KR20050016531A - 2-헤테로아릴 카르복사미드 - Google Patents

2-헤테로아릴 카르복사미드

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KR20050016531A
KR20050016531A KR10-2004-7020012A KR20047020012A KR20050016531A KR 20050016531 A KR20050016531 A KR 20050016531A KR 20047020012 A KR20047020012 A KR 20047020012A KR 20050016531 A KR20050016531 A KR 20050016531A
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KR10-2004-7020012A
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요아힘 루이틀
프랑크-게르하르트 뵈스
크리스티나 에르브
프랑크-토르스텐 하프너
카트린 슈니츨러
티모 플레스너
마르야 반 캄펜
프란츠-요세프 반 데르 스타이
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바이엘 헬스케어 아게
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

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Abstract

본 발명은 화학식 I에 따른 신규한 2-헤테로아릴 카르복사미드 및 상기 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의, 질병의 치료 및(또는) 예방 및 인지력, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력 향상을 위한 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
R1은 임의로 질소 원자를 통해 C1-C4-알킬, 벤질 및 옥시로 구성된 군에서 선택된 기로 치환된 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
A는 산소 또는 황이며,
고리 B는 임의로 할로겐, 시아노, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 구성된 군에서 선택된 기로 치환된 벤조 또는 피리도이고,
E는 C≡C, 또는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-알킬로 구성된 군에서 선택된 기로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이다.

Description

2-헤테로아릴 카르복사미드 {2-Heteroaryl Carboxamides}
본 발명은 신규한 2-헤테로아릴 카르복사미드, 그의 제조 방법, 및 질병의 치료 및(또는) 예방 및 인지력, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력 향상을 위한 의약 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)는 체내에서 생성되는 전령 아세틸콜린에 의해 활성화되는 이온 채널의 거대 군을 형성한다 (문헌 [Galzi et al., Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582] 참조). 기능성 nAChR은 상이 (α1 내지 9와 β1 내지 4, γ, δ, ε 서브유닛의 특정 조합)하거나 동일 (α7 내지 9)할 수 있는 5개의 서브유닛으로 구성된다. 이는 근육, 신경계 및 기타 기관에서 상이한 분포를 갖는 다양한 아형이 형성되게 한다 (문헌 [McGehee et al., Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 521-546] 참조). nAChR의 활성화는 세포로의 양이온 유입 및 신경 세포 또는 근육 세포의 자극을 유발한다. 개개의 nAChR 아형의 선택적 활성화는 상기와 같은 자극을 상응하는 아형을 갖는 세포형으로 제한하여, 예를 들어 근육내 nAChR의 자극과 같은 원치않는 부작용을 막을 수 있다. 니코틴을 사용한 임상 실험 및 각종 동물 모델에서의 실험에서는 중심 니코틴성 아세틸콜린 수용체가 학습 및 기억 과정에 관여하는 것으로 나타났다 (예를 들어, 문헌 [Rezvani et al., Biol. Psychiatry 2001, 49, 258-267] 참조). 알파7 아형 (α7 nAChR)의 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 해마 및 대뇌 피질과 같이 학습 및 기억에 있어 중요한 뇌 영역에서 특히 높은 농도를 갖는다 (문헌 [Seguela et al., J. Neurosci. 1993, 13, 596-604] 참조). α7 nAChR은 칼슘 이온에 대해 특히 높은 투과성을 갖고, 글루타메이트성 신경전달을 증가시키며, 축삭 성장에 영향을 주고, 이런 식으로 신경 가소성 (neuronal plasticity)을 조절한다 (문헌 [Broide et al., Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16] 참조).
특히 정신병의 치료를 위한 특정 N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)헤테로아릴 카르복사미드가 독일 특허 제A 37 24 059호에 기재되어 있다.
제약학적 활성 화합물의 합성을 위한 중간체로서의 N-(아자비시클로알킬)헤테로아릴 카르복사미드, 특히 N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일)벤조티오펜-3-카르복사미드가 WO 93/15073호 및 유럽 특허 제A 485 962호에 기재되어 있다.
미국 특허 제4,605,652호 및 유럽 특허 제A 372 335호에는, 예를 들어 N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)티오펜-2-카르복사미드 및 그의 기억력 향상 효과가 기재되어 있다.
일본 특허 공개 제14 030 084호에는 특히 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애 및 학습력 및 기억력 손상의 치료를 위한 1-아자비시클로알칸이 기재되어 있다.
WO 02/44176호, WO 02/085901호, WO 01/60821호, 유럽 특허 제A 1 231 212호 및 유럽 특허 제A 1 219 622호에는, 중추 신경계 질병의 치료를 위한 또다른 α7-니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제가 기재되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물에 관한 것이다.
식 중,
R1은 임의로 질소 원자를 통해 C1-C4-알킬, 벤질 및 옥시로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
R2는 수소 또는 C1-C6-알킬이며,
R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고,
R4는 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬아미노, 포르밀, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬술포닐아미노, C3-C8-시클로알킬카르보닐아미노, C3-C6-시클로알킬아미노카르보닐, 피롤릴, C1-C6-알킬아미노카르보닐아미노, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 히드록실, 페닐 또는 헤테로시클릴이며,
여기서, C1-C6-알킬은 임의로 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐아미노, C1-C6-알킬아미노카르복실, 헤테로시클릴 또는 아릴로 치환될 수 있고, C1-C6-알킬아미노카르보닐은 임의로 C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬아미노로 치환될 수 있고, C1-C6-알킬카르보닐아미노는 임의로 C1-C6-알콕시로 치환될 수 있고, 헤테로시클릴은 임의로 옥소로 치환될 수 있고,
A는 산소 또는 황이며,
고리 B는 각각 임의로 할로겐, 시아노, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 벤조 또는 피리도이고,
E는 C≡C, 또는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환될 수 있는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이다.
본 발명의 목적상 용어 "용매화물"은 고체 또는 액체 상태에서 배위되어 용매 분자와 복합체를 형성하는 화합물의 형태를 의미한다. 수화물은 물과 배위된 특별한 형태의 용매화물이다.
본 발명의 목적상 바람직한 "염"은 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염이다.
화합물 I의 생리학적으로 허용되는 염은 상기 화합물과 무기산, 카르복실산 또는 술폰산과의 산 부가염일 수 있다. 특히 바람직한 예로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산과의 염이 있다.
그러나, 언급가능한 염은 또한, 예를 들어 알칼리 금속염 (예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토 금속염 (예를 들면, 칼슘염 또는 마그네슘염), 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들면 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 아르기닌, 라이신, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민, 1-에펜아민 또는 메틸피페리딘으로부터 유도된 암모늄염과 같은 통상적 염기와의 염이다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들 각각의 혼합물 모두에 관한 것이다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물을 공지된 방법으로 분리하여 입체이성질체적으로 순수한 성분을 얻을 수 있다.
본 발명의 목적상, 치환체는 일반적으로 하기 의미를 갖는다.
"C1-C6-알콕시" 및 "C1-C4-알콕시"는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이다. 비제한적 예로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시가 포함된다.
"C1-C6-알킬" 및 "C1-C4-알킬"은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다. 비제한적 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함된다.
"C1-C6-알킬아미노" 및 "C1-C4-알킬아미노"는 알킬 라디칼 당 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 모노- 또는 디알킬아미노 라디칼이다. 비제한적 예로는, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, n-프로필아미노, 디-n-프로필아미노, 이소프로필아미노, 디이소프로필아미노, tert-부틸아미노, 디-tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, 디-n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디-n-헥실아미노, 에틸메틸아미노, 이소프로필메틸아미노, n-부틸에틸아미노, n-헥실-i-펜틸아미노가 포함된다.
"C1-C6-알킬카르보닐아미노" 및 "C1-C4-알킬카르보닐아미노"는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐아미노 라디칼이다. 비제한적 예로는, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, n-프로필카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, tert-부틸카르보닐아미노, n-펜틸카르보닐아미노 및 n-헥실카르보닐아미노가 포함된다.
"C1-C6-알킬아미노카르복실" 및 "C1-C4-알킬아미노카르복실"은 알킬 라디칼 당 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 모노- 또는 디알킬아미노카르복실 라디칼이다. 비제한적 예로는, 메틸아미노카르복실, 디메틸아미노카르복실, 에틸아미노카르복실, 디에틸아미노카르복실, n-프로필아미노카르복실, 디-n-프로필아미노카르복실, 이소프로필아미노카르복실, 디이소프로필아미노카르복실, tert-부틸아미노카르복실, 디-tert-부틸아미노카르복실, n-펜틸아미노카르복실, 디-n-펜틸아미노카르복실, n-헥실아미노카르복실, 디-n-헥실아미노카르복실, 에틸메틸아미노카르복실, 이소프로필메틸아미노카르복실, n-부틸에틸아미노카르복실, n-헥실-i-펜틸아미노카르복실이 포함된다.
"C1-C6-알킬아미노카르보닐" 및 "C1-C4-알킬아미노카르보닐"은 알킬 라디칼 당 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐 라디칼이다. 비제한적 예로는, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 디-n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 디이소프로필아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, 디-tert-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, 디-n-펜틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐, 디-n-헥실아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐, 이소프로필메틸아미노카르보닐, n-부틸에틸아미노카르보닐, n-헥실-i-펜틸아미노카르보닐이 포함된다.
"C1-C6-알킬아미노카르보닐아미노" 및 "C1-C4-알킬아미노카르보닐아미노"는 알킬 라디칼 당 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐아미노 라디칼이다. 비제한적 예로는, 메틸아미노카르보닐아미노, 디메틸아미노카르보닐아미노, 에틸아미노카르보닐아미노, 디에틸아미노카르보닐아미노, n-프로필아미노카르보닐아미노, 디-n-프로필아미노카르보닐아미노, 이소프로필아미노카르보닐아미노, 디이소프로필아미노카르보닐아미노, tert-부틸아미노카르보닐아미노, 디-tert-부틸아미노카르보닐아미노, n-펜틸아미노카르보닐아미노, 디-n-펜틸아미노카르보닐아미노, n-헥실아미노카르보닐아미노, 디-n-헥실아미노카르보닐아미노, 에틸메틸아미노카르보닐아미노, 이소프로필메틸아미노카르보닐아미노, n-부틸에틸아미노카르보닐아미노, n-헥실-i-펜틸아미노카르보닐아미노가 포함된다.
"C1-C6-알킬카르보닐"은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐 라디칼이다. 비제한적 예로는, 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐 및 헥실카르보닐이 포함된다.
"C1-C4-알킬술포닐아미노"는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬술포닐아미노 라디칼이다. 예를 들어 바람직하게는 메탄술포닐아미노, 에탄술포닐아미노, n-프로판술포닐아미노, 이소프로판술포닐아미노, tert-부탄술포닐아미노를 들 수 있다.
"C1-C6-알콕시카르보닐" 및 "C1-C4-알콕시카르보닐"은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 라디칼이다. 비제한적 예로는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이 포함된다.
"C1-C6-알콕시카르보닐아미노" 및 "C1-C4-알콕시카르보닐아미노"는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐아미노 라디칼이다. 비제한적 예로는, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, n-펜톡시카르보닐아미노 및 n-헥속시카르보닐아미노가 포함된다.
"C3-C6-시클로알킬아미노카르보닐"은 3 내지 6원, 바람직하게는 5 내지 6원 시클로알킬아미노카르보닐 라디칼이다. 비제한적 예로는, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 시클로헥실아미노카르보닐, 시클로헵틸아미노카르보닐 및 시클로옥틸아미노카르보닐이 포함된다.
"C3-C8-시클로알킬카르보닐아미노" 및 "C5-C6-시클로알킬카르보닐아미노"는 3 내지 8원, 바람직하게는 5 내지 6원 시클로알킬카르보닐아미노 라디칼이다. 비제한적 예로는, 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노, 시클로헵틸카르보닐아미노 및 시클로옥틸카르보닐아미노가 포함된다.
"헤테로시클릴"은 일반적으로 4 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 8개의 고리 원자, 및 N, O, S, SO, SO2로 구성된 군에서 선택된 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 헤테로 고리원을 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭, 비방향족 라디칼이다. 헤테로시클릴 라디칼은 포화 또는 부분 불포화될 수 있다. 비제한적 예로는, O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 고리 원자를 갖는 5 내지 8원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 라디칼, 예를 들어 테트라히드로푸란-2-일, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 퍼히드로아제피닐이 포함된다.
"헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자, 및 S, O 및(또는) N으로 구성된 군에서 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족, 모노- 또는 비시클릭 라디칼이다. 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이 바람직하다. 헤테로아릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 비제한적 예로는, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐이 포함된다.
"헤테로시클릴카르보닐아미노"는 일반적으로 4 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 8개의 고리 원자, 및 N, O, S, SO, SO2로 구성된 군에서 선택된 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 헤테로 고리원을 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭, 비방향족 라디칼에 결합된 카르보닐아미노기이다. 헤테로시클릴 라디칼은 포화 또는 부분 불포화될 수 있다. 비제한적 예로는, 0, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 고리 원자를 갖는 5 내지 8원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 라디칼에 결합된 카르보닐아미노기, 예를 들어 테트라히드로푸란-2-일카르보닐아미노, 피페라지닐카르보닐아미노, N-메틸피페라지닐카르보닐아미노, 피롤리딘-2-일카르보닐아미노, 피롤리딘-3-일카르보닐아미노, 피롤리디닐카르보닐아미노, 피페리디닐카르보닐아미노, 모르폴리닐카르보닐아미노 및 퍼히드로아제피닐카르보닐아미노가 포함된다.
"헤테로아릴카르보닐아미노"는 5 내지 10개의 고리 원자, 및 S, O 및(또는) N으로 구성된 군에서 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 방향족 라디칼에 결합된 카르보닐아미노기이다. 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이 바람직하다. 헤테로아릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 카르보닐아미노기에 결합될 수 있다. 비제한적 예로는, 티에닐카르보닐아미노, 푸릴카르보닐아미노, 피롤릴카르보닐아미노, 티아졸릴카르보닐아미노, 이속사졸릴카르보닐아미노, 옥사디아졸릴카르보닐아미노, 옥사졸릴카르보닐아미노, 이미다졸릴카르보닐아미노, 테트라졸릴카르보닐아미노, 피리딜카르보닐아미노, 피리미디닐카르보닐아미노, 피리다지닐카르보닐아미노, 인돌릴카르보닐아미노, 인다졸릴카르보닐아미노, 벤조푸라닐카르보닐아미노, 벤조티오페닐카르보닐아미노, 퀴놀리닐카르보닐아미노, 이소퀴놀리닐카르보닐아미노가 포함된다.
"헤테로시클릴카르보닐"은 일반적으로 4 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 8개의 고리 원자, 및 N, O, S, SO, SO2로 구성된 군에서 선택된 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 헤테로 고리원을 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭, 비방향족 라디칼에 결합된 카르보닐기이다. 헤테로시클릴 라디칼은 포화 또는 부분 불포화될 수 있다. 비제한적 예로는, O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로 고리 원자를 갖는 5 내지 8원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 라디칼에 결합된 카르보닐기, 예를 들어 테트라히드로푸란-2-일카르보닐, 피페라지닐카르보닐, N-메틸피페라지닐카르보닐, 피롤리딘-2-일카르보닐, 피롤리딘-3-일카르보닐, 피롤리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐 및 퍼히드로아제피닐카르보닐이 포함된다.
"아릴"은 일반적으로 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노- 내지 트리시클릭 방향족, 카르보시클릭 라디칼이다. 비제한적 예로는, 페닐 및 나프틸이 포함된다.
"할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드이다. 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하고, 플루오르 및 염소가 특히 바람직하다.
"C1-C6-알킬티오" 및 "C1-C4-알킬티오"는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오 라디칼이다. 비제한적 예로는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오 및 n-헥실티오가 포함된다.
본 발명의 화합물 중의 라디칼이 "임의로 치환"된 경우, 달리 언급되지 않는 한, 라디칼은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 가질 수 있다.
R1이 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고, R2, R3, R4, A, E 및 고리 B가 상기에 기재된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
또한, R2가 수소 또는 메틸이고, R1, R3, R4, A, E 및 고리 B가 상기에 기재된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
R2가 수소이고, R1, R3, R4, A, E 및 고리 B가 상기에 기재된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
또한, R3이 수소 또는 메틸이고, R1, R2, R4, A, E 및 고리 B가 상기에 기재된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
R3이 수소이고, R1, R2, R4, A, E 및 고리 B가 상기에 기재된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
또한, R4가 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 트리플루오로메톡시, 히드록시메틸, 메톡시 또는 6원 헤테로시클릴이고, R1, R2, R3, A, E 및 고리 B가 상기에 기재된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
또한, A가 황 원자이고, R1, R2, R3, R4, E 및 고리 B가 상기에 기재된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
또한, A가 산소 원자이고, R1, R2, R3, R4, E 및 고리 B가 상기에 기재된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
또한, 고리 B가 임의로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 C1-C4-알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환된 벤조이고, R1, R2, R3, R4, A 및 E가 상기에 기재된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
또한, E가 임의로 플루오르, 염소, 브롬, 시아노, 트리플루오로메톡시, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 페닐렌이고, R1, R2, R3, R4, A 및 고리 B가 상기에 기재된 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
또한,
R1이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
R2가 수소 또는 C1-C4-알킬이며,
R3이 수소, 플루오르, 염소, 브롬 또는 C1-C4-알킬이고,
R4가 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 시아노, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1 -C4-알킬아미노, 포르밀, 히드록시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, C1 -C4-알킬티오, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬술포닐아미노, C3-C6-시클로알킬카르보닐아미노, C3-C6-시클로알킬아미노카르보닐, 피롤릴, C1-C4-알킬아미노카르보닐아미노, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 히드록실, 페닐 또는 헤테로시클릴이며,
여기서, C1-C4-알킬은 임의로 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐아미노, C1-C4-알킬아미노카르복실, 헤테로시클릴 또는 아릴로 치환될 수 있고, C1-C4-알킬아미노카르보닐은 임의로 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬아미노로 치환될 수 있고, C1-C4-알킬카르보닐아미노는 임의로 C1-C4-알콕시로 치환될 수 있고, 헤테로시클릴은 임의로 옥소로 치환될 수 있으며,
A가 산소 또는 황이고,
고리 B가 각각 임의로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 C1-C4-알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 벤조 또는 피리도이며,
E가 C≡C, 또는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환될 수 있는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인,
화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
또한,
R1이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
R2 및 R3이 수소이며,
R4가 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 시아노, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1 -C4-알킬아미노, 포르밀, 히드록시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, C1 -C6-알킬티오, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬술포닐아미노, C3-C6-시클로알킬카르보닐아미노, C3-C6-시클로알킬아미노카르보닐, 피롤릴, C1-C4-알킬아미노카르보닐아미노, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 히드록실, 페닐 또는 헤테로시클릴이고,
여기서, C1-C4-알킬은 임의로 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐아미노, C1-C4-알킬아미노카르복실, 헤테로시클릴 또는 아릴로 치환될 수 있고, C1-C4-알킬아미노카르보닐은 임의로 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬아미노로 치환될 수 있고, C1-C4-알킬카르보닐아미노는 임의로 C1-C4-알콕시로 치환될 수 있고, 헤테로시클릴은 임의로 옥소로 치환될 수 있으며,
A가 산소이고,
고리 B가 각각 임의로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 C1-C4-알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 벤조 또는 피리도이며,
E가 C≡C, 또는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환될 수 있는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인,
화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
또한,
R1이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
R2가 수소 또는 C1-C6-알킬이며,
R3이 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고,
R4가 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬아미노, 포르밀, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬술포닐아미노, C3-C8-시클로알킬카르보닐아미노, 피롤릴, C1-C6 -알킬아미노카르보닐아미노, 헤테로시클릴카르보닐, 페닐 또는 헤테로시클릴이며,
여기서, C1-C6-알킬은 임의로 히드록실, 아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐아미노, C1-C6-알킬아미노카르복실, 헤테로시클릴 또는 아릴로 치환될 수 있고, C1 -C6-알킬카르보닐아미노는 임의로 C1-C6-알콕시로 치환될 수 있고, 헤테로시클릴은 임의로 옥소로 치환될 수 있고,
A가 산소 또는 황이며,
고리 B가 각각 임의로 할로겐, 시아노, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 벤조 또는 피리도이고,
E가 C≡C, 또는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환될 수 있는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인,
화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
또한,
R1이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
R2가 수소 또는 C1-C6-알킬이며,
R3이 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고,
R4가 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 알킬은 임의로 히드록실 라디칼로 치환되고,
A가 산소 또는 황이며,
고리 B가 각각 임의로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 벤조 또는 피리도이고,
E가 C≡C, 또는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환될 수 있는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인,
화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
또한, 하기 화학식 Ia의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
식 중,
R1은 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이며,
R4는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬은 임의로 히드록실 라디칼로 치환되며,
RB는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시이다.
또한,
R1이 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
R2 및 R3이 수소이며,
R4가 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 트리플루오로메톡시, 히드록시메틸, 메톡시 또는 6원 헤테로시클릴이고,
RB가 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 C1-C4-알킬인,
화학식 Ia의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 매우 특히 바람직하다.
또한, 하기 화학식 Ib의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
식 중,
R1은 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이며,
R4는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬은 임의로 히드록실 라디칼로 치환되며,
RB는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시이다.
또한,
R1이 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
R2 및 R3이 수소이며,
R4가 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 트리플루오로메톡시, 히드록시메틸, 메톡시 또는 6원 헤테로시클릴이고,
RB가 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 C1-C4-알킬인,
화학식 Ib의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
또한, 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
식 중,
E는 페닐렌이고,
R4는 C1-C6-알콕시, 아미노메틸, 히드록시카르보닐, C3-C8 -시클로알킬카르보닐아미노, 화학식 의 기 또는 임의로 옥소로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클릴이며,
R5는 C1-C6-알킬이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
A는 황 또는 산소이다.
본 발명은 바람직하게는,
E가 페닐렌이고,
R4가 C1-C4-알콕시, 아미노메틸, 히드록시카르보닐, C3-C6 -시클로알킬카르보닐아미노, 화학식 의 기 또는 임의로 옥소로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클릴이며,
R5가 C1-C4-알킬이고,
n이 0, 1 또는 2이며,
A가 황 또는 산소인,
화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 바람직하게는, 하기 화학식의 화합물, 및 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물에 관한 것이다.
상기에 언급된 둘 이상의 바람직한 범위의 조합이 매우 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은,
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하고,
적절한 경우,
[A] 생성된 화합물 I을 적절한 알킬화제를 사용하여 퀴누클리딘 질소 원자 상에서 알킬화시키거나, 또는
[B] 생성된 화합물 I을 적합한 산화제를 사용하여 퀴누클리딘 질소 원자 상에서 산화시키고,
생성된 화합물 I을 적절한 경우 적절한 (i) 용매 및(또는) (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
X1-E-R4
식 중,
R4는 상기에 기재된 의미를 갖고,
X1은 E가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인 경우에는 -B(OH)2 또는 이고, E가 -C≡C-인 경우에는 수소이며,
R1, R2, R3, A 및 고리 B는 상기에 기재된 의미를 갖고,
X2는 트리플레이트 또는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
화합물 II와 화합물 III의 반응은 일반적으로 전이 금속 촉매, 염기 및 적절한 경우 요오드화구리(I)의 존재 하에 불활성 용매 중에서 수행된다.
본 발명의 방법은 바람직하게는 대기압 하에 70 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
불활성 용매의 예로는, 에테르, 예를 들어 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄, 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 크실렌 또는 톨루엔, 니트로방향족 화합물, 예를 들어 니트로벤젠, 적절한 경우 N-알킬화된 카르복사미드, 예를 들어 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 알킬 술폭시드, 예를 들어 디메틸 술폭시드 또는 시클릭 락탐, 예를 들어 N-메틸피롤리돈 등이 있다. 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드 및 1,2-디메톡시에탄으로 구성된 군에서 선택된 용매가 바람직하다.
바람직하게 사용되는 전이 금속 촉매는 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 화합물, 특히 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
바람직한 염기는, 적절한 경우 수용액 형태인 알칼리 금속 수산화물 또는 염, 예를 들어 아세트산칼륨, 수산화나트륨, 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨이다.
제조 단계 [A] 및 [B]는 불활성 용매 중에서, 대기압 하에 -30 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행할 수 있다.
제조 단계 [A]에 사용가능한 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어 수소화칼륨 또는 수소화나트륨, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다.
제조 단계 [A]에 사용가능한 알킬화제는 알킬 할로겐화물, 예를 들어 요오드화메틸 또는 할로겐화 벤질, 예를 들어 브롬화벤질이다.
제조 단계 [B]에 특히 적합한 산화제는 과산화수소 또는 메타클로로퍼벤조산이다.
전이 금속에 의한 금속화 반응은, 예를 들어, 알킨과의 반응에 대해서는 문헌 [N. Krause et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 8551]; 케톤, 방향족 화합물 및 알켄과의 반응에 대해서는 문헌 [A. Suzuki, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178ff], [Miyaura et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314] 및 [J. K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504]; 치환된 아민과의 반응에 대해서는 문헌 [S. L. Buchwald et al., J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125ff]에 의해 공지된 방법과 유사하게 수행할 수 있다 (또한, 문헌 [J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, New York, 1995] 참조).
화합물 II는 공지되어 있거나, 또는 적절한 전구체로부터 공지된 방법과 유사하게 합성할 수 있다.
화합물 III은 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R1R2NH
식 중,
R1, R2, R3, X2, A 및 고리 B는 상기에 기재된 의미를 갖고,
X3은 히드록실 또는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 염소이다.
화합물 IV와 화합물 V의 반응은, X3이 할로겐인 경우, 일반적으로 불활성 용매 중에서, 적절한 경우 염기의 존재 하에, 바람직하게는 대기압 하에 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
불활성 용매의 예로는, 할로탄화수소, 예를 들어 염화메틸렌, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디-클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 유분, 니트로방향족 화합물, 예를 들어 니트로메탄, 카르복실산 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 케톤, 예를 들어 아세톤 또는 2-부탄온, 임의로 N-알킬화된 카르복사미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 알킬 술폭시드, 예를 들어 디메틸 술폭시드, 카르보니트릴, 예를 들어 아세토니트릴 또는 헤테로방향족 화합물, 예를 들어 피리딘 등이 있다. 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 염화메틸렌이 바람직하다.
염기의 예로는, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 중탄산염, 예를 들어 탄산세슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 아미드, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민, 및 기타 염기, 예를 들어 DBU가 있다.
반응은, X3이 히드록실인 경우, 일반적으로 축합제의 존재 하에 불활성 용매 중에서, 적절한 경우 염기의 존재 하에, 바람직하게는 대기압 하에 20 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
용어 "불활성 용매"에는, 예를 들어, 할로탄화수소, 예를 들면 염화메틸렌, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌, 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 유분, 니트로방향족 화합물, 예를 들면 니트로메탄, 카르복실산 에스테르, 예를 들면 에틸아세테이트, 케톤, 예를 들면 아세톤, 임의로 N-알킬화된 카르복사미드, 예를 들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 알킬 술폭시드, 예를 들면 디메틸 술폭시드, 카르보니트릴, 예를 들면 아세토니트릴 및 헤테로방향족 화합물, 예를 들면 피리딘이 포함된다. 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 1,2-디클로로에탄 또는 염화메틸렌이 바람직하다.
본 발명의 목적상 축합제는, 예를 들어, 카르보디이미드, 예를 들면, N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸폴리스티렌 (PS-카르보디이미드); 카르보닐 화합물, 예를 들면 카르보닐디이미다졸; 1,2-옥사졸륨 화합물, 예를 들면 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨-3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨퍼클로레이트; 아실아미노화합물, 예를 들면 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린; 또한 프로판포스폰산 무수물, 이소부틸 클로로포르메이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 및 이들의 혼합물이다.
적절한 경우 보조 친핵체, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 존재 하에 축합제를 사용하는 것이 유리할 수 있다.
염기의 예로는, 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 중탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 유기 염기, 예를 들어 알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민, 또는 N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민 등이 있다.
디메틸포름아미드 중의 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 트리에틸아민의 조합, 또는 디메틸포름아미드 중의 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 디이소프로필에틸아민의 조합이 특히 바람직하다.
화합물 IV 및 화합물 V는 공지되어 있거나, 또는 적절한 전구체로부터 공지된 방법과 유사하게 합성할 수 있다 (예를 들어, 문헌 ["Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Katritzki et al., editors; Elsevier, 1996] 참조).
따라서, 예를 들어 치환된 벤조티오펜-2-카르복실산은 적절히 치환된 2-할로벤즈알데히드를 메틸 메르캅토아세테이트와 반응시키고 (예를 들어, 문헌 [A. J. Bridges et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 7499] 참조), 이어서 에스테르를 가수분해시켜 수득할 수 있다.
상응하는 피리도 유도체는 2-할로벤조니트릴로부터 출발하여 이를 메틸 메르캅토아세테이트와 반응시켜 3-아미노벤조티오펜-2-카르복실산 에스테르를 수득함으로써 합성할 수 있다.
고리 내에 나타낸 질소 원자는 방향족계의 1 내지 4번 위치 중 하나에서 CH기를 대체할 수 있다.
아미노 관능기는 디아조화에 의해 제거할 수 있다. 마지막으로, 에스테르를 가수분해시켜 목적 화합물을 수득할 수 있다.
치환된 벤조푸란-2-카르복실산은, 예를 들어 문헌 [D. Bogdal et al., Tetrahedron 2000, 56, 8769]에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 및 동물의 질병 치료 및(또는) 예방을 위한 의약으로서 사용하기에 적합하다.
본 발명의 화합물은 α7 nAChR 작용제로서 작용하고 예측할 수 없던 중요한 범위의 약리적 효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 그의 약리적 특성으로 인해, 단독으로, 또는 인지 장애, 특히 알츠하이머병의 치료 및(또는) 예방을 위한 다른 활성 성분과 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 α7 nAChR 작용제로서의 선택적 효과로 인해, 인지력, 집중력, 학습력 또는 기억력 향상, 구체적으로 예를 들어 경증 인지 장애, 노인성 학습력 및 기억력 장애, 노인성 기억력 손실, 혈관성 치매, 두뇌 외상, 중풍, 중풍 후에 발생하는 치매 (중풍후 치매), 외상후 뇌 증후군, 일반적 집중력 장애, 학습력 및 기억력에 문제가 있는 아동의 집중력 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 알츠하이머병, 루이체 (Lewy body) 치매, 전두엽 퇴행 관련 치매, 예를 들어 픽병 (Pick's syndrome), 파킨슨병, 진행성 핵 마비, 피질기저핵 변성 관련 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅톤병, 다발경화증, 시상변성증, 크루츠펠트-야콥 (Creutzfeld-Jakob) 치매, HIV 치매, 정신분열증, 치매 관련 정신분열증 또는 코르사코프 정신병에서 나타나는 것과 같은 인지 장애 후의 인지력, 집중력, 학습력 또는 기억력 향상을 위해 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 급성 및(또는) 만성 통증의 예방 및 치료, 구체적으로 예를 들어 당뇨 신경병, 대상포진후 신경통, 말초신경 손상, 중추 통증 (예를 들어 뇌경색으로 인한 중추 통증) 및 삼차신경통과 관련된 만성 신경병 통증 및 암 유발 통증, 및 기타 만성 통증, 예를 들어 허리 통증, 요통 (가벼운 요통) 또는 류마티스 통증의 치료를 위한 다른 활성 성분과 조합하여 사용할 수 있다 (분류에 대해서는, 문헌 ["Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2nd edition, Meskey and Begduk, editors; IASP-Press, Seattle, 1994] 참조). 또한, 이들 활성 성분은 임의 원인의 일차 급성 통증 및 그로부터 유발된 이차 통증 상태의 치료 및 초기에 급성이었다가 만성이 된 통증 상태의 치료를 위해서도 적합하다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 정신분열증 치료를 위한 다른 활성 성분과 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 시험관내 효과를 하기 분석에서 확인할 수 있다.
1. 래트 뇌 멤브레인에 대한 [ 3 H]-메틸리카코니틴의 결합 억제에 의한 α7 nAChR에 대한 테스트 물질의 친화력 측정
[3H]-메틸리카코니틴 결합 분석은 문헌 [Davies et al., Neuropharmacol. 1999, 38, 679-690]에 기재된 방법을 변형한 것이다.
래트 뇌 조직 (해마 또는 뇌 전체)을 유리 균질화기 내에서 600 rpm으로 균질화 완충액 (10 ％ w/v, 0.32 M 수크로스, 1 mM EDTA, 0.1 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF), 0.01 ％ (w/v) NaN3, pH 7.4, 4 ℃) 중에서 균질화하였다. 균질물을 원심분리 (1000 x g, 4 ℃, 10분)하고 상청액을 제거하였다. 펠렛을 재현탁 (20 ％ w/v)시키고, 현탁액을 원심분리 (1000 x g, 4 ℃, 10분)하였다. 두 상청액을 합하여, 원심분리 (15000 x g, 4 ℃, 30분)하였다. 이렇게 얻어진 펠렛을 P2 분획으로서 언급한다.
P2 펠렛을 결합 완충액 (50 mM 트리스-HCl, 1 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, pH 7.4) 중에 현탁시키고, 현탁액을 2회 원심분리 (15.000 x g, 4 ℃, 30분)하였다.
잔류물을 결합 완충액 중에 재현탁시키고, 21 ℃에서 2.5시간 동안 1 내지 5 nM의 [3H]-메틸리카코니틴 0.1 ％ (w/v) BSA (소혈청 알부민) 및 다양한 농도의 테스트 물질의 존재 하에 250 ㎕의 부피 (멤브레인 단백질 0.1 내지 0.5 mg의 양)에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 1 μM α-분가로톡신 또는 100 μM 니코틴 또는 10 μM MLA (메틸리카코니틴)의 존재 하에 인큐베이션시켰다.
4 mL의 PBS (20 mM Na2HP04, 5 mM KH2PO4, 150 mM NaCl, pH 7.4, 4 ℃)를 가하고, 0.3 ％ (v/v) 폴리에틸렌이민 (PEI) 중에 3시간 동안 미리 담가두었던 A/E형 유리 섬유 필터 (겔만 사이언시즈 (Gelman Sciences))로 여과시킴으로써 인큐베이션을 중단하였다. 필터를 4 mL의 PBS (4 ℃)로 2회 세척하고, 섬광 측정으로 결합 방사능을 측정하였다. 모든 분석을 3회 수행하였다. 수학식 Ki = IC50/(1+L/KD)를 사용하여 화합물의 IC5O (수용체에 결합된 리간드의 50 ％가 해리되는 테스트 물질의 농도), 해리 상수 KD 및 [3H]-메틸리카코니틴의 농도 L로부터 테스트 물질의 해리 상수 Ki를 측정하였다.
[3H]-메틸리카코니틴 대신에 다른 α7 nAChR-선택성 방사성리간드, 예를 들어 [125I]-α-분가로톡신 또는 비선택성 nAChR 방사성리간드를 다른 nAChR 억제제와 함께 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 효과에 대한 대표적 시험관내 데이타를 하기 표 A에 나타내었다.
인지 장애 치료에 대한 본 발명의 화합물의 적합성을 하기 동물 모델에서 확인할 수 있다.
2. 물체 인지력 테스트
물체 인지력 테스트는 기억력 테스트이다. 이 테스트에서는 래트 (및 마우스)가 익숙한 물체와 생소한 물체를 구별하는 능력을 측정하였다.
이 테스트는 문헌 [Blokland et al., NeuroReport 1998, 9, 4205-4208], [A. Ennaceur et al,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59], [A. Ennaceur et al., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330] 및 [Prickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136]에 기재되어 있다
제1 실행에서, 래트를 비교적 크기가 큰 비어있는 다른 관찰계 (observation arena)에서 2개의 동일한 물체에 접하게 하였다. 래트는 두 물체를 광범위하게 탐색하였고, 즉 냄새 맡고 접촉하였다. 제2 실행에서, 24시간의 간격 후, 래트를 다시 관찰계에 넣었다. 이제 익숙한 물체 중 하나를 새로운 생소한 물체로 교체하였다. 래트가 익숙한 물체를 인지한 경우에는 생소한 물체를 탐색하는 데 집중하였다. 그러나, 24시간 후, 래트는 제1 실행에서 탐색하였던 물체를 정상적으로 망각하였고, 따라서 두 물체를 모두 동일한 정도로 탐색하였다. 인지력 및 기억력 향상 효과를 갖는 물질을 투여함에 따라 래트가 24시간 전에 탐색하였던 물체를 익숙한 것으로 인지할 수 있게 되었다. 래트는 익숙한 물체에 비해 생소한 물체를 보다 상세히 탐색하였다. 이러한 기억력을 분별 지수로 나타내었다. 분별 지수 0은 래트가 익숙한 물체와 새로운 물체를 모두 동일한 회수로 탐색하였음을, 즉 래트가 익숙한 물체를 인지하지 못하고 두 물체에 대해 모두 새로운 것처럼 반응하였음을 의미한다. 분별 지수가 0을 초과한 것은, 래트가 익숙한 물체에 비해 새로운 물체를 보다 긴 시간 동안 탐색하였음을, 즉 래트가 익숙한 물체를 인지하였음을 의미한다.
3. 사회적 인지력 테스트
사회적 인지력 테스트는 테스트 물질의 학습력 또는 기억력 향상 효과를 검사하는 테스트이다.
그룹으로 나뉜 성숙 래트를 개별적으로 테스트 우리에 30분 동안 넣어둔 후, 테스트를 시작하였다. 테스트 시작 4분 전, 테스트 동물을 관찰 상자에 넣었다. 이러한 적응 시간 후, 미성숙 동물을 테스트 동물과 함께 넣어 두고, 성숙 동물이 미성숙 동물을 탐색하는 시간을 2분 동안 측정하였다 (시험 1). 명백히 미성숙 동물을 향한 모든 행동, 즉 항문 탐색, 추종 및 털 케어를 측정하였고, 이 시간 동안 성숙 동물은 미성숙 동물로부터 1 cm 이내에 있었다. 이어서, 미성숙 동물을 꺼내고, 성숙 동물을 테스트 우리에 남겨두었다 (24시간 동안 체류시키고, 동물을 그의 원래의 우리로 돌려보냈다). 제1 테스트 전후에 성숙 테스트 동물을 테스트 물질로 처치하였다. 처치 시간에 의존하여, 미성숙 동물에 대한 정보의 인지력 또는 저장력은 테스트 물질에 의해 영향받을 수 있었다. 유지 시간 (체류) 후, 테스트를 반복하였다. (시험 2). 시험 1과 시험 2에서 측정된 탐색 시간 사이의 보다 큰 차이는 성숙 동물이 미성숙 동물을 보다 잘 기억한다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 인간 및 동물용 의약으로서 사용하기에 적합하다.
또한, 본 발명은, 불활성인 것 외에, 무독성인 제약학적으로 적합한 부형제 및 담체가 1종 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 제제, 또는 1종 이상의 본 발명의 화합물로 구성된 제약 제제 및 이들 제제의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이들 제제 중에 완전 혼합물의 0.1 내지 99.5 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 95 중량％의 농도로 존재하여야 한다.
상기 제약 제제는 본 발명의 화합물 외에 다른 활성 제약 성분을 함유할 수도 있다.
상기 제약 제제는 통상적 방식으로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
신규한 활성 성분을 공지된 방식으로 불활성이고 무독성인 제약학적으로 적합한 부형제 또는 용매를 사용하여 통상적 제제, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 환제, 과립, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액 및 용액으로 전환시킬 수 있다. 이러한 경우, 각 경우에 치료학적 활성 화합물은 제제의 약 0.5 내지 90 중량％의 농도로, 즉 언급된 투여량 범위에 도달하기에 충분한 양으로 존재하여야 한다.
제제는, 예를 들어 적절한 경우 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여 활성 성분을 용매 및(또는) 부형제로 확장시켜서 제조하며, 이는 예를 들어 물을 희석제로서 사용하고 적절한 경우 유기 용매를 보조 용매로서 사용하는 경우에 가능하다.
투여는 통상의 방법으로 수행할 수 있고, 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구로, 특히 설하 또는 정맥내로 투여한다. 그러나, 예를 들어 분무 보조 하에 입 또는 코를 통해 흡입 투여하거나 피부를 통해 국소 투여할 수도 있다.
일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위해서는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 10 mg의 투여량, 경구 투여시 바람직하게는 약 0.005 내지 3 mg의 투여량으로 투여하는 것이 유리한 것으로 나타났다.
그러나, 적절한 경우, 특히 체중 또는 투여 방식, 의약에 대한 개인의 행동, 제제의 특성 및 투여 시간 또는 투여 간격에 따라 상기에 언급된 투여량에서 벗어난 양으로 투여해야할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기에 언급된 최소량 미만의 양으로 투여해도 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 상기에 언급된 최대량을 초과하여야 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우, 투여일에 걸쳐 단일 투여량을 다수회로 분할 투여하는 것이 적합할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 정량적 데이타는 중량％이다. 용매 비율, 희석액 비율 및 액체/액체 용액의 농도 데이타는 각 경우에 부피 기준이다. 기호 "w/v"는 "중량/부피"를 의미한다. 따라서, 예를 들어 "10 ％ w/v"는 100 mL의 용액 또는 현탁액에 10 g의 물질이 함유된 것을 의미한다.
약어:
DAD 다이오드 어레이 검출기
DBU 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔
DCI 탈착 화학적 이온화 (MS에서)
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 x HCl
eq. 당량
ESI 전기분무 이온화 (MS에서)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 x H20
HPLC 고압/고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 질량 분광분석법과 조합된 액체 크로마토그래피
MS 질량 분광분석법
NMR 핵자기공명 분광분석법
PBS 인산염 완충 식염수
PdCl2(dppf) 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드
PdCl2(PPh3)2 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Ph 페닐
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF 테트라히드로푸란
TRIS 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
HPLC 및 LC-MS 방법:
방법 1 (HPLC):
기기: DAD가 장착된 HP 1100; 컬럼: 크로마실 (Kromasil) RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 ㎛; 용출제 A = 5 mL HClO4/L H2O, 용출제 B = 아세토니트릴; 구배: 0분 2 ％ B, 0.5분 2 ％ B, 4.5분 90 ％ B, 6.5분 90 ％ B; 유속: 0.75 mL/분; 온도: 30 ℃; 검출: UV 210 nm.
방법 2 (LC-MS):
MS 장치 유형: 마이크로매스 (Micromass) ZQ; HPLC 장치 유형: 워터스 얼라이언스 (Waters Alliance) 2790; 컬럼: 대칭 C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛; 용출제 B: 아세토니트릴 + 0.05 ％ 포름산, 용출제 A: 물 + 0.05 ％ 포름산; 구배: 0분 5 ％ B →4.5분 90 ％ B →5.5분 90 ％ B; 오븐: 50 ℃; 유속: 1.0 mL/분; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC-MS):
기기: 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform) LCZ, HP1100; 컬럼: 대칭 C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛; 용출제 A: 물 + 0.05 ％ 포름산, 용출제 B: 아세토니트릴 + 0.05 ％ 포름산; 구배: 0분 90 ％ A →4.0 분 10 ％ A →6.0분 10 ％ A; 오븐: 40 ℃; 유속: 0.5 mL/분; UV 검출: 208 내지 400 nm.
방법 4 (LC-MS):
MS 장치 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 장치 유형: 워터스 얼라이언스 2790; 컬럼: 그롬-실 (Grom-Sil) 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 ㎛; 용출제 B: 아세토니트릴 + 0.05 ％ 포름산, 용출제 A: 물 + 0.05 ％ 포름산; 구배: 0.0분 5 ％ B →2.0분 40 ％ B →4.5분 90 ％ B →5.5분 90 ％ B; 오븐: 45 ℃; 유속: 0.0분 0.75 mL/분 →4.5분 0.75 mL/분 →5.5분 1.25 mL/분; UV 검출: 210 nm.
방법 5 (LC-MS):
MS 기기: 마이크로매스 TOF (LCT); HPLC 기기: 2-컬럼 스위칭, 워터스 (Waters) 2690; 컬럼: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 ㎛; 용출제 A: 물 + 0.1 ％ 포름산, 용출제 B: 아세토니트릴 + 0.1 ％ 포름산; 구배: 0.0분 100 ％ A →0.2분 95 ％ A →1.8분 25 ％ A →1.9분 10 ％ A →3.2분 10 ％ A; 오븐: 40 ℃; 유속: 3.0 mL/분; UV 검출: 210 nm.
방법 6 (LC-MS):
유동 주입, 기기: 마이크로매스 플랫폼 LCZ + 쿠아트로 (Quattro) LCZ; 용출제 A: 물 + 0.05 ％ 포름산, 용출제 B: 아세토니트릴 + 0.05 ％ 포름산; 구배: 0.0분 30 ％ A →1.0분 30 ％ A; 유속: 0.2 내지 0.3 mL/분; HPLC: 기기 HP 1100; UV 검출: DAD.
방법 7 (HPLC):
기기: DAD가 장착된 HP 1100; 컬럼: 크로마실 RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 ㎛; 용출제 A: 5 mL HClO4/L H20, 용출제 B: 아세토니트릴; 구배: 0분 2 ％ B →0.5분 2 ％ B →4.5분 90 ％ B →9분 90 ％ B; 유속: 0.75 mL/분; 온도: 30 ℃; UV 검출: 210 nm.
출발 화합물:
일반적 방법 A
메틸 1-벤조티오펜-2-카르복실레이트의 합성:
아르곤 분위기 하에, 무수 DMSO 중에 1.5 당량의 수소화나트륨 (액체 파라핀 중 60 ％)을 가하였다. (0.60 내지 1.26 M 현탁액) . 실온에서, 반응 혼합물에 1.1 당량의 메틸 메르캅토아세테이트를 서서히 적가하고, 수소 발생이 멈출때까지 (약 15분) 실온에서 교반하며 방치하였다. 1.0 당량의 적합한 벤즈알데히드를 무수 DMSO 중에 용해시키고 (1.60 내지 3.36 M 용액), 실온에서 반응 혼합물에 가하였다. 반응이 완료될 때까지 (약 5 내지 10분) 반응 혼합물을 교반한 후, 빙수 중에 부었다. 생성된 침전물을 흡인 여과시키고, 40 ℃에서 밤새 진공 건조시키고, 조 생성물로서 더 반응시켰다.
일반적 방법 B
1-벤조티오펜-2-카르복실산의 합성:
적절한 메틸 1-벤조티오펜-2-카르복실레이트에 등량의 THF와 2 N 수산화칼륨 수용액 (0.28 내지 0.47 M 용액)의 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 방치하였다. THF를 진공 제거하고, 수성 반응 혼합물을 진한 염산으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과시키고, 40 ℃에서 진공 건조시켰다.
일반적 방법 C
3-퀴누클리딘아민과 2-벤조티오펜- 또는 2-벤조푸란카르복실산 사이의 아미드 결합:
0 ℃에서 1.0 eq.의 적합한 거울상이성질체 3-퀴누클리딘아민 히드로클로라이드를 1 eq.의 카르복실산 및 1.2 eq.의 HATU와 함께 DMF 중으로 가하였다. 1.2 eq.의 N,N-디이소프로필에틸아민을 가한 후, 혼합물을 RT에서 교반하였다. 30분 후, 2.4 eq.의 N,N-디이소프로필에틸아민을 더 가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 30분 후, 2.4 eq.의 N,N-디이소프로필에틸아민을 더 가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다.
실시예 1A
6-브로모-1-벤조푸란-2-카르복실산
8.0 g (39.8 mmol)의 4-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 및 1.47 g (3.98 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드를 22 g (159.19 mmol)의 무수 탄산칼륨과 혼합하였다. 9.07 g (83.57 mmol)의 메틸 클로로아세테이트를 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 130 ℃에서 가열한 후, 빙조에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 100 mL의 THF 및 50 mL의 물 중 13.4 g (238.8 mmol)의 수산화칼륨 용액을 가한 후, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하였다. 남아있는 수성 상을 물로 희석하고 진한 염산으로 산성화하였다. 침전된 생성물을 여과시키고, 고 진공 하에 건조시켰다. 실리카 겔 60 (독일 다름슈타트 소재의 머크 (Merck)사 제조, 용출제: 톨루엔, 톨루엔/아세트산 50:1, 톨루엔/아세트산/메틸 아세테이트 35:1:5)을 사용하여 최종 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 3.8 g (이론치의 40 ％)을 단리하였다.
1H-NNR (400 MHz, 메탄올-d4): δ= 7.91 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H).
HPLC (방법 1): Rt = 4.1분.
MS (ESIpos): m/z = 258 (M+NH4)+.
실시예 2A
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드
3.8 g (15.77 mmol)의 6-브로모벤조푸란-2-카르복실산 (실시예 1A), 3.14 g (15.77 mmol)의 (R)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드, 7.19 g (18.92 mmol)의 HATU, 7.34 g (56.76 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 50 mL의 DMF를 일반적 방법 C에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 메탄올 중에서 수거하고, 산성 이온 교환제 (도웩스 (Dowex, 등록상표) WX2-200)와 함께 약 20분 동안 진탕시켰다. 적재된 이온 교환제를 메탄올, 디클로로메탄 및 다시 메탄올로 연속하여 세척하였다. 생성물을 메탄올/트리에틸아민 90:10으로 용출시켰다. 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 5.14 g (이론치의 85 ％)을 단리하였다. 분석을 위해, 소량을 디옥산 중 4 N 염화수소로 염산염으로 전환시켰다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.9분.
MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.49분.
MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+.
실시예 3A
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
240 mg (0.98 mmol)의 5-브로모벤조푸란-2-카르복실산, 200 mg (0.98 mmol)의 (R)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드, 450 mg (1.18 mmol)의 HATU, 460 mg (3.54 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 2.0 mL의 DMF를 일반적 방법 C에 따라 반응시켰다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 마지막으로, 생성물에 과량의 1 N 염산을 가하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물 202 mg (이론치의 53 ％)을 단리하였다.
MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+ (유리 염기).
LC-MS (방법 3): Rt = 2.71분.
MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 4A
7-브로모-5-플루오로-1-벤조푸란-2-카르복실산
4.0 mL 트리플루오로아세트산 중에 1.0 g (5.24 mmol)의 2-브로모-4-플루오로페놀을 가하였다. 1.47 g (10.47 mmol)의 헥사메틸렌테트라민을 20분 동안에 걸쳐 부분적으로 나누어 가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 28시간 동안 비등시켰다. RT에서, 6 mL의 물 및 3 mL의 50 ％ 농도의 황산을 가하였다. 2시간 후, 혼합물을 총 60 mL 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 1 N 염산으로 4회 세척하고 물로 1회 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 조 생성물 (더 정제하지 않음)과 0.19 g (0.52 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드를 2.9 g (20.96 mmol)의 무수 탄산칼륨과 혼합하였다. 1.19 g (11.0 mmol)의 메틸 클로로아세테이트를 가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 4시간 동안 가열한 후, 빙조에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 18 mL의 THF 및 18 mL의 물 중 1.76 g (31.44 mmol)의 수산화칼륨 용액을 가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 물로 희석한 후, 진한 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 제거하였다. 실리카 겔 60 (다름슈타트 소재의 머크사 제조; 용출제: 톨루엔/아세트산 40:1)을 사용하여 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 257 mg (2단계에 걸쳐 이론치의 19 ％)을 단리하였다.
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ= 7.60 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, H).
HPLC (방법 1): Rt = 4.1분.
MS (ESIpos): m/z = 276 (M+NH4)+.
실시예 5A
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-플루오로-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드
143 mg (0.55 mmol)의 5-플루오로-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복실산 (실시예 4A), 100 mg (0.50 mmol)의 (R)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드, 229.14 mg (0.6 mmol)의 HATU, 234 mg (1.81 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 2.0 mL의 DMF를 일반적 방법 C에 따라 반응시켰다. DMF를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 1 N 수산화나트륨 용액 중에 용해시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 메탄올 중에서 수거하고, 산성 이온 교환제 (도웩스 (등록상표) WX2-200)와 함께 약 20분 동안 진탕시켰다. 적재된 이온 교환제를 각각 30 mL의 메탄올로 3회, 이어서 물로, 다시 메탄올로, 디클로로메탄으로, 마지막으로 다시 메탄올로 세척하였다. 생성물을 메탄올/트리에틸아민 95:5로 용출시켰다. 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 제거하였다. 표제 화합물 181 mg (이론치의 98 ％)을 단리하였다.
MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)+.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.92분.
MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)+.
실시예 6A
메틸 7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트
27.8 g (137.1 mmol)의 3-브로모-2-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하고 8.2 g (205.7 mmol)의 수소화나트륨 (액체 파라핀 중 60 ％) 및 16.0 g (150.9 mmol)의 메틸 메르캅토아세테이트를 사용하여 일반적 방법 A에 따라 표제 화합물과 상응하는 산과의 혼합물 (약 1:1) 20.57 g을 수득하였다.
실시예 7A
7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복실산
10.0 g (36.9 mmol)의 메틸 7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트로부터 출발하여 일반적 방법 D에 따라 8.99 g (이론치의 91.0 ％)의 목적 생성물을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt= 4.4분.
실시예 8A
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
903.8 mg (3.52 mmol)의 7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복실산 (실시예 7A), 700 mg (3.52 mmol)의 (R)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드, 1604.0 mg (4.22 mmol)의 HATU, 1635.7 mg (12.66 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 7.0 mL의 DMF를 일반적 방법 C에 따라 반응시켰다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 디옥산 중 4 M 염화수소와 1 N 염산의 1:1 혼합물 중에 용해시킨 후, 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1087 mg (이론치의 77 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.1분.
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 9A
메틸 6-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트
6.54 g (32.2 mmol)의 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하고 1.93 g (48.3 mmol)의 수소화나트륨 (액체 파라핀 중 60 ％) 및 3.76 g (35.5 mmol)의 메틸 메르캅토아세테이트를 사용하여 일반적 방법 A에 따라 표제 화합물 4.06 g (이론치의 46 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 5.3분.
MS (ESIpos): m/z = 270 (M+).
실시예 10A
6-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복실산
4.0 g (14.8 mmol)의 메틸 6-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트 (실시예 9A)로부터 출발하여 일반적 방법 B에 따라 3.55 g (이론치의 94 ％)의 목적 생성물을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.5분.
실시예 11A
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
900.0 mg (3.50 mmol)의 6-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복실산 (실시예 10A), 697.0 mg (3.50 mmol)의 (R)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드, 1597.1 mg (4.20 mmol)의 HATU, 1628.7 mg (12.60 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 8.0 mL의 DMF를 일반적 방법 C에 따라 반응시켰다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 디옥산 중 4 M 염화수소와 1 N 염산의 1:1 혼합물 중에 용해시킨 후, 농축시켰다. 메탄올/에탄올 (1:10)로부터 재결정화하여 표제 화합물 594 mg (이론치의 42 ％)을 황갈색 결정 형태로 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.1분.
MS (ESIpos): m/z = 364 (M+) (유리 염기).
실시예 12A
메틸 5-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트
2.99 g (14.7 mmol)의 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하고 0.88 g (22.1 mmol)의 수소화나트륨 (60 ％) 및 1.72 g (16.2 mmol)의 메틸 메르캅토아세테이트를 사용하여 일반적 방법 A에 따라 표제 화합물 2.76 g (이론치의 69.1 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 5.2분.
MS (ESIpos): m/z = 270 (M+).
실시예 13A
5-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복실산
2.7 g (9.96 mmol)의 메틸 5-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트 (실시예 12A)로부터 출발하여 일반적 방법 B에 따라 2.41 g (이론치의 94 ％)의 목적 생성물을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.5분.
실시예 14A
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
133.7 mg (0.52 mmol)의 5-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복실산 (실시예 13A), 155.4 mg (0.78 mmol)의 (R)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드, 296.7 mg (0.78 mmol)의 HATU, 369.8 mg (2.86 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 1.5 mL의 DMF를 일반적 방법 C에 따라 반응시켰다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 마지막으로, 용매를 제거하였다. 표제 화합물 175 mg (이론치의 84 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.1분.
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 15A
4-(4-브로모페닐)모르폴린
실온에서 170 mL의 아세트산 중 20 g (122.5 mmol)의 N-페닐모르폴린 용액에 25 mL의 아세트산 중 6.94 mL (134.8 mmol)의 브롬 용액을 40분 동안에 걸쳐 서서히 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 750 mL의 물 중에 교반하며 가하고, 45 ％ 농도의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 11로 조정하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켰다. 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 18.6 g (이론치의 62.9％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.9분.
MS (ESIpos): m/z = 242 (M+H)+.
실시예 16A
4-(4-브로모페닐)-3-모르폴리논
10 mL의 디클로로메탄 중 500 mg (2.07 mmol)의 4-(4-브로모페닐)모르폴린 (실시예 15A) 용액에 1.41 g (6.20 mmol)의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 및 0.98 g (6.20 mmol)의 과망간산칼륨을 가하였다. 환류 하에 5시간 후, 플라스크 중의 내용물을 진공 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 생성물을 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 217 mg (이론치의 35.7 ％)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.9분, m/z = 255 (M+).
실시예 17A
3-(4-모르폴리닐)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
-10 ℃까지 냉각시킨, 10 mL의 디클로로메탄 중 1.54 g (8.6 mmol)의 3-(4-모르폴리닐)페놀 및 3.59 mL (25.8 mmol)의 트리에틸아민의 용액에 2.18 mL (12.9 mmol)의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 서서히 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 -10 ℃에서 교반한 후, 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 10 ％ 농도의 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시키고, 잔류물을 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.41 g (이론치의 90.1 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.8분.
MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+.
실시예 18A
4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
-10 ℃까지 냉각시킨, 20 mL의 디클로로메탄 중 1.0 g (4.83 mmol)의 4-(4-모르폴리닐카르보닐)페놀 및 2.02 mL (14.48 mmol)의 트리에틸아민의 용액에 1.23 mL (7.24 mmol)의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 서서히 적가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 10 ％ 농도의 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시키고, 잔류물을 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.71 g (이론치의 94.6 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.2분.
MS (ESIpos): m/z = 357 (M+NH4)+.
실시예 19A
메틸 7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트
10 mL의 DMF 중 619.1 mg (2.28 mmol)의 메틸 7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트 (실시예 6A) 및 520 mg (2.51 mmol)의 4-(4-모르폴리닐)페닐보론산의 용액에 3.42 mL의 2 M 탄산나트륨 용액 및 83.5 mg (0.11 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 규조토로 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 생성물을 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 146.7 mg (이론치의 16.4 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.6분.
MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+.
실시예 20A
7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복실산
메탄올과 2 N 수산화칼륨 용액의 1:1 혼합물 6 mL 중 330 mg (0.77 mmol)의 메틸 7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트 (실시예 19A) 용액을 실온에서 2시간 동안, 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 물을 가한 후, 진한 염산으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 2회 세척하고, 고 진공 하에 건조시켰다. 292 mg의 조 생성물을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 반응시켰다.
실시예 21A
7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복실산
50 mL의 DMF 중에 5.0 g (20.7 mmol)의 7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복실산 (실시예 29A) 및 3.78 g (24.9 mmol)의 2-메톡시페닐보론산을 가하였다. 31.1 mL의 2 M 탄산나트륨 용액 및 1.2 g (1.04 mmol)의 Pd(PPh3)4를 가한 후, 90 ℃까지 가열하였다. 18시간 후, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 1 N 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 각각 200 mL의 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 디클로로메탄/메탄올/아세트산 100:10:1)로 정제하였다. 농축시키고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2.97 g (이론치의 53.2 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.5분.
MS (ESIpos): m/z = 286 (M+NH4)+.
실시예 22A
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
0 ℃까지 냉각시킨, 50 mL의 DMF 중 4.0 g (15.6 mmol)의 7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복실산 (실시예 7A) 및 3.10 g (15.6 mmol)의 (S)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드의 용액에 3.58 g (18.7 mmol)의 EDC, 2.52 g (18.7 mmol)의 HOBt 및 7.8 mL (56 mmol) 트리에틸아민을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 10 ％ 농도의 중탄산나트륨 용액을 가하여 반응을 중단시켰다. 에틸 아세테이트를 가한 후 생성된 침전물을 여과시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 4.70 g (이론치의 68 ％)을 수득하였다. 분광학적 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 8A)의 데이타와 일치하였다.
실시예 23A
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-포르밀페닐)-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
2 mL의 DMF 중에 200 mg (0.50 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 11A) 및 74.6 mg (0.50 mmol)의 4-포르밀페닐보론산을 가하였다. 0.75 mL의 2 M 탄산나트륨 용액 및 20.3 mg (0.02 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가한 후, 80 ℃까지 가열하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올과 디옥산 중 4 N 염화수소의 5:1 혼합물과 혼합하고, 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 163.8 mg (이론치의 75.0 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.1분.
MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 24A
메틸 6-시아노-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트
4.08 g (23.2 mmol)의 4-시아노-2-니트로벤즈알데히드, 2.46 g (23.2 mmol)의 메틸 메르캅토아세테이트 및 6.46 mL (46.4 mmol)의 트리에틸아민을 12.3 mL의 DMSO 중에서 80 ℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 400 mL의 빙수에 반응 혼합물을 가하였다. 4 mL의 아세트산을 가한 후 생성된 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 2회 세척하고, 50 ℃에서 밤새 진공 건조시켰다. 표제 화합물 4.19 g (이론치의 83.2 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.4분.
MS (ESIpos): m/z = 218 (M+H)+.
실시예 25A
6-시아노-1-벤조티오펜-2-카르복실산
일반적 방법 B에 따라, 0.6 g (2.76 mmol)의 메틸 6-시아노-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트 (실시예 24A)로부터 출발하여 0.49 g (이론치의 61.6 ％)의 목적 생성물을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.9분.
MS (ESIpos): m/z = 222 (M+H)+.
실시예 26A
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
320.8 mg (1.1 mmol)의 6-시아노-1-벤조티오펜-2-카르복실산 (실시예 25A), 200 mg (1.0 mmol)의 (R)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드, 458.3 mg (1.21 mmol)의 HATU, 467.3 mg (3.62 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 4.0 mL의 DMF를 일반적 방법 C에 따라 반응시켰다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올과 디옥산 중 4 M 염화수소의 혼합물 중에 용해시킨 후, 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 222.1 mg (이론치의 64 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.6분.
MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 27A
6-[(Z)-아미노(히드록시이미노)메틸]-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
800 mg (2.0 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 26A), 278.1 mg (4.0 mmol)의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 829.5 mg (6.0 mmol)의 탄산칼륨을 물과 에탄올의 8:1 혼합물 8 mL 중에서 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실리카 겔 (이동상: 디클로로메탄/메탄올/25 ％ 농도의 암모늄 용액 100:20:4) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 메탄올 및 디옥산 중 4 M 염화수소와 혼합한 후, 다시 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 447.3 mg (이론치의 53.6 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 2.9분.
MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 28A
3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드
500 mL의 무수 아세토니트릴 중에 20.0 g (115.6 mmol)의 2-브로모페놀을 가하였다. 16.84 g (176.87 mmol)의 무수 염화마그네슘, 23.4 g의 파라포름알데히드 과립 및 41.9 mL (300.6 mmol)의 트리에틸아민을 가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하고, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 300 mL의 2 N 염산을 가하였다. 수성 상을 각각 200 mL의 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 제거하였다. 표제 화합물 24 g (이론치의 64 ％, HPLC에 따른 순도 62 ％)을 단리하고, 이를 더 정제하지 않고 더 반응시켰다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.25분.
MS (ESIpos): m/z = 202 (M+H)+.
실시예 29
7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복실산
13.5 g (40.3 mmol)의 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (실시예 28A, 순도 62 ％)를 9.18 g (84.62 mmol)의 메틸 클로로아세테이트, 1.49 g (4.03 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 및 22.28 g (161.18 mmol)의 탄산칼륨과 함께 130 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. RT까지 냉각시킨 후, 100 mL의 물, 100 mL의 THF 및 13.57 g (241.77 mmol)의 수산화칼륨을 가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 400 mL의 물 중에서 수거하고, 총 400 mL의 디에틸 에테르로 4회 세척하였다. 빙조에서 냉각시키며, 진한 염산을 사용하여 pH를 0으로 조정하고, 총 700 mL의 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 유기 상을 100 mL의 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 조 생성물을 고 진공 하에 잔류 용매로부터 완전히 분리하고, 80 mL의 디에틸 에테르와 함께 교반하였다. 생성물을 여과시키고, 소량의 빙냉 디에틸 에테르로 세척하였다. 표제 화합물 4.8 g (이론치의 47 ％)을 단리하였다.
MS (DCI/NH3): m/z = 258 (M+NH4)+.
실시예 30A
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드
5.20 g (21.57 mmol)의 7-브로모벤조푸란-2-카르복실산 (실시예 29A), 4.3 g (21.57 mmol)의 (R)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드, 9.84 g (25.89 mmol)의 HATU, 13.53 mL (74.68 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 21 mL의 DMF를 일반적 방법 C에 따라 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 100 mL의 에틸 아세테이트 중에서 수거하고, 총 1.5 L의 1 N 수산화나트륨 용액으로 15회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 표제 화합물 5.2 g (이론치의 69 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.79분.
MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+
[α]20 D = 26.9 ° (c = 0.50, 메탄올).
일부 예시적 실시양태에서는, 상응하는 히드로클로라이드를 사용하였고, 이는 표제 화합물을 메탄올과 1 N 염산의 5:1 혼합물과 혼합한 후, 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켜 수득하였다.
실시예 31A
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드
4.0 g (16.59 mmol)의 7-브로모벤조푸란-2-카르복실산 (실시예 29A), 3.3 g (16.59 mmol)의 (S)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드, 7.57 g (19.91 mmol)의 HATU, 10.41 mL (59.74 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 21 mL의 DMF를 일반적 방법 C에 따라 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 100 mL의 에틸 아세테이트 중에서 수거하고, 1.5 L의 1 N 수산화나트륨으로 15회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 표제 화합물 5.0 g (이론치의 85 ％)을 단리하였다.
분석 데이타는 실시예 30A의 데이타와 일치하였다.
[α]20 D = -28.0 ° (c = 0.1, 메탄올).
실시예 32A
2-(4-모르폴리닐)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
-10 ℃까지 냉각시킨, 15 mL의 디클로로메탄 중 2 g (10.9 mmol)의 2-(4-모르폴리닐)페놀 및 4.57 mL (32.8 mmol)의 트리에틸아민의 용액에 2.78 mL (16.4 mmol)의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 서서히 적가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 10 ％ 농도의 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 염산나트륨 용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시키고, 잔류물을 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 3.48 g (이론치의 87.6 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.9분.
MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+.
실시예 33A
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3-포르밀페닐)-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
1 mL의 DMF 중에 200 mg (0.50 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 11A) 및 74.6 mg (0.50 mmol)의 3-포르밀페닐보론산을 가하였다. 0.75 mL의 2 M 탄산나트륨 용액 및 20.3 mg (0.02 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가한 후, 80 ℃까지 가열하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올과 디옥산 중 4 N 염화수소의 5:1 혼합물과 혼합하고, 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 92.4 mg (이론치의 39.5 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.11분.
MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+ (유리 염기).
예시적 실시양태:
일반적 방법 D:
1.5 eq.의 비스(피나콜라토)디보론, 3.25 eq.의 무수 아세트산칼륨, 1.3 eq.의 치환된 할로방향족 화합물 또는 치환된 아릴 트리플루오로메탄술포네이트를 DMF (할로방향족 화합물 또는 아릴 트리플루오로메탄술포네이트 1 mmol 당 약 1 mL) 중에 용해시켰다. 아르곤을 15분 동안 반응 혼합물로 통과시킨 후, 0.05 eq.의 PdCl2(dppf)를 가하고, 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 1.0 eq.의 적절한 브롬-치환된 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-벤조티오펜-2-카르복사미드 또는 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-벤조푸란-2-카르복사미드, 5 eq.의 2 M 탄산나트륨 수용액 및 추가의 0.05 eq.의 PdCl2(dppf)를 가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 6 내지 12시간 동안 가열하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 (유리 염기)을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다.
일반적 방법 E:
DMF 중 2 N 아민 (0.23 mmol) 용액에 0.5 mL의 DMF 중 50 mg (0.11 mmol)의 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-아미노]카르보닐}-1-벤조티엔-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 75), 103 mg (0.27 mmol)의 HATU 및 52.5 mg (0.41 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액을 적가하였다. 실온에서 16시간 후, 반응 혼합물에 0.1 mL의 물을 가한 후, 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 2 mL의 1 N 염산을 가한 후, 진공 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켰다.
일반적 방법 F:
0.5 mL의 DMF 중 50 mg (0.12 mmol)의 N-((3R)-퀴누클리딘-3-일)-[7-(3-아미노페닐)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 21) 용액에 0.24 mmol의 산 염화물 및 84 ㎕ (0.60 mmol)의 트리에틸아민을 가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물에 0.5 mL의 1 N 수산화나트륨 용액 및 15 mL의 에틸 아세테이트를 가한 후, 여과시켰다. 농축된 유기 상을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 1 N 염산을 가한 후, 다시 진공 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켰다.
실시예 1
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[2-(히드록시메틸)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복사미드
130 mg (0.86 mmol)의 2-(히드록시메틸)페닐보론산, 200 mg (0.57 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (실시예 2A), 1.72 mL (1.72 mmol)의 1 N 수산화나트륨 용액, 40 mg (0.06 mmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 및 2 mL의 DMF의 혼합물을 80 내지 85 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 60 (다름슈타트 소재의 머크사 제조; 용출제: 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 20:1, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 80:20:2) 상에서 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 149 mg (이론치의 63 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.6분.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.49분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.
실시예 2
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[3-(히드록시메틸)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복사미드
130 mg (0.86 mmol)의 3-(히드록시메틸)페닐보론산, 200 mg (0.57 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (실시예 2A), 1.72 mL (1.72 mmol)의 1 N 수산화나트륨 용액, 40 mg (0.06 mmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 및 2 mL의 DMF의 혼합물을 80 내지 85 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 60 (다름슈타트 소재의 머크사 제조; 용출제: 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 20:1, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 80:20:2) 상에서 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 127 mg (이론치의 54 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.5분.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.50분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.
실시예 3
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[4-(히드록시메틸)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복사미드
130 mg (0.86 mmol)의 4-(히드록시메틸)페닐보론산, 200 mg (0.57 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (실시예 2A), 1.72 mL (1.72 mmol)의 1 N 수산화나트륨 용액, 40 mg (0.06 mmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 및 2 mL의 DMF의 혼합물을 80 내지 85 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 60 (다름슈타트 소재의 머크사 제조; 용출제: 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 20:1, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 80:20:2) 상에서 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 55 mg (이론치의 23 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.5분.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.46분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.
실시예 4
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복사미드
180 mg (0.86 mmol)의 4-(4-모르폴리닐)-페닐보론산, 200 mg (0.57 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (실시예 2A), 1.72 mL (1.72 mmol)의 1 N 수산화나트륨 용액, 40 mg (0.06 mmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 및 2 mL의 DMF의 혼합물을 80 내지 85 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 60 (다름슈타트 소재의 머크사 제조; 용출제: 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 20:1, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 80:20:2) 상에서 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 79 mg (이론치의 32 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.5분.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.74분.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+.
실시예 5
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[4-(메톡시)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복사미드
130 mg (0.86 mmol)의 4-메톡시페닐보론산, 200 mg (0.57 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (실시예 2A), 1.72 mL (1.72 mmol)의 1 N 수산화나트륨 용액, 40 mg (0.06 mmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 및 2 mL의 DMF의 혼합물을 80 내지 85 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 60 (다름슈타트 소재의 머크사 제조; 용출제: 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 20:1, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 80:20:2) 상에서 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 160 mg (이론치의 68 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.0분.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.2분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.
실시예 6
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[3-(메톡시)-페닐]-1-벤조푸란-2-카르복사미드
130 mg (0.86 mmol)의 3-메톡시페닐보론산, 200 mg (0.57 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (실시예 2A), 1.72 mL (1.72 mmol)의 1 N 수산화나트륨 용액, 40 mg (0.06 mmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 및 2 mL의 DMF의 혼합물을 80 내지 85 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 60 (다름슈타트 소재의 머크사 제조; 용출제: 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 20:1, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 80:20:2) 상에서 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 151 mg (이론치의 64 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.0분.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.87분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.
실시예 7
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-플루오로페닐)-1-벤조푸란-2-카르복사미드
120 mg (0.86 mmol)의 4-플루오로페닐보론산, 200 mg (0.57 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (실시예 2A), 1.72 mL (1.72 mmol)의 1 N 수산화나트륨 용액, 40 mg (0.06 mmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 및 2 mL의 DMF의 혼합물을 80 내지 85 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 60 (다름슈타트 소재의 머크사 제조; 용출제: 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 20:1, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 80:20:2) 상에서 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 155 mg (이론치의 68 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.1분.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.92분.
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+.
실시예 8
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복사미드
180 mg (0.86 mmol)의 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산, 200 mg (0.57 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (실시예 2A), 1.72 mL (1.72 mmol)의 1 N 수산화나트륨 용액, 40 mg (0.06 mmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 및 2 mL의 DMF의 혼합물을 80 내지 85 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 60 (다름슈타트 소재의 머크사 제조; 용출제: 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 20:1, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 80:20:2) 상에서 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 155 mg (이론치의 68 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.4분.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.22분.
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+.
실시예 9
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-벤조푸란-2-카르복사미드
289 mg (5.15 mmol)의 프로파르길 알콜, 150 mg (0.43 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (실시예 2A), 1.6 mL (0.01 mmol)의 요오드화구리(I), 15 mg (0.02 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 61 mg (0.86 mmol)의 피롤리딘 및 1 mL의 THF의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 조 생성물을 10 mL의 1 N 수산화나트륨 용액과 혼합하고, 총 100 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 60 (다름슈타트 소재의 머크사 제조; 용출제: 디클로로메탄/트리에틸아민 100:1, 이어서 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 100:1:1 내지 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 100:10:1) 상에서 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 40 mg (이론치의 27 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.3분.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.6분.
MS (ESIpos): m/z = 325 (M+H)+.
실시예 10
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1-벤조푸란-2-카르복사미드
40 mg (0.29 mmol)의 4-플루오로페닐보론산, 70 mg (0.19 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-플루오로-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (실시예 5A), 0.57 mL (0.57 mmol)의 1 N 수산화나트륨 용액, 14 mg (0.02 mmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 및 2 mL의 DMF의 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 1 N 수산화나트륨 용액과 혼합하고, 총 100 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 메탄올 중에서 수거하고, 산성 이온 교환제 (도웩스 (등록상표) WX2-200)와 함께 약 20분 동안 진탕시켰다. 적재된 이온 교환제를 각각 30 mL의 메탄올로 3회 세척한 후, 물로, 다시 메탄올로, 디클로로메탄으로, 다시 메탄올로, THF로, 마지막으로 메탄올로 1회 더 세척하였다. 생성물을 메탄올/트리에틸아민 95:5로 용출시켰다. 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 제거하였다. 실리카 겔 60 (다름슈타트 소재의 머크사 제조; 용출제: 디클로로메탄/트리에틸아민 100:1, 이어서 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 100:1:1 내지 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 100:10:1)을 사용하여 최종 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 51 mg (이론치의 70 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.3분.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.08분.
MS (ESIpos): m/z = 383 (M+H)+.
실시예 11
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-플루오로-7-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복사미드
40 mg (0.29 mmol)의 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산, 70 mg (0.19 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-플루오로-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복사미드 (실시예 5A), 0.57 mL (0.57 mmol)의 1 N 수산화나트륨 용액, 14 mg (0.02 mmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 및 2 mL의 DMF의 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 1 N 수산화나트륨 용액과 혼합하고, 총 100 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 메탄올 중에서 수거하고, 산성 이온 교환제 (도웩스 (등록상표) WX2-200)와 함께 약 20분 동안 진탕시켰다. 적재된 이온 교환제를 각각 30 mL의 메탄올로 3회 세척한 후, 물로, 다시 메탄올로, 디클로로메탄으로, 다시 메탄올로, THF로, 마지막으로 메탄올로 1회 더 세척하였다. 생성물을 메탄올/트리에틸아민 95:5로 용출시켰다. 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 제거하였다. 실리카 겔 60 (다름슈타트 소재의 머크사 제조; 용출제: 디클로로메탄/트리에틸아민 100:1, 이어서 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 100:1:1 내지 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 100:10:1)을 사용하여 최종 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 마지막으로, 용매의 최종 잔류물을 고 진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 52 mg (이론치의 61 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.6분.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.37분.
MS (ESIpos): m/z = 449 (M+H)+.
실시예 12
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-페닐-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
1 mL의 DMF 중 40 mg (0.10 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 14A) 및 12.1 mg (0.10 mmol)의 페닐보론산의 혼합물에 0.15 mL의 2 M 탄산나트륨 수용액 및 4.1 mg (0.005 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 14시간 동안 가열하고, 규조토로 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고, 이어서 1 N 염산을 가하고, 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 7.3 mg (이론치의 18 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.2분.
MS (ESIpos): m/z = 363 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 13
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-페닐-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
1 mL의 DMF 중 40 mg (0.10 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 11A) 및 12.1 mg (0.10 mmol)의 페닐보론산의 혼합물에 0.15 mL의 2 M 탄산나트륨 수용액 및 4.1 mg (0.005 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 14시간 동안 가열하고, 규조토로 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고, 이어서 1 N 염산을 가하고, 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물14.5 mg (이론치의 37 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.2분.
MS (ESIpos): m/z = 363 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 14
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3-메톡시페닐)-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
1 mL의 DMF 중 40 mg (0.10 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 11A) 및 15.1 mg (0.10 mmol)의 3-메톡시페닐보론산의 혼합물에 0.3 mL의 2 M 탄산나트륨 수용액 및 4.1 mg (0.005 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 14시간 동안 가열하고, 규조토로 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고, 이어서 1 N 염산을 가하고, 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 25.5 mg (이론치의 57 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.2분.
MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 15
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-벤조티오펜-2-카르복사미드
아르곤 하에, 120 mg (0.30 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 11A), 10.5 mg (0.01 mmol)의 PdCl2(PPh3)2 및 4.6 mg (0.02 mmol)의 요오드화구리(I)를 1.5 mL의 트리에틸아민/DMF (2:1) 중에 용해시키고, 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 25.1 mg (0.45 mmol)의 프로파르길 알콜을 가한 후, 70 ℃에서 16시간 동안 더 가열하였다. 냉각시킨 후, 규조토로 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하고, 농축시키고, 생성물을 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 12 mg (이론치의 11 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.4분.
MS (ESIpos): m/z = 341 (M+H)+.
실시예 16
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-페닐-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
1 mL의 DMF 중 56 mg (0.14 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 및 18.7 mg (0.15 mmol)의 페닐보론산의 혼합물에 0.14 mL의 2 M 탄산나트륨 수용액 및 5.7 mg (0.007 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 가열하였다. 이 온도에서 3시간 후, 5.7 mg (0.007 mmol)의 PdCl2(dppf)를 더 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고, 이어서 1 N 염산을 가하고, 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 10.6 mg (이론치의 18 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.2분.
MS (ESIpos): m/z = 363 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 17
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-메톡시페닐)-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
1 mL의 DMF 중 49 mg (0.10 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 및 15.8 mg (0.10 mmol)의 3-메톡시페닐보론산의 혼합물에 0.16 mL의 2 M 탄산나트륨 수용액 및 4.2 mg (0.005 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 14시간 동안 가열한 후, 규조토로 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고, 이어서 1 N 염산을 가하고, 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 8.0 mg (이론치의 18 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.2분.
MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 18
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
1 mL의 DMF 중 60 mg (0.15 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 및 22.7 mg (0.15 mmol)의 2-메톡시페닐보론산의 혼합물에 0.22 mL의 2 M 탄산나트륨 수용액 및 6.1 mg (0.007 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 14시간 동안 가열한 후, 규조토로 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고, 이어서 1 N 염산을 가하고, 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 12.8 mg (이론치의 18 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.2분.
MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 19
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
1 mL의 DMF 중 60 mg (0.15 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 및 30.9 mg (0.15 mmol)의 4-(4-모르폴리닐)페닐보론산의 혼합물에 0.22 mL의 2 M 탄산나트륨 수용액 및 6.1 mg (0.007 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 가열하였다. 4.5시간 후, 6.1 mg (0.007 mmol)의 PdCl2(dppf)를 더 가하였다. 추가의 12시간 후, 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 디옥산 중 4 N 염화수소를 가하였다. 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 20.6 mg (이론치의 25 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.3분.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 20
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(히드록시메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
1 mL의 DMF 중에 60 mg (0.15 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 및 22.7 mg (0.15 mmol)의 4-(히드록시메틸)페닐보론산을 가하였다. 0.22 mL의 2 M 탄산나트륨 수용액 및 6.1 mg (0.01 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가한 후, 80 ℃까지 가열하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 디옥산 중 4 N 염화수소를 가하였다. 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 9 mg (이론치의 9 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.8분.
MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+ (유리 염기).
유사한 방식으로 하기 표에 기재된 화합물을 수득하였다.
실시예 51
7-[3-(아세틸아미노)페닐]-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
2 mL의 DMF 중 200 mg (0.50 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 및 89.1 mg (0.50 mmol)의 3-(아세트아미도)페닐보론산의 혼합물에 0.75 mL의 2 M 탄산나트륨 수용액 및 20.3 mg (0.02 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 89.1 mg (0.50 mmol)의 3-(아세트아미도)페닐보론산, 1.5 mL의 1 N 수산화나트륨 용액 및 81.3 mg (0.1 mmol)의 PdCl2(dppf)를 더 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 더 가열하였다. 냉각시킨 후, 규조토로 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 디클로로메탄/메탄올/암모니아 100:10:2) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 더 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올과 1 N 염산의 5:1 혼합물 중에서 수거하고, 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 243.2 mg (이론치의 86.6 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.9분.
MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 52
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
1 mL의 DMF 중에 100 mg (0.25 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 11A) 및 51.5 mg (0.25 mmol)의 4-모르폴리노페닐보론산을 가하였다. 0.37 mL의 2 M 탄산나트륨 용액 및 10.2 mg (0.01 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가한 후, 80 ℃까지 가열하였다. 16시간 후, 51.5 mg (0.25 mmol)의 4-모르폴리노페닐보론산, 0.37 mL의 2 M 탄산나트륨 용액 및 10.2 mg (0.01 mmol)의 PdCl2(dppf)를 더 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 더 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올과 디옥산 중 4 M 염화수소의 5:1 혼합물을 가한 후, 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 83 mg (이론치의 69 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.8분.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 53
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
154 mg (0.37 mmol)의 6-[아미노(히드록시이미노)메틸]-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (실시예 27A)를 2 mL의 DMF와 0.75 mL의 THF 중에 용해시켰다. 250 mg의 4 Å 분자체를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 44.4 mg (1.11 mmol)의 수소화나트륨 (광유 중 60 ％ 현탁액)을 가한 후, 60 ℃에서 20분 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물에 1 mL의 THF 중 90 ㎕ (1.11 mmol)의 메틸 아세테이트 용액을 가한 후, 80 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 1 mL THF 중의 29.6 mg (0.74 mmol)의 수소화나트륨 (광유 중 60 ％ 현탁액) 및 0.88 mL (11.1 mmol)의 메틸 아세테이트를 더 가한 후, 70 ℃에서 24시간 동안 더 가열하였다. 물을 가하여 반응을 중단시켰다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올과 디옥산 중 4 N 염화수소의 5:1 혼합물을 가한 후, 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 41.9 mg (이론치의 23.6 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.8분.
MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 54
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[2-(히드록시메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
1 mL의 DMF 중에 100 mg (0.25 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 11A) 및 37.8 mg (0.25 mmol)의 2-(히드록시메틸)페닐보론산을 가하였다. 0.37 mL의 2 M 탄산나트륨 용액 및 10.2 mg (0.01 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가한 후, 80 ℃까지 가열하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 분취용 HPLC로 2회 분리하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올과 디옥산 중 4 N 염화수소의 5:1 혼합물을 가한 후, 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 27 mg (이론치의 24.4 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.9분.
MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 55
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
110 mg (0.26 mmol)의 6-[아미노(히드록시이미노)메틸]-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (실시예 27A)를 2 mL의 DMF와 0.75 mL의 THF 중에 용해시켰다. 250 mg의 4 Å 분자체를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 31.2 mg (0.79 mmol) 수소화나트륨 (광유 중 60 ％ 현탁액)을 가한 후, 60 ℃에서 20분 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물에 1 mL의 THF 중 100 ㎕ (0.79 mmol)의 메틸 벤조에이트 용액을 가하고, 80 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 1 mL의 THF 중 20.8 mg (0.52 mmol)의 수소화나트륨 (광유 중 60 ％ 현탁액) 및 0.99 mL (7.91 mmol)의 메틸 벤조에이트를 더 가하고, 혼합물을 70 ℃에서 24시간 동안 더 가열하였다. 물을 가하여 반응을 중단시켰다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올과 디옥산 중 4 N 염화수소의 5:1 혼합물을 가한 후, 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 45.7 mg (이론치의 32 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.5분.
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 56
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(5-벤질-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
110 mg (0.26 mmol)의 6-[아미노(히드록시이미노)메틸]-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (실시예 27A)를 2 mL의 DMF와 0.75 mL의 THF 중에 용해시켰다. 250 mg의 4 Å 분자체를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 31.2 mg (0.79 mmol)의 수소화나트륨 (광유 중 60 ％ 현탁액)을 가한 후, 60 ℃에서 20분 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 1 mL의 THF 중 110 ㎕ (0.79 mmol)의 메틸 페닐아세테이트 용액을 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 1 mL의 THF 중 20.8 mg (0.52 mmol)의 수소화나트륨 (광유 중 60 ％ 현탁액) 및 1.14 mL (7.91 mmol)의 메틸 페닐아세테이트를 더 가한 후, 70 ℃에서 24시간 동안 더 가열하였다. 물을 가하여 반응을 중단시켰다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올과 디옥산 중 4 N 염화수소의 5:1 혼합물을 가한 후, 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 4.1 mg (이론치의 3 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.4분.
MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 57
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
메탄올과 아세트산의 6:1 혼합물 1.5 mL 중 80 mg (0.19 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-포르밀페닐)-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 23 A) 용액에 330 mg (3.75 mmol)의 모르폴린 및 40 mg (0.56 mmol)의 수소화시아노붕소 나트륨을 연속하여 가하였다. 실온에서 2시간 및 80 ℃에서 6시간 후, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올과 1 N 염산의 5:1 혼합물을 가한 후, 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 87.7 mg (이론치의 88 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.5분.
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 58
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
1 mL의 DMF 중 100 mg (0.22 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 및 36.8 mg (0.22 mmol)의 4-(디메틸아미노)페닐보론산의 혼합물에 0.33 mL의 2 M 탄산나트륨 용액 및 9.1 mg (0.01 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 36.8 mg (0.22 mmol)의 4-(디메틸아미노)페닐보론산, 36.5 mg (0.04 mmol)의 PdCl2(dppf) 및 0.67 mL의 1 N 수산화나트륨 용액을 더 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 더 가열하였다. 냉각시킨 후, 규조토로 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올과 1 N 염산의 5:1 혼합물 중에서 수거하고, 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 50.6 mg (이론치의 47 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.6분.
MS (ESIpos): m/z = 406 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 59
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-티에닐)-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 포르메이트
1.5 mL의 DMF 중에 100 mg (0.25 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 및 31.9 mg (0.25 mmol)의 2-티오펜보론산을 가하였다. 0.37 mL의 2 M 탄산나트륨 용액 및 9.11 mg (0.01 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가한 후, 85 ℃까지 가열하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다 (용출제 A: 아세토니트릴, 용출제 B: 물 + 0.1 ％ 포름산; 구배: 10 ％ A →95 ％ A). 생성물 분획을 농축시키소, 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 30 mg (이론치의 28 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.2분.
MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 60
7-(5-아세틸-2-티에닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
1.5 mL의 DMF 중에 100 mg (0.25 mmol)의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 및 42.3 mg (0.25 mmol)의 5-아세틸-2-티에닐보론산을 가하였다. 0.37 mL의 2 M 탄산나트륨 용액 및 9.11 mg (0.01 mmol)의 PdCl2(dppf)를 가한 후, 85 ℃까지 가열하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올과 1 N 염산의 5:1 혼합물 중에서 수거하고, 다시 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 52 mg (이론치의 46 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.1분.
MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 61
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(6-옥소-2-피페리디닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 6-(4-브로모페닐)-2-피페리디논 123.4 mg (0.49 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 142.2 mg (0.56 mmol), 아세트산칼륨 146.6 mg (1.49 mmol), PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 150 mg (0.37 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 0.93 mL 및 또한 DMF 2 mL 중의 PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 7.3 mg (이론치의 4 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.9 분.
MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 62
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(히드록시메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 3 mL 중에 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 200 mg (0.45 mmol) 및 3-(히드록시메틸)페닐보론산 74.6 mg (0.49 mmol)을 가하였다. 2 M 탄산나트륨 용액 0.67 mL 및 PdCl2(dppf) 18.2 mg (0.02 mmol)를 가한 후에, 80 ℃로 가열하였다. 14시간 후에, 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 분취용 HPLC로 분리 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 및 디옥산 중 4 N 염화수소의 5:1 혼합물을 가한 후에 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 40 mg (이론치의 19 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.9 분.
MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 63
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[2-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 4-(2-브로모-페닐)모르폴린 100 mg (0.41 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 121.0 mg (0.48 mmol), 아세트산칼륨 101.3 mg (1.03 mmol), PdCl2(dppf) 11.6 mg (0.02 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 127.6 mg (0.32 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 0.79 mL 및 또한 DMF 2 mL 중의 PdCl2(dppf) 11.6 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 38.9 mg (이론치의 48 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.3 분.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 64
2-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조티엔-7-일)-벤질에틸카르바메이트 히드로클로라이드
THF 및 DMF의 5:1 혼합물 1 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[2-(히드록시메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 131) 50 mg (0.12 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 32.5 ㎕ (0.23 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 16.6 mg (0.23 mmol)을 가하였다. 실온에서 18시간 후에, 추가의 에틸 이소시아네이트 16.6 mg (0.23 mmol) 및 촉매량의 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 및 1 N 염산의 5:1 혼합물을 가한 후에 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 28 mg (이론치의 47 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.2 분.
MS (ESIpos): m/z = 464 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 65
2-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조티엔-7-일)-벤질메틸카르바메이트 히드로클로라이드
THF 및 DMF의 5:1 혼합물 1 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[2-(히드록시메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 131) 50 mg (0.12 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 32.5 ㎕ (0.23 mmol) 및 메틸 이소시아네이트 13.3 mg (0.23 mmol)을 가하였다. 실온에서 18시간 후에, 추가의 메틸 이소시아네이트 13.3 mg (0.23 mmol) 및 촉매량의 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 및 1 N 염산의 5:1 혼합물을 가한 후에 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 18 mg (이론치의 30 ％)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.7 분, m/z = 464 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 66
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 1-(4-브로모페닐)-2-피롤리디논 116.5 mg (0.49 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 142.2 mg (0.56 mmol), 아세트산칼륨 119.1 mg (1.21 mmol), PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 150 mg (0.37 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 0.93 mL 및 또한 DMF 2 mL 중의 PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 71 mg (이론치의 39 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.0 분.
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 67
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(1-피페라지닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-1-피페라진카르복실레이트 165.6 mg (0.49 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 142.2 mg (0.56 mmol), 아세트산칼륨 119.1 mg (1.21 mmol), PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 150 mg (0.37 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 0.93 mL 및 또한 DMF 2 mL 중의 PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 분취용 HPLC로 정제한 화합물을 메탄올 3 mL 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 M 염화수소 3 mL를 가한 후에 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 플라스크의 내용물을 진공 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공비 증류하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 54 mg (이론치의 28 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.7 분.
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 68
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 4-(4-브로모페닐)-3-모르폴리논 120 mg (0.39 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 115.3 mg (0.45 mmol), 아세트산칼륨 96.6 mg (0.98 mmol), PdCl2(dppf) 11.1 mg (0.02 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 121.6 mg (0.30 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 0.76 mL 및 또한 DMF 2 mL 중의 PdCl2(dppf) 11.1 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 24 mg (이론치의 16 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.8 분.
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 69
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(1-피롤리디닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 1-(3-브로모페닐)피롤리딘 109.8 mg (0.49 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 142.2 mg (0.56 mmol), 아세트산칼륨 119.1 mg (1.21 mmol), PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 150.0 mg (0.37 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 0.93 mL 및 또한 DMF 2 mL 중의 PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 88.4 mg (이론치의 51 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.2 분.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 70
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 3-(4-모르폴리닐)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 17A) 151.1 mg (0.49 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 142.2 mg (0.56 mmol), 아세트산칼륨 119.1 mg (1.21 mmol), PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 150.0 mg (0.37 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 0.93 mL 및 또한 DMF 2 mL 중의 PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 125.3 mg (이론치의 68 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.9 분.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 71
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 1-(4-브로모페닐)피롤리딘 109.8 mg (0.49 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 142.2 mg (0.56 mmol), 아세트산칼륨 119.1 mg (1.21 mmol), PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 150.0 mg (0.37 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 0.93 mL 및 또한 DMF 2.5 mL 중의 PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 24.8 mg (이론치의 13 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.1 분.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 72
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 18A) 164.7 mg (0.49 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 142.2 mg (0.56 mmol), 아세트산칼륨 119.1 mg (1.21 mmol), PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 150.0 mg (0.37 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 0.93 mL 및 또한 DMF 2.5 mL 중의 PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 먼저 분취용 HPLC로 정제한 후에, 실리카 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올/암모니아 90:9:1)하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 24.8 mg (이론치의 13 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.8 분.
MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 73
7-[2-(아미노메틸)페닐]-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 tert-부틸 2-브로모벤질카르바메이트 534.2 mg (1.87 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 474.1 mg (1.87 mmol), 아세트산칼륨 397.0 mg (4.04 mmol), PdCl2(dppf) 45.5 mg (0.06 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 500 mg (1.24 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 3.11 mL 및 또한 DMF 6.0 mL 중의 PdCl2(dppf) 45.5 mg (0.06 mmol)을 반응시켰다. 분취용 HPLC로 정제한 후에, 생성물 분획을 모아서 농축시키고, 메탄올에 용해시키고, 1 N 염산을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이것을 농축시키고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 121 mg (이론치의 20 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.6 분.
MS (ESIpos): m/z = 392 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 74
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]페닐}-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 N-(3-브로모페닐)-2,2-디메틸프로판아미드 143.5 mg (0.56 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 142.2 mg (0.56 mmol), 아세트산칼륨 119.1 mg (1.21 mmol), PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 150.0 mg (0.37 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 0.93 mL 및 또한 DMF 2.0 mL 중의 PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 먼저 분취용 HPLC로 정제한 후에, 실리카 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올/암모니아 90:9:1)하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 32.4 mg (이론치의 17 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.3 분.
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 75
3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조티엔-7-일)벤조산 히드로클로라이드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 200 mg (0.50 mmol) 및 3-카르복시페닐보론산 82.6 mg (0.50 mmol)을 DMF 1.5 mL에 가하였다. 2 M 탄산나트륨 용액 0.78 mL 및 PdCl2(dppf) 20.3 mg (0.02 mmol)을 가한 후에, 60 ℃로 가열하였다. 18시간 후에, 추가로 PdCl2(dppf) 20.3 mg (0.02 mmol)을 가하고, 혼합물을 추가로 18시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 아세토니트릴 및 1 N 염산의 3:1 혼합물을 가한 후에 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 103 mg (이론치의 45 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.9 분.
MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 76
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[2-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
THF 및 DMF의 5:1 혼합물 1 mL 중의 7-[2-(아미노메틸)페닐]-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (실시예 73) 85 mg (0.18 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 51.0 ㎕ (0.37 mmol) 및 메틸 이소시아네이트 43.5 ㎕ (0.73 mmol)를 가하였다. 실온에서 18시간 후에, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 및 1 N 염산의 5:1 혼합물을 가한 후에, 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 65.5 mg (이론치의 74 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.8 분.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.5 분.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 77
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(1H-피롤-1-일)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 1-(3-브로모페닐)-1H-피롤 124.4 mg (0.56 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 142.2 mg (0.56 mmol), 아세트산칼륨 119.1 mg (1.21 mmol), PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 150.0 mg (0.37 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 0.93 mL 및 또한 DMF 2.0 mL 중의 PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 86.9 mg (이론치의 48 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.5 분.
MS (ESIpos): m/z = 428 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 78
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
0 ℃에서 DMF 0.5 mL 중의 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조티엔-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 75) 50 mg (0.11 mmol) 및 모르폴린 19.7 ㎕ (0.23 mmol)의 용액에 HATU 103 mg (0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 70.8 ㎕ (0.41 mmol)를 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 분취용 HPLC로 정제한 후에, 생성물 분획을 농축시키고, 아세토니트릴 및 1 N 염산의 3:1 혼합물을 가한 후에 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 43 mg (이론치의 74 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.8 분.
MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 79
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
0 ℃에서 DMF 3 mL 중의 S-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 144.3 mg (0.72 mmol) 및 7-[4-(4-모르폴리닐)-페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복실산 (실시예 20A) 300 mg (0.72 mmol)의 혼합물에 HATU 330.7 mg (0.87 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 112.4 mg (0.87 mmol)을 가하였다. 0 ℃에서 30 분 후에, 추가로 N,N-디이소프로필에틸아민 224.8 mg (1.74 mol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 소량의 물 및 아세토니트릴과 혼합하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 아세토니트릴 및 1 N 염산의 3:1 혼합물을 가한 후에 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 158 mg (이론치의 45 ％)을 수득하였다.
분광 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 19)의 것과 일치하였다.
실시예 80
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 3-(4-모르폴리닐)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 17A) 151.1 mg (0.49 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 142.2 mg (0.56 mmol), 아세트산칼륨 119.1 mg (1.21 mmol), PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 30A) 144 mg (0.37 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 0.93 mL 및 또한 DMF 2 mL 중의 PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 32 mg (이론치의 18 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.8 분.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 81
7-(3-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 200 mg (0.50 mmol) 및 3-아미노-페닐보론산 68.2 mg (0.50 mmol)을 DMF 1.5 mL에 가하였다. 2 M 탄산나트륨 용액 0.78 mL 및 PdCl2(dppf) 20.3 mg (0.02 mmol)을 가한 후에, 18시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 분취용 HPLC로 분리 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 아세토니트릴 및 1 N 염산의 3:1 혼합물을 가한 후에 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 201 mg (이론치의 98 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.5 분.
MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 82
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(메톡시아세틸)아미노]페닐}-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
0 ℃에서 DMF 0.5 mL 중의 7-(3-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 81) 50 mg (0.12 mmol) 및 메톡시아세트산 18.5 ㎕ (0.24 mmol)의 혼합물에 HATU 96.4 mg (0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 71.5 ㎕ (0.41 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 분취용 HPLC로 정제한 후에, 생성물 분획을 농축시키고, 아세토니트릴 및 1 N 염산의 3:1 혼합물을 가한 후에 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 7 mg (이론치의 11 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.0 분.
MS (ESIpos): m/z = 450 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 83
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 1-(4-브로모페닐)-2-피롤리디논 161.9 mg (0.67 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 197.5 mg (0.78 mmol), 아세트산칼륨 165.4 mg (1.69 mmol), PdCl2(dppf) 19.0 mg (0.03 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 30A) 200 mg (0.52 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 1.30 mL 및 또한 DMF 2.5 mL 중의 PdCl2(dppf) 19.0 mg (0.03 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 166.6 mg (이론치의 65 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.0 분.
MS (ESIpos): m/z = 430.5 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 84
7-[3-(아세틸아미노)페닐]-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 2 mL 중의 N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 22A) 200 mg (0.45 mmol) 및 3-(아세트아미도)페닐보론산 80.2 mg (0.45 mmol)의 혼합물에 2 M 탄산나트륨 용액 0.67 mL 및 PdCl2(dppf) 18.3 mg (0.02 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 추가의 3-(아세트아미도)페닐보론산 40.1 mg (0.22 mmol), 1 N 수산화나트륨 용액 1.34 mL 및 PdCl2(dppf) 73.2 mg (0.09 mmol)을 가하고, 혼합물을 추가로 18시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 규조토로 여과하고 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 및 1 N 염산의 5:1 혼합물에 용해시키고 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 124.5 mg (이론치의 59 ％)을 수득하였다.
분광 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 51)의 것과 일치하였다.
실시예 85
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-메톡시페닐)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 2 mL 중의 N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 22A) 200 mg (0.45 mmol) 및 3-메톡시페닐보론산 68.1 mg (0.45 mmol)의 혼합물에 2 M 탄산나트륨 수용액 0.67 mL 및 PdCl2(dppf) 18.3 mg (0.02 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 80 ℃로 가열하고, 규조토로 여과하고, 증발 건조시켰다. 분취용 HPLC로 정제한 후에, 실리카 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올/암모니아 90:9:1)하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 및 1 N 염산의 5:1 혼합물에 용해시키고 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 97.7 mg (이론치의 48 ％)을 수득하였다.
분석 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 17)의 것과 일치하였다.
실시예 86
4-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)-벤조산 히드로클로라이드
DMF 1.5 mL에 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 30A) 150 mg (0.43 mmol) 및 4-카르복시페닐보론산 71.3 mg (0.43 mmol)을 가하였다. 2 M 탄산나트륨 용액 0.64 mL 및 PdCl2(dppf) 17.5 mg (0.02 mmol)을 가하고, 18시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 여액을 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척한 후에, 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서 농축시키고, 아세토니트릴 및 1 N 염산의 3:1 혼합물을 가하고 다시 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴과 함께 교반하였다. 침전을 흡입 여과하고, 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 37 mg (이론치의 20 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.9 분.
MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 87
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 2.0 mL에 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 30A) 200 mg (0.52 mmol) 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 106.8 mg (0.52 mmol)을 가하였다. 2 M 탄산나트륨 용액 0.78 mL 및 PdCl2(dppf) 21.2 mg (0.03 mmol)을 가한 후에, 17시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서 농축시키고, 메탄올 및 1 N 염산의 5:1 혼합물을 가하고 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 48.8 mg (이론치의 20 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.5 분.
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 88
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 2 mL 중의 N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 22A) 200 mg (0.45 mmol) 및 2-메톡시페닐보론산 68.1 mg (0.45 mmol)의 혼합물에 2 M 탄산나트륨 용액 0.67 mL 및 PdCl2(dppf) 18.3 mg (0.02 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 70 ℃로 가열하고, 냉각시킨 후에, 규조토로 여과하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 및 1 N 염산의 5:1 혼합물에 용해시키고 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 112 mg (이론치의 58 ％)을 수득하였다.
다른 분석 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 18)과 일치하였다.
실시예 89
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(히드록시메틸)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 1.5 mL에 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 30A) 150 mg (0.43 mmol) 및 3-(히드록시메틸)페닐보론산 65.3 mg (0.43 mmol)을 가하였다. 2 M 탄산나트륨 용액 0.64 mL 및 PdCl2(dppf) 17.5 mg (0.02 mmol)을 가한 후에, 18시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 추가의 PdCl2(dppf) 17.5 mg (0.02 mmol)을 가하고, 혼합물을 90 ℃에서 추가로 18시간 동안 더 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 규조토로 여과하였다. 먼저 분취용 HPLC로 정제한 후에, 실리카 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올/암모니아 90:9:1)하였다. 생성물 분획을 모아서 농축시키고, 메탄올 및 디옥산 중의 4 N 염산의 5:1 혼합물을 가한 후에 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 45 mg (이론치의 24 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.9 분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 90
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 4-(4-브로모페닐)-3-모르폴리논 (실시예 16A) 205.4 mg (0.70 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 204.4 mg (0.81 mmol), 아세트산칼륨 171.2 mg (1.74 mmol), PdCl2(dppf) 19.6 mg (0.03 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 30A) 207 mg (0.54 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 1.34 mL 및 또한 DMF 2 mL 중의 PdCl2(dppf) 19.6 mg (0.03 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 233 mg (이론치의 85 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.5 분.
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 91
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[2-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 2-(4-모르폴리닐)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 32A) 225 mg (0.93 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 272 mg (1.07 mmol), 아세트산칼륨 228 mg (2.33 mmol), PdCl2(dppf) 26 mg (0.04 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 30A) 250 mg (0.72 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 1.8 mL 및 또한 DMF 2 mL 중의 PdCl2(dppf) 26 mg (0.04 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 82 mg (이론치의 24 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.1 분.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 92
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 5 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 30A) 500 mg (0.143 mmol) 및 PdCl2(dppf) 105 mg (0.14 mmol)의 혼합물에 4-(4-모르폴리닐)페닐보론산 444 mg (2.15 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 4.3 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 규조토로 여과하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 393 mg (이론치의 59 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.79 분.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 93
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 3 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 3A) 250 mg (0.72 mmol) 및 PdCl2(dppf) 52 mg (0.07 mmol)의 혼합물에 4-(4-모르폴리닐)페닐보론산 177 mg (0.86 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 2.15 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 규조토로 여과하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 23 mg (이론치의 7 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.52 분.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 94
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[4-(히드록시메틸)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드
DMF 2 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 3A) 170 mg (0.49 mmol) 및 PdCl2(dppf) 35 mg (0.05 mmol)의 혼합물에 4-(히드록시메틸)페닐보론산 110 mg (0.73 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 1.46 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 85 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물에 1 N 수산화나트륨 용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 가한 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 유기 상을 모아서 1 N 수산화나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압 하의 회전 증발기 내에서 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 산성 이온 교환제 (도웩스 (등록상표) WX2-200)와 함께 약 20 분 동안 진탕하였다. 적재된 산성 이온 교환제를 각각 메탄올 30 mL로 3회 세척한 후에, DMF로 세척하고, 다시 메탄올로 세척하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 다시 메탄올로 세척하고, 물로 세척하고 최종적으로 다시 메탄올로 세척하였다. 생성물을 메탄올/트리에틸아민 95:5로 용출하였다. 감압 하의 회전 증발기 내에서 용매를 제거하였다. 표제 화합물 148 mg (이론치의 80 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.65 분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.
실시예 95
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[2-(히드록시메틸)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드
DMF 2 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 3A) 170 mg (0.49 mmol) 및 PdCl2(dppf) 35 mg (0.05 mmol)의 혼합물에 2-(히드록시메틸)페닐보론산 110 mg (0.73 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 1.46 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 85 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물에 1 N 수산화나트륨 용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 가한 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 유기 상을 모아서 1 N 수산화나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압 하에 회전 증발기 내에서 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 산성 이온 교환제 (도웩스 (등록상표) WX2-200)와 함께 약 20 분 동안 진탕하였다. 적재된 산성 이온 교환제를 각각 메탄올 30 mL로 3회 세척한 후에, DMF로 세척하고, 다시 메탄올로 세척하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 다시 메탄올로 세척하고, 물로 세척하고 최종적으로 다시 메탄올로 세척하였다. 생성물을 메탄올/트리에틸아민 95:5로 용출하였다. 감압 하의 회전 증발기 내에서 용매를 제거하였다. 표제 화합물 140 mg (이론치의 76 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.76 분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.
실시예 96
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[4-(디메틸아미노)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드
DMF 2 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 3A) 170 mg (0.49 mmol) 및 PdCl2(dppf) 35 mg (0.05 mmol)의 혼합물에 4-(디메틸아미노)페닐보론산 120 mg (0.73 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 1.46 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 85 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물에 1 N 수산화나트륨 용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 가한 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 유기 상을 모아서 1 N 수산화나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압 하에 회전 증발기 내에서 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 산성 이온 교환제 (도웩스 (등록상표) WX2-200)와 함께 약 20 분 동안 진탕하였다. 적재된 산성 이온 교환제를 각각 메탄올 30 mL로 3회 세척한 후에, DMF로 세척하고, 다시 메탄올로 세척하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 다시 메탄올로 세척하고, 물로 세척하고 최종적으로 다시 메탄올로 세척하였다. 생성물을 메탄올/트리에틸아민 95:5로 용출하였다. 감압 하의 회전 증발기 내에서 용매를 제거하였다. 표제 화합물 138 mg (이론치의 73 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.36 분.
MS (ESIpos): m/z 390 (M+H)+.
실시예 97
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[4-(메톡시)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 3 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 3A) 250 mg (0.72 mmol) 및 PdCl2(dppf) 52 mg (0.07 mmol)의 혼합물에 4-(메톡시)페닐보론산 130 mg (0.86 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 2.15 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 규조토로 여과하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 과량의 1 N 염산과 혼합하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 127 mg (이론치의 39 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.15 분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 98
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[3-(메톡시)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 3 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 3A) 250 mg (0.72 mmol) 및 PdCl2(dppf) 52 mg (0.07 mmol)의 혼합물에 3-(메톡시)페닐보론산 130 mg (0.86 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 2.15 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 규조토로 여과하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 과량의 1 N 염산과 혼합하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 208 mg (이론치의 63 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.19 분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 99
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(메톡시)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 4 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 30A) 300 mg (0.86 mmol) 및 PdCl2(dppf) 63 mg (0.09 mmol)의 혼합물에 4-(메톡시)페닐보론산 130 mg (0.86 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 2.58 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 규조토로 여과하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 과량의 1 N 염산과 혼합하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 165 mg (이론치의 47 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.18 분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 100
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
0 ℃에서 DMF 10 mL 중의 S-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 890 mg (4.47 mmol) 및 7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복실산 (실시예 21A) 1000 mg (3.73 mmol)의 혼합물에 HATU 3.4 g (8.95 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 2.34 mL (13.42 mmol)을 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 1 N 염산 5 mL를 가한 후에 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 209 mg (이론치의 13.6 ％)을 수득하였다.
분석 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 102)의 것과 일치하였다.
실시예 101
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(메톡시)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 2 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 30A) 150 mg (0.43 mmol) 및 PdCl2(dppf) 31 mg (0.04 mmol)의 혼합물에 3-(메톡시)페닐보론산 98 mg (0.64 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 1.29 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 규조토로 여과하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산과 혼합하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 소량의 이소프로판올로부터 재결정화하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 159 mg (이론치의 85 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.21 분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 102
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[2-(메톡시)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
방법 a):
DMF 2 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 30A) 150 mg (0.43 mmol) 및 PdCl2(dppf) 31 mg (0.04 mmol)의 혼합물에 2-(메톡시)페닐보론산 98 mg (0.64 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 1.29 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 85 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 규조토로 여과하였다. 분취용 HPLC로 추가정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산과 혼합하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 소량의 이소프로판올로부터 재결정화하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 100 mg (이론치의 62 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.16 분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ (유리 염기).
방법 b):
0 ℃에서 DMF 35 mL 중의 7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복실산 (실시예 21A) 2.92 g (10.9 mmol) 및 (R)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 2.17 g (10.9 mmol)의 용액에 EDC 2.51 g (13.1 mmol), HOBt 1.77 g (13.1 mmol) 및 트리에틸아민 5.47 mL (39.2 mmol)를 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 추가로 (R)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 434 mg (2.2 mmol) 및 EDC 418 mg (2.2 mmol)을 가하였다. 55 ℃에서 2시간 후에, 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 2 N 수산화나트륨 각각 200 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 각각 2 N 수산화나트륨 용액 100 mL로 15회 세척하였다. 수성 상을 모아서 에틸 아세테이트 250 mL로 역추출하였다. 유기 상을 모아서 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물에 메탄올 및 1 N 염산의 5:1 혼합물을 가한 후에, 다시 농축시키고 고 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 이소프로판올 및 에탄올의 10:1 혼합물 10 mL로부터 재결정화하여 표제 화합물 2.73 g (이론치의 60.5 ％)을 수득하였다.
실시예 103
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(메톡시)-3-피리디닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 2 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 30A) 100 mg (0.29 mmol) 및 PdCl2(dppf) 21 mg (0.03 mmol)의 혼합물에 4-메톡시-3-피리디닐보론산 98 mg (0.64 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 0.86 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 85 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 규조토로 여과하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 과량의 1 N 염산과 혼합하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 58 mg (이론치의 49 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.35 분.
MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 104
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 18A) 631 mg (1.43 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 545 mg (2.15 mmol), 아세트산칼륨 456 mg (4.65 mmol), PdCl2(dppf) 52 mg (0.07 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 30A) 500 mg (1.43 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 3.6 mL 및 또한 DMF 8 mL 중의 PdCl2(dppf) 52 mg (0.07 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 455 mg (이론치의 61 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.79 분.
MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 105
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(1-피페리디닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
DMF 4 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 30A) 300 mg (0.86 mmol) 및 PdCl2(dppf) 63 mg (0.09 mmol)의 혼합물에 3-(1-피페리디닐)페닐보론산 311 mg (1.29 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 3.44 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 규조토로 여과하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 164 mg (이론치의 41 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.72 분.
MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 106
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-피리디닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
DMF 4 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 30A) 100 mg (0.86 mmol) 및 PdCl2(dppf) 63 mg (0.09 mmol)의 혼합물에 3-피리딘보론산 70 mg (0.57 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 0.86 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 규조토로 여과하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 49 mg (이론치의 45 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.27 분.
MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 107
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(3-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 114) 63 mg (0.18 mmol), 메틸 이소시아네이트 40 mg (0.70 mmol) 및 트리에틸아민 0.12 mL (0.88 mmol)를 THF/DMF (1:1) 3 mL 중에서 밤새 40 ℃로 가열하였다. 추가의 메틸 이소시아네이트 40 mg (0.70 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 가하고, 혼합물을 밤새 50 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 가하고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 18 mg (이론치의 23 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.89 분.
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 108
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(3-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 114) 63 mg (0.18 mmol), 에틸 이소시아네이트 50 mg (0.70 mmol) 및 트리에틸아민 0.12 mL (0.88 mmol)를 THF/DMF (1:1) 3 mL 중에서 밤새 40 ℃로 가열하였다. 추가의 에틸 이소시아네이트 50 mg (0.70 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 가하고, 혼합물을 밤새 50 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 가하고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 15 mg (이론치의 18 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.01 분.
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 109
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-({[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐}-아미노)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(3-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 114) 50 mg (0.14 mmol), 이소프로필 이소시아네이트 47 mg (0.55 mmol) 및 트리에틸아민 0.12 mL (0.88 mmol)를 THF/DMF (1:1) 3 mL 중에서 밤새 40 ℃로 가열하였다. 추가의 이소프로필 이소시아네이트 47 mg (0.55 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 가하고, 혼합물을 밤새 50 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 가하고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 13 mg (이론치의 18 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.12 분.
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 110
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-({[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐}-아미노)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(3-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 114) 63 mg (0.14 mmol), tert-부틸 이소시아네이트 69 mg (0.70 mmol) 및 트리에틸아민 0.12 mL (0.88 mmol)를 THF/DMF (1:1) 3 mL 중에서 밤새 40 ℃로 가열하였다. 추가의 tert-부틸 이소시아네이트 69 mg (0.70 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 가하고, 혼합물을 밤새 50 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 가하고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 8 mg (이론치의 9 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.27 분.
MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 111
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(3-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 114) 73 mg (0.20 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 69 mg (0.61 mmol) 및 트리에틸아민 0.14 mL (1.01 mmol)를 THF/DMF (1:1) 3 mL 중에서 밤새 50 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 가하고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 16 mg (이론치의 14 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.97 분.
MS (ESIpos): m/z = 440 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 112
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{2-[(시클로부틸카르보닐)아미노]페닐}-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(2-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 132) 60 mg (0.15 mmol), 시클로부탄카르보닐 클로라이드 26 mg (0.22 mmol) 및 트리에틸아민 0.06 mL (0.44 mmol)를 실온의 THF/DMF (1:1) 2 mL 중에서 밤새 진탕하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 39 mg (이론치의 56 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.95 분.
MS (ESIpos): m/z = 444 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 113
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(5-피리미디닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 3 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 3A) 250 mg (0.72 mmol) 및 PdCl2(dppf) 52 mg (0.07 mmol)의 혼합물에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리미딘 177 mg (0.86 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 2.15 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 규조토로 여과하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화하고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 28 mg (이론치의 10 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.26 분.
MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 114
7-(3-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드
방법 a):
DMF 15 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 30A) 978 mg (2.80 mmol) 및 PdCl2(dppf) 205 mg (0.28 mmol)의 혼합물에 3-아미노페닐보론산 헤미술페이트 622 mg (1.68 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 11.2 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95 ℃로 가열하였다. 조 생성물을 규조토로 여과하고, DMF로 세척하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 1 N 수산화나트륨 용액 200 mL 및 에틸 아세테이트 200 mL와 혼합하였다. 상을 분리한 후에, 유기 상을 각각 1 N 수산화나트륨 용액 100 mL로 2회 더 세척하고, 이어서 포화 염화나트륨 용액 100 mL로 1회 더 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시킨 후에, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 회전 증발기 내에서 용매를 제거한 후에, 디클로로메탄을 가하고 다시 농축시키는 과정을 2회 반복하여 표제 화합물을 백색 발포체 형태로서 875 mg (이론치의 73 ％) 수득할 수 있었다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.46 분.
MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+.
방법 b):
DMF 8 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 30A) 660 mg (1.89 mmol) 및 PdCl2(dppf) 138 mg (0.19 mmol)의 혼합물에 비스[3-(디히드록시보라닐)아닐리늄]술페이트 419 mg (1.13 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 7.56 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95 ℃로 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 규조토로 여과하였다. 분취용 HPLC로 추가정제하였다. 감압 하에 생성물 분획으로부터 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 485 mg (이론치의 71 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.50 분.
MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+.
실시예 115
7-[3-(아세틸아미노)페닐]-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(3-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 114) 75 mg (0.16 mmol), 아세틸클로라이드 18 ㎕ (0.24 mmol) 및 트리에틸아민 68 ㎕ (0.49 mmol)를 실온의 THF 2 mL 중에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 51 mg (이론치의 72 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.04 분.
MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 116
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(시클로프로필카르보닐)아미노]페닐}-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(3-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 114) 75 mg (0.21 mmol), 시클로프로필카르보닐 클로라이드 28 ㎕ (0.31 mmol) 및 트리에틸아민 87 ㎕ (0.62 mmol)를 실온의 THF 2 mL 중에서 밤새 교반하였다. 물을 가한 후에, 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 55 mg (이론치의 57 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.07 분.
MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 117
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[(메톡시)아세틸]아미노}페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(3-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 114) 75 mg (0.21 mmol), 메톡시아세틸 클로라이드 21 ㎕ (0.31 mmol) 및 트리에틸아민 87 ㎕ (0.62 mmol)를 실온의 THF 2 mL 중에서 밤새 교반하였다. 물을 가한 후에, 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 56 mg (이론치의 55 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.07 분.
MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 118
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(시클로부틸카르보닐)아미노]페닐}-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(3-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 114) 75 mg (0.21 mmol), 시클로부탄카르보닐 클로라이드 37 mg (0.31 mmol) 및 트리에틸아민 87 ㎕ (0.62 mmol)를 실온의 THF 2 mL 중에서 밤새 교반하였다. 물을 가한 후에, 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 57 mg (이론치의 57 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.22 분.
MS (ESIpos): m/z = 444 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 119
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]페닐}-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(2-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 132) 60 mg (0.15 mmol), 시클로프로필카르보닐 클로라이드 20 ㎕ (0.31 mmol) 및 트리에틸아민 87 ㎕ (0.62 mmol)를 실온의 THF/DMF (1:1) 2 mL 중에서 밤새 교반하였다. 물을 가한 후에, 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 27 mg (이론치의 40 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.85 분.
MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 120
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-{[(메톡시)아세틸]아미노}페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(2-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 132) 60 mg (0.15 mmol), 메톡시아세틸 클로라이드 20 ㎕ (0.22 mmol) 및 트리에틸아민 61 ㎕ (0.44 mmol)를 실온의 THF/DMF (1:1) 2 mL 중에서 밤새 교반하였다. 물을 가한 후에, 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 29 mg (이론치의 40 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.84 분.
MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 121
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 4 mL 중의 N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 31A) 150 mg (0.43 mmol) 및 PdCl2(dppf) 35 mg (0.04 mmol)의 혼합물에 4-모르폴리노페닐보론산 107 mg (0.52 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 1.72 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95 ℃로 가열하였다. 조 생성물을 규조토로 여과하고, DMF로 세척하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 촉매를 완전히 제거하기 위해, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하면서 실리카겔을 통해 추가 여과하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 84 mg (이론치의 42 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.82 분.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+.
실시예 122
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[2-(히드록시메틸)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 3 mL 중의 N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 31A) 150 mg (0.43 mmol) 및 PdCl2(dppf) 35 mg (0.04 mmol)의 혼합물에 2-(히드록시메틸)페닐-보론산 78 mg (0.52 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 1.72 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95 ℃로 가열하였다. 조 생성물을 규조토로 여과하고, DMF로 세척한 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 촉매를 완전히 제거하기 위해, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하면서 실리카겔을 통해 추가 여과하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 81 mg (이론치의 46 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.87 분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.
실시예 123
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-피리디닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 4 mL 중의 N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 31A) 150 mg (0.43 mmol) 및 PdCl2(dppf) 35 mg (0.04 mmol)의 혼합물에 3-피리딘보론산 63 mg (0.57 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 1.72 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95 ℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 메탄올로 세척하고, 규조토로 여과하였다. 촉매를 완전히 제거하기 위해, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하면서 실리카겔을 통해 추가 여과하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 76 mg (이론치의 42 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.30 분.
MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 124
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(메톡시)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 4 mL 중의 N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 31A) 150 mg (0.43 mmol) 및 PdCl2(dppf) 35 mg (0.04 mmol)의 혼합물에 4-(메톡시)페닐보론산 78 mg (0.52 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 1.72 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95 ℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 메탄올로 세척하고, 규조토로 여과하였다. 촉매를 완전히 제거하기 위해, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하면서 실리카겔을 통해 추가 여과하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획에 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 27 mg (이론치의 15 ％)을 수득하였다.
분석 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 99)의 것과 일치하였다.
실시예 125
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(메톡시)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 3 mL 중의 N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 31A) 150 mg (0.43 mmol) 및 PdCl2(dppf) 35 mg (0.04 mmol)의 혼합물에 3-(메톡시)페닐보론산 78 mg (0.52 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 1.72 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95 ℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 메탄올로 세척하고, 규조토로 여과하였다. 촉매를 완전히 제거하기 위해, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하면서 실리카겔을 통해 추가 여과하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 23 mg (이론치의 13 ％)을 수득하였다.
분석 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 101)의 것과 일치하였다.
실시예 126
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[2-({(1-메틸에틸)아미노]카르보닐}-아미노)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(2-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 132) 75 mg (0.16 mmol), 이소프로필 이소시아네이트 65 ㎕ (0.66 mmol) 및 트리에틸아민 114 ㎕ (0.82 mmol)를 THF/DMF (1:1) 3 mL 중에서 48시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 가하고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 21 mg (이론치의 26 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.92 분.
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 127
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(2-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 132) 75 mg (0.16 mmol), 에틸 이소시아네이트 50 ㎕ (0.66 mmol) 및 트리에틸아민 110 ㎕ (0.82 mmol)를 촉매량의 DMAP와 함께 THF/DMF (1:1) 3 mL 중에서 48시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 가하고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 10 mg (이론치의 12 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.86 분.
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 128
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(2-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 132) 75 mg (0.16 mmol), 메틸 이소시아네이트 37 mg (0.66 mmol) 및 트리에틸아민 110 ㎕ (0.82 mmol)를 촉매량의 DMAP와 함께 THF/DMF (1:1) 3 mL 중에서 밤새 50 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 가하고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 29 mg (이론치의 35 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.72 분.
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 129
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{2-({[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐}-아미노)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7-(2-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 132) 75 mg (0.16 mmol), 1,1-디메틸에틸 이소시아네이트 65 mg (0.66 mmol) 및 트리에틸아민 110 ㎕ (0.82 mmol)를 촉매량의 DMAP와 함께 THF/DMF (1:1) 3 mL 중에서 밤새 50 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 가하고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 염산을 가하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 10 mg (이론치의 12 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.06 분.
MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 130
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[2-(메톡시)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[2-(메톡시)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 102) 600 mg (1.45 mmol)을 에틸 아세테이트 15 mL 중에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 용액으로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후에, 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 534 mg (이론치의 97.6 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.1 분.
MS (ESIpos): m/z 377 (M+H)+.
실시예 131
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[2-(히드록시메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 8A) 200 mg (0.45 mmol) 및 2-(히드록시메틸)페닐보론산 67.9 mg (0.45 mmol)을 DMF 2 mL에 가하였다. 2 M 탄산나트륨 용액 0.67 mL 및 PdCl2(dppf) 18.2 mg (0.02 mmol)을 가한 후에, 80 ℃로 가열하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 분취용 HPLC로 분리 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 및 디옥산 중 4 N 염화수소의 5:1 혼합물을 가한 후에 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 148 mg (이론치의 72 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.9 분.
MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 132
7-(2-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드
DMF 15 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 30A) 1.0 g (2.86 mmol) 및 PdCl2(dppf) 234 mg (0.29 mmol)의 혼합물에 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐아민 752 mg (3.44 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 11.45 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95 ℃로 가열하고, 규조토로 여과하였다. 이어서, 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100 mL 및 1 N 수산화나트륨 용액 100 mL 중에 용해시켰다. 유기 상을 각각 1 N 수산화나트륨 용액 100 mL로 2회 더 세척하고, 이어서 포화 염화나트륨 용액 100 mL로 1회 더 세척하였다. 유기 상을 모아서 황산마그네슘상에서 건조시킨 후에, 감압 하의 회전 증발기 내에서 용매를 제거하였다. 조 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 산성 이온 교환제 (도웩스 (등록상표) WX2-200)와 함께 약 30 분 동안 진탕하였다. 적재된 산성 이온 교환제를 각각 메탄올 30 mL로 3회 세척한 후에, DMF로 세척하였다. 계속해서, 메탄올, 디클로로메탄, 메탄올, 물, 메탄올, 디클로로메탄, 메탄올, THF 및 최종적으로 다시 메탄올로 세척하였다. 생성물을 메탄올/트리에틸아민 95:5로 용출하였다. 감압 하의 회전 증발기 내에서 용매를 제거하였다. 표제 화합물 601 mg (이론치의 48 ％)을 단리하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.51 분.
MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+.
실시예 133
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 18A) 244.0 mg (0.65 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 189.6 mg (0.75 mmol), 아세트산칼륨 158.8 mg (1.62 mmol), PdCl2(dppf) 18.2 mg (0.02 mmol), N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 22A) 200.0 mg (0.50 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 1.24 mL 및 또한 DMF 2.5 mL 중의 PdCl2(dppf) 18.2 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 76.8 mg (이론치의 30.1 ％)을 수득하였다.
분석 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 72)의 것과 일치하였다.
실시예 134
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(4-모르폴리닐)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 3-(4-모르폴리닐)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 17A) 143.3 mg (0.49 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 142.2 mg (0.56 mmol), 아세트산칼륨 119.1 mg (1.21 mmol), PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol), N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 22A) 150 mg (0.37 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 0.93 mL 및 또한 DMF 2.0 mL 중의 PdCl2(dppf) 13.7 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 67 mg (이론치의 37.1 ％)을 수득하였다.
분석 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 70)의 것과 일치하였다.
실시예 135
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페닐}-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조티엔-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 75) 50 mg (0.11 mmol)과 시클로프로필아민 12.9 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 17.6 mg (이론치의 31.1 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.95 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.36 분; m/z = 445 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 136
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}페닐)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조티엔-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 75) 50 mg (0.11 mmol)과 에틸메틸아민 13.3 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 20.1 mg (이론치의 36.8 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.00 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.40 분; m/z = 447 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 137
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일카르보닐)-페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조티엔-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 75) 50 mg (0.11 mmol)과 3-피롤린 15.6 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 20 mg (이론치의 35.9 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.00 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.40 분; m/z = 457 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 138
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[(3-메톡시프로필)아미노]카르보닐}-페닐)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조티엔-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 75) 50 mg (0.11 mmol)과 3-메톡시프로필아민 20.1 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 29.2 mg (이론치의 49.8 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.94 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.37 분; m/z = 477 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 139
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]카르보닐}페닐)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조티엔-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 75) 50 mg (0.11 mmol)과 (2-메톡시에틸)메틸아민 20.1 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 20.5 mg (이론치의 31.8 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.93 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.35 분; m/z = 477 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 140
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[(3-에톡시프로필)아미노]카르보닐}-페닐)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조티엔-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 75) 50 mg (0.11 mmol)과 3-에톡시프로필아민 20.1 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 23.4 mg (이론치의 37.1 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.07 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.46 분; m/z = 491 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 141
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-페닐}-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조티엔-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 75) 50 mg (0.11 mmol)과 N-메틸피페라진 22.6 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 4.2 mg (이론치의 6.6 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.62 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.94 분; m/z = 488 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 142
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(시클로부틸카르보닐)아미노]페닐}-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 F에 따라 7-(3-아미노-페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 21) 50 mg (0.12 mmol) 및 시클로부탄카르보닐 클로라이드 28.6 mg (0.24 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 38 mg (이론치의 61.3 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.22 분.
MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 143
N-[3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조티엔-7-일)-페닐]-5-이속사졸카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 F에 따라 7-(3-아미노-페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 21) 50 mg (0.12 mmol) 및 이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 31.8 mg (0.24 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 44.4 mg (이론치의 72.6 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.12 분.
MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 144
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]페닐}-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 F에 따라 7-(3-아미노-페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 21) 50 mg (0.12 mmol) 및 시클로펜틸카르보닐 클로라이드 32 mg (0.24 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 30.5 mg (이론치의 52.8 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.40 분.
MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 145
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(시클로헥실카르보닐)아미노]페닐}-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 F에 따라 7-(3-아미노-페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 21) 50 mg (0.12 mmol) 및 시클로헥실카르보닐 클로라이드 35.4 mg (0.24 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 9.8 mg (이론치의 16.2 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.51 분.
MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 146
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)아미노]-페닐}-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 F에 따라 7-(3-아미노-페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 21) 50 mg (0.12 mmol) 및 테트라히드로푸란-2-카르보닐 클로라이드 32.5 mg (0.24 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 40.9 mg (이론치의 68.1 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.99 분.
MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 147
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(이소부티릴아미노)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 F에 따라 7-(3-아미노-페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 21) 50 mg (0.12 mmol) 및 이소부티릴 클로라이드 25.7 mg (0.24 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 35.1 mg (이론치의 64.9 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.19 분.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 148
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(2-푸로일아미노)페닐]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 F에 따라 7-(3-아미노-페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 21) 50 mg (0.12 mmol) 및 푸란-2-카르보닐 클로라이드 31.5 mg (0.24 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 29.1 mg (이론치의 51.1 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.19 분.
MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 149
3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드
DMF 10 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 30A) 1104 mg (2.86 mmol) 및 3-카르복시페닐보론산 475 mg (2.86 mmol)의 혼합물에 2 M 탄산나트륨 수용액 4.3 mL 및 PdCl2(dppf) 116.9 mg (0.14 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 90 ℃로 가열한 후에, 규조토로 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제한 후에, 아세토니트릴 및 1 N 염산의 3:1 혼합물을 가하고, 농축시키고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 724 mg (이론치의 59.2 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.89 분.
MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 150
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[2-(히드록시메틸)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 1.5 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 30A) 150 mg (0.43 mmol) 및 2-(히드록시메틸)페닐보론산 65.3 mg (0.43 mmol)의 혼합물에 2 M 탄산나트륨 수용액 0.64 mL 및 PdCl2(dppf) 17.5 mg (0.02 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 90 ℃로 가열한 후에, 규조토로 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제한 후에, 아세토니트릴 및 1 N 염산의 3:1 혼합물을 가하고, 농축시키고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 13 mg (이론치의 7.1 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.87 분.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 151
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2,5-디메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 2 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 30A) 200 mg (0.52 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐보론산 94.4 mg (0.52 mmol)의 혼합물에 2 M 탄산나트륨 수용액 0.78 mL 및 PdCl2(dppf) 21.2 mg (0.03 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 70 ℃로 가열한 후에, 규조토로 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제한 후에, 메탄올 및 1 N 염산의 3:1 혼합물을 가하고, 농축시키고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 75 mg (이론치의 31.7 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.15 분.
MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 152
7-[2-(아미노메틸)페닐]-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 tert-부틸 2-브로모벤질카르바메이트 500 mg (1.75 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 512 mg (2.02 mmol), 아세트산칼륨 428.7 mg (4.37 mmol), PdCl2(dppf) 49.2 mg (0.07 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 30A) 518.4 mg (1.34 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 3.36 mL 및 또한 DMF 5 mL 중의 PdCl2(dppf) 49.2 mg (0.07 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시킨 조 생성물을 실온의 메탄올 및 디옥산 중의 4 M 염화수소의 1:1 혼합물 8 mL 중에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 수득한 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 및 1 N 염산의 3:1 혼합물을 가한 후에, 다시 농축시키고 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 245.5 mg (이론치의 44.5 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 3.55 분.
MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 153
3-(2-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드
DMF 8 mL 중의 N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (유리 염기: 실시예 31A) 1000 mg (2.59 mmol) 및 3-카르복시페닐보론산 430.2 mg (2.59 mmol)의 혼합물에 2 M 탄산나트륨 수용액 3.89 mL 및 PdCl2(dppf) 105.9 mg (0.13 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 70 ℃로 가열한 후에, 규조토로 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제한 후에, 메탄올 및 1 N 염산의 3:1 혼합물을 가하고, 농축시키고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 142.5 mg (이론치의 12 ％) 및 추가로 627.9 mg (순도 80 ％)을 수득하였다.
분광 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 149)의 것과 일치하였다.
실시예 154
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페닐}-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 149) 50 mg (0.12 mmol)과 시클로프로필아민 13.4 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 20 mg (이론치의 32.2 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.93 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.33 분; m/z = 429 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 155
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 149) 50 mg (0.12 mmol)과 메틸에틸아민 13.9 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 19.8 mg (이론치의 29.4 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.03 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.38 분; m/z = 431 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 156
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(부틸아미노)카르보닐]페닐}-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 149) 50 mg (0.12 mmol)과 n-부틸아민 17.1 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 15.2 mg (이론치의 26.2 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.21 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.49 분; m/z = 445 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 157
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(이소부틸아미노)카르보닐]페닐}-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 149) 50 mg (0.12 mmol)과 이소-부틸아민 17.1 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 15.2 mg (이론치의 26.9 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.18 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.49 분; m/z = 445 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 158
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(1-피페리디닐카르보닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 149) 50 mg (0.12 mmol)과 피페리딘 20.0 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 16.4 mg (이론치의 27.6 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.22 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.51 분; m/z = 457 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 159
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-카르보닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 149) 50 mg (0.12 mmol)과 N-(2-아미노에틸)-N,N-디메틸아민 20.7 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 17.4 mg (이론치의 24.8 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.64 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.93 분; m/z = 460 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 160
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[3-메톡시프로필아미노]카르보닐}-페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 149) 50 mg (0.12 mmol)과 3-메톡시프로필아민 20.9 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 22.7 mg (이론치의 36.4 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.93 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.36 분, m/z = 461 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 161
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-카르보닐}페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 149) 50 mg (0.12 mmol)과 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민 20.9 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 20.4 mg (이론치의 31.3 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.96 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.34 분; m/z = 461 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 162
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[(3-에톡시프로필)아미노]카르보닐}-페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 149) 50 mg (0.12 mmol)과 3-에톡시프로필아민 24.2 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 17.8 mg (이론치의 28.9 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.06 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.43 분; m/z = 475 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 163
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-페닐}-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 149) 50 mg (0.12 mmol)과 N-메틸피페라진 23.5 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 29.6 mg (이론치의 41.9 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.60 분.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.91 분; m/z = 472 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 164
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 153) 50 mg (0.12 mmol)과 메틸에틸아민 13.9 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 50.1 mg (이론치의 91.4 ％)을 수득하였다.
분광 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 155)의 것과 일치하였다.
실시예 165
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(부틸아미노)카르보닐]페닐}-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 153) 50 mg (0.12 mmol)과 n-부틸아민 17.1 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 49.4 mg (이론치의 87.5 ％)을 수득하였다.
분광 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 156)의 것과 일치하였다.
실시예 166
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(이소부틸아미노)카르보닐]페닐}-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 153) 50 mg (0.12 mmol)과 이소-부틸아민 17.1 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 40.3 mg (이론치의 71.4 ％)을 수득하였다.
분광 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 157)의 것과 일치하였다.
실시예 167
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(1-피페리디닐카르보닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 153) 50 mg (0.12 mmol)과 피페리딘 20.0 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 29.7 mg (이론치의 49.9 ％)을 수득하였다.
분광 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 158)의 것과 일치하였다.
실시예 168
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-카르보닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 153) 50 mg (0.12 mmol)과 N-(2-아미노에틸)-N,N-디메틸아민 20.7 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 42.5 mg (이론치의 64.5 ％)을 수득하였다.
분광 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 159)의 것과 일치하였다.
실시예 169
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[(3-메톡시프로필)아미노]카르보닐}-페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 153) 50 mg (0.12 mmol)과 3-메톡시프로필아민 20.9 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 29.8 mg (이론치의 44.5 ％)을 수득하였다.
분광 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 160)의 것과 일치하였다.
실시예 170
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-카르보닐}페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 153) 50 mg (0.12 mmol)과 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민 20.9 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 22.1 mg (이론치의 35.1 ％)을 수득하였다.
분광 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 161)의 것과 일치하였다.
실시예 171
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(3-{[(3-에톡시프로필)아미노]카르보닐}-페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 153) 50 mg (0.12 mmol)과 3-에톡시프로필아민 24.2 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 23.6 mg (이론치의 36.9 ％)을 수득하였다.
분광 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 162)의 것과 일치하였다.
실시예 172
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-페닐}-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
일반적인 방법 E에 따라 3-(2-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 153) 50 mg (0.12 mmol)과 N-메틸피페라진 23.5 mg (0.23 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 9.2 mg (이론치의 15.4 ％)을 수득하였다.
분광 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 163)의 것과 일치하였다.
실시예 173
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(1-피롤리디닐)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 1-(3-브로모페닐)피롤리딘 114.3 mg (0.51 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 148.1 mg (0.58 mmol), 아세트산칼륨 124.1 mg (1.26 mmol), PdCl2(dppf) 14.2 mg (0.02 mmol), N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 30A) 150 mg (0.39 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 0.97 mL 및 또한 DMF 2.0 mL 중의 PdCl2(dppf) 14.2 mg (0.02 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 95.6 mg (이론치의 54.4 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.85 분.
MS (ESIpos): m/z 416 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 174
7-[2-(아미노메틸)페닐]-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
일반적인 방법 D에 따라 tert-부틸 2-브로모벤질카르바메이트 500 mg (1.75 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 512 mg (2.02 mmol), 아세트산칼륨 428.7 mg (4.37 mmol), PdCl2(dppf) 49.2 mg (0.07 mmol), N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (유리 염기: 실시예 31A) 518.4 mg (1.34 mmol), 2 M 탄산나트륨 용액 3.36 mL 및 또한 DMF 5 mL 중의 PdCl2(dppf) 49.2 mg (0.07 mmol)을 반응시켰다. 고 진공 하에 건조시킨 조 생성물을 실온의 메탄올 및 디옥산 중의 4 M 염화수소의 1:1 혼합물 4 mL 중에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 수득한 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 및 1 N 염산의 3:1 혼합물을 가한 후에, 다시 농축시키고 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 121.6 mg (이론치의 22.4 ％)을 수득하였다.
분광 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 152)의 것과 일치하였다.
실시예 175
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[2-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-메틸)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
THF 및 DMF의 5:1 혼합물 1 mL 중의 7-[2-(아미노메틸)페닐]-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (실시예 152) 100 mg (0.22 mmol)의 용액에 트리에틸아민 62.2 ㎕ (0.45 mmol) 및 메틸 이소시아네이트 53 ㎕ (0.89 mmol)를 가하였다. 실온에서 18시간 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 및 1 N 염산의 3:1 혼합물을 가한 후에, 다시 농축시키고 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 75 mg (이론치의 66 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.78 분.
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 176
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[2-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-메틸)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
THF 및 DMF의 5:1 혼합물 0.7 mL 중의 7-[2-(아미노메틸)페닐]-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (실시예 174) 57.9 mg (0.13 mmol)의 용액에 트리에틸아민 36 ㎕ (0.26 mmol) 및 메틸 이소시아네이트 29.5 ㎕ (0.52 mmol)를 가하였다. 실온에서 18시간 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 및 1 N 염산의 3:1 혼합물을 가한 후에, 다시 농축시키고 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 49.2 mg (이론치의 81.2 ％)을 수득하였다.
분광 데이타는 거울상이성질체 화합물 (실시예 175)의 것과 일치하였다.
실시예 177
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]페닐}-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 F에 따라 7-(3-아미노-페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 114) 50 mg (0.14 mmol) 및 피발로일 클로라이드 33.4 mg (0.28 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 15.2 mg (이론치의 20.7 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.30 분.
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 178
N-[3-(2-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-벤조푸란-7-일)-페닐]-5-이속사졸카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 F에 따라 7-(3-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 114) 50 mg (0.14 mmol) 및 5-이속사졸카르보닐 클로라이드 36.4 mg (0.28 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 39.6 mg (이론치의 53.3 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.18 분.
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 179
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-{3-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]페닐}-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 F에 따라 7-(3-아미노-페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 114) 50 mg (0.14 mmol) 및 시클로펜틸카르보닐 클로라이드 36.7 mg (0.28 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 33.2 mg (이론치의 45.1 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.38 분.
MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 180
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-[3-(이소부티릴아미노)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 F에 따라 7-(3-아미노페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 114) 50 mg (0.14 mmol) 및 이소부티릴 클로라이드 29.5 mg (0.28 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 12.8 mg (이론치의 19.5 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.19 분.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 181
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-[3-(2-푸로일아미노)페닐]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
일반적인 방법 F에 따라 7-(3-아미노-페닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 114) 50 mg (0.14 mmol) 및 푸란-2-카르보닐 클로라이드 36.1 mg (0.28 mmol)을 반응시켰다. 표제 화합물 7.4 mg (이론치의 10.6 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.27 분.
MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 182
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 아세테이트
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 130) 95.9 mg (0.25 mmol)을 메탄올 2 mL 중에 용해시켰다. 아세트산 15.3 mg (0.25 mmol)을 가한 후에, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 114.9 mg (이론치의 99.7 ％)을 수득하였다.
실시예 183
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 토실레이트
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 130) 95.9 mg (0.25 mmol)을 메탄올 2 mL 중에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산 49.2 mg (0.25 mmol)을 가한 후에, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 143 mg (이론치의 99.4 ％)을 수득하였다.
실시예 184
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 푸마레이트
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 130) 95.9 mg (0.25 mmol)을 아세톤 1.5 mL 중에 용해시켰다. 고온의 이소프로판올 1 mL 중의 푸마르산 29.6 mg (0.25 mmol)을 가한 후에, 혼합물을 50 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 잔류물을 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 124.2 mg (이론치의 99 ％)을 수득하였다.
실시예 185
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 옥살레이트
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 130) 95.9 mg (0.25 mmol)을 아세톤 1.5 mL 중에 용해시켰다. 고온의 이소프로판올 1 mL 중의 옥살산 22.9 mg (0.25 mmol)을 가한 후에, 혼합물을 50 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 잔류물을 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 117.6 mg (이론치의 99 ％)을 수득하였다.
실시예 186
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-히드록시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드
-20 ℃로 냉각시킨 디클로로메탄 8 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 102) 200 mg (0.48 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 중의 1 M 보론 트리브로마이드 용액 2.42 mL를 적가하였다. 2시간 후에, 디에틸 에테르를 가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물을 가한 후에, 1 N 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기 상을 모아서 황산나트륨상에서 건조시켰다. 농축시키고 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 125.9 mg (이론치의 71.7 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.84 분.
MS (ESIpos): m/z = 363 (M+H)+.
실시예 187
(3R)-3-({[7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-일]카르보닐}아미노)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
-20 ℃로 냉각시킨 DMF 2.5 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 102) 250 mg (0.61 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60 ％ 현탁액) 60.5 mg (1.51 mmol)을 가하였다. 실온에서 30 분 후에, 다시 -20 ℃로 냉각시키고, 요오도메탄 33.9 ㎕ (0.54 mmol)를 가하였다. 실온에서 18시간 후에, 물을 가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 1 N 염산과 공증류시키고, 다시 농축시키고 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 206 mg (이론치의 79.7 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.19 분.
MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+.
실시예 188
(3R)-1-벤질-3-({[7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-일]카르보닐}아미노)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄-브로마이드
DMF 12.5 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 102) 500 mg (1.21 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 288 ㎕ (2.42 mmol) 및 탄산칼륨 502 mg (3.63 mmol)을 가하였다. 50 ℃에서 20시간 후에, 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 50 ％ 농도 브롬화수소산을 가한 후에, 다시 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켰다. 시클로헥산/아세톤으로부터 재결정화하여 표제 화합물 537 mg (이론치의 77 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.44 분.
MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)+.
실시예 189
(3R)-3-[{[7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
-20 ℃로 냉각시킨 DMF 2.5 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 102) 250 mg (0.61 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60 ％ 현탁액) 84.8 mg (2.12 mmol)을 가하였다. 실온에서 30 분 후에 다시 -20 ℃로 냉각시키고, 요오도메탄 94.2 ㎕ (1.51 mmol)를 가하였다. 실온에서 18시간 후에, 물을 가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 및 디옥산 중의 4 M 염화수소의 1:1 혼합물과 함께 공증류하고, 다시 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 58 mg (이론치의 21.7 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.17 분.
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+.
실시예 190
7-(2-메톡시페닐)-N-[(3R)-1-옥시도-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드
0 ℃로 냉각시킨 메탄올 2 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(2-메톡시페닐)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 (실시예 130) 110 mg (0.29 mmol)의 용액에 30 ％ 농도의 과산화수소 35.8 ㎕ (0.35 mmol)를 가하였다. 실온에서 18시간 후에, 추가로 30 ％ 농도의 과산화수소 35.8 ㎕ (0.35 mmol)를 가하였다. 실온에서 추가로 18시간 후에, 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 111.5 mg (이론치의 97.2 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.18 분.
MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+.
실시예 191
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[3-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1-벤조 티오펜-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
메탄올 및 아세트산의 6:1 혼합물 1.0 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3-포르밀페닐)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 33A) 80 mg (0.17 mmol)의 용액에 모르폴린 290 mg (3.32 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 31 mg (0.50 mmol)을 연속하여 가하였다. 80 ℃에서 18시간 후에, 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 메탄올 및 1 N 염산의 5:1 혼합물을 가하고, 다시 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 47 mg (이론치의 49.8 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.64 분.
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+ (유리 염기).
실시예 192
7-(5-아세틸-2-티에닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF 2 mL 중의 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 30A) 150 mg (0.39 mmol) 및 5-아세틸-2-티에닐보론산 66.1 mg (0.39 mmol)의 혼합물에 2 M 탄산나트륨 수용액 0.58 mL 및 PdCl2(dppf) 15.9 mg (0.02 mmol)을 수득하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 18시간 동안 가열한 후에, 규조토로 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제한 후에, 메탄올 및 1 N 염산의 1:1 혼합물을 가하고, 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 83.6 mg (이론치의 49.9 ％)을 수득하였다.
HPLC (방법 1): Rt = 3.99 분.
MS (ESIpos): m/z = 495 (M+H)+ (유리 염기).

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 임의로 질소 원자를 통해 C1-C4-알킬, 벤질 및 옥시로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
    R2는 수소 또는 C1-C6-알킬이며,
    R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고,
    R4는 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬아미노, 포르밀, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬술포닐아미노, C3-C8-시클로알킬카르보닐아미노, C3-C6-시클로알킬아미노카르보닐, 피롤릴, C1-C6-알킬아미노카르보닐아미노, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 히드록실, 페닐 또는 헤테로시클릴이며,
    여기서, C1-C6-알킬은 임의로 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐아미노, C1-C6-알킬아미노카르복실, 헤테로시클릴 또는 아릴로 치환될 수 있고, C1-C6-알킬아미노카르보닐은 임의로 C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬아미노로 치환될 수 있고, C1-C6-알킬카르보닐아미노는 임의로 C1-C6-알콕시로 치환될 수 있고, 헤테로시클릴은 임의로 옥소로 치환될 수 있고,
    A는 산소 또는 황이며,
    고리 B는 각각 임의로 할로겐, 시아노, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 벤조 또는 피리도이고,
    E는 C≡C, 또는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환될 수 있는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
    R2가 수소 또는 C1-C4-알킬이며,
    R3이 수소, 플루오르, 염소, 브롬 또는 C1-C4-알킬이고,
    R4가 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 시아노, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1 -C4-알킬아미노, 포르밀, 히드록시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, C1 -C4-알킬티오, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬술포닐아미노, C3-C6-시클로알킬카르보닐아미노, C3-C6-시클로알킬아미노카르보닐, 피롤릴, C1-C4-알킬아미노카르보닐아미노, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 히드록실, 페닐 또는 헤테로시클릴이며,
    여기서, C1-C4-알킬은 임의로 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐아미노, C1-C4-알킬아미노카르복실, 헤테로시클릴 또는 아릴로 치환될 수 있고, C1-C4-알킬아미노카르보닐은 임의로 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬아미노로 치환될 수 있고, C1-C4-알킬카르보닐아미노는 임의로 C1-C4-알콕시로 치환될 수 있고, 헤테로시클릴은 임의로 옥소로 치환될 수 있으며,
    A가 산소 또는 황이고,
    고리 B가 각각 임의로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 C1-C4-알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 벤조 또는 피리도이며,
    E가 C≡C, 또는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환될 수 있는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인,
    화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
    R2 및 R3이 수소이며,
    R4가 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 시아노, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1 -C4-알킬아미노, 포르밀, 히드록시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, C1 -C6-알킬티오, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬술포닐아미노, C3-C6-시클로알킬카르보닐아미노, C3-C6-시클로알킬아미노카르보닐, 피롤릴, C1-C4-알킬아미노카르보닐아미노, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 히드록실, 페닐 또는 헤테로시클릴이고,
    여기서, C1-C4-알킬은 임의로 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐아미노, C1-C4-알킬아미노카르복실, 헤테로시클릴 또는 아릴로 치환될 수 있고, C1-C4-알킬아미노카르보닐은 임의로 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬아미노로 치환될 수 있고, C1-C4-알킬카르보닐아미노는 임의로 C1-C4-알콕시로 치환될 수 있고, 헤테로시클릴은 임의로 옥소로 치환될 수 있으며,
    A가 산소이고,
    고리 B가 각각 임의로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 C1-C4-알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 벤조 또는 피리도이며,
    E가 C≡C, 또는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환될 수 있는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인,
    화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
    R2가 수소 또는 C1-C6-알킬이며,
    R3이 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고,
    R4가 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬아미노, 포르밀, 히드록시카르보닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬술포닐아미노, C3-C8-시클로알킬카르보닐아미노, 피롤릴, C1-C6 -알킬아미노카르보닐아미노, 헤테로시클릴카르보닐, 페닐 또는 헤테로시클릴이며,
    여기서, C1-C6-알킬은 임의로 히드록실, 아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐아미노, C1-C6-알킬아미노카르복실, 헤테로시클릴 또는 아릴로 치환될 수 있고, C1 -C6-알킬카르보닐아미노는 임의로 C1-C6-알콕시로 치환될 수 있고, 헤테로시클릴은 임의로 옥소로 치환될 수 있고,
    A가 산소 또는 황이며,
    고리 B가 각각 임의로 할로겐, 시아노, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 벤조 또는 피리도이고,
    E가 C≡C, 또는 임의로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-알킬로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인,
    화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
    R2가 수소 또는 C1-C6-알킬이며,
    R3이 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고,
    R4가 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 알킬은 임의로 히드록실 라디칼로 치환되고,
    A가 산소 또는 황이며,
    고리 B가 각각 임의로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 벤조 또는 피리도이고,
    E가 C≡C, 또는 임의로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인,
    화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물.
    <화학식 Ia>
    식 중,
    R1은 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이며,
    R4는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬은 임의로 히드록실 라디칼로 치환되며,
    RB는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물, 또는 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물.
    <화학식 Ib>
    식 중,
    R1은 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이며,
    R4는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬은 임의로 히드록실 라디칼로 치환되며,
    RB는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시이다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일이고,
    R2 및 R3이 수소이며,
    R4가 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 트리플루오로메톡시, 히드록시메틸, 메톡시 또는 6원 헤테로시클릴이고,
    RB가 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 C1-C4-알킬인,
    화합물, 또는 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물, 또는 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물.
    <화학식 Ic>
    식 중,
    E는 페닐렌이고,
    R4는 C1-C6-알콕시, 아미노메틸, 히드록시카르보닐, C3-C8 -시클로알킬카르보닐아미노, 화학식 의 기 또는 임의로 옥소로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클릴이며,
    R5는 C1-C6-알킬이고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    A는 황 또는 산소이다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    E가 페닐렌이고,
    R4가 C1-C4-알콕시, 아미노메틸, 히드록시카르보닐, C3-C6 -시클로알킬카르보닐아미노, 화학식 의 기 또는 임의로 옥소로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클릴이며,
    R5가 C1-C4-알킬이고,
    n이 0, 1 또는 2이며,
    A가 황 또는 산소인,
    화학식 Ic의 화합물, 또는 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물.
  12. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하고,
    적절한 경우,
    [A] 생성된 화합물 I을 적절한 알킬화제로 퀴누클리딘 질소 원자 상에서 알킬화시키거나, 또는
    [B] 생성된 화합물 I을 적합한 산화제로 퀴누클리딘 질소 원자 상에서 산화시키고,
    생성된 화합물 I을 적절한 경우 적절한 (i) 용매 및(또는) (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    X1-E-R4
    <화학식 III>
    식 중,
    R4는 제1항에 기재된 의미를 갖고,
    X1은 E가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인 경우에는 -B(OH)2 또는 이고, E가 -C≡C-인 경우에는 수소이며,
    R1, R2, R3, A 및 고리 B는 제1항에 기재된 의미를 갖고,
    X2는 트리플레이트 또는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
  13. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하고,
    생성된 화학식 I의 화합물을 적절한 경우 적절한 (i) 용매 및(또는) (ii) 염기 또는 산을 사용하여 이 화합물의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    X1-E-R4
    <화학식 III>
    식 중,
    R4는 제1항에 기재된 의미를 갖고,
    X1은 E가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인 경우에는 -B(OH)2 또는 이고, E가 -C≡C-인 경우에는 수소이며,
    R1, R2, R3, A 및 고리 B는 제1항에 기재된 의미를 갖고,
    X2는 트리플레이트 또는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
  14. 질병의 치료 및(또는) 예방을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는, 본질적으로 무독성인 담체 또는 부형제를 포함하는 의약.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 인지력, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력 향상을 위한 조성물 제조에서의 용도.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 인지력, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력 손상의 치료 및(또는) 예방을 위한 의약 제조에서의 용도.
  18. 제15항에 있어서, 인지력, 집중력, 학습력 및(또는) 기억력 손상의 치료 및(또는) 예방을 위한 의약.
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