KR20030036678A - Ｇａｂａａ 수용체의 리간드로서의 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

Ｇａｂａａ 수용체의 리간드로서의 헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

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다니엘 요하네스
준 유안
링홍 시에
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조지 피. 루케
시아오준 리우
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로렌스 알버트 빈센트
케빈 에스. 쿠리에
제-킹 왕
경애 이
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Abstract

본 발명은 하기 화학식의 헤테로사이클릭 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 하기 화학식에서 변수 A, V, Y, J, E, X, G, Q, W, Z, b, n 및 m은 본원에 정의되어 있다. 이들 화합물은 GABAA뇌 수용체에 대해 고도로 선택적인 작용제, 길항제 또는 인버스 작용제이거나 GABAA뇌 수용체에 대한 작용제, 길항제 또는 인버스 작용제의 전구약물이다.

Description

ＧＡＢＡＡ 수용체의 리간드로서의 헤테로사이클릭 화합물{HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS LIGANDS OF THE GABAA RECEPTOR}
상기 GABAA수용체 상과(superfamily)는 주요 억제성 신경전달물질, γ-아미노부티르산, 또는 GABA를 통하여 작용하는 수용체 클래스 중의 하나를 나타낸다. 광범위하게는, 포유동물의 뇌 전반에 불균등하게 분포되어 있지만, GABA는 GABAA수용체라고 하는 단백질 복합체를 통하여 자체 작용의 대부분을 조절하는데, 이는 클로라이드 컨덕턴스(conductance) 및 막의 극성화를 변경시킨다.
다수의 GABAA수용체 서브유닛에 대한 cDNA는 특징화되었다. 현재까지, 적어도 6α, 3β, 3γ, 1ε, 1δ및 2ρ 서브유닛이 동정되었다. 천연 GABAA수용체가 전형적으로 2α, 2β및 1γ 서브유닛으로 구성되어 있다는 사실이 일반적으로 받아들여지고 있다[참조문헌: Pritchett & SeeburgScience1989; 245: 1389~1392 및 Knight et. al., Recept. Channels1998; 6:1~18]. 메세지 분포, 지놈 위치 및 생화학적 연구결과와 같은 증거들로부터, 대부분의 자연발생적인 수용체 조합물들이 α1β2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2및 α5β3γ2라는 사실이 제안되었다[참조문헌: Mohler et. al. Neuroch. Res. 1995; 20(5): 631~636].
벤조디아제핀은 상기 GABAA수용체와 연관된 벤조디아제핀 결합 부위와 상호작용함으로써, 이들의 약리작용을 발휘한다. 벤조디아제핀 부위 이외에도, 상기 GABAA수용체는 다수의 다른 클래스의 약물에 대한 상호작용 부위를 함유하는데, 여기에는 스테로이드 결합 부위, 피크로톡신(picrotoxin) 부위 및 바르비투레이트(barbiturate) 부위가 포함된다. GABAA수용체의 벤조디아제핀 부위는 GABA 또는 상기 수용체에 결합되는 기타 군의 약물에 대한 상호작용 부위와 중첩되지 않는 수용체 복합체상의 구별되는 부위이다[참조문헌: Cooper, et al., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6thed., 1991, pp. 145~148, Oxford University Press, New York]. 초기의 전기생리학적 연구는 벤조디아제핀의 주요 작용이 GABA 작용성(GABAergic) 억제효과를 증강시키는 것이라는 사실을 시사하였다. 벤조디아제핀 부위에 선택적으로 결합하여, GABAA수용체 채널을 개방시키는 GABA의 능력을 증강시키는 화합물은 GABAA수용체의 작용제이다. 동일 부위와 상호작용하지만, GABA의 작용을 네거티브하게 조절하는 기타 화합물을 인버스 작용제라고 한다. 벤조디아제핀 부위와 선택적으로 결합하는 제 3 클래스에 속하는 화합물은 GABA 활성에 전혀 또는 거의 영향을 주지 않지만, 이 부위에서 작용하는 GABAA수용체 작용제 또는 인버스 작용제의 작용을 차단할 수는 있는데, 이러한 화합물을 길항제라고 한다.
벤조디아제핀 부위에서 작용하는 약물의 중요한 알로스테릭(allosteric) 조절 효과는 초기에 이미 인지되었고, 상이한 수용체 서브타입에서의 활성의 분포는 강력한 약리학적인 발견의 분야였다. 벤조디아제핀 부위에서 작용하는 작용제는 불안해소효과, 진정효과 및 수면효과를 나타낸다고 공지되어 있는 반면, 이 부위에서 인버스 작용제로서 작용하는 화합물은 앵시오제닉(anxiogenic) 효과, 인지 증강 효과 및 전경련(proconvulsant) 효과를 나타낸다. 벤조디아제핀이 불안제거제로서 오랜 기간 동안 약제학적 용도로서 사용되고 있긴 하지만, 이러한 화합물은 종종 다수의 원치 않는 부작용을 나타낸다. 여기에는, 인지 손상, 진정 작용, 운동 실조, 에탄올 효과의 증강, 및 내성 및 약물 의존성 경향이 포함될 수 있다.
GABAA선택적 리간드는 또한 특정한 기타 CNS 활성 화합물의 효과를 증강시키는 작용을 할 수 있다. 예를 들어 선택적인 세로토닌 재흡수 억제물질(SSRI)을 단독으로 사용하는 것보다, GABAA선택적인 리간드와 조합시켜 사용하는 경우에 훨씬 더 큰 항우울 활성을 나타낼 수 있다는 증거가 있다.
본 발명은 헤테로사이클릭 화합물, 보다 구체적으로 GABAA수용체의 벤조디아제핀 부위에 대해 높은 선택도 및 높은 친화도로 결합하는 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 특정 중추신경계(CNS) 질병의 치료에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 사람 GABAA수용체를 포함하는, GABAA수용체의 벤조디아제핀 부위에 대해 높은 친화도 및 높은 선택도로 결합하는 5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센과 같은 헤테로사이클릭 화합물 및 관련 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 (하기) 화학식(A)의 신규 화합물 및 화학식(A)의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하여 특정 CNS 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 치료의 대상은 사람 또는 기타 포유동물일 수 있다. 본 발명은, 특정 CNS 장애를 앓고 있는 사람, 사육용 동물(애완용) 또는 가축을, 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하여 치료하는 것도 포함한다.
다른 일면에서, 본 발명은 그 밖의 CNS 활성 화합물의 작용을 증강시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 또 다른 CNS 활성 화합물과 함께, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
추가로, 본 발명은 조직 절편에서의 GABAA수용체의 위치를 결정하기 위한 프로브(probe)로서 사용되는 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 광범위한 일면은 하기 화학식(A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식(A)
상기 식에서,
b-고리는 5-9원 고리이고;
E는 (CR1R2)k, -CR1=CR2-, -O-(CR1R2)k-, -(CR1R2)k-O-, -N=CR1-, -CR1=N-, -NR'-(CR1R2)- 또는 -(CR1R2)-NR'-를 나타내고, 여기에서 R1및 R2는 독립적으로
- 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6) 알킬, 또는 모노- 또는 디(C1-C6) 알킬아미노(C1-C6) 알킬이거나,
- 페닐, 피리딜, 페닐(C1-C6) 알킬 또는 피리딜(C1-C6) 알킬로서, 각각의 페닐 또는 피리딜은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6) 알킬아미노에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
R'는
- 수소, C1-C6알킬, C2-C7알카노일, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 아미노(C1-C6) 알킬, 또는 모노- 또는 디(C1-C6) 알킬아미노(C1-C6) 알킬이거나,
- 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬로서, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
G는 산소 또는 NH이고;
J는 (CR5R6)d이고, 여기에서
d는 0 또는 1이고,
R5과 R6는 함께 카보닐 그룹을 형성하거나,
R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 R100이고, 여기에서
각각의 R100은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, R10, 아미노, -NH(R10), -N(R10)(R10), -COOH, -O(R10), -SO2NH2, -SO2NH(R10), -SO2N(R10)(R10), -NHCO(R10), -N(R10)CO(R10), -NHCO2(R10), -N(R10)CO2(R10), -NHSO2(R10), -N(R10)SO2(R10), -SO2NHCO(R10), -SO2N(R10)CO(R10), -CONHSO2(R10), -CON(R10)SO2(R10), -CONH2, -CONH(R10), -CON(R10)(R10), -CO2(R10), -CO(R10), -SR10, SO(R10), -SO2(R10), 1 내지 3개의 고리를 갖는 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 헤테로아릴은 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각 고리는 5개 내지 7개의 고리원을 갖고, 이들 고리 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 약 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
각각의 R10은 독립적으로 8개 이하의 탄소 원자를 가지며, 0 또는 하나 이상이 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬 그룹이고, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, 시아노, 니트로, C1-C6알콕시, -COOH, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -NHCO(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), -NHCO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO2(C1-C6알킬)), -NHSO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), -SO2NHCO(C1-C6알킬), -CON(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -CONHSO2(C1-C6알킬), -CONH2, -CONH(알킬), -CON(알킬)(알킬), -CO2(알킬), -CO(알킬), -SO0-2(C1-C6알킬), 및 C3-C7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
그룹는 A 고리이고, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 여기에서, A 고리는 R100으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
V는 질소, 탄소 또는 CH이고,
Y는 탄소 또는 CH이고,
X는 수소, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6) 알킬아미노, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이고,
T는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6) 알킬아미노, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이고,
Q는 포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이고, 각각의 그룹들은 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3 내지 8개의 고리원을 함유하며, 각각의 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 하나 이상의 고리를 함유하며, 각각의 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
W는 단일 결합, 산소, NH, 황, -CH=CH-, -C≡C2- 또는 CR7R8이고, 여기에서 R7및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 또는 C1-C6알콕시(C1-C6)알킬이거나, CR7R8은 C3-C7사이클로알킬이고;
Z는 수소, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시, -CO(C1-C6)알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C6)알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C4)알콕시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 또는 NR11COR12(여기에서 R11및 R12는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C6알킬이다), 또는 헤테로사이클로알카논 고리를 나타내는 NCOR11R12이거나,
Z는 포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이고, 각각의 그룹들은 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 포화된 고리는 3 내지 8개의 고리원을 함유하며, 각각의 방향족 또는 부분적으로 불포화된 고리는 5 내지 8개의 고리원을 함유하며, 각각의 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 하나 이상의 고리를 함유하며, 각각의 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
-는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬 및 C3-C7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 포화된 탄소 사슬이며,
m은 0, 1, 2 또는 3이며,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
또한, 본 발명은 화학식(A)의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 및 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
화학식(A)의 바람직한 화합물은 G가 질소 원자를 갖는 C1-C6알킬, 또는 바람직하게는 수소를 포함하는 것들이다.
화학식(A)의 또 다른 바람직한 화합물은 그룹(이후, "Ar")이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴(C1-C6)알킬, 피리다지닐, 2-옥소-3-하이드로피리딜, 옥사졸, 옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸-5-일이고, 이들 각각은
할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C3) 알킬, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아미노, C3-C7사이클로알킬아미노, C3-C7사이클로알킬(C1-C3) 알킬아미노, C1-C6알콕시카보닐아미노(C1-C6)알킬), C1-C6알콕시카보닐((C1-C6)알킬)아미노((C1-C6)알킬), C1-C6알킬아미노((C1-C6)알콕시, 푸라닐, (4-벤질피페리디닐)(C1-C6)알콕시, (4-벤질피페라지닐)(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시 (C1-C6)알킬아미노, 모폴리닐(C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, C1-C6할로알콕시, 1,3-디옥솔라닐, 에틸-메탄설포닐아미노(C1-C6)알콕시, 1,4-디옥세피닐, 1,4-디옥사닐, 페닐옥시, 피롤리디닐(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, C1-C4알킬아미노(C1-C4)알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-C6)알킬, 이미다졸릴(C1-C6)알콕시, 트리아졸릴(C1-C6)알킬, 벤질옥시(C1-C6)알콕시, 피페리디닐(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, 모폴리닐(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬, 아제티디닐(C1-C6)알콕시, 아제티디닐(C1-C6)알킬, C1-C4알콕시(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, C1-C6알카노일(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시페녹시, 할로(C1-C6)알킬로 치환된 페녹시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 옥세타닐(C1-C6)알콕시, 옥세타닐(C1-C6)알킬 및 1-벤질이미다졸릴(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는 것들이다.
보다 바람직한 Ar 그룹은
페닐, 피리딜, 피리미디닐, 2-옥소-3-하이드로피리딜, 이속사졸릴 및 옥사졸릴이고, 이들 각각은
할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C3) 알킬, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아미노, C3-C7사이클로알킬아미노, C3-C7사이클로알킬(C1-C3) 알킬아미노, C1-C6알콕시카보닐아미노(C1-C6)알킬), C1-C6알콕시카보닐((C1-C6)알킬)아미노((C1-C6)알킬), C1-C6알킬아미노((C1-C6)알콕시, 푸라닐, (4-벤질피페리디닐)(C1-C6)알콕시, (4-벤질피페라지닐)(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시 (C1-C6)알킬아미노, 모폴리닐(C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, C1-C6할로알콕시, 1,3-디옥솔라닐, 에틸-메탄설포닐아미노(C1-C6)알콕시, 1,4-디옥세피닐, 1,4-디옥사닐, 페닐옥시, 피롤리디닐(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, C1-C4알킬아미노(C1-C4)알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-C6)알킬, 이미다졸릴(C1-C6)알콕시, 트리아졸릴(C1-C6)알킬, 벤질옥시(C1-C6)알콕시,피페리디닐(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, 모폴리닐(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬, 아제티디닐(C1-C6)알콕시, 아제티디닐(C1-C6)알킬, C1-C4알콕시(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, C1-C6알카노일(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시페녹시, 할로(C1-C6)알킬로 치환된 페녹시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 옥세타닐(C1-C6)알콕시, 옥세타닐(C1-C6)알킬 및 1-벤질이미다졸릴(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는 것들이다.
특히 바람직한 Ar 그룹은
페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 2-옥소-3-하이드로피리딜이고, 이들 각각은
할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C3) 알킬, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아미노, C3-C7사이클로알킬아미노, C3-C7사이클로알킬(C1-C3) 알킬아미노, C1-C6알콕시카보닐아미노(C1-C6)알킬), C1-C6알콕시카보닐((C1-C6)알킬)아미노((C1-C6)알킬), C1-C6알킬아미노((C1-C6)알콕시, 푸라닐, (4-벤질피페리디닐)(C1-C6)알콕시, (4-벤질피페라지닐)(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시 (C1-C6)알킬아미노, 모폴리닐(C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, C1-C6할로알콕시, 1,3-디옥솔라닐, 에틸-메탄설포닐아미노(C1-C6)알콕시, 1,4-디옥세피닐, 1,4-디옥사닐, 페닐옥시, 피롤리디닐(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, C1-C4알킬아미노(C1-C4)알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-C6)알킬, 이미다졸릴(C1-C6)알콕시, 트리아졸릴(C1-C6)알킬, 벤질옥시(C1-C6)알콕시, 피페리디닐(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, 모폴리닐(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬, 아제티디닐(C1-C6)알콕시, 아제티디닐(C1-C6)알킬, C1-C4알콕시(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, C1-C6알카노일(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시페녹시, 할로(C1-C6)알킬로 치환된 페녹시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 옥세타닐(C1-C6)알콕시, 옥세타닐(C1-C6)알킬 및 1-벤질이미다졸릴(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는 것들이다.
Ar 아릴 및 헤테로아릴 상의 매우 바람직한 치환기는
할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C3) 알킬, C1-C6알킬아미노, C3-C7사이클로알킬아미노, C1-C6알콕시카보닐아미노((C1-C6)알킬), C1-C6알콕시카보닐((C1-C6)알킬)아미노((C1-C6)알킬), C1-C6알킬아미노(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시 (C1-C6)알킬아미노, 모폴리닐(C1-C6)알콕시, 피롤리닐(C1-C6)알콕시, C1-C4알킬아미노(C1-C4)알킬, 피페리디닐(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬,모폴리닐(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬 및 C1-C4알콕시(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬을 포함한다.
상기 화학식(A)의 화합물 이외에도, 본 발명은 또한 하기 화학식(I) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식(I)
상기 식에서,
J는 화학식(A)와 관련하여 상기에서 정의한 바와 같으며,
E는 화학식(A)와 관련하여 상기에서 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 -(CR1R2)k-이고, 여기에서 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로알킬, 모노- 또는 디아미노(C1-C6)알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, k는 0, 1, 2 또는 3이고;
그룹는
화학식중 하나의 그룹이고,
하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화되거나 불포화되거나 방향족인 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 화학식에서결합은 단일, 이중 또는 방향족 결합이고,
U는 질소, NRA, S 또는 O이고,
V는 질소, 탄소 또는 CH이고,
Y는 탄소 또는 CH이고,
상기 포화되거나 불포화되거나 방향족인 헤테로사이클릭 고리는
티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리디지닐, 피페리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 대칭 및 비대칭 트리아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 디아제닐, 트리아제닐, 1, 2, 4-트리아졸론, 4,5-디하이드로이미다졸릴 및 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐로부터 선택되고,
이들 각각은 RA에 의해 어느 한 유용한 질소에서 치환되거나 치환되지 않으며, R3및 R4에 의해 어느 한 유용한 탄소에서 치환되거나 치환되지 않으며,
RA는 (C1-C6)알킬, C1-C6할로알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 모노- 또는 디(C1-C6) 알킬아미노(C1-C6) 알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기에서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
R5및 R6는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-6알킬1, 아미노, -COOH, -O(C1-C6알킬1), -NH(C1-C6알킬1), -N(C1-C6알킬1)(C1-C6알킬1), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬1), -SO2N(C1-C6알킬1)(C1-C6알킬1), -N(C1-C6알킬1)CO(C1-C6알킬1), N(C1-C6알킬1)CO2(C1-C6알킬1), -NHSO2(C1-C6알킬1), -N(C1-C6알킬1)SO2(C1-C6알킬1), -SO2NHCO(C1-C6알킬1), -CONHSO2(C1-C6알킬1), -CONH(C1-C6알킬1), -CON(C1-C6알킬1)(C1-C6알킬1), -CO2(C1-C6알킬1), -CO(C1-C6알킬1) 및 -SO0-2(C1-C6알킬1)로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 C1-6알킬1은 각각 독립적으로 선택되며, 선형, 분지형 또는 사이클릭이고, 하나 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있고, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, -COOH, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)CO(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)CO2(C1-C4알킬)), -NHSO2(알킬), -N(C1-C4알킬)SO2(C1-C4알킬), -SO2NHCO(C1-C4알킬),-CONHSO2(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C4알킬), -CO2(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬) 및 -SO0-2(C1-C4알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
R3및 R4는 각각 독립적으로 선택되며, R5및 R6과 동일한 것으로 정의되며,
X는 수소, 하이드록시, 아미노, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택되며,
T는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택되며,
Q는 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 대칭 또는 비대칭 옥사디아졸릴, 대칭 또는 비대칭 티아디아졸릴, 대칭 또는 비대칭 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 디아제닐, 트리아제닐 또는 트리아졸로피라지닐그룹이고, 이들 각각은
i) 하이드록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디(C1-C6) 알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시; 및
ii) 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고, 하나 이상의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6알킬
로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
W는 수소, 산소, 질소, 황 또는 CR7R8이고, 여기에서 R7및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소, 선형 또는 분지형 C1-C6알킬이거나, R7과 R8은 함께 탄소원자수 3-7의 사이클릭 잔기를 나타내고,
Z는 수소, 하이드록시, 선형 또는 분지형 C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C3)알콕시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 NR9COR10이고, (여기에서 R9및 R10는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬이거나, R9과 R10는 함께 C3-7사이클로알킬 고리를 형성할 수 있거나,
Z는 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리디지닐, 피페리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 대칭 또는 비대칭 티아디아졸릴, 대칭 또는 비대칭 트리아졸릴, 대칭 또는 비대칭 옥사디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리미디닐, 디아제닐, 트리아제닐, 1,2,4-트리아졸론, 4,5-디하이드로이미다졸릴 또는 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐 그룹이고;
는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디 C1-C6알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소 사슬이고,
m은 0, 1, 2 또는 3이며,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
상기 화학식(I)의 바람직한 구현에서,
R5및 R6는 수소, 화학식(A)에 대해 상기 정의된 바와 같은 아릴, 화학식(A)에 대해 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-6알킬1, 아미노, -COOH, -O(C1-C6알킬1), -NH(C1-C6알킬1), -N(C1-C6알킬1)(C1-C6알킬1), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬1), -SO2N(C1-C6알킬1)(C1-C6알킬1), -N(C1-C6알킬1)CO(C1-C6알킬1), N(C1-C6알킬1)CO2(C1-C6알킬1), -NHSO2(C1-C6알킬1), -N(C1-C6알킬1)SO2(C1-C6알킬1), -SO2NHCO(C1-C6알킬1), -CONHSO2(C1-C6알킬1), -CONH(C1-C6알킬1), -CON(C1-C6알킬1)(C1-C6알킬1), -CO2(C1-C6알킬1), -CO(C1-C6알킬1) 및 -SO0-2(C1-C6알킬1)로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 C1-6알킬1은 각각 독립적으로 선택되며, 선형, 분지형 또는 사이클릭이고, 하나 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있고, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, -COOH, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)CO(C1-C4알킬),N(C1-C4알킬)CO2(C1-C4알킬)), -NHSO2(알킬), -N(C1-C4알킬)SO2(C1-C4알킬), -SO2NHCO(C1-C4알킬), -CONHSO2(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C4알킬), -CO2(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬) 및 -SO0-2(C1-C4알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
R3및 R4는 각각 독립적으로 선택되며, R5및 R6과 동일한 것으로 정의된다.
바람직하게는, R3, R4, R5및 R6는 독립적으로 수소, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-6알킬1, 아미노, -COOH, -O(C1-C6알킬), -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)CO2(C1-C6알킬)), -NHSO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -SO2NHCO(C1-C6알킬), -CONHSO2(C1-C6알킬), -CONH(C1-C6알킬), -CON(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CO2(C1-C6알킬), -CO(C1-C6알킬) 및 -SO0-2(C1-C6알킬)이고, 여기에서 C1-6알킬은 독립적으로 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, -COOH, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)CO(C1-C4알킬), N(C1-C4알킬)CO2(C1-C4알킬)), -NHSO2(알킬), -N(C1-C4알킬)SO2(C1-C4알킬), -SO2NHCO(C1-C4알킬), -CONHSO2(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C4알킬), -CO2(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬) 및 -SO0-2(C1-C4알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
보다 바람직하게는, R3, R4, R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-6알킬, 아미노, C1-6알콕시, 모노- 또는 디(C1-6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬이다.
일 구현에서, W는 단일 결합이고, m은 0이고, Z는 수소이다. 즉,이 수소를 나타낸다. 다르게는, 이것이 W가 수소이고, m이 0이고, Z이 부재되어 있는 화합물로서 고찰될 수 있다. 따라서, 이러한 구현에서, Q는 상기 정의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않으며, 또한 상기 정의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 탄소 사슬을 지니거나 지니지 않을 수 있다.
보다 바람직한 Ar 그룹은 페닐, 2-피리딜, 2-피라지닐 및 3- 또는 4-피라졸릴을 포함하며, 이들 각각은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노 또는 아미노(C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 일- 또는 이치환된다. 특히 바람직한 Ar그룹은 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸로 일치환되거나 치환되지 않은 것이다. 특정 바람직한 Ar 그룹은 2위치(결합 지점에 대해 오르쏘) C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸로 치환된 페닐, 및 1-위치에서 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필로 치환된 4-피라졸릴을 포함한다.
본 발명은 추가로 하기 화학식(II)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식(II)
상기 식에서,
변수 E, J, R1, R2, R3, R4, R5, R6, k, n, m, T, X, Q, W 및 Z는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 동일하다.
상기 화학식(II)의 화합물은
J가 CR5R6이고,
E가 -(CR1CR2)k-이고, 여기에서 -R1및 R2는 수소이고; k는 1 또는 2이고,
R3, R4, R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고,
X 및 T는 둘 모두 수소인 화합물(이후, 화학식(IIa)라 함)을 포함한다.
화학식(II)의 다른 화합물로는 J가 CR5R6이고, E가 -CR1CR2-이고, R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 수소이고, k가 1인 화합물(화학식(IIb)의 화합물)이 있다.
화학식(II)의 화합물의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식(IIc)의 화합물이다:
화학식(IIc)
상기 화학식(IIc)에서, 인다센 고리 구조의 4-위치에서 메틸 그룹의 형태는 (S) 입체화학구조를 나타낸다.
화학식(II)의 다른 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식(IId)의 화합물이다:
화학식(IId)
상기 화학식(IId)에서, 인다센 고리 구조의 4-위치에서 메틸그룹의 형태는 (R) 입체화학구조를 나타낸다.
화학식(IIc) 및 (IId)의 바람직한 화합물은가 Rp로 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고, 여기서 Rp는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 할로(C1-6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노 또는 아미노(C1-C6)알킬인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구현은 하기 화학식(III)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식(III)
상기 식에서,
변수 E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, k, n, m, T, X, Q, W 및 Z는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 동일하다.
상기 피리딜 고리의 2- 위치에서 변수 R3의 정의는 3-위치에서의 정의와는 무관하다.
화학식(III)의 특정 화합물로는 E가 -(CR1CR2)k-이고, k가 2이고, R1및 R2가수소인 화합물(화학식(IIIa)의 화합물)이 있다. 화학식(III)의 다른 화합물로는 E가 -(CR1CR2)k-이고, k가 2이고, R1및 R2가 수소이고, R3, R4, R5및 R6가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시,메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고, X 및 T가 둘 모두 수소인 화합물(화학식(IIIb)의 화합물)이 있다.
또한, 화학식(III)의 화합물 특히 하기 화학식(IIIc) 및 (IIId)의 화합물들이 포함된다:
화학식(IIIc) 화학식(IIId)
상기 식에서,
각각의 R3는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
상기 화학식(IIIc) 및 (IIId)의 바람직한 화합물은("Ar")이 Rp로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딜을 나타내고, Rp는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 할로(C1-6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노 또는 아미노(C1-C6)알킬인 화합물이다. 바람직하게는, 상기 화합물(IIIc) 및 (IIId)에서Ar은 각각이 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않으며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 2- 또는 3-피리딜을 나타낸다.
또한, 본 발명의 하기 화학식(IV)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식(IV)
상기 식에서,
변수 E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, k, n, m, T, X, Q, W 및 Z는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 동일하다.
화학식(IV)의 특정 화합물로는 E가 -(CR1CR2)k-이고, k가 2이고, R1및 R2가 수소인 화합물(화학식(IVa)의 화합물)이 있다. 화학식(IV)의 다른 화합물로는 E가 -(CR1CR2)k-이고, k가 2이고, R1및 R2가 수소이고, R3, R4, R5및 R6가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고, X 및 T가 둘 모두 수소인 화합물(화학식(IVb)의 화합물)이 있다.화학식(IV)의 화합물은 특히 E가 -(CR1CR2)k-이고, k가 2이고, R1, R2, R3, R4, R5및 R6가 모두 수소인 화합물(화학식(IVc)의 화합물)을 포함한다.
상기 화학식(IV) 및 (IVa)-(IVc)의 바람직한 화합물은("Ar")이 Rp로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 2-피라지닐, 또는 2-피리딜을 나타내고, Rp는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 할로(C1-6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노 또는 아미노(C1-C6)알킬인 화합물이다. 바람직하게는, 상기 화합물(IV)에서 Ar은 각각이 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않으며, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 2-피리딜, 또는 2-피라지닐을 나타낸다. 화학식(IV)에서 또 다른 바람직한 Ar 그룹은 1-위치에서 C1-C4알킬 그룹, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 그룹으로 치환된 3- 및 4-피라졸릴 그룹이다.
본 발명의 또 다른 구현은 하기 하기 화학식(V)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식(V)
상기 식에서,
변수 E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, k, n, m, T, X, Q, W 및 Z는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 동일하다.
보다 구체적인 구현에서, 본 발명은 E가 -(CR1CR2)k-이고, k가 2이고, R1및 R2가 수소인 화학식(V)의 화합물(화학식(Va)의 화합물)을 포함한다. 화학식(V)의 다른 화합물로는 E가 -(CR1CR2)k-이고, k가 2이고, R1및 R2가 수소이고, RA가 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아미노(C1-6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 페닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜 또는 피롤이고, R3, R4, R5및 R6가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고, X 및 T가 둘 모두 수소인 화합물(화학식(Vb)의 화합물)이 있다. 더욱 구체적인 구현에서, 본 발명은 E가 -(CR1CR2)k-이고, k가 2이고, R1, R2, R3, R4, R5및 R6가 모두 수소이고, RA가 메틸, 에틸 또는 피리딜인 화학식(V)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현은 하기 화학식(VI) 및 이의 약제학적으로 허용되는염을 포함한다:
화학식(VI)
상기 식에서,
변수 E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, k, n, m, T, X, Q, W 및 Z는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 동일하다.
화학식(VI)의 특정 화합물은 E가 -(CR1CR2)k-이고, k가 2이고, R1및 R2가 수소인 화합물(화학식(VIa)의 화합물)을 포함한다. 화학식(VI)의 다른 화합물은 E가 -(CR1CR2)k-이고, k가 2이고, R1및 R2가 수소이고, R4, R5및 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고, X 및 T가 둘 모두 수소인 화합물(화학식(VIb)의 화합물)이다. 본 발명의 특정 구현에서는 E가 -(CR1CR2)k-이고, k가 2이고, R1, R2, R5, R6, X 및 T가 모두 수소이고, RA가 메틸인 화학식(VI)의 화합물(화학식(VIc)의 화합물)을 포함한다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (VII)의 화합물 및 이것의약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
변수 E, R1, R2, RA, R4, R5, R6, k, n, m, T, X, Q, W 및 Z는 화학식 (I)에 대해서 정의한 바와 같다.
화학식 (VII)의 화합물에는, k가 2이고 R1및 R2가 수소인 화합물 [화학식 (VIIa)의 화합물]이 포함된다. 보다 구체적으로는, 본 발명에는, E가 -(CR1CR2)K-(여기서, k는 2이고, R1및 R2는 수소이다)이고; RA가 메틸, 에틸 또는 피리딜이며; R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며; X 및 T가 모두 수소인 화학식 (VII)의 화합물 [화학식 (VIIb)의 화합물]이 포함된다. 또한, 구체적으로 본 발명에는 E가 -(CR1CR2)K-(여기서, k는 2이고; R1, R2, R4, R5, R6, X 및 T가 모두 수소이며; RA가 메틸인 화학식 (VII)의 화합물 [화학식 (VIIc)의 화합물]이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물로서, 하기 화학식 (VIII)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다:
상기 식에서,
변수 E, R1, R2, R4, R5, R6, k, n, m, T, X, Q, W 및 Z는 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다.
화학식 (VIII)의 이러한 화합물에는, E가 -(CR1CR2)K-(여기서, k는 2이고, R1및 R2모두가 수소이다)인 화학식 (VIII)의 화합물 [화학식 (VIIIa)의 화합물]이 포함된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 k는 2이고, R1및 R2모두가 수소이고; R4, R5및 R6이 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며; X 및 T가 모두 수소인 화학식 (VIII)의 화합물 [화학식 (VIIIb)의 화합물]을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 E가 -(CR1CR2)K-(여기서, k는 2이고; R1, R2, R5, R6, X 및 T가 모두 수소이며; R4가 메틸인 화학식(VIII)의 화합물 [화학식 (VIIIc)의 화합물]을 제공한다.
화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), (IVc), (Va), (Vb), (Vc), (VIa), (VIb), (VIc), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc)의 각각에 대해서, 변수 n, m, Q, W 및 Z는 화학식 (I)에 대해서 정의한 바와 같다.
본 발명의 대안적인 구체예에는, (하기된) 화학식 (IX), 화학식 (X), 화학식 (XI) 및 화학식 (XII)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함되는데, 상기 화학식들에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, k, n, m, T, X, Q, W 및 Z는 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다:
화학식 (I)의 정의가 적용되지 않는 본 발명에 의해 제공된 그밖의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서,
Y는 질소이고, 그밖의 모든 변수는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 (B-1)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
"B-고리"는 질소, NRA, S 및 산소로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 고리이다. B-고리는 이러한 포화, 불포화 또는 방향족이다. 그밖의 모든 변수는 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같다.
바람직한 화학식 (B-1)의 화합물은 B-고리가 하기 화학식으로 표시되는 것들이다:
상기 식에서,
R5a는 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노(C1-C6)알킬아미노 또는디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
그밖의 바람직한 화학식 (B-1)의 화합물은 B-고리가 하기 화학식으로 표시되는 것들이다:
상기 식에서,
R5및 R6은 화학식 (A) 또는 화학식 (I)에 대해서 상기 정의된 바와 같고;
M은 NR' 또는 산소이고;
R5a및 R5b는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노 또는 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 또는 페닐, 피리딜, 페닐(C1-C6)알킬 또는 피리딜(C1-C6)알킬이며, 여기에서 각각의 페닐 및 피리딜은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 치환되지 않으며;
R'는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐,C1-C6할로알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 또는 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 또는
아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이며, 여기에서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않는다.
이러한 군의 보다 바람직한 화합물은, R5및 R6가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
M이 NR'[여기에서, R'는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 또는 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 또는
아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이며, 여기에서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 및 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
R5a및 R5b는 수소이다.
이러한 군의 그밖의 더욱 바람직한 화합물은,
X 및 T가 수소이고;
R3a및 각각의 R3이 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 또는
페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 또는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐 또는 이미다졸릴로 치환된 C1-C6알킬을 나타내는데, 여기에서 각각의 페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 이미다졸릴은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않는 것들이다.
이러한 군의 그밖의 더욱 바람직한 화합물은, R'가 수소, C1-C6알킬, 또는 페닐 또는 피리딜로 치환된 C1-C6알킬인데, 여기에서 각각의 페닐 또는 피리딜은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 것들이다.
이러한 군의 특히 바람직한 화합물은, R5및 R6이 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고; M이 산소이며; R5a및 R5b가 수소인 것들이다.
화학식 (B-1)에는, 하기 화학식 (XIII) 및 (XIV)가 포함되어 있다:
상기 식에서,
X, T, Q, n, W, m 및 Z는 화학식 (A) 또는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같고;
D는 질소 또는 CR3인데, 여기에서
R3a및 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노(C1-C6)알킬, 니트로(C1-C6)알킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;
R5a는 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 (XIII)의 구체적인 특징에 있어서, D는 CR3이다[이하, 이러한 화합물을 화학식 (XIII-a)의 화합물이라고 함]. 바람직한 화학식 (XIII-a)의 화합물에는, 각각의 R3가 수소이고, R5a및 T가 수소이며, X가 수소 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고, R3a가 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 할로(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 것들이 포함된다. 화학식 (XIII-a)에서 특히 바람직한 R3a그룹은 하이드록시이고, 더욱 바람직하게는 C1-C3알콕시이다.
화학식 (XIII)의 또 다른 구체적인 특징에 있어서, D는 질소이다 [이하, 이러한 화합물을 화학식 (XIII-b)의 화합물이라고 함]. 바람직한 화학식 (XIII-b)의 화합물에는, R3가 수소이고, R5a및 T가 수소이고, X가 수소 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고, R3a가 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 할로(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 것들이 포함된다.
바람직한 화학식 (XIII-a) 및 화학식 (XIII-b)의 화합물은,("Ar")이 페닐, 피라졸릴 또는 피리딜을 나타내는 것들로서, 이들 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노 또는 아미노(C1-C6)알킬인 Rp로 치환되거나 치환되지 않는 것들이다. 보다 바람직하게는, Ar은 3-피라졸릴 또는 4-피라졸릴, 또는 2-피리딜 또는 3-피리딜인데, 이들 각각은 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸로 바람직하게 치환되거나, 더욱 바람직하게는 치환되지 않는다. 특히 바람직한 Ar 그룹은 3-피라졸릴 및 2-피리딜이다.
바람직한 화학식 (XIII-a) 및 (XIII-b)의 화합물은, R5a가 수소인 것들이다.
그밖의 바람직한 화학식 (XIII-a) 및 (XIII-b)의 화합물은, R5a가 수소이고; X 및 T가 수소이며; R3a및 각각의 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬,시아노(C1-C6)알킬 또는 니트로(C1-C6)알킬, 또는
페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 또는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐또는 이미다졸릴로 치환된 C1-C6알킬을 나타내는 것들인데, 여기에서 각각의 페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 이미다졸릴은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않는다.
그밖의 바람직한 화학식 (XIII-a) 및 (XIII-b)의 화합물은, R5a가 수소이고; R3이 수소이고 R3a가 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노 또는 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노인 것들이다.
그밖의 바람직한 화학식 (XIII-a) 및 (XIII-b)의 화합물은, R5a가 수소이고; R3a가 수소, C1-C6알킬, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시인 것들이다.
상기한 바와 같이, 화학식 (B-1)의 화합물에는 하기 화학식 (XIV)이 포함된다:
상기 식에서,
X, T, Q, n, W, m 및 Z는 화학식 (A) 또는 화학식 (I)에 대해서 상기 정의한 바와 같고;
M은 NR' 또는 산소이고;
D는 질소 또는 CR3인데, 여기에서
R3a및 각각의 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노(C1-C6)알킬, 니트로(C1-C6)알킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;
R5a및 R5b는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노 또는 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 또는 페닐, 피리딜, 페닐(C1-C6)알킬 또는 피리딜(C1-C6)알킬인데, 여기에서 각각의 페닐 및 피리딜은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 치환되지 않으며;
R'는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬인데, 여기에서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 (XIV)의 구체적인 특징에 있어서, D가 CR3이다 [이하, 이러한 화합물을 화학식 (XIV-a)의 화합물이라고 함].
화학식 (XIV)의 또 다른 구체적인 특징에 있어서, D는 질소이다 [이하, 이러한 화합물을 화학식 (XIV-b)의 화합물이라고 함].
이러한 군의 바람직한 화합물은, R5및 R6이 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
M이 NR'(여기에서, R'는 수소, C1-C6알킬, C2-C7알카노일, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬인데, 여기에서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
R5a및 R5b는 수소인 것들이다.
그밖의 바람직한 이러한 군의 화학식 (XIV-a) 및 (XIV-b)의 화합물은,
X 및 T가 수소이고;
R3a및 각각의 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 또는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐 또는 이미다졸릴로 치환된 C1-C6알킬인 것들인데, 여기에서 각각의 페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 이미다졸릴은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않는다.
이러한 군의 그밖의 바람직한 화합물에는, 각각의 R3가 수소이고, R3a가 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 또는 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노인 것들이다.
이러한 군 내에 포함되는 그밖의 바람직한 화합물은, R3a가 수소, C1-C6알킬, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시인 것들이다.
이러한 군 내에 포함되는 그밖의 바람직한 화합물은, R5a및 R5b가 수소, C1-C6알킬, 또는 페닐 또는 피리딜로 치환된 C1-C6알킬인 것들인데, 여기에서 각각의 페닐 또는 피리딜은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되거나 치환되지 않는다.
이러한 군 내에 포함되는 그밖의 바람직한 화합물은, R5및 R6이 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고; M이 산소이고; R5a및 R5b가 수소인 것들이다.
이러한 군 내에 포함되는 더욱더 바람직한 화합물은,
X 및 T가 수소이고;
R3a및 각각의 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노(C1-C6)알킬 또는 니트로(C1-C6)알킬, 또는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 또는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐 또는 이미다졸릴로 치환된 C1-C6알킬을 나타내는 것들인데, 여기에서 각각의 페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 이미다졸릴은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않는다.
이러한 군 내에 포함되는 그밖의 바람직한 화합물은, 각각의 R3가 수소이고, R3a가 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 또는 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노인 것들이다.
이러한 군 내에 포함되는 그밖의 바람직한 화합물은, R3a가 수소, C1-C6알콕시, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시인 것들이다.
바람직한 (D가 CR3인) 화학식 (XIV-a)의 화합물에는, M이 NR'(여기에서, R'는 수소, C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C3알킬이다)이고, 각각의 R3가 수소이고, R5a, R5b및 T가 수소이고, X가 수소 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고, R5및 R6이 독립적으로 수소 또는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸이고, R3a가 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 할로(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 것들이 포함된다. 화학식 (XIV-a)의 바람직한 R3a그룹은 하이드록시 및 C1-C3알콕시이다. 특히 바람직한 R' 그룹은 상기한 바와 같다.
그밖의 바람직한 (D가 질소인) 화학식 (XIV-b)의 화합물에는, M이 NR'(여기에서, R'는 수소 또는 아세틸이다)이고, R3이 수소이고, R5a, R5b및 T가 수소이고, X가 수소 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고, R3a가 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 할로(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 것들이 포함된다.
바람직한 화학식 (XIV-a) 및 (XIV-b)의 화합물에는,("Ar")이 페닐, 피라졸릴 또는 피리딜을 나타내는 것들인데, 이들각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노 또는 아미노(C1-C6)알킬인 Rp로 치환되거나 치환되지 않는다. 보다 바람직하게는, Ar은 3-피라졸릴 또는 4-피라졸릴, 또는 2-피리딜 또는 3-피리딜인데, 이들 각각은 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸로 바람직하게 치환되거나, 더욱 바람직하게는 치환되지 않는다. 특히 바람직한 Ar 그룹은 3-피라졸릴 및 2-피리딜이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 중간체가 본 발명에 의해 추가로 제공된다. 따라서, 본 발명에는 하기 화학식 (XV)의 화합물이 포함된다:
상기 식에서,
A-고리, Y, V, E, R5, R6, X 및 T는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같고;
RB는 에스테르 형성 그룹, 예를 들어 C1-C6알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬 등이다.
바람직한 RB그룹은 수소, 메틸, 에틸 및 벤질이다.
화학식 (XV)의 구체적인 화합물에는, U가 질소, NRA, S 또는 O이고; V가 질소, 탄소 또는 CH이고; Y가 탄소 또는 CH인 것들이 포함된다.
바람직한 화학식 (XV)의 화합물에는, A-고리가 하기 화학식의 화합물을 나타내는 것들이다:
화학식 (XV)에 대한 바람직한 RA, R3및 R4그룹은 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시이다.
바람직한 화학식 (XV)의 화합물은, 하기 화학식 (XVI) 및 (XVII)의 것들이 포함된다:
상기 식에서,
R4는 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며;
RA는 수소, 메틸, 에틸 및 페닐로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이다.
본 발명에는 하기 화학식 (I-1), (I-2), (I-3), (I-4) 및 (I-5)가 포함된다:
(상기 식에서,
A는 산소 또는 황이고;
E, R5, R6및 T는 화학식 (I) 및 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같고;
RB는 에스테르 형성 그룹, 예를 들어 C1-C6알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬 등이며, 바람직한 RB그룹은 수소, 메틸, 에틸 및 벤질이다.)
(상기 식에서,
B는 -SCH3또는 -NH(CH2)CH(OCH3)2이며;
RB는 수소, 메틸, 에틸 및 벤질로부터 선택된다.)
(상기 식에서,
E, R5, R6및 T는 화학식 (I) 및 화학식 (A)에 대해서 정의된 바와 같고;
R3및 R4는 독립적으로 R5및 R6과 동일한 정의를 지니며;
RB는 수소, 메틸, 에틸 및 벤질로부터 선택된다.)
(상기 식에서,
E, X, R5, R6및 T는 화학식 (I) 및 화학식 (A)에 대해서 정의된 바와 같고;
RB는 수소, 메틸, 에틸 및 벤질로부터 선택된다.)
(상기 식에서,
E, R5, R6및 T는 화학식 (I) 및 화학식 (A)에 대해서 정의된 바와 같고;
R3은 R5및 R6과 동일하게 정의되며;
RB는 수소, 메틸, 에틸 및 벤질로부터 선택되며;
RC는 각각 독립적으로 t-부톡시카보닐, 페닐, 페닐설포닐, C1-C6알킬설포닐 및 에틸카바모일로부터 선택된다.)
(하기) "화합물의 제조방법" 부분에서 제공된 각각의 합성식은 아미드를 형성시키는 위한 에스테르 화합물의 반응에 관한 것이다. 예를 들어, 반응식 1의 단계 11을 참조하라. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 (XX)의 에스테르 중간체를 제공한다:
상기 식에서,
E 및 J는 화학식 (A) 및 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 및 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬, 알콕시로부터 선택되며, k는 0, 1, 2 또는 3이고;
그룹을 "A-고리"라고 하는데, 이것은 1개 이상의 질소, 산소 또는 황원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 포화, 불포화 또는 방향족의 헤테로사이클릭 고리를 나타내는데, 여기에서결합은 단일, 이중 또는 방향족 결합이고;
V는 질소, 탄소 또는 CH이고;
Y는 탄소 또는 CH이고;
R5및 R6은 함께 결합하여 카보닐 그룹을 형성할 수 있거나;
R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 알킬1, 아미노, -COOH, -O(알킬1), -SO2NH2, -SO2NH(알킬1), -SO2N(알킬1)(알킬1), -N(알킬1)CO((알킬1), N(알킬1)CO2(알킬1), -NHSO2(알킬1), -N(알킬1)SO2(알킬1), -SO2NHCO(알킬1), -CONHSO2(알킬1), -CONH(알킬1), -CON(알킬1)(알킬1), -CO2(알킬1), -CO(알킬1), -SO0-2(알킬1), 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 아릴, 및 3 내지 8원의 1 내지 3개의 고리를 가지며 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되는데,
여기에서, 알킬1은 각각 독립적으로 선택되고, 선형, 분지형 또는 고리형이며, 1개 또는 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, -COOH, -SO2NH2, -SO2NH(알킬), -SO2N(알킬)(알킬), -N(알킬)CO(알킬), N(알킬)CO2(알킬), -NHSO2(알킬), -N(알킬)SO2(알킬), -SO2NHCO(알킬), -CONHSO2(알킬), -CONH(알킬), -CON(알킬)(알킬), -CO2(알킬), -CO(알킬), -SO0-2(알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
X는 수소, 하이드록시, 아미노, 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
T는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
RB는 수소, 메틸, 에틸 및 벤질로부터 선택된다.
바람직한 화학식 (XX)의 화합물에는, E가 -(CR1R2)k-, -CR1=CR2-, -N=CR1- 또는 -NR'-(CR1R2)k-인 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 것은, -(CR1R2)k-, -N=CR1- 및 -NR'-(CR1R2)k-이다.
그밖의 더욱 바람직한 화학식 (XX)의 화합물에는 J가 -(CR5R6)d-(여기에서, d는 1이다)인 것들이다.
더욱 바람직한 화학식 (XX)의 화합물은, E가 -N=CR1-이고 d가 0이거나, -NR'-(CR1R2)k-이고 d가 0이고 k가 1인 것들이다.
바람직한 화학식 (XX)의 화합물에는,
E 및 J가 화학식 (A) 및 화학식 (I)에 대해서 정의된 바와 같고;
R1및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 할로알킬, 모노아미노(C1-6)알킬 또는 디아미노(C1-6)알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 C1-6알콕시로부터 선택되며, k가 0, 1,2 또는 3이고;
그룹 또는 " A-고리"는의 그룹인데, 이것은 1개 이상의 질소, 산소 또는 황원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족의 헤테로사이클릭 고리이며, 여기에서결합은 단일, 이중 또는 방향족 결합일 수 있고;
U는 질소, NRA, S 또는 O이고;
V는 질소, 탄소 또는 CH이고;
Y는 탄소 또는 CH이고;
상기 포화, 불포화 또는 방향족의 헤테로사이클릭 고리는, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리디지닐, 피페리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 대칭되거나 대칭되지 않은 트리아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 디아제닐, 트리아제닐, 1, 2, 4-트리아졸론, 4,5-디하이드로이미다졸릴 및 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐로부터 선택되는데, 이들 각각은 임의의 치환가능한 질소 위치에서 RA로 치환되거나 치환되지 않고, 임의의 치환가능한 탄소 위치에서 R3및 R4에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 여기에서 RA는 수소, C1-6알킬1, 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 아릴, 및 3 내지 8원의 1 내지 3개의 고리를 가지며 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴그룹으로부터 선택되며;
R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-6알킬1, 아미노, -COOH, -O(C1-6알킬1), -NH(C1-6알킬1)-, -N(C1-6알킬1)(C1-6알킬1), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6알킬1), -SO2N(C1-6알킬1)(C1-6알킬1), -N(C1-6알킬1)CO(C1-6알킬1), N(C1-6알킬1)CO2(C1-6알킬1), -NHSO2(C1-6알킬1), -N(C1-6알킬1)SO2(C1-6알킬1), -SO2NHCO(C1-6알킬1), -CONHSO2(C1-6알킬1), -CONH(C1-6알킬1), -CON(C1-6알킬1)(C1-6알킬1), -CO2(C1-6알킬1), -CO(C1-6알킬1), -SO0-2(C1-6알킬1)로부터 선택되는데,
여기에서, C1-6알킬1은 각각 독립적으로 선택되고, 선형, 분지형 또는 고리형이며, 1개 또는 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, -COOH, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4알킬), -SO2N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)CO(C1-4알킬), N(C1-4알킬)CO2(C1-4알킬), -NHSO2(알킬), -N(C1-4알킬)SO2(C1-4알킬), -SO2NHCO(C1-4알킬), -CONHSO2(C1-4알킬), -CONH(C1-4알킬), -CON(C1-4알킬)(C1-4알킬), -CO2(C1-4알킬), -CO(C1-4알킬) 및 -SO0-2(C1-4알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 선택되고, 이들은 R5및 R6과 동일하게 정의되고;
X는 수소, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택되고;
T는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고;
RB는 수소, 메틸, 에틸 및 벤질로부터 선택된다.
이러한 화합물을 화학식 (XXa)의 화합물이라고 지칭할 것이다.
본 발명의 에스테르 중간체는 그밖의 차이점이 존재할 수 있다고 하더라도 존재하는 "A-고리"의 유형에 있어서 주로 상이하다. 본 발명에 의해 제공되는 중간체의 일 군은 하기 화학식 (XXI)로 표시된다:
상기 식에서,
J, E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, J, E, k, X, T 및 RB는 화학식 (XXa)에 대해 정의된 바와 같다. 바람직한 화학식 (XXI)의 중간체는, RB가 화학식 (XXa)에 대해 정의된 바와 같고; E가 -(CR1R2)k-이고 k가 1 또는 2이며; R1및 R2가 모두 수소이고; R3, R4, R5및 R6이 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 화합물이다 [이하, 이것을 화학식 (XXIa)의 화합물이라고 함].
본 발명은 하기 화학식 (XXII)의 화합물과 같은 피리딜 "A-고리"를 갖는 에스테르 중간체를 제공한다:
상기 식에서,
R3은 각각 독립적으로 선택되고, 이는 화학식 (XXa)에 대해서 정의된 바와 같으며,
R1, R2, R3, R5, R6, E, J, k, X, T 및 RB도 화학식 (XXa)에 대해 정의된 바와 같다.
특히, 본 발명은 화학식 (XXII)의 화합물을 제공하는데, 상기 화합물에서
RB는 화학식 (XXa)에 대해서 정의된 바와 같고; E는 -(CR1R2)k-이고; R1, R2, R3, R5, R6, X 및 T는 모두 수소이고; R3은 "A-고리" 피리딜 그룹의 3-위치 및 4-위치에서의 수소이며, 이는 이러한 "A-고리" 피리딜 그룹의 2-위치에서의 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다 [이하, 이것을 화학식 (XXIIa)의 화합물이라고 함].
E가 -(CR1R2)k-이고; RB가 화학식 (XXa)에 대해 정의된 바와 같고; R1, R2, R3, R5, R6, X 및 T는 모두 수소이고; R3은 "A-고리" 피리딜 그룹의 2-위치 및 4-위치에서의 수소이며 이는 이러한 "A-고리" 피리딜 그룹의 3-위치에서의 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다 [이하, 이것을 화학식 (XXIIb)의 화합물이라고 함].
본 발명은 피리미디닐 "A-고리"를 갖는 하기 화학식 (ⅩⅩⅢ)의 중간물질을 제공한다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, E, k, X, T 및 RB는 화학식 ⅩⅩa에 정의된 바와 같다.
화학식 ⅩⅩⅢ의 바람직한 화합물은 E가 -(CR1R2)k-이고; k는 2이고; R1, R2,R3, R5, R6, X 및 T는 모두 수소이고; RB는 화학식 XXa에서 정의된 바와 같으며; R4는 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 화합물(이후에서는 화학식 ⅩⅩⅢa의 화합물)을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 "A-고리"가 피롤인 하기 화학식 ⅩⅩⅣ의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, RA, R1, R2, R4, R5, R6, E, k, X, T 및 RB는 화학식 ⅩⅩa에 정의된 바와 같다.
화학식 ⅩⅩⅣ의 바람직한 화합물은 E가 -(CR1R2)k-이고; k는 2이고; RA는 수소, 메틸, 에틸 및 페닐로부터 선택되고; RB는 화학식 XXa에서 정의된 바와 같으며; R1, R2, R4, R5, R6, X 및 T는 모두 수소인 화합물(이후에서는 화학식 ⅩⅩⅣa의 화합물)을 포함한다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 ⅩⅩⅤ의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, RA, R1, R2, R3, R4, R5, R6, E, k, X, T 및 RB는 화학식 ⅩⅩa에 정의된 바와 같다. 또한, 화학식 ⅩⅩⅤ의 화합물로서 E가 -(CR1R2)k-이고; k는 2이고; RA, R1, R2, R4, R5, R6, k, X 및 T는 모두 수소이고; RB는 화학식 XXa에서 정의된 바와 같으며; R4는 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 화합물(이후에서는 화학식 ⅩⅩⅤa의 화합물)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 티아졸 "A-고리"를 갖는 화학식 XXⅥ의 에스테르 중간물질을 제공한다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, R6, E, k, X, T 및 RB는 화학식 ⅩⅩa에 정의된바와 같다. 바람직하게는, 이러한 부류의 화합물은 E가 -(CR1R2)k-이고; k는 2이고; R1, R2, R5, R6, X 및 T는 수소이고; RB는 화학식 XXa에서 정의된 바와 같으며; R3은 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 화합물(이후에서는 화학식 ⅩⅩⅥa의 화합물)이다.
본 발명의 중간물질의 또 다른 부류는 이속사졸 "A-고리"를 갖는 화학식 ⅩⅩⅦ의 화합물이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, R6, E, k, X, T 및 RB는 화학식 ⅩⅩa에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 이러한 부류의 화합물은 E가 -(CR1R2)k-이고; k는 2이고; R1, R2, R5, R6, X 및 T는 수소이고; RB는 화학식 XXa에서 정의된 바와 같으며; R3은 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 화합물(이후에서는 화학식 ⅩⅩⅦa의 화합물)이다.
본 발명의 화합물을 생성시키는데 사용된 많은 합성 단계에서, 신규한 보호된 중간물질이 사용된다. 이러한 보호된 중간물질은 이미다졸 "A-고리"를 갖는 본발명의 화합물의 합성에 유용한 화학식 ⅩⅩⅩ의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, A는 산소 또는 황이고; J, E, k, R1, R2, R5, R6, RB및 T는 화학식 ⅩⅩa에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, E는 -(CR1R2)k-이고, d는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1이다.
이미다졸 "A-고리"를 갖는 본 발명의 합성에 유용한 또 다른 부류의 보호된 중간물질은 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅠ의 화합물이다:
상기 식에서, B는 -SCH3또는 -NH(CH2)CH(OCH3)2이고, J, E, k, R1, R2, R5, R6, RB및 T는 화학식 ⅩⅩa에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, E는 -(CR1R2)k-이고, d는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1이다.
또한, 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅡ의 화합물이 제공된다:
상기 식에서, 화학식 ⅩⅩⅩⅡ의 화합물에 존재하는 모든 가변기는 화학식 ⅩⅩa에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, E는 -(CR1R2)k-이고, d는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1이다.
본 발명에 의해 제공된 기타 부류의 신규한 중간물질은 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅢ의 화합물과 같은 BOC 및 TMS 보호기(또는 이러한 기와 유사체)를 갖는 중간물질이다:
상기 식에서, Rc는 t-부톡시카보닐, 페닐, 알킬설포닐 및 에틸카르바모일로부터 선택되고; Rz는 수소 또는 브로모이고; J, E, k, RB, R1, R2, R5, R6및 T는 화학식 ⅩⅩa의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
바람직하게는, E는 -(CR1R2)k-이고, d는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1이다.
하기 화학식 ⅩⅩⅩⅣ의 화합물이 추가로 제공된다:
Rc는 t-부톡시카보닐, 페닐, 페닐설포닐, 알킬설포닐 및 에틸카르바모일로부터 선택되고; RD는 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴로부터 선택되며; J, E, k, RB, R1, R2, R5, R6및 T는 화학식 ⅩⅩa에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, E는 -(CR1R2)k-이고, d는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅤ의 화합물을 중간물질로서 제공한다:
상기 식에서, E, J, k, RB, R1, R2, R5, R6, X 및 T는 화학식 ⅩⅩa에서 정의된 바와 같다. 화학식 ⅩⅩⅩⅤ에서, E는 바람직하게는, -(CR1R2)k-이고, d는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1이다.
최종적으로, 본 발명은 중간물질로서 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅥ의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, Rc는 t-부톡시카보닐, 페닐, 페닐설포닐, 알킬설포닐 및 에틸카르바모일로부터 각각의 상황에서 독립적으로 선택되고, 모든 다른 가변기는 화학식 ⅩⅩa의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
ⅩⅩⅩⅥ의 바람직한 화합물에서, 바람직하게는, E는 -(CR1R2)k-이고, d는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1이다.
본 발명은 헤테로사이클릭 화합물 예컨대, 5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센, 3-티아-1,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산, 4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산, 3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-9-카복실산, 1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산, 1,3,7-트리아아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 페닐 아미드 및 관련된 화합물에 관한 것이며, 이들은 고친화도로 사람 GABAA수용체를 포함하는 GABAA수용체의 벤조디아제핀 부위에 결합한다. 또한, 본 발명은 사람 GABAA수용체를 포함하는 GABAA수용체의 벤조디아제핀 부위에 높은 선택도로 결합하는 화합물을 포함한다. 특정 이론에 결부시키지 않고서도, 화학식 Ⅰ의 화합물과 벤조디아제핀 부위의 상호작용으로 이러한 화합물의 약제학적 효용성을 도출시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
본 발명은 추가로 CNS 질환의 증상을 변화시키기에 충분한 양의 본 발명의 화합물로 이러한 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법을 포함한다. α2β3γ2및 α3β3γ2수용체 서브타입에서 작용제로서 작용하는 본 발명의 화합물은 불안 장애 예컨대, 공황장애, 강박장애 및 범불안 장애; 외상후 스트레스 및 급성 스트레스 장애를 포함하는 스트레스 장애의 치료에 유용하다. α2β3γ2및 α3β3β2수용체 서브타입에서 작용제로서 작용하는 본 발명의 화합물은 또한, 우울증 또는 양극성 장애의 치료 및 수면 장애의 치료에 유용하다. α5β3γ2수용체 서브타입 및 α1β2γ2및 α5β3γ2수용체 서브타입에서 인버스 작용제로서 작용하는 본 발명의 화합물은 다운증후군으로부터 초래된 장애를 포함하는 인지기능 장애, 신경퇴행성 질환 예컨대, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 및 뇌졸증 관련 치매의 치료에 유용하다. α1β2γ2수용체 서브타입에서 작용제로서 작용하는 본 발명의 화합물은 경련성 장애 예컨대, 간질을 치료하는데 유용하다. 벤조디아제핀 부위에서 길항제로서 작용하는 화합물은 벤조디아제핀 남용의 영향을 역행시키고, 약물 및 알코올 중독을 치료하는데 유용하다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 질환 및/또는 질병은 하기 질병/질환을 포함한다:
우울증, 예를 들어, 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 양극성 장애의 우울 상태.
불안, 예를 들어, 범불안 장애(GAD), 광장공포증, 공황 장애, +/- 광장공포증, 사회공포증, 특이적 공포증, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애(OCD), 기분부전장애, 기분 및 불안의 교란으로 인한 조절장애, 격리불안장애, 예기불안 급성 스트레스 장애, 조절 장애, 순환성 기분장애.
수면 장애, 예를 들어, 원발성 불면증, 일주기 수면장애, 수면장애 NOS, 초수면, 악몽장애, 수면공포 장애, 우울증 및/또는 불안장애 또는 기타 정신 장애에 대한 이차 수면장애, 물질 유도된 수면장애.
인지 장애, 예를 들어, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 최소인지장애(MCI), 노화와 관련된 인지력 감퇴(ARCD), 발작, 외상성 뇌손상, AIDS 관련된 치매, 및 우울증, 불안장애 또는 정신이상과 관련된 치매.
주의력 결핍 장애, 예를 들어, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD).
또한, 본 발명은 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 약제 조성물은 GABAA수용체조절에 대해 반응 장애, 예를 들어, GABAA수용체 조절에 의한 불안장애, 우울증, 수면 장애 또는 인지 장애를 치료하기 위한 포장된 약제 조성물을 포함한다. 포장된 약제 조성물에는, 상기한 것과 같은 치료학적인 유효량의 1종 이상의 GABAA수용체 조절물질을 보유하는 용기, 및 환자의 GABAA수용체 조절에 대한 반응 장애를 치료하는데 사용될, 함유된 GABAA수용체 리간드의 사용을 지시하는 처방(예를 들어, 라벨링)이 포함된다.
별도의 일면에서, 본 발명은 기타 CNS 활성 화합물의 작용을 증강시키는 방법을 제공하는데, 이 방법에는 유효량의 본 발명의 화합물을 또 다른 CNS 활성 화합물과 조합시켜 투여하는 것이 포함되어 있다. 이러한 CNS 활성 화합물에는 불안 장애에 대한 세로토닌 수용체(예를 들어, 5-HT1A) 작용제 및 길항제; 불안 장애 및 우울증에 대한 뉴로키닌 수용체 길항제 또는 코르티코트로핀 방출 인자 수용체(CRF1) 길항제; 수면 장애에 대한 멜라토닌 수용체 작용제; 및 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애에 대한 니코틴성 작용제, 무스카린성 제제, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및 도파민 수용체 작용제가 있지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 특히, 본 발명은 유효량의 본 발명의 GABA 작용제 화합물을 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 조합시켜 투여함으로써, 선택적인 SSRI의 항우울증 활성의 효력을 증강시키는 방법을 제공한다.
문헌[Da-Rocha, et al., J. Psychopharmacology(1997) 11(3) 211~218;Smith, et al., Am. J. Psychiatry(1998) 155(10) 1339~45; or Le, et al., Alcohol and Alcoholism(1996) 31 Suppl. 127~132]에 기재된 것과 유사한 방식으로, 조합 투여할 수 있다. 또한, 니코틴성 작용제, 무스카린성 작용제 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제와 조합시켜 GABAA수용체 리간드 3-(5-메틸이속사졸-3-일)-6-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일) 메틸옥시-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]프탈진을 사용하는 것에 대한 논의가, PCT 국제 공보 제 WO 99/47142, WO 99/47171 및 WO 99/47131호에 각각 기재되어 있다. 또한, SRI와 GABAA수용체군, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진을 사용하는 것에 대한 논의가 PCT 국제 공보 제 WO 99/37303호에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 Ro 15-1788과 같은 벤조디아제핀 화합물을, GABAA수용체에 결합시키는 것을 억제시키는 방법으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물을 GABAA수용체를 발현하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 상기 화합물은 시험관내에서 GABAA수용체에 벤조디아제핀이 결합되는 것을 억제시키는데 충분한 농도로 존재한다. 본 방법은, 생체내에서, 예를 들어 시험관내에서 GABAA수용체에 벤조디아제핀 화합물이 결합하는 것을 억제하는데 충분한 양의 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물을 투여한 환자에서, GABAA수용체에 벤조디아제핀 화합물이 결합하는 것을 억제하는 것을 포함한다. 일구체예에서, 상기 방법을 벤조디아제핀 약물 과량 복용을 치료하는데 유용하다. 벤조디아제핀 화합물이 GABAA수용체에 결합하는 것을 억제하기에 충분한 화합물의 양은 GABAA수용체 결합 분석 예컨대, 실시예 24에 설명된 분석법을 통해 용이하게 결정될 수 있다. 시험관내 결합을 측정하는데 사용된 GABAA수용체는 다양한 종류의 공급원, 예를 들어 랫트의 외피 시료 또는 클로닝된 사람 GABAA수용체를 발현하는 세포로부터 수득할 수 있다.
본 발명은, 또한 신호-변환 활성, 상세하게는 GABAA수용체의 클로라이드 이온 컨덕턴스를 변경시키는 방법에 관한 것으로서, 이 방법에는 그러한 수용체를 발현하는 세포를 유효량의 본 발명의 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. 본 방법은, 예를 들어 시험관내에서 GABAA수용체의 신호-변환 활성을 전환시키는데 충분한 양의 화학식(I)의 화합물을 투여한 환자의 경우에, 생체내에서의 GABAA수용체의 신호-변환 활성을 변경시키는 것을 포함한다. GABAA수용체의 신호-변환 활성을 변경시키기에 충분한 화합물의 양은, 실시예 25에 기재된 분석법과 같은 GABAA수용체 신호 변환 분석법을 통해 결정될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 GABAA수용체 리간드 및 표지된 이것의 유도체는, 또한 GABAA수용체에 결합하는 잠재적인 약제의 성능을 측정하는데 있어서 표준물질 및 시약으로서 유용하다.
본 발명에 의해 제공된 GABAA수용체 리간드의 표지된 유도체는, 또한 양자방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT)용 방사선 추적물질로서 유용하다.
정의
본 발명의 화합물이 비대칭 중심을 갖는다면, 본 발명은 모든 종류의 입체이성질체, 광학 이성질체 및 이것의 혼합물을 포함한다.
또한, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물은 Z- 및 E-형태로 발생할 수 있다; 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다.
임의의 가변기(예를 들어, C1-6알킬, R1, R2, R5및 R6)가 화학식내에 한번 이상 출현할 수 있는 경우, 각 경우에 이것의 정의는 모든 기타 경우에서의 그것의 정의와는 무관하다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 및 "Cy-x알킬"은 탄소수가 일반적으로 6 또는 8개 이하인 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 의미하며, Cy-x알킬에 있어서는, 탄소 원자수가 특정된 예를 들어, C1-6알킬은 탄소 원자수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸이 있다. 바람직한 C1-8알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 사이클로펜틸이 있다.
본원에 사용된 용어 "알카노일"은 카보닐 다리 결합을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴이 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 다리 결합을 통해 부착된 상기에 정의된 바와 같은 알킬 그룹으로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시가 있다.
"알케닐"이란 용어는, 쇄를 따라 임의의 안정한 부분에 존재할 수 있는 1개 이상의 불포화된 탄소-탄소 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소쇄를 포함하는 것을 의미하는데, 예로는 에테닐 및 프로페닐이 있다.
"알키닐"이란 용어는, 에티닐 및 프로피닐과 같은, 쇄를 따라 임의의 안정된 부분에 존재할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소쇄를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카보사이클릭 그룹"는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 방향족 카보사이클릭 고리계 및 사이클로알킬고리계를 의미한다.
"아릴"은 고리 구조에서 단지 탄소 원자만을 함유하는 방향족기를 나타낼 때 사용된다. 따라서, 용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 방향족 탄화수소 고리계를 의미한다. 방향족 고리는 임의적으로 접합되거나, 그렇지 않으면 기타 방향족 탄화수소 고리 또는 비방향족 탄화수소 고리에 결합될 수 있다. 아릴 그룹의 예로는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 인다닐 및 비페닐이 있다. 아릴 그룹의 바람직한 예로는, 페닐 및 나프틸이 있다. 본 발명의 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 본원에 제공된 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 그룹으로 치환된다. 따라서, 이러한 아릴 그룹은 예를 들어, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 예를 들어, C3-C7사이클로알킬과 같이 특정 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 고리 그룹을 의미하며, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 있다. 특정 상황에서, 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 것이며, 하나 이상의 치환기 예컨대, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있다. 불포화되지 않은 본원의 사이클로알킬 그룹은 포화된 사이클로알킬 그룹을 의미하는 반면, 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖지만 방향족은 아닌 사이클로알킬 그룹은 불포화되거나 부분적으로 불포화된 것을 의미한다.
"사이클로알킬알킬"은 알킬 그룹에 부착된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 일반적으로, 사이클로알킬 그룹은 3-7 탄소 원자를 함유하며, 알킬 부분은 1-8, 더욱 바람직하게는 1-6 탄소 원자를 함유할 것이다. 이러한 사이클로알킬알킬 그룹은 C3-C7사이클로알킬(C1-C6)알킬 그룹으로서 확인된다. 이러한 그룹의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헥실메틸이 있다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환되고, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 선형의 포화된 지방족 탄화수소기를 포함한다(예를 들어, -CvFw, 여기서, v=1 내지 3, w=1 내지 (2v+1)). 할로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 및 펜타클로로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 할로알킬 그룹은 할로(C1-C6)알킬 그룹; 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸, 퍼플루오로프로필 및 디플루오로메틸이다.
본원에 사용된 바와 같은 "할로알콕시"는 산소 다리 결합을 통해 모 그룹에 부착된 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 할로알콕시 그룹은 할로(C1-C6)알콕시 그룹이다. 할로알콕시 그룹의 예로는 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,3-트리플루오로프로폭시 및 퍼플루오로이소프로폭시가 있다.
본원에 사용된 바와 같은 그룹은 단일 또는 이중 결합에 의해 V와 Y가 결합되었음을 의미한다. 유사하게는, 그룹및는 각각 U와 Y및 V와 Y를 결합시키는 단일 또는 이중 결합을 의미한다. 특정 구체예에서, 이러한 그룹들은 이중 결합이며, 방향족 그룹을 발생시킨다.
용어 "헤테로사이클로알카논"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며, 하나 이상의 옥소기를 갖는, 즉 카보닐기를 함유하는 4-, 5-, 6- 및 7-원 고리계이다. 이러한 헤테로사이클로알카논기는 선택적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 등으로 치환된다. 예를 들어,
를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릭 그룹" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 불포화(방향족)되며, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로 구성되며, 벤젠 고리에 접합된 상기 정의된 헤테로사이클릭고리중에 비사이클릭 그룹을 포함하는, 안정적인 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 또는 7- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 특이적으로 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 나타내는데 사용된다.
헤테로사이클릭 고리는 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹에 부착되어 안정적인 구조를 유도할 수 있다. 본원에 설명된 헤테로사이클릭고리는 생성된 화합물이 안정적인 경우, 탄소 또는 질소 원자상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클에서 질소는 선택적으로 4기로 될 수 있다. 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로 원자는 서로 근접하게 위치하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "방향족 헤테로사이클릭계"는 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성된 안정직인 5 내지 7-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 또는 7 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 방향족 헤테로사이클의 S 및 O의 총 수가 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다.
헤테로사이클의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티오졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 일돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 몰폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페나트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이 옥소로 치환되는 경우, 생성된 그룹은 이중 결합에 의해 계내에서 고리에 결합된 산소 원자를 가질 것이다. 이러한 옥소 치환된 계의 예로는 2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일 및 2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일 그룹이 있다. 이러한 그룹은 하기 화학식을 갖는다:
이러한 그룹은 고리 탄소 원자 또는 고리 질소가 본원에 설명된 바와 같은 다양한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "할로겐"이라는 것은, 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 의미한다.
비독성의 "약제학적으로 허용되는 염"에는, 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산 및 질산과 같은 무기산의 염, 또는 말산, 말레인산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 시트르산, 아세트산, 락트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 2-하이드록시에틸설폰산, 살리실산 및 스테아르산과 같은 유기산의 염이 있지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 마찬가지로, 약제학적으로 허용되는 양이온에는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄이 있지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 전구 약물을 포함한다.
약제 조성물
당업자는 화학식(I)에 의해서 포함된 화합물의 비독성의 약제학적으로 허용되는 전구 약물을 제조하는데 사용할 수 있는, 다양한 합성 방법론을 인지하고 있을 것이다. 당업자는, 물, 에탄올, 광물유, 식물성유 및 디메틸술폭시드와 같은, 본 발명의 화합물의 용매 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는, 다양한 비독성의 약제학적으로 허용되는 용매를 인지하고 있을 것이다.
화학식(I)의 화합물은, 종래의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위체 제형으로 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로, 흡입제 또는 스프레이에 의해서, 또는 직장으로 투여할 수 있다. 환제, 캡슐, 엘릭서(elixir), 시럽, 로젠지(lozenge), 구내정제 등의 형태로서의 경구투여가 특히 바람직하다. 본원에 사용된 "비경구"란 용어는, 피하 주사, 피내 주사, 혈관내(예를 들어, 정맥내) 주사, 근육내 주사, 척수 주사, 경막내 주사 등, 또는 주입 기술을 포함한다. 또한, 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 제형이 제공된다. 화학식(I)의 1개 이상의 화합물은, 1개 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제, 필요에 따라 목적하는 기타 활성물질과 함께 사용할 수 있다. 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물은 예를 들어, 정제, 구내정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 그래뉼, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서와 같은 경구용으로서 적합한 형태일 수 있다.
경구용 조성물은 약제 조성물 및 이러한 조성물을 제조하기 위해 본 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조할 수 있는 경구용 조성물은, 약제 엘리건트(elegant) 및 기호제(palatable preparation)를 제공하기 위해서, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는, 정제를 제조하기에 적당한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제에는, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 예를 들어 옥수수 전분 또는 알기닌산과 같은 응집제 및 붕해제; 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탤크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 미코팅되거나, 위장관에서의 붕해 및흡수를 지연시켜서 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해서, 공지된 방법으로 코팅시킬 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다.
또한, 경구용 제형은, 활성 물질이 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카롤린과 같은 불활성의 고체 희석제와 혼합되는 경질의 젤라틴 캡슐, 또는 활성 물질이 물 또는 예를 들어 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 같은 유성 매질과 혼합되는 연질의 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은, 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 부형제와의 혼합물로 활성물질을 함유한다. 이러한 부형제로는, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드로프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아와 같은 현탁제; 및 예를 들어 레시틴과 같은 자연 발생적인 포스파티드, 또는 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 지방산과 알킬렌 옥시드와의 축합생성물, 또는 예를 들어 헵타데카에틸레녹시에탄올과 같은 장쇄의 지방족 알코올과 에틸렌 옥시드와의 축합생성물, 또는 지방산과 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 또는 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합생성물과 같은 분산 또는 습윤화제일 수 있다. 상기 수성 현탁액은 또한 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 1종 이상의 방부제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 수크로오스 또는 사카린과 같은1종 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유와 같은 식물성유, 또는 액상 파라핀과 같은 광물성유에 활성 성분을 헌탁시킴으로써 제형될 수 있다. 이 유성 현탁액은, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 상기한 것과 같은 감미제 및 향미제를 맛좋은 경구용 제제를 제공하기 위해서 첨가할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르빈산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존시킬 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산가능한 분말 또는 그래뉼은, 분산 또는 습윤화제, 현탁제 및 1종 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산 또는 습윤화제 및 현탁제에는 상기 예시한 것들이 있다. 예를 들어, 감미제, 향미제 및 염색제와 같은 추가의 부형제가 존재할 수도 있다.
본 발명의 약제 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수 있으며, 이 유성상은 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유와 같은 식물성유, 또는 예를 들어 액상 파라핀과 같은 광물유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트라가칸트와 같은 자연발생적인 검; 예를 들어 대두, 레시틴 및 지방산과 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르와 같은 자연발생적인 포스파티드; 소르비탄 모노올레이트와 같은 무수물; 및 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은, 에틸렌 옥시드와 상기 부분 에스테르와의 축합생성물일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 점활제, 방부제 및 향미제와 염색제를 함유할 수도 있다. 약제 조성물은 무균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 적합한 분산 또는 습윤화제 및 상기 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형화할 수 있다. 또한, 상기 무균성 주사가능한 제제는, 예를 들어 1,3-부탄디올중의 용액과 같은 무균성 주사가능한 용액 또는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매내에서의 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 종래부터 무균의 응고된 오일을 용매 또는 현탁매질로서 사용하고 있다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드와 같은 임의의 무자극성 고상 오일을 사용할 수 있다. 뿐만 아니라, 올레산를 포함하는 지방산을 주사제의 제조에 사용할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은, 예를 들어 약물의 직장 투여를 위해, 좌약의 형태로도 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약물을 적합한 비자극성 부형제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있으며, 상기 부형제는 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체로 되므로 직장에서 용해되어 약물을 방출시킨다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
일반식 (I)의 화합물은 멸균 매질에 함유된 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 약물은, 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 비히클 중에 부유되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 애쥬번트가 비히클에 용해될 수 있다.
사람 이외의 동물에게 투여하기 위해, 조성물은 동물용 사료 또는 음용수에 또한 첨가될 수 있다. 동물이 식이와 함께 적정량의 조성물을 섭취하도록 이렇게 동물 사료 및 음용수를 포뮬레이션하는 것이 편리할 것이다. 또한, 사료 또는 음용수에 첨가되는 사전혼합물로서 조성물을 제공하는 것이 편리할 것이다.
1일 당 체중 1㎏ 당 약 0.1㎎ 내지 약 140㎎ 정도의 용량 레벨이 상기 기재된 질환을 치료하는 데에 유용하다 (1일 당 환자 당 약 0.5㎎ 내지 약 7g). 캐리어 물질과 혼합되어 하나의 제형을 생성시킬 수 있는 활성 성분의 양은 치료하려는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단위 제형은 일반적으로 약 1㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유할 것이다.
투여 빈도는 사용되는 화합물 및 치료하려는 특정 질병에 따라 또한 달라질 수 있다. 그러나, 대부분의 장애를 치료하는 데에 있어서, 1일 4회 이하의 투여법이 바람직하다. 불안, 우울증 또는 인식장애를 치료하는 경우, 1일 1회 또는 2회의 투여법이 특히 바람직하다. 수면장애를 치료하는 경우, 유효 농도에 신속히 도달하는 1회 투여량이 바람직하다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 레벨은 사용되는 특정 화합물, 연령, 체중, 전반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 횟수, 투여 경로, 및 배설률, 약물 병용 및 요법을 적용중인 특정 질병의 심각성에 좌우될 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 특정한 약리학적 특성을 지닐 것이다. 이러한 특성으로는 경구적 생체이용률, 저독성, 낮은 혈청 단백질 결합 및 바람직한 시험관내 및 생체내 반감기가 있지만 이에 제한되지 않는다. CNS 장애를 치료하는 데에 사용되는 화합물은 혈뇌 장벽을 투과할 필요가 있지만, 말초 장애를 치료하는 데에 사용되는 화합물의 낮은 뇌 레벨이 종종 바람직하다.
검정을 사용하여 이러한 바람직한 약리학적 특성을 예견할 수 있다. 생체이용률을 예견하기 위해 사용되는 검정은 Caco-2 세포 단일층을 포함하는 사람 장 세포 단일층을 가로지르는 이동을 포함한다. 배양된 간세포에 대한 독성을 사용하여 화합물 독성을 예견할 수 있다. 인체내에서의 화합물의 혈뇌 장벽의 투과는 화합물이 정맥내 투여된 실험용 동물에서의 화합물의 뇌 레벨로부터 예견될 수 있다.
혈청 단백질 결합은 알부민 결합 검정으로부터 예견될 수 있다. 이러한 검정은 오라브코바 (Oravcova) 등에 의한 고찰에 기술되어 있다 (Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27).
화합물 반감기는 화합물의 투여 빈도에 반비례한다. 화합물의 시험관내 반감기는 쿤츠 (Kuhnz) 및 기에쉔 (Gieschen)에 의해 기술된 바와 같이 (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127) 마이크로솜 반감기의 검정으로부터 예견될 수 있다.
화합물의 제조
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조에 관한 개괄적인 도해는 도식 1 내지 12에 나타나 있다. 하기 반응 도식 및 논의와 관련하여, 별다른 명시가 없는 한, k, RA, R1, R2, R3, R4, R5, R6는 상기 정의한 바와 같다. 하기 도식 및 표에서, Ar은 화학식 (I)에서 정의한 Q-(CH2)n-W-(CH2)m-Z 또는 이의 적합하게 보호된 형태를나타내도록 의도된다. 보호기를 필요로 할 경우, 임의의 탈보호 단계가 사용될 수 있다. 티. 그린 (T. Greene)의 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis]에 설명된 바와 같은 보호 및 탈보호를 위한 적합한 보호기 및 방법은 당 분야에 널리 공지되고 인식되어 있다. 보호/탈보호를 필요로 하는 화합물 및 중간체는 당업자에게는 자명할 것이다.
도식 1
도식 1의 단계 1에서,p-니트로펜에틸아민을 3차-부틸 브로모 아세테이트를 사용하여 알킬화시켜서 화합물 (2)를 형성한다. 일반적으로, 과량의p-니트로펜에틸아민을 이러한 반응에서 사용하여 비스-알킬화를 최소화시킨다. 단계 2에서, 화합물 (2) 중의 2차 아민을 BOC-보호된 3-아미노프로판산과 커플링시켜서 화합물 (3)을 형성한다. 이러한 커플링은 피리딘 중의 화합물 (2)와 N-Boc 3-아미노프로판산의 혼합물을 EDCI와 같은 커플링제로 처리하면서 주위 온도에서 교반시킴으로써 효율적으로 달성할 수 있다. 단계 3에서, 화합물 (3) 중의 3차-부틸 에스테르를 염기성 조건하에서 절단하여 카르복실산 (4)을 형성한다. 화합물 (4)를 단계 4에서 아세트산 무수물의 존재하에서 디메틸 아세틸렌 디카르복실레이트와 반응시켜서 피롤 (5)을 형성한다. 계속해서, 피롤 (5)를 단계 5에서 염화수소를 사용하여 탈보호시켜서 화합물 (6)의 1차 아민을 노출시키고, 염기의 존재하에서 고리화시켜서 락탐 (7)을 형성한다. 단계 6에서, 락탐 (7)을 피리딘 중에서 P4S10으로 가열하는 것과 같은 적합한 황 전달 조건하에서 반응시킴으로써 티오락탐 (8)으로 전환시킨다. 단계 7 및 8에서, 티오락탐 (8)을 아세톤 중의 메틸 요오다이드를 사용하여 알킬화시켜서 메틸설파닐 화합물 (9)을 형성하고, 이를 메탄올 중의 아미노아세트알데히드 디메틸과 반응시켜서 화합물 (10)을 형성한다. 디메틸 아세탈 유도체 (10)의 고리화는 단계 9에서 화합물 (10)을 메탄올 중의 진한 염산과 함께 가열하여 화합물 (11)을 형성시킴으로써 달성한다.p-니트로펜에틸 보호기의 제거는 단계 10에서 화합물 (11)을 디메틸포름아미드 중의 디-3차-부틸 디카보네이트의 존재하에서 수소화나트륨을 사용하여 처리함으로써 달성한다. 아세트산을 사용하여 과량의 수소화나트륨을 켄칭시킨 후 수성 중탄산칼륨을 사용하여 피롤 질소로부터 BOC 그룹을 가수분해시키면 요망되는 탈보호된 물질 (12)이 수득된다. 도식 1의 단계 11에 나타난 바와 같이, 에스테르 (12)는 다양한 헤테로아릴 아민 및 아릴의 알루미늄 착물에 대한 범용성 아실화제로서의 역할을 하여 상응하는 아미드 (13)를 형성한다.
아미드 유도체 (13)를 형성하기 위한 또 다른 절차는 실시예 2a에 제공되어 있고, 48% 브롬화수소산의 존재하에서 가열함으로써 에스테르 (12)를 가수분해하는 것을 포함한다. 그 후, 생성된 카복실산을 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N,'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 적합한 커플링 시약의 존재하에서 다양한 아릴 아민과 반응시킨다. 대안적으로, 카복실산을 트리에틸아민의 존재하에서 에틸 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 혼합된 무수물로 전환시킬 수 있다. 그 후, 생성된 혼합된 무수물을 아릴 아민과 반응시킨다.
화학식 (II)의 화합물 (R5또는 R6는 메틸임)을 단계 2에서 화학물 (2)를 3-아미노부티르산과 반응시킴으로써 도식 1에 도해된 바와 같이 형성한다. 광학적으로 순수하거나 광학적으로 부화된 물질은 키랄팩 (Chiralpak) AD와 같은 적합한 키랄 HPLC 컬럼상에서 어드밴스드 (advanced) 중간체를 분리함으로써 수득한다. 이러한 방법에 의해 분석된 물질의 경우, 절대적 화학량론은 키랄 아미드 유도체의 X선 결정 구조와 상호관련된다. 대안적으로, 광학적으로 순수한 3-아미노부티르산을 단계 2에서 사용할 수 있다. 화학식 (II)의 화합물 (R5및 R6둘 모두가 메틸임)은 단계 2에서 3-아미노-3-메틸부티르산을 사용함으로써 도식 1에 도해된 바와 같이 수득한다.
화학식 (II)의 화합물 (R3가 메틸임)은 단계 8에서 2-아미노프로피온알데히드 디메틸 아세탈을 사용함으로써 도식 1에 도해된 바와 같이 형성할 수 있다.
당업자는 도식 1에 설명된 합성 변환이 다수의 대안적인 시약 및 반응 조건을 사용하여 달성할 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 화학식 (II)의 범위에 속하지만 실험 단락에 명확히 기재되어 있지 않은 추가의 화합물이 유사한 방식으로 제조될 수 있음이 자명하다.
도식 2
도식 2는 공지된 케톤 (14) (이러한 케톤의 합성에 관한 미국 특허 제 5,723,462호의 컬럼 23 내지 31는 본원에 참조로 인용됨)을 화학식 (III)의 화합물 (R3가 메틸임)로 전환시키는 방법을 도시한다. 단계 1은 BOC-보호된 유도체 (15)를형성하는 것을 나타낸다. 전형적으로, 이러한 변환은 피를 (14)을 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에서 0℃ 내지 주위 온도에서 디클로로메탄 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중의 디-3차-부틸 디카보네이트로 처리함으로써 수행된다. 4-N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 첨가제를 사용하여 이러한 변환을 촉진시킬 수 있다. 단계 2에서, BOC-보호된 물질 (15)은 주위 온도에서 트리메틸실릴 클로라이드, 소듐 요오다이드 및 트리에틸아민의 혼합물로 처리함으로써 실릴 에놀 에테르 (16)로 효율적으로 전환된다. 루이스 산 촉진된 1,4-첨가는 염화아연-알루미나의 존재하에서 0℃에서 과량의 메틸 비닐 케톤으로 처리하여 디케톤 (17)을 생성시킴으로써 단계 3에서 달성한다. 단계 4에서 디케톤 (17)을 승온에서 암모늄 아세테이트로 처리하여 요망되는 메틸-치환된 피리딜 유도체 (18)를 수득하고, 이를 단계 5에서 도식 1과 관련하여 앞서 기술한 아민화 조건을 사용하여 아민화시킨다.
도식 3
도식 3은 공지된 케톤 (14) [US5723462]을 화학식 (III)의 화합물 (R3가 수소임)로 전환시키는 방법을 도시한다. 단계 1에서, 피리딘 고리 형성은 승온에서 케톤 (14)을 트리에틸아민 중의 3-아미노아크롤레인 (R = H) 및 촉매성 암모늄 아세테이트로 처리함으로써 달성한다. (14)를 (20)으로 전환시키는 것은 트리에틸아민 중의 (14)를 과량의 암모늄 아세테이트의 존재하에서 3-디메틸아미노아크롤레인과 함께 가열함으로써 또한 달성할 수 있다. 3-아미노-2-메틸아크롤레인 (R = CH3)이 단계 1에서 사용되는 경우, 3-메틸피리딘 고리가 형성된다. 아민화는 앞서 기술한 바와 같이 단계 2에서 달성한다.
당업자는 도식 3에 기재된 반응이 적합한 공지된 케톤을 출발물질로 하여 화학식 (III)의 화합물 (k = 1)을 합성하는 데에 또한 적용될 수 있음을 인식할 것이다.
도식 4
도식 4는 케톤 (15)을 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키기 위한 조건을 개설하고 있다. 단계 1에서, 케톤 (15)을 밀봉된 튜브에서 가열하면서 트리스(디메틸아미노)메탄과 반응시켜서 화합물 (22)를 수득한다. 단계 2에서, 화합물 (22)를 120℃에서 에탄올 중의 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜서 피리딘 유도체 (23)를 수득한다. 단계 3에 나타난 바와 같이, 화합물 (23)은 앞서 기술한 조건하에서 다양한 아릴 아민의 알루미늄 착물과 반응하기 위한 범용성 중간체로서의 역할을 한다.
도식 5
도식 5는 화학식 (IV)의 화합물 (R4가 메틸임)을 생성시키는 방법을 도시한다. 도식 2로부터의 화합물 (16)을 비스무트 트리클로라이드와 같은 적합한 루이스산 및 촉매성 소듐 요오다이드의 존재하에서 아세틸 클로라이드와 반응시켜서 디케톤 (25)을 수득한다. 도식 4에 따라 포름아미딘과 후속 반응시켜서 메틸 피리미딘 (26)을 수득하고, 이를 앞서 기술한 바와 같이 단계 3에서 아민화시킨다.
도식 6
도식 6은 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 수단을 제공한다. 단계 1에서, 도식 4로부터의 화합물 (22)을 120℃에서 에탄올 중의 메틸하이드라진 (RA= CH3)과 반응시켜서 화합물 (28) 및 (29)의 약 3:1 혼합물을 수득한다. 화합물 (28)의 구조를 X선 결정 분석을 기초로 하여 배정하였다. 실리카겔상에서의 크로마토그래피에 의해 분리한 후, 화합물 (28)을 앞서 기술한 바와 같이 단계 2에서 아미드 유도체로 전환시킨다. 화합물 (29)를 마찬가지로 반응시킬 수 있다. 단계 1a에 나타난 바와 같이 (22)를 하이드라진 아세테이트와 반응시켜서 유리 NH를 지닌 피라졸 고리를 제공한다. 이러한 물질의 취급 특성을 개선시키기 위해, 이를 트리에틸아민의 존재하에서 디-3차-부틸 디카보네이트와 반응시켜서 화합물 (31)을 수득한다. 화합물 (31)은 앞서 기술한 조건을 사용하여 단계 2a에 나타난 바와 같이 아미드 유도체 (32)로 전환시킬 수 있다.
화학식 V의 화합물 (RA는 치환된 아미노에틸 치환기임)은 단계 3에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다. (22)를 2-하이드록시에틸하이드라진과 반응시킴으로써 단계 1에 나타난 바와 같이 제조된, 화합물 (28) (RA= CH2CH2OH)을 피리딘의 존재하에서의 메탄설포닐 클로라이드와 같은 표준 조건을 사용하여 상응하는 메실레이트로 전환시킨다. 그 후, 메실레이트를 승온에서 K2CO3및 CH3CN의 존재하에서 다양한 아민을 사용하여 치환시켜서 화합물 (6A)를 수득한다. 아미드 유도체 (6B)를 앞서 기술한 조건을 사용하여 단계 2b 및 2c에 나타난 바와 같이 제조한다.
화합물 (V)의 화합물은 먼저 아미드 작용기를 도입시킴으로써 또한 제조할 수 있다. 따라서, 먼저 화합물 (14)를 앞서 기술한 바와 같이 [US5723462] 아민화시키고, 아미드 유도체를 (22)의 제조를 위한 조건 (도식 4)과 유사한 조건을 사용하여 에나미논 유도체 (6C)로 전환시킨다. 화합물 (6C)를 앞서 기술한 방법을 사용하여 단계 1b, 3a 및 3b에 나타난 바와 같이 다양한 에틸 피라졸 유도체로 전환시킨다. 당업자는 다양한 RA그룹, 예를 들어 알킬, 알콕시 에틸 및 다양하게 치환된 아미노에틸 그룹을 함유하는 화학식 (V)의 화합물을 도식 6에 도시된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있음을 인식할 것이다.
당업자는 화학식 (V)의 화합물 (R4= CH3)을 도식 6에 도시된 조건과 유사한 조건을 사용하여 화합물 (25) (도식 5)로부터 제조할 수 있음을 인식할 것이다.
도식 7
도식 7은 화학식 (VI)의 이속사졸 유도체의 합성방법을 도시한다. 단계 1에서, 도식 4로부터의 화합물 (22)를 100℃에서 에탄올 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜서 이속사졸 (33)을 제공한다. 디케톤 (25)을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 유사하게 반응시켜서 메틸 이속사졸 (35)을 수득한다. (33) 및 (35)의 아민화는 앞서 기술한 조건을 사용하여 단계 2 및 2a에서 달성한다.
도식 8
화학식 (VII) 및 화학식 (VIII)의 화합물을 합성하는 것은 도식 8에 개설되어 있다. 도식 8의 단계 1에서, 도식 2로부터의 케톤 (15)을 1,3-디브로모-4,4-디메틸하이단토인과 같은 적합한 브롬화제로 브롬화시킨다. 생성된 브로모케톤 (37)을 단계 2에서 다양한 아미드와 반응시켜서 상응하는 이미다졸 (38)을 수득한다. 전형적으로, 아미딘 하이드로클로라이드를 용매로서의 1,4-디옥산 중의 과량의 염기의 존재하에서 사용한다. 대안적으로, 브로모케톤 (37)을 티오아미드와 반응시켜서 티아졸 유도체 (40)를 형성할 수 있다. 에스테르 (38) 및 (40)은 반응하여앞서 기술한 바와 같이 단계 3 및 3a에서 아미드를 형성한다. 화학식 (VII) 및 (VIII) (k=1)의 본 발명의 예들은 전체적으로 유사한 절차를 사용하여 형성된다.
도식 9
도식 9는 융합된 이미다조 유도체 (46)의 합성방법을 도시한다. 단계 1은 케톤 (42)의 위치선택적 슈미트 타입 재배열을 포함한다. 생성된 아미드 (43)를 단계 2에서 티오아미드 (44)로 전환시킨다. 티오아미드 (44)를 수은 (II) 아세테이트의 존재하에서 아미딘 (44)으로 효율적으로 전환시킨다. 단계 4에서 (44)를 진한 염산으로 처리한 후, 단계 5에서 에스테르를 아민화시켜서 요망되는 아미드 (46)를 제공한다.
도식 10
도식 11
도식 12
도식 10은 7H-피롤로 [2,3-c][1,5]나프티리딘 유도체 (55)의 합성방법을 도시한다. 단계 1은 니트로피리딘 유도체 (47)를 강염기의 존재하에서 1-클로로메탄-설포닐-4-메틸-벤젠과 반응시키는 것을 포함한다. 단계 2에서, (48)을 염기의 존재하에서 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 알킬화시킨다. 단계 3에서 (49)를 촉매 수소화시켜서 3-아미노피리딘 유도체 (50)를 효율적으로 제공한 후, 이를 단계 4에서 카르보벤질옥시 클로라이드를 사용하여 보호하여 (51)을 제공한다. (51)을 단계 5에서 강염기와 함께 가열하여 아크릴산 유도체 (52)를 수득한다. 중간체 (52)를 토실메틸 이소시아나이드 및 염기를 사용하여 단계 6에서 피롤 (53)로 전환시킨다. (53)을 DMF의 존재하에서 포스포러스 옥사이클로라이드와 반응시켜서 고리화된 생성물 (54)을 제공한다. 단계 8에서, 에스테르 유도체 (54)는 트리메틸 알루미늄의 존재하에서 아릴 및 헤테로아릴 아민과 반응시킴으로써 아미드 (55)로 편리하게 전환시킨다. 도식 10에 따른 7H-피롤로 [2,3-c][1,5]나프티리딘 유도체의 제조방법은 실시예 21b에 추가로 설명되어 있다.
도식 11은 3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조(e)아줄렌 유도체 (62)의 합성방법을 도시한다. 단계 1에서, 아크릴산 유도체 (56)를 토실메틸 이소시아나이드 및 염기를 사용하여 피롤 (57)로 전환시킨다. 단계 2는 DMF의 존재하에서 피롤 (57)을 포스포러스 옥사이클로라이드와 반응시켜서 알데히드 (58)를 수득하는 것을 포함한다. 니트릴 (58)을 촉매 수소화시켜서 고리화된 생성물 (59)을 수득하고, 이를 단계 4에서 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 아민의 존재하에서 트리메틸 알루미늄을 사용하여 아미드 (60)로 전환시킨다. 임의적인 단계 4' 및 5'에서, (59)를 환원 아민화를 통해 N-알킬화된 생성물 (61)로 전환시킨 후, 반응시켜서 아미드 (62)를 형성한다. 도식 11에 따른 3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조(e)아줄렌 유도체의 제조방법은 실시예 21d 및 21e에 추가로 설명되어 있다.
도식 12는 5-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조(e)아줄렌 유도체 (74)의 합성방법을 도시한다. 단계 1에서, 2-메틸피리딘 (63)을 셀레늄 디옥사이드의 존재하에서 알데히드 (64)로 산화시킨다. (64) 중의 알데히드기를 단계 2에서 디메틸 케탈 (65)로서 보호시킨다. 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 단계 3에서 (64)를 환원시킨 후, 이산화망간을 사용하여 단계 4에서 알데하이드로 산화시켜서 알데히드 (67)을 제공한다. 단계 5에서 (67)을 N-벤질 메틸 아민을 사용하여 환원 아민화시켜서 (68)을 제공하고, 이를 단계 6에서 산성 조건하에서 알데히드 (69)로 탈보호시킨다. 단계 7에서, 알데히드 (69)를 트리에틸포스포로-아세테이트 및 칼륨 비스(트리메틸실릴) 아미드와 반응시켜서 아크릴산 유도체 (70)를 형성한다. 단계 8에서, (70)을 토실메틸 이소시아나이드 및 염기와 반응시켜서 피롤 (71)을 제공한다. 단계 9에서 (71)을 포스포러스 옥사이클로라이드 및 DMF와 반응시켜서 알데히드 (72)를 제공한 후, 이를 단계 10에서 수소화시켜서 고리화된 생성물 (73)을 제공한다. 에스테르 (73)는 트리메틸 알루미늄 및 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 아민의 존재하에서 편리하게 아미드 (74)로 전환된다. 도식 12에 따른 5-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조(e)아줄렌 유도체의 제조방법은 실시예 21f에 추가로 설명되어 있다.
당업자는 하기 실시예에 의해 입증된 바와 같이 출발물질이 달라질 수 있고, 본 발명에 속하는 화합물을 생성시키기 위해 추가의 단계가 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 몇몇 경우, 상기 변환 중 일부를 달성하기 위해 특정 반응성 작용기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 일반적으로, 이러한 보호기의 필요성 뿐만 아니라이러한 그룹을 결합시키고 분리시키는 데에 필요한 조건은 당업자에게는 명백할 것이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 본 발명의 범위 또는 사상은 이들 실시예에 기술된 특정한 절차에 제한되는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1
5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 메틸 에스테르
단계 1:
물 75㎖ 중의 p-니트로 펜에틸아민 (45.3 mmol)의 용액에, 물 중의 30% NaOH를 충분히 첨가하여, pH를 12로 만들었다. 물층을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기층을 모아서, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜서 7.4g의 황갈색 오일 (98%)을 수득하였다. 에테르 브로모아세트산 t-부틸 에스테르 (22.29 mmol) 중의 유리 염기 (44.58 mmol)의 부분 용해된 혼합물을 15분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 오버헤드 (overhead) 교반 장치를 사용하여, 생성된 혼합물을 질소 분위기하에서 3.5일간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에테르층을 물로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 물층을 모아서, 50/50 에테르/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 역추출하였다. 모든 유기층을 모아서, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 어두운 오렌지색 고형물을 이동상으로서의 헥산3:에틸 아세테이트 1을 사용하여 크로마토그래피하여 3.48g의 황색 고형물 (56%)을 수득하였다:
단계 2:
피리딘 1㎖ 중의 2-(4-니트로-페닐)-에틸아미노-아세트산 3차-부틸 에스테르의 혼합물에, N-BOC β-알라닌 (0.178 mmol) 및 EDCI (0.214mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3.5시간 동안 교반시킨 후, 피리딘을 감압하에서 증발시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 묽은 염산을 사용하여 세척하였다. 유기층을 합쳐서, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜서, (3-3차-부톡시카보닐아미노-프로피오닐)-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-α-아미노-아세트산 3차-부틸 에스테르 78㎎을 황색 오일로서 수득하였다:
단계 3:
THF 11㎖중의 {(3-3차-부톡시카보닐아미노-프로피오닐)-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미노}-아세트산 3차-부틸 에스테르 (2.5 mmol)의 혼합물에, 물 22㎖를 첨가한 후, NaOH (17.5 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 5.5시간 동안 가열시킨 후, 이를 아세트산 (20 mmol)를 사용하여 켄칭하였다. 이러한 생성물을 냉장고에 2.5일간 넣어두었다. THF를 증발 제거하고, 잔류하는 물을 EtOAc를 사용하여 수 차례 추출하였다. 유기층을 합쳐서, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜서, {(3-3차-부톡시카보닐아미노-프로피오닐)-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미노}-아세트산 983㎎을 어두운 황/갈색 오일/포움 (99%)으로 수득하였다:
단계 4:
1㎖의 아세트산 무수물 중의 {(3-3차-부톡시카보닐아미노-프로피오닐)-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미노}-아세트산(0.253mmol)의 혼합물에 디메틸 아세틸렌디카복실레이트(0.278mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 4½시간 동안 교반시킨 후에 용매를 진공하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트 2 : 헥산 3을 유동상으로 사용하여 암갈색 오일을 크로마토그래피하여, 2-(2-3차-부톡시카보닐아미노-에틸)-1-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-1H-피롤-3,4-디카복실산 디메틸 에스테르 79㎎를 황색 오일(66%)로 수득하였다:
단계 5:
10 HCl/에틸 아세테이트 중의 2-(2-3차-부톡시카보닐아미노-에틸)-1-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-1H-피롤-3,4-디카복실산 디메틸 에스테르(0.292mmol)의 용액을 실온에서 1/2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고 수 시간 동안 고압 펌프에 두어 139㎎ 백색 고형물을 수득하였다:
이 백색 고형물을 60℃에서 16시간 동안 트리에틸아민(1.168mmol)을 함유한 7㎖ THF중에서 교반시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트 9 : MeOH 1을 유동상으로 사용하여 크로마토그래피하여 1-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 73㎎를 백색 고형물(73%)로 수득하였다:
단계 6:
N2기체하의 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(48.64mmol), P4S10(24.32mmol) 및 240㎖ 피리딘을 혼합시켜 65℃에서 8시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 ~600㎖의 얼음상에 부어 2시간 동안 교반시켰다. 황색 고형물을 여과하여, 이를 물(2×)로 세척하고, 18시간 동안 진공하에서 건조시켜, 1-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-4-티옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 10.24g을 황색 고형물(65%)로 수득하였다.
단계 7:
130㎖ 아세톤 중의 1-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-4-티옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(28.61mmol) 용액에 MeI(56.32mmol) 및 K2CO3(84.48mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2½시간 동안 교반시켜, 아세톤을 진공하에서 증발시켰다. 잔류 오일을 티클로로메탄 중에 용해시키고 물로 2회 세척하였다. 유기 용매를 수거하여 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 4-메틸설파닐-1-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]-피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 9.46g를 황색 포말(90%)로 수득하였다:
단계 8:
둥근 바닥 플라스크에서 4-메틸설파닐-1-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]-피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(25.33mmol), 아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈(63.32mmol) 및 125㎖ MeOH를 혼합시키고(나중에 용액이 되는 "오일에 녹은" 부분), 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 증발시켜 4-(2,2-디메톡시-에틸아미노)-1-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 11.56g를 황색 오일/고형물로 수득하고, 이것을 정제하지 않고 사용하였다.
단계 9:
125㎖ MeOH 중의 4-(2,2-디메톡시-에틸아미노)-1-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(25.33mmol) 용액에 10㎖ 농축 HCl을 첨가하였다. 이를 63℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응이 완결되지 않으면, 5㎖ 농축 HCl을 추가로 첨가하고 다시 63℃에서 10시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류 오일을 MeOH에 용해시켜 K2CO3(1.2 당량)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에 고형물을 여과하여 MeOH로 세척하고 여과물을 진공하에서 증발시켜 양성화된 황색 고형물을 수득하였다. 양성화된 생성물이 완전히 용해될 때까지 디클로로메탄 및 포화 NaCO3용액 중에서 교반시켰다. 두 개의 층을 분리시키고 물 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하여다. 유기 층을 수집하여 건조시키고 진공하에서 증발시켜서 유리 염기를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 적정하여 6-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 메틸 에스테르 9.11g를 황색 고형물(77%)로서 수득하였다:
단계 10:
100㎖ DMF 중의 6-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 메틸 에스테르(19.67mmol) 용액에 수산화 나트륨(60%, 1.97g, 49.18mmol)으로 소량씩 처리하였다. 반응을 20℃에서 약 2시간 동안 완료하였다. 클로로포름을 첨가하고 반응 혼합물을 5℃로 냉각하여 pH가 1 내지 3이 될 때까지 아세트산(3.15㎖, 55.08mmol)을 소량씩 적가하였다. KHCO3포화 수용액(150㎖)을 첨가하여 교반시키고 분리시켰다. 분리된 유기 상을 물로 2회 세척하였다. 여과물을 직접 농축하였다. DMF의 대부분을 높은 진공에 의해 제거하여 갈색의 축축한 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 실온으로 냉각시켰다. 에테르를 첨가하여 교반시키고, 여과시켜 갈색 고형물을 수득하였고, 이것을 밤새 공기중에서 건조시켜 5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산메틸 에스테르 9.11g (77%)를 수득하였다:
실시예 2
5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드의 제조
2㎖ 디클로로메탄 중의 2-플루오로아닐린(84㎕, 0.829mmol) 용액에 톨루엔 중의 2M 트리메틸알루미늄 용액(414㎕, 0.829mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 다음에, 상기 용액을 니트(neat)로 주사하여 5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 메틸 에스테르(90㎎, 0.415mmol)을 수득하였고, 10시간 동안 환류하며 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물(30㎖)에 부었다. 전체 혼합물을 셀라이트로 여과하여 분리시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하고 합쳐진 유기물을 건조시켜(Na2SO4) 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-40 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 생성물, 5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드 63㎎를 유리상 오일(48%)로수득하였다:
실시예 2a
5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 하이드로브로마이드
5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 메틸 에스테르 (516㎎) 및 48% 하이드로브롬산(5㎖) 용액을 60℃에서 60시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 현탁시키고, 에테르를 따라냈다. 에테르 층 내에 색깔이 더이상 나타나지 않을 때까지 이것을 반복하였다. 잔류 고형물을 진공하에서 건조시켜 5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 하이드로브로마이드 350㎎을 갈색 고형물로 수득하였다:
실시예 2b
5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 (4-플루오로페닐)아미드
5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 하이드로브로마이드(58㎎), O-(1H-벤조티아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(181㎎), 트리에틸아민(0.07㎖), 4-플루오로아닐린(30㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드(4㎖)의 혼합물을 18시간 동안 40℃에서 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15㎖)로 처리하여 에틸아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물(2×15㎖) 및 염수(1×15㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 용출액으로 사용하여 제조용 박막 크로마토그래피로 정제하여 5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 (4-플루오로페닐)아미드 18㎎를 연갈색 고형물로 수득하였다: LRMS 계산치 296.30, 실측치 [M+H] 297.2.
실시예 2c
4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실 메틸 에스테르
표제 화합물을 3-아미노부틸산을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 2d
4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실 메틸 에스테르
표제 화합물을 3-아미노-3-메틸부틸산을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 2e
4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 페닐 아미드
4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 하이드로브로마이드(25㎎), 아닐린(12㎎), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(23㎎) 1,4-디옥산(1.5㎖) 및 물(1.5㎖)의 혼합물을 4일 동안 실온에서 교반시켰다. 0.5N 수산화나트륨 용액(3㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3×50㎖)으로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수(1×10㎖)로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 용출시켜 제조용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 페닐 아미드 7㎎를 크림상 고형물로 수득하였다: LRMS 계산치 292.34, 실측치 [M+H] 293.2.
실시예 3
4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-4-이소프로폭시페닐)아미드
에틸 클로로포르메이트(66㎕)를 4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 하이드로브로마이드(192㎎), 트리에틸아민(0.33㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)의 얼음 냉각시킨 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음에 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 2-플루오로-4-이소프로폭시아닐린(66mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고 물(25㎖)로 처리하여 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물(2×20㎖) 및 염수 (1×20㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 디에틸 에테르를 사용하여 용출시켜 제조용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고형물을 수득하였다. 이것을 에탄올(2㎖) 및 탄산 칼륨 포화 수용액(1㎖)으로 처리하고, 이 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(3㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이드(3×30㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수(1×10㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 진공하에서 농축하였다. 유성 잔류물을 실리카겔상에서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하여 용출시켜 제조용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-아스-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-4-이소프로폭시페닐)아미드 10㎎를 연황색 고형물로 수득하였다: LRMS 계산치 368.40, 실측치 [M+H] 369.2.
실시예 4
도해 1에 대략적으로 도시되고 실시예 1, 2-2e, 및 3에 추가로 설명된 방법을 사용하여 표 1에 도시된 화합물을 합성하였다.
표 1 내지 표 8, 예를 들어 R1, R2, Ar의 치환기를 의미하는데 사용된 칼럼상단은 이들이 존재하는 표에서만 사용되는 것이다.
실시예 5a
2-메틸-5,7-디하이드로-6H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-9-카복실산 에틸 에스테르
단계 1:
디-3차-부틸 디카보네이트(1.09g, 5.02mmol)를 디클로로메탄(15㎖) 중의 트리에틸아민(0.697㎖, 5.02mmol), 4-디메틸아미노피리딘(51㎎, 0.42mmol) 및 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(0.81g, 4.18mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 8㎖ 포화 NaHCO3용액을 첨가하여 층을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄(3×10㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 헥산:에틸 아세테이트 (5:1)를 사용하여 용출시켜 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여, 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-인돌-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(1.10g, 89%)를 무색 고형물로 수득하였다.
단계 2:
시린지를 통해 CH3CN (15㎖)중의 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-인돌-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(1.10g, 3.74mmol), NaI(841㎎, 5.61mmol) 및 트리에틸아민(1.56㎖, 11.22mmol)의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드(0.707㎖, 5.61mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트/헥산 (1:1, 몇방울의 트리에틸아민이 첨가됨)을 첨가하여 용액을 희석시켰다. 중탄산나트륨 포화 용액(20㎖)을 첨가하였다. 층을 분리시키고 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) (3×10㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜, 4-트리메틸실라닐옥시-6,7-디하이드로-인돌-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(1.3g, 100%)를 점성이 있는 적색 오일로 수득하였다.
단계 3:
a): 알루미나(3g, 중성)를 200℃에서 4시간 동안 활성화시켰다. 질소하에서 실온으로 냉각시켰다. ZnCl2(에테르 중의 1M, 3.7㎖)을 첨가하여 용액을 실온에서 추가 30분 동안 교반시킨 후에, 용매를 회전 증발기 및 펌프로 제거하였다. 바로 제조된 Al2O3-ZnCl2분말을 0℃에서 4-트리메틸실라닐옥시-6,7-디하이드로-인돌-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(1.3g, 3.7mmol) 및 메틸 비닐 케톤(1.54㎖, 18.5mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후에, 30㎖의 디클로로메탄으로 희석하였다. 고형 잔류물을여과하였다. 몇방울의 물을 용액에 첨가하고, 1분 동안 가열하여 끓였다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고 유기 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 헥산:에틸 아세테이트(6:1 내지 1:1)를 사용하여 용출시켜 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 혼합물(1.06g, 디케톤 생성물 및 출발물질)을 중간체로 수득하였다.
b): 아세트산(15㎖) 중의 마지막 단계의 혼합물(760㎎)과 암모늄 아세테이트(804㎎, 10.45mmol)의 용액을, 개방형 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 정치시켰다. 용액을 100℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 아세트산을 회전식 증발장치로 제거하였다. 고형 잔류물을 디클로로메탄(20㎖) 및 포화 NaHCO3(20㎖) 중에 용해시켰다. 층을 분리시키고 수성 상을 디클로로메탄:2-프로판올(4:1)(4×15㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 5% MeOH/CH3CN을 사용하여 용출시켜 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 2-메틸-5,7-디하이드로-6H-피롤로[2,3-h]퀴놀린-9-카복실산 메틸 에스테르(178㎎, 두 단계에 대해 27%)를 회백색 고형물로 수득하였다.
실시예 5b
9-메틸-3-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 에틸 에스테르의 제조
단계 1:
디-3차-부틸 디카보네이트(4.46g, 20mmol)을 디클로로메탄(100㎖) 중의 트리에틸아민(2.84㎖, 20mmol), 4-디메틸아미노피리딘(414㎎, 3.4mmol) 및 4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-사이클로헵타[b]피롤-3-카복실산 에틸 에스테르(3.8g, 17.04mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 중탄산나트륨 포화 용액(30㎖)을 첨가하고 층을 분리시켜 수성 층을 디클로로메탄(4×30㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 헥산:에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 용출시켜 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르(4.6g 83%)을 연황색 고형물로 수득하였다.
단계 2:
시린지를 통해 CH3CN(30㎖) 중의 4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르(2.17g, 6.72mmol), NaI(1.51g, 10.07mmol) 및 트리에틸아민(2.80㎖, 20.14mmol)의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드(1.27㎖, 10.07mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후에, 50㎖의 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 몇방울의 트리에틸아민이 첨가됨) 및 30㎖의 NaHCO3포화 용액을 분리시켰다. 층을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)(3×20㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜, 4-트리메틸실라닐옥시-7,8-디하이드로-6H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (2.56g, 100%)를 점성이 있는 적색 오일로 수득하였다.
단계 3:
a): 알루미나(5g, 중성)를 200℃에서 2시간 동안 활성화시켰다. 질소하에서 실온으로 냉각시켰다. ZnCl2(에테르 중의 1 M, 7.1㎖)을 첨가하고, 용액을 실온에서 추가 30분 동안 교반시킨 후에, 용매를 회전 증발장치와 펌프로 제거하였다. 막 제조된 Al2O3-ZnCl2분말을 0℃에서 4-트리메틸실라닐옥시-7,8-디하이드로-6H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (2.56g, 6.51mmol) 및 메틸 비닐 케톤(5㎖, 60mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 30㎖의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 고형 잔류물을 여과하였다. 여러 방울의 물을 용액에 첨가하고 1분 동안 가열하여 끓였다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고 유기 용매를 회전 증발장치로 제거하였다. 헥산:에틸 아세테이트 (6:1 내지 1:1)를 사용하여 용출시켜 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여, 혼합물(1.15g, 디케톤 생성물과 출발 물질)을 중간체로 수득하였다.
b): 아세트산(25㎖) 중의, 마지막 단계의 혼합물(1.15g) 및 암모늄 아세테이트(2.3g, 30mmol)의 용액을 개방형 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 위치시켰다. 상기 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 아세트산을 회전 증발장치로 제거하였다. 고형 잔류물을 디클로로메탄(30㎖) 및 포화 NaHCO3(30㎖)중에 용해시켰다. 층을 분리시키고 수성 상을 디클로로메탄:2-프로판올(4:1) (3×30㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 용매를 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 10% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 용출시켜 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 9-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 에틸 에스테르(347㎎, 두 단계에 대해 18%)를 회백색의 고형물로 수득하였다.
실시예 5c
3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 에틸 에스테르의 제조
단계 1:
200㎖ MeOH 중의 이속사졸(18g, 0.26mmol) 및 라니 니켈(Raney Nickel)(2g)의 용액을 50psi에서 20시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(12g, 67%)을 황색 고형물로 수득하였다. mp 96-98℃.
단계 2:
트리에틸아민(7㎖) 중의 4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-사이클로헵타(b)피롤-3-카복실산 에틸 에스테르(7.0g, 31.67mmol), 3-아미노-프로프-2-에날(3.37g, 47.5mmol) 및 암모늄 아세테이트(365㎎, 4.75mmol)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 고형 잔류물을 100㎖ 디클로로메탄 및 100㎖ NaHCO3포화 용액중에 용해시켰다. 층을 분리시키고 수성 상을 4:1의 DCM/2-프로판올 (4×100㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. EtOAc: 트리에틸아민(20:1)로 용출시켜 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여, 3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 에틸 에스테르(1.6g, 20%)를 회백색 고형물로 수득하였다.
실시예 5d:
3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [1-(2-에틸아미노에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일]아미드의 제조
표제 화합물을 피리돈을 형성하는 자리옮김반응을 포함하는 약간 변형된 경로로 제조하였다.
단계 1:
0℃에서 THF(50㎖)중의 2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에탄올 (5.4g, 36.6mmol) 및 2-클로로-3-니트로피리딘(5.8g, 36.6mmol)의 용액에 t-BuOK(t-BuOH 중의 1.0M 용액, 44㎖)을 첨가하였다. 다음에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔상에서(헥산:에틸 아세테이트 4:1) 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 3-니트로-2-[[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시) -에톡시]피리딘 5.8g를 오일로 수득하였다.
단계 2:
에탄올(30㎖) 중의 3-니트로-2-[2-(2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]피리딘 (5.8g) 및 10% Pd/C (500㎎)의 혼합물을 파르 바틀(Parr Bottle) 중에 위치시키고, 50 내지 60psi에서 4시간 동안 가압시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트로 여과하고 진공하에서 농축시켜 5.0g의 3-아미노-2-[[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]피리딘을 수득하였다.
단계 3:
DCM(8㎖) 중의 2-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]피리딘-3-일아민(2.3g, 9.7mmol)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중의 2M, 4.9㎖)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, DCM(10㎖) 중의 3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자벤조[e]아줄렌-1-카복실산 에틸 에스테르(500㎎, 1.95mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉각시키면서 물(5㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 DCM 추출물을 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔(5% DCM 중의 메탄올) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 분리시켜, 3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 {2-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-피리딘-3-일}아미드 850㎎를 오일로 수득하였다.
단계 4:
메탄올(30㎖) 중의 3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 {2-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-피리딘-3-일}아미드(850㎎) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(700㎎)의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 DCM으로 추출하고 NaHCO3(aq.)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 용매를 제거하여, 3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [2-(2-하이드록시-에톡시)피리딘-3-일]아미드 700㎎를 수득하였다.
단계 5:
0℃에서 DCM(10㎖) 중의 3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [2-(2-하이드록시-에톡시)피리딘-3-일]아미드(150㎎, 0.41mmol) 및 트리에틸아민(125㎎, 1.2mmol)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(94㎎, 0.82mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 아세토니트릴(10㎖) 중에 용해시켜 밀봉된 튜브에 옮겼다. 에틸아민(1㎖)을첨가하고 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 제조용 TLC로 분리하여, 3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [1-(2-에틸아미노에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일]아미드 87㎎를 수득하였다. LRMS 계산치 391.5; 실측치 M-1 390.2.
실시예 5e
도해 2 및 3에 도시된 방법을 사용하여 표 2에 도시된 화합물을 제조하였다.
실시예 6
3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 에틸에스테르
단계 1:
0℃에서, CH2Cl2(40㎖)중의 4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로- 사이클로헵타[b]피롤-3-카복실산 에틸 에스테르(4.80g, 21.7㎎) 및 Et3N(3.93㎖, 28.2mmol)의 용액에 Boc2O(5.68g, 26.0mmol)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 다음, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 다음에 반응 혼합물을 반포화된 NH4Cl 수용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 다음에 유기 층을 H2O(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 수성 세척물을 1회 재추출하고, 합쳐진 추출물을 Na2SO4상에서 건조농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 차례대로 4:1 헥산-에틸 아세테이트, 3:1 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 용출시켜, 4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 7.00g(quant)을 연황색 고형물로 수득하였다.
단계 2:
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르(1.13g, 3.52mmol) 및 트리스(디메틸아미노)메탄 (1.02g, 7.04mmol)의 혼합물을 4.5시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 60℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 두꺼운 슬러리를 Et2O 중에 용해시키고 여과하였다. 고형물을 Et2O로 세척하고 건조시켜, 5-디메틸아미노메틸렌-4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-사이클로헵타[b]피롤-3-카복실산 에틸 에스테르를 연주황색 고형물로 수득하였다.
단계 3:
EtOH(10㎖)중의 5-디메틸아미노메틸렌-4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-사이클로헵타[b]피롤-3-카복실산 에틸 에스테르(840㎎) 및 포름아미딘 아세테이트(956㎎, 9.1mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, NaHCO3반포화 수용액, H2O(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하였다. 수성 세척물을 CH2Cl2로 1회 재추출하고 합쳐진 추출물을 K2CO3상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 차례대로 30:1의 CHCl3-MeOH, 20:1의 CHCl3-MeOH 및 최종적으로 15:1의 CHCl3-MeOH을 사용하여 용출시켜, 3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 에틸 에스테르 606㎎(77%)를 연황색 고형물로 수득하였다.
실시예 7
3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드
CH2Cl2(2.0 mL) 중의 2-플루오로아닐린 (108 mg, 0.972 mmol)의 용액에 0℃에서 N2하에 AlMe3(톨루엔 중의 0.49 mL, 2.0 M)을 천천히 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 다음, 3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 에틸 에스테르 (50 mg, 0.194 mmol)을 한 분획으로 첨가하였다. 그 다음, 수득된 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 교반시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(~5 mL) 및 약간의 H2O로 주의깊게 희석시켰다. 혼합물을 15분 동안 활발하게 교반시키고 나서, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 회수된 추출물을 K2CO3상에서 건조시켜 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 40:1 CHCl3-MeOH로 용리시킨 후, 30:1 CHCl3-MeOH로 용리시키고, 최종적으로 20:1 CHCl3-MeOH로 용리하여 45 mg (72%)의 3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 전기분무 질량 스펙트럼: m/z 321 [M-1].
실시예 7a
3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르
단계 1:
15 mL 아세토니트릴 중의 4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (4.6 mmol), 요오드화나트륨 (9.3 mmol), 및 트리에틸아민 (13.9 mmol)의 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 (9.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 20 mL 포화 NaHCO3용액으로 켄칭시키고 EtOAc로 여러 차례 추출하였다. 회수된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 4-트리메틸실라닐옥시-7,8-디하이드로-6H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르를 갈색 오일(93%)로 수득하였다.
단계 2:
비스무스(Ⅲ) 클로라이드 (0.1 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.3 mmol)을 질소하의 건조된 플라스크로 운반하고, 시린지로 CH2Cl2/에테르 (9/1)의 혼합물을 첨가하였다. 그 다음 아세틸 클로라이드 (2.2 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 5 mL 중의 동일한 용매 혼합물 중의 4-트리메틸실라닐옥시-7,8-디하이드로-6H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 정치시킨 후, 혼합물을 20 mL 포화 NaHCO3용액으로 켄칭시키고 CH2Cl2로 여러 차례 추출하였다. 유기층을회수하여, Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 5-아세틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르를 오일(86%)로서 수득하였다. LRMS 363.4 실측치 (M+1) 364.2
단계 3:
밀봉된 튜브내에 5-아세틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (1.1 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (5.5 mmol) 및 10 mL EtOH를 두었다. 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2중에서 취하여 NaHCO3(수성)으로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 증발시키고, 잔류물을 이동상으로서 CH2Cl2중의 10% MeOH를 사용하여 크로마토그래피하여 7-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 에틸 에스테르 (36%)를 수득하였다. LRMS 271.1 실측치 (M+1) 272
실시예 7b
도해 4에 도시되고 실시예 6 및 7-7a에 추가로 설명된 방법을 사용하여 표 3에 나타낸 하기 화합물을 합성하였다.
실시예 8
1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르 및 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르
EtOH (2 mL) 중의 에틸 5-디메틸아미노메틸렌-4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-사이클로헵타[b]피롤-3-카복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.362 mmol) 및 메틸 하이드라진 (83 mg, 1.81 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 반 포화된 수성 NaHCO3(10 mL), H2O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. CH2Cl2추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 3:1 EtOAc-헥산 (+ 0.5% Et3N)으로 용리시키고, 100% 에틸 아세테이트 (+ 0.5% Et3N)으로 용리시켜 2개의 활성이성질체를 분리시켰다. 초기 분획: 23 mg (25%)의 1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르; 전기분무 질량 스펙트럼 : m/z 260 [M+1];
나중 분획: 69 mg (74%)의 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르; 전기분무 질량 스펙트럼:m/z 260 [M+1];
실시예 9
2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드
CH2Cl2(2.0 mL) 중의 2-플루오로아닐린 (103 mg, 0.926 mmol)의 용액에 0℃에서 N2하에 AlMe3(톨루엔 중의 0.46 mL, 2.0 M)을 천천히 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 다음, 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르 (60 mg, 0.231 mmol)을 한 분획으로 첨가하였다. 그 다음, 수득된 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 교반시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(~5 mL) 및 약간의 H2O로 주의깊게 희석시켰다. 혼합물을 30분 동안 활발하게 교반시키고 나서, CH2Cl2(약간의 (~5%) MeOH를 함유함)로 3회 추출하였다. 회수된 추출물을 K2CO3상에서 건조시켜 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 40:1 CHCl3-MeOH로 용리시킨 후, 30:1 CHCl3-MeOH로 용리시키고, 최종적으로 20:1 CHCl3-MeOH로 용리시켜, 순수 생성물을 함유하는 분획을 농축시킨 후, 잔류물을 Et2O로 과립화시켰다. 현탁액을 여과하고, 고형물을 Et2O로 세척하고 건조시켜 45 mg (60%)의 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드를 연회색 고체로서 수득하였다. 전기분무 질량 스펙트럼: m/z 325 [M-1].
실시예 10
1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드
실시예 9의 방법에 따라 2-플루오로아닐린 및 1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 전기분무 질량 스펙트럼: m/z 325 [M+1].
실시예 11
4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르
실시예 8과 유사한 방법으로 5-디메틸아미노메틸렌-4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-사이클로펜타[e]피롤-3-카복실산 에틸 에스테르 및 하이드라진 아세테이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물 혼합물을 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. 전기분무 질량 스펙트럼: m/z 246 [M+1].
실시예 12
4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드의 제조
단계 1
실시예 8에 개시된 절차에 의해 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르, 2.3g의 Boc2O, 및 2.5 당량의 Et2N을 사용하여 5,6-디하이드로-4H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-2,7,9-트리카복실산 2,7-디-3차-부틸 에스테르 9-에틸 에스테르를 제조하였다. 전기분무 질량 스펙트럼: m/z 446 [M+1].
단계 2
CH2Cl2(4.0 mL) 중의 2-플루오로아닐린 (202 mg, 1.82 mmol)의 용액에 0℃에서 N2하에 AlMe3(톨루엔 중의 0.91 mL, 2.0 M)을 천천히 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 다음, 5,6-디하이드로-4H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-2,7,9-트리카복실산 2,7-디-3차-부틸 에스테르 (162 mg, 0.364 mmol)을 한 분획으로 첨가하였다. 그 다음, 수득된 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 교반시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(~5 mL) 및 약간의 H2O로 주의깊게 희석시켰다. 혼합물을 30분 동안 활발하게 교반시키고 나서, CH2Cl2(약간의 (~5%) MeOH를 함유함)로 3회 추출하였다. 회수된 추출물을 K2CO3상에서 건조시켜 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 단지 하나의 Boc기를 함유하는 아미드 생성물 102 mg (68%)을 수득하였다.
그 다음, 이 생성물을 4 mL EtOH 및 1 mL 진한 수성 HCl에 용해시켰다. 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 N2흐름하에 농축시켜 고형물을 수득하고, 이것을 H2O내에 현탁시키고 여과시켰다. 고형물을 H2O 및 Et2O로 철저히 세척하여 건조시킨 후, 34 mg (44%)의 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드를 밝은 황색/연회색 고형물로서 수득하였다. 전기분무 질량 스펙트럼: m/z 311 [M+1].
실시예 12a
2-(2-디에틸아미노-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 [1,3,4]티아디아졸-2-일아미드
단계 1:
CH2Cl2(6 mL) 중의 2-(2-하이드록시-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르 (866 mg, 2.99mmol)의 용액을 0℃에서 N2하에 피리딘 (0.73 mL, 8.98 mmol)으로 처리하고 메탄설포닐 클로라이드(0.28 mL, 3.59 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반시키고 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 2-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르를 추가 정제없이 사용하였다. 전기분무 질량 스펙트럼: m/z 366 [M-1].
단계 2
CH3CN 중의 2-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르 (158 mg, 0.43 mmol)의 용액에 과량의 디에틸아민 (>3당량) 및 과량의 K2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브내에서 83℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하여 물로 세척하였다. 수성 세척액을 CH2Cl2로 2회 이상 추출하였다. 회수된 추출물을 K2CO3상에서 건조시켜 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래로 정제하여, 107 mg (72%)의 2-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 전기분무 질량 스펙트럼: m/z 343 [M+1];
단계 3
CH2Cl2(2 mL) 중의 2-아미노-1,3,4-트리아졸 (81 mg, 0.798 mmol)의 용액에 0℃에서 N2하에 톨루엔 (0.4 mL, 0.798 mmol) 중의 2.0 M 트리메틸알루미늄을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 수득된 용액에 캐뉼러를 통해 CH2Cl2(1.0ml) 중의 2-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르 (55 mg, 0.16 mmol)의 용액을 첨가하고 나서, 0.5 mL의 린스로 헹구었다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키면서 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 소량의 수성 NaOH 및 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 소량의 MeOH를 첨가하고, 수득된 혼합물을 30분 동안 활발하게 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 약간의 (~5%) MeOH를 함유하는 CH2Cl2로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 제조용 박막 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하였다. 20:1 CHCl3-MeOH (+1% 트리에틸아민)을사용하여 2회 전개시켜 53 mg (83%)의 2-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 [1,3,4]티아디아졸-2-일아미드를 연회색 고형물로서 수득하였다. 전기분무 질량 스펙트럼: m/z 398 [M-1].
고형물을 3-4 mL의 EtOH에 용해시키고, Et2O 중의 ~3당량의 1.0M HCl로 처리하였다. 용액을 10분 동안 교반시키고 나서, 농축하여 대부분의 EtOH를 제거하였다. 메틸 3차-부틸 에테르를 첨가하고, 수득된 침전물을 과립화하여 여과하였다. 고형물을 Et2O로 세척하고, N2흐름하에 건조시켜 54 mg (77%)의 2-(2-디에틸아미노-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 [1,3,4]티아디아졸-2-일아미드의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. 전기분무 질량 스펙트럼: m/z 398 [M-1].
실시예 12b
도해 6에 도시되고 실시예 8-12에 추가로 설명된 방법을 이용하여 표 4에 나타낸 화합물을 제조하였다.
실시예 13
4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르
밀봉된 튜브내에서, 4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로펜타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (2.6 mmol) 및 트리스(디메틸아미노)메탄 (5.2 mmol)을 혼합하고, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 재료를 진공으로 제거하였다. 잔류물에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (7.8 mmol) 및 7 mL EtOH를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공으로 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2내에서 취하여 NaHCO3(수성)로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 이동상으로 CH2Cl2중의 10% MeOH를 이용하여 크로마토그래피하여 4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테를 백색 고체(76%)로서 수득하였다.
실시예 14
3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르
밀봉된 튜브내에, 5-아세틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로펜타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (1.1 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.2 mmol) 및 10 mL EtOH를 두었다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공으로 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2내에서 취하여 NaHCO3(수성)로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 이동상으로 CH2Cl2중의 10% MeOH를 이용하여 크로마토그래피하여 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체(76%)로서 수득하였다.
실시예 14a
도해 7에 도시되고 실시에 13-14에서 추가로 설명된 방법을 이용하여 표 5에나타낸 화합물을 제조하였다.
실시예 15
2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 에틸 에스테르
단계 1
10 mL 1,4-디옥산 중의 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산 에틸 에스테르 (2.4 mmol)의 혼합물에 디-3차-부틸 다카보네이트 (2.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 5 mL H2O 중의 K2CO3(2.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 50 mL 에틸 아세테이트 및 50 mL H2O를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 여러 차례 추출하였다. 유기층을 회수하여, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 700 mg의 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-인돌-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르를 어두운 황색/갈색 오일(95%)로서 수득하였다.
단계 2:
140 mL THF 중의 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-인돌-1,3-디카복실산1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (33 mmol)의 용액에 56 mL THF 중의 페닐트리메틸암모늄 브로마이드 (33 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 추가로 1/2 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 200 mL 5% NaHCO3용액에 붓고, EtOAc로 여러 차례 추출하였다. 유기층을 회수하여, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 어두운 갈색 오일을 이동상으로서 (에틸 아세테이트 1: 헥산 10)을 이용하여 크로마토그래피하여 5g의 5-브로모-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-인돌-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르를 백색 고체 (40%)로 수득하였다.
단계 3
10 mL CH3OH 중의 5-브로모-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-인돌-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (0.78 mmol)의 용액에 티오아세테이트 (1.55 mmol)의 용액을 첨가하였다. 16시간 동안 환류시키면서 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 갈색 오일을 이동상으로서 (EtOAc 1: 헥산 1)에 이어서 CH2Cl2중의 5% MeOH을 이용하여 크로마토그래피하여 2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸[4,5-e]인돌-8-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체 (34%)로 수득하였다.
실시예 16
2-에틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 에틸 에스테르
필수적으로 실시예 15, 단계 3에 개시된 절차에 따라 5-브로모-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-인돌 1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르를 티오프로피온아미드와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 17
2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-이미다조[4,5-e]인돌-8-카복실산 에틸 에스테르
15 mL 1,4-디옥산 중의 5-브로모-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-인돌-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (1.66 mmol)의 용액에 아세트아미딘 하이드로클로라이드 (3.32 mmol)의 용액을 첨가하였다. 16시간 동안 환류시키면서 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물에 14 mL CHCl3및 2 mL MeOH를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 분리하였다. 모용액을 농축시키고, 이동상으로서 CH2Cl2중의 10% MeOH을 이용하여 크로마토그래피하여 2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-이미다조[4,5-e]인돌-8-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체 (30%)로 수득하였다.
실시예 18
2-피디린-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-1,3,7-트라아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 메틸 에스테르
단계 1:
DMSO (20mL) 중의 4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 3-메틸 에스테르 1-3차-부틸 에스테르 (1.1 g, 3.6 mmol)의 용액에1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인 (1.5 g, 5.4 mmol)을 냉각 욕의 보조로 분획으로 첨가하고, 수득된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 회수된 에테르 층을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(10% EtOAc/Hex 내지 25% EtOAc/Hex)로 정제하여 915 mg의 5-브로모-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르를 밝은 황색 오일(66%)로 수득하였다.
단계 2
디옥산(20 mL) 중의 5-브로모-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(467 mg, 1.2 mmol), 4-아미디노피리딘 하이드로클로라이드(953 mg, 6.1 mmol) 및 NaHCO3(813 mg, 9.7 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, MeOH(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 갈색 잔류물을 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 2-피리딘-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-1,3,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 메틸 에스테르를 황색 고체(53%)로서 수득하였다.
실시예 19
2-피디린-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-1,3,7-트라아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 펜닐 아미드
CH2Cl2(5 mL) 중의 아닐린(155 L, 1.7 mmol)의 용액에 실온에서 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2M 용액 0.85 mL, 1.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이것에 CH2Cl2(2 mL) 중의 2-피리딘-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-1,3,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 메틸 에스테르(51 mg, 0.17 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, CH2Cl2로 희석시켰다. MeOH(5 mL)를 활발히 교반시키면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피하여 20mg의 2-피리딘-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-1,3,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 페닐 아미드를 황색 고체(32%)로서 수득하였다. LRMS 계산치 369.43 실측치 [M+H] 370.07
실시예 20
2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3-티아-1,7-디아자-사이클로펜타[E]아줄렌-9-카복실산 메틸 에스테르
MeOH (20 mL) 중의 5-브로모-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]피롤-1,3-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(880 mg, 2.27 mmol) 및 티오아세트아미드(426 mg, 4.54 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 환류시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 플래시 크롤마토그래피(50% EtOAc/Hex 내지 10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 382mg의 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3-티아-1,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 메틸 에스테르를 황색 포움(64%)으로서 수득하였다.
실시예 21
도해 8에 도시되고 실시예 15-20에 추가로 설명된 방법을 이용하여 표 6에나타낸 화합물을 제조하였다.
실시예 21a
4,5,6,7-테트라하이드로-1,3a,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산피라진-2-일아미드
단계 1:
50 mL의 트리플루오로아세트산 중의 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산 프로필 에스테르 (2.9 g) 및 NaN3(2.0 g)의 혼합물을 60-80℃에서 3일 동안 교반시키고, 그 기간 동안 추가로 2.5 g의 NaN3를 제 1일, 제 2일 및 제 3일에 첨가하였다. 물로 희석시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 NaHCO3, 염수로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중의 10% MeOH로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피하여 500 mg의 4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-피롤로[3,2-c]아제핀-3-카복실산 프로필 에스테르를 포움으로 수득하였다.
단계 2:
20 mL 피리딘 중의 단계 1로부터의 화합물(500mg) 및 P4S10(2.0 g)의 혼합물을 교반시키면서 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시키고, 진공하에 증발시키고 나서, 물로 희석시키고 교반시켰다. 불용성 재료를 여과하고, 모용액을 CH2Cl2/EtOAc (1:4)로 추출하였다. 회수된 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 120 mg의 4-티옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-피롤로[3,2-c]아제핀-3-카복실산 프로필 에스테르를 수득하였다.
단계 3:
5 mL THF 중의 단계 2로부터의 화합물(120mg), Hg(OAc)2(160mg), 및 2,2-디메톡시-에틸아민 (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 15 mL MeOH 및 1 mL의 37% HCl 중에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시키고, 진공하에 증발시키고, MeOH 및 CH2Cl2(2:1)로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 모용액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것에 에틸 아세테이트, 물 및 K2CO3를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 농축하여 고체 (57mg)로 4,5,6,7-테트라하이드로-1,3a,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 프로필 에스테르를 수득하였다.
단계 4:
5 mL 디클로로에탄 중의 아미노피라진(100 mg)의 교반된 용액에 톨루엔(2 M, 0.5 mL) 중의 AlMe3의 용액을 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 단계 3으로부터의 화합물 25 mg을 한 번에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, CH2Cl2로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중의 10% MeOH로 용리시켜 실리카 겔 플레이트 크로마토그래피하여 5 mg의4,5,6,7-테트라하이드로-1,3a,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 피라진-2-일아미드를 수득하였다.
실시예 21b
2-메톡시-7H-피롤로 [2,3-c][1,5] 나프티리딘 9-카복실산-피리딘-2-일아미드의 제조
단계 1:
6-메톡시-3-니트로피리딘 15.4g(0.1mol) 및 1-클로로메탄설포닐-4-메틸-벤젠 20.4g(0.1mol)의 혼합물을 DMF 100ml중에 용해시키고 5℃로 냉각시켰다. 이 용액에 THF중의 칼륨 t-부톡사이드 1M 용액 100ml(0.1mol)를 10℃ 이하의 온도를 유지하면서 적가하였다. 진한 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 THF를 제거하고, 잔류 용액에 물 100ml를 첨가하였다. 암갈색 침전물이 형성되었고 이를 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 이소프로필 에테르로 1시간 동안 분쇄하고 여과하여 6-메톡시-3-니트로-2-(톨루엔-4-설포닐메틸)-피리딘 12g을 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/e=323.1 (p+1), TLC (CDCI3) Rf=0.45
단계 2:
6-메톡시-3-니트로-2-(톨루엔-4-설포닐메틸)-피리딘 5.0g(15.5mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 1.8ml(16mmol)의 혼합물을 DMF 20ml에 용해시켰다. 이 용액에 K2CO34.4g(32mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 300ml로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 6-메톡시-3-니트로-피리딘-2-일]-[톨루엔-4-설포닐]-아세트산 에틸 에스테르 7.2g을 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/e=409.0 (p+1). TLC(7/3: 헥산/에틸 아세테이트) Rf=0.5.
단계 3 :
에탄올 500ml중의 10.2g(0.0259mol)의 용액에 라니 니켈 약 1g을 첨가하였다. 혼합물을 40psi에서 18시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 [3-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일]-[톨루엔-4-설포닐]-아세트산 에틸 에스테르 9.45g을 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/e=365.3 (p+1) TLC(7/3: 헥산/에틸 아세테이트) Rf=0.4.
단계 4 :
메틸렌 클로라이드 150ml에 [3-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일]-[톨루엔-4-설포닐]-아세트산 에틸 에스테르 9.45g(0.026m)를 용해시킨 용액에 포화 중탄산나트륨 150ml를 첨가한 후, 카보-벤질옥시 클로라이드 5.56ml(0.038m)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 수층을 유기층으로부터 분리하고 유기층을 건조하고(Na2SO4) 증발시켜 [3-벤질옥시카보닐아미노-6-메톡시-피리딘-2-일]-[톨루엔-4-설포닐]-아세트산 에틸 에스테르 15.73g을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC(7/3 헥산/에틸 아세테이트) Rf=0.6.
단계 5:
THF 160ml에 [3-벤질옥시카보닐아미노-6-메톡시-피리딘-2-일]-[톨루엔-4-설포닐]-아세트산 에틸 에스테르 15.7g(0.031mmol)을 용해시킨 냉각된 용액(5℃)에, THF에 용해시킨 칼륨 t-부톡사이드 1N 용액 31ml를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 5ml로 켄칭하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200ml 및 물 200ml에 용해시켰다. 에틸 아세테이트층을 실리카겔 375g상에서 7/3 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합치고 증발시켜 3-[3-벤질옥시카보닐아미노-6-메톡시-피리딘-2-일]-아크릴산 에틸 에스테르 5.57g을 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/e = 357 (p + 1).
단계 6 :
THF 50ml중의 토실메틸 이소시아나이드 3.96g(0.02mol)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 이 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔중의 0.5M 용액) 40.6ml를 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 -70℃에서 45분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 3-(3-벤질옥시카보닐아미노-6-메톡시-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 5.5g(0.015mol)을 THF 50ml에 용해시킨 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2S04) 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 150g상에서 50/50 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합치고 증발시켜 4-(벤질옥시카보닐아미노-6-메톡시-피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르 3.2g을 수득하였다.
TLC(에틸 아세테이트) Rf=0.9.
단계 7 :
DMF 10ml 분취액을 5℃로 냉각하였다. 여기에 인 옥사이클로라이드 2.26ml(0.024mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 15분 동안 교반하고 5℃로 냉각하였다. 이 용액에, 4-(벤질옥시카보닐아미노-6-메톡시-피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르 3.2g(0.08mol)을 DMF 15ml에 용해시킨 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 100ml에 주의하여 부었다. 고체 K2CO3를 사용하여 pH를 8로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 150g상에서 에틸 아세테이트 그 후, 10/1 클로로포름/메탄올을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적합한 분획을 합하여 8-메톡시-3H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 1.46g을 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/e=260 (p + 1). TLC(에틸 아세테이트) Rf=0.3.
단계 8 :
메틸렌 클로라이드 5mL중의 2-아미노피리딘 0.56g(6.0mmol)의 용액을 5℃로 냉각하였다. 여기에 트리메틸 알루미늄 2.25mL(4.5mmol)(톨루엔중의 2M 용액)을 첨가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을, 메틸렌 클로라이드 15mL에 8-메톡시-3H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 0.4g(1.5mmol)을 용해시킨 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 35℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고 포화 염화나트륨 20mL로 켄칭하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 수집한 고체를 수중에서 교반시키고 pH를 1N HCl로 1.8로 조정하였다. 혼합물을 여과한 후, 여액의 pH를 1N NaOH로 pH 9.0이 되도록 조정하였다. 황갈색 고체 침전물을 수집하여, 아세톤으로 세척하고 건조하였다. 이 고체를 1/1 메탄올/클로로포름 50mL로 분쇄하고 여과하여 2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c]-[1,5]나프티리딘-9-카복실산-피리딘-2-일 아미드 300mg을 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/e = 320 (p+1).
실시예 21c
반응식 10에 도시되고 실시예 21b에 추가로 예시된 방법을 이용하여 표 7에 제시된 화합물을 제조하였다.
실시예 21d
3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조(e)아줄렌-1-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드의 제조
단계 1 :
무수 THF 200mL에 토실메틸 이소시아나이드 13.55g(0.069mol)을 용해시킨 용액을 질소 분위기하에서 -70℃로 냉각하였다. 이 용액에, 온도를 -60℃ 미만으로 유지시키면서 칼륨 비스(트리메틸실릴) 아미드(톨루엔중의 0.5M 용액) 138mL (0.069mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에, 무수 THF 150mL에 3-(3-시아노-피리딜-2-일) 아크릴산 메틸 에스테르(A. N. Kost, L. N. Zhukauskaite, Chem. Heterocycic Compds. English Trans., 1971, 7, 469-473) 8.68g(0.048 mol)을 용해시킨 용액을 온도를 -65℃로 유지시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 45분 동안 교반한 후, -10℃로 가온하고 2시간 더 교반하였다. 반응물을 물 75mL로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 여과하였다. 잔류물을 실리카겔 400g상에서 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 4-시아노-피리딘-2-일-1H-피롤-3-카복실산 메틸 에스테르 5.4g을 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/e=228 (p+1). TLC(에틸 아세테이트) Rf=0.5.
단계 2 :
메틸렌 클로라이드 200mL중의 DMF 30mL(360mmol) 용액을 질소 분위기하에서 5℃로 냉각하였다. 여기에, 인 옥사이클로라이드 16mL(180mmol)를 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 1/2시간 동안 교반하였다. 여기에, 메틸렌 클로라이드 100mL에 4-시아노-피리딘-2-일-lH-피롤-3-카복실산 메틸 에스테르 4.0g(18mmol)를 용해시킨 용액을 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 40℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 중탄산 나트륨 300mL에 천천히 부었다. 그 후, 유기층을 수층으로부터 추출하고, 건조시키고(Na2S04) 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 150g상에서 1/1 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하여 4-(3-시아노-피리딘-2-일)-5-포르밀-lH-피롤-3-카복실산 메틸 에스테르 0.75g을 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/e = 256.2 (p+1). TLC (10/1 에틸 아세테이트/클로로포름) Rf=0.7. 칼럼을 계속 용리하여 출발 피롤 메틸 에스테르 2.5g을 수득하였다.
단계 3 :
4-(3-시아노-피리딘-2-일)-5-포르밀-lH-피롤-3-카복실산 메틸 에스테르 0.75g(2.9mmol)를 40mL의 메탄올에 용해시킨, 2mL의 진한 HCl 및 500mg의 10% Pd/C 촉매를 함유하는 혼합물을 50PSI에서 24시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 50mL 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 회수된 출발 물질 0.35g을 수득하였다. 수층의 pH를 IN NaOH로 pH 9.0이 되도록 조정하고 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 분쇄하였다. 클로로포름 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 9g상에서 5/1 클로로포름/메탄올을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조(e)아줄렌-l-카복실산 메틸 에스테르 180mg을 수득하였다.
질량 스펙트럼 : m/e=244.3 (p+1). TLC (5/1/0.1 클로로포름/메탄올/수산화암모늄) Rf=0.2.
단계 4 :
0.38mL(4mmol)의 3-플루오로아닐린을 2mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 용액에, 질소 분위기하에서 1.5mL(3mmol)의 트리메틸 알루미늄 (톨루엔중의 2M 용액)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 0.12g(0.5mmol)의 3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조 (e) 아줄렌-l-카복실산 메틸 에스테르를 8mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 24시간 동안 가열하였고, 실온으로 냉각하고 0.5mL의 포화 NaCl로 켄칭하였다. 30분 동안 교반한 후, 추가로 5mL의 메틸렌 클로라이드 및 2g의 무수 황산나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 증발시키고 실리카겔 10g상에서 10/1/0.5 클로로포름/메탄올/수산화암모늄을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 23mg의 3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조(e)아줄렌-l-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드를 수득하였다.
질량 스펙트럼 : m/e = 323.2 (p+1). TLC (10/1/0.1 클로로포름/메탄올/수산화암모늄) Rf=0.3.
실시예 21e
5-벤질-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-2-일아미드의 제조
단계 1 (단계 4' 반응식 11) :
130mg(0.53mmol)의 3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 메틸 에스테르 및 0.6mL(0.6mmol)의 벤즈알데히드의 혼합물을 10mL의 디클로로에탄에 용해시켰다. 이 용액에, 270mg(1.3mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 10mL의 Na2HCO3포화 용액을 첨가하고, 반응물을 60분 동안 교반하여였다. 유기층을 수층으로부터 분리하고 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 10g의 실리카겔상에서 50/1 클로로포름/메탄올을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적합한 분획을 합하여 118mg의 5-벤질-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/e=334.3 (p + 1). TLC (10/1 클로로포름/메탄올) Rf=0.15.
단계 2 (반응식 11에서 단계 5') :
110mg(1.2mmol)의 2-아미노피리딘을 2mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 용액에, 0.5mL(1.0mmol)의 트리메틸 알루미늄(톨루엔중의 2M 용액)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1/2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을, 68mg(0.2mmol)의 5-벤질-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 메틸 에스테르를 8mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 용액에 적가하고 혼합물을 40℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을, 0.75mL의 1N NaOH를 적가하여 켄칭한 다음 무수 Na2SO4로 건조하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 9g의 실리카겔상에서 50/1 클로로포름/메탄올을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 65mg의 5-벤질-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-2-일아미드를 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/e=396.3 (p + 1). TLC (10/1 클로로포름/메탄올) Rf=0.6
실시예 21f
5-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조(e)아줄렌-l-카복실산 피리딘-2-일-아미드의 제조.
단계 1 :
150mL의 디옥산중의 11.3g(0.069mol)의 2-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 및 8.4g(0.076mol)의 셀레늄 디옥사이드의 혼합물을 질소하에 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 400g의 실리카겔 상에서 50/50 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하여 5g의 2-포르밀-니코틴산 에틸 에스테르를 수득하였다.
TLC (7/3 헥산/에틸 아세테이트) Rf=0.2.
단계 2 :
15.4g(0.086mol)의 2-포르밀-니코틴산 에틸 에스테르 및 17.9g(0.094mol)의 p-톨루엔-설폰산 모노히드레이트을 150mL의 메탄올에 용해시킨 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 첨가하고 pH를 1N NaOH로 9.0으로 조정하였다. 물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 400g의 실리카겔 상에서 1/1 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 11.25g의 2-디메톡시메틸-니코틴산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3 :
150mL의 에테르에 용해시킨 11.3g(0.05mol)의 2-디메톡시메틸-니코틴산 에틸 에스테르 및 2.09g(0.055mol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 혼합물을 실온에서18시간 동안 교반하였다. 추가로 530mg의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕을 사용하여 냉각하고 6mL의 1N NaOH 및 8g의 황산나트륨 10수화물로 켄칭하였다. 1/2시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 180g의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 4.45g의 (2-디메톡시메틸-피리딘-3-일) 메탄올을 수득하였다.
단계 4 :
10mL의 톨루엔중의 763mg(8.77mmol)의 MnO2및 321mg(1.75mmol)의 (2-디메톡시메틸피리딘-3-일)-메탄올의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 증발시켜 271mg의 2-디메톡시메틸-피리딘-3-카보알데히드를 수득하였다.
단계 5 :
30mL의 디클로로에탄중의 1.6mL(12mmol)의 N-벤질 메틸 아민 및 2.0g(11mmol)의 2-디메톡시메틸피리딘-3-카보알데히드의 혼합물에 4.7g(22mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 20mL의 물을 첨가하였다. 1시간 교반 후에, 반응 혼합물의 pH를 1N NaOH로 8.0으로 조정하였다. 유기층을 수층으로부터 분리하고 건조하고 증발시켜 1.9g의 벤질-(2-디메톡시메틸-피리딘-3-일메틸)메틸-아민을 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/e=287. 8 (p+1). TLC (1/1 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.2.
단계 6 :
1.9g(6.6mmol)의 벤질-(2-디메톡시메틸-피리딘-3-일-메틸)-메틸-아민을 20mL의 아세톤 및 20mL의 1N HC1에 용해시킨 혼합물을 65℃로 6시간 동안 가열하였다.반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 증발시켜 아세톤을 제거하였다. 생성된 잔류물에 40mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물의 pH를 5N NaOH를 사용하여 9.0으로 조정하였다. 유기층을 수층으로부터 분리하고 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 1.5g의 3-(벤질-메틸-아미노)-메틸-피리딘-2-카보알데히드를 수득하였다.
TLC (1/1 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.4.
단계 7 :
1.9mL(9.4mmol)의 트리에틸포스포로아세테이트를 25mL의 무수 THF에 용해시킨 용액을 -50℃로 질소 분위기하에서 냉각시켰다. 여기에 19mL(9.5mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴) 아미드(톨루엔중의 0.5M)를 적가하였다. 10분 후, 1.5g(6.2mmol)의 3-(벤질-메틸-아미노)-메틸-피리딘-2-카보알데히드를 10mL의 무수 THF에 용해시킨 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20mL의 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 40g의 실리카겔 상에서 3/1 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 1.8g의 3-{3-[[벤질-메틸-아미노]-메틸]-피리딘-2-일}-아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/e=311.3 (p+1). TLC (2/1 헥산/에틸 아세테이트) Rf=0.7.
단계 8 :
2.3g(11.6mmol)의 토실메틸 이소시아나이드를 25mL의 무수 THF에 용해시킨 용액을 -50℃로 질소 분위기하에서 냉각하였다. 이 용액에, 23mL(11.6mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴) 아미드(톨루엔중의 0.5M 용액)을 -50℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 1.8g(5.8mmol)의 3-{3-[[벤질-메틸-아미노]-메틸]-피리딘-2-일}-아크릴산 에틸 에스테르를 10mL의 무수 THF에 용해시킨 용액을 -50℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 10mL의 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 약 100mL의 에틸 아세테이트 및 100mL의 물에 재용해시켰다. 혼합물의 pH를 1N HCl을 사용하여 2.0으로 조정하였다. 에틸 아세테이트층을 수층으로부터 분리하였다. 추가로 100mL의 에틸 아세테이트를 수층에 첨가하고 pH를 1N NaOH를 사용하여 9.0으로 조정하였다. 에틸 아세테이트층을 수층으로부터 분리하고, 건조하고 (Na2SO4) 증발시켜 1.9g의 4-{3-[[벤질-메틸-아미노]메틸]-피리딘-2-일}-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/e=350.3 (p+1) TLC (10/1 클로로포름/메탄올) Rf=0.35.
단계 9 :
6mL의 DMF를 20mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 용액을 5℃로 질소 분위기하에서 냉각하였다. 여기에, 2mL(22mmol)의 인 옥사이클로라이드를 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이 용액을, 3-{[[벤질-메틸-아미노]-메틸]-피리딘-2-일}아크릴산 에틸 에스테르를 20mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 냉각된(5℃) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20mL의 포화 NaHCO3로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 100g의 실리카겔 상에서 4/1 에틸 아세테이트/클로로포름을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 1.5g의 4-{3-[[벤질-메틸-아미노]-메틸]-피리딘-2-일}-5-포르밀-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/e=378.3 (p+1). TLC (10/1 에틸 아세테이트/클로로포름) Rf=0.6.
단계 10 :
1.5g(4mmol)의 4-{3-[[벤질-메틸-아미노]-메틸]-피리딘-2-일}-5-포르밀-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르를, 2mL의 진한 HCl을 함유하는 50mL의 에탄올에 용해시킨 용액에, 500mg의 10% Pd/C를 첨가하고 이 혼합물을 50PSI에서 48시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 100g의 실리카겔 상에서 10/1 클로로포름/메탄올을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하여 495mg의 5-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조(e)아줄렌-l-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
질량 스펙트럼 : m/e=378.3 (p+1). TLC (10/1 클로로포름/메탄올) Rf=0.15.
단계 11 :
0.17g(1.8mmol)의 2-아미노피리딘을 2mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 용액에 0.75mL(1.5mmol)의 트리메틸 알루미늄 (톨루엔중의 2M 용액)을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을, 84mg(0.3mmol)의 5-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조(e)아줄렌-l-카복실산 에틸 에스테르를 8mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 0.2mL의 1N NaOH로 켄칭하였다. 여기에 무수 Na2SO4를 첨가하고 반응물을 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 20g의 실리카겔 상에서 5/1 클로로포름/메탄올을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 60mg의 5-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조 (e) 아줄렌-l-카복실산 피리딘-2-일-아미드를 수득하였다.
질량 스펙트럼 : m/e=320.2 (p+1). TLC (5/1 클로로포름/메탄올) Rf=0.5.
실시예 21g
반응식 11 및 12에 도시되고 실시예 21d 내지 21f에서 추가로 예시된 방법을사용하여 표 8에 제시된 화합물을 제조하였다.
실시예 22
본 발명의 방사능표지된 프로브 화합물의 제조
본 발명의 화합물을 방사성동위원소인 하나 이상의 원자를 포함하는 전구체를 사용하여 합성을 수행함으로써 방사능표지된 프로브로서 제조하였다. 방사성동위원소는 바람직하게는 탄소(바람직하게는14C), 수소(바람직하게는3H), 황(바람직하게는35S), 또는 요오드(바람직하게는125I)중 하나 이상으로부터 선택된다. 이러한 방사능표지된 프로브는 방사능표지된 프로브 화합물의 합성 전문 방사성동위원소 공급처에 의해 편리하게 합성된다. 이러한 공급처는 애머샴 코포레이션 (Amersham Corporation, Arlington Heights, IL); 캠브리지 이소토프 래보라토리스, 인크(Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA); SRI 인터내셔널 (SRI International, Menlo Park, CA); 위저드 래보라토리스(Wizard Laboratories, West Sacramento, CA); 켐신 래보라토리스(ChemSyn Laboratories, Lexena, KS); 아메리칸 래디오래이블드 케미컬스, 인크.(American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO); 및 모라벡 바이오케미컬스, 인크.(Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA)를 포함한다.
트리튬 표지된 프로브 화합물도 트리튬화 아세트산에서 백금 촉매 교환, 트리튬화 트리플루오로아세트산에서 산 촉매 교환, 또는 트리튬 가스와 불균일계 촉매 교환에 의해 촉매적으로 편리하게 제조된다. 이러한 제조는 또한, 상기 단락에서 열거한 공급처에 의해 본 발명의 화합물을 기질로 사용하여 통상적인 방사성표지로서 편리하게 수행된다. 또한, 특정 전구체를, 트리튬 가스를 사용한 트리튬-할로겐 교환, 불포화 결합의 트리튬 가스 환원, 또는 적당하게는 나트륨 보로트리타이드를 사용한 환원에 의해 처리할 수 있다.
실시예 23
수용체 오토라디오그래피
수용체 오토라디오그래피(수용체 맵핑)을, 전술한 실시예에서 기재된 바에 따라 제조된 본 발명의 방사능표지된 화합물을 사용하여, 문헌[Kuhar in sections 8. 1. 1 to 8. 1. 9 of Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York]에 기재된 바에 따라 시험관내에서 수행하였다.
실시예 24
결합 검정
본 검정은 GABAA결합 친화도에 대한 표준 검정이다. GABAA수용체의 벤조디아제핀 부위에 대한 본 발명의 화합물의 높은 친화도 및 높은 선택성을 문헌[Thomas and Tallman (J. Bio. Chem. 1981 ; 156 : 9838-9842, and J. Neurosci. 1983; 3: 433-440)]에 기술된 결합 검정을 사용하여 확인하였다.
랫트 뇌피질 조직을 절개하고 25부피(w/v)의 완충액 A (0.05M 트리스 HC1 완충액, pH 7.4, 4℃)중에 균질화하였다. 조직 균질화물을 저온에서(4℃) 20,000 x g로 20분간 원심분리하였다. 상청액을 경사분리하고, 펠릿을 동일한 부피의 완충액에 재균질화하고, 20,000 x g로 다시 원심분리하였다. 이 원심분리 단계의 상청액을 경사분리하고 펠릿을 -20℃에서 밤새 저장하였다. 그 다음, 펠릿을 해동시키고 25부피의 완충액 A (최초의 w/v)에 재현탁시키고, 20,000 x g로 원심분리하고 상청액을 경사분리하였다. 이 세척 단계를 1회 반복하였다. 펠릿을 최종적으로50부피의 완충액 A에 재현탁시켰다.
100㎕의 조직 균질화물, 100㎕의 방사능리간드(0.5nM3H-Ro15-1788 [3H-플루마제닐], 비활성도 80Ci/mmol), 및 시험 화합물 또는 대조물(하기 참조)을 함유하는 인큐베이션액을 완충액 A와 함께 전체 부피 500㎕로 하였다. 30분 동안 4℃에서 인큐베이션을 수행한 후 신속하게 와트만 GFB 필터를 통해 여과하여 유리 리간드 및 결합 리간드를 분리하였다. 필터를 새로운 완충액 A로 2회 세척하고 액체 신틸레이션 계수기에서 계수하였다. 비특이적 결합(대조)은3H Ro15-1788 대신 10μM 디아제팜(Research Biochemicals International, Natick, MA)을 사용하여 측정하였다. 데이터를 삼중(triplicate)으로 수집하고 평균을 구하였고, 전체 특이적 결합의 억제 백분율(전체 특이적 결합 = 전체 - 비특이적)을 각 화합물에 대해 계산하였다.
경쟁적 결합 곡선을, 억제 백분율을 결정하는 전술된 방법에 의해 곡선 마다 구한 10-12M 내지 10-5M의 화합물 농도 범위에 걸친 11개 이하의 포인트를 사용하여 구하였다. Ki 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prussof) 방정식을 이용하여 계산하였다. 본 검정에서 시험된 경우, 화학식 I의 바람직한 화합물은 1uM 미만의 Ki 값을 나타내고, 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 500nM 미만의 Ki 값을, 더욱 바람직한 화합물은 100nM 미만의 Ki 값을 갖는다.
실시예 25
전기생리
하기 검정은 본 발명의 화합물이 GABAA수용체의 벤조디아제핀 부위에서 작용제, 길항제, 또는 인버스 작용제로서 작용하는지 여부를 측정하기 위해 이용하였다.
검정은 문헌[White and Gurley (NeuroReport 6 : 1313-1316, 1995) and White, Gurley, Hartnett, Stirling, and Gregory (Receptors and Channels 3 : 1-5, 1995)]에 기재된 방법을 변형하여 수행하였다. 전기생리 기록은 -70mV의 막 유지 전위에서 2전극 전압-클램프 기술을 사용하여 수행하였다. 제노푸스 래비스(Xenopus Laevis)의 난모세포를 효소적으로 분리하고 α, β, 및 γ 서브유닛에 대해 각각 4:1:4의 비로 혼합된 폴리아데닐화되지 않은 cRNA를 주입하였다. 문헌[White et al. publications]에 기재된 α, β, 및 γ 서브유닛의 9개 조합중에서, 바람직한 조합은 α1β2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2, 및 α5β3γ2이다. 바람직하게는, 각 조합에서 모든 서브유닛 cRNA는 사람의 클론이거나 모두 랫트 클론이다. 이들 클로닝된 서브유닛의 각 서열은 진뱅크(GENBANK)로부터 입수가능하다. 예를 들어, 사람 α1, GENBANK 수탁 번호. X14766; 사람 α2, GENBANK 수탁 번호. A28100; 사람 α3, GENBANK 수탁 번호. A28102; 사람 α5, GENBANK 수탁 번호. A28104; 사람 β2, GENBANK 수탁 번호. M82919; 사람 β3, GENBANK 수탁 번호. Z20136; 사람 β2, GENBANK 수탁 번호. X15376 ; 랫트 α1, GENBANK 수탁 번호. L08490, 랫트 α2, GENBANK 수탁 번호. L08491 ; 랫트 α3, GENBANK 수탁 번호.L08492 ; 랫트 α5, GENBANK 수탁 번호. L08494 ; 랫트 β2, GENBANK 수탁 번호. X15467 ; 랫트 β3, GENBANK 수탁 번호. X15468 ; 및 랫트 γ2, GENBANK 수탁 번호. L08497. 각 서브유닛 조합에 대하여, 각 구성 서브유닛에 대한 충분한 메시지를 주입하여, 1μM GABA가 적용될 때 10nA를 초과하는 전류 크기를 제공하였다.
화합물을 최대 유발 GABA 전류의 10% 미만을 초래하는 GABA 농도(예를 들어, 1μM - 9μM)에 대해 평가하였다. 각 난모세포를 증가하는 화합물 농도에 노출시켜 농도/효과 관계를 평가하였다. 화합물 효능은 전류 크기의 백분율 변화로 계산하였다: 100* ( (Ic/I)-l), 여기서, Ic는 시험 화합물의 존재시 관찰되는 GABA 유발 전력 크기이고, I는 시험 화합물의 부재시 관찰되는 GABA 유발 전력 크기이다.
벤조디아제핀 부위에 대한 화합물의 특이성은 농도/효과 곡선을 작성하여 결정하였다. 난모세포를 충분히 세척하여 전에 적용시킨 화합물을 제거한 후, 난모세포를 GABA + 1μM R015-1788에 노출시킨 후, GABA + 1μM R015-1788 + 시험 화합물에 노출시켰다. 화합물 첨가로 인한 백분율 변화를 전술한 바와 같이 계산하였다. R015-1788 존재시 관찰되는 백분율 변화를 1μM R015-1788의 부재시 관찰되는 전류 크기의 백분율 변화로부터 공제하였다. 이러한 순 값을 사용하여 표준 방법에 따라 평균 효능 및 EC50값을 계산하였다. 평균 효능 및 EC50값을 평가하기 위하여, 농도/효과 데이터를 세포에 걸쳐서 평균하고 로지스틱 방정식에 적합화하였다.
본 발명 및 이것을 제조하고 사용하는 방식 및 방법을 당업자가 이를 제조및 사용할 수 있도록, 충분하고, 명확하고, 간결하고, 정확한 용어로 기술하였다. 앞서 기술된 것은 본 발명의 바람직한 구체예를 나타내며 청구범위에 기재된 본 발명의 사상 또는 범위로부터 일탈하지 않고 변형이 이루어질 수 있음은 물론이다. 본 발명으로 간주되는 요지를 특히 강조하고 명백히 청구하기 위하여, 하기 청구범위로 본 명세서를 마친다.

Claims (123)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    b-고리는 5원 내지 9원 고리이고;
    E는 (CR1R2)k, -CR1=CR2-, -O-(CR1R2)k-, -(CR1R2)k-O-, -N=CR1-, -CR1=N-, -NR'-(CR1R2)k-, -(CR1R2)k-NR'-, -S-(CR1R2)k-, -(CR1R2)k-S-, -SO-(CR1R2)k-, -(CR1R2)k-SO-, -SO2-(CR1R2)k- 또는 -(CR1R2)k-SO2-이고,
    여기서, R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬을 나타내거나, 페닐, 피리딜, 페닐(C1-C6)알킬 또는 피리딜(C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 각각의 페닐 또는 피리딜은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 치환되지 않으며;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R'는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬을 나타내거나, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    G는 산소 또는 NH이고;
    J는 (CR5R6)d를 나타내고, 여기서 d는 0 또는 1이고;
    R5및 R6는 함께 카보닐 그룹을 형성하거나;
    R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 R100이고,
    여기서, 각 R100은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, R10, 아미노, -NH(R10), -N(R10)(R10), -COOH, -O(R10), -SO2NH2, -SO2NH(R10), -SO2N(R10)(R10), -NHCO(R10), -N(R10)CO(R10), -NHCO2(R10), -N(R10)CO2(R10), -NHSO2(R10), -N(R10)SO2(R10),-SO2NHCO(R10), -SO2N(R10)CO(R10), -CONHSO2(R10), -CON(R10)SO2(R10), -CONH2, -CONH(R10), -CON(R10)(R10), -CO2(R10), -CO(R10), -SR10, SO(R10), -SO2(R10), 1개 내지 3개의 고리를 가진 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 가지며, 각 고리에 5개 내지 7개의 고리원을 갖고, 하나 이상의 고리에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 약 3개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    각 R10은 독립적으로 0개 또는 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬 그룹이고, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, 시아노, 니트로, C1-C6알콕시, -COOH, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -NHCO(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), NHCO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO2(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), -SO2NHCO(C1-C6알킬), -CON(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -CONHSO2(C1-C6알킬), -CONH2, -CONH(알킬), -CON(알킬)(알킬), -CO2(알킬), -CO(알킬), -SO0-2(C1-C6알킬) 및 C3-C7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    그룹는 A 고리이고 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 포화된 헤테로사이클릭 고리, 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타내고,
    여기서, A 고리는 R100으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    v는 질소, 탄소 또는 CH이고;
    Y는 탄소 또는 CH이고;
    X는 수소, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고;
    T는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고;
    Q는 포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이고, 여기서, 각 그룹은 1개 내지 3개의 고리를 가지며, 여기서 각 고리는 3개 내지 8개의 고리원을 함유하고, 여기서 각각의 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 하나 이상의 고리를 함유하며;
    여기서, 각각의 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    w는 단일 결합, 산소, NH, 황, -CH=CH-, -C≡C- 또는 CR7R8이고, 여기서 R7및 R8은 동일하거나 상이하며 수소, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 C1-C6알콕시(C1-C6)알킬을 나타내거나, CR7R8은 C3-C7사이클로알킬을 나타내고;
    Z는 수소, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시, -CO(C1-C6)알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C6)알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C4)알콕시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6) 알킬아미노 또는 NR11COR12이고, 여기서 R11및 R12는 동일하거나 상이하고 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내거나, NCOR11R12는 헤테로사이클로알카논 고리를 나타내거나,
    Z는 포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, 부분적으로 불포화된카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이고, 여기서 각 그룹은 1개 내지 3개의 고리를 가지며, 여기서 각각의 포화된 고리는 3개 내지 8개의 고리원을 함유하고, 각각의 방향족 또는 부분적으로 불포화된 고리는 5개 내지 8개의 고리원을 함유하고, 여기서 각각의 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 하나 이상의 고리를 함유하고;
    여기서, 각각의 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    및은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬 및 C3-C7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 포화된 탄소 사슬을 나타내고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    G가 NH이고;
    E가 (CR1R2)k를 나타내고;
    A 고리가 하기 화학식의 그룹을 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    상기 식은 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리도닐, 피리미디닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리디지닐, 피페리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 디아제닐, 트리아제닐, 1,2,4-트리아졸론, 4,5-디하이드로이미다졸릴 및 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐로부터 선택된 포화된 헤테로사이클릭 고리, 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 임의의 아미노-수소는 RA에 의해 치환되거나 치환되지 않으며:
    여기서, U는 질소, NRA, S 또는 O이고;
    V는 질소, 탄소 또는 CH이고;
    Y는 탄소 또는 CH이고;
    RA는 (C1-C6)알킬, C1-C6할로알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서각각의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R3및 R4는 탄소 원자상의 치환체이고 독립적으로 R5및 R6와 동일한 정의를 가지며;
    q는 1 또는 2이고;
    R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 R100이고, 여기서 각 R100은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬, 아미노, C1-C6할로알킬, -COOH, -SO2NH2, -NH((C1-C6)알킬1), -N((C1-C6)알킬1)((C1-C6)알킬1), -O((C1-C6)알킬1), -SO2N((C1-C6)알킬1)((C1-C6)알킬1), -SO2NH((C1-C6)알킬1), -NHCO((C1-C6)알킬1), -N((C1-C6)알킬1)CO((C1-C6)알킬1), -NHCO2((C1-C6)알킬1), -N((C1-C6)알킬1)CO2((C1-C6)알킬1), -NHSO2((C1-C6)알킬1), -N((C1-C6)알킬1)SO2((C1-C6)알킬1), -SO2NHCO((C1-C6)알킬1), -CONH2, -SO2N((C1-C6)알킬1)CO((C1-C6)알킬1), -CO2((C1-C6)알킬1), -CONHSO2((C1-C6)알킬1), -CON((C1-C6)알킬1)SO2((C1-C6)알킬1), -CONH((C1-C6)알킬1), -CON((C1-C6)알킬1)((C1-C6)알킬1), -CO((C1-C6)알킬1) 및 -SO0-2((C1-C6)알킬1)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서, 각 알킬1그룹은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노, 시아노, 니트로, C1-C6알콕시, -SO2NH((C1-C4)알킬), -NHCO((C1-C4)알킬), -COOH, -SO2N((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬), -SO2NH2, -CONH2, -N((C1-C4)알킬)CO((C1-C4)알킬), -NHSO2((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)CO2((C1-C4)알킬), -CONH((C1-C4)알킬), -NHCO2((C1-C4)알킬), -CONHSO2((C1-C4)알킬), -CO((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)SO2((C1-C4)알킬), -SO2NHCO((C1-C4)알킬), -SO2N((C1-C4)알킬)CO((C1-C4)알킬), -CON((C1-C4)알킬)SO2((C1-C4)알킬), -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬), -CO2((C1-C4)알킬), -SO0-2((C1-C4)알킬) 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고;
    Q는 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 티에닐, 피리딜, 피리도닐, 피리미디닐, 피리미디노닐, 피페라지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 디아제닐, 트리아제닐 또는 트리아졸로피라지닐 그룹이고, 이들 각각은 Ri및 Rii로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며,
    여기서, Ri는 하이드록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 아미노, 모노- 또는디(C1-C6)알킬아미노, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6할로알콕시를 나타내고;
    Rii는 (C1-C6)알킬을 나타내고 (C1-C6)알킬은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않으며 하나 이상의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    Z는 수소, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C3)알콕시, 아미노, 모노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 또는 NR11COR12이고, 여기서 R11및 R12는 동일하거나 상이하고 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬을 나타내거나, NR11COR12는 C3-C7헤테로사이클로알카논 고리를 나타내거나,
    Z는 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리디지닐, 피페리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리미디닐, 디아제닐, 트리아제닐, 1,2,4-트리아졸론, 4,5-디하이드로이미다졸릴 또는 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐이고, 이들 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    및은 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 포화된 탄소 사슬을 나타낸다.
  3. 제 2항에 있어서, U가 질소, NRA, S 또는 O이고; V가 질소, 탄소 또는 CH이고; Y가 탄소 또는 CH임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  4. 제 2항에 있어서, A 고리가임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  5. 제 4항에 있어서, E가 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    R3, R4, R5및 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X 및 T가 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  6. 제 5항에 있어서, E가 메틸렌이고 R3, R4, R5및 R6가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  7. 제 5항에 있어서, E가 메틸렌이고, R3및 R4가 수소이고, R5가 수소이고, R6가 (R) 입체화학을 갖는 메틸 그룹임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  8. 제 5항에 있어서, E가 메틸렌이고, R3및 R4가 수소이고, R5가 수소이고, R6가 (S) 입체화학을 갖는 메틸 그룹임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  9. 제 2항에 있어서, A 고리가임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  10. 제 9항에 있어서, E가 에틸렌임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  11. 제 10항에 있어서, 각각의 R3, R4, R5및 R6가 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X 및 T가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  12. 제 11항에 있어서, R3그룹 둘 모두가 수소이거나 하나의 R3가 메틸이고 다른하나가 수소 또는 메틸이고; R4가 수소이고; R5및 R6둘 모두가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  13. 제 11항에 있어서, R3그룹 둘 모두가 수소이고, R4가 메틸이고, R5및 R6둘 모두가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  14. 제 2항에 있어서, A 고리가임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  15. 제 14항에 있어서, E가 에틸렌임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  16. 제 15항에 있어서, R3, R4, R5및 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X 및 T가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  17. 제 16항에 있어서, R3, R4, R5및 R6가 수소이고 X 및 T가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  18. 제 2항에 있어서, A 고리가임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  19. 제 2항에 있어서, E가 에틸렌임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  20. 제 19항에 있어서, RA가 (C1-C6)알킬, C1-C6할로알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, 페닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피롤릴이고;
    R4, R5및 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X 및 T가 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  21. 제 19항에 있어서, R4, R5및 R6가 수소이고; X 및 T가 수소이고; RA가 메틸, 에틸 또는 피리딜임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  22. 제 2항에 있어서, A 고리가임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  23. 제 22항에 있어서, E가 에틸렌임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  24. 제 23항에 있어서, R4, R5및 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X 및 T가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  25. 제 24항에 있어서, R4가 메틸이고 R5, R6, X 및 T가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  26. 제 25항에 있어서, A 고리가임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  27. 제 25항에 있어서, E가 에틸렌임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  28. 제 27항에 있어서, RA가 메틸, 에틸 또는 피리딜이고;
    R4, R5및 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X 및 T가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  29. 제 28항에 있어서, R4가 수소이고; RA가 메틸이고; X 및 T가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  30. 제 2항에 있어서, A 고리가임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  31. 제 30항에 있어서, E가 에틸렌임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  32. 제 2항에 있어서, R4, R5및 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X 및 T가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  33. 제 2항에 있어서, R4가 메틸이고, R5, R6, X 및 T가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  34. 제 2항에 있어서, A 고리가로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  35. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    D는 질소 또는 CR3이고,
    여기서, R3a및 각 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노(C1-C6)알킬, 니트로(C1-C6)알킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;
    R5a는 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐,하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
  36. 제 35항에 있어서, D가 CR3임을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 35항에 있어서, D가 질소임을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 36항 또는 제 37항에 있어서, R5a가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 38항에 있어서, X 및 T가 수소이고;
    R3a및 각 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노(C1-C6)알킬 또는 니트로(C1-C6)알킬을 나타내거나, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 또는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 이미다졸릴로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고, 여기서 각각의 페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 이미다졸릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되거나 치환되지않음을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 39항에 있어서, 각 R3가 수소이고 R3a가 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노임을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 40항에 있어서, R3a가 수소, C1-C6알킬, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시임을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    M은 NR' 또는 산소이고;
    D는 질소 또는 CR3이고,
    여기서, R3a및 각 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노(C1-C6)알킬, 니트로(C1-C6)알킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;
    R5a및 R5b는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노이거나, 페닐, 피리딜, 페닐(C1-C6)알킬 또는 피리딜(C1-C6)알킬이고, 여기서 각각의 페닐 및 피리딜은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R'는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬이거나, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  43. 제 42항에 있어서, D가 CR3임을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 42항에 있어서, D가 질소임을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 43항 또는 제 44항에 있어서, R5및 R6가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    M은 NR'이고,
    여기서, R'는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬이거나, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R5a및 R5b가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 45항에 있어서, X 및 T가 수소이고;
    R3a및 각 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬을 나타내거나, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 또는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 이미다졸릴로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고, 여기서 각각의 페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 이미다졸릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 46항에 있어서, 각 R3가 수소이고 R3a가 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노임을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 47항에 있어서, R3a가 수소, C1-C6알킬, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시임을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 48항에 있어서, R'가 수소, C1-C6알킬, 또는 페닐 또는 피리딜로 치환된 C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 페닐 또는 피리딜은 할로겐, 하이드록시, 아미노,C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 43항 또는 제 44항에 있어서, R5및 R6가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    M이 산소이고;
    R5a및 R5b가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 50항에 있어서, X 및 T가 수소이고;
    R3a및 각 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노(C1-C6)알킬 또는 니트로(C1-C6)알킬을 나타내거나, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 또는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 이미다졸릴로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고, 여기서 각각의 페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 이미다졸릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 51항에 있어서, 각 R3가 수소이고 R3a가 수소, C1-C6알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노임을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 52항에 있어서, R3a가 수소, C1-C6알콕시, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시임을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 9항, 제 14항, 제 18항, 제 22항, 제 26항 및 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, b 고리가 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    M은 NR' 또는 산소이고;
    R5a및 R5b는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노이거나, 페닐, 피리딜, 페닐(C1-C6)알킬 또는 피리딜(C1-C6)알킬이고, 여기서 각각의 페닐 및 피리딜은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R'는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
  55. 제 54항에 있어서, R5및 R6가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    M이 NR'이고, 여기서 R'는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬이거나, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R5a및 R5b는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 55항에 있어서, X 및 T가 수소이고;
    R3a및 각 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(C1-C6)알킬,하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노(C1-C6)알킬 또는 니트로(C1-C6)알킬을 나타내거나, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 또는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 이미다졸릴로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고, 여기서 각각의 페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 이미다졸릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 56항에 있어서, R'가 수소, C1-C6알킬, 또는 페닐 또는 피리딜로 치환된 C1-C6알킬이고, 여기서 각각의 페닐 또는 피리딜은 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 54항에 있어서, R5및 R6가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    M이 산소이고;
    R5a및 R5b가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제 54항에 있어서, R5및 R6둘 모두가 수소이고, X가 수소 또는 메틸이고,R5a및 R5b가 독립적으로 수소 또는 C1-C2알킬이고, M이 NR'이고, 여기서 R'는 메틸이고,가 피리딜 또는 피라졸릴을 나타내고, 이들 각각은 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제 9항, 제 14항, 제 18항, 제 22항, 제 26항 및 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, b 고리가 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    R5a는 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
  61. 하기 화학식의 화합물 또는 염:
    상기 식에서,
    E는 (CR1R2)k를 나타내고,
    여기서, R1및 R2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬을 나타내고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    그룹는 A 고리이고 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 포화된 헤테로사이클릭 고리, 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 연결된 V와 Y를 나타내고;
    V는 질소, 탄소 또는 CH이고;
    Y는 탄소 또는 CH이고;
    R5및 R6는 함께 카보닐 그룹을 형성하거나;
    R5및 R6는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, R10, 아미노, C1-C6할로알킬, -NH(R10), -N(R10)(R10), -COOH, -O(R10), -SO2NH2, -SO2NH(R10), -SO2N(R10)(R10), -NHCO(R10), -N(R10)CO(R10), -NHCO2(R10), -N(R10)CO2(R10), -NHSO2(R10), -N(R10)SO2(R10), -SO2NHCO(R10), -SO2N(R10)CO(R10), -CONHSO2(R10), -CON(R10)SO2(R10), -CONH2, -CONH(R10), -CON(R10)(R10), -CO2(R10), -CO(R10), -SO0-2(R10), 1개 내지 3개의 고리를 가진 카보사이클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 가지며, 각 고리에 5개 내지 7개의 고리원을 갖고, 하나 이상의 고리에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 약 3개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 카보사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R10은 독립적으로 0개 또는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이고, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, 시아노, 니트로, C1-C6알콕시, -COOH, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -NHCO(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), NHCO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO2(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), -SO2NHCO(C1-C6알킬), -CON(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -CONHSO2(C1-C6알킬), -CONH2, -CONH(알킬), -CON(알킬)(알킬), -CO2(알킬), -CO(알킬), -SO0-2(C1-C6알킬) 및 C3-C7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    X는 수소, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고;
    T는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고; RB는 수소, 메틸, 에틸 및 벤질로부터 선택된다.
  62. 제 61항에 있어서, E가 (CR1R2)k를 나타내고, 여기서 R1및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로알킬, 모노 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    A 고리가 하기 화학식의 그룹을 나타내고:
    상기 식은 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리도닐, 피리미디닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리디지닐, 피페리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 디아제닐, 트리아제닐, 1,2,4-트리아졸론, 4,5-디하이드로이미다졸릴 및 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐로부터 선택된 포화된 헤테로사이클릭 고리, 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타내고,
    여기서, 임의의 아미노-수소는 RA에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
    여기서,및는 단일 결합, 이중 결합 또는 방향족 결합을 나타내고,
    U는 질소, NRA, S 또는 O이고;
    V는 질소, 탄소 또는 CH이고;
    Y는 탄소 또는 CH이고;
    RA는 1개 내지 3개의 고리를 가지며 각 고리에 5개 내지 8개 구성원을 갖고 하나 이상의 고리에 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 약 3개의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 아릴 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R3및 R4는 탄소 원자상의 치환체이고 독립적으로 R5및 R6와 동일한 정의를 가지며;
    q는 1 또는 2이고;
    R5및 R6는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬, 아미노, C1-C6할로알킬, -COOH, -SO2NH2, -NH((C1-C6)알킬1), -N((C1-C6)알킬1)((C1-C6)알킬1), -O((C1-C6)알킬1), -SO2N((C1-C6)알킬1)((C1-C6)알킬1), -SO2NH((C1-C6)알킬1), -NHCO((C1-C6)알킬1), -N((C1-C6)알킬1)CO((C1-C6)알킬1), -NHCO2((C1-C6)알킬1), -N((C1-C6)알킬1)CO2((C1-C6)알킬1), -NHSO2((C1-C6)알킬1), -N((C1-C6)알킬1)SO2((C1-C6)알킬1), -SO2NHCO((C1-C6)알킬1), -CONH2, -SO2N((C1-C6)알킬1)CO((C1-C6)알킬1), -CO2((C1-C6)알킬1), -CONHSO2((C1-C6)알킬1), -CON((C1-C6)알킬1)SO2((C1-C6)알킬1), -CONH((C1-C6)알킬1), -CON((C1-C6)알킬1)((C1-C6)알킬1), -CO((C1-C6)알킬1) 및 -SO0-2((C1-C6)알킬1)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서, 각 알킬1그룹은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, 시아노, 니트로, C1-C6알콕시, -SO2NH((C1-C4)알킬), -NHCO((C1-C4)알킬), -COOH, -SO2N((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬), -SO2NH2, -CONH2, -N((C1-C4)알킬)CO((C1-C4)알킬), -NHSO2((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)CO2((C1-C4)알킬), -CONH((C1-C4)알킬), -NHCO3((C1-C4)알킬), -CONHSO2((C1-C4)알킬), -CO((C1-C4)알킬), -N((C1-C4)알킬)SO2((C1-C4)알킬), -SO2NHCO((C1-C4)알킬),-SO2N((C1-C4)알킬)CO((C1-C4)알킬), -CON((C1-C4)알킬)SO2((C1-C4)알킬), -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬), -CO2((C1-C4)알킬), -SO0-2((C1-C4)알킬) 및 (C3-C7)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    X가 수소, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    T가 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    RB가 수소, 메틸, 에틸 및 벤질로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  63. 제 62항에 있어서, U가 질소, NRA, S 또는 O이고; V가 질소, 탄소 또는 CH이고; Y가 탄소 또는 CH임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  64. 제 62항에 있어서, A 고리가를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  65. 제 62항에 있어서, A 고리가이고;
    E가 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    R3, R4, R5및 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  66. 제 65항에 있어서, X 및 T가 수소이고;
    E가 에틸렌이고;
    R4가 수소이고;
    R5및 R6가 수소이고;
    각 R3가 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고, 여기서 R3중 단 하나만 수소가 아님을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  67. 제 62항에 있어서, A 고리가이고,
    E가 에틸렌이고;
    R5, R6, X 및 T가 수소이고;
    R3가 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  68. 제 62항에 있어서, A 고리가임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  69. 제 62항에 있어서, 하기 화학식을 가지며:
    R5, R6, X 및 T가 수소이고;
    R4가 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  70. 제 62항에 있어서, A 고리가임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  71. 제 70항에 있어서, 하기 화학식을 가지며:
    E가 에틸렌이고;
    R5, R6, X 및 T가 수소이고;
    RA가 수소, 메틸, 에틸 및 페닐로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  72. 제 62항에 있어서, A 고리가임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  73. 제 72항에 있어서, RA가 수소이고;
    R5, R6, X 및 T가 수소이고;
    E가 에틸렌이고;
    R4가 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  74. 제 62항에 있어서, A 고리가임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  75. 제 74항에 있어서, E가 에틸렌이고;
    R5, R6, X 및 T가 수소이고;
    R4가 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  76. 제 62항에 있어서, A 고리가임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  77. 제 76항에 있어서, 하기 화학식을 가지며:
    E가 에틸렌이고;
    R5, R6, X 및 T가 수소이고;
    R4가 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  78. 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    A는 산소 또는 황이고;
    E는 (CR1R2)k를 나타내고,
    여기서, R1및 R2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬을 나타내고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R5및 R6는 함께 카보닐 그룹을 형성하거나;
    R5및 R6는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, R10, 아미노, C1-C6할로알킬, -NH(R10), -N(R10)(R10), -COOH, -O(R10), -SO2NH2, -SO2NH(R10), -SO2N(R10)(R10), -NHCO(R10), -N(R10)CO(R10), -NHCO2(R10), -N(R10)CO2(R10), -NHSO2(R10),-N(R10)SO2(R10), -SO2NHCO(R10), -SO2N(R10)CO(R10), -CONHSO2(R10), -CON(R10)SO2(R10), -CONH2, -CONH(R10), -CON(R10)(R10), -CO2(R10), -CO(R10), -SO0-2(R10), 1개 내지 3개의 고리를 가진 카보사이클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 가지며, 각 고리에 5개 내지 7개의 고리원을 갖고 하나 이상의 고리에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 약 3개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 카보사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R10은 독립적으로 0개 또는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이고, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, 시아노, 니트로, C1-C6알콕시, -COOH, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -NHCO(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), NHCO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO2(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), -SO2NHCO(C1-C6알킬), -CON(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -CONHSO2(C1-C6알킬), -CONH2, -CONH(알킬), -CON(알킬)(알킬), -CO2(알킬), -CO(알킬), -SO0-2(C1-C6알킬)및 C3-C7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    T는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
    RB는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이다.
  79. 하기 화학식의 화합물 또는 염:
    상기 식에서,
    B는 -SCH3또는 -NH(CH2)CH(OCH3)2이고;
    E는 (CR1R2)k를 나타내고,
    여기서, R1및 R2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬을 나타내고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R5및 R6는 함께 카보닐 그룹을 형성하거나;
    R5및 R6는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, R10, 아미노, C1-C6할로알킬, -NH(R10), -N(R10)(R10), -COOH, -O(R10), -SO2NH2, -SO2NH(R10), -SO2N(R10)(R10), -NHCO(R10), -N(R10)CO(R10), -NHCO2(R10), -N(R10)CO2(R10), -NHSO2(R10), -N(R10)SO2(R10), -SO2NHCO(R10), -SO2N(R10)CO(R10), -CONHSO2(R10), -CON(R10)SO2(R10), -CONH2, -CONH(R10), -CON(R10)(R10), -CO2(R10), -CO(R10), -SO0-2(R10), 1개 내지 3개의 고리를 가진 카보사이클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 가지며, 각 고리에 5개 내지 7개의 고리원을 갖고, 하나 이상의 고리에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 약 3개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 카보사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R10은 독립적으로 0개 또는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이고, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, 시아노, 니트로, C1-C6알콕시, -COOH, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -NHCO(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), NHCO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO2(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), -SO2NHCO(C1-C6알킬), -CON(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -CONHSO2(C1-C6알킬), -CONH2, -CONH(알킬), -CON(알킬)(알킬), -CO2(알킬), -CO(알킬), -SO0-2(C1-C6알킬) 및 C3-C7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    T는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
    RB는 수소, 메틸, 에틸 및 벤질로부터 선택된다.
  80. 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    E는 (CR1R2)k를 나타내고,
    여기서, R1및 R2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬을 나타내고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R3및 R4는 독립적으로 R5및 R6와 동일한 정의를 가지며;
    R5및 R6는 함께 카보닐 그룹을 형성하거나;
    R5및 R6는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, R10, 아미노, C1-C6할로알킬, -NH(R10), -N(R10)(R10), -COOH, -O(R10), -SO2NH2, -SO2NH(R10), -SO2N(R10)(R10), -NHCO(R10), -N(R10)CO(R10), -NHCO2(R10), -N(R10)CO2(R10), -NHSO2(R10), -N(R10)SO2(R10), -SO2NHCO(R10), -SO2N(R10)CO(R10), -CONHSO2(R10), -CON(R10)SO2(R10), -CONH2, -CONH(R10), -CON(R10)(R10), -CO2(R10), -CO(R10), -SO0-2(R10), 1개 내지 3개의 고리를 가진 카보사이클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 가지며, 각 고리에 5개 내지 7개의 고리원을 갖고, 하나 이상의 고리에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 약 3개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 카보사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R10은 독립적으로 0개 또는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이고, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, 시아노, 니트로, C1-C6알콕시, -COOH, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -NHCO(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), NHCO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO2(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), -SO2NHCO(C1-C6알킬), -CON(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -CONHSO2(C1-C6알킬), -CONH2, -CONH(알킬), -CON(알킬)(알킬), -CO2(알킬), -CO(알킬), -SO0-2(C1-C6알킬) 및 C3-C7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    T는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
    RB는 수소, 메틸, 에틸 및 벤질로부터 선택된다.
  81. 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    E는 (CR1R2)k를 나타내고,
    여기서, R1및 R2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬을 나타내고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    RB는 수소, 메틸, 에틸 및 벤질로부터 선택되고;
    X는 수소, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
    R5및 R6는 함께 카보닐 그룹을 형성하거나;
    R5및 R6는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, R10, 아미노, C1-C6할로알킬, -NH(R10), -N(R10)(R10), -COOH, -O(R10), -SO2NH2, -SO2NH(R10), -SO2N(R10)(R10), -NHCO(R10), -N(R10)CO(R10), -NHCO2(R10), -N(R10)CO2(R10), -NHSO2(R10), -N(R10)SO2(R10), -SO2NHCO(R10), -SO2N(R10)CO(R10), -CONHSO2(R10), -CON(R10)SO2(R10), -CONH2, -CONH(R10), -CON(R10)(R10), -CO2(R10), -CO(R10), -SO0-2(R10), 1개 내지 3개의 고리를 가진 카보사이클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 가지며, 각 고리에 5개 내지 7개의 고리원을 갖고, 하나 이상의 고리에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 약 3개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 카보사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R10은 독립적으로 0개 또는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이고, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, 시아노, 니트로, C1-C6알콕시, -COOH, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -NHCO(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), NHCO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO2(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), -SO2NHCO(C1-C6알킬), -CON(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -CONHSO2(C1-C6알킬), -CONH2, -CONH(알킬), -CON(알킬)(알킬), -CO2(알킬), -CO(알킬), -SO0-2(C1-C6알킬) 및 C3-C7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    T는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택된다.
  82. 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    E는 (CR1R2)k를 나타내고,
    여기서, R1및 R2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬을 나타내고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R3는 R5및 R6와 동일하게 정의되고;
    R5및 R6는 함께 카보닐 그룹을 형성하거나;
    R5및 R6는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, R10, 아미노, C1-C6할로알킬, -NH(R10), -N(R10)(R10), -COOH, -O(R10), -SO2NH2, -SO2NH(R10), -SO2N(R10)(R10), -NHCO(R10), -N(R10)CO(R10), -NHCO2(R10), -N(R10)CO2(R10), -NHSO2(R10), -N(R10)SO2(R10), -SO2NHCO(R10), -SO2N(R10)CO(R10), -CONHSO2(R10), -CON(R10)SO2(R10), -CONH2, -CONH(R10), -CON(R10)(R10), -CO2(R10), -CO(R10), -SO0-2(R10), 1개 내지 3개의 고리를 가진 카보사이클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 고리를 가지며, 각 고리에 5개 내지 7개의 고리원을 갖고, 하나 이상의 고리에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 약 3개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 카보사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R10은 독립적으로 0개 또는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬이고, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, 시아노, 니트로, C1-C6알콕시, -COOH, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -NHCO(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), NHCO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)CO2(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)CO(C1-C6알킬), -SO2NHCO(C1-C6알킬), -CON(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), -CONHSO2(C1-C6알킬), -CONH2, -CONH(알킬), -CON(알킬)(알킬), -CO2(알킬), -CO(알킬), -SO0-2(C1-C6알킬) 및 C3-C7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    RB는 수소, 메틸, 에틸 및 벤질로부터 선택되고;
    RC는 t-부톡시카보닐, 페닐, 페닐설포닐, C1-C6알킬설포닐 및 에틸카르바모일로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    T는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택된다.
  83. 제 1항, 제 4항, 제 9항, 제 14항, 제 18항, 제 22항, 제 26항, 제 30항 또는 제 34항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴,티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴(C1-C6)알킬, 피리다지닐, 2-옥소-3-하이드로피리딜, 옥사졸, 옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸-5-일이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C3)알킬, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아미노, C3-C7사이클로알킬아미노, C3-C7사이클로알킬(C1-C3)알킬아미노, C1-C6알콕시카보닐아미노(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시카보닐((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알킬, C1-C6알킬아미노(C1-C6)알콕시, 푸라닐, (4-벤질피페리디닐)(C1-C6)알콕시, (4-벤질피페라지닐)(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬아미노, 모폴리닐(C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, C1-C6할로알콕시, 1,3-디옥솔라닐, 에틸-메탄설포닐아미노(C1-C6)알콕시, 1,4-디옥세피닐, 1,4-디옥사닐, 페녹시, 피롤리디닐(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, C1-C4알킬아미노(C1-C4)알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-C6)알킬, 이미다졸릴(C1-C6)알콕시, 트리아졸릴(C1-C6)알킬, 벤질옥시(C1-C6)알콕시, 피페리디닐(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, 모폴리닐(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬, 아제티디닐(C1-C6)알콕시, 아제티디닐(C1-C6)알킬, C1-C4알콕시(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, C1-C6알카노일(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시페녹시, 할로(C1-C6)알킬로 치환된 페녹시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 옥세타닐(C1-C6)알콕시, 옥세타닐(C1-C6)알킬 및 1-벤질이미다졸릴(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물.
  84. 제 1항에 있어서, 5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 페닐아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 2-플루오로-벤질아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 벤질아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 p-톨릴아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 m-톨릴아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 o-톨릴아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    {4-[(5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카보닐)-아미노]벤질}-메틸-카르밤산 3차-부틸 에스테르;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-메틸아미노메틸-페닐)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드;
    4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 [4-(2-프로필아미노-에톡시)-페닐]-아미드;
    4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 [4-(2-프로필아미노-에톡시)-페닐]-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3,4-디플루오로-페닐)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 {4-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-플루오로-페닐}-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-메톡시-피라진-2-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-3차-부틸-이속사졸-3-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (1-메틸-5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 티아졸-2-일아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-푸란-2-일-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피리딘-3-일아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 퀴놀린-3-일아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피리딘-4-일아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피리미딘-2-일아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피라진-2-일아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산(1H-피라졸-3-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-클로로-피라진-2-일)-아미드;
    4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 {4-[2-(4-벤질-피페리딘-1일)-에톡시]-페닐}-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  85. 제 1항에 있어서, 3-디메틸아미노메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
    4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드;
    3-디에틸아미노메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-메톡시-피라진-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 p-톨릴아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-메틸-[1,2,4]티아디아졸-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 퀴놀린-3-일아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-메틸-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피리미딘-2-일아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피리딘-4-일아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피라진-2-일아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피리딘-3-일아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 p-톨릴아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 4-플루오로-페닐)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피리딘-4-일아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피라진-2-일아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피리딘-3-일아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-메톡시-피라진-2-일)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 퀴놀린-3-일아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-메틸-페닐)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (1H-피라졸-3-일)-아미드;
    2-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  86. 제 1항에 있어서, 4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센 -8-카복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-브로모-피리딘-3-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-클로로-5-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 [6-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-메톡시-피라진-2-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피리미딘-2-일아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피라진-2-일아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 [6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (1-메틸-5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-클로로-피리딘-2-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-브로모-피리딘-2-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피리딘-4-일아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 [6-(2-프로필아미노-에톡시)-피리딘-3-일]-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 페닐아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피리딘-3-일아미드;
    4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 [4-(2-프로필아미노에톡시)페닐]아미드;
    4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-에톡시페닐)아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-플루오로페닐)아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-4-메톡시페닐)아미드;
    4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-4-이소프로폭시페닐)아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-4-이소프로폭시페닐)아미드;
    4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 [4-(2-프로필아미노에톡시)페닐]아미드;
    4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 {4-[2-(4-벤질피페리디닐)에톡시]페닐}아미드;
    2,3-비스-디메틸아미노메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로페닐)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 o-톨릴아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 m-톨릴아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-플루오로-4-메틸-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3,4-디플루오로-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-에틸-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-프로필-페닐)-아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  87. 제 1항에 있어서, (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센 -8-카복실산 (2,5-디메틸-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-5-메틸-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-플루오로-4-메틸-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2,5-디플루오로-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-에틸-피리딘-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-프로필-피리딘-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-에틸-피리딘-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-클로로-피리딘-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-브로모-피리딘-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-에틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2,3,4-트리플루오로-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-디플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-메톡시-피리딘-2-일)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-에톡시-피리딘-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-클로로-피리다진-3-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-사이클로프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-메틸-퀴놀린-6-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-에틸-2H-피라졸-3-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-에틸-2H-피라졸-3-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (2-에틸-2H-피라졸-3-일)-아미드;
    4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드;
    5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-프로폭시-페닐)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (4-에톡시-3-플루오로-페닐)-아미드;
    (R)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (3-프로필-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미드;
    (R)-3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (1-에틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    (R)-3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (1-프로필-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    (S)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-1,3a,6-트리아자-as-인다센-8-카복실산 (5-프로폭시-피리딘-2-일)-아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  88. 제 1항에 있어서, 9-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드;
    9-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
    9-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
    9-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드;
    9-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드;
    9-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드;
    9-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 페닐아미드;
    9-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    9-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-에톡시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 {4-[2-(에틸-메탄설포닐-아미노)-에톡시]-페닐}-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐]-아미드;
    8-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  89. 제 1항에 있어서, 8-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-3-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-프로필-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-클로로-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리미딘-2-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-4-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 o-톨릴-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-브로모-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    프로필-(2-{5-[(3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카보닐)-아미노]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르;
    8-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아미드;
    8-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드;
    에틸-(2-{4-[(3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카보닐)-아미노]-페녹시}-에틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  90. 제 1항에 있어서, 3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-에틸-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2,5-디플루오로-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피라진-2-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (1-에틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-3-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [6-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-메톡시-피라진-2-일)-아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  91. 제 1항에 있어서, 3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (1H-피라졸-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-브로모-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-브로모-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [4-(2-에톡시-에톡시)-페닐]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-에톡시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-에톡시-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [4-(1-에틸-아제티딘-3-일옥시)-페닐]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-에톡시-피리딘-2-일)-아미드;
    8-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메톡시-피리딘-2-일)-아미드;
    8-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-에톡시-피리딘-2-일)-아미드;
    8-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리다진-3-일아미드;
    8-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아미드;
    8-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-에틸아미노-피리딘-3-일)-아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  92. 제 1항에 있어서, 3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-에톡시-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-n-프로폭시-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [4-(2-프로필아미노-에톡시)-페닐]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메틸-옥사졸-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-에톡시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-프로필-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-에틸아미노-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 o-톨릴-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2,5-디플루오로-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-3-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-에틸-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-클로로-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피라진-2-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
    프로필-(2-{4-[(3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카보닐)-아미노]-페녹시}-에틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-에톡시-3-플루오로-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-아미드;
    프로필-(2-{4-[(3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카보닐)-아미노]-페녹시}-에틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [3-플루오로-4-(2-프로필아미노-에톡시)-페닐]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [4-(2-에틸아미노-에톡시)-3-플루오로-페닐]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 {4-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-에톡시]-3-플루오로-페닐}-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (1-에틸-1H-피라졸-4-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (1-프로필-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [3-(2-에톡시-에톡시)-페닐]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리다진-3-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 퀴놀린-3-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [6-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-클로로-5-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-브로모-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-브로모-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-클로로-3-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2-클로로-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-에틸-6-메틸-피리딘-2-일)-아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  93. 제 1항에 있어서, 3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리미딘-2-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [6-(4-메톡시-페녹시)-피리딘-3-일]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3,5-디클로로-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [6-(2,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2,6-디메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [4-(2-에톡시-에톡시)-페닐]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [4-(2-이소프로폭시-에톡시)-페닐]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-플루오로-2-메틸-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [2-(2-에톡시-에톡시)-페닐]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 6-메틸-피리다진-3-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,10-디아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-에톡시-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-메톡시-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [3-(2-옥소-부톡시)-페닐]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메틸-옥사졸-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-4-일아미드;
    7-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    7-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아미드;
    7-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-에톡시-피리딘-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (2-메틸-피리미딘-4-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (5-프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [1-(3-사이클로부틸아미노-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-4-일아미드;
    7-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,8,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 [6-(3-디에틸아미노-프로폭시)-피리딘-2-일]-아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  94. 제 1항에 있어서, 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 피리딘-3-일아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 피라진-2-일아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 [3-(2-에톡시-에톡시)-페닐]-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 [4-(2-에톡시-에톡시)-페닐]-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    (R)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 [4-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-페닐]-아미드;
    (S)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 [4-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-페닐]-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 [4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 [1,3,4]티아디아졸-2-일아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (2-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 o-톨릴아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (5-에톡시-피리딘-2-일)-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (5-메톡시-피리딘-2-일)-아미드;
    2-(2-하이드록시-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 피리딘-3-일아미드;
    2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 피리딘-3-일아미드;
    2,3-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    2,3-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 피라진-2-일아미드;
    2-(2-에틸아미노-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 피리딘-3-일아미드;
    2-(2-에틸아미노-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    2-(2-에틸아미노-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 [1,3,4]티아디아졸-2-일아미드;
    2-(2-디에틸아미노-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    2-(2-디에틸아미노-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 [1,3,4]티아디아졸-2-일아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  95. 제 1항에 있어서, 4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타 [e]아줄렌-9-카복실산 페닐-아미드;
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아미드;
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드;
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 [4-(2-프로필아미노-에톡시)-페닐]-아미드;
    프로필-(2-{4-[(4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]-아줄-엔-9-카보닐)-아미노]-페녹시}-에틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르;
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (5-에톡시-피리딘-2-일)아미드;
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 피리딘-3-일아미드;
    3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드;
    3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (5-에톡시-피리딘-2-일)-아미드;
    3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 2-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아미드;
    3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)-아미드;
    3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 피라진-2-일아미드;
    3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1-옥사-2,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  96. 제 1항에 있어서, 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3-티아-1,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (4-이미다졸-1-일메틸-페닐)-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3-티아-1,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 [4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐]-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3-티아-1,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 [4-(2-프로필아미노-에톡시)-페닐]-아미드;
    에틸-(2-{4-[(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3-티아-1,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카보닐)-아미노]페녹시}-에틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르;
    (2-{4-[(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3-티아-1,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카보닐)-아미노]-페녹시}-에틸)-프로필-카르밤산 3차-부틸 에스테르;
    2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 페닐아미드;
    2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 [4-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-페닐]-아미드;
    2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 [4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-페닐]-아미드;
    2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 [4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-아미드;
    2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 (4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐)-아미드;
    2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 (4-이미다졸-1-일메틸-페닐)-아미드;
    2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 (1H-벤조이미다졸-5-일)-아미드;
    2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 [3-플루오로-4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드;
    2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 {4-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-아미드;
    2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 [3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아미드;
    2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 [4-(2-프로필아미노-에톡시)-페닐]-아미드;
    2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 [4-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-아미드;
    2-에틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-e]인돌-8-카복실산 페닐아미드;
    2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-이미다조[4,5-e]인돌-8-카복실산 페닐아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-1,3,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 페닐아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-1,3,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (4-메톡시-페닐)아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-1,3,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-1,3,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    2-사이클로프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-1,3,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 페닐아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-1,3,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드;
    2-피리딘-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-1,3,7-트리아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3-티아-1,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 페닐아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3-티아-1,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드;
    2-피리딘-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-3-티아-1,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 페닐아미드;
    2-피리딘-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-3-티아-1,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드;
    2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3-티아-1,7-디아자-사이클로펜타[e]아줄렌-9-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  97. 제 1항에 있어서, 2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 (2,4-디클로로-페닐)-아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 (1-에틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 (4-에톡시-페닐)-아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 o-톨릴아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 피라진-2-일아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 (6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 (3-메톡시-페닐) 아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 p-톨릴아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 (1H-피라졸-3-일)-아미드;
    2-메톡시-7H-피롤로[2,3-c][1,5]나프티리딘-9-카복실산 이속사졸-3-일아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  98. 제 1항에 있어서, 5-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (1H-피라졸-3-일)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    5-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    5-벤질-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    5-피리딘-2-일메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-2-일아미드;
    5-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 피리딘-3-일아미드;
    5-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드;
    5-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-3,5,10-트리아자-벤조[e]아줄렌-1-카복실산 이속사졸-3-일아미드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  99. 제 83항에 있어서, E가 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    R3, R4, R5및 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X 및 T가 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  100. 제 5항에 있어서, E가 메틸렌이고 R3, R4, R5및 R6가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  101. 제 83항에 있어서, Q가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 2-옥소-3-하이드로피리딜이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C3)알킬, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아미노, C3-C7사이클로알킬아미노, C3-C7사이클로알킬(C1-C3)알킬아미노, C1-C6알콕시카보닐아미노(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시카보닐((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알킬), C1-C6알킬아미노(C1-C6)알콕시, 푸라닐, (4-벤질피페리디닐)(C1-C6)알콕시, (4-벤질피페라지닐)(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬아미노, 모폴리닐(C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, C1-C6할로알콕시, 1,3-디옥솔라닐, 에틸-메탄설포닐아미노(C1-C6)알콕시, 1,4-디옥세피닐, 1,4-디옥사닐, 페녹시,피롤리디닐(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, C1-C4알킬아미노(C1-C4)알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-C6)알킬, 이미다졸릴(C1-C6)알콕시, 트리아졸릴(C1-C6)알킬, 벤질옥시(C1-C6)알콕시, 피페리디닐(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, 모폴리닐(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬, 아제티디닐(C1-C6)알콕시, 아제티디닐(C1-C6)알킬, C1-C4알콕시(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, C1-C6알카노일(C1-C6)알콕시, C1-C6알콕시페녹시, 할로(C1-C6)알킬로 치환된 페녹시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 옥세타닐(C1-C6)알콕시, 옥세타닐(C1-C6)알킬 및 1-벤질이미다졸릴(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물.
  102. 제 83항에 있어서, d가 0 또는 1이고;
    E가 -N=CR1-이고;
    R3, R4, R5및 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X 및 T가 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  103. 제 102항에 있어서, d가 0이고; R1, R3, R4, R5및 R6가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  104. 제 83항에 있어서, d가 0 또는 1이고;
    E가 -NR'-(CR1R2)k이고;
    R3, R4, R5및 R6가 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X 및 T가 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  105. 제 102항에 있어서, d가 1이고; R1, R2, R3, R4, R5및 R6가 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  106. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제와 배합된 제 1항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  107. GABAA수용체를 발현시키는 세포를, 세포의 전기생리를 검출가능할 정도로 변경시키기에 충분한 농도의 제 1항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 용액과 접촉시키는 것을 포함하여, GABAA수용체의 시그널-트랜스덕션 활성을 변경시키는 방법으로서, 세포의 전기생리의 검출가능한 변경이 GABAA수용체의 시그널-트랜스덕션 활성의 변경을 나타내는 방법.
  108. GABAA수용체를 발현시키는 세포를, GABAA수용체를 발현시키는 세포의 시험관내 클로라이드 컨덕턴스(conductance)를 검출가능할 정도로 변경시키기에 충분한 농도의 제 1항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 용액과 접촉시키는 것을 포함하여, GABAA수용체의 시그널 트랜스덕션 활성을 변경시키는 방법.
  109. 제 108항에 있어서, 세포의 전기생리의 검출가능한 변경이 세포의 클로라이드 이온 컨덕턴스의 변화임을 특징으로 하는 방법.
  110. 제 109항에 있어서, 세포가 이종성 GABAA수용체를 재조합적으로 발현시키고 세포의 전기생리의 변경이 세포내 레코딩 또는 패치 클램프 레코딩에 의해 검출됨을 특징으로 하는 방법.
  111. 제 110항에 있어서, 세포가 동물의 생체내에서 접촉되는 뉴런 세포이고, 용액이 체액이고, 세포의 전기생리의 변경이 동물 행동의 재현성있는 변화로서 검출됨을 특징으로 하는 방법.
  112. 제 111항에 있어서, 동물이 사람이고, 세포가 뇌세포이고, 체액이 뇌척수액임을 특징으로 하는 방법.
  113. GABAA수용체를 발현시키는 세포를, 시험관내에서 RO15-1788이 사람 GABAA수용체를 발현시키는 세포에 결합하는 것을 억제시키기에 충분한 농도의 제 1항에 따른 화합물 또는 염에 노출시키는 것을 포함하여, GABAA수용체의 시그널-트랜스덕션 활성을 변경시키는 방법.
  114. 유효량의 제 1항에 따른 화합물 또는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여 불안증, 우울증, 수면장애 또는 알츠하이머 치매를 치료하는 방법.
  115. 다수의 매칭된 세포 또는 조직 샘플을 제조하고,
    (세포 및 조직 샘플내에서 GABAA수용체에 대한 RO15-1788의 결합을 허용하는 조건하에서) (이전에 제 1항에 따른 화합물 또는 염과 접촉된 적이 없는) 하나 이상의 매칭된 세포 또는 조직 샘플을, 선택된 제 1항에 따른 화합물 또는 염의 검출가능하도록 표지된 프레퍼레이션(preparation)을 첫번째 측정된 몰농도로 포함하고, 추가로 선택된 화합물 또는 염의 비표지된 프레퍼레이션을 두번째 측정된 몰농도 (여기서, 두번째 측정된 농도는 첫번째 측정된 농도보다 크다) 로 포함하는 대조 용액과 접촉시킴으로써 하나 이상의 대조 샘플을 제조하고,
    (세포 및 조직 샘플내에서 GABAA수용체에 대한 RO15-1788의 결합을 허용하는 조건하에서) (이전에 제 1항에 따른 화합물 또는 염과 접촉된 적이 없는) 하나 이상의 매칭된 세포 또는 조직 샘플을, 선택된 화합물 또는 염의 검출가능하도록 표지된 프레퍼레이션을 첫번째 측정된 몰농도로 포함하는 실험 용액 (여기서, 실험 용액은 첫번째 측정된 농도 이상의 농도로 제 1항에 따른 화합물 또는 염의 비표지된 프레퍼레이션을 추가로 포함하지 않는다) 과 접촉시킴으로써 하나 이상의 실험 샘플을 제조하고;
    하나 이상의 대조 샘플을 세척하여 비결합된 선택된 화합물 또는 염을 제거하여 하나 이상의 세척된 대조 샘플을 생성시키고;
    하나 이상의 실험 샘플을 세척하여 비결합된 선택된 화합물 또는 염을 제거하여 하나 이상의 세척된 실험 샘플을 생성시키고;
    하나 이상의 세척된 대조 샘플에 남아있는 결합된 검출가능하도록 표지된 선택된 화합물 또는 염의 검출가능한 표지물의 양을 측정하고;
    하나 이상의 세척된 실험 샘플에 남아있는 결합된 검출가능하도록 표지된 선택된 화합물 또는 염의 검출가능한 표지물의 양을 측정하고;
    각각의 하나 이상의 세척된 실험 샘플에서 측정된 검출가능한 표지물의 양을 각각의 하나 이상의 세척된 대조 샘플에서 측정된 검출가능한 표지물의 양과 비교하는 것을 포함하여, 세포 또는 조직 샘플내에 GABAA의 존재를 입증하는 방법으로서, 하나 이상의 세척된 대조 샘플에서 검출된 것보다 하나 이상의 세척된 실험 샘플에서 검출가능한 표지물의 더 많은 양의 검출이 실험 샘플에 GABAA수용체의 존재를 입증함을 나타내는 방법.
  116. 제 115항에 있어서, 세포 또는 조직 샘플이 조직 절편임을 특징으로 하는 방법.
  117. 제 115항에 있어서, 검출가능한 표지물이 방사성 표지물 또는 직간접적인 발광성 표지물임을 특징으로 하는 방법.
  118. 제 115항에 있어서, 세포 또는 조직 샘플이 조직 절편이고, 검출가능한 표지물이 방사성 표지물 또는 직간접적인 발광성 표지물이고, 검출가능한 표지물이 각각의 하나 이상의 샘플에 대해 자동방사선사진을 생성시키는 자동방사선사진법에 의해 검출됨을 특징으로 하는 방법.
  119. 제 115항에 있어서, 샘플에서 검출가능한 표지물의 양의 각각의 측정이 자동방사선사진을 관찰함으로써 수행되고, 비교가 자동방사선사진의 노출 밀도에 대한 비교임을 특징으로 하는 방법.
  120. 컨테이너에 제 106항에 따른 약제학적 조성물을 포함하고, 불안증 환자를 치료하기 위한 조성물의 사용 설명서, 우울증 환자를 치료하기 위한 조성물의 사용 설명서 또는 수면 장애에 걸린 환자를 치료하기 위한 조성물의 사용 설명서 중 하나 이상을 포함하는 인디시아(indicia)를 추가로 포함하는 팩키지.
  121. 컨테이너에 제 106항에 따른 약제학적 조성물을 포함하고, 알츠하이머 치매 환자를 치료하기 위한 조성물의 사용 설명서 또는 환자의 인지를 향상시키기 위한 조성물의 사용 설명서 중 하나 이상을 포함하는 인디시아를 추가로 포함하는 팩키지.
  122. 약제 제조용의 제 1항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
  123. 불안증, 우울증, 수면 장애 또는 알츠하이머 치매 치료용의 제 1항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
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