KR20240035515A - 삼중 고리 테트라하이드로 이소퀴놀린계 유도체의 염의 형태 - Google Patents
삼중 고리 테트라하이드로 이소퀴놀린계 유도체의 염의 형태 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시는 삼중 고리 테트라하이드로 이소퀴놀린계 유도체의 염의 형태에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물의 상이한 염의 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이며, 본 개시에서 제공된 식(I)로 표시되는 화합물의 염의 형태는 양호한 안정성을 가지며, 임상 치료에 더 잘 사용될 수 있다:
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Description
본 출원은 출원일자가 2021년 07월 09일 인 중국 특허출원 2021107799053의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 개시는 삼중 고리 테트라하이드로 이소퀴놀린계 유도체의 염의 형태 및 이의 제조 방법, 의약 용도에 관한 것으로, 제약 분야에 속한다.
CSCO 유암 진단 및 치료 가이드라인(2020년판)에서 풀베스트란트는 내분비요법을 받지 않은 호르몬 수용체 양성 진행성 유암 환자에 대한 I급 권고사항으로 조정되었고, 새로 추가된 풀베스트란트 +CDK4/6 억제제는 2급 권고사항이며; 또한 풀베스트란트와 CDK4/6 억제제 병용요법은 비스테로이드성 AI(NSAI) 치료 실패 환자 및 스테로이드성 AI(SAI) 치료 실패 환자에 대한 1급 권고사항이 되었고, 풀베스트란트는 현재 유일하게 승인된 SERD이나 형태가 주사제이기 때문에 환자들에게 불편을 가져다주었다. 따라서 새롭고 보다 효과적인 SERD를 찾는 것은 엄청난 시장 가치를 가질 뿐만 아니라 유암 환자에게 약물 선택성과 편의성을 가져다준다. 차세대 경구용 SERD 억제제인 사노피의 SAI439859는 현재 임상 3상 진행 중이며, 또한 로슈의 GDC-9545, 아스트라제네카의 AZD-9833 및 래디우스(Radius)의 RAD1901도 모두 임상 3상에 진입하였다. 이미 개시된 선택적 에스트로겐 수용체 매개 조절제에 관한 특허출원에는 WO2014165723, WO2014151899, WO2014141292, WO2014191726, WO2015092634, WO2014135834, WO2014106848 및 Ep1113007이 포함된다.
PCT 출원 WO2021139756A에는 에스트로겐 수용체 하향 조절제(SERD)에 사용되는 식(I)로 표시되는 삼중 고리 테트라하이드로 이소퀴놀린계 유도체가 개시되어 있으며, 약물 수요를 충족시키기 위해 이의 염 및 결정형에 대한 연구가 필요하다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 인산염, 황산염, 주석산염, 구연산염, 염산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염, 포름산염, 아세트산염, 숙신산염, 말레산염, 말산염 또는 p-톨루엔술폰산염에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 개시에서 제공된 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에서 식(I)로 표시되는 화합물과 산 분자의 물질의 양의 비율은 1:5 내지 5:1에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 개시에서 제공된 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에서 식(I)로 표시되는 화합물과 산 분자의 물질의 양의 비율은 1:1이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 개시에서 제공된 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에서 식(I)로 표시되는 화합물과 산 분자의 물질의 양의 비율은 1:3이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염을 제공하며, 여기서 식(I)로 표시되는 화합물과 인산 분자의 물질의 양의 비율은 1:3이다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형I을 제공하며, 여기서 식(I)로 표시되는 화합물과 인산 분자의 물질의 양의 비율은 1:3이고, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.1, 13.5, 19.2, 22.3에서 특징적 피크를 갖는다.
일부 실시형태에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I에서 식(I)로 표시되는 화합물과 인산 분자의 물질의 양의 비율은 1:3이며, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.1, 13.5, 13.9, 19.2, 21.8, 22.3, 23.4에서 특징적 피크를 갖는다.
일부 실시형태에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I에서 식(I)로 표시되는 화합물과 인산 분자의 물질의 양의 비율은 1:3이고, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.1, 12.4, 13.5, 13.9, 15.0, 16.3, 16.9, 19.2, 20.8, 21.8, 22.3, 23.4, 24.1, 24.6, 26.2, 27.5, 30.0에서 특징적 피크를 갖는다.
일부 실시형태에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I에서 식(I)로 표시되는 화합물과 인산 분자의 물질의 양의 비율은 1:3이고, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 2에 도시된 바와 같다.
일부 실시형태에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I에서 식(I)로 표시되는 화합물과 인산 분자의 물질의 양의 비율은 1:3이고, 삼사정계이며, 축 길이 a=8.0475 (3) ; b=8.0903 (3) ; c=84.695 (4) ; 축 각도 α=89.575 (2)°; β=89.859 (2)°; γ=60.745 (2)°; 셀 부피 V=4810.7 (3) 3이다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물과 인산을 반응시키는 단계를 포함하는 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염 또는 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 제조 방법을 제공하며, 상기 제조 방법은,
1) 식(I)로 표시되는 화합물의 용매 A의 용액을 조제하는 단계, 상기 용매 A는 케톤계 용매, 에스테르계 용매 또는 에테르계 용매에서 선택되고;
2) 인산의 용매 B의 용액을 조제하는 단계, 상기 용매 B는 물 또는 알코올계 용매에서 선택되고;
3) 식(I)로 표시되는 화합물의 용매 A의 용액과 인산의 용매 B의 용액을 혼합한 후 결정을 석출시키는 단계,
를 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물의 용매 A의 용액을 조제하는 단계에서, 상기 용매 A는 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 메틸 tert-부틸 에테르에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 인산의 용매 B의 용액을 조제하는 단계에서, 상기 용매 B는 메탄올, 에탄올 또는 물에서 선택된다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염을 제공하며, 여기서 식(I)로 표시되는 화합물과 황산 분자의 물질의 양의 비율은 1:1이다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A를 제공하며, 여기서 식(I)로 표시되는 화합물과 황산 분자의 물질의 양의 비율은 1:1이고, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.6, 7.9, 15.1, 20.7, 22.1에서 특징적 피크를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A에서 식(I)로 표시되는 화합물과 황산 분자의 물질의 양의 비율은 1:1이고, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.6, 7.9, 13.4, 14.5, 15.1, 19.3, 19.8, 20.7, 22.1, 24.8, 25.4, 25.7, 27.6에서 특징적 피크를 갖는다.
일부 실시형태에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A에서 식(I)로 표시되는 화합물과 황산 분자의 물질의 양의 비율은 1:1이고, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.6, 7.9, 11.6, 13.4, 14.5, 15.1, 15.9, 18.1, 19.3, 19.8, 20.7, 22.1, 24.0, 24.8, 25.4, 25.7, 27.2, 27.6, 28.3, 29.2에서 특징적 피크를 갖는다.
일부 실시형태에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A에서 식(I)로 표시되는 화합물과 황산 분자의 물질의 양의 비율은 1:1이고, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 8에 도시된 바와 같다.
일부 실시형태에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A에서 식(I)로 표시되는 화합물과 황산 분자의 물질의 양의 비율은 1:1이고, 단사정계이며, 축 길이 a=9.7051 (11) ; b=26.208 (3) ; c=12.1065 (13) ; 축 각도 β=90° ; 결정체 부피 V=3079.3 (3) 3이다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물과 황산을 반응시키는 단계를 포함하는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염 또는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 제조 방법을 제공하며, 상기 제조 방법은,
1) 식(I)로 표시되는 화합물의 용매 A의 용액을 조제하는 단계, 상기 용매 A는 케톤계 용매, 에스테르계 용매, 니트릴계 용매 또는 알코올계 용매에서 선택되고;
2) 인산의 용매 B의 용액을 조제하는 단계, 상기 용매 B는 물, 니트릴계 용매 또는 알코올계 용매에서 선택되고;
3) 식(I)로 표시되는 화합물의 용매 A의 용액과 황산의 용매 B의 용액을 혼합한 후 결정을 석출시키는 단계, 를 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물의 용매 A의 용액을 조제하는 단계에서, 상기 용매 A는 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올 또는 에탄올에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 인산의 용매 B의 용액을 조제하는 단계에서, 상기 용매 B는 메탄올, 아세토니트릴, 에탄올 또는 물에서 선택된다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물의 구연산염의 무정형을 제공한다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물과 구연산을 반응시켜 염을 형성하는 단계를 포함하는 식(I)로 표시되는 화합물의 구연산염의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물의 L-주석산염의 무정형을 제공한다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물과 L-주석산을 반응시켜 염을 형성하는 단계를 포함하는 식(I)로 표시되는 화합물의 L-주석산염의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물과 염산을 반응시켜 염을 형성하는 단계를 포함하는 식(I)로 표시되는 화합물의 염산염의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물과 브롬화수소산을 반응시켜 염을 형성하는 단계를 포함하는 식(I)로 표시되는 화합물의 브롬화수소산염의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물과 메탄술폰산을 반응시켜 염을 형성하는 단계를 포함하는 식(I)로 표시되는 화합물의 메탄술폰산염의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물과 포름산을 반응시켜 염을 형성하는 단계를 포함하는 식(I)로 표시되는 화합물의 포름산염의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물과 아세트산을 반응시켜 염을 형성하는 단계를 포함하는 식(I)로 표시되는 화합물의 아세트산염의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물과 숙신산을 반응시키는 단계를 포함하는 식(I)로 표시되는 화합물의 숙신산염의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물과 말레산을 반응시켜 염을 형성하는 단계를 포함하는 식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물과 말산을 반응시켜 염을 형성하는 단계를 포함하는 식(I)로 표시되는 화합물의 말산염의 제조 방법을 제공한다.
본 개시는 식(I)로 표시되는 화합물과 p-톨루엔술폰산을 반응시켜 염을 형성하는 단계를 포함하는 식(I)로 표시되는 화합물의 p-톨루엔술폰산염의 제조 방법을 제공한다.
일부 실시형태에 있어서, 본 개시에서 제공된 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I 또는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A에서, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 중 2θ 각의 오차 범위는 ±0.2이다.
다른 측면에서, 본 개시는 다음의 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
1) 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염, 황산염, 주석산염, 구연산염, 염산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염, 포름산염, 아세트산염, 숙신산염, 말레산염, 말산염 또는 p-톨루엔술폰산염, 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I 또는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A, 식(I)로 표시되는 화합물의 구연산염의 무정형, 식(I)로 표시되는 화합물의 L-주석산염의 무정형, 또는 이들의 혼합물; 및
2) 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제에서 임의로 선택되는 것.
다른 측면에서, 본 개시는 약학 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 제조 방법은
1) 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염, 황산염, 주석산염, 구연산염, 염산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염, 포름산염, 아세트산염, 숙신산염, 말레산염, 말산염 또는 p-톨루엔술폰산염, 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I 또는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A, 식(I)로 표시되는 화합물의 구연산염의 무정형, 식(I)로 표시되는 화합물의 L-주석산염의 무정형, 또는 이들의 혼합물; 및
2) 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제에서 임의로 선택된 것을 혼합하는 단계를 포함한다.
본 개시는 다른 측면에서 에스트로겐 수용체 하향 조절제(SERD)의 제조에 있어서의, 상기 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염, 황산염, 주석산염, 구연산염, 염산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염, 포름산염, 아세트산염, 숙신산염, 말레산염, 말산염 또는 p-톨루엔술폰산염, 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I 또는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A, 식(I)로 표시되는 화합물의 구연산염의 무정형, 식(I)로 표시되는 화합물의 L-주석산염의 무정형, 또는 이들의 혼합물, 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시는 다른 측면에서 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 상기 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염, 황산염, 주석산염, 구연산염, 염산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염, 포름산염, 아세트산염, 숙신산염, 말레산염, 말산염 또는 p-톨루엔술폰산염, 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I 또는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A, 식(I)로 표시되는 화합물의 구연산염의 무정형, 식(I)로 표시되는 화합물의 L-주석산염의 무정형, 또는 이들의 혼합물, 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 상기 암은 바람직하게는 유암, 자궁내막암, 자궁암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 난관종양, 혈우병 및 백혈병에서 선택된다.
본 개시는 다른 측면에서 에스트로겐 수용체 매개 또는 의존성 질환 또는 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 상기 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염, 황산염, 주석산염, 구연산염, 염산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염, 포름산염, 아세트산염, 숙신산염, 말레산염, 말산염 또는 p-톨루엔술폰산염, 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I 또는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A, 식(I)로 표시되는 화합물의 구연산염의 무정형, 식(I)로 표시되는 화합물의 L-주석산염의 무정형, 또는 이들의 혼합물, 조성물의 용도를 제공하며; 바람직하게는, 여기서 상기 에스트로겐 수용체 매개 또는 의존성 질환 또는 질병은 암, 중추신경계 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 및 염증성 질환, 감염 감수성, 대사 결함, 신경 결함, 정신 결함 및 생식 결함에서 선택되고; 바람직하게는, 여기서 상기 암은 유암, 자궁내막암, 자궁암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 난관종양, 혈우병 및 백혈병에서 선택되고; 보다 바람직하게는, 여기서 상기 암은 유암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 및 자궁암에서 선택된다.
본 개시에 사용된 “ 2θ 또는 2θ 각도”는 회절각을 지칭하고, θ는 브래그 각이고, 단위는 ° 또는 도이며, 각 특징적 피크 2θ의 오차 범위는 ±0.20이고, 구체적으로 -0.20, -0.19, -0.18, -0.17, -0.16, -0.15, -0.14, -0.13, -0.12, -0.11, -0.10, -0.09, -0.08, -0.07, -0.06, -0.05, -0.04, -0.03, -0.02, -0.01, 0.00, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20일 수 있다.
본 개시에 사용된 “결정 석출”은 교반 결정화, 냉각 결정화, 용해석출 결정화 및 휘발 결정화를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 개시에 사용된 “시차 주사 열량측정법 또는 DSC”는 시료를 승온시키거나 온도를 유지하는 과정에서 시료와 기준물질 사이의 온도 차이, 열흐름 차이를 측정하여 열 효과와 관련된 모든 물리적 변화 및 화학적 변화를 특징화함으로써 시료의 상 변화를 얻기 위한 것을 지칭한다.
본 개시에 사용된 건조 온도는 일반적으로 25℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 40℃ 내지 70℃이며, 상압 건조할 수 있고, 또한 감압 건조할 수 있다.
본 개시에 사용된 수치는 기기 측정값이거나 기기 측정 후 계산된 값이므로 어느 정도의 오차가 존재하며, 일반적으로 ±10%는 합리적인 오차 범위 내에 있다. 물론 해당 값이 사용된 맥락을 고려하여야 하는데, 예를 들어 총 불순물 함량의 경우 해당 값은 측정 후 오차 변화가 ±10%를 초과하지 않는다는 것이며, ±9%, ±8%, ±7%, ±7%, ±6%, ±5%, ±4%, ±3%, ±2% 또는 ±1%일 수 있고, 바람직하게는 ±5%이다.
본 개시의 결정형의 제조 방법에 사용된 출발물질은 (I)로 표시되는 화합물의 임의의 형태일 수 있으며, 구체적인 형태에는 무정형, 임의의 결정형, 수화물, 용매화물 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본 개시에 사용된 “결정화”는 교반 결정화, 냉각 결정화, 슬러리화 결정화 및 휘발 결정화를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
도 1은 식(I)로 표시되는 화합물의 무정형의 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 XRPD 스펙트럼이다.
도 3은 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 TGA 스펙트럼이다.
도 4는 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 DSC 스펙트럼이다.
도 5는 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 DVS 후의 XRPD 스펙트럼이다.
도 6은 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 DVS 스펙트럼이다.
도 7은 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 단결정 스펙트럼이다.
도 8은 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 XRPD 스펙트럼이다.
도 9는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 TGA 스펙트럼이다.
도 10은 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 DSC 스펙트럼이다.
도 11은 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 DVS 스펙트럼이다.
도 12는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 단결정 스펙트럼이다.
도 13은 식(I)로 표시되는 화합물의 주석산염의 무정형의 XRPD 스펙트럼이다.
도 14는 식(I)로 표시되는 화합물의 구연산염의 무정형의 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 XRPD 스펙트럼이다.
도 3은 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 TGA 스펙트럼이다.
도 4는 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 DSC 스펙트럼이다.
도 5는 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 DVS 후의 XRPD 스펙트럼이다.
도 6은 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 DVS 스펙트럼이다.
도 7은 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 단결정 스펙트럼이다.
도 8은 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 XRPD 스펙트럼이다.
도 9는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 TGA 스펙트럼이다.
도 10은 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 DSC 스펙트럼이다.
도 11은 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 DVS 스펙트럼이다.
도 12는 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 단결정 스펙트럼이다.
도 13은 식(I)로 표시되는 화합물의 주석산염의 무정형의 XRPD 스펙트럼이다.
도 14는 식(I)로 표시되는 화합물의 구연산염의 무정형의 XRPD 스펙트럼이다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더한층 상세하게 설명된다. 이러한 실시예 및 실험예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하려 하는 것은 아니다.
실험에 사용된 기기의 시험 조건:
화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 또는/및 질량분석법(MS)에 의해 결정된다. NMR 이동(d)은 10-6(ppm) 단위로 제공된다. NMR은 Bruker AVANCE-400 핵자기 공명 기기 또는 Bruker AVANCE NEO 500M을 사용하여 측정하고, 측정 용매는 중수소화 디메틸설폭사이드(DMSO-d6), 중수소화 클로로포름(CDCl3), 중수소화 메탄올(CD3OD)이고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
MS 측정은 Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS 액체 크로마토그래피-질량 분석기(제조사: Agilent; MS 모델: 6110/6120 Quadrupole Ms), waters ACQuity UPLC-QD/SQD(제조사: waters, MS 모델: waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector), THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(제조사: THERMO, MS 모델: THERMO Q Exactive)를 사용하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석은 Agilent HPLC 1260DAD, Agilent HPLC 1260VWD 및 Waters HPLC e2695-2489 고압 액체 크로마토그래피를 사용하였다.
카이랄 HPLC 분석은 Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정하였다.
분취용 고성능 액체 크로마토그래피는 Waters 2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP 및 Gilson GX-281 분취용 크로마토그래피를 사용하였다.
분취용 카이랄 크로마토그래피는 Shimadzu LC-20AP 분취용 크로마토그래피를 사용하였다.
CombiFlash 분취용 플래시 기기는 Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)을 사용하였다.
XRPD는 분말 X선 회절 검출이며, 측정은 BRUKER D8 DISCOVER형 X선 회절계를 사용하여 수행되며, 구체적인 수집 정보는 Cu 양극(40kV, 40mA), Cu-Kα방사선(λ=1.5418)이다. 스캐닝 모드: θ/2θ, 스캐닝 범위 (2θ 범위): 3 내지 48°.
DSC는 시차 주사 열량측정법이며, 측정은 METTLER TOLEDO DSC 3+ 시차 주사 열량계를 사용하여 수행되며, 승온 속도는 10℃/min이고, 온도의 구체적인 범위는 상응한 스펙트럼(25 내지 240℃)을 참조하며, 질소 퍼징 속도는 50 mL/min이다.
TGA는 열중량 분석이며, 검출은 METTLER TOLEDO TGA 2 열중량 분석기를 사용하여 수행되며, 승온 속도는 10℃/min이고, 온도의 구체적인 범위는 상응한 스펙트럼(30 내지 350℃)을 참조하며, 질소 퍼징 속도는 20 mL/min이다.
DVS는 동적 수분 흡착 분석이며, 검출은 SMS DVS Advantage를 사용하여 수행되고, 25℃에서 습도 변화는 50% 내지 95% 내지 0% 내지 95% 내지 50%이며, 단계는 10%(마지막 단계는 5%)(구체적인 습도 범위는 상응한 스펙트럼을 기준으로 하며, 여기에 나열된 것은 많이 사용되는 방법이다)이고, 판단 기준은 dm/dt≤0.002%이다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트를 사용하고, 박층 크로마토그래피(TLC)에 사용되는 실리카겔 플레이트의 규격은 0.15mm 내지 0.2mm이며, 박층 크로마토그래피 분리 및 정제 제품의 규격은 0.4mm 내지 0.5mm이다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 Yantai Huanghai 실리카겔 200 내지 300 메쉬를 담체로 사용한다.
키나아제 평균 억제율과 IC50 값은 NovoStar 마이크로플레이트 리더(BMG, Germany)를 사용하여 측정하였다.
본 개시의 공지된 출발물질은 당업계에 공지된 방법을 사용하거나 이에 따라 합성할 수 있고, 또한 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Chemicals 등 회사로부터 구입할 수 있다.
실시예에 달리 명시되지 않는 한, 반응은 아르곤 가스의 분위기 또는 질소 가스의 분위기에서 모두 수행될 수 있다.
아르곤 가스의 분위기 또는 질소 가스의 분위기는 반응 플라스크가 약 1L 부피의 아르곤 가스 또는 질소 가스 풍선에 연결되어 있음을 지칭한다.
수소 가스의 분위기는 반응 플라스크가 약 1L 부피의 수소 가스 풍선에 연결되어 있음을 지칭한다.
가압 수소화 반응은 Parr 3916EKX 수소화 장치 및 Qinglan QL-500 수소 발생장치, 또는 HC2-SS 수소화 장치를 사용하여 수행된다.
수소화 반응은 통상적으로 진공화, 수소가스 충진이며, 이를 3회 반복하여 작업한다.
마이크로파 반응은 CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기를 사용한다.
실시예에 달리 명시되지 않는 한, 용액은 수용액을 지칭한다.
실시예에 달리 명시되지 않는 한, 반응의 온도는 실온이며, 20℃ 내지 30℃이다.
실시예에서의 반응 진행의 모니터링은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 수행되고, 반응에 사용된 전개용매, 화합물 정제에 사용된 컬럼 크로마토그래피의 용리액계 및 박층 크로마토그래피의 전개용매계에는 A: 디클로로메탄/메탄올계, B: n-헥산/에틸 아세테이트계, C: 석유 에테르/에틸 아세테이트계가 포함되며, 용매의 부피비를 화합물의 극성에 따라 조절하거나 소량의 트리에틸아민 및 아세트산 등 염기성 또는 산성 시약을 가하여 조절할 수도 있다.
실시예 1. 식(1)으로 표시되는 화합물의 제조(우선권: 출원 202010680491.4의 실시예 13의 제조 방법)
2,2-디플루오로-3-((5S,7R)-5-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)-7-메틸-7,8-디하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-6(5H)-일-2,2-d 2 )프로판-1-올 1
1단계
(R)-N-(1-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)프로판-2-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로판-1-아민 1b
화합물 1a(1.0g, 3.0mmol)를 다이옥세인(20mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(1.2g, 9.0mmol), 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필트리플루오로메탄술포네이트(1.0g, 2.0mmol, 공지된 방법 “Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2018, 28(14), 2528 내지 2532”으로 제조됨)를 가하고, 아르곤 가스의 보호 하에 반응 용액을 80℃의 오일 배스에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고 감압 농축하며, 포화 탄산수소나트륨 용액(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 전개용매계 B로 정제하여 수율이 84%인 표제 화합물 1b(1.7g)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 680.2 [M+1].
2단계
(R)-4-(2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)아미노)프로필)벤젠-1,2-디올 1c
화합물 1b(1.4g, 2.0mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고, 아르곤 가스의 보호 하에 수산화 팔라듐 탄소(0.2g)를 가하고, 수소 가스 풍선으로 수소를 가하여 3시간 동안 교반하고, 교반을 정지하고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 수율이 94%인 표제 화합물 1c (0.9g)를 수득하였다.
3단계
(1S,3R)-1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6,7-디올 1d
화합물 1c(0.8g, 1.6mmol)를 톨루엔(10mL)에 용해시키고, 아세트산(0.2g, 3.2mmol), 5-브로모피리딘카르보알데히드(0.6g, 3.2mmol)를 가하였다. 80℃의 오일 배스에서 16시간 동안 교반하면서 반응시키고 반응을 정지하였다. 반응 용액을 냉각시키고 감압 농축하며, 물(10mL)을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(20mL)을 천천히 가하여 반응 용액의 pH를 약 8로 조절하고, 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 전개용매계 B로 정제하여 수율이 75%인 표제 화합물 1d(256mg)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 667.1 [M+1].
4단계
(5S,7R)-5-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-2,2-d 2 1e
화합물 1d(350mg, 0.5mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 디브로모디듀테로메탄(dibromodideuteromethane)(277mg, 1.6mmol) 및 탄산세슘(512mg, 1.6mmol)을 가하였다. 70℃의 오일 배스에서 16시간 동안 교반하면서 반응시키고 반응을 정지하였다. 반응 용액을 냉각시키고 감압 농축하며, 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 전개용매계 B로 정제하여 수율이 48%인 표제 화합물 1e(170mg)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 681.1 [M+1].
5단계
6-((5S,7R)-6-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5-일-2,2-d 2)-N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)피리딘-3-아민 1f
화합물 1e(170mg, 0.25mmol)를 다이옥세인(10mL)에 용해시키고, 화합물 1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-아민(특허출원 “WO2019228443, 명세서 50페이지 실시예 1”에 개시된 방법으로 제조됨)(44mg, 0.3mmol), 2,2’-비스-(디페닐포스피노)-1,1’-비나프틸(12mg, 0.02mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(20mg, 0.02mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(29mg, 0.3mmol)를 가하고, 아르곤 가스로 보호하였다. 80℃의 오일 배스에서 16시간 동안 교반하면서 반응시키고 반응을 정지하였다. 반응 용액을 냉각시키고 감압 농축하며, 포화 탄산수소나트륨 용액(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 전개용매계 B로 정제하여 수율이 51%인 표제 화합물 1f(47mg)를 수득하였다.
6단계
2,2-디플루오로-3-((5S,7R)-5-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)피리딘-2-일)-7-메틸-7,8-디하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-6(5H)-일-2,2-d 2 )프로판-1-올 1
화합물 1f(103mg, 0.14mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 1M n-테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라하이드로푸란 용액(1mL)을 적가하고, 적가가 완료된 후, 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 감압 농축하며, 포화 탄산수소나트륨 용액(5mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 용액(5mL)으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 전개용매계 B로 정제하여 수율이 42%인 표제 화합물 1(11mg)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 495.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.80 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.64 (br, 2H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.14-2.97 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.05 (d, 3H).
상기 생성물은 분말 X선 회절에 의해 무정형으로 검출되었으며, XRPD 스펙트럼은 도 1에 도시된 바와 같다.
생물학적 평가
이하, 시험예를 결합하여 본 개시를 더한층 상세하게 설명하지만, 이러한 실시예들은 본 개시의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다.
시험예 1 E와 ER의 결합에 대한 본 개시의 화합물의 억제 효과
본 개시의 화합물은 E(estrogen, 에스트로겐)와 ER(estrogen receptor, 에스트로겐 수용체)의 결합에 대한 억제 효과를 가짐으로써 E와 ER의 복합체와 ERE(에스트로겐 반응 요소)의 결합을 차단하여 하류의 루시퍼라제 단백질의 발현을 차단한다. E와 ER의 결합에 대한 본 개시의 화합물의 억제 효과를 다음의 방법으로 시험하였다.
1. 실험 목적
본 실험의 목적은 E와 ER의 결합에 대한 화합물의 억제 효과를 시험하고, IC50 크기를 기준으로 화합물의 체외 활성을 평가하는 것이다.
2. 실험 방법
ERE를 루시퍼라제 유전자의 상류에 클로닝하고, MCF-7(TCHu74, National Collection of Authenticated Cell Cultures)을 형질감염시켜 MCF-7/ERE-루시퍼라제(luciferase) 단클론 세포를 선택하였다. 96웰 플레이트에서 10% 활성탄 처리(숯 제거) FBS(Moregate, FBSF), 1% 피루브산나트륨(sigma, S8636), 1% 비필수 아미노산(sigma, M7145) 및 500μg/mL G418의 MEM(hyclone, SH30024.01B)을 함유하는 배지에 MCF-7/ERE-루시퍼라제 세포를 30,000개 세포/웰의 접종 밀도로 접종하고, 세포를 37℃, 5%CO2의 조건에서 배양하였다. 약물을 20mM의 스톡 용액으로 조제하고, 100% DMSO로 10배 구배 희석하고, 이어서 배지로 20배 희석하였다. 세포를 24시간 동안 배양한 후 배지를 제거하고, 0.1nM 에스트라디올(sigma, E2758)과 배지로 희석된 약물 10μL을 각 웰에 가하고, 대조군에 DMSO를 가하고, 가볍게 진탕하여 균일하게 혼합하였다. 37℃, 5%CO2의 인큐베이터에 넣어 배양하고, 24시간 후 세포 배양액을 제거하고, 이미 조제된 루시페라제 기질(Promega, E6110)을 50μL/웰씩 가하고, 실온에서 빛을 차단하고 10분 내지 15분 동안 방치하고 화학발광 신호 값을 측정하였다.
3. 시험 결과
상기 실험을 통해 E와 ER의 결합에 대한 본 개시의 화합물의 억제 효과를 측정하고, Graphpad Prism으로 화합물의 로그 농도에 대한 화학발광 신호 값을 분석하여 화합물의 IC50 값을 수득하였고, 결과는 표 1에 나타내었다.
결론: 본 개시에서 청구하는 화합물은 E와 ER의 결합에 대해 유의한 억제 효과를 갖는다.
시험예 2 MCF-7 세포 증식에 대한 본 개시의 화합물의 억제 효과
1. 실험 목적
본 실험의 목적은 ATP법으로 MCF-7 세포 증식에 대한 본 개시의 화합물의 억제 효과를 시험하고, IC50 크기를 기준으로 화합물의 체외 활성을 평가하는 것이다.
2. 실험 방법
96웰 플레이트에 10% FBS(Gibco, 10099-141), 1% 피루브산 나트륨(sigma, S8636), 1% 비필수 아미노산(sigma, M7145)을 함유하는 MEM(hyclone，SH30024.01B)배지에 MCF-7(TCHu74, National Collection of Authenticated Cell Cultures)을 4,000개 세포/웰의 접종 밀도로 접종하고, 세포를 37℃, 5%CO2의 조건에서 배양하였다. 화합물을 20mM의 스톡 용액으로 조제하고, 100% DMSO을 사용하여 1000× 최종 농도로 구배 희석하고, 이어서 2% FBS를 함유하는 배지로 20배 희석하였다. 24시간 동안 배양한 후 배지를 제거하고, 각 웰에 2% FBS를 함유하는 배지 90μL와 약물10μL을 가하고, 대조군에 10μL DMSO를 가하고, 가볍게 진탕하여 균일하게 혼합하고, 블랭크군에는 100μL 2%FBS 배지만 함유하고, 37℃, 5%CO2의 인큐베이터에 넣어 배양하고, 72시간 후 각 웰에 50μL의 혼합된 후의 Cell Titer-Glo(Promega，G7571)를 가하고, 진탕하고 균일하게 혼합하며, 실온에 10분 동안 방치하고 화학발광 신호 값을 측정하였다.
3. 데이터 분석
Graphpad Prism을 사용하여 화합물의 로그 농도에 대한 화학발광 신호 값을 플롯팅하고, 화합물의 IC50 값을 수득하였고, 결과는 표 2에 나타내었다.
시험예 3 ERα 돌연변이체를 발현하는 MCF7 세포 증식 억제에 대한 본 개시의 화합물의 실험 생물학적 평가
1. 실험 목적
본 실험의 목적은 ERα 돌연변이체를 발현하는 MCF7 세포 증식 억제에 대한 본 개시의 화합물의 억제 활성을 측정하는 것이다
2. 실험 방법
부위 특이적 돌연변이 및 세포주 구축
인간 에스트로겐 수용체 α(estrogen receptor α, ERα) 단백질의 돌연변이체ERα Y537S를 이중 프라이머 PCR의 방법을 사용하여 야생형 ESR1 유전자의 cDNA(Accession No. NM000125)를 주형으로 부위 특이적 돌연변이를 수행하여 수득하였다. 돌연변이에 사용된 프라이머의 서열은 다음과 같다(밑줄 그은 뉴클레오티드가 돌연변이 부위임): Y537S: F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TCT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(서열번호 1); R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC AGA GAG GGG CAC CAC GTT CTT(서열번호 2). 돌연변이체 ESR1의 cDNA를 표적 렌티바이러스 벡터 pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro에 클로닝하였다. 다음으로 돌연변이체 ESR1 유전자 서열을 보유하는 렌티바이러스 플라스미드 및 렌티바이러스 패키징 플라스미드를 Lipofectamine 3000 형질감염 시약(ThermoFisher Scientific, Cat# L3000075)를 통해 HEK-293T 세포(ATCC, CRL-3216)에 형질감염시켰다. 형질감염 48시간 후, 바이러스 함유 배지 상청액을 여과하고 초원심분리하여 바이러스 침전물을 수득한 후, 적절한 양의 배지로 재현탁한 후, MCF7 세포(ATCC, HTB-22)에 가하고, 또한 최종 농도가 8μg/ml인 폴리브렌(polybrene)을 가하여 밤새 배양하였다. 형질감염 2일 후, 세포 배양액에 1μg/ml의 퓨로마이신을 가하여 저항성 스크리닝을 수행하고, 약 2주 후 ERα Y537S 돌연변이체를 안정적으로 발현할 수 있는 MCF7 세포주를 수득하였다.
세포 증식 억제 실험
ERα 돌연변이체를 발현하는 MCF7 세포를 10% 소 태아 혈청을 함유하는 MEM(GE Healthcare, SH30024.01) 완전 배지에서 배양하였다. 실험 첫 날, 완전 배지를 사용하여 세포를 3,000개/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 접종하고, 각 웰에 100μL의 세포 현탁액을 형성하고, 37℃, 5% CO2의 세포 인큐베이터에 넣어 밤새 배양하였다. 둘째 날, 배지를 흡인하여 제거하고, 2% 소 태아 혈청을 함유하는 MEM 불완전 배지 135μL로 교체하는 동시에 각 웰에 불완전 배지로 조제한 상이한 농도의 시험 화합물 15μL를 각 웰에 가하고, 화합물의 최종 농도를 100nM부터 4배 구배 희석하여 9개의 농도 포인트를 얻고, 0.5% DMSO를 함유한 블랭크 대조군을 설정하며, 37℃, 5% CO2의 세포 인큐베이터에 넣어 144시간 동안 배양하였다. 여덟 번째 날, 96웰 세포 배양 플레이트를 꺼내고, 각 웰에 150μL의 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega, G7573)를 가하고, 실온에서 10분 동안 방치한 후, 다중 라벨 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer, VICTOR 3)를 사용하여 발광 신호 값을 판독하고, Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 화합물의 농도 및 발광 신호 값을 기반으로 화합물의 억제 활성의 IC50 값을 계산하였으며, 표 3에 나타내었다.
3. 시험 결과
결론: 본 개시에서 보호를 청구하는 화합물은 ERα 돌연변이체를 발현하는 MCF7 세포의 증식에 대해 유의한 억제 효과를 갖는다.
시험예 4 ERα에 대한 본 개시의 화합물의 분해 효과
1. 실험 목적
ERα에 대한 본 개시의 화합물의 분해 효과를 시험하고자 하며, 해당 방법은 ERα에 대한 본 개시의 화합물의 분해 효과를 측정하는 데 사용된다.
2. 실험 방법
ERα 양성 유암 세포주 MCF-7 세포를 10% 소 태아 혈청(Corning, 35-010-CV)이 함유된 DMEM/F12 배지(HyClone, SH30023.01)에서 배양하였다. 실험 첫날, 세포를 소화시킨 후 5% 활성탄 처리된 소 태아 혈청(BIOSUN, BS-0004-500)을 함유하는 페놀 레드가 없는 DMEM/F12 배지(ThermoFisher, 11039-021)로 세포를 한 번 세척한 후 재현탁하고 세포를 계수하며, 세포 밀도를 1.79×105개/mL로 조정하였다. 48웰 플레이트(Corning, 3548)의 각 웰에 280μL의 세포 현탁액을 가하고, 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 넣어 밤새 배양하였다. 실험 둘째 날, 화합물을 DMSO로 구배 희석하고, 5% 활성탄 처리된 소 태아 혈청을 함유하는 페놀 레드가 없는 DMEM/F12 배지로 더한층 희석하였다. 48웰 플레이트 셀의 각 웰에 희석한 후의 화합물 20μL를 가하고, 최종 농도는 각각 3000, 300, 30, 3, 0.3, 0.03 및 0.003nM였다. 48웰 플레이트를 인큐베이터에 16 내지 18시간 동안 방치하였다. 인간 ERα/NR3A1 총 단백질 검출 키트(R&D, DYC5715-5)에 포함된 포획 항체를 사용하여 96웰 플레이트를 코팅하고, PBS를 사용하여 포획 항체를 1μg/mL로 조제하고, 또한 96웰 플레이트(Corning, 3590)의 각 웰에 100μL를 가하고, 26℃의 인큐베이터에 밤새 방치하였다. 실험 셋째 날, 항체가 코팅된 96웰 플레이트를 PBS로 한 번 세척하고, 각 웰에 1% BSA가 함유된 PBS 200μL를 가하고, 37℃ 인큐베이터에서 1.5시간 동안 배양하며 차단하였다. 세포 배지 상청액을 제거하고, PBS로 세포를 한 번 세척하며, 각 웰에 60μL의 세포 용해 용액을 가하였다. 세포 용해 용액은 6M 요소, 1mM EDTA, 0.5% TritonX-100, 1mM PMSF 및 프로테아제 억제제(Roche, 04693159001)를 함유하는 PBS였다. 세포를 얼음 위에 15분 동안 놓아 용해시킨 다음, 1mM EDTA 및 0.5% TritonX-100을 함유한 300μL의 PBS를 각 웰에 가하여 요소를 1M로 희석하였다. 차단된 후의 96웰 플레이트의 차단 용액을 제거하고 각 웰에 희석된 후의 세포 용해 용액 100μL를 가하고 37℃ 인큐베이터에 2시간 동안 방치하고 PBS로 플레이트를 5회 세척하였다. 1% BSA가 함유된 PBS로 비오티닐화된 검출 항체를 0.4μg/mL로 희석한 다음, 각 웰에 100 μL의 검출 항체를 가하고, 37℃ 인큐베이터에서 1시간 동안 배양하였다. 다음으로 웰 플레이트를 5회 세척하고, 각 웰에 1% BSA가 함유된 PBS로 200배 희석한 아비딘-HRP(avidin-HRP) 100μL를 각 웰에 가하고 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 이어서 웰 플레이트를 5회 세척하고, 각 웰에 100μL의 TMB 기질을 가하고, 실온에서 파란색이 나타날 때까지 배양하고, 각 웰에 100μL의 정지 용액을 가하였다. PHERAstar 다기능 마이크로플레이트 리더를 사용하여 OD450 신호 값을 판독하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 화합물의 억제 활성의 IC50 값을 계산하였다. 화합물의 최대 분해율은 3000nM 화합물을 처리한 후 세포에 남아있는 ERα 수준과 3000nM 풀베스트란트(Fulvestrant)를 처리한 후 세포에 남아있는 ERα 수준의 비율이다.
3. 시험 결과
측정된 ERα에 대한 본 개시의 화합물의 분해 효과 EC50 값은 표 4에 나타내었다.
결론: 본 개시에서 청구하는 화합물은 ERα에 대해 유의한 분해 효과를 갖는다.
시험예 5. 인간 간 마이크로솜 CYP3A4 미다졸람 대사 부위의 효소 활성에 대한 본 개시의 화합물의 억제 효과
인간 간 마이크로솜 CYP3A4 미다졸람 대사 부위의 효소 활성에 대한 본 개시의 화합물의 억제 효과를 다음의 실험 방법으로 측정하였다.
I. 실험재료 및 기기
1. 인산 완충액(20×PBS, Sangon에서 구입),
2. NADPH(ACROS, A2646-71-1),
3. 인간 간 마이크로솜(Corning Gentest, Cat No. 452161, Lot No. 9050002, Donor, 36),
4. ABI QTrap 4000 액체 질량 분석기(AB Sciex),
5. ZORBAX Extend-C18, 3×50mm, 3.5μm(Agilent, USA),
6. CYP 프로브 기질(미다졸람, TRC, M343000/3 μM) 및 양성 대조군 억제제(케토코나졸, SIGMA, Cat No. K1003-100MG).
II. 실험 단계
100mM의 PBS 완충액을 조제하고, 상기 완충액을 사용하여 0.25mg/mL의 마이크로솜 용액, 7.5mM의 MgCl2 및 5mM의 NADPH 용액을 조제하고, DMSO를 사용하여 농도가 30mM인 스톡 용액을 30mM, 10mM, 3mM, 1mM, 0.3mM, 0.03mM, 0.003mM, 0mM의 계열 용액 I로 희석하고, 이어서 인산 완충액(PBS)을 사용하여 상기 계열 용액 I을 200배 희석하여 계열 시험 용액 II(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0μM)를 수득하였다. PBS를 사용하여 미다졸람 작업 용액을 15μM 농도로 희석하였다.
7.5mM MgCl2에서 조제된 0.25mg/mL의 마이크로솜 용액 40μL를 각각 취하고, 이어서 15μM의 미다졸람 작업 용액 및 화합물 작업 용액(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0μM) 각각 20μL 취하여 균일하게 혼합하였다. 양성 대조군은 동일한 농도의 케토코나졸로 화합물을 대체하였다. 동시에 5mM의 NADPH 용액과 함께 37℃에서 5분 동안 사전 배양하였다. 5분 후 각 웰에 20μL NADPH를 가하여 반응을 시작하고 30분 동안 배양하였다. 모든 인큐베이션 시료는 이중 샘플로 설정되었다. 30분 후 모든 시료에 내부 표준물질이 함유된 아세토니트릴 250μL를 가하고 균일하게 혼합하고, 800rpm에서 10분 동안 흔들어 준 다음, 3700rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 100μL의 상청액을 취하여 80μL의 초순수와 균일하게 혼합하고, LC-MS/MS로 옮겨 분석하였다.
Graphpad Prism을 이용하여 얻은 CYP3A4 미다졸람 대사 부위에 대한 약물의 IC50 값은 표 5에 나타내었다.
결론: 본 개시에서 보호를 청구하는 화합물은 인간 간 마이크로솜 내 CYP3A4의 미다졸람 대사 부위에 대한 약한 억제 효과를 나타내여 더 나은 안전성을 보였으며, 이는 CYP3A4에서 미다졸람의 대사 부위에 기초한 대사 약물 상호 작용이 발생하지 않음을 시사한다.
시험예 6. 인간 간 마이크로솜 CYP3A4 테스토스테론 대사 부위의 효소 활성에 대한 본 개시의 화합물의 억제 효과
인간 간 마이크로솜 CYP3A4 테스토스테론 대사 부위에 대한 본 개시의 화합물의 효소 활성을 다음의 실험 방법으로 측정하였다.
I. 실험재료 및 기기
1. 인산 완충액(20×PBS, Sangon에서 구입),
2. NADPH(ACROS, A2646-71-1),
3. 인간 간 마이크로솜(Corning Gentest, Cat No. 452161, Lot No. 9050002, Donor, 36),
4. ABI QTrap 4000 액체 질량 분석기(AB Sciex),
5. ZORBAX Extend-C18, 3×50mm, 3.5μm(Agilent, USA),
6. CYP 프로브 기질(테스토스테론, Vocko, CAS No.[58-22-0]/75μM) 및 양성 대조군 억제제(케토코나졸, SIGMA, Cat No. K1003-100MG).
II. 실험 단계
100mM의 PBS 완충액을 조제하고, 상기 완충액을 사용하여 0.25mg/mL의 마이크로솜 용액, 7.5mM의 MgCl2 및 5mM의 NADPH 용액을 조제하고, DMSO를 사용하여 농도가 30mM인 스톡 용액을 30mM, 10mM, 3mM, 1mM, 0.3mM, 0.03mM, 0.003mM, 0mM의 계열 용액 I로 희석하고, 이어서 인산 완충액(PBS)을 사용하여 상기 계열 용액 I을 200배 희석하여 계열 시험 용액 II(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0μM)를 수득하였다. PBS를 사용하여 테스토스테론 작업 용액을 375μM 농도로 희석하였다.
7.5mM MgCl2에서 조제된 0.25mg/mL의 마이크로솜 용액 40μL를 취하고, 이어서 375μM의 테스토스테론 작업 용액 및 화합물 작업 용액(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0μM)을 각각 20μL 취하여 균일하게 혼합하였다. 양성 대조군은 동일한 농도의 케토코나졸로 화합물을 대체하였다. 동시에 5mM의 NADPH 용액과 함께 37℃에서 5분 동안 사전 배양하였다. 5분 후 각 웰에 20μL NADPH를 가하여 반응을 시작하고 30분 동안 배양하였다. 30분 후 모든 시료에 내부 표준물질이 함유된 아세토니트릴 250μL를 가하고 균일하게 혼합하고, 800rpm에서 10분 동안 흔들어 준 다음, 3700rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 100μL의 상청액을 취하여 80μL의 초순수와 균일하게 혼합하고, LC-MS/MS로 옮겨 분석하였다.
Graphpad Prism을 이용하여 얻은 CYP3A4 테스토스테론 대사 부위에 대한 약물의 IC50 값은 표 6에 나타내었다.
결론: 본 개시에서 청구하는 화합물은 인간 간 마이크로솜 CYP3A4의 테스토스테론 대사 부위에 대한 억제 효과가 약하며 더 나은 안전성을 보였다.
시험예 7. 인간 간 마이크로솜 CYP3A4 미다졸람 대사 부위의 효소 활성에 대한 본 개시의 화합물의 시간 의존적 억제 효과(Time-dependent inhibition)
인간 간 마이크로솜 CYP3A4 미다졸람 대사 부위의 CYP 효소 활성에 대한 본 개시의 화합물의 시간 의존적 억제 효과를 다음의 방법을 사용하여 측정하였다.
I. 실험재료 및 기기
1. 인산 완충액(20×PBS, Sangon에서 구입),
2. NADPH(ACROS, A2646-71-1),
3. 인간 간 마이크로솜(Corning Gentest, Cat No. 452161, Lot No. 9050002, Donor, 36),
4. ABI QTrap 4000 액체 질량 분석기(AB Sciex),
5. ZORBAX Extend-C18, 3×50mm, 3.5μm(Agilent, USA),
6. CYP 프로브 기질(미다졸람, TRC, M343000/3μM) 및 양성 대조군 억제제(베라파밀, Adamas Reagent Co., Ltd, Cat No. 25904A).
II. 실험 단계
100mM의 PBS 완충액을 조제하고, 상기 완충액을 사용하여 0.25mg/ml의 마이크로솜 용액, 7.5mM의 MgCl2 및 5mM의 NADPH 용액을 조제하고, DMSO를 사용하여 농도가 30mM인 스톡 용액을 30mM, 10mM, 3mM, 1mM, 0.3mM, 0.1mM, 0.03mM, 0mM의 계열 용액 I로 희석하고, 이어서 인산 완충액(PBS)을 사용하여 상기 계열 용액 I을 200배 희석하여 계열 시험 용액 II(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.5, 0.15, 0μM)를 수득하였다. PBS를 사용하여 미다졸람 작업 용액을 15μM 농도로 희석하였다.
위에서 제조된 시험 계열 용액을 균일하게 흔들어 상응한 반응 플레이트(+NADPH, T0, -NADPH군 설정)에 20μL을 분주하고, 3개의 병렬을 설정하고, 이어서 각 96웰 플레이트에 40μL의 간 마이크로솜 작업 용액을 가하고, T0 플레이트에 20μL의 상응한 기질 용액을 가하며, T0 플레이트와 +NADPH군에 각각 20μL의 NADPH를 가하고, 타이밍을 시작하며, 37℃ 수조에 넣어 배양하고, 30분 동안 배양한 후 T0 플레이트를 꺼내고, 내부 표준물질이 함유된 ACN의 용액 250μL로 반응을 정지시키고; +NADPH군에 20μL의 상응한 기질 용액 및 20μL의 LNADPH를 추가하고, 타이밍을 시작하며, 37℃ 수조에 넣어 배양하고, 30분 동안 배양한 후 꺼내고, 내부 표준물질이 함유된 250μL의 ACN용액으로 반응을 정지시켰다. 다음으로, 진탕기에서 800rpm으로 10분 동안 진탕시키고, 원심분리기에서 4000rpm으로 15분 동안 원심분리하였다. 100μL의 상청액과 80μL의 초순수를 취하여 균일하게 혼합한 후 LC-MS/MS로 옮겨 분석하였다.
Graphpad Prism을 이용하여 얻은 CYP3A4 미다졸람 대사 부위에 대한 약물의 IC50 값은 표 7에 나타내었다.
결론: 본 개시에서 보호를 청구하는 화합물은 인간 간 마이크로솜 CYP3A4의 미다졸람 대사 부위에 대한 약한 억제 효과를 나타내여 더 나은 안전성을 보였으며, 이는 CYP3A4에서 미다졸람의 대사 부위에 기초한 대사 약물 상호 작용이 발생하지 않음을 시사한다.
시험예 8. 인간 간 마이크로솜 CYP3A4 테스토스테론 대사 부위의 효소 활성에 대한 본 개시의 화합물의 시간 의존적 억제 효과
인간 간 마이크로솜 CYP3A4 테스토스테론 대사 부위의 효소 활성에 대한 본 개시의 화합물의 시간 의존적 억제 효과를 다음의 실험 방법으로 측정하였다.
I. 실험재료 및 기기
1. 인산 완충액(20×PBS, Sangon에서 구입),
2. NADPH(ACROS, A2646-71-1),
3. 인간 간 마이크로솜(Corning Gentest, Cat No. 452161, Lot No. 9050002, Donor, 36),
4. ABI QTrap 4000 액체 질량 분석기(AB Sciex),
5. ZORBAX Extend-C18, 3×50mm, 3.5μm(Agilent, USA),
6. CYP 프로브 기질(테스토스테론, Vocko, CAS No.[58-22-0]/75μM) 및 양성 대조군 억제제(베라파밀, Adamas Reagent Co., Ltd, Cat No. 25904A).
II. 실험 단계
100mM의 PBS 완충액을 조제하고, 상기 완충액을 사용하여 0.25mg/mL의 마이크로솜 용액, 7.5mM의 MgCl2 및 5mM의 NADPH 용액을 조제하고, DMSO를 사용하여 농도가 30mM인 스톡 용액을 30mM, 10mM, 3mM, 1mM, 0.3mM, 0.1mM, 0.03mM, 0mM의 계열 용액 I로 희석하고, 이어서 인산 완충액(PBS)을 사용하여 상기 계열 용액 I을 200배 희석하여 계열 시험 용액 II(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.5, 0.15, 0μM)를 수득하였다. PBS를 사용하여 미다졸람 작업 용액을 15μM 농도로 희석하였다.
위에서 제조된 시험 계열 용액을 균일하게 흔들어 상응한 반응 플레이트(+NADPH, T0, -NADPH군 설정)에 20μL을 분주하고, 3개의 병렬을 설정하고, 이어서 각 96웰 플레이트에 40μL의 간 마이크로솜 작업 용액을 가하고, T0 플레이트에 20μL의 상응한 기질 용액을 가하며, T0 플레이트와 +NADPH군에 각각 20μL의 NADPH를 가하고, 타이밍을 시작하며, 37℃ 수조에 넣어 배양하고, 30분 동안 배양한 후 T0 플레이트를 꺼내고, 내부 표준물질이 함유된 ACN의 용액 250μL로 반응을 정지시키고; +NADPH군에 20μL의 상응한 기질 용액 및 20μL의 LNADPH를 추가하고, 타이밍을 시작하며, 37℃ 수조에 넣어 배양하고, 30분 동안 배양한 후 꺼내고, 내부 표준물질이 함유된 250μL의 ACN용액으로 반응을 정지시켰다. 다음으로, 진탕기에서 800rpm으로 10분 동안 진탕시키고, 원심분리기에서 4000rpm으로 15분 동안 원심분리하였다. 100μL의 상청액과 80μL의 초순수를 취하여 균일하게 혼합한 후 LC-MS/MS로 옮겨 분석하였다.
Graphpad Prism을 이용하여 얻은 CYP3A4 테스토스테론 대사 부위에 대한 약물의 IC50 값은 표 8에 나타내었다.
결론: 본 개시에서 보호를 청구하는 화합물은 인간 간 마이크로솜 CYP3A4의 테스토스테론 대사 부위에 대한 약한 억제 효과를 나타내여 더 나은 안전성을 보였으며, 이는 CYP3A4에 기초한 대사 약물 상호 작용이 발생하지 않음을 시사한다.
시험예 9
1. 실험 목적
완전 자동화된 패치 클램프를 사용하여 hERG 칼륨 채널로 형질감염된 안정한 세포주에서 hERG 칼륨 전류에 대한 본 개시의 화합물의 차단 효과를 테스트하고자 한다.
2. 실험 방법
2.1 실험재료 및 기기
2.1.1 실험재료:
2.1.2 실험기기:
2.2 완전 자동 패치 클램프 실험 단계
HEK293-hERG 안정 세포주를 1:4의 밀도로 MEM/EBSS 배지(10% FBS, 400μg/ml G418, 1% MEM 비필수 아미노산 용액(100×), 1% 피루브산나트륨 용액)에서 계대배양하고, 48 내지 72시간 이내에 완전 자동 패치 클램프 실험을 수행하였다. 실험 당일 세포를 0.25% 트립신으로 소화시킨 후, 원심분리하여 세포를 수집하고, 세포외액(140mM NaCl, 4mM KCl, 1mM MgCl2, 2mM CaCl2, 5mM D-글루코스 일수화물, 10mM Hepes, pH7.4, 298 mOsm)으로 세포를 재현탁하여 세포 현탁액을 제조하였다. 세포 현탁액을 패치라이너 기기의 세포 은행에 방치하고, 패치라이너 기기는 음압 컨트롤러를 사용하여 칩(NPC-16)에 세포를 가하고, 음압은 개별 세포를 칩의 작은 구멍으로 흡인하였다. 전 세포 모드가 형성된 후, 기기가 설정된 hERG 전류 및 전압 프로그램에 따라 hERG 전류를 얻은 다음, 기기가 자동으로 저농도에서 고농도까지 화합물 관류를 수행하였다. HEAK Patchmaster, HEAK EPC10 패치 클램프 증폭기(Nanion), Pathliner 소프트웨어 및 Pathcontrol HTsoftware를 사용하여 데이터를 기록하고 분석하였으며, 각 농도별 화합물의 전류 및 블랭크 대조 전류를 분석하였다.
2.3 시험 결과
상기 시험을 통해 본 개시의 화합물의 hERG 칼륨 전류 차단 효과를 측정하였고, 측정된 IC50 값을 표 9에 나타내었다.
참고: IC50≥30μM은 억제 활성이 없음을 의미하고, 30>IC50≥10μM은 약한 억제 활성을 가지는 것을 의미하고, 10>IC50≥1μM은 중간 정도의 억제 활성을 가지는 것을 의미하며, IC50<1μM은 강한 억제 활성을 가지는 것을 의미한다.
결론: 본 개시에서 보호를 청구하는 화합물은 hER에 대한 억제 활성이 없으며, 더 나은 안전성을 보였다.
실시예 2. 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 제조
약 450mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 10mL의 아세톤에 용해시키고, 1.25mL 1.46M 인산에탄올 용액을 가하고, 24시간 동안 온도를 높이고 낮춘 후 시료를 원심분리하고, 40℃에서 진공 건조시켜 고체를 수득하고, 분말 X선 회절에 의해 검출하여 상기 고체를 결정형 I로 정의하였으며, XRPD 스펙트럼은 도 2에 도시된 바와 같고, 이의 특징적 피크의 위치는 표 10에 나타낸 바와 같으며, TGA 스펙트럼(도 3)은 결정형 I이 30 내지 115℃사이에서 0.38%의 중량 손실이 있음을 나타내고, DSC 스펙트럼(도 4)은 결정형 I이 하나의 흡열 피크를 가지고, 피크 값이 188.98℃인 것으로 나타내고, DVS 후의 XRPD 스펙트럼(도 5)은 결정형이 변하지 않았음을 나타내며; DVS 스펙트럼은 도 6에 나타내었고, 단결정 스펙트럼은 도 7에 나타내었고, 여기서 유리염기와 인산기의 몰비는 1:3이고, 축길이 a=8.0475 (3) , b=8.0903 (3) , c=84.695 (4) , 축 각도 α=89.575(2)°, β=89.859(2)°, γ=60.745(2)°, 결정체 부피 V=4810.7 (3) 3이다.
실시예 3. 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 제조
약 15mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 0.2mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 41μL 1.46M의 인산에탄올 용액을 가하고, 24시간 동안 온도를 높이고 낮춘 후 원심분리하고 건조시켜 고체를 수득하였으며, 분말 X선 회절에 의해 결정형 I로 검출되었다.
실시예 4. 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 제조
약 15mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 0.2mL의 에탄올에 용해시키고, 16.3μL의 1.84M 황산에탄올 용액을 가하고, 24시간 동안 온도를 높이고 낮춘 후 원심분리하여 고체를 수득하였고, 분말 X선 회절에 의해 검출하여 상기 생성물을 결정형 A로 정의하였으며, XRPD 스펙트럼은 도 8에 도시된 바와 같고, 이의 특징적 피크의 위치는 표 11에 나타낸 바와 같으며, TGA 스펙트럼(도 9)은 결정형 A가 30 내지 90℃사이에서 6.84%의 중량 손실이 있음을 나타내고, DSC 스펙트럼(도 10)은 결정형 A가 두 개의 흡열 피크를 가지고, 피크 값이 68.13℃ 및 146.66℃인 것으로 나타내고, DVS 후의 시료는 조해되고, DVS 스펙트럼은 도 11에 나타내었고, 단결정 스펙트럼은 도 12에 나타내었고, 여기서 유리염기와 황산기의 몰비는 1:1이고, 축길이 a=9.7051 (11) , b=26.208 (3) , c=12.1065 (13) , 축 각도 β=90°, 결정체 부피 V=3079.3 (6) 3이다.
실시예 5. 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 제조
약 15mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 0.2mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 16.3μL 1.84M 황산에탄올 용액을 가하고, 24시간 동안 온도를 높이고 낮춘 후 원심분리하고 건조시켜 고체를 수득하였으며, 분말 X선 회절에 의해 결정형 A로 검출되었다.
실시예 6. 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 제조
약 148mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 1mL의 아세톤에 용해시키고, 0.163mL 1.84M 황산에탄올 용액을 가하고, 40시간 동안 온도를 높이고 낮춘 후 원심분리하고 건조시켜 고체를 수득하였으며, 분말 X선 회절에 의해 결정형 A로 검출되었다.
실시예 7. 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 제조
약 296mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 1mL의 메탄올에 용해시키고, 0.33mL 1.84M 황산메탄올 용액을 가하고, 24시간 동안 온도를 높이고 낮춘 후 원심분리하고 건조시켜 고체를 수득하였으며, 분말 X선 회절에 의해 결정형 A로 검출되었다.
실시예 8. 식(I)로 표시되는 화합물의 L-주석산염의 무정형의 제조
25mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 0.5mL의 이소프로판올에 가하고, 맑을 때까지 교반하고, 8mg의 L-주석산을 0.5mL의 이소프로판올로 희석하고, 상기 반응 용액에 적가하며, 실온에서 질소 가스의 보호 하에 백색의 혼탁액을 형성하고, 계속하여 16시간 동안 교반한 후 여과하고, 케이크를 수집하고, 진공 건조시켜 백색의 고체를 수득하였으며, 분말 X선 회절에 의해 검출하여 상기 생성물을 무정형으로 정의하였고, XRPD 스펙트럼은 도 13에 도시된 바와 같다.
실시예 9. 구연산염의 무정형의 제조
25mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 0.5mL의 이소프로판올에 가하고, 맑을 때까지 교반하고, 10mg의 구연산을 0.5mL의 이소프로판올로 희석하고, 상기 반응 용액에 적가하며, 실온에서 질소 가스의 보호 하에 백색의 혼탁액을 형성하고, 계속하여 16시간 동안 교반한 후 여과하고, 케이크를 수집하고, 진공 건조시켜 백색의 고체를 수득하였으며, 분말 X선 회절에 의해 검출하여 상기 생성물을 무정형으로 정의하였고, XRPD 스펙트럼은 도 14에 도시된 바와 같다.
실시예 10. 염산염의 제조
약 15mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 0.2mL의 에탄올에 용해시키고, 50μL 1.2M 염산에탄올 용액을 가하고, 24시간 동안 온도를 높이고 낮추면서 교반하고, 실온에서 휘발하여 오일 콜로이드 고체를 수득하였다.
실시예 11. 브롬화수소산염의 제조
약 15mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 0.2mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 80μL 0.75M 브롬화수소산에탄올 용액을 가하고, 24시간 동안 온도를 높이고 낮추면서 교반하고, 실온에서 휘발하여 오일 콜로이드 고체를 수득하였다.
실시예 12. 메탄술폰산염의 제조
약 15mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 0.2mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 39μL의 1.53M 메탄술폰산 수용액을 가하고, 24시간 동안 온도를 높이고 낮추면서 교반하고, 실온에서 휘발하여 오일 콜로이드 고체를 수득하였다.
실시예 13. 포름산염의 제조
약 15mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 0.2mL의 아세톤에 용해시키고, 22.6μL 2.65M의 포름산 수용액을 가하고, 24시간 동안 온도를 높이고 낮추면서 교반하고, 실온에서 휘발하여 오일 콜로이드 고체를 수득하였다.
실시예 14. 아세트산염의 제조
약 15mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 0.2mL의 에탄올에 용해시키고, 34.2μL 1.75M의 아세트산 수용액을 가하고, 24시간 동안 온도를 높이고 낮추면서 교반하고, 실온에서 휘발하여 오일 콜로이드 고체를 수득하였다.
실시예 15. 숙신산염의 제조
약 15mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 0.2mL의 아세톤에 용해시키고, 36μL 0.83M의 숙신산에탄올 용액을 가하고, 24시간 동안 온도를 높이고 낮추면서 교반하고, 실온에서 휘발하여 오일 콜로이드 고체를 수득하였다.
실시예 16. 말레산염의 제조
약 15mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 0.2mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 30μL 1M의 말레산 수용액을 가하고, 24시간 동안 온도를 높이고 낮추면서 교반하고, 실온에서 휘발하여 오일 콜로이드 고체를 수득하였다.
실시예 17. 말산염의 제조
약 15mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 0.2mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 30μL 1M의 말산 수용액을 가하고, 24시간 동안 온도를 높이고 낮추면서 교반하고, 실온에서 휘발하여 오일 콜로이드 고체를 수득하였다.
실시예 18. p-톨루엔술폰산염의 제조
약 15mg의 식(I)로 표시되는 화합물을 0.2mL의 에탄올에 용해시키고, 10.28mg의 p-톨루엔술폰산을 가하고, 60μL의 정제수를 가하고, 24시간 동안 온도를 높이고 낮추면서 교반하고, 실온에서 휘발하여 오일 콜로이드 고체를 수득하였다.
실시예 19. 흡습성 연구
표면 측정 시스템(Surface Measurement Systems intrinsic)을 사용하고, 25℃, 습도는 50%부터, 습도의 고찰 범위는 0% 내지 95%이고, 단계는 10%이고, 판단 기준은 각 구배의 질량변화 dM/dT≤0.002%,TMAX 360min이고, 두 번 순환하였다.
실시예 20. 영향요인의 안정성에 관한 연구
유리 무정형 형태, 인산염의 결정형 I, 황산염의 결정형 A를 개방된 곳에 방치하고, 광 조사(4500Lux), 고온(40℃, 60℃), 고습도(RH 75%, RH 92.5%)의 조건에서 시료의 안정성을 고찰하고, 샘플링 고찰 기간은 30일이다.
결론: 영향요인에 관한 실험에 따르면 인산염의 결정형 I를 영향요인의 조건에서 30일간 방치한 후 양호한 물리적, 화학적 안정성을 갖는다. 황산염의 결정형 A는 광 조사를 제외한 다른 조건에서 양호한 물리적, 화학적 안정을 가지고, 고습도의 조건에서 조해되었다. 무정형은 고습도의 조건에서 조해되고, 다른 조건에서 물리적으로 안정하며, 고온 및 광 조사 조건에서 화학적 안정성이 약간 떨어졌다.
실험예 21. 장기/가속 안정성
유리 무정형 형태, 인산염의 결정형 I, 황산염의 결정형 A를 각각 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH 조건에 방치하여 안정성을 고찰하였다.
결론: 장기 가속 3개월 안정성 결과는 인산염의 결정형 I, 황산염의 결정형 A의 물리적, 화학적 안정성이 양호하고, 유리 무정형 형태보다 약간 우수하다는 것을 보여주었다.
Claims (17)
- 인산염, 황산염, 주석산염, 구연산염, 염산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염, 포름산염, 아세트산염, 숙신산염, 말레산염, 말산염 및 p-톨루엔술폰산염에서 선택되는, 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
식(I)로 표시되는 화합물과 산 분자의 물질의 양의 비율은 5:1 내지 1:1에서 선택되고, 바람직하게는 1:1 또는 1:3인, 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 인산염이고, 여기서 식(I)로 표시되는 화합물과 인산 분자의 물질의 양의 비율이 1:3인, 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염. - 식(I)로 표시되는 화합물과 인산 분자의 물질의 양의 비율은 1:3이고, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.1, 13.5, 19.2, 22.3에서 특징적 피크를 가지며,
바람직하게는, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.1, 13.5, 13.9, 19.2, 21.8, 22.3, 23.4에서 특징적 피크를 가지고;
가장 바람직하게는, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.1, 12.4, 13.5, 13.9, 15.0, 16.3, 16.9, 19.2, 20.8, 21.8, 22.3, 23.4, 24.1, 24.6, 26.2, 27.5, 30.0에서 특징적 피크를 갖는, 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 황산염이고, 식(I)로 표시되는 화합물과 황산 분자의 물질의 양의 비율이 1:1, 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염. - 식(I)로 표시되는 화합물과 황산 분자의 물질의 양의 비율은 1:1이고, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.6, 7.9, 15.1, 20.7, 22.1에서 특징적 피크를 가지며,
바람직하게는, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.6, 7.9, 13.4, 14.5, 15.1, 19.3, 19.8, 20.7, 22.1, 24.8, 25.4, 25.7, 27.6에서 특징적 피크를 가지고;
가장 바람직하게는, 회절각 2θ 각도로 표시되는 분말 X선 회절 스펙트럼은 6.6, 7.9, 11.6, 13.4, 14.5, 15.1, 15.9, 18.1, 19.3, 19.8, 20.7, 22.1, 24.0, 24.8, 25.4, 25.7, 27.2, 27.6, 28.3, 29.2에서 특징적 피크를 갖는, 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A. - 제4항 또는 제6항에 있어서,
상기 2θ 각의 오차 범위가 ±0.2인, 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형. - 식(I)로 표시되는 화합물과 인산을 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염인 인산염 또는 제4항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 인삼염의 결정형 I의 제조 방법.
- 1) 식(I)로 표시되는 화합물의 용매 A의 용액을 조제하는 단계로서, 상기 용매 A는 케톤계 용매, 에스테르계 용매 또는 에테르계 용매에서 선택되고; 바람직하게는 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 메틸 tert-부틸 에테르인, 단계;
2) 인산의 용매 B의 용액을 조제하는 단계로서, 상기 용매 B는 물 또는 알코올계 용매에서 선택되고; 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 물인, 단계; 및
3) 식(I)로 표시되는 화합물의 용매 A의 용액과 인산의 용매 B의 용액을 혼합한 후 결정을 석출시키는 단계
를 포함하는, 제4항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 결정형 I의 제조 방법. - 식(I)로 표시되는 화합물과 황산을 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제2항 또는 제5항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염인 황산염 또는 제6항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형 A의 제조 방법.
- 1) 식(I)로 표시되는 화합물의 용매 A의 용액을 조제하는 단계로서, 상기 용매 A는 케톤계 용매, 에스테르계 용매, 니트릴계 용매 또는 알코올계 용매에서 선택되고; 상기 용매 A는 바람직하게는 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올 또는 에탄올인, 단계;
2) 황산의 용매 B의 용액을 조제하는 단계로서, 상기 용매 B는 물, 니트릴계 용매 또는 알코올계 용매에서 선택되고; 상기 용매 B는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 물, 아세토니트릴인, 단계; 및
3) 식(I)로 표시되는 화합물의 용매 A의 용액과 황산의 용매 B의 용액을 혼합한 후 결정이 석출되는 단계,
를 포함하는, 제6항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형A의 제조 방법. - 식(I)로 표시되는 화합물을 주석산, 구연산, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 포름산, 아세트산, 숙신산, 말레산, 말산 또는 p-톨루엔술폰산과 반응시켜 염을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
- 1) 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형, 또는 이들의 혼합물; 및
2) 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제에서 임의로 선택되는 것
을 포함하는 약학 조성물. - 1) 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형, 또는 이들의 혼합물; 및
2) 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제에서 임의로 선택된 것
을 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법. - 에스트로겐 수용체 조절제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형, 또는 이들의 혼합물, 또는 제13항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
바람직하게는 에스트로겐 수용체 하향 조절제의 제조에 있어서의 용도. - 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형, 또는 이들의 혼합물, 또는 제13항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
상기 암이 바람직하게는 유암, 자궁내막암, 자궁암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 난관종양, 혈우병 및 백혈병에서 선택되는, 용도. - 에스트로겐 수용체 매개 또는 의존성 질환 또는 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형, 또는 이들의 혼합물, 또는 제13항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
바람직하게는, 상기 에스트로겐 수용체 매개 또는 의존성 질환 또는 질병은 암, 중추신경계 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 및 염증성 질환, 감염 감수성, 대사 결함, 신경 결함, 정신 결함 및 생식 결함에서 선택되고; 바람직하게는, 상기 암은 유암, 자궁내막암, 자궁암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 난관종양, 혈우병 및 백혈병에서 선택되고; 보다 바람직하게는, 상기 암은 유암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 및 자궁암에서 선택되는, 용도.
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