JP2005533052A - 2−ヘテロアリールカルボキサミド類 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1は、C1−C4−アルキル、ベンジルおよびオキシの群から選択される基により窒素原子を介して置換されていることもある1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2は、水素またはC1−C6−アルキルであり、
R3は、水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ、C3−C6−シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、複素環カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシル、フェニルまたは複素環であり(ここで、C1−C6−アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、C1−C6−アルキルアミノカルボニルは、C1−C6−アルコキシまたはC1−C6−アルキルアミノにより置換されていてもよく、C1−C6−アルキルカルボニルアミノは、C1−C6−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい)、
Aは、酸素または硫黄であり、
環Bは、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Eは、C≡C、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルコキシおよびC1−C6−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物に関する。
化合物(I)の生理的に許容し得る塩は、化合物の無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であり得る。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
C 1 −C 6 −およびC 1 −C 4 −アルコキシは、炭素数1ないし6、好ましくは1ないし4、特に好ましくは1ないし3の、直鎖または分枝のアルコキシ基である。非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシおよびn−ヘキソキシが含まれる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。好ましくは、フッ素、塩素および臭素であり、特に好ましくはフッ素および塩素である。
R1が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2が、水素またはC1−C4−アルキルであり、
R3が、水素、フッ素、塩素、臭素またはC1−C4−アルキルであり、
R4が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルチオ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C3−C6−シクロアルキルカルボニルアミノ、C3−C6−シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、複素環カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシル、フェニルまたは複素環であり(ここで、C1−C4−アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、C1−C4−アルキルアミノカルボニルは、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−アルキルアミノにより置換されていてもよく、C1−C4−アルキルカルボニルアミノは、C1−C4−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい)、
Aは、酸素または硫黄であり、
環Bは、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびC1−C4−アルキルの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Eは、C≡C、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
式(I)の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
R1が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2およびR3が水素であり、
R4が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルキルチオ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C3−C6−シクロアルキルカルボニルアミノ、C3−C6−シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、複素環カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシル、フェニルまたは複素環であり(ここで、C1−C4−アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、C1−C4−アルキルアミノカルボニルは、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−アルキルアミノにより置換されていてもよく、C1−C4−アルキルカルボニルアミノは、C1−C4−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい)、
Aが酸素であり、
環Bが、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびC1−C4−アルキルの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Eが、C≡C、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
式(I)の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
R1が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2が、水素またはC1−C6−アルキルであり、
R3が、水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルキルであり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ、ピロリル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、フェニルまたは複素環であり(ここで、C1−C6−アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、C1−C6−アルキルカルボニルアミノは、C1−C6−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい)、
Aが、酸素または硫黄であり、
環Bが、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Eが、C≡C、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルコキシおよびC1−C6−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
式(I)の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
R1が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2が、水素またはC1−C6−アルキルであり、
R3が、水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルキルであり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシまたは複素環であり(ここで、アルキルは、ヒドロキシル基により置換されていることもある)、
Aが、酸素または硫黄であり、
環Bが、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Eが、C≡C、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシの系列から選択される基により置換されていてもよい、
式(I)の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
R1は、(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2およびR3は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシまたは複素環であり(ここで、アルキルは、ヒドロキシル基により置換されていることもある)、
そして、RBは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルコキシである、
の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
R1が、(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2およびR3が、水素であり、
R4が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシまたは6員の複素環であり、
そして、RBが、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはC1−C4−アルキルである、
式(Ia)の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が、ことさら特に好ましい。
R1は、(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2およびR3は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシまたは複素環であり(ここで、アルキルは、ヒドロキシル基により置換されていることもある)、
そして、RBは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシである、
の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
R1が、(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2およびR3が、水素であり、
R4が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシまたは6員の複素環であり、
そして、RBが、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはC1−C4−アルキルである、
式(Ib)の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
Eは、フェニレンであり、
R4は、C1−C6−アルコキシ、アミノメチル、ヒドロキシカルボニル、C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ、式
Aは、硫黄または酸素である、
の化合物、およびそれらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物が好ましい。
Eが、フェニレンであり、
R4が、C1−C4−アルコキシ、アミノメチル、ヒドロキシカルボニル、C3−C6−シクロアルキルカルボニルアミノ、式
Aが、硫黄または酸素である、
式(I)の化合物、およびそれらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物に関する。
X1−E−R4 (II)
[式中、R4は上述の意味を有し、そして、
X1は、Eがアリーレンまたはヘテロアリーレンである場合、−B(OH)2または
の化合物を、式
X2は、トリフラートまたはハロゲン、好ましくは、塩素、臭素またはヨウ素である]
の化合物と反応させ、
そして、適するならば、
[A]生じる化合物(I)を、適切なアルキル化剤を使用してキヌクリジンの窒素原子上でアルキル化し、または、
[B]生じる化合物(I)を、適する酸化剤を使用してキヌクリジンの窒素原子上で酸化し、
そして、生じる化合物(I)を、適するならば適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸を用いて、それらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物に変換する。
本発明の方法は、70℃ないし110℃の温度範囲で、大気圧下で好ましく実行される。
方法の工程[B]に特に適する酸化剤は、過酸化水素またはメタクロロ過安息香酸である。
R1R2NH (IV)
[式中、R1およびR2は上述の意味を有する]
の化合物を、式
X3は、ヒドロキシルまたはハロゲン、好ましくは臭素または塩素である]
の化合物と反応させることにより製造できる。
アミノ官能基は、ジアゾ化により除去できる。最後に、エステルを加水分解して、目標の化合物を得ることができる。
それらは、α7nAChRアゴニストとして作用し、予想し得なかった価値ある薬理効果の範囲を示す。
1.ラットの脳の膜への[3H]−メチルリカコニチン結合の阻害による、試験物質のα7nAChR親和性の測定
[3H]−メチルリカコニチン結合アッセイは、Davies et al. (Neuropharmacol. 1999, 38, 679-690)により記載された方法の改変である。
ラットの脳組織(海馬または全脳)を、均質化緩衝液(10%w/v、0.32Mショ糖、1mM EDTA、0.1mMフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、0.01%(w/v)NaN3、pH7.4、4℃)中、ガラスホモジナイザー中、600rpmでホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離し(1000xg、4℃、10分間)、上清を除去する。ペレットを再懸濁(20%w/v)し、懸濁液を遠心分離する(1000xg、4℃、10分間)。2つの上清を合わせ、遠心分離する(15000xg、4℃、30分間)。こうして得られたペレットを、P2画分と称する。
残渣を結合緩衝液中で再懸濁し、250μl(膜タンパク質の量0.1−0.5mg)の容積で、1−5nM[3H]−メチルリカコニチン、0.1%(w/v)BSA(ウシ血清アルブミン)および様々な濃度の試験物質の存在下、21℃で2.5時間、インキュベートする。次いで、1μM α−ブンガロトキシンまたは100μMニコチンまたは10μM MLA(メチルリカコニチン)の存在下でインキュベーションを実行する。
2.物体認識試験
物体認識試験は、記憶力試験である。それは、既知物体と未知物体を区別するラット(およびマウス)の能力を測定する。
この試験は、Blokland et al., NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; A. Ennaceur, J. Delacour,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; A. Ennaceur, K. Meliani., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; および Prickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136 に記載されている。
社会的認識試験は、試験物質の学習または記憶改善効果を調べる試験である。
社内で飼育した成体ラットを、試験開始30分前に、一匹ずつ試験ケージに入れる。試験開始4分前に、試験動物を観察箱に入れる。この適応時間の後、幼若動物を試験動物と共に入れ、成体動物が幼若動物を調べる時間を2分間測定する(試行1)。明らかに年少の動物に対して向けられた全行動、即ち、その間年長の動物が年少の動物から1cm以上離れずにした、肛門性器の調査、追跡および毛繕い、を測定する。その後幼若の動物を取り出し、成体を試験ケージに残す(24時間の保留のためには、動物をそのホームケージへ戻す)。最初の試験の前または後に、成体試験動物を試験物質で処置する。処置の時機により、学習または年少の動物に関する情報の蓄積は物質に影響され得る。一定期間(保留)の後、試験を繰り返す(試行2)。試行1および2で測定される調査時間の差が大きいほど、成体動物が年少動物をよく覚えていることを意味する。
本発明はまた、不活性、非毒性の医薬的に適する賦形剤および担体の他に、1またはそれ以上の本発明の化合物を含有するか、または、1またはそれ以上の本発明の化合物からなる医薬製剤、およびそれらの製剤の製造方法を含む。
本発明の化合物の他に、医薬製剤は、他の有効医薬成分も含有し得る。
上述の医薬製剤は、常套のやり方で既知方法により製造できる。
方法1(HPLC):
器具: DADを有する HP 1100;カラム:Kromasil RP-18、60mmx2mm、3.5μm;溶離剤:A=5ml HClO4/L H2O、溶離剤B=アセトニトリル;勾配:0分2%B、0.5分2%B、4.5分90%B、6.5分90%B;流速:0.75mL/分;温度:30℃;検出:UV210nm
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2790;カラム:symmetry C 18、50mmx2.1mm、3.5μm;溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸、溶離剤A:水+0.05%蟻酸;勾配:0分5%B→4.5分90%B→5.5分90%B;オーブン:50℃;流速:1.0mL/分;UV検出:210nm
器具:Micromass Platform LCZ, HP1100;カラム:symmetry C18、50mmx2.1mm、3.5μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0分90%A→4.0分10%A→6.0分10%A;オーブン:40℃;流速:0.5mL/分;UV検出:208−400nm
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2790;カラム:Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50mmx2mm、3.0μm;溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸、溶離剤A:水+0.05%蟻酸;勾配:0.0分5%B→2.0分40%B→4.5分90%B→5.5分90%B;オーブン:45℃;流速:0.0分0.75mL/分→4.5分0.75mL/分→5.5分1.25mL/分;UV検出:210nm
MS器具:Micromass TOF (LCT);HPLC器具:2−カラム切り替え、Waters 2690;カラム:YMC-ODS-AQ、50mmx4.6mm、3.0μm;溶離剤A:水+0.1%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.1%蟻酸;勾配:0.0分100%A→0.2分95%A→1.8分25%A→1.9分10%A→3.2分10%A;オーブン:40℃;流速:3.0mL/分;UV検出:210nm
流動注入、器具:Micromass Platform LCZ + Quattro LCZ;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分30%A→1.0分30%A;流速:0.2−0.3mL/分;HPLC:器具 HP 1100;UV検出:DAD
器具:DADを有するHP 1100;カラム:Kromasil RP-18、60mmx2mm、3.5μm;溶離剤A:5ml HClO4/L H2O、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→9分90%B;流速:0.75mL/分;温度:30℃;UV検出:210nm
一般方法A
メチル1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート類の合成:
1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸類の合成:
3−キヌクリジンアミンと2−ベンゾチオフェン−または2−ベンゾフランカルボン酸類とのアミド連結:
1.0当量の適切なエナンチオマーの3−キヌクリジンアミン塩酸塩を、1当量のカルボン酸および1.2当量のHATUと一緒にDMFに0℃で導入する。N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.2当量の添加後、混合物を室温で撹拌する。30分後、さらに2.4当量のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。
6−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.91 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H).
HPLC(方法1):Rt=4.1分
MS(ESIpos):m/z=258(M+NH4)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (br. s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75-7.55 (m, 3H), 4.43-4.29 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.45-3.10 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.9分
MS(ESIpos):m/z=349(M+H)+
LC−MS(方法2):Rt=1.49分
MS(ESIpos):m/z=349(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (br. s, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.45-3.10 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H).
MS(ESIpos):m/z=349(M+H)+(遊離塩基)
LC−MS(方法3):Rt=2.71分
MS(ESIpos):m/z=349(M+H)+(遊離塩基)
7−ブロモ−5−フルオロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.60 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, H).
HPLC(方法1):Rt=4.1分
MS(ESIpos):m/z=276(M+NH4)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−フルオロ−7−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.59 (d, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)+
LC−MS(方法3):Rt=2.92分
MS(ESIpos):m/z=367(M+H)+
メチル7−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート
7−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.76 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.4分
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−7−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.01 (br. s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.80-3.10 (m, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.1分
MS(ESIpos):m/z=365(M+H)+(遊離塩基)
メチル6−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H).
HPLC(方法1):Rt=5.3分
MS(ESIpos):m/z=270(M+)
6−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.48 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.63 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.5分
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.81 (br. s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.51-2.93 (m, 6H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.1分
MS(ESIpos):m/z=364(M+)(遊離塩基)
メチル5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H).
HPLC(方法1):Rt=5.2分
MS(ESIpos):m/z=270(M+)
5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.67 (br. s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.5分
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.44 (br. s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.30-8.10 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 1H), 3.42-3.05 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.62 (m, 3H).
HPLC(方法1):Rt=4.1分
MS(ESIpos):m/z=365(M+H)+(遊離塩基)
4−(4−ブロモフェニル)モルホリン
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.08 (m, 4H).
HPLC(方法1):Rt=3.9分
MS(ESIpos):m/z=242(M+H)+
4−(4−ブロモフェニル)−3−モルホリノン
LC−MS(方法4):Rt=2.9分,m/z=255(M+)
3−(4−モルホリニル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.28 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.18 (m, 4H).
HPLC(方法1):Rt=4.8分
MS(ESIpos):m/z=312(M+H)+
4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.62 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 3.86-3.34 (m, 8H).
HPLC(方法1):Rt=4.2分
MS(ESIpos):m/z=357(M+NH4)+
メチル7−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート
HPLC(方法1):Rt=4.6分
MS(ESIpos):m/z=354(M+H)+
7−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸
7−(2−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.46 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.75 (s, 3H).
HPLC(方法1):Rt=4.5分
MS(ESIpos):m/z=286(M+NH4)+
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−(4−ホルミルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.09 (s, 1H), 10.07 (br. s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15-7.97 (m, 5H), 7.87 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.45-3.12 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).HPLC(方法1):Rt=4.1分
MS(ESIpos):m/z=391(M+H)+(遊離塩基)
メチル6−シアノ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.73 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H).
HPLC(方法1):Rt=4.4分
MS(ESIpos):m/z=218(M+H)+
6−シアノ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸
HPLC(方法1):Rt=3.9分
MS(ESIpos):m/z=222(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−シアノ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.80 (m, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.76-3.05 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.6分
MS(ESIpos):m/z=312(M+H)+(遊離塩基)
6−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド二塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 11.15 (m, 1H), 10.22 (m, 1H), 9.36 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.93-3.10 (m, 6H), 2.32-2.05 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=2.9分
MS(ESIpos):m/z=345(M+H)+(遊離塩基)
3−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド
HPLC(方法1):Rt=4.25分
MS(ESIpos):m/z=202(M+H)+
7−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.5 (br. s, 1H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.31 (t, 1H).
MS(DCI/NH3):m/z=258(M+NH4)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (d, 1H), 7.85-7.65 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.35 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.79分
MS(ESIpos):m/z=349(M+H)+
[α]20 D=26.9°(c=0.50、メタノール)
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
分析データは、実施例30Aのものと合致する。
[α]20 D=−28.0°(c=0.1、メタノール)
2−(4−モルホリニル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート
HPLC(方法1):Rt=4.9分
MS(ESIpos):m/z=312(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−(3−ホルミルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.11分
MS(ESIpos):m/z=391(M+H)+(遊離塩基)
一般方法D:
ビス(ピナコラート)ジボロン1.5当量、乾燥酢酸カリウム3.25当量、置換ハロ芳香族化合物または置換アリールトリフルオロメタンスルホネート1.3当量を、DMFに溶解する(約1ml/mmolのハロ芳香族化合物またはアリールトリフルオロメタンスルホネート)。反応混合物にアルゴンを15分間通し、PdCl2(dppf)0.05当量を添加し、混合物を90℃で2時間加熱する。次いで、適切な臭素置換N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ベンゾチオフェン−2−カルボキサミドまたはN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ベンゾフラン−2−カルボキサミド1.0当量、水性2M炭酸ナトリウム溶液5当量およびさらなるPdCl2(dppf)0.05当量を添加する。反応混合物を90℃で6−12時間加熱する。精製は分取HPLCにより行う。生じる生成物(遊離塩基)をメタノールに溶解し、過剰の1N塩酸を添加する。減圧下で溶媒を除去する。
DMF0.5ml中の3−(2−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル−アミノ]カルボニル}−1−ベンゾチエン−7−イル)安息香酸塩酸塩(実施例75)50mg(0.11mmol)、HATU103mg(0.27mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン52.5mg(0.41mmol)の溶液を、DMF中の2Nアミン(0.23mmol)の溶液に滴下して添加する。室温で16時間後、水0.1mlを反応混合物に添加し、それを濾過し、分取HPLCにより精製する。生成物画分を合わせ、1N塩酸2mlの添加後、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。
酸塩化物0.24mmolおよびトリエチルアミン84μl(0.60mmol)を、DMF0.5ml中のN−((3R)−キヌクリジン−3−イル)−7−(3−アミノフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(実施例21)50mg(0.12mmol)の溶液に添加する。室温で1時間後、1N水酸化ナトリウム溶液0.5mlおよび酢酸エチル15mlを反応混合物に添加し、それを濾過する。濃縮した有機相を分取HPLCにより精製する。生成物画分を合わせ、1N塩酸の添加後、再度真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.71-7.28 (m, 8H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.6分
LC−MS(方法2):Rt=1.49分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.86 (d, 1H), 7.72-7.28 (m, 7H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.5分
LC−MS(方法2):Rt=1.50分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.83 (d, 1H), 7.69-7.28 (m, 7H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.5分
LC−MS(方法2):Rt=1.46分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.84-7.29 (m, 7H), 6.99 (d, 1H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.97-3.83 (m, 2H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.29-3.13 (m, 2H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.5分
LC−MS(方法2):Rt=1.74分
MS(ESIpos):m/z=432(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−[4−(メトキシ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.84-7.75 (m, 1H), 7.62-7.45 (m, 5H), 6.99 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.0分
LC−MS(方法3):Rt=3.2分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−[3−(メトキシ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.90-7.80 (m, 1H), 7.72-7.08 (m, 5H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.0分
LC−MS(方法2):Rt=1.87分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.99 (s, 1H), 7.64-7.46 (m, 5H), 7.22-7.07 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.1分
LC−MS(方法2):Rt=1.92分
MS(ESIpos):m/z=365(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.82 (s, 1H), 7.72-7.45 (m, 5H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.4分
LC−MS(方法2):Rt=2.22分
MS(ESIpos):m/z=431(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
HPLC(方法1):Rt=3.3分
LC−MS(方法3):Rt=2.6分
MS(ESIpos):m/z=325(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−フルオロ−7−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.99-7.90 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.3分
LC−MS(方法3):Rt=3.08分
MS(ESIpos):m/z=383(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−フルオロ−7−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.08-8.00 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49-741 (m, 4H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.6分
LC−MS(方法3):Rt=3.37分
MS(ESIpos):m/z=449(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.2分
MS(ESIpos):m/z=363(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−フェニル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.91 (m, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.58-7.37 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 3.78-3.03 (m, 6H), 2.28-2.05 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.2分
MS(ESIpos):m/z=363(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−(3−メトキシフェニル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.70 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79-3.12 (m, 6H), 2.28-2.00 (m, 2H), 1.99-1.68 (m, 3H).
HPLC(方法1):Rt=4.2分
MS(ESIpos):m/z=393(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.73 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.16-2.77 (m, 5H), 1.99 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.49 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.4分
MS(ESIpos):m/z=341(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−フェニル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.2分
MS(ESIpos):m/z=363(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−メトキシフェニル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.2分
MS(ESIpos):m/z=393(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(2−メトキシフェニル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.2分
MS(ESIpos):m/z=393(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ = 8.21 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.52 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.13 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.43-3.17 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.3分
MS(ESIpos):m/z=448(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=3.8分
MS(ESIpos):m/z=393(M+H)+(遊離塩基)
7−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.16 (s, 1H), 10.10 (br. s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.45-3.13 (m, 5H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.9分
MS(ESIpos):m/z=420(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.20 (br. s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.73-3.07 (m, 10H), 2.22 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.8分
MS(ESIpos):m/z=448(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (br. s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.75-3.13 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.8分
MS(ESIpos):m/z=369(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.10 (br. s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.54-7.36 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.55-3.12 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.9分
MS(ESIpos):m/z=393(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.5分
MS(ESIpos):m/z=431(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−(5−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ = 8.63 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.43-7.27 (m, 5H), 4.47 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.52-3.20 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.97 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.4分
MS(ESIpos):m/z=445(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド二塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.26 (br. s, 1H), 10.29 (br. s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.05-3.03 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.5分
MS(ESIpos):m/z=462(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ = 8.26 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.45-3.16 (m, 10H), 2.37 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.6分
MS(ESIpos):m/z=406(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(2−チエニル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド蟻酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.18-2.80 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.52 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.2分
MS(ESIpos):m/z=369(M+H)+(遊離塩基)
7−(5−アセチル−2−チエニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.25 (br. s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.73-3.13 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.1分
MS(ESIpos):m/z=411(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(6−オキソ−2−ピペリジニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=3.9分
MS(ESIpos):m/z=460(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.47 (br. s, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.47 (m, 4H), 7.43 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.9分
MS(ESIpos):m/z=393(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[2−(4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.20 (br. s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.48-3.10 (m, 9H), 2.69 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.3分
MS(ESIpos):m/z=448(M+H)+(遊離塩基)
2−(2−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]カルボニル}−1−ベンゾチエン−7−イル)−ベンジルエチルカルバメート塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.2分
MS(ESIpos):m/z=464(M+H)+(遊離塩基)
2−(2−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]カルボニル}−1−ベンゾチエン−7−イル)ベンジルメチルカルバメート塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.18 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.63-7.42 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 4H), 2.57 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 1H).
LC−MS(方法4):Rt=2.7分、m/z=464(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.42-3.26 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.24 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.0分
MS(ESIpos):m/z=446(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(1−ピペラジニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド二塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.75-3.13 (m, 13H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.7分
MS(ESIpos):m/z=447(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.55 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41-3.26 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.8分
MS(ESIpos):m/z=462(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.28 (br. s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.80-3.10 (m, 10H), 2.21 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.95 (m, 6H), 1.75 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.2分
MS(ESIpos):m/z=432(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.26 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.9分
MS(ESIpos):m/z=448(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド二塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 5H), 3.51 (m, 1H), 3.45-3.18 (m, 4H), 2.42-2.23 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.1分
MS(ESIpos):m/z=432(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.90-3.26 (m, 14H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.8分
MS(ESIpos):m/z=476(M+H)+(遊離塩基)
7−[2−(アミノメチル)フェニル]−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド二塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=3.6分
MS(ESIpos):m/z=392(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.16 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.32 (s, 9H).
HPLC(方法1):Rt=4.3分
MS(ESIpos):m/z=462(M+H)+(遊離塩基)
3−(2−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]カルボニル}−1−ベンゾチエン−7−イル)−安息香酸塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.28 (br. s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.08-7.95 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H), 7.60 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.85-3.12 (m, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.9分
MS(ESIpos):m/z=407(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[2−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58-7.44 (m, 3H), 7.43-7.29 (m, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.94 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.8分
LC−MS(方法4):Rt=2.5分
MS(ESIpos):m/z=448(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(1H−ピロル−1−イル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.92 (br. s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.57 (m, 5H), 7.49 (m, 2H), 6.31 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.57-3.13 (m, 5H), 2.21 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.5分
MS(ESIpos):m/z=428(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.66 (br. s, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.87-7.45 (m, 6H), 4.34 (m, 1H), 3.87-3.06 (m, 14H), 2.18 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.8分
MS(ESIpos):m/z=476(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例19)のものと合致する。
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.27 (br. s, 1H), 8.96 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.44-3.10 (m, 9H), 2.22 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.8分
MS(ESIpos):m/z=432(M+H)+(遊離塩基)
7−(3−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.63 (br. s, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.76-7.58 (m, 4H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.5分
MS(ESIpos):m/z=378(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(メトキシアセチル)アミノ]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.13 (br. s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.56-3.12 (m, 8H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.0分
MS(ESIpos):m/z=450(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.06 (br. s, 1H), 8.96 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.78 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.49-3.10 (m, 5H), 2.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.0分
MS(ESIpos):m/z=430.5(M+H)+(遊離塩基)
7−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例51)のものと合致する。
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−メトキシフェニル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.25 (br. s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.49-3.10 (m, 5H), 2.20 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
分析データは、エナンチオマー化合物(実施例17)のものと合致する。
4−(2−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]カルボニル}−1−ベンゾフラン−7−イル)−安息香酸塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.37 (br. s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.08 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.77-3.32 (m, 3H), 3.32 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.9分
MS(ESIpos):m/z=391(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.18 (br. s, 1H), 9.00 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.23 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.5分
MS(ESIpos):m/z=431(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(2−メトキシフェニル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.38 (br. s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H).
他の分析データは、エナンチオマー化合物(実施例18)のものと合致する。
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.98 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.87-3.26 (m, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.9分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.32 (br. s, 1H), 9.07 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.21 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.5分
MS(ESIpos):m/z=446(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[2−(4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.76 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.83-3.04 (m, 6H), 3.55 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.16 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.1分
MS(ESIpos):m/z=432(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.75-3.00 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
HPLC(方法1):Rt=3.79分
MS(ESIpos):m/z=432(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.20-7.10 (d, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.75-3.30 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
HPLC(方法1):Rt=3.52分
MS(ESIpos):m/z=432(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.85 (s, 1H), 7.70-7.35 (m, 7H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.65分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.70-7.25 (m, 8H), 6.75 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.76分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.78 (d, 1H) 7.70-7.39 (m, 4H), 6.88-6.75 (m, 3H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.36分
MS(ESIpos):m/z=390(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−[4−(メトキシ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.90 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.75-7.60 (m, 4H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.75-3.00 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
HPLC(方法1):Rt=4.15分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−[3−(メトキシ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.0 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.42-7.18 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.00 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
HPLC(方法1):Rt=4.19分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(メトキシ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.4 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.18分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(2−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
分析データは、エナンチオマー化合物(実施例102)のものと合致する。
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(メトキシ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.05 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.21分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[2−(メトキシ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
2−(メトキシ)フェニルボロン酸98mg(0.64mmol)および1N水酸化ナトリウム溶液1.29mlを、DMF2ml中のN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(実施例30A)150mg(0.43mmol)およびPdCl2(dppf)31mg(0.04mmol)の混合物に添加する。反応混合物を85℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。さらなる精製は分取HPLCにより行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰の1N塩酸と混合する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を少量のイソプロパノールから再結晶化する。高真空下で乾燥させ、表題化合物100mg(理論値の62%)を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.08 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.53-7.33 (m, 3H), 7.25-7.00 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.16分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+(遊離塩基)
EDC2.51g(13.1mmol)、HOBt1.77g(13.1mmol)およびトリエチルアミン5.47ml(39.2mmol)を、DMF35ml中の7−(2−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸(実施例21A)2.92g(10.9mmol)および(R)−3−アミノキヌクリジン二塩酸塩2.17g(10.9mmol)の溶液に0℃で添加する。室温で18時間撹拌した後、さらなる(R)−3−アミノキヌクリジン二塩酸塩434mg(2.2mmol)およびEDC418mg(2.2mmol)を添加する。55℃で2時間後、反応溶液を濃縮し、残渣を各々200mlの酢酸エチルと2N水酸化ナトリウム溶液とに分配する。有機相を各回100mlの2N水酸化ナトリウム溶液で15回洗浄する。合わせた水相を、酢酸エチル250mlで逆抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、メタノールと1N塩酸の5:1混合物を残渣に添加した後、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。イソプロパノールとエタノールの10:1混合物10mlから残渣を再結晶化し、表題化合物2.73g(理論値の60.5%)を得る。
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(メトキシ)−3−ピリジニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.65-3.15 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.35分
MS(ESIpos):m/z=378(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.02-7.92 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75-3.35 (m, 11H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.79分
MS(ESIpos):m/z=460(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(1−ピペリジニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド二塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95-7.63 (m, 7H), 7.45 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.13-3.40 (m, 7H), 3.35-3.10 (m, 3H), 2.15-1.50 (m, 11H).
HPLC(方法1):Rt=3.72分
MS(ESIpos):m/z=430(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−ピリジニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド二塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.94-8.80 (m, 2H), 8.07-7.80 (m, 4H), 7.55 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.65-3.15 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.27分
MS(ESIpos):m/z=348(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.60-3.15 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.89分
MS(ESIpos):m/z=419(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.60-3.15 (m, 5H), 3.10 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
HPLC(方法1):Rt=4.01分
MS(ESIpos):m/z=433(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−({[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.80 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.50-3.05 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H), 1.10 (d, 6H).
HPLC(方法1):Rt=4.12分
MS(ESIpos):m/z=447(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−({[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.70 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.10 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.50-3.05 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
HPLC(方法1):Rt=4.27分
MS(ESIpos):m/z=461(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.45-3.05 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.97分
MS(ESIpos):m/z=440(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{2−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.55-7.30 (m, 6H), 4.32 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.45-3.05 (m, 5H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.55 (m, 9H).
HPLC(方法1):Rt=3.95分
MS(ESIpos):m/z=444(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−(5−ピリミジニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.30 (s, 1H), 9.22-9.13 (m, 4H), 8.24 (m, 1H), 7.93-7.81 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 3.68-3.48 (m, 1H), 3.45-3.13 (m, 5H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.26分
MS(ESIpos):m/z=349(M+H)+(遊離塩基)
7−(3−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
3−アミノフェニルボロン酸半硫酸塩622mg(1.68mmol)および1N水酸化ナトリウム溶液11.2mlを、DMF15ml中のN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(実施例30A)978mg(2.80mmol)およびPdCl2(dppf)205mg(0.28mmol)の混合物に添加する。反応混合物を95℃に終夜加熱する。珪藻土を通して粗生成物を濾過し、DMFで洗浄し、減圧下で溶媒を無くす。残渣を1N水酸化ナトリウム溶液200mlおよび酢酸エチル200mlと混合する。相の分離後、有機相を、各回100mlの1N水酸化ナトリウム溶液でもう2回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液100mlでもう1回、洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて分取HPLCにより粗生成物を精製する。溶媒を回転エバポレーター中で除去した後、2回ジクロロメタンを添加し、再度濃縮することにより、表題化合物875mg(理論値の73%)を、白色の泡状物として得ることができる。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 6.67-6.61 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.48-3.26 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.93-2.79 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.46分
MS(ESIpos):m/z=362(M+H)+
ビス[3−(ジヒドロキシボラニル)アニリニウム]硫酸塩419mg(1.13mmol)および1N水酸化ナトリウム溶液7.56mlを、DMF8ml中のN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(実施例30A)660mg(1.89mmol)およびPdCl2(dppf)138mg(0.19mmol)の混合物に添加する。反応混合物を95℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールに溶かし、珪藻土を通して濾過する。さらなる精製は分取HPLCにより行う。溶媒を生成物画分から減圧下で除去する。高真空下で乾燥させ、表題化合物485mg(理論値の71%)を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 4,20 (br. s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.50分
MS(ESIpos):m/z=362(M+H)+
7−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.37 (s, 1H), 10.30 (br. s, 1H), 8.67-8.59 (m, 2H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.58-7.41 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.78-3.15 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.04分
MS(ESIpos):m/z=404(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 10.08 (br. s, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.50-3.15 (m, 5H), 2.27 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 4H).
HPLC(方法1):Rt=4.07分
MS(ESIpos):m/z=430(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[(メトキシ)アセチル]アミノ}フェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.17 (br. s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.63-8.55 (m, 2H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.49-3.14 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.07分
MS(ESIpos):m/z=434(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.14 (br. s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.45-3.13 (m, 5H), 2.30-1.67 (m, 12H).
HPLC(方法1):Rt=4.22分
MS(ESIpos):m/z=444(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.07 (br. s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.54-7.31 (m, 6H), 4.30 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.37-3.03 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.31-1.15 (m, 4H).
HPLC(方法1):Rt=3.85分
MS(ESIpos):m/z=430(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(2−{[(メトキシ)アセチル]アミノ}フェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (br. s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.52-7.34 (m, 5H), 4.33 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.44-3.14 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.96-1.84 (m,2H), 1.80-1.67 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.84分
MS(ESIpos):m/z=434(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.48 (br. s, 1H), 9.05 (d, 1H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.48-3.12 (m, 9H), 2.22 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.82分
MS(ESIpos):m/z=432(M+H)+
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.12 (br. s, 1H), 8.94 (d, 1H), 7.91-7.79 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.53-7.32 (m, 5H), 4.33-4.22 (m, 3H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.48-3.12 (m, 5H), 2.19 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.87分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−ピリジニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.49 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.94-8.80 (m, 2H), 8.07-7.80 (m, 4H), 7.55 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.65-3.15 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.30分
MS(ESIpos):m/z=348(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(メトキシ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
分析データは、エナンチオマー化合物(実施例99)のものと合致する。
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(メトキシ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
分析データは、エナンチオマー化合物(実施例101)のものと合致する。
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[2−({[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.09 (br. s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.46-7.33 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 6.22 (br. s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.75-3.54 (m, 2H), 3.39-3.13 (m, 5H), 2.22 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 1H), 0.96 (d, 6H).
HPLC(方法1):Rt=3.92分
MS(ESIpos):m/z=447(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(2−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.41 (br. s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.96-7.78 (m, 3H), 7.59-7.11 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H), 3.40-3.13 (m, 5H), 2.99 (q, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 1H), 0.92 (t, 3H).
HPLC(方法1):Rt=3.86分
MS(ESIpos):m/z=433(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(2−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.22 (br. s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.86-7.74 (m, 3H), 7.51-7.28 (m, 5H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.21 (br. s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.72分
MS(ESIpos):m/z=419(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[2−({[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.06分
MS(ESIpos):m/z=461(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[2−(メトキシ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.32 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.1分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.30 (br. s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.53-3.20 (m, 5H), 2.29 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.9分
MS(ESIpos):m/z=393(M+H)+(遊離塩基)
7−(2−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
HPLC(方法1):Rt=3.51分
MS(ESIpos):m/z=362(M+H)+
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例72)のものと合致する。
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(4−モルホリニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例70)のものと合致する。
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 0.82 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
HPLC(方法1):Rt=3.95分
LC−MS(方法6):Rt=3.36分;m/z=445(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.51-3.28 (m, 6H), 3.10 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.23 (m, 3H).
HPLC(方法1):Rt=4.00分
LC−MS(方法6):Rt=3.40分;m/z=447(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロル−1−イルカルボニル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.00分
LC−MS(方法6):Rt=3.40分;m/z=457(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[(3−メトキシプロピル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=3.94分
LC−MS(方法6):Rt=3.37分;m/z=477(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=3.93分
LC−MS(方法6):Rt=3.35分;m/z=477(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[(3−エトキシプロピル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.53-3.25 (m, 9H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.17 (m, 3H).
HPLC(方法1):Rt=4.07分
LC−MS(方法6):Rt=3.46分;m/z=491(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド二塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.23 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 4.46 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.46-3.25 (m, 12H), 2.97 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.62分
LC−MS(方法6):Rt=2.94分;m/z=488(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.22分
MS(ESIpos):m/z=460(M+H)+(遊離塩基)
N−[3−(2−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]カルボニル}−1−ベンゾチエン−7−イル)フェニル]−5−イソオキサゾールカルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.58 (d, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.12分
MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.66 (m, 2H).
HPLC(方法1):Rt=4.40分
MS(ESIpos):m/z=474(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.51分
MS(ESIpos):m/z=488(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.58-7.40 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.99分
MS(ESIpos):m/z=476(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(イソブチリルアミノ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.21 (d, 6H).
HPLC(方法1):Rt=4.19分
MS(ESIpos):m/z=448(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(2−フロイルアミノ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.17 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.19分
MS(ESIpos):m/z=472(M+H)+(遊離塩基)
3−(2−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]カルボニル}−1−ベンゾフラン−7−イル)−安息香酸塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.62 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.73-7.61 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.43-3.27 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.89分
MS(ESIpos):m/z=391(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=3.87分
MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.15分
MS(ESIpos):m/z=407(M+H)+(遊離塩基)
7−[2−(アミノメチル)フェニル]−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド二塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.48 (br. s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.47 (br. s, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62-7.40 (m, 5H), 4.31 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.51-3.10 (m, 5H), 2.18 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 1H).
HPLC(方法7):Rt=3.55分
MS(ESIpos):m/z=376(M+H)+(遊離塩基)
3−(2−{[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]カルボニル}−1−ベンゾフラン−7−イル)−安息香酸塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例149)のものと合致する。
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=3.93分
LC−MS(方法6):Rt=3.33分;m/z=429(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.03分
LC−MS(方法6):Rt=3.38分;m/z=431(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(ブチルアミノ)カルボニル]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.21分
LC−MS(方法6):Rt=3.49分;m/z=445(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(イソブチルアミノ)カルボニル]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.18分
LC−MS(方法6):Rt=3.49分;m/z=445(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(1−ピペリジニルカルボニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.22分
LC−MS(方法6):Rt=3.51分;m/z=457(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=3.64分
LC−MS(方法6):Rt=2.93分;m/z=460(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[(3−メトキシプロピル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=3.93分
LC−MS(方法6):Rt=3.36分;m/z=461(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=3.96分
LC−MS(方法6):Rt=3.34分;m/z=461(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[(3−エトキシプロピル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.06分
LC−MS(方法6):Rt=3.43分;m/z=475(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド二塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=3.60分
LC−MS(方法6):Rt=2.91分;m/z=472(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例155)のものと合致する。
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(ブチルアミノ)カルボニル]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例156)のものと合致する。
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(イソブチルアミノ)カルボニル]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例157)のものと合致する。
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(1−ピペリジニルカルボニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例158)のものと合致する。
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例159)のものと合致する。
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[(3−メトキシプロピル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例160)のものと合致する。
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例161)のものと合致する。
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(3−{[(3−エトキシプロピル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例162)のものと合致する。
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド二塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例163)のものと合致する。
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=3.85分
MS(ESIpos):m/z=416(M+H)+(遊離塩基)
7−[2−(アミノメチル)フェニル]−N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド二塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例152)のものと合致する。
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[2−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.78 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.30 (m, 6H), 4.47 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.53-3.25 (m, 5H), 2.69 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.88 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.78分
MS(ESIpos):m/z=433(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[2−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
分光学データは、エナンチオマー化合物(実施例175)のものと合致する。
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.30分
MS(ESIpos):m/z=446(M+H)+(遊離塩基)
N−[3−(2−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]カルボニル}−1−ベンゾフラン−7−イル)フェニル]−5−イソオキサゾールカルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.18分
MS(ESIpos):m/z=457(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−{3−[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.38分
MS(ESIpos):m/z=458(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(イソブチリルアミノ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.19分
MS(ESIpos):m/z=432(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−[3−(2−フロイルアミノ)フェニル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.27分
MS(ESIpos):m/z=456(M+H)+(遊離塩基)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(2−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド酢酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(2−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミドトシル酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (br. s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52-7.35 (m, 6H), 7.21 (d, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.33-3.11 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(2−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミドフマル酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.62 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.06-2.85 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 1H).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(2−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド蓚酸塩
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.75 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.32-3.08 (m, 5H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 1H).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−7−(2−ヒドロキシフェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
HPLC(方法1):Rt=3.84分
MS(ESIpos):m/z=363(M+H)+
(3R)−3−({[7−(2−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−メチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン塩化物
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.23 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.19分
MS(ESIpos):m/z=391(M+H)+
(3R)−1−ベンジル−3−({[7−(2−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン臭化物
HPLC(方法1):Rt=4.44分
MS(ESIpos):m/z=467(M+H)+
(3R)−3−[{[7−(2−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−2−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−1−メチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン塩化物
HPLC(方法1):Rt=4.17分
MS(ESIpos):m/z=405(M+H)+
7−(2−メトキシフェニル)−N−[(3R)−1−オキシド−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.69 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 5H), 2.22 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.99 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=4.18分
MS(ESIpos):m/z=393(M+H)+
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−6−[3−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド二塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=3.64分
MS(ESIpos):m/z=462(M+H)+(遊離塩基)
7−(5−アセチル−2−チエニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.29 (br. s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.23 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.77 (m, 1H).
HPLC(方法1):Rt=3.99分
MS(ESIpos):m/z=495(M+H)+(遊離塩基)
Claims (18)
- 式
R1は、C1−C4−アルキル、ベンジルおよびオキシの群から選択される基により窒素原子を介して置換されていることもある1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2は、水素またはC1−C6−アルキルであり、
R3は、水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ、C3−C6−シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、複素環カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシル、フェニルまたは複素環であり(ここで、C1−C6−アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、C1−C6−アルキルアミノカルボニルは、C1−C6−アルコキシまたはC1−C6−アルキルアミノにより置換されていてもよく、C1−C6−アルキルカルボニルアミノは、C1−C6−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい)、
Aは、酸素または硫黄であり、
環Bは、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Eは、C≡C、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルコキシおよびC1−C6−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2が、水素またはC1−C4−アルキルであり、
R3が、水素、フッ素、塩素、臭素またはC1−C4−アルキルであり、
R4が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルチオ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C3−C6−シクロアルキルカルボニルアミノ、C3−C6−シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、複素環カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシル、フェニルまたは複素環であり(ここで、C1−C4−アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、C1−C4−アルキルアミノカルボニルは、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−アルキルアミノにより置換されていてもよく、C1−C4−アルキルカルボニルアミノは、C1−C4−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい)、
Aは、酸素または硫黄であり、
環Bは、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびC1−C4−アルキルの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Eは、C≡C、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
請求項1に記載の式(I)の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2およびR3が水素であり、
R4が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルキルチオ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C3−C6−シクロアルキルカルボニルアミノ、C3−C6−シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、複素環カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシル、フェニルまたは複素環であり(ここで、C1−C4−アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、C1−C4−アルキルアミノカルボニルは、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−アルキルアミノにより置換されていてもよく、C1−C4−アルキルカルボニルアミノは、C1−C4−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい)、
Aが酸素であり、
環Bが、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびC1−C4−アルキルの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Eが、C≡C、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
請求項1および請求項2に記載の式(I)の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2が、水素またはC1−C6−アルキルであり、
R3が、水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルキルであり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルキルアミノ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C3−C8−シクロアルキルカルボニルアミノ、ピロリル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ、複素環カルボニル、フェニルまたは複素環であり(ここで、C1−C6−アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボキシル、複素環またはアリールにより置換されていてもよく、C1−C6−アルキルカルボニルアミノは、C1−C6−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、複素環は、オキソにより置換されていてもよい)、
Aが、酸素または硫黄であり、
環Bが、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Eが、C≡C、アリーレンおよびヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルコキシおよびC1−C6−アルキルの系列から選択される基により置換されていてもよい、
請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2が、水素またはC1−C6−アルキルであり、
R3が、水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルキルであり、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシまたは複素環であり(ここで、アルキルは、ヒドロキシル基により置換されていることもある)、
Aが、酸素または硫黄であり、
環Bが、ベンゾまたはピリドであり、これらは各々、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシの系列から選択される基により置換されていることもあり、
そして、Eが、C≡C、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシの系列から選択される基により置換されていてもよい、
請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。 - 式
R1は、(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2およびR3は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシまたは複素環であり(ここで、アルキルは、ヒドロキシル基により置換されていることもある)、
そして、RBは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルコキシである、
である請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。 - 式
R1は、(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2およびR3は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシまたは複素環であり(ここで、アルキルは、ヒドロキシル基により置換されていることもある)、
そして、RBは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシである、
である請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルであり、
R2およびR3が、水素であり、
R4が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシまたは6員の複素環であり、
そして、RBが、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはC1−C4−アルキルである、
請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の化合物、およびこれらの化合物の溶媒和物、塩または塩の溶媒和物。 - 式(I)の化合物の製造方法であって、式
X1−E−R4 (II)
[式中、R4は請求項1で示す意味を有し、そして、
X1は、Eがアリーレンまたはヘテロアリーレンである場合、−B(OH)2または
の化合物を、式
X2は、トリフラートまたはハロゲン、好ましくは、塩素、臭素またはヨウ素である]
の化合物と反応させ、
そして、適するならば、
[A]生じる化合物(I)を、適切なアルキル化剤を使用してキヌクリジンの窒素原子上でアルキル化し、または、
[B]生じる化合物(I)を、適する酸化剤を使用してキヌクリジンの窒素原子上で酸化し、
そして、生じる化合物(I)を、適するならば適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸を用いて、それらの溶媒和物、塩または塩の溶媒和物に変換する、
方法。 - 疾患の処置および/または予防のための請求項1ないし請求項11のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1の請求項1ないし請求項11のいずれかに記載の化合物、および少なくとも1の医薬的に許容し得る本質的に無毒の担体または賦形剤を含む、医薬。
- 知覚力、集中力、学習力および/または記憶力の改善用の組成物を製造するための、請求項1ないし請求項11のいずれかに記載の化合物の使用。
- 知覚力、集中力、学習力および/または記憶力の障害を処置および/または予防用の医薬の製造のための、請求項1ないし請求項11のいずれかに記載の化合物の使用。
- 知覚力、集中力、学習力および/または記憶力の障害を処置および/または予防するための請求項15に記載の医薬。
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