TW202317582A - 三環四氫異喹啉類衍生物的鹽型 - Google Patents
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Abstract
本公開涉及一種三環四氫異喹啉類衍生物的鹽型。具體而言，本公開涉及式(I)所示化合物的不同鹽型及其製備方法，本公開提供的式(I)化合物的鹽型具備良好的穩定性，可更好地用於臨床治療。
Description
本公開涉及一種三環四氫異喹啉類衍生物的鹽型及其製備方法、醫藥用途，屬於製藥領域。
本申請要求申請日為2021年7月9日的中國專利申請2021107799053的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
CSCO乳腺癌診療指南（2020版）中氟維司群針對未經內分泌治療者的激素受體陽性晚期乳腺癌患者，被調整成為Ⅰ級推薦，新增氟維司群+CDK4/6抑制劑為Ⅱ級推薦；另外，氟維司群聯合CDK4/6抑制劑已成為非類固醇AI（NSAI）治療失敗及類固醇AI（SAI）治療失敗患者的I級推薦，氟維司群作為目前唯一獲批的SERD，其獲批形式為注射劑，為患者用藥帶來了不便。故尋找新的更有效的SERD不僅具有巨大的市場價值也為乳腺癌患者帶來了用藥上的可選擇性及便利性。目前賽諾菲的SAI439859作為新一代的可口服的SERD抑制劑目前正處於臨床III期，另外羅氏的GDC-9545、阿斯特捷利康的AZD-9833及Radius的RAD1901均已進入III期。公開的選擇性雌激素受體介導的調節劑專利申請包括WO2014165723、WO2014151899、WO2014141292、WO2014191726、WO2015092634、 WO2014135834、WO2014106848和EP1113007。
PCT申請WO2021139756A公開了一種式(I)所示的三環四氫異喹啉類衍生物用於雌激素受體下調劑(SERD)，為滿足用藥需求，對其鹽及其晶型進行研究很有必要，
。
本公開提供一種式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽，所述藥學上可接受的鹽選自磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽或對甲苯磺酸鹽，
。
一些實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽，其中式（I）所示化合物與酸分子的物質的量比選自1:5-5:1。
一些實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽，其中式（I）所示化合物與酸分子的物質的量比為1:1。
一些實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物所的藥學上可接受的鹽，其中式（I）所示化合物與酸分子的物質的量比為1:3。
一些實施方案中，本公開提供一種式（I）所示化合物的磷酸鹽，其中式（I）所示化合物與磷酸分子的物質的量比為1:3。
本公開提供一種式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型，其中式（I）所示化合物與磷酸分子的物質的量比為1:3，以衍射角2
θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.1、13.5、19.2、22.3處有特徵峰。
一些實施方案中，式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型，其中式（I）所示化合物與磷酸分子的物質的量比為1:3，以衍射角2
θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.1、13.5、13.9、19.2、21.8、22.3、23.4處有特徵峰。
一些實施方案中，式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型，其中式（I）所示化合物與磷酸分子的物質的量比為1:3，以衍射角2
θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.1、12.4、13.5、13.9、15.0、16.3、16.9、19.2、20.8、21.8、22.3、23.4、24.1、24.6、26.2、27.5、30.0處有特徵峰。
一些實施方案中，式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型，其中式（I）所示化合物與磷酸分子的物質的量比為1:3，以衍射角2
θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如附圖2所示。
一些實施方案中，式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型，其中式（I）所示化合物與磷酸分子的物質的量比為1:3，三斜晶系，軸長a= 8.0475 (3) Å；b = 8.0903 (3) Å；c = 84.695 (4) Å；軸角α= 89.575 (2)°；β= 89.859 (2)°；γ= 60.745 (2)°；晶胞體積V = 4810.7 (3) Å
3。
本公開提供一種式（I）所示化合物的磷酸鹽或式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型的製備方法，包括式（I）所示化合物與磷酸反應的步驟。
本公開提供一種式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型的製備方法，包括以下步驟：
1）配製式（I）所示化合物的溶劑A溶液，所述溶劑A選自酮類溶劑、酯類溶劑或醚類溶劑；
2）配製磷酸的溶劑B溶液，所述溶劑B選自水或醇類溶劑；
3）混合式（I）所示化合物的溶劑A溶液與磷酸的溶劑B溶液後結晶析出。
一些實施方案中，配製式（I）所示化合物的溶劑A溶液，所述溶劑A選自丙酮、乙酸乙酯或甲基第三丁基醚。
一些實施方案中，配製磷酸的溶劑B溶液，所述溶劑B選自甲醇、乙醇或水。
本公開提供一種式（I）所示化合物的硫酸鹽，其中式（I）所示化合物與硫酸分子的物質的量比為1:1。
本公開提供一種式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型，中式（I）所示化合物與硫酸分子的物質的量比為1:1，以衍射角2
θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.6、7.9、15.1、20.7、22.1處有特徵峰。
一些實施方案中，式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型，中式（I）所示化合物與硫酸分子的物質的量比為1:1，以衍射角2
θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.6、7.9、13.4、14.5、15.1、19.3、19.8、20.7、22.1、24.8、25.4、25.7、27.6處有特徵峰。
一些實施方案中，式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型，中式（I）所示化合物與硫酸分子的物質的量比為1:1，以衍射角2
θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.6、7.9、11.6、13.4、14.5、15.1、15.9、18.1、19.3、19.8、20.7、22.1、24.0、24.8、25.4、25.7、27.2、27.6、28.3、29.2處有特徵峰。
一些實施方案中，式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型，中式（I）所示化合物與硫酸分子的物質的量比為1:1，以衍射角2
θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如附圖8所示。
一些實施方案中，式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型，中式（I）所示化合物與硫酸分子的物質的量比為1:1，單斜晶系，軸長a = 9.7051 (11) Å；b = 26.208 (3) Å；c = 12.1065 (13) Å；軸角β=90°；晶體體積V = 3079.3 (6) Å
3。
本公開提供一種（I）所示化合物的硫酸鹽或式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型的製備方法，包括式（I）所示化合物與硫酸反應的步驟。
本公開提供一種式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型的方法，包括以下步驟：
1）配製式（I）所示化合物的溶劑A溶液，所述溶劑A選自酮類溶劑、酯類溶劑、腈類溶劑或醇類溶劑；
2）配製硫酸的溶劑B溶液，所述溶劑B選自水、腈類溶劑或醇類溶劑；
3）混合式（I）所示化合物的溶劑A溶液與硫酸的溶劑B溶液後結晶析出。
一些實施方案中，配製式（I）所示化合物的溶劑A溶液，所述溶劑A選自丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇或乙醇。
一些實施方案中，配製硫酸的溶劑B溶液，所述溶劑B選自甲醇、乙腈、乙醇或水。
本公開提供一種式（I）所示化合物的檸檬酸鹽的無定型。
本公開提供一種製備式（I）所示化合物的檸檬酸鹽的方法，包括式（I）所示化合物與檸檬酸反應成鹽的步驟。
本公開提供一種式（I）所示化合物的L-酒石酸鹽的無定型。
本公開提供一種製備式（I）所示化合物的L-酒石酸鹽的方法，包括式（I）所示化合物與L-酒石酸反應成鹽的步驟。
本公開提供一種製備式（I）所示化合物的鹽酸鹽的方法，包括式（I）所示化合物與鹽酸反應成鹽的步驟。
本公開提供一種製備式（I）所示化合物的氫溴酸鹽的方法，包括式（I）所示化合物與氫溴酸反應成鹽的步驟。
本公開提供一種製備式（I）所示化合物的甲磺酸鹽的方法，包括式（I）所示化合物與甲磺酸反應成鹽的步驟。
本公開提供一種製備式（I）所示化合物的甲酸鹽的方法，包括式（I）所示化合物與甲酸反應成鹽的步驟。
本公開提供一種製備式（I）所示化合物的乙酸鹽的方法，包括式（I）所示化合物與乙酸反應成鹽的步驟。
本公開提供一種製備式（I）所示化合物的琥珀酸鹽的方法，包括式（I）所示化合物與琥珀酸反應的步驟。
本公開提供一種製備式（I）所示化合物的馬來酸鹽的方法，包括式（I）所示化合物與馬來酸反應成鹽的步驟。
本公開提供一種製備式（I）所示化合物的蘋果酸鹽的方法，包括式（I）所示化合物與蘋果酸反應成鹽的步驟。
本公開提供一種製備式（I）所示化合物的對甲苯磺酸鹽的方法，包括式（I）所示化合物與對甲苯磺酸反應成鹽的步驟。
一些實施方案中，本公開提供的式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型或式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜中特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
另一方面，本公開提供一種藥物組合物，包含以下成分：
1）式（I）所示化合物磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽或對甲苯磺酸鹽、式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型或式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型、式（I）所示化合物的檸檬酸鹽的無定型、式（I）所示化合物的L-酒石酸鹽的無定型，或其混合物；和
2）任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
另一方面，本公開提供一種藥物組合物的製備方法，包括將
1）式（I）所示化合物磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽或對甲苯磺酸鹽、式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型或式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型、式（I）所示化合物的檸檬酸鹽的無定型、式（I）所示化合物的L-酒石酸鹽的無定型，或其混合物；和
2）任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
本公開另一方面提供上述式（I）所示化合物磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽或對甲苯磺酸鹽、式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型或式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型、式（I）所示化合物的檸檬酸鹽的無定型、式（I）所示化合物的L-酒石酸鹽的無定型，或其混合物、組合物在製備雌激素受體下調劑(SERD)中的用途。
本公開另一方面提供上述式（I）所示化合物磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽或對甲苯磺酸鹽、式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型或式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型、式（I）所示化合物的檸檬酸鹽的無定型、式（I）所示化合物的L-酒石酸鹽的無定型，或其混合物、組合物在製備預防和/或治療癌症的藥物中的用途，其中所述的癌症優選選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、子宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、血友病和白血病。
本公開另一方面提供上述式（I）所示化合物磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽或對甲苯磺酸鹽、式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型或式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型、式（I）所示化合物的檸檬酸鹽的無定型、式（I）所示化合物的L-酒石酸鹽的無定型，或其混合物、組合物在製備預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途；優選地，其中所述的雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症選自癌症、中樞神經系統缺陷、心血管系統缺陷、血液系統缺陷、免疫及炎症疾病、易感性感染、代謝缺陷、神經缺陷、精神缺陷和生殖缺陷；優選地，其中所述的癌症選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、子宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、血友病和白血病；更優選，其中所述的癌症選自乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌和子宮癌。
本公開所述的“2
θ或2
θ角度”是指衍射角，
θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2
θ的誤差範圍為±0.20，具體可以為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公開所述的“結晶析出”包括但不限於攪拌結晶、降溫析晶、溶析結晶和揮發結晶。
本公開中所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本公開中所述乾燥溫度一般為25℃-100℃，優選40℃-70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥。
本公開中數值為儀器測量值或儀器測量後計算值，存在一定程度的誤差，一般而言，正負10%均屬於合理誤差範圍內。當然需要考慮該數值所用之處的上下文，例如，總雜質的含量，該數值為測量後誤差變化不超過正負10%，可以為正負9%、正負8%、正負7%、正負6%、正負5%、正負4%、正負3%、正負2%或正負1%，優選正負5%。
本公開晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式I所示化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型、水合物、溶劑合物等。
本公開所述的“析晶”包括但不限於攪拌析晶、降溫析晶、打漿析晶和揮發析晶。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
通過以下實施例和實驗例進一步詳細說明本發明。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限制本發明的範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10
-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl
3)、氘代甲醇(CD
3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200 /1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO)。
XRPD為X射線粉末衍射檢測：測定使用BRUKER D8 DISCOVER型X射線衍射儀進行，具體採集信息：Cu陽極(40kV，40mA)，Cu-Kα射線(λ=1.5418Å)。 掃描方式：θ/2θ，掃描範圍(2θ範圍)：3~48°。
DSC為差示掃描量熱：測定採用METTLER TOLEDO DSC 3+差示掃描量熱儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜(25-240℃)，氮氣吹掃速度 50 mL/min。
TGA為熱重分析：檢測採用METTLER TOLEDO TGA 2型熱重分析儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜(30-350℃)，氮氣吹掃速度 20 mL/min。
DVS為動態水分吸附：檢測採用SMS DVS Advantage，在25℃，濕度變化為50%-95%-0%-95%-50%，步進為10%(最後一步為5%)(濕度具體範圍以相應圖譜為準，此處所列為大多使用方法)，判斷標準為dm/dt≤0.002%。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm～0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。
矽膠柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC
50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc) 、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20施～30例。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1、式1所示化合物的製備（優先權為：202010680491.4的申請中實施例13的製備方法）
2,2-二氟-3-((5
S,7
R)-5-(5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲基-7,8-二氫-[1,3]二氧雜戊環並[4,5-
g]異喹啉-6(5
H)-基-2,2-
d 2)丙-1-醇 1
第一步
(
R)-
N-(1-(3,4-二(苄氧基)苯基)丙-2-基)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙-1-胺 1b
將化合物1a (1.0 g, 3.0 mmol)溶於二氧六環(20 mL)，加入二異丙基乙胺(1.2 g, 9.0 mmol)，3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基三氟甲磺酸酯(1.0 g, 2.0 mmol，採用公知的方法“
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2018, 28(14), 2528-2532”製備而得)，氬氣保護下反應在油浴80℃攪拌20小時。冷卻反應液，減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，使用柱層析以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1b (1.7 g)，產率：84%。MS m/z (ESI): 680.2 [M+1]。
第二步
(
R)-4-(2-((3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)氨基)丙基)苯-1,2-二酚 1c
將化合物1b (1.4 g, 2.0 mmol)溶於甲醇(10 mL)，氬氣保護，加入氫氧化鈀碳(0.2 g)，氫氣球加氫攪拌3小時，停止攪拌，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物1c (0.9 g)，產率：94%。
第三步
(1
S,3
R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6,7-二酚 1d
將化合物1c (0.8 g, 1.6 mmol)溶於甲苯(10 mL)，加入乙酸(0.2 g, 3.2 mmol)，5-溴吡啶醛(0.6 g, 3.2 mmol)。油浴80℃攪拌反應16小時，停止反應。冷卻反應，減壓濃縮，加入水(10 mL)，緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)調節反應液pH至8左右，用乙酸乙酯萃取(10 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，使用柱層析以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1d (256 mg)，產率75%。
MS m/z(ESI): 667.1 [M+1]。
第四步
(5
S,7
R)-5-(5-溴吡啶-2-基)-6-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧雜戊環並[4,5-
g]異喹啉-2,2-
d 21e
將化合物1d (350 mg, 0.5 mmol)溶於
N,
N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加入二溴二氘甲烷(277 mg, 1.6 mmol)，碳酸銫(512 mg, 1.6 mmol)。油浴70℃攪拌反應16小時，停止反應。冷卻反應，減壓濃縮，加入水(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(10 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，使用柱層析以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1e (170 mg)，產率：48%。
MS m/z(ESI): 681.1 [M+1]。
第五步
6-((5
S,7
R)-6-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧雜戊環並[4,5-
g]異喹啉-5-基-2,2-
d 2)-
N-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)吡啶-3-胺 1f
將化合物1e (170 mg, 0.25 mmol)溶於二氧六環(10 mL)，加入化合物1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺(採用專利申請“WO2019228443中說明書第50頁實施例1”公開的方法製備而得) (44 mg, 0.3 mmol)，2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(12 mg, 0.02 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(20 mg, 0.02 mmol)，第三丁醇鈉(29 mg, 0.3 mmol)，氬氣保護。油浴80℃攪拌反應16小時，停止反應。冷卻反應液，濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(10 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，使用柱層析以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1f (47 mg)，產率51%。
第六步
2,2-二氟-3-((5
S,7
R)-5-(5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲基-7,8-二氫-[1,3]二氧雜戊環並[4,5-
g]異喹啉-6(5
H)-基-2,2-
d 2)丙-1-醇 1
將化合物1f (103 mg, 0.14 mmol)溶於二氯甲烷中(5 mL)，冰浴下滴加1 M正四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1 mL)，滴畢，室溫下攪拌1.5小時，減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)，用乙酸乙酯萃取(5 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(5 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，使用柱層析以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1 (11 mg)，產率42%。
MS m/z (ESI): 495.2 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) 7.80 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.64 (br, 2H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.14-2.97 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.05 (d, 3H)。
經X-射線粉末衍射檢測，將該產物為無定形，XRPD譜圖如圖1。
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些實施例並非意味著限制本公開的範圍。
測試例1 本公開化合物對E與ER的結合的抑制作用
本公開化合物對E（estrogen，雌激素）與ER（estrogen receptor，雌激素受體）的結合具有抑制作用，從而阻斷E和ER的複合物與ERE（雌激素應答元件）結合，繼而阻斷了下游的螢光素酶蛋白的表達。本公開化合物對E與ER結合作用的抑制效果通過以下的方法進行測試。
1、實驗目的
本實驗的目的是為了測試化合物對E與ER結合的抑制作用，根據IC
50大小評價化合物的體外活性。
2、實驗方法
將ERE克隆至螢光素酶基因的上游，通過轉染MCF-7（TCHu74，中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫），挑選出MCF-7/ERE-螢光素酶(luciferase)單克隆細胞。在96孔板中用含10%活性炭處理（charcoal stripped） FBS（Moregate，FBSF），1%丙酮酸鈉（sigma，S8636），1%非必需胺基酸（sigma，M7145）和500μg/ml G418的MEM（hyclone，SH30024.01B）培養基接種MCF-7/ERE-螢光素酶細胞，接種密度為30,000個細胞/孔，細胞在37℃，5%CO
2條件下培養。將藥物配製成20mM的儲存液，用100%DMSO以10倍梯度稀釋，再用培養基稀釋20倍。細胞培養24小時後去掉培養基，每孔加入0.1nM雌二醇（sigma，E2758）和10μL用培養基稀釋好的藥物，對照組加入DMSO，輕輕振盪混勻。放置37℃、5%CO
2培養箱中培養，24小時後棄去細胞培養液，加入50μL/孔配製好的螢光素酶底物（Promega，E6110），室溫避光放置10-15分鐘，測定化學發光信號值。
3、測試結果
本公開中化合物對E與ER的結合的抑制作用通過以上的實驗進行測定，用Graphpad Prism對化學發光信號值與化合物的對數濃度分析，得出化合物的IC
50值，結果參見表1。
表1. 本公開中化合物對E與ER的結合的抑制作用
結論：本公開所要保護的化合物對E與ER的結合有明顯的抑制作用。
| 化合物編號 | IC 50（nM） |
| 1 | 0.69 |
測試例2 本公開化合物對MCF-7細胞增殖的抑制效應
1、實驗目的
本實驗的目的是採用ATP法測試本公開化合物對MCF-7細胞增殖活性的抑制作用，根據IC
50大小評價化合物的體外活性。
2、實驗方法
在96孔板中接種MCF-7（TCHu74，中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫），培養基為含10% FBS（Gibco，10099-141），1%丙酮酸鈉（sigma，S8636），1%非必需胺基酸（sigma，M7145）的MEM（hyclone，SH30024.01B）培養基，接種密度為4,000個細胞/孔，細胞在37℃，5%CO
2條件下培養。將化合物配製成20mM的儲存液，用100%DMSO梯度稀釋成1000X終濃度，再用含2%FBS的培養基稀釋20倍。培養24小時後去掉培養基，每孔加入90μL含2%FBS的培養基和10μL藥物，對照組加入10μL DMSO，輕輕振盪混勻，空白組只含100μL 2%FBS培養基，放置37℃、5%CO
2培養箱中培養，72小時後每孔加入50μL混合後的Cell Titer-Glo（Promega，G7571），振盪混勻，室溫放置10分鐘，測定化學發光信號值。
3、數據分析
用Graphpad Prism對化學發光信號值與化合物的對數濃度作圖，得出化合物的IC
50值，結果參見表2。
表2.本公開化合物對MCF-7細胞增殖的抑制效應
| 化合物編號 | IC 50（nM） |
| 1 | 0.29 |
測試例3 本公開化合物對表達ERα突變體MCF7細胞增殖抑制實驗生物學評價
1、實驗目的
本實驗的目的是測定本公開化合物對表達ERα突變體MCF7細胞增殖的抑制活性。
2、實驗方法
定點突變和細胞系構建
人雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）蛋白的突變體ERα Y537S使用雙引物PCR的方式以野生型ESR1基因的cDNA（Accession No. NM000125）為模板進行定點突變獲得。突變所使用的引物序列如下（下劃線標出的核苷酸為突變的位點）：Y537S: F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TCT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(SEQ ID NO: 1); R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC AGA GAG GGG CAC CAC GTT CTT(SEQ ID NO: 2)。將突變體ESR1的cDNA克隆至目標慢病毒載體pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro上。然後將帶有突變體ESR1基因序列的慢病毒質粒以及慢病毒包裝質粒通過Lipofectamine 3000 Transfection Reagent (ThermoFisher Scientific，Cat# L3000075) 轉染到HEK-293T細胞（ATCC，CRL-3216）中。轉染後48小時，將帶有病毒的培養基上清過濾、超速離心獲得病毒沉澱，用適量的培養基重懸溶解後，加入到MCF7細胞（ATCC，HTB-22）中，並加入終濃度為8 μg/ml的聚凝胺(polybrene)孵育過夜。轉染兩天後，在細胞培養液中加入1 μg/ml的嘌呤黴素進行抗性篩選，約兩週後得到能夠穩定表達ERαY537S突變體的MCF7細胞系。
細胞增殖抑制實驗
將表達ERα突變體的MCF7細胞用含有10%胎牛血清的MEM（GE Healthcare，SH30024.01）完全培養基進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將細胞以3,000個/孔的密度種於96孔板，每孔100 μL細胞懸液，放置37°C，5% CO
2的細胞培養箱培養過夜。第二天吸掉培養基，每孔更換為135 μL含有2% 胎牛血清的MEM不完全培養基，同時每孔加入15 μL用不完全培養基配製的不同濃度的待測化合物，化合物的終濃度是從100 nM開始進行4倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，放置37°C，5% CO
2的細胞培養箱培養144小時。第八天，取出96孔細胞培養板，每孔加入150 μL CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay（Promega，G7573），室溫放置10分鐘後，使用多標記微孔板酶標儀（PerkinElmer，VICTOR 3）讀取發光信號值，用Graphpad Prism軟件根據化合物的濃度和發光信號值計算化合物抑制活性的IC
50值見表3。
3、測試結果
表3. 本公開化合物對表達ERα突變體MCF7細胞增殖的抑制效應的IC
50值
結論：本公開所要保護的化合物對表達ERα突變體的MCF7細胞增殖具有明顯的抑制作用。
| 化合物編號 | IC 50（nM） |
| 1 | 1.36 |
測試例4 本公開化合物對ERα降解作用
1、實驗目的
測試本公開化合物引起ERα降解作用，該方法用來測定本公開化合物對ERα的降解作用。
2、實驗方法
ERα陽性乳腺癌細胞系MCF-7細胞用含有10% 胎牛血清（Corning, 35-010-CV）的DMEM/F12培養基（HyClone, SH30023.01）進行培養。實驗第一天，消化細胞後，用含有5%活性炭處理的胎牛血清（BIOSUN, BS-0004-500）的無酚紅DMEM/F12培養基（ThermoFisher, 11039-021）將細胞洗一遍後重懸細胞並計數，將細胞密度調整為1.79×10
5個/mL。在48孔板（Corning，3548）中每孔加入280 μL 細胞懸液，將細胞放置於37°C，5% CO
2培養箱中培養過夜。實驗第二天將化合物用DMSO進行梯度稀釋，並用含有5%活性炭處理胎牛血清的無酚紅DMEM/F12培養基進一步稀釋。在48孔板細胞中每孔加入20 μL稀釋後的化合物，終濃度分別是3000，300，30，3，0.3，0.03和0.003 nM。將48孔板在培養箱中放置16至18小時。使用人ERα/NR3A1總蛋白檢測試劑盒（R&D, DYC5715-5）中的俘獲抗體包被96孔板，將俘獲抗體用PBS配製成1 μg/mL，並在96孔板（Corning, 3590）中每孔加入100 μL，置於26°C孵箱中放置過夜。實驗第三天，將包被抗體的96孔板用PBS洗一遍，每孔加入200 μL含有1% BSA的PBS，置於37°C孵箱中孵育1.5小時進行封閉。棄去細胞培養基上清，用PBS將細胞洗一遍，每孔中加入60 μL細胞裂解液。細胞裂解液為含有6M尿素、1mM EDTA、0.5% TritonX-100、1mM PMSF以及蛋白酶抑制劑（Roche, 04693159001）的PBS。將細胞放置在冰上裂解15分鐘，然後加入300 μL每孔的含有1 mM EDTA和0.5% TritonX-100的PBS將尿素稀釋至1 M。將封閉後的96孔板中的封閉液棄去，每孔加入100 μL稀釋後的細胞裂解液，放置於37°C孵箱孵育2小時，用PBS洗板五遍。用含有1% BSA的PBS將生物素化的檢測抗體稀釋至0.4 μg/mL，然後每孔加入100 μL檢測抗體，置於37°C孵箱孵育1小時。然後再將孔板洗五遍，每孔加入100 μL用含有1% BSA的PBS稀釋200倍的親和素-HRP，置於37°C孵育30分鐘。再將孔板洗五遍，每孔加入100 μL的TMB底物，室溫孵育至出現藍色，每孔加入100 μL終止液。使用PHERAstar多功能酶標儀讀取OD450信號值。用Graphpad Prism軟件計算化合物抑制活性的IC
50值。化合物最大降解率為3000 nM化合物處理後細胞剩餘ERα的水平與3000 nM氟維司群（Fulvestrant）處理細胞後細胞剩餘ERα水平的比值。
3、測試結果
本公開化合物對ERα降解作用所測得的EC
50值見表4。
表4. 本公開化合物對ERα降解作用
結論：本公開所要保護的化合物對ERα有明顯的降解作用。
| 實施例編號 | EC 50（nM） | Emax 降解（%） |
| 氟維司群 | 0.06 | 100 |
| 1 | 0.38 | 107 |
測試例5、本公開化合物對人肝微粒體CYP3A4咪達唑侖代謝位點的酶活性的抑制作用
本公開化合物對人肝微粒體CYP3A4咪達唑侖代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1. 磷酸緩衝液(20×PBS，購買自生工),
2. NADPH(ACROS，A2646-71-1),
3. 人肝微粒體(Corning Gentest，Cat No，452161，Lot No.9050002,Donor,36)，
4. ABI QTrap 4000 液質兩用儀(AB Sciex),
5. ZORBAX Extend-C18, 3×50mm, 3.5µm(美國安捷倫公司)，
6. CYP 探針底物(咪達唑侖,TRC,M343000/3µM)和陽性對照抑制劑(酮康唑,SIGMA, Cat No. K1003-100MG)。
二、實驗步驟
配製100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製0.25mg/mL的微粒體溶液和7.5mM的MgCl
2和5mM的NADPH溶液，用DMSO將濃度為30mM的儲備液稀釋成濃度為30 mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.03mM、0.003mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸緩衝液(PBS)，將上述系列溶液I稀釋200倍得到系列待測溶液II(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至15μM濃度的咪達唑侖工作液。
分別取配製在7.5mM MgCl
2中的0.25mg/mL的微粒體溶液40 µL，再分別取15μM的咪達唑侖工作液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)各20µL，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的酮康唑代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後每個孔中加入20µL NADPH，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250µL含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘，然後3700 rpm離心10分鐘。取100µL的上清液與80µL的超純水混勻，轉移至LC-MS/MS分析。
數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP3A4咪達唑侖代謝位點的IC
50值見表5。
表5. 本公開化合物對人肝微粒體CYP3A4的咪達唑侖代謝位點的IC
50值
結論：本公開所要保護的化合物對人肝微粒體CYP3A4的咪達唑侖代謝位點抑制作用弱，表現出更好的安全性，提示不會發生基於CYP3A4代謝咪達唑侖代謝位點的代謝性藥物相互作用。
| 化合物編號 | IC 50(µM) |
| 1 | 15.38 |
測試例6、本公開化合物對人肝微粒體CYP3A4睾酮代謝位點的酶活性的抑制作用
本公開化合物對人肝微粒體CYP3A4睾酮代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1. 磷酸緩衝液(20×PBS，購買自生工),
2. NADPH(ACROS，A2646-71-1),
3. 人肝微粒體(Corning Gentest，Cat No，452161，Lot No.905002, Donor36),
4. ABI QTrap 4000 液質兩用儀(AB Sciex),
5. ZORBAX Extend-C18, 3×50mm, 3.5µm(美國安捷倫公司),
6. CYP 探針底物(睾酮,沃凱，CAS No.[58-22-0]/75 µM),和陽性對照抑制劑(酮康唑,SIGMA, Cat No. K1003-100MG)。
二、實驗步驟
配製100mM的PBS緩衝液，配製100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製0.25mg/ml的微粒體溶液和7.5mM的MgCl
2和5mM的NADPH溶液，用DMSO將濃度為30mM的儲備液稀釋成濃度為30 mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.03mM、0.003mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸緩衝液(PBS)，將上述系列溶液I稀釋200倍得到系列待測溶液II(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至375μM濃度的睾酮工作液。
取配製在7.5mM MgCl
2中的0.25mg/mL的微粒體溶液40 µL，再分別取375μM的睾酮工作液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)各20µL，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的酮康唑代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後每個孔中加入20µL NADPH，啟動反應，孵育30分鐘。30分鐘後向所有樣本中加入250µL含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘，然後3700 rpm離心10分鐘。取100µL的上清液與80µL的超純水混勻，轉移至LC-MS/MS分析。
數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP3A4睾酮代謝位點的IC
50值見表6。
表6. 本公開化合物對人肝微粒體CYP3A4的睾酮代謝位點的IC
50值
結論：本公開所要保護的化合物對人肝微粒體CYP3A4的睾酮代謝位點的抑制較弱，表現出更好的安全性。
| 化合物編號 | IC 50(µM) |
| 1 | ＞30 |
測試例7、本公開化合物對人肝微粒體CYP3A4咪達唑侖代謝位點的酶活性的時間依賴性抑制作用（Time-dependent inhibition）。
本公開化合物對人肝微粒體CYP3A4咪達唑侖代謝位點的時間依賴性CYP酶活性抑制作用採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1. 磷酸緩衝液(20×PBS，購買自生工),
2. NADPH(ACROS，A2646-71-1),
3. 人肝微粒體(Corning Gentest，Cat No，452161，Lot No.9050002,Donor,36)，
4. ABI QTrap 4000 液質兩用儀(AB Sciex),
5. ZORBAX Extend-C18, 3×50mm, 3.5µm(美國安捷倫公司)，
6. CYP 探針底物(咪達唑侖,TRC,M343000/3µM)和陽性對照抑制劑(維拉帕米, Adamas Reagent Co,Ltd, Cat No. 25904A)。
二、實驗步驟
配製100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製0.25mg/ml的微粒體溶液和7.5mM的MgCl
2和5mM的NADPH溶液，用DMSO將濃度為30mM的儲備液稀釋成濃度為30 mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.1mM、0.03mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸緩衝液(PBS)，將上述系列溶液I稀釋200倍得到系列待測溶液II(150、50、15、5、1.5、0.5、0.15、0μM)。用PBS稀釋至15μM濃度的咪達唑侖工作液。
將上述製備好的待測系列溶液搖勻，分裝20μL到對應的反應板（設+NADPH、T0、-NADPH組）中，設3個平行，再往每塊96孔板中加入40μL肝微粒體工作液，T0板中加入20μL對應的底物溶液，T0板和+NADPH組分別加入20μLNADPH，記時開始，放入水浴鍋37°C孵育，孵育30min後取出T0板，用含內標的ACN的溶液250μL終止反應；+NADPH組補上20μL對應的底物溶液，-NADPH組補上20μL對應的底物溶液和20μLNADPH，記時開始，放入水浴鍋37°C孵育，孵育30min後取出，用含內標的ACN的溶液250μL終止反應。然後搖床800rpm搖10min，離心機4000rpm離心15min。取上清100μL與80μL超純水混勻後轉移至LC-MS/MS分析。
數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP3A4咪達唑侖代謝位點的IC
50值見表7。
表7. 本公開化合物對人肝微粒體CYP3A4的咪達唑侖代謝位點的IC
50值和IC
50Shift倍數
結論：本公開所要保護的化合物對人肝微粒體CYP3A4的咪達唑侖代謝位點抑制作用弱，表現出更好的安全性，提示不會發生基於CYP3A4代謝咪達唑侖代謝位點的代謝性藥物相互作用。
| 化合物編號 | (+)NADPH IC 50(µM) | (-)NADPH IC 50(µM) | IC 50Shift |
| 1 | 13.11 | 19.59 | 0.7 |
測試例8、本公開化合物對人肝微粒體CYP3A4睾酮代謝位點的酶活性的時間依賴性抑制作用
本公開化合物對人肝微粒體CYP3A4睾酮代謝位點的酶活性的時間依賴性抑制作用採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1. 磷酸緩衝液(20×PBS，購買自生工),
2. NADPH(ACROS，A2646-71-1),
3. 人肝微粒體(Corning Gentest，Cat No，452161，Lot No.905002, Donor36),
4. ABI QTrap 4000 液質兩用儀(AB Sciex),
5. ZORBAX Extend-C18, 3×50mm, 3.5µm(美國安捷倫公司),
6. CYP 探針底物(睾酮,沃凱，CAS No.[58-22-0]/75 µM),和陽性對照抑制劑(維拉帕米, Adamas Reagent Co Ltd, Cat No. 25904A)。
二、實驗步驟
配製100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製0.25mg/mL的微粒體溶液和7.5mM的MgCl
2和5mM的NADPH溶液，用DMSO將濃度為30mM的儲備液稀釋成濃度為30 mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.1mM、0.03mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸緩衝液(PBS)，將上述系列溶液I稀釋200倍得到系列待測溶液II(150、50、15、5、1.5、0.5、0.15、0μM)。用PBS稀釋至15μM濃度的咪達唑侖工作液。
將上述製備好的待測系列溶液搖勻，分裝20μL到對應的反應板（設+NADPH、T0、-NADPH組）中，設3個平行，再往每塊96孔板中加入40μL肝微粒體工作液，T0板中加入20μL對應的底物溶液，T0板和+NADPH組分別加入20μLNADPH，記時開始，放入水浴鍋37°C孵育，孵育30min後取出T0板，用含內標的ACN的溶液250μL終止反應；+NADPH組補上20μL對應的底物溶液，-NADPH組補上20μL對應的底物溶液和20μLNADPH，記時開始，放入水浴鍋37°C孵育，孵育30min後取出，用含內標的ACN的溶液250μL終止反應。然後搖床800rpm搖10min,離心機4000rpm離心15min。取上清100μL與80μL超純水混勻後轉移至LC-MS/MS分析。
數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP3A4睾酮代謝位點的IC
50值見表8。
表8.本公開化合物對人肝微粒體CYP3A4的睾酮代謝位點的IC
50值和IC
50shift倍數
結論：本公開所要保護的化合物對人肝微粒體CYP3A4的睾酮代謝位點的抑制較弱，表現出更好的安全性，提示不會發生基於CYP3A4發生代謝性藥物相互作用。
| 化合物編號 | (+)NADPH IC 50(µM) | (-)NADPH IC 50(µM) | IC 50Shift |
| 1 | ＞30 | ＞30 | No TDI |
測試例9
1、實驗目的
應用全自動膜片鉗在轉染hERG鉀通道的穩定細胞株上測試本公開化合物對hERG鉀電流的阻斷作用。
2、實驗方法
2.1 實驗材料與儀器
2.1.1實驗材料：
2.1.2 實驗儀器：
2.2 全自動膜片鉗實驗步驟
HEK293-hERG穩定細胞株按照1:4的密度在MEM/EBSS培養基（10%FBS，400μg/ml G418, 1% MEM非必需胺基酸溶液 (100×), 1% 丙酮酸鈉溶液）中進行傳代培養，培養48-72小時之內進行全自動膜片鉗實驗。實驗當天將細胞用0.25%胰酶消化後，離心收集細胞，用細胞外液(140mM NaCl，4mM KCl，1mM MgCl
2，2mM CaCl
2，5mMD一水葡萄糖，10mM Hepes, pH7.4, 298 mOsm)重懸細胞製成細胞懸液。將細胞懸液放置在Patchliner儀器的細胞庫上，Patchliner儀器利用負壓控制器將細胞加到芯片（NPC-16）上，負壓將單個細胞吸引在芯片的小孔上。當形成全細胞模式後，儀器將按照設定的hERG電流電壓程序得到hERG電流，然後儀器自動的由低濃度到高濃度，進行化合物灌流。通過HEAK Patchmaster, HEAK EPC10膜片鉗放大器（Nanion）和Pathlinersoftware以及Pathcontrol HTsoftware進行數據收集和分析，對化合物各濃度下的電流以及空白對照電流進行分析。
2.3 測試結果
本公開化合物對hERG鉀電流的阻斷作用通過以上的試驗進行測定，測得的IC
50值見表9。
表9. 本公開化合物對hERG鉀電流的阻斷作用的IC
50
注：IC
50≥30µM為無抑制活性；30＞IC
50≥10µM為有微弱抑制活性；10＞IC
50≥1µM為有中等的抑制活性；IC
50＜1µM為有強的抑制活性。
結論：本公開所要保護的化合物對hERG沒有抑制活性，表現為更好的安全性。
| 試劑名稱 | 供貨公司 | 貨號 |
| FBS | GIBCO | 10099 |
| 丙酮酸鈉溶液 | sigma | S8636-100ML |
| MEM非必需胺基酸溶液 (100×) | sigma | M7145-100ML |
| G418硫酸鹽 | Enzo | ALX-380-013-G005 |
| MEM | Hyclone | SH30024.01B |
| hERG cDNA | 金唯智生物科技有限公司合成 | 基因序列NM_000238.4- |
| 儀器名稱 | 供貨公司 | 型號 |
| Patchliner 4通道 | nanion | 2-03-03100-002 |
| Patchliner清洗站 | nanion | 2-02-03201-005 |
| Patchliner細胞庫 | nanion | 2-02-03105-000 |
| Elektrodenchloridierer Patchliner | nanion | 3-02-03533-000 |
| HEAK EPC10膜片鉗放大器 | nanion | 1-01-10012-000 |
| 滲透壓莫耳濃度測定儀 | Gonoter | Gonoter 030 |
| pH 計 | Mettle Toledo | FE20 |
| 化合物編號 | IC 50(µM) |
| 1 | ＞30 |
實施例2、式（I）所示化合物磷酸鹽I晶型的製備
秤取約450mg式（I）所示化合物溶於10mL丙酮，加入1.25mL 1.46M磷酸乙醇溶液，升降溫24h後樣品離心， 40℃真空乾燥得固體，經X-射線粉末衍射檢測，將該固體定義為I晶型，XRPD譜圖如圖2所示，其特徵峰位置如表10所示，TGA譜圖（附圖3）顯示：I晶型在30-115℃之間失重0.38%；DSC譜圖（附圖4）顯示I晶型具有一個吸熱峰，峰值為188.98℃；DVS後的XRPD譜圖（附圖5）顯示晶型未發生變化；DVS譜圖見附圖6；單晶譜圖見附圖7，其中游離鹼與磷酸根的莫耳比值為1：3；軸長a= 8.0475 (3) Å；b = 8.0903 (3) Å；c = 84.695 (4) Å；軸角α= 89.575 (2)°；β= 89.859 (2)°；γ= 60.745 (2)°；晶體體積V = 4810.7 (3) Å
3。
表10 . I晶型特徵峰
| 峰編號 | 2-θ(deg) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 6.146 | 14.36866 | 100.0 |
| 2 | 12.444 | 7.10720 | 8.4 |
| 3 | 13.466 | 6.57007 | 24.1 |
| 4 | 13.922 | 6.35584 | 13.7 |
| 5 | 14.976 | 5.91087 | 8.5 |
| 6 | 16.262 | 5.44621 | 7.0 |
| 7 | 16.915 | 5.23745 | 15.0 |
| 8 | 19.222 | 4.61381 | 67.5 |
| 9 | 20.844 | 4.25832 | 7.9 |
| 10 | 21.848 | 4.06471 | 68.4 |
| 11 | 22.290 | 3.98509 | 68.2 |
| 12 | 23.436 | 3.79276 | 64.9 |
| 13 | 24.119 | 3.68697 | 9.8 |
| 14 | 24.563 | 3.62135 | 12.9 |
| 15 | 26.164 | 3.40321 | 21.6 |
| 16 | 27.475 | 3.24377 | 8.3 |
| 17 | 29.998 | 2.97638 | 16.9 |
實施例3、式（I）所示化合物磷酸鹽I晶型的製備
秤取約15mg式（I）所示化合物溶於0.2mL乙酸乙酯，加入41μL 1.46M的磷酸乙醇溶液，升降溫24h後離心乾燥得固體，經X-射線粉末衍射檢測為I晶型。
實施例4、式（I）所示化合物硫酸鹽的A晶型的製備
秤取約15mg式（I）所示化合物溶於0.2mL乙醇，加入16.3μL 1.84M硫酸乙醇溶液，升降溫24h後離心乾燥，得固體，經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為晶型A，XRPD譜圖如圖8；其特徵峰位置如表11所示，TGA譜圖（附圖9）顯示：A晶型在30-90℃之間失重6.84%；DSC譜圖（附圖10）顯示A晶型具有兩個吸熱峰，峰值為68.13℃和146.66℃；DVS後的樣品潮解；DVS譜圖見圖11；單晶譜圖見附圖12，其中游離鹼與硫酸根的莫耳比值為1：1；軸長a = 9.7051 (11) Å；b = 26.208 (3) Å；c = 12.1065 (13) Å；軸角β=90°；晶體體積V = 3079.3 (6) Å
3。
表11 . A晶型特徵峰
| 峰編號 | 2-θ(deg) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 6.582 | 13.41759 | 64.7 |
| 2 | 7.898 | 11.18575 | 100.0 |
| 3 | 11.573 | 7.64035 | 14.1 |
| 4 | 13.357 | 6.62340 | 23.2 |
| 5 | 14.469 | 6.11707 | 21.9 |
| 6 | 15.142 | 5.84641 | 49.3 |
| 7 | 15.920 | 5.56251 | 14.3 |
| 8 | 18.121 | 4.89150 | 4.6 |
| 9 | 19.335 | 4.58693 | 34.3 |
| 10 | 19.820 | 4.47579 | 28.2 |
| 11 | 20.677 | 4.29225 | 45.0 |
| 12 | 22.125 | 4.01448 | 50.5 |
| 13 | 23.980 | 3.70799 | 18.9 |
| 14 | 24.763 | 3.59249 | 23.1 |
| 15 | 25.397 | 3.50424 | 26.9 |
| 16 | 25.663 | 3.46850 | 27.8 |
| 17 | 27.200 | 3.27590 | 4.7 |
| 18 | 27.588 | 3.23072 | 21.9 |
| 19 | 28.307 | 3.15024 | 3.0 |
| 20 | 29.161 | 3.05988 | 12.0 |
實施例5、式（I）所示化合物硫酸鹽的A晶型的製備
秤取約15mg式（I）所示化合物溶於0.2mL乙酸乙酯，加入16.3μL 1.84M硫酸乙醇溶液，升降溫24h後離心乾燥的固體，經X-射線粉末衍射檢測為A晶型。
實施例6、式（I）所示化合物硫酸鹽的A晶型的製備
秤取約148mg式（I）所示化合物溶於1mL丙酮，加入0.163mL 1.84M 硫酸乙醇溶液，升降溫40h後離心乾燥後的固體，經X-射線粉末衍射檢測為A晶型。
實施例7、式（I）所示化合物硫酸鹽的A晶型的製備
秤取約296mg式（I）所示化合物溶於1mL甲醇，加入0.33mL 1.84M 硫酸甲醇溶液，升降溫24h後離心乾燥後的固體，經X-射線粉末衍射檢測為A晶型。
實施例8、式（I）所示化合物L-酒石酸鹽無定型的製備
將式（I）所示化合物25 mg加入到0.5 mL異丙醇中，攪拌溶清，L-酒石酸 8 mg用異丙醇0.5 mL稀釋，滴加入以上反應液中，室溫下氮氣保護攪拌形成白色渾濁液，繼續攪拌16小時後過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到白色固體，經X-射線粉末衍射檢測，該產物為無定型，XRPD譜圖如圖13。
實施例9、檸檬酸鹽無定型的製備
將式（I）所示化合物25 mg加入到0.5 mL異丙醇中，攪拌溶清，檸檬酸10 mg 用異丙醇0.5 mL稀釋，滴加入以上反應液中，室溫下氮氣保護攪拌形成白色渾濁液，繼續攪拌16小時後過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到白色固體，經X-射線粉末衍射檢測，該產物為無定型，XRPD譜圖如圖14。
實施例10、鹽酸鹽的製備
秤取約15mg式（I）所示化合物溶於0.2mL乙醇，加入50μL 1.2M的鹽酸乙醇溶液，升降溫24h並攪拌，室溫揮發得油膠狀固體。
實施例11、氫溴酸鹽的製備
秤取約15mg式（I）所示化合物溶於0.2mL乙酸乙酯，加入80μL 0.75M的氫溴酸乙醇溶液，升降溫24h並攪拌，室溫揮發得油膠狀固體。
實施例12、甲磺酸鹽的製備
秤取約15mg式（I）所示化合物溶於0.2mL乙酸乙酯，加入39μL 1.53M的甲磺酸水溶液，升降溫24h並攪拌，室溫揮發得油膠狀固體。
實施例13、甲酸鹽的製備
秤取約15mg式（I）所示化合物溶於0.2mL丙酮，加入22.6μL 2.65M的甲酸水溶液，升降溫24h並攪拌，室溫揮發得油膠狀固體。
實施例14、乙酸鹽的製備
秤取約15mg式（I）所示化合物溶於0.2mL乙醇，加入34.2μL 1.75M的乙酸水溶液，升降溫24h並攪拌，室溫揮發得油膠狀固體。
實施例15、琥珀酸鹽的製備
秤取約15mg式（I）所示化合物溶於0.2mL丙酮，加入36μL 0.83M的琥珀酸乙醇溶液，升降溫24h並攪拌，室溫揮發得油膠狀固體。
實施例16、馬來酸鹽的製備
秤取約15mg式（I）所示化合物溶於0.2mL乙酸乙酯，加入30μL 1M的馬來酸水溶液，升降溫24h並攪拌，室溫揮發得油膠狀固體。
實施例17、蘋果酸鹽的製備
秤取約15mg式（I）所示化合物溶於0.2mL乙酸乙酯，加入30μL 1M的蘋果酸水溶液，升降溫24h並攪拌，室溫揮發得油膠狀固體。
實施例18、對甲苯磺酸鹽的製備
秤取約15mg式（I）所示化合物溶於0.2mL乙醇，加入10.28mg的對甲苯磺酸，加入60μL純化水，升降溫24h並攪拌，室溫揮發得油膠狀固體。
實施例19、引濕性研究
採用Surface Measurement Systems intrinsic，在25℃，濕度從50%起，考察濕度範圍為0%-95%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT≤0.002%，TMAX 360min，循環兩圈。
表12.引濕性研究數據
| 供試品 | 0.0%RH-95.0%RH | 0%RH-80.0%RH | 晶型 |
| 游離態無定形 | 6.7% | 4.6%（有引濕性） | 未轉變 |
| 磷酸鹽I 晶型 | 7.1% | 1.2%（略有引濕性） | 未轉變 |
| 硫酸鹽A 晶型 | 44.1% | 13.3%（有引濕性） | 潮解 |
實施例20、影響因素穩定性研究
將游離態無定形、磷酸鹽 I 晶型、硫酸鹽 A 晶型敞口平攤放置，分別考察在光照(4500Lux)、高溫(40℃、60℃)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。
表13. 影響因素30天試驗1個月結果
結論：影響因素實驗表明： 磷酸鹽 I 晶型在影響因素條件下放置30天物理和化學穩定性良好。硫酸鹽的A晶型除光照條件下，其他條件下物理和化學穩定性良好，高濕條件下潮解。無定形高濕條件下潮解，其他條件下物理穩定，化學穩定性高溫和光照條件下略差。
| 條件 | 時間 | 游離態無定形 | ||
| 純度% | 晶型 | |||
| 起始 | 0天 | 97.1 | 無定形 | |
| 40℃ | 5天 | 96.7 | 無定形 | |
| 10天 | 96.5 | 無定形 | ||
| 1月 | 95.4 | 無定形 | ||
| 60℃ | 5天 | 95.7 | 無定形 | |
| 10天 | 94.2 | 無定形 | ||
| 1月 | 87.6 | 無定形 | ||
| 4500 Lux | 5天 | 94.0 | 無定形 | |
| 10天 | 89.9 | 無定形 | ||
| 1月 | 71.7 | 無定形 | ||
| 75% RH | 5天 | 97.0 | 無定形 | |
| 10天 | 97.0 | 無定形 | ||
| 1月 | 96.9 | 潮解 | ||
| 92.5% RH | 5天 | 96.9 | 無定形 | |
| 10天 | 97.0 | 無定形 | ||
| 1月 | 97.0 | 潮解 | ||
| 條件 | 時間(天) | 磷酸鹽 I 晶型 | ||
| 純度% | 晶型 | |||
| 起始 | 0 | 99.4 | I晶型 | |
| 40℃ | 5天 | 99.3 | I晶型 | |
| 10天 | 99.1 | I晶型 | ||
| 1月 | 99.1 | I晶型 | ||
| 60℃ | 5天 | 99.1 | I晶型 | |
| 10天 | 99.1 | I晶型 | ||
| 1月 | 98.8 | I晶型 | ||
| 4500 Lux | 5天 | 98.9 | I晶型 | |
| 10天 | 98.8 | I晶型 | ||
| 1月 | 98.4 | I晶型 | ||
| 75% RH | 5天 | 99.3 | I晶型 | |
| 10天 | 99.4 | I晶型 | ||
| 1月 | 99.4 | I晶型 | ||
| 92.5% RH | 5天 | 99.3 | I晶型 | |
| 10天 | 99.3 | I晶型 | ||
| 1月 | 99.3 | I晶型 | ||
| 條件 | 時間(天) | 硫酸鹽 A 晶型 | ||
| 純度% | 晶型 | |||
| 起始 | 0 | 98.9 | A晶型 | |
| 40℃ | 5天 | 98.8 | A晶型 | |
| 10天 | 98.7 | A晶型 | ||
| 1月 | 98.0 | A晶型 | ||
| 60℃ | 5天 | 98.7 | A晶型 | |
| 10天 | 98.6 | A晶型 | ||
| 1月 | 97.3 | A晶型 | ||
| 4500 Lux | 5天 | 97.4 | A晶型 | |
| 10天 | 96.0 | A晶型 | ||
| 1月 | 92.9 | A晶型 | ||
| 75% RH | 5天 | 97.8 | 潮解 | |
| 10天 | 96.6 | 潮解 | ||
| 1月 | 94.8 | 潮解 | ||
| 92.5% RH | 5天 | 98.1 | 潮解 | |
| 10天 | 97.3 | 潮解 | ||
| 1月 | 95.1 | 潮解 | ||
實驗例21、長期/加速穩定性
將游離態無定形、磷酸鹽 I 晶型、硫酸鹽 A 晶型分別放置25℃/60%RH和40℃/75%RH條件考察其穩定性：
表14. 游離鹼無定形長期/加速穩定性
表15. 磷酸鹽 I 晶型長期/加速穩定性
表16. 硫酸鹽 A 晶型長期/加速穩定性
結論：長期加速3個月的穩定性結果顯示，磷酸鹽 I 晶型、硫酸鹽 A 晶型物理化學穩定性良好，略優於游離態無定形。
| 放置條件 | 純度% | 純度% | 純度% | 純度% | 純度% | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 7天 | 14天 | 1個月 | 2個月 | 3個月 | ||
| 25℃/60%RH | 97.1 | 97.1 | 97.0 | 97.1 | 96.7 | 96.7 | 不變 |
| 40℃/75%RH | 97.1 | 96.8 | 96.6 | 96.5 | 95.5 | 94.9 | 不變 |
| 放置條件 | 純度% | 純度% | 純度% | 純度% | 純度% | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 7天 | 14天 | 1個月 | 2個月 | 3個月 | ||
| 25℃/60%RH | 99.4 | 99.4 | 99.5 | 99.3 | 99.3 | 99.2 | 不變 |
| 40℃/75%RH | 99.4 | 99.5 | 99.5 | 99.3 | 99.2 | 99.0 | 不變 |
| 放置條件 | 純度% | 純度% | 純度% | 純度% | 純度% | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 7天 | 14天 | 1個月 | 2個月 | 3個月 | ||
| 25℃/60%RH | 98.9 | 99.0 | 98.9 | 98.9 | 98.7 | 98.8 | 不變 |
| 40℃/75%RH | 98.9 | 99.2 | 98.9 | 98.7 | 98.2 | 98.1 | 不變 |
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
無
圖1所示為式（I）所示化合物無定型的XRPD譜圖。
圖2所示為式（I）所示化合物磷酸鹽I晶型的XRPD譜圖。
圖3所示為式（I）所示化合物磷酸鹽I晶型的TGA譜圖。
圖4所示為式（I）所示化合物磷酸鹽I晶型的DSC譜圖。
圖5所示為式（I）所示化合物磷酸鹽I晶型的DVS後的XRPD譜圖。
圖6所示為式（I）所示化合物磷酸鹽I晶型的DVS譜圖。
圖7所示為式（I）所示化合物磷酸鹽I晶型的單晶譜圖。
圖8所示為式（I）所示化合物硫酸鹽的A晶型的XRPD譜圖。
圖9所示為式（I）所示化合物硫酸鹽的A晶型的TGA譜圖。
圖10所示為式（I）所示化合物硫酸鹽的A晶型的DSC譜圖。
圖11所示為式（I）所示化合物硫酸鹽的A晶型的DVS譜圖。
圖12所示為式（I）所示化合物硫酸鹽的A晶型的單晶譜圖。
圖13所示為式（I）所示化合物酒石酸鹽無定型的XRPD譜圖。
圖14所示為式（I）所示化合物檸檬酸鹽無定型的XRPD譜圖。
Claims (17)
- 一種式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽，所述藥學上可接受的鹽選自磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽和對甲苯磺酸鹽，。
- 根據請求項1所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽，其中式（I）所示化合物與酸分子的物質的量比選自5:1-1:5；優選1:1或1:3。
- 根據請求項1-2任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽，其為磷酸鹽，其中式（I）所示化合物與磷酸分子的物質的量比為1:3。
- 一種式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型，其中式（I）所示化合物與磷酸分子的物質的量比為1:3，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.1、13.5、19.2、22.3處有特徵峰，優選地，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.1、13.5、13.9、19.2、21.8、22.3、23.4處有特徵峰； 最優選地，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.1、12.4、13.5、13.9、15.0、16.3、16.9、19.2、20.8、21.8、22.3、23.4、24.1、24.6、26.2、27.5、30.0處有特徵峰。
- 根據請求項1-2任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽，其為硫酸鹽，其中式（I）所示化合物與硫酸分子的物質的量比為1:1。
- 一種式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型，其中式（I）所示化合物與硫酸分子的物質的量比為1:1，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.6、7.9、15.1、20.7、22.1處有特徵峰，優選地，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.6、7.9、13.4、14.5、15.1、19.3、19.8、20.7、22.1、24.8、25.4、25.7、27.6處有特徵峰； 最優選地，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.6、7.9、11.6、13.4、14.5、15.1、15.9、18.1、19.3、19.8、20.7、22.1、24.0、24.8、25.4、25.7、27.2、27.6、28.3、29.2處有特徵峰。
- 根據請求項4或6任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，所述2θ角的誤差範圍為±0.2。
- 一種請求項1-3任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽，所述藥學上可接受的鹽為磷酸鹽，或請求項4所述的式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型的製備方法，包括式（I）所示化合物與磷酸反應的步驟。
- 一種請求項4所述的式（I）所示化合物的磷酸鹽的I晶型的製備方法，包括以下步驟： 1）配製式（I）所示化合物的溶劑A溶液，所述溶劑A選自酮類溶劑、酯類溶劑或醚類溶劑；優選丙酮、乙酸乙酯或甲基第三丁基醚； 2）配製磷酸的溶劑B溶液，所述溶劑B選自水或醇類溶劑；優選甲醇、乙醇或水； 3）混合式（I）所示化合物的溶劑A溶液與磷酸的溶劑B溶液後結晶析出。
- 一種請求項1-2或5任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽，所述藥學上可接受的鹽為硫酸鹽，或根據請求項6所述的式（I）所示化合物的硫酸鹽的A晶型的製備方法，包括式（I）所示化合物與硫酸反應的步驟。
- 一種請求項6所述的式（I）所示化合物的硫酸酸鹽的A晶型的製備方法，包括以下步驟： 1）配製式（I）所示化合物的溶劑A溶液，所述溶劑A選自酮類溶劑、酯類溶劑、腈類溶劑或醇類溶劑；所述溶劑A優選丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇或乙醇； 2）配製硫酸的溶劑B溶液，所述溶劑B選自水、腈類溶劑或醇類溶劑；所述溶劑B優選甲醇、乙醇、水、乙腈； 3）混合式（I）所示化合物的溶劑A溶液與硫酸的溶劑B溶液後結晶析出。
- 一種請求項1所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽的製備方法，包括式（I）所示化合物與酒石酸、檸檬酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸或對甲苯磺酸反應成鹽的步驟。
- 一種藥物組合物，包含以下成分： 1）根據請求項1-3、5任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽或根據請求項4、6-7任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，或其混合物；和 2）任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
- 一種藥物組合物的製備方法，包括將 1）根據請求項1-3、5任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽或根據請求項4、6-7任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，或其混合物；和 2）任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
- 一種請求項1-3、5任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽或根據請求項4、6-7任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，或其混合物，或請求項13所述的藥物組合物在製備雌激素受體調節劑中的用途；優選為在製備雌激素受體下調劑中的用途。
- 一種請求項1-3、5任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽或根據請求項4、6-7任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，或其混合物，或請求項13所述的藥物組合物在製備預防和/或治療癌症的藥物中的用途，其中所述的癌症優選選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、子宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、血友病和白血病。
- 一種請求項1-3、5任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽或根據請求項4、6-7任一項所述的式（I）所示化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，或其混合物，或請求項13所述的藥物組合物在製備預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途；優選地，其中所述的雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症選自癌症、中樞神經系統缺陷、心血管系統缺陷、血液系統缺陷、免疫及炎症疾病、易感性感染、代謝缺陷、神經缺陷、精神缺陷和生殖缺陷；優選地，其中所述的癌症選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、子宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、血友病和白血病；更優選，其中所述的癌症選自乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌和子宮癌。
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