118 uL, 1.20 mmol)에 이어서 디메틸 말로네이트 (190 mg, 1.20 mmol) 및 HOAc (87.9 uL, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 0.1 N HCl에 이어서 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 0-40% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (150 mg, 45% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). HPLC: 얼티메이트 XB-C18, 3 um, 3.0 x 50 mm, SN:111201514 이동상: 1분 내 물 중 1.0% MeCN (0.1%TFA)에서 물 중 5% MeCN (0.1%TFA)으로, 이어서 5분 내 물 중 5% MeCN (0.1%TFA)에서 100% MeCN (0.1%TFA)으로, 2분 동안 100% MeCN (0.1%TFA)에서 유지, 이어서 8.01분에 물 중 1% MeCN (0.1%TFA)으로 복귀, 2분 유지. 유량: 1.2 ml/분. 체류 시간 3.92분.
단계 3: 메틸 8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00028
MeOH (240 mL) 중 디메틸 2-(3-히드록시-2-니트로벤질리덴)말로네이트 (5.0 g, 18 mmol)의 용액에 Na2S2O4 (12.4 g, 71.1 mmol)를 첨가하였다. 투명한 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (240 mL) 중 디메틸 [(E)-2-(3-히드록시-2-니트로페닐)에테닐]프로판디오에이트 (3.0 g, 11 mmol) 및 Na2S2O4 (7.43 g, 42.7 mmol)를 사용하여 제조된 또 다른 배치와 합한다. 합한 배치를 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (2.5 g, 40%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.62 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H). MS m/z 220 [M+H]+.
단계 4: 메틸 8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00029
DMF (3.0 mL) 중 메틸 8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (2000 mg, 9.12 mmol)의 혼합물에 DBU (1390 mg, 9.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였으며, 이 때 N-벤질 브로마이드 (1560 mg, 9.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. N-벤질 브로마이드 (700 mg, 4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 염수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 고체를 진공 여과를 통해 수집하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 상기로부터의 고체 여과물과 합하고, 헥산 중 75% EtOAc로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (1.15 g, 41% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). MS m/z 310 [M+H]+.
단계 5: 메틸 8-히드록시-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00030
메틸 8-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (1000 mg, 3.23 mmol)를 함유한 둥근 바닥 플라스크에 POCl3 (8.0 mL) 및 DMF (3 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃로 2시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 톨루엔 (3 mL)을 첨가하고, 감압 하에 제거하였다. 여기에 이전에 제조한 용액을 첨가하고, MeOH (20 mL) 중 나트륨 (케로센 중 850 mg의 나트륨, 37 mmol, 헥산으로 세척하여 케로센을 제거함)의 질소 하에 두었다. 혼합물을 65℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc와 1 N HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5 칼럼 부피에 걸쳐 헥산 중 0-20% EtOAc, 4 칼럼 부피에 대해 20% EtOAc에서 유지, 이어서 2 칼럼 부피에 걸쳐 헥산 중 20-60% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 및 메틸 8-(벤질옥시)-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트의 혼합물 (0.512 g)을 수득하였다. 이 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 3.98 (s, 4H). 워터스 액퀴티(Waters Acquity) HSS T3, 2.1 x 50 mm, C18, 1.7 μm; 칼럼 온도 60℃, 물 중 0.1% 포름산 (v/v); 이동상 B: MeCN 중 0.1% 포름산 (v/v) 유량-1.25 ml/분 초기 조건: A-95%:B-5%; 0.0-0.1분에 초기 조건에서 유지; 0.1-1.0분에 걸쳐 A-5%:B-95%로 선형 경사; 1.0-1.1분에 A-5%:B-95%에서 유지; 1.1-1.5분에 초기 조건으로 복귀. 체류 시간 0.81분. MS m/z 234 [M+H]+.
단계 6: 8-히드록시-2-메톡시퀴놀린-3-카르복스아미드의 제조
Figure pct00031
압력 용기 내의 메틸 8-히드록시-2-메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 (463.2 mg, 1.433 mmol)의 혼합물에 MeOH 중 7N 암모니아 (2000 mg, 100 mmol, 20 mL)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 고체를 진공 여과를 통해 수집하고, 건조시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 및 8-(벤질옥시)-2-메톡시퀴놀린-3-카르복스아미드의 혼합물 (164 mg, 22% 수율)을 수득하였다. 이 혼합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22-7.38 (m, 6H), 7.10-7.17 (m, 1H), 5.81 (br s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.18 (s, 3H). 워터스 액퀴티 HSS T3, 2.1 x 50 mm, C18, 1.7 μm; 칼럼 온도 60℃, 물 중 0.1% 포름산 (v/v); 이동상 B: MeCN 중 0.1% 포름산 (v/v) 유량-1.25 ml/분 초기 조건: A-95%:B-5%; 0.0-0.1분에 초기 조건에서 유지; 0.1-1.0분에 걸쳐 A-5%:B-95%로 선형 경사; 1.0-1.1분에 A-5%:B-95%에서 유지; 1.1-1.5분에 초기 조건으로 복귀. 체류 시간 0.74분. MS m/z 219 [M+H]+.
단계 7: 8-히드록시-2-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00032
8-히드록시-2-메톡시퀴놀린-3-카르복스아미드 (164 mg, 0.752 mmol)를 함유한 플라스크를 고무 마개로 밀봉하고, 진공 하에 잠시 둔 다음, 질소로 퍼징하였다. 1,4-디옥산 (2 mL) 및 피리딘 (0.49 mL, 6.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, TFAA (631 mg, 3.01 mmol)를 적가하여 약간의 발열 반응을 발생시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 및 8-(벤질옥시)-2-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴의 혼합물 (169.7 mg, >100% 수율)을 수득하였다. 이 혼합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.38-7.49 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.23 (s, 3H). 워터스 액퀴티 HSS T3, 2.1 x 50 mm, C18, 1.7 μm; 칼럼 온도 60℃, 물 중 0.1% 포름산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (v/v) 유량-1.25 ml/분 초기 조건: A-95%:B-5%; 0.0-0.1분에 초기 조건에서 유지; 0.1-1.0분에 걸쳐 A-5%:B-95%로 선형 경사; 1.0-1.1분에 A-5%:B-95%에서 유지; 1.1-1.5분에 초기 조건으로 복귀. 체류 시간 0.89분. MS m/z 201 [M+H]+.
단계 8: 8-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-2-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00033
DCM (2.0 mL) 중 (3S,4S,5S)-4-에틸-3-플루오로-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (167 mg, 0.834 mmol)의 혼합물에 DIEA 및 메탄술포닐 클로라이드 (197 mg, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 두고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소의 스트림을 가함으로써 증발시켜 DCM을 증발시켰다. 잔류물에 DMF (3.0 mL) 중 8-히드록시-2-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 (269 mg, 1.67 mmol)의 용액에 이어서 K2CO3 (346 mg, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응이 완결되지 않았으므로, 추가의 메실레이트를 생성하여 반응을 완결시켰다. 둥근 바닥 플라스크에 DCM 중 (3S,4S,5S)-4-에틸-3-플루오로-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (269 mg, 1.67 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIEA 및 메탄술포닐 클로라이드 (191 mg, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 질소의 스트림을 플라스크 내로 통과시켜 DCM을 증발시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 이를 추가의 K2CO3 (346 mg, 2.50 mmol)과 함께 상기 가열된 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 LCMS 분석에 의한 완결시까지 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 염수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 4회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-100% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (36 mg, 12% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.86 (br s, 1H), 4.95 (d, 0.5 H), 4.82 (d, 0.5H), 4.40 (d, 1H), 4.17-4.27 (m, 5H), 2.46-2.67 (m, 1H), 1.57-1.87 (m, 2H), 1.15 (t, 3H). MS m/z 344 [M+H]+.
단계 9: 8-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-2-메톡시퀴놀린-3-카르복스아미드의 제조
DMSO 중 8-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-2-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 (36 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (72 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 30% 과산화수소 (83 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 5회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH를 용리액으로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (11 mg, 30%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 4.92 (d, 0.5 H), 4.81 (d, 0.5 H), 4.37 (dd, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.15-4.24 (m, 2H), 2.42-2.62 (m, 1H), 1.54-1.81 (m, 2H), 1.12 (t, 3H). MS m/z 362 [M+H]+.
실시예 2
4-(1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00034
단계 1: 1-히드록시-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00035
밀봉가능한 튜브 내의 1-클로로-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (500 mg, 2.03 mmol)에 1,4-디옥산 (6.7 mL)에 이어서 진한 HCl (3.3 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 투명한 황색 용액에서 농후한 슬러리로 변하였고, 첨가는 발열성이었다. 튜브를 밀봉하고, 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 슬러리를 H2O로 희석하고, 고체를 여과를 통해 수집하고, H2O로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체 (410 mg, 88.6%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.90 (spt, 1H), 1.37 (d, 6H). MS m/z 229 [M+H]+.
단계 2: 4-브로모-1-히드록시-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00036
MeCN (673 mL) 중 1-히드록시-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (7.69 g, 34 mmol)의 현탁액을 5분의 기간에 걸쳐 NBS (7.26 g, 41 mmol)로 조금씩 처리하고, 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 MeCN으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 연녹색 고체 (2.7 g, 26%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.94 (td, 1H), 1.37 (d, 6H). MS m/z 307 [M+H]+.
단계 3: 4-브로모-1-클로로-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00037
POCl3 (180 mL) 중 4-브로모-1-히드록시-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (5800 mg, 18.9 mmol)의 현탁액을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 POCl3을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 얼음에 붓고, K2CO3의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 수용액을 DCM으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (5.8 g, 94% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.91 (td, 1H), 1.54 (d, 6H). MS m/z 326 [M+H]+.
단계 4: 4-브로모-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00038
-15℃에서 THF (80 mL) 중 4-브로모-1-클로로-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (2.5 g, 7.68 mmol) 및 (S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (1.06 g, 9.21 mmol)의 용액에 1N NaHMDS (19.2 mL, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 0/100에서 7/93의 MeOH / DCM을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.24 g, 40% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.45 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 4.76-4.94 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.29-4.43 (m, 1H), 4.22 (br s, 1H), 2.29-2.56 (m, 3H), 1.87-2.13 (m, 1H), 1.34-1.56 (m, 6H). MS m/z 404 [M+H]+.
단계 5: 2-(트리부틸스탄나닐)-1,3-옥사졸의 제조
Figure pct00039
-78℃에서 THF (25 mL) 중 옥사졸 (1.00 g, 14.5 mmol)의 용액을 n-BuLi (5.79 ml, 14.5 mmol, 헥산 중 2.5M 부틸리튬)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 트리부틸주석 클로라이드 (3.93 mL, 14.5 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 (50 mL)으로 처리하고, 생성된 침전물을 필터셀(filtercel)을 통한 여과에 의해 분리하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일 (4 g, 80%, 50% 순도, NMR에 의함)로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 4-(1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00040
MeCN (50 mL) 중 4-브로모-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (404 mg, 1.0 mmol), 2-(트리부틸스탄나닐)-1,3-옥사졸 (1.43 g, 2.0 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0.05 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 1/100에서 3.8/96.2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.12 g, 31% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.78-4.97 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.25 (br s, 1H), 2.37-2.55 (m, 3H), 2.03 (t, 1H), 1.50 (d, 6H). MS m/z 393 [M+H]+.
단계 7: 4-(1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
DMSO (4 mL) 중 4-(1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (60 mg, 0.15 mmol) 및 K2CO3 (106 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. H2O2 (121 mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디메틸 술피드 (95 mg, 1.53 mmol)로 켄칭하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM 및 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 얼티메이트 XB-C18, 3 um, 3.0 x 50 mm 체류 시간: 3.46분 이동상: 물 중 1% MeCN (0.05% TFA)에서 물 중 100% MeCN (0.05% TFA). 유량: 1.2mL/분 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 조 생성물 (30 mg, 90% 순도)을 수득하였다. 조 생성물을 MeOH (1.5mL) 중에서 2분 동안 교반하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (20 mg, 32% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.96 (td, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.06 (br s, 1H), 2.17-2.38 (m, 3H), 1.94 (d, 1H), 1.41 (dd, 6H). MS m/z 433 [M+Na]+.
실시예 3
4-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00041
단계 1: tert-부틸 2-브로모-4-메틸-1H-이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00042
건조 THF (12 mL) 중 2-브로모-4-메틸-1H-이미다졸 (300 mg, 1.86 mmol) 및 DMAP (341 mg, 2.79 mmol)의 교반 용액에 BOC2O (0.43 mL, 1.86 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 8-15% EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (190 mg, 59% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.63 (s, 9H). MS m/z 261 [M+H]+.
단계 2: 1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00043
1,4-디옥산 (100 mL) 중 4-브로모-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (4 g, 9.9 mmol)의 교반 용액에 새롭게 건조된 아세트산칼륨 (2.91 g, 29.7 mmol) 및 비스(피나콜레이토디보론) (3.52 g, 13.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰으며, 이 때 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (572 mg, 0.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 10-20% 아세톤)에 의해 정제하여 3 g의 보로네이트 에스테르를 수득하였으며, 이는 또한 트리페닐포스핀 옥시드를 함유하였다. 이를 추가로 헥산 중 20% EtOAc를 사용한 연화처리 (3회)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체 (2.3 g, 52% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.89 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.00 (td, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.03 (br s, 1H), 2.10-2.37 (m, 3H), 1.81-1.95 (m, 1H), 1.25-1.47 (m, 18H). MS m/z 452 [M+H]+.
단계 3: 4-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00044
1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (150 mg, 0.33 mmol), tert-부틸 2-브로모-4-메틸-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (104.17 mg, 0.39 mmol) 및 K2CO3 (114.74 mg, 0.83 mmol)을 디옥산/H2O (4:1 혼합물 3 mL) 중에 용해시키고, 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2·DCM (13.57 mg, 0.017 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시켰다. 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (42 mg, 31% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (d, 1H), 9.78 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.05 (s, 0.5H),6.88 (s, 0.5H), 5.02 (td, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.05 (br s, 1H), 2.20-2.32 (m, 6H),1.91 (m, 1H), 1.40-1.44 (m, 6H). MS m/z 406 [M+H]+.
단계 4: 4-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
DMSO (1.0 mL) 중 4-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (60 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액을 미분된 K2CO3 (81.8 mg, 0.59 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 45℃로 가열하였다. 이 용액에 30% H2O2 (0.19 mL, 1.93 mmol)를 천천히 적가하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (8 mg, 13% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br s, 1H), 9.19-9.42 (m, 2H), 8.15 (d, 2H), 7.72 (br s, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.81-7.03 (m, 1H), 4.93 (td, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.05 (br s, 1H), 2.18-2.31 (m, 5H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.40 (dd, 6H). MS m/z 424 [M+H]+.
실시예 4
4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00045
단계 1: 4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00046
1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (100 mg, 0.22 mmol), 3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸 (55.34 mg, 0.26 mmol) 및 K2CO3 (76.5 mg, 0.54 mmol)을 디옥산/H2O (2 mL, 4:1) 중에 용해시키고, 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2·DCM (9.04 mg, 0.012 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시켰다. 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 불순물로 오염된 갈색 고체 (90 mg, ~100% 수율)로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS m/z 406 [M+H]+.
단계 2: 4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
DMSO (1.0 mL) 중 4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (90.0 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액을 미분된 K2CO3 (122.66 mg, 0.88 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 45℃로 가열하였다. 30% H2O2 (0.29 ml, 2.88 mmol) 용액을 반응 혼합물에 천천히 적가하였다. 45분 후 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (12 mg, 13% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64-7.76 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 4.94 (td, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.14-2.36 (m, 3H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.41 (t, 6H). MS m/z 424 [M+H]+.
실시예 5
4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00047
단계 1: 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00048
1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (100 mg, 0.22 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (42.57 mg, 0.26 mmol) 및 K2CO3 (76.49 mg, 0.55 mmol)을 디옥산/H2O (2 mL, 4:1) 중에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2·DCM (9.05 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 불순물을 함유한 회백색 고체 (75 mg, ~84% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS m/z 406 [M+H]+.
단계 2: 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
DMSO (1.0 ml) 중 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (75.0 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액을 미분된 K2CO3 (102 mg, 0.74 mmol)으로 처리하고, 45℃로 가열하였다. 이 용액을 30% H2O2 (0.24 ml, 2.41 mmol) 용액으로 천천히 적가 처리하였다. 45분 후 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (14 mg, 18% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (br s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.95 (td, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.18-2.36 (m, 3H), 1.93 (d, 1H), 1.38-1.44 (m, 6H). MS m/z 424 [M+H]+.
실시예 6
4-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00049
단계 1: 4-메틸-2-(트리부틸스탄나닐)-1,3-옥사졸의 제조
Figure pct00050
-78℃에서 THF (30 mL) 중 4-메틸옥사졸 (1.00 g ,12 mmol)의 용액을 n-BuLi (4.81 mL, 12 mmol, 헥산 중 2.5M)으로 처리하였다. 30분 후, 트리부틸주석 클로라이드 (3.92 g, 12 mmol)의 첨가가 이루어지고, 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 교반을 또 다른 1시간 동안 계속한 후, 대부분의 용매를 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 (50 mL)에 녹이고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 오일 (4 g, 89%, 60% 순도, NMR에 의함)로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 10H), 1.36-1.32 (m, 9H), 1.21-1.71 (m, 8H), 0.92-0.88 (m, 14H). NMR은 트리부틸주석 클로라이드의 존재를 나타낸다.
단계 2: 4-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00051
MeCN (50 mL) 중 4-브로모-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (300 mg, 0.742 mmol), 4-메틸-2-(트리부틸스탄나닐)-1,3-옥사졸 (1.7 g, 2.7 mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (52 mg, 0.10 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0/100에서 4/96)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (140 mg, 46% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 4.88 (td, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.24 (br s, 1H), 2.37-2.55 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.92-2.13 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 6H). MS m/z 429 [M+Na]+.
단계 3: 4-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
DMSO (4 mL) 중 4-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (80 mg, 0.20 mmol) 및 K2CO3 (136 mg, 0.98 mmol)의 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. H2O2 (156 mg, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디메틸 술피드 (122 mg, 1.97 mmol)로 켄칭하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM 및 EtOAc로 세척하였다. 필터 케이크를 MeOH (2 mL) 중에 현탁시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH/DCM (1/10, 5 mL) 중에 현탁시키고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (23 mg, 28%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.74 (s, 2H), 4.86-5.02 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.06 (br s, 1H), 2.13-2.40 (m, 6H), 1.93 (br s, 1H), 1.40 (dd, 6H). MS m/z 425 [M+H]+.
실시예 7
4-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00052
단계 1: 메틸 6-시아노-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00053
MeOH (500 mL) 중 4-브로모-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (6.5 g, 16.08 mmol), TEA (4.88 g, 48.2 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (1.18 g, 1.61 mmol)의 혼합물을 80℃에서 CO (50 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0/100에서 5/95)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (5.3 g, 86% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.85 (td, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.23 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.31-2.53 (m, 3H), 1.93-2.15 (m, 1H), 1.49 (d, 6H). MS m/z 406 [M+Na]+.
단계 2: 6-시아노-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-4-카르복실산의 제조
Figure pct00054
H2O (20 mL), EtOH (20 mL) 및 THF (80 mL) 중 메틸 6-시아노-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-4-카르복실레이트 (5.2 g, 13.56 mmol) 및 LiOH·H2O (1.71 g, 40.7 mmol)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 7로 산성화시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 H2O (100 mL) 중 NaHCO3 (2 g)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 세척하고, 수상을 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체 (3.4g, 68% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.91-5.14 (m, 1H), 4.52-4.74 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.89-4.18 (m, 1H), 2.12-2.36 (m, 3H), 1.91 (br s, 1H), 1.41 (dd, 6H). MS m/z 370 [M+H]+.
단계 3: 6-시아노-N-(3-옥소부탄-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-4-카르복스아미드의 제조
Figure pct00055
DMF (0.5 mL) 및 DCM (30 mL) 중 6-시아노-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-4-카르복실산 (300 mg, 0.81 mmol) 및 DIEA (315 mg, 2.4 mmol)의 용액에 3-아미노부탄-2-온 (100 mg, 0.81 mmol) 및 HATU (463 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0/100에서 4/96)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (200 mg, 56% 수율)로서 수득하였다. MS m/z 370 [M+H]+.
단계 4: 4-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00056
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 6-시아노-N-(3-옥소부탄-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-4-카르복스아미드 (130 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 DIEA (1 mL) 및 TFAA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0/100에서 4/96)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (110 mg, 88% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 4.87 (td, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.21-4.35 (m, 1H), 2.40-2.58 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.50 (dd, 6H). MS m/z 443 [M+Na]+.
단계 5: 4-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
DMSO (4 mL) 중 4-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (100 mg, 0.238 mmol) 및 K2CO3 (164 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. H2O2 (189 mg, 1.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디메틸 술피드 (148 mg, 2.38 mmol)로 켄칭하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM 및 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: DIKMA 다이아몬실(Diamonsil)(2) C18 200*20 mm*5 um 이동상: 물 중 24% MeCN (0.225% FA)에서 물 중 44% MeCN (0.225% FA) 유량: 30 mL/분 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (23 mg, 22% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.90-4.97 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.05 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19-2.34 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (d, 1H), 1.40 (dd, 6H). 1개의 NH가 가려짐. MS m/z 439 [M+H]+.
실시예 8
4-[4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00057
단계 1: 2-아이오도-4-({[트리(프로판-2-일)실릴]옥시}메틸)-1H-이미다졸의 제조
Figure pct00058
DMF (5 mL) 중 (2-아이오도-1H-이미다졸-4-일)메탄올 (250 mg, 1.14 mmol) 및 이미다졸 (155 mg, 2.28 mmol)의 교반 용액에 트리이소프로필실릴 클로라이드 (0.29 mL, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (400 mg, 92% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62-12.45 (m, 1H), 7.02-6.75 (m, 1H), 4.64-4.53 (m, 2H), 1.17-1.07 (m, 3H), 1.06-0.95 (m, 18H). MS m/z 382 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 2-아이오도-4-({[트리(프로판-2-일)실릴]옥시}메틸)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00059
건조 THF (20 mL) 중 2-아이오도-4-({[트리(프로판-2-일)실릴]옥시}메틸)-1H-이미다졸 (400 mg, 1.05 mmol) 및 DMAP (193 mg, 1.58 mmol)의 교반 용액에 BOC2O (0.242 mL, 1.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 0.5N HCl 용액, NaHCO3의 포화 수용액, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 반고체 (500 mg, 99% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.02-0.94 (m, 18H).
단계 3: 1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)-4-[4-({[트리(프로판-2-일)실릴]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00060
1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (200 mg, 0.44 mmol), tert-부틸 2-아이오도-4-({[트리(프로판-2-일)실릴]옥시}메틸)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (255 mg, 0.53 mmol) 및 K2CO3 (153 mg, 1.11 mmol)을 디옥산/H2O (3.0 mL, 4:1) 중에 용해시키고, 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2·DCM (18 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (2% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, ~59% 수율)을 수득하였다. 이 물질은 또한 목적 화합물과 함께 일부 불순물을 함유하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS m/z 578 [M+H]+.
단계 4: 4-[4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00061
THF (2 mL) 중 1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)-4-[4-({[트리(프로판-2-일)실릴]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (147 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TBAF [THF 중 1M] (0.38 mL, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (95 mg, 88% 수율)로서 수득하였다. MS m/z 422 [M+H]+.
단계 5: 4-[4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
DMSO (2 mL) 중 4-[4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (95 mg, 0.23 mmol)의 교반 용액을 미분된 K2CO3 (125 mg, 0.90 mmol)으로 처리하고, 45℃로 가열하였다. 30% H2O2 (0.30 mL, 2.93 mmol) 용액을 천천히 적가하였다. 45분 후 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (7 mg, 7% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 4.99 (td, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.52-4.66 (m, 2H), 4.24 (br s, 1H), 2.37-2.60 (m, 3H), 2.06-2.18 (m, 1H), 1.50 (t, 6H). 1개의 양성자가 용매 피크에 의해 가려짐. MS m/z 440 [M+H]+.
실시예 9
4-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00062
단계 1: 6-시아노-N-(2-옥소프로필)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-4-카르복스아미드의 제조
Figure pct00063
DMF (2 mL) 및 DCM (20 mL) 중 6-시아노-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-4-카르복실산 (200 mg, 0.541 mmol) 및 DIEA (210 mg, 1.62 mmol)의 용액에 1-아미노프로판-2-온 (59.3 mg, 0.541 mmol) 및 HATU (309 mg, 0.812 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0/100에서 4/96)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 10 (150 mg, 65% 수율)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.84 (td, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.38-4.49 (m, 3H), 4.23 (br s, 1H), 2.37-2.54 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.95-2.12 (m, 1H), 1.48 (d, 6H). MS m/z 447 [M+Na]+.
단계 2: 4-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00064
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 6-시아노-N-(2-옥소프로필)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-4-카르복스아미드 (130 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 TFAA (1 mL) 및 DIEA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. TFAA (1 mL) 및 DIEA (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0/100에서 4/96)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (60 mg, 48% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 4.86 (td, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.25 (br s, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.43-1.54 (m, 6H). 일부 피크가 용매에 의해 가려짐. MS m/z 429 [M+Na]+.
단계 3: 4-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
DMSO (4 mL) 중 4-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (60 mg, 0.15 mmol) 및 K2CO3 (102 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. H2O2 (117 mg, 1.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디메틸 술피드 (91.7 mg, 1.48 mmol)로 켄칭하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM 및 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: DIKMA 다이아몬실(2) C18 200*20 mm*5 um 이동상: 물 중 20% MeCN (0.225% FA)에서 물 중 40% MeCN (0.225% FA) 유량: 30 mL/분 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (13 mg, 21% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.86-5.04 (m, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.33-4.45 (m, 1H), 4.06 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19-2.36 (m, 3H), 1.94 (br s, 1H), 1.40 (dd, 6H). NH 양성자가 가려짐. MS m/z 425 [M+H]+.
실시예 10
1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-[(페닐술포닐)아미노]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00065
단계 1: 4-니트로-1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00066
0℃에서 AcOH (160 mL) 및 EtOAc (30 mL) 중 1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (8.3 g, 36.4 mmol)의 혼합물에 HNO3 (9.17 g, 145 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 황색 고체 (5.1g, 51% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.82-5.01 (m, 1H), 1.37 (d, 6H). MS m/z 274 [M+H]+.
단계 2: 1-클로로-4-니트로-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00067
POCl3 (50 mL) 중 4-니트로-1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (6.2 g, 22.7 mmol)의 교반 용액에 TEA (2.3 mg, 22.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 POCl3을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액, 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 / DCM 0/100에서 43/57)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (4.8 g, 73% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.97 (td, 1H), 1.38 (d, 6H). MS m/z 292 [M+H]+.
단계 3: 1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-니트로-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00068
1,4-디옥산 (10 mL) 중 1-클로로-4-니트로-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (3 g, 10.3 mmol) 및 Cs2CO3 (6.7 g, 20.6 mmol)의 용액에 (4R,5S)-4-에틸-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (1.77 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0%에서 30% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (2.4 g, 59% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.91 (td, 1H), 4.56-4.78 (m, 2H), 4.01-4.21 (m, 1H), 2.60-2.78 (m, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.17 (dd, 1H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.50 (dd, 6H), 1.03 (t, 3H).
단계 4: 4-아미노-1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00069
THF (51 mL), H2O (51 mL) 및 EtOH (25 mL) 중 1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-니트로-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (4.1 g, 10.3 mmol)의 용액에 Zn (6.73 g, 103 mmol) 및 NH4Cl (5.5 g, 103 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 0%에서 12% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (3.4 g, 90% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.71 (td, 1H), 4.35-4.51 (m, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 2.56-2.69 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.44 (dd, 6H), 0.98 (t, 3H). MS m/z 369 [M+H]+.
단계 5: 4-아미노-1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
Figure pct00070
DMSO (5 mL) 중 4-아미노-1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (1.4 g, 3.8 mmol) 및 K2CO3 (2.63 g, 19 mmol)의 용액에 H2O2 (1.29 g, 38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. H2O2 (517 mg, 15.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (1.1 g, 75% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (br s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.83 (td, 1H), 4.17-4.36 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 1.58 (td, 1H), 1.39 (t, 6H), 0.90 (t, 3H). MS m/z 387 [M+H]+.
단계 6: 1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-[(페닐술포닐)아미노]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
피리딘 (2 mL) 중 4-아미노-1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (55 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 얼티메이트 XB-C18 3um, 3.0*50 mm, 구배 시간: 11분, 이동상: 물 중 1% MeCN (0.05% TFA)에서 물 중 100% MeCN (0.05% TFA), 유량: 35 mL/분, 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (78 mg, 57% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, 3H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.09 (br s, 1H), 4.65-4.78 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.19 (dd, 1H), 1.57 (d, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.38 (d, 1H), 0.96 (t, 3H). MS m/z 527 [M+H]+.
실시예 11
1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)-4-[(피리딘-3-일술포닐)아미노]이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00071
피리딘 (2 mL) 중 4-아미노-1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 피리딘-3-술포닐 클로라이드 (53 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 아젤라 듀라쉘(Agela durashell) C18*21.2mm*5μm, 구배 시간: 11분, 이동상: 물 중 30% MeOH (0.225% FA)에서 물 중 50% MeOH (0.225% FA), 유량: 35 mL/분, 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (67 mg, 61% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.93-8.13 (m, 3H), 7.19 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.59 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.06 (d, 1H), 2.62 (br s, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.19 (dd, 1H), 1.61 (d, 3H), 1.56 (br s, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.40 (br s, 1H), 0.97 (t, 3H). MS m/z 528 [M+H]+.
실시예 12
1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-[(1H-이미다졸-4-일술포닐)아미노]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00072
피리딘 (2 mL) 중 4-아미노-1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (138 mg, 0.828 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 아젤라 듀라쉘 C18*21.2mm*5μm, 구배 시간: 11분, 이동상: 물 중 20% MeOH (0.225% FA)에서 물 중 40% MeOH (0.225% FA), 유량: 35 mL/분, 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (46 mg, 43% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 4.79-4.88 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.90 (br s, 1H), 2.21-2.35 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.38 (dd, 6H), 0.90 (t, 3H). 피크가 용매에 의해 가려짐. MS m/z 539 [M+Na]+.
실시예 13
1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00073
피리딘 (2 mL) 중 4-아미노-1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (45 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 아젤라 듀라쉘 C18*21.2mm*5μm, 구배 시간: 11분, 이동상: 물 중 25% MeOH (0.225% FA)에서 물 중 45% MeOH (0.225% FA), 유량: 35 mL/분, 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (81 mg, 74% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.61 (br s, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 1.59 (d, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.44 (d, 3H), 0.98 (t, 3H). MS m/z 531 [M+H]+.
실시예 14
4-{[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}-1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00074
피리딘 (2 mL) 중 4-아미노-1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (60 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 아젤라 듀라쉘 C18*21.2mm*5μm, 구배 시간: 11분, 이동상: 물 중 20% MeOH (0.225% FA)에서 물 중 40% MeOH (0.225% FA), 유량: 35 mL/분, 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (57 mg, 51% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.83 (td, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.23-2.34 (m, 5H), 2.03-2.16 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.37 (dd, 6H), 0.91 (t, 3H). MS m/z 545 [M+H]+.
실시예 15
4-아미노-1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00075
단계 1: 1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시-4-니트로이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00076
바이알에 1-클로로-7-메톡시-4-니트로이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (0.2 g, 0.76 mmol), (3S,4S,5S)-4-에틸-3-플루오로-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (0.12 g, 0.76 mmol), 탄산세슘 (1.24 g, 3.8 mmol) 및 1,4-디옥산 (7.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 격렬히 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 0-20% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 잔류물을 추가로 헵탄 중 0-100% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 고체 (135 mg, 46% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03-9.20 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 4.80-5.01 (m, 2H), 4.51 (dd, 1H), 4.16-4.29 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 3H), 2.51-2.75 (m, 1H), 1.74-1.92 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.15 (t, 3H). MS m/z 389 [M+H]+.
단계 2: 1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시-4-니트로이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
Figure pct00077
둥근 바닥 플라스크에 1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시-4-니트로이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (90 mg, 0.23 mmol) 및 메탄술폰산 (1.75 mL, 26.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에서 켄칭하였다. 이 혼합물에 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 수산화암모늄의 첨가에 의해 pH 10으로 염기성으로 만들었다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 5회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-20% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 고체 (63 mg, 67% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.84-4.95 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.56-2.75 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 1.64-1.90 (m, 1H), 1.16 (t, 3H). MS m/z 407 [M+H]+.
단계 3: 4-아미노-1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
아연 (91 mg, 1.39 mmol), 염화암모늄 (75 mg, 1.39 mmol) 및 1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시-4-니트로이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (57 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 물 (0.7 mL), 테트라히드로푸란 (0.7 mL) 및 에탄올 (0.35 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 DCM 중 0-20% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 고체 (37 mg, 71% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.17 (sext, 1H). 4.06 (s, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.11 (t, 3H). MS m/z 377 [M+H]+.
실시예 16
1-(((4R,7S)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00078
단계 1: 에틸 2-시클로프로필리덴아세테이트의 제조
Figure pct00079
톨루엔 (1020 mL) 중 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (68 g, 390 mmol), 에틸 2-(트리페닐포스파닐리덴)아세테이트 (178 g, 507 mmol) 및 벤조산 (6.19 g, 50.7 mmol)의 현탁액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 톨루엔을 제거하였다. 잔류물에 에테르 (500 mL) 및 석유 에테르 (250 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 (석유 에테르/EtOAc=10/1)에 의해 정제하여 에틸 2-시클로프로필리덴아세테이트를 황색 오일 (50 g, 이를 추가 정제 없이 사용함)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.40 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 1.40 - 0.69 (m, 7H).
단계 2: 에틸 2-(1-(니트로메틸)시클로프로필)아세테이트의 제조
Figure pct00080
CH3CN (160 mL) 중 에틸 2-시클로프로필리덴아세테이트 (40 g, 317 mmol), 니트로메탄 (96.8 g, 1590 mmol) 및 DBU (483 g, 317 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HC1 (400 mL)에 붓고, EtOAc (600 mL x 2)로 추출하였다. 합한 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 (석유 에테르/EtOAc =10/1)에 의해 정제하여 에틸 2-(1-(니트로메틸)시클로프로필)아세테이트 (32.5 g, 55% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.43 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.28 (m, 3H), 0.88 - 0.69 (m, 4H).
단계 3: 에틸 2-(1-(2-히드록시-1-니트로에틸)시클로프로필)아세테이트의 제조
Figure pct00081
iPrOH (15 mL) 중 화합물 에틸 2-(1-(니트로메틸)시클로프로필)아세테이트 (15 g, 80 mmol)의 용액을 파라포름알데히드 (4.65 g, 160 mmol) 및 KF (466 mg, 8.01 mmol)와 함께 22℃에서 7시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (500 mL x 3) 및 H2O (200 mL)로 처리하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =3/1)에 의해 정제하여 에틸 2-(1-(2-히드록시-1-니트로에틸)시클로프로필)아세테이트 (9 g, 52% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 출발 물질 (4 g, 27% 수율)을 황색 오일로서 회수하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 - 3.95 (m, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.16 (br s, OH), 2.81 (d, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (d, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 2H), 0.81 - 0.69 (m, 1H), 0.67 - 0.53 (m, 1H).
단계 4: 4-(히드록시메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온의 제조
Figure pct00082
EtOH (100 mL) 중 에틸 2-(1-(2-히드록시-1-니트로에틸)시클로프로필)아세테이트 (5.50 g, 25.3 mmol) 및 라니 Ni (2.0 g)의 혼합물을 H2 분위기 하에 30 - 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 80℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 4-(히드록시메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온 (1.9 g, 53% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (br. s., 1H), 4.67 (t, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.39 (d, 1H), 1.88 (d, 1H), 0.86 - 0.73 (m, 1H), 0.61 - 0.41 (m, 3H). MS m/z 142.1 [M+H]+.
단계 5: 3',3'-디메틸디히드로-3'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[1,2-c]옥사졸]-5'(6'H)-온의 제조
Figure pct00083
톨루엔 (100 mL) 중 4-(히드록시메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온 (4.50 g, 31.9 mmol)의 교반 용액에 TsOH·H2O (60.6 mg, 0.319 mmol)에 이어서 2,2-디메톡시프로판 (13.3 g, 128 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 MTBE (500 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 NaOH (50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켜 3',3'-디메틸디히드로-3'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[1,2-c]옥사졸]-5'(6'H)-온 (5.4 g, 93% 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 6'-플루오로-3',3'-디메틸디히드로-3'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[1,2-c]옥사졸]-5'(6'H)-온의 제조
Figure pct00084
건조 THF (130 mL) 중 3',3'-디메틸디히드로-3'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[1,2-c]옥사졸]-5'(6'H)-온 (5.4 g, 29.8 mmol)의 용액을 진공 하에 잠시 둔 다음, 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 드라이 아이스-아세톤 조에서 15분 동안 냉각시켰으며, 이 때 LiHMDS (27 mL, 67.5 mmol)를 시린지를 통해 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반시키고, 45분 동안 냉각시켰으며, 이 때 혼합물을 캐뉼라를 통해 -78℃로 사전에 냉각된 건조 THF (130 mL) 중 N-플루오로디벤젠술폰이미드 (NFSI) (12.2 g, 38.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 천천히 켄칭하였다. EtOAc (200 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 5% 수성 NaI (250 mL H2O 중 13.4 g NaI)와 함께 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 0.1M 티오황산나트륨 (100 mL), 1N NaOH (100 mL), 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 잔류물을 40% EtOAc:헵탄을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체인 6'-플루오로-3',3'-디메틸디히드로-3'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[1,2-c]옥사졸]-5'(6'H)-온 (3 g, 50% 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.19 - 5.00 (m, 0.5H), 4.58 - 4.41 (m, 0.5H), 4.38 (m, 0.5H), 4.04 (m, 0.5H), 3.86 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.29 - 1.10 (m, 1H), 0.99 - 0.58 (m, 3H). MS m/z 200.1 [M+H]+
단계 7: 7-플루오로-4-(히드록시메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온의 제조
Figure pct00085
아세토니트릴-물 (10 mL:0.5 mL) 중 6'-플루오로-3',3'-디메틸디히드로-3'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[1,2-c]옥사졸]-5'(6'H)-온 (1 g, 5.02 mmol)의 교반 용액에 TFA (57.2 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, MeCN (3 x 10 mL)과 3회, MeCN-물 (10 mL+0.5 mL)과 1회 및 톨루엔 (10 mL x 3)과 공비혼합하여 7-플루오로-4-(히드록시메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온 (0.8 g, ~100%)을 부분입체이성질체의 ~1:1 혼합물로서의 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.61 (br. s., 0.5H), 8.34 (br. s., 0.5), 4.98 - 4.69 (m, 0.5H), 4.57 - 4.33 (m, 0.5H), 3.55 - 3.17 (m, 4H), 1.07 - 0.55 (m, 4H).
단계 8: 1-((7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00086
DMF (20 mL) 중 1-클로로-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (600 mg, 2.43 mmol) 및 7-플루오로-4-(히드록시메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온 (426 mg, 2.68 mmol)의 교반 용액에 KHMDS (6.1 mL, 6.1 mmol, THF 중 1M)를 N2 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 처리하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하고, 물에 이어서 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 제1 용리 이성질체를 황색 고체로서의 라세미 1-(((안티)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (300 mg, 33% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.14 - 4.96 (d, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.83 (t, 1H), 1.40 (dd, 6H), 1.11 - 1.00 (m, 2H), 0.89 - 0.76 (m, 2H). nOe 실험은 플루오린 함유 탄소 C-H (5.14 - 4.96 (d, 1H))와 이소프로필 기 사이의 공간적 상호작용을 밝혀냈으며, 이는 플루오린과 CH2O- 기 사이의 트랜스 관계를 필요로 한다. MS m/z 388.0 [M+H]+ 및 MS m/z 409.9 [M+Na]+.
제2 용리 이성질체를 백색 고체로서의 라세미 1-(((신)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (500 mg, 56% 수율)로서 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.90 (td, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 1.38 (t, 6H), 1.09 - 0.96 (m, 4H).
단계 9: 라세미 1-(((안티)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 분리
Figure pct00087
DMSO (12 mL) 중 라세미 1-(((안티)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (300 mg, 0.812 mmol)의 교반 혼합물에 15℃에서 K2CO3 (561 mg, 4.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 15℃에서 H2O2 (0.36 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 0-5℃에서 H2O (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (40 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 라세미 1-(((안티)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (220 mg, 70% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
거울상이성질체를 정제용 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하였다. 기기: SFC-200 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AS 300x50mm I.D., 10um. 이동상: 200 mL/분에 초임계 CO2/MeOH (0.1%NH3H2O) = 55/45 칼럼 온도: 38℃. 노즐 압력: 100Bar. 노즐 온도: 60℃. 증발기 온도: 20℃. 트리머 온도: 25℃.
Figure pct00088
1-(((4R,7S)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르복스아미드. 분석용 SFC 크로마토그래피 칼럼: 키랄팩 AS-H 150 x 4.6mm I.D., 5μm. 이동상: CO2 중 메탄올 (0.05% DEA) 5%에서 40%. 유량: 3mL/분. 파장: 220nm. 분석용 SFC 크로마토그래피 체류 시간 4.265분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (br. s., 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.15 - 4.94 (m, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.81 (br. s., 1H), 1.40 (dd, 6H), 1.06 (br. s., 2H), 0.83 (d, 2H). MS m/z 388.0 [M+H]+ 및 MS m/z 409.9 [M+Na]+.
실시예 17
1-(((4S,7R)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00089
분석용 SFC 크로마토그래피 칼럼: 키랄팩 AS-H 150 x 4.6mm I.D., 5μm. 이동상: CO2 중 메탄올 (0.05% DEA) 5%에서 40%. 유량: 3mL/분. 파장: 220nm. 분석용 SFC 크로마토그래피 체류 시간 4.678분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (br. s., 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.15 - 4.94 (m, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.81 (br. s., 1H), 1.40 (dd, 6H), 1.06 (br. s., 2H), 0.83 (d, 2H). MS m/z 388.1 [M+H]+ 및 MS m/z 410.0 [M+Na]+.
실시예 18
라세미 1-(((신)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00090
DMSO (16 mL) 중 라세미 1-(((신)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (400 mg, 1.08 mmol)의 교반 혼합물에 15℃에서 K2CO3 (748 mg, 5.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 5분 동안 교반하였다. H2O2 (0.5 mL)를 15℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O (20 mL)를 0-5℃에서 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 라세미 1-(((신)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (300 mg, 71% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
거울상이성질체를 정제용 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하였다. 기기: SFC-200 칼럼: 키랄팩 AS 300x50mm I.D., 10 μm. 이동상: 초임계 CO2/MeOH (0.1%NH3H2O) = 55/45, 200 mL/분 칼럼 온도: 38℃. 노즐 압력: 100Bar. 노즐 온도: 60℃. 증발기 온도: 20℃. 트리머 온도: 25℃.
Figure pct00091
1-(((4R,7R)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르복스아미드. 분석용 SFC 크로마토그래피 칼럼: 키랄팩 AS-H 150 x 4.6mm I.D., 5μm. 이동상: CO2 중 메탄올 (0.05% DEA) 5%에서 40%. 유량: 3mL/분. 파장: 220nm. 분석용 SFC 크로마토그래피 체류 시간: 4.161분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 4.86 (td, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 1.37 (t, 6H), 1.08 - 0.93 (m, 4H). MS m/z 388.1 [M+H]+ 및 MS m/z 410.0 [M+Na]+.
실시예 19
1-(((4S,7S)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00092
분석용 SFC 크로마토그래피 칼럼: 키랄팩 AS-H 150 x 4.6mm I.D., 5μm. 이동상: CO2 중 메탄올 (0.05% DEA) 5%에서 40%. 유량: 3mL/분. 파장: 220nm. 분석용 SFC 크로마토그래피 체류 시간: 6.239분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 4.86 (td, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 1.37 (t, 6H), 1.08 - 0.93 (m, 4H). MS m/z [M+H]+ 387.9 및 MS m/z [M+Na]+ 409.9.
실시예 21
1-(((4S,7R)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00093
단계 1: 1-((7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00094
0℃에서 DMF (15.0 mL) 중 1-클로로-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (650 mg, 2.97 mmol) 및 7-플루오로-4-(히드록시메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온 (530 mg, 3.33 mmol)의 혼합물에 KHMDS (6.54 mL, THF 중 1 M)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, H2O/EtOAc (100 mL/100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층에 MeOH (100 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 필터 케이크를 150 mL EtOAc로 슬러리화하고, 35℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 여과물을 합하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 (EtOAc:석유 에테르 50%에서 70%)에 의해 정제하여 2종의 분획 (140 mg 및 657 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
제1 분획 (140 mg)을 동일한 방식으로 제조된 또 다른 배치와 혼합하고, 플래쉬 칼럼 (EtOAc:석유 에테르 40%에서 55%)에 의해 정제하여 335 mg의 초기 분획 (23% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 카르복스아미드로 전환시키고, 그의 거울상이성질체를 그 단계에 분리하였다.
라세미 1-(((안티)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00095
초기 분획 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.18 - 4.96 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.89 - 0.76 (m, 2H). MS m/z 342.0 [M+H]+.
라세미 1-(((신)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00096
제2 분획 (657 mg)을 동일한 방식으로 제조된 또 다른 배치와 혼합하고, 정제하여 500 mg 후기 분획 (34% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 카르복스아미드로 개별적으로 전환시키고, 그의 거울상이성질체를 그 단계에 분리하였다. 후기 분획 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (br. s., 1H), 1.10 - 0.97 (m, 4H). MS m/z 342.0 [M+H]+.
단계 2: 라세미 1-(((안티)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
Figure pct00097
DMSO (8.0 mL) 중 단계 1로부터의 라세미 1-(((안티)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (230 mg, 0.67 mmol) 및 K2CO3 (466 mg, 1.46 mmol)의 황색 혼합물을 30℃에서 5분 동안 교반한 다음, H2O2 (0.46 mL, 15 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0-5℃에서 H2O (18 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (20 mL x 4)로 세척하였다. 잔류물을 감압 하에 건조시켜 조 생성물 (202 mg, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체를 SFC에 의해 분리하였다. MS m/z 382.1 [M+Na]+. 거울상이성질체 분리: 키랄 SFC 크로마토그래피: 칼럼: AD (250mm x 30mm,. 5μm) 이동상: EtOH:CO2= 40:60 (0.1% NH4OH). 유량: 50 mL/분. 파장: 220 nm
1-(((4S,7R)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00098
분석용 키랄 크로마토그래피: 칼럼: AD (250 mm x 30 mm, 5μm) 이동상: EtOH:CO2= 40:60 (0.1% NH4OH). 유량: 50 mL/분. 파장: 220 nm. 체류 시간 6.437분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.18 - 4.97 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (t, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.90 - 0.75 (m, 2H). MS m/z 382.1 [M+Na]+.
실시예 22
1-(((4R,7S)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00099
분석용 키랄 크로마토그래피: 칼럼: AD (250 mm x 30 mm, 5μm) 이동상: EtOH:CO2= 40:60 (0.1% NH4OH). 유량: 50 mL/분. 파장: 220 nm. 체류 시간 7.090분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.17 - 4.96 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 1.07 (d, 2H), 0.89 - 0.73 (m, 2H). MS m/z 382.1 [M+Na]+.
실시예 23
1-(((4R,7R)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00100
DMSO (10.4 mL) 중 실시예 21, 단계 1로부터의 라세미 1-(((신)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (350 mg, 1.02 mmol) 및 K2CO3 (709 mg, 2.20 mmol)의 혼합물을 30℃에서 5분 동안 교반한 다음, H2O2 (0.90 mL, 29 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 백색 슬러리를 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0-5℃에서 H2O (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (30 mL x 3)로 세척하였다. 잔류물을 감압 하에 건조시켜 조 생성물 (350 mg, 95% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체를 SFC 크로마토그래피에 의해 분리하였다. MS m/z 360.0 (M+H)+. 키랄 SFC 크로마토그래피에 의한 거울상이성질체 분리: 칼럼: AD (250mm x 30mm, 5μm) 이동상: EtOH:CO2= 40:60 (0.1% NH4OH). 유량: 50 mL/분. 파장: 220 nm.
1-(((4R,7R)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드. 분석용 키랄 SFC 크로마토그래피: 칼럼: AD (250 mm x 30 mm, 5μm) 이동상: EtOH:CO2= 30:70 (0.1% NH4OH). 유량: 60 mL/분. 파장: 220 nm. 체류 시간 6.687분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.42 (d, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (br. s., 1H), 1.02 (br. s., 4H). MS m/z 359.9 [M+H]+.
실시예 24
1-(((4S,7S)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00101
분석용 키랄 SFC 크로마토그래피: 칼럼: AD (250 mm x 30 mm, 5μm) 이동상: EtOH:CO2= 30:70 (0.1% NH4OH). 유량: 60 mL/분. 체류 시간 6.829분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.42 (d, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 3H), 4.48 (d, 2H), 4.22 (br. s., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (br. s., 1H), 1.02 (br. s., 4H). MS m/z 360.0 [M+H]+.
실시예 25
4-(((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르복스아미드
Figure pct00102
단계 1: 에틸 N-(3-브로모-4-메톡시벤질)글리시네이트의 제조
Figure pct00103
에틸 N-(3-브로모-4-메톡시벤질)글리시네이트의 제조를 5개의 병렬 배치에서 수행하였다. DCM (120 mL) 중 3-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 (5.0 g, 20 mmol) 및 에틸 글리시네이트 (8.12 g, 58.1 mmol, HCl 염)의 용액에 TEA (5.12 g, 50.7 mmol)에 이어서 AcOH (3.07 g, 51.2 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (11.8 g, 55.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 15℃에서 밤새 교반하였다. 총 5개의 배치를 이러한 방식으로 제조하고, 후처리 및 정제를 위해 합하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (500 mL)에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 조 오일을 수득하였으며, 이를 후속적으로 EtOAc/석유 에테르 (20%에서 100%)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (26 g, 74% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.59 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 1.18 (t, 3H). MS m/z 304 [M+H]+.
단계 2: 에틸 N-(3-브로모-4-메톡시벤질)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리시네이트의 제조
Figure pct00104
에틸 N-(3-브로모-4-메톡시벤질)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리시네이트의 제조를 5개의 병렬 배치에서 수행하였다. THF (60 mL) 중 에틸 N-(3-브로모-4-메톡시벤질)글리시네이트 (5000 mg, 16.5 mmol) 및 피리딘 (6540 mg, 82.7 mmol)의 용액에 0℃에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (3150 mg, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 DMAP (202 mg, 1.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 밤새 교반하였다. 총 5개의 배치를 이러한 방식으로 제조하고, 후처리 및 정제를 위해 합하였다. 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 세척하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 8%에서 20%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (21 g, 56% 수율) (84% 순도, LCMS에 의함)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.19 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.16 (t, 3H). MS m/z 477.8 [M+Na]+.
단계 3: N-(3-브로모-4-메톡시벤질)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리신의 제조
Figure pct00105
THF/MeOH (70 mL/70 mL)의 혼합물 중 에틸 N-(3-브로모-4-메톡시벤질)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리시네이트 (10.0 g, 21.9 mmol)의 용액에 15℃에서 H2O (50 mL) 중 LiOH·H2O (1840 mg, 43.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, H2O (100 mL)로 희석한 다음, 진한 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (9 g, 96% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.44-2.50 (m, 3H). MS m/z 449.7 [M+Na]+.
단계 4: N-(3-브로모-4-메톡시벤질)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실 클로라이드의 제조
Figure pct00106
N-(3-브로모-4-메톡시벤질)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리신 (3000 mg, 7.00 mmol)의 용액을 건조 톨루엔 (30 mL x 3)으로 공-증발시켜 물을 제거하고, 건조 DCM (75 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 15℃에서 질소 하에 옥살릴 클로라이드 (4450 mg, 35.0 mmol) 및 DMF (3 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켜 조 표제 화합물을 황색 고체 (3130 mg, ~100%)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. MS m/z 465 [M+Na]+.
단계 5: 7-브로모-6-메톡시-2-[(4-메틸페닐)술포닐]-2,3-디히드로이소퀴놀린-4(1H)-온의 제조
Figure pct00107
DCM (15 mL) 중 N-(3-브로모-4-메톡시벤질)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실 클로라이드 (3130 mg, 7.01 mmol)의 용액에 -65℃에서 AlCl3 (2340 mg, 17.5 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 천천히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 석유 에테르:EtOAc (20:1에서 3:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.2 g, 41% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (t, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
단계 6: 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-4-올의 제조
Figure pct00108
EtOH (68 mL) 중 7-브로모-6-메톡시-2-[(4-메틸페닐)술포닐]-2,3-디히드로이소퀴놀린-4(1H)-온 (2700 mg, 6.58 mmol)의 용액에 NaHCO3 (2210 mg, 26.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 DCM:MeOH (100:1에서 8:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1400 mg, 83% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
단계 7: 4-히드록시-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르보니트릴의 제조
Figure pct00109
DMF (65 mL) 중 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-4-올 (1400 mg, 5.51 mmol, 1 당량)의 용액에 15℃에서 Zn(CN)2 (3240 mg, 27.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (637 mg, 0.551 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, 질소로 2회 퍼징하였다. 반응물을 15℃에서 10분 동안 교반한 다음, 140℃에서 6시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH (50:1에서 10:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 DCM으로 연화처리하고, 여과하여 잔류 DCM으로 오염된 표제 화합물 (750 mg, ~68% 수율)을 수득하였다. 모액을 농축시켜 잔류 DCM으로 오염된 조 표제 화합물 (785 mg, ~71% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.04 (s, 3H). MS m/z 201 [M+H]+.
단계 8: 4-(((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르보니트릴의 제조
Figure pct00110
THF (8 mL) 중 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD) (253mg, 1.25 mmol) 및 트리페닐포스핀 (328mg, 1.25mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 10분 동안 교반하였다. 4-히드록시-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르보니트릴 (100 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 (4R,5S)-4-에틸-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (93 mg, 0.6t mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, N2 하에 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 0%에서 15% MeOH)에 의해 정제하여 목적 생성물 (106 mg, 57% 순도, H NMR에 의함, ~37% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e 325.9 [M+H]+.
단계 9: 4-(((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르복스아미드의 제조
DMSO (4 mL) 중 4-(((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르보니트릴 (106 mg, 0.19 mmol)의 용액에 20℃에서 K2CO3 (128 mg, 0.93 mmol) 및 H2O2 (147 mg, 물 중 30% w/w 용액, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, 10:1 DCM/MeOH (4 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하였다. 칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 250 x 21.2mm x 8um 구배 시간: 10분. 이동상: 물 중 19% MeCN (암모니아)에서 물 중 39% MeCN (암모니아). 유량: 30mL/분. 파장: 220 nm. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (20 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.86 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.03 (t, 3H). MS m/e 344.1 [M+H]+.
실시예 26
4-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르복스아미드
Figure pct00111
단계 1: 4-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르보니트릴의 제조
Figure pct00112
THF (8 mL) 중 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD) (253 mg, 1.25 mmol) 및 트리페닐포스핀 (328 mg, 1.25mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 10분 동안 교반하였다. 4-히드록시-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르보니트릴 (100 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약 10분 동안 교반하였다. (3S,4S,5S)-4-에틸-3-플루오로-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (161 mg, 0.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (100% EtOAc에서 EtOAc 중 15% MeOH)에 의해 정제하여 목적 생성물 (25 mg, 4% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e 343.9 [M+H]+.
단계 2: 4-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르복스아미드의 제조
DMSO (1 mL) 중 4-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르보니트릴 (25 mg, 0.051 mmol)의 용액에 K2CO3 (35.2 mg, 0.255 mmol) 및 H2O2 (40.5 mg, 물 중 30% w/w 용액, 0.357 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 10:1 DCM/MeOH (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하였다. 칼럼: 페노메넥스 제미니 C18 250 x 21.2mm x 8um. 구배 시간: 11분. 이동상: 물 중 19% MeCN (암모니아)에서 물 중 39% MeCN (암모니아). 유량: 35 mL/분 파장: 220 nm. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (15 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.85 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.07 (d, 0.5H), 4.94 (d, 0.5H), 4.31 (d, 2H), 4.21 (dd, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 1H), 1.88 - 1.64 (m, 2H), 1.12 (t, 3H). MS m/e 383.9 [M+Na]+.
실시예 27
5-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-3-메톡시-2-나프트아미드
Figure pct00113
단계 1: 5-히드록시-3-메톡시-2-나프토니트릴의 제조
Figure pct00114
1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-히드록시-3-메톡시-2-나프트아미드 (233 mg, 1.07 mmol)의 교반 현탁액에 피리딘 (679 mg, 8.58 mmol)을 적가하였다. TFAA (901 mg, 4.29 mmol)를 N2 분위기 하에 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-히드록시-3-메톡시-2-나프토니트릴 (210 mg, 98% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.99 (s, 3H).
단계 2: [(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 메탄술포네이트의 제조
Figure pct00115
DCM (25 mL) 중 (3S,4S,5S)-4-에틸-3-플루오로-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (400 mg, 2.48 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (398 mg, 3.47 mmol) 및 TEA (502 mg, 4.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (80 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 (580 mg, ~98% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (br. s., 1H), 4.87 (d, 0.5H), 4.74 (d, Hz, 0.5H), 4.40 (dd, Hz, 1H), 4.11 (t, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 1.76 - 1.48 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
단계 3: 5-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-3-메톡시-2-나프토니트릴의 제조
Figure pct00116
건조 DMF (20 mL) 중 5-히드록시-3-메톡시-2-나프토니트릴 (350 mg, 1.76 mmol)의 용액에 [(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 메탄술포네이트 (580 mg, 2.42 mmol) 및 K2CO3 (486 mg, 3.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반한 다음, EtOAc (160 mL)로 희석하고, 염수 (3x60 mL), 물 (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (2:1에서 1:4)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (370 mg, 61% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 4.20 (d, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.71 - 2.47 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.11 (t, 3H). MS m/e 342.9 [M+H]+.
단계 4: 5-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드의 제조
DMSO (5 mL) 중 5-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드 (430 mg, 1.26 mmol)의 용액에 K2CO3 (868 mg, 6.28 mmol) 및 H2O2 (997 mg, 물 중 30% w/w 용액, 8.79 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 DCM (120 mL)으로 희석하고, 염수 (2 x 40 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 DCM (10 mL)으로 연화처리하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 물 (2 x 8 mL) 및 DCM (6 mL)으로 세척하였다. 케이크를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (330 mg, 73% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.03 - 4.80 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m,2), 1.01 (t, 3H). MS m/e 360.9 [M+H]+. MS m/e 382.8 [M+Na]+.
실시예 28
(3S,6R)-5-옥소-2,3,4,5,6,7,9,10-옥타히드로-12,14-(에탄디일리덴)-3,6-메타노피리도[2,3-l][1,4,11,8]트리옥사자시클로펜타데신-19-카르복스아미드
Figure pct00117
단계 1: (6R,7aS)-6-((2-클로로에톡시)메틸)-3,3-디메틸테트라히드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온의 제조
Figure pct00118
건조 THF (100 mL) 중 (S)-3,3-디메틸테트라히드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온 (5 g, 32.2 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠 중 2 M 용액, 20 mL, 40.3 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 1-클로로-2-(클로로메톡시)에탄 (3.58 mL, 35.5 mmol)을 적가하고, -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc:물 (1:1)로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 (6R,7aS)-6-((2-클로로에톡시)메틸)-3,3-디메틸테트라히드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온 (1.25 g, 16%) 및 이성질체 (1.1g, 14%) 및 황색 액체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15-4.05 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, 4H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.45 (t, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.45 (s, 3H). MS m/z 248.2 [M+H]+.
단계 2: (3R,5S)-3-((2-클로로에톡시)메틸)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure pct00119
(6R,7aS)-6-((2-클로로에톡시)메틸)-3,3-디메틸테트라히드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온 (734 mg, 2.96 mmol)을 CH3CN/H2O (9 mL/1 mL) 중에 용해시켰다. p-TsOH (28 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 ~90℃로 가열하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시키고, CH3CN과 공비혼합하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5 - 20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (581 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.22 (br. s., 1H), 3.87 - 3.67 (m, 5H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.24 (t, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H). MS m/z 207.9 [M+H]+.
단계 3: 1-클로로-7-히드록시이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00120
DCM (25 mL) 중 1-클로로-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (2 g, 8.13 mmol)의 교반 용액에 AlCl3 (3.44 g, 25.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 조에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 빙수로 처리하여 고체를 수득하였으며, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 1-클로로-7-히드록시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (1.4 g, 84% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7,68 (s, 1H). MS m/z 205.2 [M+H]+.
단계 4: 1-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00121
DCM (12 mL) 중 1-클로로-7-히드록시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (1 g, 4.9 mmol)의 용액을 DIEA (1.3 mL, 5.86 mmol)로 처리하였다. 10분 후, SEM 클로라이드 (0.99 mL, 5.38 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭한 다음, NaHCO3에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/헵탄 구배)하여 표제 화합물 (1.20 g, % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.02 (s, 9H). MS m/z 334.1 [M+H]+.
단계 5: 1-(((2S,4R)-4-((2-클로로에톡시)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00122
1-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (1.04 g, 3.09 mmol) 및 (3R,5S)-3-((2-클로로에톡시)메틸)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (710 mg, 3.42 mmol)을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. KHMDS (6.81 mL, 1M 톨루엔 용액)를 적가하였다. 15분 후 반응 혼합물을 먼저 물 (~7 mL)에 이어서 10% 수성 NaH2PO4 용액 (~4 mL)으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 황색 고체 (689 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.60 - 5.49 (m, 2H), 4.63 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 0.99 (t, 2H), -0.01 (s, 9H). MS m/z 528.2 [M+Na]+.
단계 6: 1-(((2S,4R)-4-((2-클로로에톡시)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-히드록시이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00123
1-(((2S,4R)-4-((2-클로로에톡시)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (480 mg, 0.95 mmol)을 MeOH (7 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. MeOH (3 mL) 중 진한 HCl (1.5 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시킨 다음, 물 (20 mL)에 붓고, 1 N HCl을 사용하여 pH 6-7로 조정하였다. 이 용액을 EtOAc로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 0-5% MeOH/CH2Cl2 구배로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (323 mg, 91% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.03 (br. s., 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.14 (q, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 3H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 2.86 (tt, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.01 (td, 1H) MS m/z 373.9 [M-H]+ 및 375.9 [M+H]+.
단계 7: (3S,6R)-5-옥소-2,3,4,5,6,7,9,10-옥타히드로-12,14-(에탄디일리덴)-3,6-메타노피리도[2,3-l][1,4,11,8]트리옥사자시클로펜타데신-19-카르보니트릴의 제조
Figure pct00124
1-(((2S,4R)-4-((2-클로로에톡시)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-히드록시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (100 mg, 0.266 mmol)을 THF (90 mL) 중에 용해시켰다. NaI (40.2 mg, 0.266 mmol)를 첨가하였다. KOtBu (0.56 mL, 0.56 mmol)를 첨가하고, 몇 분 후, DMF (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 50-55℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 NaH2PO4 (~4 mL)로 켄칭한 다음, 물을 첨가하고, THF를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc에 분배하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 10-60% 아세톤/CH2Cl2 구배로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 회백색 고체 (14.7 mg)를 수득하였으며, 이를 0에서 10% EtOAc/MeOH 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 (5.9 mg, 6.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.45 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.91 (t, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H). MS m/z 340.2 [M+H]+.
단계 8: (3S,6R)-5-옥소-2,3,4,5,6,7,9,10-옥타히드로-12,14-(에탄디일리덴)-3,6-메타노피리도[2,3-l][1,4,11,8]트리옥사자시클로펜타데신-19-카르복스아미드의 제조
DMSO-d6 (1.0 mL) 중 (3S,6R)-5-옥소-2,3,4,5,6,7,9,10-옥타히드로-12,14-(에탄디일리덴)-3,6-메타노피리도[2,3-l][1,4,11,8]트리옥사자시클로펜타데신-19-카르보니트릴 (5.9 mg, 0.017 mmol)의 용액에 K2CO3 (9.6 mg, 0.068 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 ~5 분 동안 교반한 다음, 과산화수소를 첨가하였다 (0.01 mL). H2O2 용액의 추가의 2 방울 (~0.03 mL) 및 K2CO3 (~15 mg)을 첨가하였다. 1.5시간 후, H2O2 용액의 추가의 방울 (0.015 mL)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 Me2S로 켄칭하고, 약 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.8 mg, 30% 수율)을 수득하였다. HPLC 조건: 잔류물을 DMSO (1 mL) 중에 용해시키고 하기에 의해 정제하였다. 역상 HPLC 칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18 19x100, 5μ; 이동상 A: 물 중 0.03% NH4OH (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% NH4OH (v/v); 구배: 10.5분 내 95.0% H20/5.0% 아세토니트릴에서 60.0% H20/40.0% 아세토니트릴로의 선형, 0.5분 내 60.0% H20/40.0% 아세토니트릴에서 0% H20/100% 아세토니트릴로의 선형, 11.0에서 12.0분까지 0% H20/100% 아세토니트릴에서 유지. 유량: 25mL/분. 분석용 QC 칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18 4.6x50, 5μ; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA (v/v); 구배: 4.0분 내 95.0% H20/5.0% 아세토니트릴에서 5% H20/95% 아세토니트릴로의 선형, 5.0분까지 5% H20/95% 아세토니트릴에서 유지. 유량: 2mL/분. 체류 시간, 1.75분. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.38 (d, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.92 (t, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.43 (1H는 물에 의해 가려짐), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H). MS m/z 358.1 [M+H]+.
실시예 29
7-메톡시-1-[(3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)메톡시]이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00125
단계 1: N-(4-메톡시벤질)부트-3-엔-1-아민의 제조
Figure pct00126
EtOH (40 mL) 중 부트-3-엔-1-아민 (1.89 mL, 20 mmol)의 용액에 4-메톡시벤즈알데히드 (2.48 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, NaBH3CN (1.55 g, 24 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 2시간 후, NaBH3CN의 또 다른 부분 (1.55 g, 24 mmol)을 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 이어서, 오븐-건조 분말화된 4Å 분자체 (3 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 케이크를 MeOH로 헹구었다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 조 황색 오일을 DCM 중 10% MeOH로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일 (2.69 g, 70% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.38 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.71 (ddt, 1H), 5.21 (dd, 1H), 5.18-5.16 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.51-2.46 (m, 2H). MS m/z 192 [M+H]+
단계 2: 메틸 [부트-3-엔-1-일(4-메톡시벤질)아미노](옥소)아세테이트의 제조
Figure pct00127
N-(4-메톡시벤질)부트-3-엔-1-아민 (6.87 g, 35.92 mmol)을 DCM (40 mL) 중에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 (120 mL)을 첨가하였다. 격렬한 교반 하에, 메틸 클로로(옥소)아세테이트 (13.20 g, 108 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 화합물을 2종의 회전이성질체의 1:1 비 혼합물로서의 연황색 오일 (7.18 g, 72% 수율)로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.23 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.79-5.71 (m, 0.5H), 5.71-5.62 (m, 0.5H), 5.10-5.06 (m, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.89 (s, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 3.82 (s, 1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 3.35 (dd, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H). MS m/z 278 [M+H]+
단계 3: N-(부트-3-엔-1-일)-2-히드록시-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드의 제조
Figure pct00128
MeOH (61.3 mL) 중 메틸 [부트-3-엔-1-일(4-메톡시벤질)아미노](옥소)아세테이트 (4.25 g, 15.3 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (3.00 g, 79.2 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 반응은 발열성이었다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물이 실온으로 돌아올 때까지 교반하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 생성된 슬러리를 DCM/포화 수성 NH4Cl 용액 (40 mL, 1:1 v/v)에 분배하였다. 이어서, 물을 첨가하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 2종의 회전이성질체의 1:1 비 혼합물로서의 무색 오일 (3.70 g, ~97% 수율)로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.20 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.82-5.73 (m, 0.5H), 5.72-5.63 (m, 0.5H), 5.10 (d, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.82 (s, 1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 3.68 (t, 0.5H), 3.65 (t, 0.5H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H). MS m/z 250 [M+H]+
단계 4: N-(부트-3-엔-1-일)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드의 제조
Figure pct00129
DCM (96.3 mL) 중 N-(부트-3-엔-1-일)-2-히드록시-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드 (6.00 g, 24.1 mmol)의 용액에 이미다졸 (2.47 g, 36.10 mmol)에 이어서 TBDMSCl (4.49 g, 28.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 농축시켰다. 조 오일을 헵탄/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 2종의 회전이성질체의 1:1 비 혼합물로서의 무색 오일 (7.72 g, 88% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.80-5.74 (m, 0.5H), 5.74-5.67 (m, 0.5H), 5.06 (d, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.82 (s, 1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 3.38 (t, 1H), 3.29 (t, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 0.93 (s, 4.5H), 0.89 (s, 4.5H), 0.14 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
단계 5: 1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-(4-메톡시벤질)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산의 제조
Figure pct00130
건조된 플라스크를 N-(부트-3-엔-1-일)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드 (4.00 g, 11.0 mmol)로 채우고, 불활성 분위기 하에 두었다. 건조 THF (110 mL)를 첨가하고, 잘 교반된 용액에 티타늄 이소프로폭시드 (4.69 g, 16.5 mmol)를 첨가한 후, 시클로펜틸마그네슘 브로마이드 (22.0 mL, 디에틸 에테르 중 2.0 M, 44.0 mmol)의 시린지 펌프로 60분에 걸쳐 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 차가운 로쉘 염 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 오일을 헵탄/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (2.00 g, 52% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.27 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.18 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.29 (td, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.85 (t, 1H), 0.49 (dd, 1H), 0.06 (s, 6H). MS m/z 348 [M+H]+
단계 6: 2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일메탄올 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00131
불활성 분위기 하에 0℃에서, 1,2-디클로로에탄 (19.2 mL) 중 1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-(4-메톡시벤질)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2.00 g, 5.75 mmol)의 용액에 ACE-Cl (1.08 g, 7.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 MeOH (29 mL) 중에 가용화시켰다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 갈색 검을 DCM/헵탄 (3:1)으로 연화처리하고, 상청액을 버렸다. 이 작업을 5회 반복하고, 표제 생성물을 연갈색 고체 (860 mg, 99% 수율)로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.45 (br. s., 1H), 9.23 (br. s., 1H), 5.33 (br. s., 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.65 (td, 1H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 1H).
단계 7: tert-부틸 1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00132
DCM (28.7 mL) 중 조 2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일메탄올 히드로클로라이드 (860 mg, 5.75 mmol)의 용액에 TEA (640 mg, 6.32 mmol)에 이어서 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (353 mg, 2.87 mmol) 및 BOC2O (1.42 g, 6.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, 이미다졸 (472 mg, 6.90 mmol)에 이어서 TBDMSCl (983 mg, 6.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 헵탄/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일 (1.52 g, 81% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.32 (br. s., 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.45 (br. s., 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.05 (dd, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.64 (t, 1H), 0.04 (s, 6H).
단계 8: tert-부틸 1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00133
소듐 메타퍼아이오데이트 (989 mg, 4.58 mmol)를 N2 하에 물 (25 mL) 중에 용해시키고, 이산화루테늄 수화물 (70 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, tert-부틸 1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.53 mmol)를 EtOAc 중 용액 (25 mL)으로서 첨가하고, 생성된 2상 용액을 5시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 투명한 무색 유기 층이 수득될 때까지 NaHSO3으로 수회 세척하였다. 유기 층을 추가로 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 헵탄/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (260 mg, 50% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.40 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.49 (d, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.10 (dd, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.66 (t, 1H), 0.05 (s, 6H). MS m/z 242 [M-Boc+H]+ (LCMS 조건 하에 Boc-탈보호).
단계 9: tert-부틸 (3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)메틸 카르보네이트의 제조
Figure pct00134
실온에서 THF (0.76 mL) 중 용액 tert-부틸 1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (155 mg, 0.45 mmol)에 TBAF (0.73 mL, THF 중 1.0 M, 0.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일 (103 mg, 99%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.03 (br. s., 1H), 4.34 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.35 (d, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.14 (dd, 1H), 0.72 (t, 1H). MS m/z 228 [M+H]+
단계 10: 7-메톡시-1-[(3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)메톡시]이소퀴놀린-6-카르보니트릴의 제조
Figure pct00135
DMF (3.5 mL) 중 tert-부틸 (3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)메틸 카르보네이트 (103 mg, 0.453 mmol)의 용액에 KHMDS (1.36 mL, THF 중 1.0 M, 1.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (1.0 mL) 중 1-클로로-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (104 mg, 0.48 mmol)의 용액 및 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 DCM/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (50 mg, 36% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.60 (br. s., 1H), 4.93 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.82 (dd, 1H), 2.41 (d, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 0.89 (t, 1H), 0.74 (t, 1H). MS m/z 310 [M+H]+
단계 11: 7-메톡시-1-[(3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)메톡시]이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
Figure pct00136
DMSO (1.6 mL) 중 7-메톡시-1-[(3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)메톡시]이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (50 mg, 0.16 mmol)의 용액을 K2CO3 (112 mg, 0.81 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 과산화수소 (0.064 mL, 물 중 50% w/w, 1.13 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 교반을 5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 Me2S (80.3 mg, 1.29 mmol)로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 케이크를 DCM 및 EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 DMSO 용액을 수득하였으며, 이를 질소의 스트림으로 45℃에서 밤새 건조시켰다. 조 물질을 DCM/MeOH로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (33 mg, 62% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 - 1 방울의 CD3OD 함유 - 400 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.18 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 3H), 2.68 (dd, 1H), 2.27 (d, 1H), 1.65 (br. s., 1H), 1.22-1.10 (m, 1H), 0.67-0.59 (m, 1H). MS m/z 328 [M+H]+
이 라세미 물질 (29 mg)을 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여 2종의 거울상이성질체를 생성하였다.
거울상이성질체 1: 연황색 고체, 12 mg (100% ee), MS m/z 350.1 [M+Na]+. 거울상이성질체 2: 연황색 고체, 13 mg (99.5% ee). MS m/z, 328.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.69 (br. s, 2H), 7.42 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.17 (dd1H), 0.61 (t, 1H) 1개의 양성자는 가려짐, 아마도 물과 중첩됨.
실시예 30 (거울상이성질체 1)
7-메톡시-1-{[(1S,5S)-3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00137
연황색 고체 (12 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 - 1 방울의 CD3OD 함유 - 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.18 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 3H), 2.68 (dd, 1H), 2.26 (d, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.22-1.11 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H). MS m/z 350 [M+Na]+.
실시예 31 (거울상이성질체 2)
7-메톡시-1-{[(1R,5R)-3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00138
연황색 고체 (13 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 - 1 방울의 CD3OD 함유 - 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.17 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 3H), 2.69 (dd, 1H), 2.26 (d, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.23-1.11 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 1H). MS m/z 328 [M+H]+.
실시예 32
5-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00139
단계 1: 1-(아미노옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 트리플레이트의 제조
Figure pct00140
공기 중에서, tert-부틸 히드록시카르바메이트 (10.68 g, 80.21 mmol)를 교반용 막대가 구비된 반응 플라스크에서 칭량하였다. CHCl3 (201 mL) 및 2,2-디메틸프로판산 무수물 (17.9 g, 96.3 mmol)을 연속적으로 첨가한 다음, 튜브를 밀봉하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, 유기 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 디에틸 에테르 (201 mL)를 첨가하고, 플라스크를 격막으로 닫고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플산 (12.00 g, 80.2 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헵탄 (400 mL)으로 희석하였다: 침전물을 형성하고, 소결 깔때기에서 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체 (11.9 g, 55% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.44-8.84 (m, 3H), 1.21 (s, 9H). 19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz): δ -77.0.
단계 2: N-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-5-메톡시피리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure pct00141
DCM (54.4 mL) 및 DMF (1.1 mL) 중 5-메톡시피리딘-3-카르복실산 (5.00 g, 32.6 mmol)의 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (4.35 g, 34.3 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, DCM (27.2 mL) 중 1-(아미노옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 트리플레이트 (8.90 g, 33.3 mmol)의 용액 및 피리딘 (5.68 g, 71.8 mmol) (질소 하에 초음파처리하여 제조됨)을 시린지를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 DCM/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (5.3 g, 64% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.49 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). MS m/z 253 [M+H]+.
단계 3: N-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-5-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 1-옥시드의 제조
Figure pct00142
N-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-5-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 (3.30 g, 13.1 mmol)를 함유한 플라스크를 메틸(트리옥소)레늄 (32.6 mg, 0.131 mmol)에 이어서 DCM (17.4 mL)으로 채웠다. 30% 수성 H2O2 (2.94 mL, 28.8 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 수성 티오황산나트륨 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 농후한 오일을 수득하였다. 오일을 iPrOH (20 mL) 중에 용해시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (3.33 g, 95% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.63 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). MS m/z 269.0 [M+H]+
단계 4: 3-메톡시-6a,7,10,10a-테트라히드로-7,10-메타노벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 1-옥시드의 제조
Figure pct00143
바이알을 N-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-5-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 1-옥시드 (530 mg, 1.98 mmol), NaOAc (81.0 mg, 0.99 mmol) 및 비스(펜타메틸시클로펜타디에닐)디클로로로듐 (30.5 mg, 0.049 mmol)으로 채웠다. MeOH (10 mL)에 이어서 비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔 (273 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 백색 고체를 차가운 MeOH로 세척하고 감압 하에 완전히 건조시켰다. 건조되면, 표제 화합물을 백색 고체 (435 mg, 85% 수율)로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.52 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.45 - 6.41 (m, 1H), 6.19 - 6.16 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (d, 1H), 3.22 (br. s., 1H), 3.07 (d, 1H), 2.92 (br. s., 1H), 1.38 - 1.33 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H). MS m/z 259 [M+H]+
단계 5: 3-메톡시-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 1-옥시드의 제조
Figure pct00144
톨루엔 (0.6 mL) 및 MeOH (0.6 mL) 중 3-메톡시-6a,7,10,10a-테트라히드로-7,10-메타노벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 1-옥시드 (44.0 mg, 0.17 mmol)의 현탁액을 밀봉된 플라스크에서 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 캡을 제거하고, 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이 작업을 5회 반복하였으며, 이 때 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 보여주었다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체 (33 mg, 99% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.78 (br. s., 1H), 8.51 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.91 (s, 3H). MS m/z 193 [M+H]+.
단계 6: 3-메톡시-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-2-카르보니트릴의 제조
Figure pct00145
DCM (2.59 mL) 중 3-메톡시-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 1-옥시드 (150 mg, 0.776 mmol)의 용액에 디메틸카르밤산 클로라이드 (125 mg, 1.16 mmol)에 이어서 TMSCN (154 mg, 1.55 mmol)을 첨가하였다. DMF (0.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (118 mg, 76% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.73 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.08 (s, 3H). MS m/z 202 [M+H]+.
단계 7: 5-클로로-3-메톡시-1,6-나프티리딘-2-카르보니트릴의 제조
Figure pct00146
건조된 바이알을 3-메톡시-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-2-카르보니트릴 (150 mg, 0.746 mmol), 피리디늄 히드로클로라이드 (86 mg, 0.746 mmol) 및 포스포릴 클로라이드 (2.76 mL)로 채웠다. 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 수성 Na2HPO4 용액 및 얼음의 교반 혼합물을 함유하는 비커에 조심스럽게 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물을 베이지색 고체 (111 mg, 68% 수율)로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.53 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 4.18 (s, 3H). MS m/z 220 [M+H]+
단계 8: 5-클로로-3-메톡시-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드의 제조
Figure pct00147
DMSO (6.78 mL) 중 5-클로로-3-메톡시-1,6-나프티리딘-2-카르보니트릴 (149 mg, 0.678 mmol)의 용액을 K2CO3 (469 mg, 3.39 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 50% 과산화수소의 수용액 (269 uL, 4.75 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 디메틸 디술피드 (337 mg, 5.43 mmol)로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 케이크를 DCM에 이어서 EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 DMSO 용액을 수득하였으며, 이를 질소의 스트림으로 45℃에서 밤새 건조시켰다. 조 물질을 DCM/MeOH로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (62 mg, 38% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.93 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 4.04 (s, 3H). MS m/z 238 [M+H]+
단계 9: 5-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드의 제조
DMF (1.24 mL) 중 (3S,4S,5S)-4-에틸-3-플루오로-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (38 mg, 0.236 mmol) 및 5-클로로-3-메톡시-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드 (59 mg, 0.25 mmol)의 용액에 실온에서 KHMDS (0.95 mL, THF 중 1.0 M, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 DCM/MeOH로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (24 mg, 27% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.93 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.97-4.83 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.02 (t, 3H). MS m/z 364 [M+H]+.
실시예 33
1-(((2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00148
단계 1: 1-(((2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복실산의 제조
Figure pct00149
1-(((2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (250 mg, 0.72 mmol)를 실온에서 TFA (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 5분 후, 혼합물을 NaNO2 (497 mg, 7.20 mmol)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (60 g)의 비커에 교반하면서 부었다. 수성 층을 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켜 조 1-(((2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복실산을 수득하였다. 100% ee. 칼럼: 키랄팩 AD-H 250x4.6mm I.D., 5μm 이동상: CO2 중 이소-프로판올 5%에서 40% 유량: 2.5mL/분 체류 시간: 7.8분 파장: 220 nm MS m/e 348.8 [M+H]+. 이 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 1-(((2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 제조
DCM (4 mL) 중 1-(((2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복실산 (70 mg, 0.20 mmol)의 용액에 EDCI (62 mg, 0.32 mmol) 및 HOBT (46 mg, 0.34 mmol)에 이어서 메틸아민 히드로클로라이드 (41 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA (130 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 연황색 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL의 EtOAc로 희석하고, 20 mL의 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 2상 혼합물을 여과하고, 3x8 mL의 물 및 3x6 mL의 MTBE로 세척하였다. 케이크를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 1-(((2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (49 mg, 67% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.03 - 4.82 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.96 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.82 (d, 3H), 1.09 (d, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO -d6,) -200.80 (br. s., 1F). MS m/e 362.0 [M+H]+.
생물학적 활성:
IRAK4 효소적 델피아(DELFIA) 검정, 프로토콜 A. 이는 600 μM ATP (KM)에서 IRAK4 억제제 및 대조군 화합물을 특징화하기 위해 인간 IRAK4 FL (전장) 구축물로 델피아 (해리-증진 란타나이드 형광 면역검정, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)) 플랫폼을 이용하여 IRAK4 효소적 활성을 측정하는 시험관내 검정이다. 이 검정에서 효소의 최종 양은 0.1 nM IRAK4 FL이고, 기질의 최종 농도는 50 nM이고, DMSO의 최종 농도는 2.5%이다.
시험 화합물을 DMSO에 30 mM의 원액 농도로 가용화하였다. 용량 반응 플레이트를 4 mM 1차 화합물 농도 (최종 검정-내 농도의 40-배 배수)로 제조하고, DMSO에 4-배 연속으로 총 11개의 데이터 지점에 대해 희석하였다. 1 μL의 화합물 희석 플레이트를 울트라-클리어 폴리프로필렌(ultra-clear polypropylene), 384-웰, U-바닥 플레이트 (코닝 라이프 사이언시즈(Corning Life Sciences)) 내로 스폿팅하였다.
검정을 시작하기 위해, 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025% 브리즈(Brij)-35, 600 μM ATP, 0.21 nM 전장 인산화된 재조합 인간 IRAK4 (진뱅크(GenBank) ID AF445802)를 함유하는 반응 혼합물 19 μL를 1 μL의 시험 화합물을 함유하는 폴리프로필렌, 384-웰, U-바닥 플레이트 내로 분취하고, 잠시 혼합하고, 실온 (RT)에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 20 μL의 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025% 브리즈-35, 600 μM ATP, 및 100 nM ERM-비오티닐화된 펩티드 (AGAGRDKYKTLRQIR)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응물을 RT에서 60분 동안 인큐베이션하고, 20 μL 0.3M EDTA의 첨가에 의해 정지시켰다.
50 μL의 반응 혼합물을 스트렙타비딘-코팅된 검출 플레이트 (델피아 스트렙타비딘 코팅된 플레이트, 384-웰, 백색 플레이트, 퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈)에 옮기고, RT에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 0.05% 트윈(Tween)-20을 함유하는 PBS의 웰당 75 μL로 4회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 10 mM MOPS pH=7.5, 150 mM NaCl, 0.05% 트윈-20, 0.02% NaN3, 1% BSA, 0.1% 젤라틴의 용액 중 0.125 μg/mL의 항-pERM 항체 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology)), 플러스 0.25 μg/ml의 항-토끼 IgG EuN1 (퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈)의 항체 칵테일의 웰당 50 μL와 45분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 이전과 같이 세척하였다. 웰당 50 μL의 델피아 증진 용액 (퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈)을 플레이트에 첨가하고, RT에서 15분 동안 인큐베이션한 후, 검출을 위해 340 nm 여기 파장 및 665 nm 방출 파장을 사용하여 엔비젼(Envision) 모델 2104 다중-라벨 판독기 상에서 판독하였다.
IRAK4 효소적 델피아 검정, 프로토콜 B. 이는 600 μM ATP (KM)에서 IRAK4 억제제 및 대조군 화합물을 특징화하기 위해 불활성, 비인산화 (0-phos), 인간 IRAK4 FL (전장) 구축물로 델피아 (해리-증진 란타나이드 형광 면역검정, 퍼킨-엘머) 플랫폼을 이용하여 IRAK4 효소적 활성을 측정하는 시험관내 검정이다. 이 검정에서 효소의 최종 양은 0.1 nM 불활성, 0-phos, IRAK4 FL이고, 기질의 최종 농도는 50 nM이고, DMSO의 최종 농도는 2.5%이다.
시험 화합물을 DMSO에 30 mM의 원액 농도로 가용화하였다. 용량 반응 플레이트를 4 mM 1차 화합물 농도로 제조하고, DMSO 중에서 연속화하고, 이전과 같이 384-웰 폴리프로필렌 플레이트 내로 스폿팅하였다 (1 μL).
검정을 시작하기 위해, 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025% 브리즈-35, 600 uM ATP, 0.21 nM 불활성, 0-phos, 전장 재조합 인간 IRAK4 (진뱅크 ID AF445802)를 함유하는 반응 혼합물 19 μL를 이전과 같이 1 μL의 시험 화합물을 함유하는 폴리프로필렌 플레이트 내로 분취하였다. 20 μL의 20 mM HEPES pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.0025% 브리즈-35, 600 μM ATP, 및 100 nM ERM-비오티닐화된 펩티드 (AGAGRDKYKTLRQIR)를 첨가하여 반응을 개시하였으며, 이를 RT에서 90분 동안 실시하고, 20 μL 0.3M EDTA의 첨가에 의해 정지시켰다.
50 μL의 반응 혼합물을 스트렙타비딘-코팅된 검출 플레이트 (델피아 스트렙타비딘 코팅된 플레이트, 384-웰, 백색 플레이트, 퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈)에 옮기고, RT에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 0.05% 트윈-20을 함유하는 PBS의 웰당 75 μL로 4회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 10 mM MOPS pH=7.5, 150 mM NaCl, 0.05% 트윈-20, 0.02% NaN3, 1% BSA, 0.1% 젤라틴의 용액 중 0.125 μg/mL의 항-pERM 항체 (셀 시그널링 테크놀로지), 플러스 0.25 μg/ml의 항-토끼 IgG EuN1 (퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈)의 항체 칵테일의 웰당 50 μL와 45분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 이전과 같이 세척하였다. 웰당 50 μL의 델피아 증진 용액 (퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈)을 플레이트에 첨가하고, RT에서 15분 동안 인큐베이션한 후, 검출을 위해 340 nm 여기 파장 및 665 nm 방출 파장을 사용하여 엔비젼 모델 2104 다중-라벨 판독기 상에서 판독하였다.
표 1
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체.
    Figure pct00154

    여기서
    X, X', Y 및 Y'는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; Z는 C 또는 N이고; 단 X, X', Z, Y 및 Y' 중 3개 이하는 N이고;
    R1은 C1-C6알킬 또는 -(C1-C6알킬)n(C1-C6시클로알킬)이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 중수소, 할로겐, CN, OH, 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    R3은 수소, 중수소, 할로겐, 니트릴, -(CH2)tNR8aR8b, -(CH2)t(6- 내지 10-원 아릴), 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)t(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 중수소, 할로겐, CN, OH, 히드록시C1-C6알킬, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되며; 여기서 알킬은 히드록실, 할로겐, CN 또는 C1-C3알콕시로 임의로 치환되고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, OH, C1-C3 알콕시, 또는 CH2OR7이며, 여기서 R7은 R1과 함께 할로겐 또는 알킬로 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3-알콕시이며, 여기서 상기 알킬 또는 알콕시는 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH 또는 CN으로 임의로 치환되거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
    R6은 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R5b 및 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
    R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, -S(O)2R9 또는 -C(O)R9이고;
    R9는 C1-C6알킬, C1-C6시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
    n은 0 또는 1이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 N이고, Z가 C이고, X', Y 및 Y'가 CH인; X'가 N이고, Z가 C이고, X, Y 및 Y'가 CH인; X, X', Z, Y 및 Y'가 CH인; Y가 N이고, Z가 C이고, X, X' 및 Y'가 CH인; Z가 C이고, X 및 Y'가 N이고, X' 및 Y가 CH인; Z가 C이고, Y'가 N이고, Y, X, 및 X'가 CH인; X 및 Z가 N, C이고, X', Y 및 Y'가 CH인; X' 및 Z가 N이고, Z가 C이고, X, Y 및 Y'가 CH인; Z 및 Y'가 N이고, Y, X 및 X'가 CH인; Y 및 Z가 N이고, X, X' 및 Y'가 CH인; Z가 N이고, X, X', Y 및 Y'가 CH인 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체.
  3. 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj, IIk, IIl, IIm, IIn, IIo, IIp, IIq, IIr, IIs, IIt, IIu, IIv, IIx 또는 IIy의 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체.
    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    여기서
    R1은 C1-C6알킬 또는 -(C1-C6알킬)n(C1-C6시클로알킬)이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 중수소, 할로겐, CN, OH, 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소, 중수소, 할로겐, 니트릴, -(CH2)tNR8aR8b, -(CH2)t(6- 내지 10-원 아릴), 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)t(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 중수소, 할로겐, CN, OH, 히드록시C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, OH, C1-C3 알콕시, 또는 CH2OR7이며, 여기서 R7은 R1과 함께 할로겐 또는 알킬로 임의로 치환된 C1-C4알킬렌이고;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3-알콕시이며, 여기서 상기 알킬 또는 알콕시는 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH 또는 CN으로 임의로 치환되거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
    R6은 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R5b 및 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
    R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, -S(O)2R9 또는 -C(O)R9이고;
    R9는 C1-C6알킬, C1-C6시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
    n은 0 또는 1이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이다.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 C1-C6알킬이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 수소, 중수소, -(CH2)tNR8aR8b, -(CH2)t(6- 내지 10-원 아릴), 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)t(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 중수소, 할로겐, CN, OH, 히드록시C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
    R6이 수소이고;
    R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소, -S(O)2R9 또는 -C(O)R9이고;
    R9가 C1-C6알킬, C1-C6시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
    t는 0 또는 1인
    화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, R3의 아릴 및 헤테로아릴이 1 또는 2개의 C1-C6알킬 또는 C1-C6히드록시알킬에 의해 임의로 치환된 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택되는 것인 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    R3이 수소, 중수소 또는 -(CH2)tNR8aR8b이고;
    R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 -S(O)2R9이고;
    R9가 C1-C6알킬, C1-C6시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
    t는 0 또는 1인
    화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체.
  7. 하기로부터 선택되는 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체.
    Figure pct00158

    여기서
    R1은 중수소 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C3알킬이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소, 중수소, -NH2, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6알킬, 중수소, 할로겐, CN, OH 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 플루오린 또는 OH이고;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3-알콕시이며, 여기서 상기 알킬 또는 알콕시는 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH 또는 CN으로 임의로 치환되거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
    R6은 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는 R5b 및 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환된다.
  8. 제7항에 있어서, R3이 수소, -NH2, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 옥사졸릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 C1-C3알킬에 의해 임의로 치환되고; R4a가 수소 또는 플루오린이고; R5a 및 R5b가 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나; 또는 R5a 및 R5b가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고; R6이 수소인 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 염의 호변이성질체.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각 독립적으로 수소 또는 플루오린인 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 염의 호변이성질체.
  10. 제9항에 있어서, R4a가 플루오린이고 R4b가 수소인 화합물; 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 염의 호변이성질체.
  11. 8-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-2-메톡시퀴놀린-3-카르복스아미드;
    4-(1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-[4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-[(페닐술포닐)아미노]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)-4-[(피리딘-3-일술포닐)아미노]이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-[(1H-이미다졸-4-일술포닐)아미노]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-{[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}-1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-아미노-1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(4R,7S)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(4S)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(4R,7R)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-(((4S,7R)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(4S,7R)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(4R,7S)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(4R,7R)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    1-{[(4S,7S)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    4-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르복스아미드;
    4-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르복스아미드;
    5-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드;
    (3S,6R)-5-옥소-2,3,4,5,6,7,9,10-옥타히드로-12,14-(에탄디일리덴)-3,6-메타노피리도[2,3-l][1,4,11,8]트리옥사자시클로펜타데신-19-카르복스아미드;
    7-메톡시-1-[(3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)메톡시]이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    7-메톡시-1-{[(1S,5S)-3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    7-메톡시-1-{[(1R,5R)-3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
    5-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드; 및
    1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-6-카르복스아미드
    로부터 선택되는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 염의 호변이성질체.
  12. 자가면역 질환; 염증성 질환; 자가염증성 상태; 통증 상태; 호흡기; 기도 및 폐 상태; 위장 (GI) 장애; 알레르기성 질환; 감염-기반 질환; 외상 및 조직 손상-기반 상태; 섬유화 질환; IL1 경로의 과다-활성에 의해 유발된 질환; 안과/안구 질환; 관절, 근육 및 골 장애; 피부/피부과 질환; 신질환; 유전 질환; 조혈 질환; 간 질환; 구강 질환; 당뇨병 (예를 들어 제II형) 및 그의 합병증을 포함한 대사 질환; 증식성 질환; 심혈관 상태; 혈관 상태; 신경염증성 상태; 신경변성 상태; 암; 패혈증; 폐 염증 및 손상; 또는 폐고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 갖는 인간을 포함한 포유동물을 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 질환 또는 상태가 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 류마티스 관절염, 건선, 아토피성 피부염, 통풍, 크리오피린-연관 주기성 증후군 (CAPS), 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 만성 신장 질환 또는 급성 신장 손상, 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식 및 기관지연축인 방법.
  14. IRAK 수용체에 의해 매개되거나 또는 달리 그와 연관된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체인 제1 화합물;
    전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 류마티스 관절염, 건선, 아토피성 피부염, 통풍, 크리오피린-연관 주기성 증후군 (CAPS), 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 만성 신장 질환 또는 급성 신장 손상, 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식 및 기관지연축의 치료에 유용한 승인된 약물 또는 임상 후보로부터 선택되는 제2 화합물; 및
    임의적인 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제
    를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 제약 조합물.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 화합물;
    비-스테로이드성 항염증 약물, 면역조정제 및/또는 항염증제, 항말라리아제, 항생제, 항-TNFα 작용제, 항-CD20 작용제, 항설사제, 담즙산 결합제, 완하제, T 림프구 활성화, 항-IL1 치료제, 글루코코르티코이드 수용체 조정제, 술파살라진 및 메살라진을 포함하나 이에 제한되지는 않는 아미노살리실산 유도체, 항-α4 인테그린 작용제, α1- 또는 α2-아드레날린성 효능 작용제, β-아드레날린성 효능제, 항콜린제, 흡입 장기 작용 베타-효능제, 장기 작용 무스카린성 길항제, 장기 작용 코르티코스테로이드, 류코트리엔 경로 조정제, H1 수용체 길항제, PDE4 억제제, 비타민 D 수용체 조정제, Nrf2 경로 활성화제, RAR-관련 고아 수용체 (ROR) 패밀리의 조정제, 케모카인 수용체의 조정제 및/또는 길항제, 프로스타글란딘, PDE5 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제, 인터페론, 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조정제, 보체 경로의 억제제, 야누스 키나제 (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 중 1종 이상)의 억제제, 다른 항염증 또는 면역조정 키나제의 억제제, 항산화제, IL5의 억제제, IL4의 억제제, IL13의 억제제, 항-IL6 작용제, IL17/IL17R의 억제제/길항제, IL12 및/또는 IL23의 길항제, IL33의 억제제, IL9의 억제제, GM-CSF의 억제제, 항-CD4 작용제, CRTH2 길항제, B 림프구 자극인자의 억제제, CD22-특이적 모노클로날 항체, 인터페론-α의 억제제, 제I형 인터페론 수용체의 억제제, FcγRIIB 효능제, 열 쇼크 단백질 10의 변형된 및/또는 재조합 버전, TNF 슈퍼패밀리 수용체 12A의 억제제, 크산틴의 억제제, URAT1의 억제제, 통풍의 치료 및/또는 요산 수준의 저하를 위한 작용제, 톨-유사 수용체의 억제제, TLR의 효능제, SIRT1의 활성화제, A3 수용체 효능제, 건선의 치료를 위한 작용제, 항섬유화제, 프롤릴 히드록실라제 억제제, 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자의 억제제, MAdCAM의 억제제, 결합 조직 성장 인자 (CTGF)의 억제제, 카텝신 C의 억제제, 가용성 에폭시드 히드롤라제의 억제제, TNFR1 연관 다트 도메인 단백질의 억제제, 항-CD19 작용제, 항-B7RP1 작용제, ICOS 리간드의 억제제, 흉선 기질 림프단백질의 억제제, IL2의 억제제, 류신 풍부 반복부 뉴런 단백질 6A의 억제제, 인테그린의 억제제, 항-CD40L 작용제, 도파민 D3 수용체의 조정제, 갈렉틴-3의 억제제/조정제, 당뇨병성 신병증의 치료를 위한 작용제, 급성 신장 손상의 치료를 위한 작용제, 인플라마솜의 조정제, 브로모도메인의 조정제, GPR43의 조정제 또는 TRP 채널의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물 및
    임의적인 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제
    를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 제약 조합물.
  18. 제16항에 있어서, 제2 화합물이 코르티코스테로이드, 히드록시클로로퀸, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 야누스 키나제 억제제, 스타틴, 칼시포트리엔, 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    임의적인 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는
    제약 조합물.
  19. 제17항에 있어서, 제2 화합물이 야누스 키나제 억제제인 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 야누스 키나제 억제제가 룩솔리티닙, 바리시티닙, 토파시티닙, 데세르노티닙, 세르둘라티닙, JTE-052, 페피시티닙, GLPG-0634, INCB-47986, INCB-039110, PF-04965842, XL-019, ABT-494, R-348, GSK-2586184, AC-410, BMS-911543 및 PF-06263276으로부터 선택되는 것인 조성물.
KR1020187008136A 2015-08-27 2016-08-16 Irak4 조정제로서의 비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물 KR102029124B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562210573P 2015-08-27 2015-08-27
US62/210,573 2015-08-27
PCT/IB2016/054906 WO2017033093A1 (en) 2015-08-27 2016-08-16 Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180041228A true KR20180041228A (ko) 2018-04-23
KR102029124B1 KR102029124B1 (ko) 2019-10-07

Family

ID=56883827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187008136A KR102029124B1 (ko) 2015-08-27 2016-08-16 Irak4 조정제로서의 비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10174000B2 (ko)
EP (2) EP3858825A1 (ko)
JP (1) JP6804524B2 (ko)
KR (1) KR102029124B1 (ko)
CN (1) CN107949559B (ko)
AR (1) AR105845A1 (ko)
AU (1) AU2016311376B2 (ko)
BR (1) BR112018001650A2 (ko)
CA (1) CA2996389C (ko)
CY (1) CY1123994T1 (ko)
DK (1) DK3341367T3 (ko)
ES (1) ES2865199T3 (ko)
HK (1) HK1254323A1 (ko)
HR (1) HRP20210472T1 (ko)
HU (1) HUE053705T2 (ko)
IL (2) IL257731B (ko)
LT (1) LT3341367T (ko)
MX (1) MX2018002402A (ko)
PL (1) PL3341367T3 (ko)
PT (1) PT3341367T (ko)
RS (1) RS61719B1 (ko)
RU (1) RU2684324C1 (ko)
SI (1) SI3341367T1 (ko)
TW (1) TWI647214B (ko)
WO (1) WO2017033093A1 (ko)
ZA (1) ZA201800388B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022215950A1 (ko) * 2021-04-06 2022-10-13 주식회사 온코크로스 신장 질환의 예방 또는 치료용 화합물

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU24406B1 (es) * 2014-04-04 2019-05-03 Pfizer 1-{[(2s,3s,4s)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7 -metoxiisoquinolin-6-carboxamida
CA2996389C (en) 2015-08-27 2020-04-07 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
AU2016340167B2 (en) 2015-10-16 2021-06-24 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
HUE056493T2 (hu) * 2017-05-11 2022-02-28 Bristol Myers Squibb Co Tienopiridinek és benzotiofének, amelyek hasznosak IRAK4 inibitorokként
JP7366031B2 (ja) 2017-09-22 2023-10-20 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質分解剤およびそれらの使用
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
KR20200128379A (ko) * 2017-10-30 2020-11-12 신블리아 테라퓨틱스 인코포레이티드 Irak4 억제제 및 이의 용도
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and used in them
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
CA3088766A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Merck Patent Gmbh Quinoline compounds as irak inhibitors and uses thereof
CN111803499B (zh) * 2018-06-13 2021-09-14 四川轻化工大学 一种治疗抗痛风、抗高尿酸血症的药物组合物ⅱ
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
GB201902327D0 (en) * 2019-02-20 2019-04-03 Inflazome Ltd Novel compounds
WO2020106059A1 (ko) 2018-11-21 2020-05-28 한국화학연구원 Irak4 저해제로서 신규의 삼중고리 화합물
KR102329235B1 (ko) 2018-11-21 2021-11-22 한국화학연구원 Irak4 저해제로서 신규의 삼중고리 화합물
MX2021006154A (es) 2018-11-30 2021-08-24 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina 1 (irak) y usos de los mismos.
SG11202105769XA (en) 2018-12-17 2021-07-29 Vertex Pharma Inhibitors of apol1 and methods of using same
CN111662295B (zh) * 2019-03-05 2021-09-10 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种irak4激酶抑制剂及其制备方法
KR20220035446A (ko) * 2019-07-18 2022-03-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Irak4 억제제로서 유용한 트리시클릭 헤테로아릴 화합물
KR20220079879A (ko) * 2019-10-07 2022-06-14 디.이. 쇼우 리서치, 엘엘씨 Kv1.3 칼륨 셰이커 채널 차단제로서의 아릴메틸렌 방향족 화합물
CN112679472A (zh) * 2019-10-17 2021-04-20 北京桦冠医药科技有限公司 具有irak4抑制剂活性的异喹啉类化合物
AU2020377205A1 (en) * 2019-11-01 2022-06-16 Janssen Biotech, Inc. Fluorinated quinoline and quinoxaline derivatives as dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitors for the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory diseases
KR20220101150A (ko) * 2019-11-14 2022-07-19 화이자 인코포레이티드 1-(((2s,3s,4s)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 조합물 및 경구 투여 형태
CN110845374A (zh) * 2019-11-22 2020-02-28 北京振东光明药物研究院有限公司 比卡鲁胺杂质化合物及其制备方法、检测方法和应用
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CN116348447A (zh) 2020-01-29 2023-06-27 弗特克斯药品有限公司 Apol1的抑制剂及其使用其的方法
TW202140459A (zh) * 2020-02-04 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 Ａｐｏｌ１抑制劑之固體形式及其使用方法
WO2021178768A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating apol-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
AU2021248720A1 (en) 2020-04-04 2022-11-03 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
MX2023002269A (es) 2020-08-26 2023-05-16 Vertex Pharma Inhibidores de apol1 y metodos para usar los mismos.
CA3194090A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Takahiko Ito Macrocyclic compound
CN112694426B (zh) * 2020-12-29 2022-11-04 山东铂源药业股份有限公司 一种阿普斯特中间体的合成方法
TW202309030A (zh) 2021-05-07 2023-03-01 美商凱麥拉醫療公司 Cdk2降解劑及其用途
CN113995757B (zh) * 2021-12-03 2023-03-14 合肥工业大学 罗沙司他在治疗偏头痛药物中的应用及含有罗沙司他的药物
AU2023214044A1 (en) 2022-01-31 2024-08-08 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN115845064A (zh) * 2022-02-17 2023-03-28 苏州大学 降低脑内铁含量的药物在制备治疗和/或预防神经精神疾病药物中的应用
CN114527213A (zh) * 2022-02-22 2022-05-24 正大制药（青岛）有限公司 一种用于托匹司他的质量检测方法
WO2023235433A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic inhibitors of irak
WO2024148049A1 (en) * 2023-01-04 2024-07-11 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130029949A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted Quinolines and Their Use As Medicaments
WO2015150995A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds and their use as irak4 inhibitors

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
AU680870B2 (en) * 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
IL140622A0 (en) 1998-07-06 2002-02-10 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sufonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation thereof
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
KR100600550B1 (ko) * 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
EP1478437B1 (en) 2002-02-27 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Acc inhibitors
WO2005080377A1 (ja) * 2004-02-20 2005-09-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha TGFβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
GEP20084421B (en) 2004-05-12 2008-07-10 Pfizer Prod Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
SI2463283T1 (sl) 2006-04-20 2014-09-30 Pfizer Products Inc. Kondezirane fenil amino heterociklične spojine za preprečevanje in zdravljenje bolezni, ki jih posreduje glukokinaza
JP2010511035A (ja) 2006-11-29 2010-04-08 ファイザー・プロダクツ・インク スピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
EP2297164A1 (en) 2008-05-28 2011-03-23 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
ES2545231T3 (es) 2008-05-28 2015-09-09 Pfizer Inc. Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa
CA2729581A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
EA018492B1 (ru) 2008-08-28 2013-08-30 Пфайзер Инк. Диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триольные производные
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2406253B1 (en) 2009-03-11 2013-07-03 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
CA2754685A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides
CA2754523A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
EP2427448A1 (en) 2009-05-08 2012-03-14 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
JP2012526097A (ja) 2009-05-08 2012-10-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
AU2010255422B2 (en) 2009-06-05 2014-04-10 Pfizer Inc. 1- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as GPR 119 modulators
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
DE102014007350A1 (de) 2013-10-11 2015-04-16 Pfanner Schutzbekleidung Gmbh Schutzhelm
AU2016305590A1 (en) * 2015-08-13 2018-02-15 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
CA2996389C (en) 2015-08-27 2020-04-07 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130029949A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted Quinolines and Their Use As Medicaments
WO2015150995A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds and their use as irak4 inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 24(9):2066-2072 (2014) *
Journal of Medicinal Chemistry 58(1):96-110 (2014) *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022215950A1 (ko) * 2021-04-06 2022-10-13 주식회사 온코크로스 신장 질환의 예방 또는 치료용 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
MX2018002402A (es) 2018-04-11
JP6804524B2 (ja) 2020-12-23
HRP20210472T1 (hr) 2021-05-14
EP3858825A1 (en) 2021-08-04
DK3341367T3 (da) 2021-04-12
US20190092750A1 (en) 2019-03-28
IL282771A (en) 2021-06-30
IL257731B (en) 2021-05-31
KR102029124B1 (ko) 2019-10-07
US10316018B2 (en) 2019-06-11
ZA201800388B (en) 2019-07-31
EP3341367B1 (en) 2021-02-24
WO2017033093A1 (en) 2017-03-02
RU2684324C1 (ru) 2019-04-08
US10174000B2 (en) 2019-01-08
ES2865199T3 (es) 2021-10-15
BR112018001650A2 (pt) 2018-09-18
CA2996389A1 (en) 2017-03-02
US20180244646A1 (en) 2018-08-30
JP2018528203A (ja) 2018-09-27
CY1123994T1 (el) 2022-05-27
AR105845A1 (es) 2017-11-15
PL3341367T3 (pl) 2021-07-12
CA2996389C (en) 2020-04-07
TWI647214B (zh) 2019-01-11
PT3341367T (pt) 2021-04-19
TW201722910A (zh) 2017-07-01
SI3341367T1 (sl) 2021-05-31
CN107949559A (zh) 2018-04-20
HK1254323A1 (zh) 2019-07-19
AU2016311376B2 (en) 2018-10-04
LT3341367T (lt) 2021-04-26
EP3341367A1 (en) 2018-07-04
HUE053705T2 (hu) 2021-07-28
AU2016311376A1 (en) 2018-02-22
RS61719B1 (sr) 2021-05-31
IL257731A (en) 2018-04-30
CN107949559B (zh) 2020-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10316018B2 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as IRAK4 modulators
US11702424B2 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
JP2018527337A (ja) 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant