WO2023151658A1 - 一种p2x3受体拮抗剂的可药用盐及其制备方法 - Google Patents

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WO2023151658A1
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methyl
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acceptable salt
acid
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尚婷婷
杨俊然
杜振兴
王捷
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江苏恒瑞医药股份有限公司
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    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the disclosure belongs to the technical field of medicine, and relates to a pharmaceutically acceptable salt of a P2X3 receptor antagonist and a preparation method thereof.
  • P2X3 receptor There are 4 ATP binding sites on a single subunit of P2X3 receptor, which consists of 2 transmembrane domains, the N-terminal and C-terminal located in the cell, and the conserved sequence located in the extracellular loop structure. High expression of P2X3 receptors was found in specific small and medium diameter neurons related to injury information. At the same time, P2X3 receptors are also involved in the transmission of some non-nociceptive sensations. It has been confirmed that P2X3 receptor is involved in bladder sensory function, is a key receptor-mediated bladder sensory signal, and is expressed in bladder mucosal tissue containing abundant sensory nerve fibers. P2X3 is also expressed in the sensory nerve fibers of the pharyngeal mucosa, which is related to the conduction and formation of taste.
  • MK-7264 (Gefapixant) is a sulfonamide drug that acts as an antagonist of the purine P2X receptor P2RX3 for the treatment of chronic cough.
  • the disclosure provides a compound (S)-1-(4-(1-((4-acetylmorpholin-2-yl)methyl)-5-methyl-1H-benzo[ d] a pharmaceutically acceptable salt of imidazol-2-yl)-3-chloro-5-fluorophenyl)pyrrolidin-2-one, wherein the pharmaceutically acceptable salt is selected from hydrochloride, sulfate, methanesulfonic acid salt, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, succinate and citrate,
  • the stoichiometric ratio of the compound represented by formula I to the acid molecule is selected from 1:0.5 to 1:3. In some embodiments, the stoichiometric ratio of the compound represented by the formula I to the acid molecule is selected from 1:0.5, 1:1, 1:2 or 1:3. In some embodiments, the stoichiometric ratio of the compound represented by the formula I to the acid molecule is selected from 1:1.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula I is hydrochloride. In other embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula I is monohydrochloride.
  • the present disclosure also provides a method for preparing the aforementioned pharmaceutically acceptable salts, including (S)-1-(4-(1-((4-acetylmorpholin-2-yl)methyl)-5-methyl- A step of reacting 1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-3-chloro-5-fluorophenyl)pyrrolidin-2-one with an acid selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid , acetic acid, fumaric acid, horse tartaric acid, tartaric acid, succinic acid and citric acid.
  • an acid selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid , acetic acid, fumaric acid, horse tartaric acid, tartaric acid, succinic acid and citric acid.
  • the solvent used in the salt-forming reaction is at least one selected from methanol, isopropyl acetate, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile and water.
  • the solvent volume ( ⁇ l) used in the salt-forming reaction described in the present disclosure can be 1-200 times the mass (mg) of the compound shown in formula (I), and in non-limiting embodiments, it can be 1, 5 ,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,95,100,105,110,115,120,125,130 , 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200 times or any value between two numbers.
  • the present disclosure also provides compound (S)-1-(4-(1-((4-acetylmorpholin-2-yl)methyl)-5-methyl-1H-benzo[d]imidazole-2- Hydrochloride Form I of -3-chloro-5-fluorophenyl)pyrrolidin-2-one.
  • the crystal form I has characteristic peaks at 6.784, 12.078, 20.759, 23.920, 24.193 and 26.185 in the X-ray powder diffraction pattern represented by diffraction angle 2 ⁇ .
  • the crystal form I has an X-ray powder diffraction pattern represented by diffraction angle 2 ⁇ angles at 6.784, 7.867, 10.489, 12.078, 14.256, 20.759, 21.816, 23.920, 24.193, 24.872 and 26.185 Characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern represented by the diffraction angle 2 ⁇ of the crystal form I is at 6.784, 7.090, 7.867, 10.489, 12.078, 13.674, 14.256, 18.328, 18.438, 20.045, 20.759, 21.816 , 23.920, 24.193, 24.872 and 26.185 have characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern represented by the diffraction angle 2 ⁇ of the crystal form I is at 5.978, 6.784, 7.090, 7.867, 9.070, 10.489, 12.078, 13.226, 13.674, 14.256, 16.934, 18.328 , 18.438, 20.045, 20.759, 21.816, 23.452, 23.920, 24.193, 24.872, 26.185, 26.784, 27.675, 30.413 and 31.227 have characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I represented by diffraction angle 2 ⁇ is as shown in FIG. 1 .
  • the error range of the 2 ⁇ angle is ⁇ 0.20.
  • Another aspect of the present disclosure also provides a method for preparing the aforementioned crystal form I, the method comprising:
  • the volume ( ⁇ l) of the solvents (I), (II) and (III) described in the present disclosure can be 1-200 times the mass (mg) of the compound shown in the formula (I), without limitation In one embodiment, it can be 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200 times or any value between two numbers.
  • the preparation methods described in the present disclosure further include centrifugation (filtration), washing or drying steps.
  • the crystallization methods in the present disclosure include but are not limited to stirring crystallization, static crystallization or volatile crystallization.
  • the crystallization is stirred crystallization.
  • the crystallization is static crystallization.
  • the method for preparing the aforementioned compound further includes one or more steps of filtering, washing or drying, the drying is preferably drying under reduced pressure, and the pressure is ⁇ -0.08MPa.
  • the present disclosure also provides a pharmaceutical composition, which contains the aforementioned pharmaceutically acceptable salt, crystal form I or the crystal form I prepared by the aforementioned method, and pharmaceutical excipients optionally selected from pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present disclosure also provides a pharmaceutical composition, which is prepared from the aforementioned pharmaceutically acceptable salt, crystal form I or the crystal form I prepared by the aforementioned method, and optional pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present disclosure also provides a preparation method of a pharmaceutical composition, including the step of mixing the aforementioned pharmaceutically acceptable salt, I crystal form or I crystal form prepared by the aforementioned method with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present disclosure also provides the use of the aforementioned pharmaceutically acceptable salt, I crystal form or I crystal form prepared by the aforementioned method, or the aforementioned composition in the preparation of a medicament for treating or preventing a disease related to P2X3 activity.
  • the present disclosure also provides the use of the aforementioned pharmaceutically acceptable salt, crystal form I, or the crystal form I prepared by the aforementioned method, or the aforementioned composition in the preparation of a medicament for treating or preventing pain, urinary tract disease or cough.
  • the present disclosure also provides crystal form I for treating or preventing pain, urinary tract disease or cough, the X-ray powder diffraction pattern represented by the diffraction angle 2 ⁇ angle, and there are Characteristic peaks.
  • the "2 ⁇ or 2 ⁇ angle" described in the present disclosure refers to the diffraction angle, ⁇ is the Bragg angle, and the unit is ° or degree; the error range of each characteristic peak 2 ⁇ is ⁇ 0.20 (including numbers exceeding 1 decimal place after rounding) case), specifically -0.20, -0.19, -0.18, -0.17, -0.16, -0.15, -0.14, -0.13, -0.12, -0.11, -0.10, -0.09, -0.08, -0.07, -0.06, -0.05, -0.04, -0.03, -0.02, -0.01, 0.00, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17 , 0.18, 0.19, 0.20.
  • excipients include but are not limited to any adjuvants, carriers, glidants, sweeteners, diluents that have been approved by the U.S. Food and Drug Administration for human or livestock animals , preservative, dye/colorant, flavor enhancer, surfactant, wetting agent, dispersant, suspending agent, stabilizer, isotonic or emulsifying agent.
  • the "beating” mentioned in this disclosure refers to the method of purifying by using the characteristics of poor solubility of substances in solvents but good solubility of impurities in solvents.
  • the beating and purification can remove color, change crystal form or remove less amount of impurities.
  • the starting material used in the preparation method of the disclosed crystal form can be any form of the compound represented by formula I, and the specific form includes but not limited to: amorphous, any crystal form, hydrate, solvate, etc.
  • Differential scanning calorimetry or DSC in this disclosure refers to measuring the temperature difference and heat flow difference between the sample and the reference object during the sample heating or constant temperature process, so as to characterize all the physical changes related to thermal effects and Chemical changes, to obtain the phase transition information of the sample.
  • the drying temperature described in this disclosure is generally 25°C to 100°C, preferably 40°C to 70°C, more preferably 45°C to 55°C, and can be dried under normal pressure or under reduced pressure.
  • the pressure is ⁇ -0.08MPa, and the drying time is 5 ⁇ 10h, preferably 7 ⁇ 8h.
  • Numerical values in this disclosure are measured and calculated data, and there is inevitably a certain degree of error. Generally speaking, ⁇ 10% is within the reasonable error range. There is a certain degree of error variation with the context where it is used, and the error variation does not exceed ⁇ 10%, which can be ⁇ 9%, ⁇ 8%, ⁇ 7%, ⁇ 6%, ⁇ 5%, ⁇ 4%, ⁇ 3%, ⁇ 2% or ⁇ 1%, preferably ⁇ 5%.
  • DVS dynamic moisture adsorption
  • the detection adopts Surface Measurement Systems advantage 2, at 25°C, the humidity is from 50%-95%-0%-95%-50%RH, the step is 10%, and the judgment standard is that the quality change dM/dT of each gradient is less than 0.002% , TMAX 360min, cycle twice.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • NMR n-(n-(n-(n-(n-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl) n-(n-(n-(n-(n-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-amin
  • MS was determined with Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS liquid mass spectrometer (manufacturer: Agilent, MS model: 6110/6120 Quadrupole MS). waters ACQuity UPLC-QD/SQD (manufacturer: waters, MS model: waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector). THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (manufacturer: THERMO, MS model: THERMO Q Exactive)
  • Figure 1 Form I XRPD pattern of the hydrochloride salt of the compound represented by formula I.
  • Step 2 (S)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)morpholine-4-carboxylic acid tert-butyl ester (1c)
  • Step 4 (S)-2-((2-(4-bromo-2-chloro-6-fluorophenyl)-5-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl) tert-butyl morpholine-4-carboxylate (1f)
  • reaction mixture was cooled to 47 °C and EtOH (350 mL), sodium dithionite (157 g, 902.47 mmol) and 4-bromo-2-chloro-6-fluorobenzaldehyde (43 g, 180.49 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at 90°C for 16 hours.
  • Step 5 (R)-1-(3-chloro-5-fluoro-4-(5-methyl-1-(morpholin-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-2- Base) phenyl) pyrrolidin-2-one (1h)
  • Step 6 (S)-1-(4-(1-((4-acetylmorpholin-2-yl)methyl)-5-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl) -3-Chloro-5-fluorophenyl)pyrrolidin-2-one (I)
  • the antagonistic activity of the compounds on hP2X3 and hP2X2/3 receptors was screened by FLIPR assay (the effect of compounds on ion channels was indicated by the change of calcium flux signal).
  • Digest 1321N1 cells stably transfected with hP2X3 and hP2X2/3 receptors, centrifuge, resuspend and count with plating medium (DMEM+10% DFBS), adjust the cells to 2*10 5 cells/mL , spread 50 ⁇ L of cells per well in a 384-well Assay Plate, and culture in a 5% CO 2 , 37°C incubator for 16-24 hours.
  • plating medium DMEM+10% DFBS
  • Peak area ratio metabolite peak area / internal standard peak area
  • Residual activity ratio (%) peak area ratio of test compound group/peak area ratio of blank group
  • CYP half inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated by Excel XLfit 5.3.1.3.
  • Test Example 3 Detection of Metabolic Stability of Human Hepatocytes in Vitro
  • LC/MS/MS was used to measure the concentration of the compound in the reaction system to calculate the intrinsic clearance rate of the test compound and evaluate the in vitro metabolic stability in human hepatocytes.
  • the obtained samples were quantified by ion chromatograms. Calculate the residual rate based on the peak area of the test compound or positive control.
  • the slope k was determined from linear regression of the natural logarithm of the residual rate versus incubation time using Microsoft Excel.
  • Intrinsic clearance (in vitro CL int , ⁇ L/min/10 6 cells) was calculated from the slope value according to the following equation:
  • V incubation volume (0.25 mL);
  • N number of cells per well (0.25 ⁇ 10 6 cells)
  • the humidity starts from 50%, and the humidity range is 0%-95%, with a step of 10%.
  • the judgment standard is that the quality change dM/dT of each gradient is less than 0.002%.
  • the humidity gradient running time TMAX is 360min, with two cycles.
  • the crystal form I of the hydrochloride salt of compound A was laid open and flat, and the stability of the sample was investigated under the conditions of light (4500Lux), high temperature (40°C, 60°C), and high humidity (RH 75%, RH 92.5%).
  • the sampling inspection period is 30 days.
  • the crystal form I of the hydrochloride salt of the compound represented by formula (I) was placed at -20°C, 4°C, and 25°C/60%RH respectively to examine its stability.

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Abstract

本公开涉及一种P2X3受体拮抗剂的可药用盐及其制备方法。具体而言，本公开提供了化合物(S)-1-(4-(1-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮的可药用盐及其制备方法。

Description

一种P2X3受体拮抗剂的可药用盐及其制备方法
本申请要求申请日为2022/2/11的中国专利申请202210127699.2的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本公开属于医药技术领域，涉及一种P2X3受体拮抗剂的可药用盐及其制备方法。
背景技术
P2X3受体在单一亚基上存在4个ATP结合位点，由2个跨膜结构域、位于胞内的N-末端和C-末端、位于胞外环结构的保守序列构成。在特异性的与伤害信息有关的中小直径神经元中均发现有P2X3受体的高度表达。同时，P2X3受体也参与一些非伤害性感觉的传递。它已被证实，P2X3受体参与膀胱感觉功能，是一个关键的受体介导的膀胱感觉信号，在含有丰富的感觉神经纤维的膀胱黏膜组织中的表达。在咽黏膜的感觉神经纤维中也有P2X3的表达，它与味觉的传导、形成有关。
当机体受到伤害或神经损伤后释放大量ATP，激活突触前膜P2X3受体，引起大量Ca2+内流，细胞内钙浓度增加激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，使得PKA、PKC磷酸化，同时促进了谷氨酸释放，进一步激活NMDA受体，导致兴奋性突触后电流的产生，引起中枢敏感化。许多研究表明，P2X3受体表达上调可导致痛敏形成，参与疼痛的信号传递。
MK-7264(Gefapixant)是一种磺胺类药物，作为嘌呤P2X受体P2RX3的拮抗剂，可用于治疗慢性咳嗽。
(S)-1-(4-(1-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3- 氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮(如下所示，WO2022033567)为一种新型P2X3拮抗剂，体外实验表明其对P2X3具有优异的抑制活性，同时具有优异的体内代谢性能，
发明内容
本公开提供了一种式I所示化合物(S)-1-(4-(1-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮的可药用盐，其中所述可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐和枸橼酸盐，
在一些实施方案中，所述式I所示化合物与酸分子的化学配比选自1:0.5～1:3。在一些实施方案中，所述式I所示化合物与酸分子的化学配比选自1:0.5、1:1、1:2或1:3。在一些实施方案中，所述式I所示化合物与酸分子的化学配比选自1:1。
在一些实施方案中，所述式I所示化合物的可药用盐为盐酸盐。在另一些实施方案中，所述式I所示化合物的可药用盐为一盐酸盐。
本公开还提供一种制备前述可药用盐的方法，包括(S)-1-(4-(1-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮与酸反应的步骤，所述酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、醋酸、富马酸、马 来酸、酒石酸、琥珀酸和枸橼酸。
在一些实施方案中，成盐反应所用的溶剂选自甲醇、乙酸异丙酯、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈和水中的至少一种。
在一些实施方案中，本公开所述成盐反应所用溶剂体积(μl)可以为式(I)所示化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200倍或任意两数之间值。
本公开还提供化合物(S)-1-(4-(1-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮的盐酸盐I晶型。
在一些实施方案中，所述I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.784、12.078、20.759、23.920、24.193和26.185处有特征峰。
在一些实施方案中，所述I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.784、7.867、10.489、12.078、14.256、20.759、21.816、23.920、24.193、24.872和26.185处有特征峰。
在一些实施方案中，所述I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.784、7.090、7.867、10.489、12.078、13.674、14.256、18.328、18.438、20.045、20.759、21.816、23.920、24.193、24.872和26.185处有特征峰。
在一些实施方案中，所述I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.978、6.784、7.090、7.867、9.070、10.489、12.078、13.226、13.674、14.256、16.934、18.328、18.438、20.045、20.759、21.816、23.452、23.920、24.193、24.872、26.185、26.784、27.675、30.413和31.227处有特征峰。
在另一些实施方案中，所述I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
在另一些实施方案中，所述2θ角误差范围为±0.20。
本公开另一方面还提供制备前述I晶型的方法，所述方法包括：
方法一：
(a)将化合物(S)-1-(4-(1-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮与溶剂(I)混合，加入盐酸溶液，所述溶剂(I)优选乙醇，
(b)析晶；
方法二：
(a)将化合物(S)-1-(4-(1-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮与溶剂(II)混合，加入盐酸溶液，随后加入溶剂(III)，所述溶剂(II)优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、10％水/丙酮中的一种或多种，所述溶剂(III)优选丙酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或多种，
(b)析晶。
在另一些实施方案中，本公开所述溶剂(I)、(II)和(III)所用体积(μl)可以为式(I)所示化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200倍或任意两数之间值。在某些实施方式中，本公开所述的制备方法还包括离心(过滤)、洗涤或干燥步骤。
本公开析晶方式包括但不限于搅拌析晶、静止析晶或挥发析晶。在一些实施方案中，所述析晶为搅拌析晶。在一些实施方案中，所述析晶为静止析晶。
在另一些实施方案中，制备前述化合物的方法还包括过滤、洗涤或干燥中的一个或多个步骤，所述干燥优选减压干燥，压强＜-0.08MPa。
本公开还提供了一种药物组合物，其含有前述可药用盐、I晶型或由前述方法制备的I晶型，和任选自药学上可接受的赋形剂中的药用辅料。
本公开还提供了一种药物组合物，其由前述可药用盐、I晶型或由前述方法制备的I晶型和任选药学上可接受的赋形剂制备而成。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述可药用盐、I晶型或由前述方法制备的I晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了前述可药用盐、I晶型或由前述方法制备的I晶型或由前述组合物在制备用于治疗或预防与P2X3活性相关的疾病的药物中的用途。
本公开还提供了了前述可药用盐、I晶型或由前述方法制备的I晶型或由前述组合物在制备用于治疗或预防类疼痛、泌尿道疾病或咳嗽的药物中的用途。
本公开还提供了用于治疗或预防疼痛、泌尿道疾病或咳嗽的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.784、12.078、20.759、23.920、24.193和26.185处有特征峰。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，具体为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公开中所述的“赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
本公开所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少 量杂质。
本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式I所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为25℃～100℃，优选40℃～70℃，更优选45℃～55℃，可以常压干燥，也可以减压干燥，压强＜-0.08MPa，干燥时间5～10h，优选7～8h。
本公开中数值如有关物质含量为测定计算的数据，不可避免存在一定程度的误差。一般而言，±10％均属于合理误差范围内。随其所用之处的上下文而有一定程度的误差变化，该误差变化不超过±10％，可以为±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％或±1％，优选±5％。
化合物A：(S)-1-(4-(1-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮。其制备方法参照WO2022033567中方法，并相关内容引用本文本以示说明。
本公开中实验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-250℃
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 Discover X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围(2θ范围)：3～50°
电压：40kV，电流：40mA
3、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis，TGA)
仪器型号：Mettler Toledo TGA2
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：30-350℃
4、DVS为动态水分吸附
检测采用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，湿度从50％-95％-0％-95％-50％RH，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，TMAX 360min，循环两圈。
5、化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。
NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)。THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)
6、已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
7、HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高效液相色谱仪(ACE Excel C18 150×4.6mm色谱柱)和Thermo Dionex Ultimate 3000高压液相色谱仪(Waters Xbridge C18 150×4.6mm色谱柱)。
附图说明
图1：式I所示化合物的盐酸盐的I晶型XRPD图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例或实验例更详细地解释本公开，本公开中的实施例或实验例仅用于说明本公开中的技术方案，并非限定本公开中的实质和范围。
实施例1
步骤一：(R)-2-(((甲磺酰基)氧)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1b)
0℃氮气保护下，向(2R)-2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(100g,460.28mmol)的甲苯(1000mL)溶液中滴加三乙胺(96mL,690.41mmol)和甲磺酰氯(49.63mL,635.71mmol)，然后反应混合物在30℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示原料反应完全，反应液进行过滤，滤液用水(500mL x 3)和食盐水(500mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物1b(135g,产率：99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.24(d,J＝4.8Hz,2H),3.92(d,J＝11.2Hz, 3H),3.74-3.65(m,1H),3.55(dt,J＝2.4,11.6Hz,1H),3.08-3.06(m,3H),3.04-2.91(m,1H),2.79(d,J＝14.4Hz,1H),1.47(s,9H).
步骤二：(S)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1c)
向化合物1b(135g，457.07mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1350mmol)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(93.12g，502.78mmol)和四丁基溴化铵(14.73g，45.71mmol)。反应混合物在80℃下搅拌6小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示起始材料被完全消耗。将反应混合物过滤，将滤液倒入水中(3L)，过滤，滤饼用N-甲基吡咯烷酮-水(1/5，2.4L)在25℃下搅拌12小时，然后过滤，减压干燥滤饼，得到标题化合物1c(120g，产率：73％)。
MS(ESI)m/z＝291.1[M-56+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝3.2,5.2Hz,2H),7.76-7.69(m,2H),4.04-3.83(m,3H),3.82-3.71(m,2H),3.67(dd,J＝4.8,13.5Hz,1H),3.44(dt,J＝2.8,11.2Hz,1H),3.05-2.92(m,1H),2.76(br.s,1H),1.45(s,9H).
步骤三：(S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1d)
向化合物1c(100g，288.70mmol)的2-甲基四氢呋喃(1000mmol)溶液中加入水合肼(10.40mL，181.88mmol)。反应混合物在80℃下搅拌3小时，过滤，浓缩滤液。残余物在乙酸乙酯(200mmol)中搅拌30分钟，过滤，减压浓缩，得到标题化合物1d(68g，产率：87％)。
MS(ESI)m/z＝217.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.88-3.84(m,3H),3.59-3.45(m,1H),3.37-3.25(m,1H),2.97-2.82(m,1H),2.73(d,J＝1.2Hz,1H),2.71(d,J＝3.6Hz,1H),2.61-2.56(m,1H),1.45(s,9H).
步骤四：(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1f)
向化合物1d(67g，248.18mmol)的二甲基亚砜(350mL)溶液中加入碳酸钙(27g，270.74mmol)和1-氟-4-甲基-2-硝基苯(35g，225.62mmol)。 反应混合物在110℃下搅拌了12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)显示起始材料被完全消耗。将反应混合物冷却至47℃，并加入EtOH(350mL)、连二亚硫酸钠(157g，902.47mmol)和4-溴-2-氯-6-氟苯甲醛(43g，180.49mmol)。反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中(2L)，用乙酸乙酯(800mL x 3)提取，浓缩有机层，将残留物溶于乙酸乙酯(1.5L)，用水(1L x 3)和盐水(800mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物1f(113g,产率：93％)。
MS(ESI)m/z＝538.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.11-3.96(m,3H),3.76-3.67(m,2H),3.61-5.57(m,1H),3.33-3.29(m,1H),2.79(t,J＝10.4Hz,1H),2.51(s,3H),2.50-2.46(m,1H),1.42(s,9H).
步骤五：(R)-1-(3-氯-5-氟-4-(5-甲基-1-(吗啉-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮(1h)
向化合物1f(113g，152.92mmol)的二氧六环(1000mL)溶液，加入吡咯烷-2-酮(47mL，611.67mmol)，碳酸铯(100g，305.84mmol)，双(二亚芐基丙酮)钯(8.79g，15.29mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(17.70g，30.58mmol)。反应体系用氮气置换三次，反应混合物在氮气下于100℃搅拌2小时。然后在25℃下加入对甲苯磺酸(29g，1529.18mmol)，在100℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中(1000mL)，用乙酸乙酯(800mLx6)提取，用1摩尔/升氢氧化钠溶液将水相调节到pH＝9。然后用二氯甲烷(800mL x 5)提取水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物1h(113g,产率：93％)。
MS(ESI)m/z＝443.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.65(m,1H),7.61(br.s,2H),7.38-7.36(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),4.15-3.91(m,2H),3.87(t,J＝7.2Hz,2H),3.75- 3.64(m,2H),3.49-3.34(m,2H),2.75-2.69(m,2H),2.66(t,J＝8.0Hz,2H),2.50(s,3H),2.45-2.33(m,2H),2.31-2.25(m,1H),2.21(t,J＝7.6Hz,2H),2.15-2.09(m,1H),2.15-2.08(m,1H).
步骤六：(S)-1-(4-(1-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮(I)
向化合物1h(480mg，1.08mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中，在0℃加入饱和碳酸氢钠溶液(2.5mL)和醋酸酐(221.3mg，2.17mmol)。混合物在室温下搅拌0.5小时，然后用乙酸乙酯稀释并分离。水相用乙酸乙酯提取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品(500mg)在正己烷/乙酸乙酯(1/1，4mL)中搅拌过夜。将沉淀物过滤并干燥，得到标题产品(400.0mg，产率：76％)。经X-射线粉末衍射检测，该产物为无定型。
MS(ESI)m/z＝485.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(br s,1H),7.79(br d,J＝11.6Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),7.49(br s,1H),7.20-7.12(m,1H),4.33-4.16(m,2H),4.03(br d,J＝15.0Hz,1H),3.97-3.87(m,3H),3.78(br d,J＝17.6Hz,1H),3.68-3.55(m,1H),3.12(br d,J＝11.0Hz,1H),2.99(br d,J＝11.6Hz,1H),2.81-2.70(m,2H),2.58(br d,J＝7.9Hz,2H),2.44(br s,3H),2.14-2.06(m,2H),1.93(s,2H).
测试例1、体外生物活性评价
FLIPR测定法筛选化合物对hP2X3和hP2X2/3受体的拮抗活性(以钙流信号变化表示化合物对离子通道的作用)。
1、实验仪器及材料

2、实验步骤
将稳定转染hP2X3和hP2X2/3受体的1321N1细胞(贴壁细胞)消化，离心后用铺板培养基(DMEM+10％DFBS)重悬并计数，调整细胞到2*105个细胞/mL，在384-well Assay Plate中每孔铺50μL细胞，置于5％CO2、37℃培养箱中培养16-24小时。用DMSO配制180倍所需浓度供试化合物(20mM DMSO储备液)，每孔取500nL加到384-well Compound Plate中，补充30μL FLIPR buffer(含1.26mM Ca2+的1*HBSS+2mM CaCl2+20mM HEPES)，振摇20-40min以混匀。用FLIPR buffer配制3倍所需浓度激动剂α,β-meATP(hP2X3细胞需终浓度500nM，hP2X2/3细胞需终浓度1000nM)，每孔加35μL激动剂到另一块384-well Compound Plate中。取出铺好培养16-24小时的细胞板，吸去细胞上清液，每孔加入30μL Dye(Calcium 4Assay Kit，FLIPR buffer稀释)，孵育1小时。向每孔细胞中加15μL化合物(FLIPR仪器加样)，15分钟后，每孔加22.5μL激动剂，检测荧光信号(激发光波长470nm-495nm，发射光波长515nm-575nm)。取信号峰值和谷值的差值作 为基础数据，以阳性药最高浓度数据作为100％抑制率，DMSO数据作为0％抑制率，在软件Graphpad Prism 6上拟合化合物的抑制效应曲线并计算IC50值。
表1.化合物对hP2X3和hP2X2/3受体的半数抑制浓度(IC50)
测试例2、CYP抑制实验
使用150个供体混合人肝微粒体(购自Corning,货号452117)评估人主要5个CYP亚型(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5)的代表性底物代谢反应。通过液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)测定不同浓度待测化合物对非那西丁(CYP1A2)、双氯芬酸钠(CYP2C9)、S-美芬妥英(CYP2C19)、丁呋洛尔盐酸盐(CYP2D6)、咪达唑仑(CYP3A4/5)代谢反应的影响。
将30μM非那西丁、10μM双氯芬酸钠、35μM S-美芬妥英、5μM丁呋洛尔盐酸盐、3μM咪达唑仑、1mM NADPH、待测化合物(浓度分别为0.1、0.3、1、3、10、30μmol/L)或阳性化合物或空白对照与混合人肝微粒体(0.2mg/mL)的反应体系200μL(100mmol/L磷酸盐缓冲液，pH 7.4，含体积比分别为0.3％的DMSO、0.6％的乙腈、0.1％的甲醇)在37℃孵育5分钟。然后加入200μL含3％甲酸及40nM内标维拉帕米的乙腈溶液，4000rpm离心50分钟。置于冰上冷却20分钟，再4000rpm离心20分钟析出蛋白。取200μL上清液进行LC/MS/MS分析。
峰面积根据色谱图计算。残余活性比例(％)用如下公式进行计算：
峰面积比例＝代谢产物峰面积/内标峰面积
残余活性比例(％)＝待测化合物组的峰面积比例/空白组的峰面积比例
CYP半数抑制浓度(IC50)通过Excel XLfit 5.3.1.3计算得到。
测得的CYP半数抑制浓度(IC50)数值见表2。
表2.化合物对CYP的半数抑制浓度(IC50)
测试例3、人肝细胞体外代谢稳定性检测
利用LC/MS/MS测定反应体系中的化合物浓度，以此来计算待测化合物的固有清除率，并评估在人肝细胞中的体外代谢稳定性。
将247.5μL 1×106细胞/mL的人肝细胞(购自BioreclamationIVT，货号S01205)混合液和2.5μL 100μM的待测化合物或阳性对照加入孵育板起始反应。以37℃和600rpm进行孵育。分别在0.5，5，15，30，45，60，80，100和120分钟转移20μL孵育体系到终止板上。之后用涡旋混匀2分钟。以4000rpm的速度将终止板离心20分钟。转移每个化合物的上清液40μL至96孔进样板中，之后加入160μL纯水稀释样品。
所得样品由离子色谱图定量。根据待测化合物或阳性对照的峰面积来计算残余率。斜率k使用Microsoft Excel由剩余率的自然对数值对孵育时间的线性回归测定。
固有清除率(in vitro CLint，μL/min/106细胞)根据下列等式由斜率值计算：
in vitro CLint＝kV/N
V＝孵育体积(0.25mL)；
N＝每个孔的细胞数(0.25×106细胞)
测得的人肝细胞固有清除率值见表3。
表3.化合物人肝细胞固有清除率
实施例2
称取约7mg化合物A，加入70μl乙醇，搅拌溶清，加入11μl 2M盐酸水溶液，50-10℃升降温3天，固体析出，离心，真空干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，该产物为I晶型，XRPD谱图如图1所示，其特征峰位置如表4所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值124.80℃和153.79℃。TGA谱图显示，30-160℃失重11.60％，160-275℃失重2.91％。
表4

实施例3
称取约5mg化合物A，加入50μl甲醇，搅拌溶清，加入22μl 2M盐酸水溶液，搅拌，滴入0.5ml乙酸异丙酯中，搅拌过夜，固体析出，离心，真空干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，X-射线衍射图谱与实施例2一致，该产物为I晶型。
实施例4
称取约5mg化合物A，加入50μl乙醇，搅拌溶清，加入22μl 2M盐酸水溶液，搅拌，滴入0.5ml乙酸异丙酯中，搅拌过夜，固体析出，离心，真空干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，X-射线衍射图谱与实施例2一致，该产物为I晶型。
实施例5
称取约5mg化合物A，加入50μl甲醇，搅拌溶清，加入22μl 2M盐酸水溶液，搅拌，滴入0.5ml四氢呋喃中，搅拌过夜，固体析出，离心，真空干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，X-射线衍射图谱与实施例2一致，该产物为I晶型。
实施例6
称取约200mg化合物A，加入1ml乙醇，搅拌溶清，加入39μl盐酸，搅拌，加入10ml乙酸异丙酯，搅拌过夜，固体析出，离心，真空干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，X-射线衍射图谱与实施例2一致，该产物为I晶型。
实施例7
采用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，湿度从50％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，每个湿度梯度运行时间TMAX为360min，循环两圈。
实施例8
化合物A的盐酸盐I晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表5
结论：除了在高湿条件下长期放置，发生晶型转变外，其他条件物理 稳定性良好。在高湿92.5％RH和光照放置30天，化学稳定性略差，其他条件化学稳定性良好，满足成药的基本要求。
实施例9
将式(I)所示化合物的盐酸盐I晶型分别放置-20℃、4℃、25℃/60％RH条件考察稳定性。
表6
结论：长期加速实验表明：在-20℃、4℃、和25℃/60RH条件下6个月，盐酸盐I晶型物理和化学稳定性良好，满足成药的基本要求。

Claims (11)

  1. 一种式I所示化合物(S)-1-(4-(1-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮的可药用盐，其中所述可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐和枸橼酸盐，
  2. 根据权利要求1所述的可药用盐，其中所述式I所示化合物与酸分子的化学配比选自1:0.5～1:3，优选1:0.5、1:1、1:2或1:3，最优选1:1。
  3. 根据权利要求1或2所述的可药用盐，其为盐酸盐，优选一盐酸盐。
  4. 制备权利要求1-3任一项所述的可药用盐的方法，其中包括(S)-1-(4-(1-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮与酸反应的步骤，所述酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸和枸橼酸。
  5. 一种化合物(S)-1-(4-(1-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮的盐酸盐I晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.784、12.078、20.759、23.920、24.193和26.185处有特征峰，优选在6.784、7.867、10.489、12.078、14.256、20.759、21.816、23.920、24.193、24.872和26.185处有特征峰，更优选在6.784、7.090、7.867、10.489、12.078、13.674、14.256、18.328、18.438、20.045、20.759、21.816、23.920、24.193、24.872和26.185处有特征峰，更优选在5.978、6.784、7.090、7.867、9.070、10.489、12.078、13.226、13.674、14.256、16.934、18.328、18.438、 20.045、20.759、21.816、23.452、23.920、24.193、24.872、26.185、26.784、27.675、30.413和31.227处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
  6. 如权利要求5所述的I晶型，其特征在于，所述2θ角误差范围为±0.20。
  7. 制备权利要求5或6所述的I晶型的方法，选自如下任一方法，
    方法一：
    (a)将化合物(S)-1-(4-(1-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮与溶剂(I)混合，加入盐酸溶液，所述溶剂(I)优选乙醇，
    (b)析晶；
    方法二：
    (a)将化合物(S)-1-(4-(1-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮与溶剂(II)混合，加入盐酸溶液，随后加入溶剂(III)，所述溶剂(II)优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、10％水/丙酮中的一种或多种，所述溶剂(III)优选丙酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或多种，
    (b)析晶。
  8. 一种药物组合物，含有权利要求1-3任一项所述的可药用盐，权利要求5或6所述I晶型或由权利要求7所述的方法制备得到的I晶型，和任选自药学上可接受的赋形剂。
  9. 一种药物组合物的制备方法，包括将权利要求1-3任一项所述的可药用盐，权利要求5或6所述的I晶型或由权利要求7所述的方法制备得到的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
  10. 权利要求1-3任一项所述的可药用盐，权利要求5-7任一项所述的I晶型或由权利要求7所述的方法制备得到I晶型或权利要求8所述的组 合物在制备用于治疗或预防与P2X3活性相关疾病的药物中的用途。
  11. 权利要求1-3任一项所述的可药用盐，权利要求5或6所述的I晶型或由权利要求7所述的方法制备得到I晶型或权利要求8所述的组合物在制备用于治疗或预防疼痛、泌尿道疾病或咳嗽的药物中的用途。
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