UA78524C2 - A process for preparation of carbapenem compounds - Google Patents
A process for preparation of carbapenem compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA78524C2 UA78524C2 UA20040403037A UA20040403037A UA78524C2 UA 78524 C2 UA78524 C2 UA 78524C2 UA 20040403037 A UA20040403037 A UA 20040403037A UA 20040403037 A UA20040403037 A UA 20040403037A UA 78524 C2 UA78524 C2 UA 78524C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- water
- solid
- compound
- formula
- propanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 50
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title abstract description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 79
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 52
- 238000005406 washing Methods 0.000 abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 24
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 101100206695 Rattus norvegicus Thoc6 gene Proteins 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 carboxyphenyl Chemical group 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- PLQZQEVQLGHUET-NUBCRITNSA-N C1C=CN2[C@H]1CC2=O.[Na] Chemical compound C1C=CN2[C@H]1CC2=O.[Na] PLQZQEVQLGHUET-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003986 SicO Inorganic materials 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
бапенему формули ІІ, що містить залишковий ор- містить фармацевтично прийнятні рівні залишко- ганічний розчинник; і вих органічних розчинників. р) випарювання залишкового органічного розчин- 13. Спосіб за пунктом 12, в якому органічний роз- ника з промитої твердої речовини карбапенему чинник вибраний з групи, яка складається з мета- формули ІІ з використанням вакууму і/або інертно- нолу, етанолу, 1-пропанолу і 2-пропанолу або їх го газу при температурі від приблизно -157С до суміші; метилацетат містить від приблизно 2905 до приблизно 207"С з одержанням карбапенемової приблизно 495 (мас./о6.) води; вміст води в твер- твердої речовини формули ІІ, що містить фарма- дих речовинах карбапенемів в ході зниження за- цевтично прийнятні рівні залишкового органічного лишкового органічного розчинника підтримують в розчинника. інтервалі від приблизно 1395 до приблизно 25905. 8. Спосіб за пунктом 7, в якому органічний розчин- 14. Спосіб за п. 7 зниження рівнів органічних роз- ник вибирають з групи, яка складається з метано- чинників в твердій речовині карбапенему монона- лу, етанолу, 1-пропанолу і 2-пропанолу або їх су- трієвої солі (48,55,65,88,2 5,4 5)-3-(2-Ї(3- міші; органічний розчинник, що містить воду, є карбоксифеніл)аміно|карбоніл|-піролідин-4-ілігіо|- метилацетатом, що містить від приблизно 295 до 4-метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1- приблизно 495 (мас./об.) води; і вміст води в кар- азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти, бапенемовій сполуці в ході зниження рівня залиш- що має форму С і представленою формулою Іа: кового органічного розчинника зберігається на он о ек рівні від приблизно 1395 до приблизно 25965. нон сн» СХ 9. Спосіб за пунктом 7, в якому стадію випарюван- н.е : М дОЗбо ня проводять у вакуумі при температурі нижче з /- | 2 Ма приблизно 0"С; використовуючи потік інертного о М мон й газу при температурі нижче приблизно 02С; або у со; но ма" вакуумі з потоком інертного газу при температурі й й нижче приблизно 02С. яка характеризується в твердому стані картиною 10. Спосіб за пунктом 9, в якому використовують порошкової дифракції рентгенівських променів, що потік інертного газу, потік інертного газу представ- має наступні а-відстані 18,29, 12,94, 11,25, 8,28, лений газоподібним азотом, і витрата потоку інер- 7,50, 6,46, 6.08, 5.11, 4.78, 4,63, 445, жег, 402, тного газу знаходиться в межах від приблизно 0,3 3,67, 3,41, 3,20, 2,86, і 2,75 ангстрем, й до приблизно 30 СЛНГ (стандартних -літ- що включає випарювання залишкового органічно- рів/годину)/грам проби сполуки формули І. го розчинника з використанням вакууму і гідрато- 11. Спосіб за пунктом 10, в якому потік інертного ваного потоку азоту при витраті азоту в інтервалі газу, що використовують для зниження залишко- від приблизно 0,3 до приблизно 30 СлЛНГ (станда- вого вмісту розчинника, гідратують так, щоб вміст ртних літрів/годинууграм проби сполуки і при тем- води в твердій речовині зберігався на рівні від пературі приблизно 10 С або нижче, з одержанням приблизно 1395 до приблизно 25905 в ході зниження твердої речовини карбапенему формули Ма, що вмісту залишкового органічного розчинника. містить фармацевтично прийнятні рівні залишко- 12. Спосіб за п. 7 зниження рівнів органічних роз- вих органічних розчинників. - чинників в твердій речовині карбапенему монона- 15. Спосіб за пунктом 14, в якому залишковий ор- трієвої солі (48,55,65,88,25,25)-3-((2-І((3- ганічний розчинник вибирають з групи, яка склада- карбоксифеніл) аміно|карбоніл|-піролідин-4-ілІгіо|- ється з метанолу, етанолу, 1-пропанолу, 2- 4-метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1- пропанолу, метилацетату, ацетонітрилу, тетрагід- азабіцикло(|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти, рофурану і ацетону або їх суміші; вміст води в представленої формулою Па: карбапенемовій сполуці в ході зниження рівня залишкового органічного розчинника зберігається
ОН, но сн о; Сх в межах від приблизно 1395 до приблизно 25905. - з Й 16. Спосіб одержання кристалогідрату форми С не ї -сИ со, Да сполуки формули Іа:
М.Й м-н он о о со; но ма" ноно ібн» Сх н " не Е яри со; Да що включає стадії: / 5 а) промивання твердої речовини карбапенему 9 М мон Н формули Па, що містить органічний розчинник, со, ня ма" метилацетатом, що містить 195 - 595 (мабс./об.) , ? води, з одержанням промитої твердої речовини яка характеризується в твердому стані картиною карбапенему формули Іа, що містить залишковий порошкової дифракції рентгенівських променів, що органічний розчинник; і має наступні а- відстані 18,29, 12,94, 11,25, 8,28, р) випарювання залишкового органічного розчин- 7,50, 6,46, 6,08, 5.11, 4,78, 4,63, 445, 422, МО2, ника в промитій твердій речовині карбапенему 3,67, 3,41, 3,20, 2,86 і 2,75 ангстрем, формули Іа у вакуумі з використанням гідратова- що включає промивання кристалічного карбапе- ного потоку азоту при витраті азоту в інтервалі від нему форми А, яка характеризується в твердому приблизно 0,3 до приблизно 30 СЛНГ (стандарт- стані картиною порошкової дифракції рентгенівсь- них літрів/годину)грам проби сполуки і при темпе- ких променів, що має наступні а-відстані 18,44, ратурі приблизно 107"С або нижче, з одержанням 13,09, 8,43, 7,58, 6,48, 6,16, 5,55, 5,14, 4,81, 4,50, твердої речовини карбапенему формули Па, що
4,26, 4,11, 4,02, 3,35, 3,69, 3,41, 3,35, 3,03, 3,25, інертного газу при температурі від приблизно 207 3,1212,87 ангстрем, або нижче з одержанням твердої речовини карба- або форми В, яка характеризується в твердому пенему формули І що містить фармацевтично стані картиною порошкової дифракції рентгенівсь- прийнятні рівні органічних розчинників, причому ких променів, що має наступні а-відстані 18,48, вказаний потік інертного газу гідратують таким 13,02, 11,27, 8,50, 7,51, 6,51, 6,13, 5,82, 5,13, 4,78, чином, щоб одержати вміст води в твердій речо- 4,67, 4,50, 4,24, 4,06, 3,85, 3,69, 3,63, 3,41, 3,36, вині на рівні від приблизно 1395 до приблизно 25905. 3,31, 3,22, 3,11, 2,98, 2,87 і 2,77 ангстрем, органіч- 19. Спосіб за пунктом 18, в якому органічний роз- ним розчинником, вибраним з метилацетату, аце- чинник вибирають з групи, яка складається з ме- тону або їх суміші, що містять воду, і виділення танолу, етанолу, 1-пропанолу, 2-пропанолу, мети- кристалогідрату форми С з твердої речовини кар- лацетату, етилацетату, ізопропілацетату, ацетону бапенему формули Па. і метилетилкетону або їх суміші; і безводний орга- 17. Спосіб за пунктом 16, в якому кристалічна спо- нічний розчинник вибирають з групи, яка склада- лука є формою В, а органічним розчинником, що ється з метанолу, етанолу, 1-пропанолу, 2- використовуються для промивання твердої речо- пропанолу, метилацетату і ацетону або їх суміші, вини карбапенему, форми В, є метилацетат, що а гідратований інертний газ є азотом. містить від 295 до приблизно 495 води. 20. Кристалогідрат мононатрієвої солі 18. Спосіб за п. 1 зниження рівнів органічних роз- (48,55,65,8Н,2 5,4 5)-3-(2-Ї(3- чинників в твердій речовині карбапенему формули карбоксифеніл)аміно|карбоніл|-піролідин-4-ілігіо|-
І: 4-метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1- он сн (в) азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти нн з | в форми С, представлений формулою Іа: не Ї м? он (в й З | | нн сн, ра М М. ве т - (в) но" не Ї в М со, а сон А- Й мон або її солей, де Кі: і Е2 є однаковими або різними і о со; но ма" вибираються з Н, алкілу, арилу і гетероарилу, о й з причому вказані алкіл, арил і гетероарил необов'- який характеризується в твердому стані картиною язково заміщені, що включає стадії: порошкової дифракції рентгенівських променів, що а) промивання твердої речовини карбапенему, що має наступні а-відстані 18,29, 12,94, 11,25, 8,28, містить органічний розчинник, безводним органіч- 7,50, 6,46, 6,08, 511, 4,78, 4,63, 4,45, 4,22, 4,02, ним розчинником з одержанням промитої твердої 3,67, 3,41, 3,20, 2,86 і 2,75 ангстрем. речовини карбапенему, що містить залишкові ор- 21. Кристалогідрат за пунктом 20, що має картину ганічні розчинники; і порошкової дифракції рентгенівських променів, р) випарювання залишкових органічних розчинни- відповідну Фіг.5, форма С. ків з промитої твердої речовини карбапенему з використанням вакууму і потоку гідратованого
Карбапенеми являють собою велику групу ан- 1998-2002. Вміст даних розчинників повинен бути тибіотиків, придатних для лікування інфекційних знижений до рівнів, які прийнятні для фармацев- захворювань, включаючи викликані грампозитив- тичного використання. Фармацевтично прийнятний ними і грамнегативними аеробними і анаеробними рівень залежить від розчинника і максимальної бактеріями. У (патенті США Мо 5478820 Венв, пе- добової дози, яку вводять. Норми, які прийняті, реданого 7епеса ца. повідомляється про карба- представлені Іптїептайопаї! Соп'іегепсе оп пенемові сполуки, їх солі і складні ефіри, що гідро- Наптопізайоп (СН). Що стосується органічних лізуються, загальної формули: розчинників, які повинні використовуватися при я до фармацевтичних процесах, і доз, що звичайно -- ВЕ о тд використовуються при лікуванні бактерійної інфек- яп, ож ХХ ції, фармацевтично прийнятна межа повинна бути
Ї й дн М. сон рівною приблизно 295. Зниження вмісту органічних 5 т. Кн Із розчинників до фармацевтично прийнятних рівнів
Сон іноді може бути виконано нагріванням сполуки у придатні як антибіотики, а також спосіб їх оде- вакуумі або в потоку інертного газу. Однак спосіб ржання. нагрівання може приводити до значного руйнуван-
Звичайно, органічні розчинники, які використо- ня цих термічно нестабільних сполук. вують при кристалізації карбапенемових сполук, У цьому випадку карбапенемові тверді речо- важко видалити з кінцевого продукту через обме- вини, виділені шляхом кристалізації з вод- жену стабільність даних сполук. Див. (Таксиспі, У. но/спиртових сумішей, стають аморфними, коли ег аі., Спет. Рпапт. Ви). Мої. 41, Мо. 11, 1993, рр. вміст у воді твердої речовини знижується нижче певного рівня. Органічний розчинник, що залиша- контактування з 2-пропанолом, що містить 1590 ється в твердій речовині, коли вона стає аморф- води. ною, нелегко видалити, і вона залишається на рів- Фіг.5 представляє картину порошкової дифра- ні вище за фармацевтично прийнятний рівень. кції рентгенівських променів для кристалічної фо-
Даний винахід відноситься до способу зниження рми С сполуки Па, одержаної внаслідок промиван- рівнів органічних розчинників в кристалічних кар- ня твердої речовини, що місгить кристалічну бапенемових твердих речовинах, при одночасно- форму В сполуки Па, метил ацетатом, що містить му зведенні до мінімуму руйнування термічно не- 295 (мас/об.) води. стабільного антибіотика з одержанням продукту, Фіг.б представляє спектр ЯМР в твердому який прийнятний для фармацевтичного викорис- стані для кристалічної форми С сполуки Па, одер- тання. жаної внаслідок промивання твердої речовини, що
Спосіб зниження рівнів органічних розчинників містить кристалічну форму В сполуки Па, метила- в термічно нестабільних кристалічних карбапене- цетагом, що містить 295 (мас/об.) води. мових речовинах до фармацевтично прийнятних В одному з втілень даного винаходу розкритий рівнів, що полягає в промиванні карбапенемової спосіб зниження рівнів органічних розчинників в твердої речовини формули І: твердій речовині карбапенему формули І: он Н СН; о о Н СН, о «ро- ние ер оо і 5 : п й, п м М. п 0 н (в) У н
І СОН Он 1 1 яка містить органічний розчинник, за допомо- або її солях, де Кі і К2 є однаковими або різ- гою органічного розчинника, що містить воду, з ними і вибираються з Н, алкілу, арилу і гетероари- одержанням промитої карбапенемової твердої лу, причому вказані алкіл, арил і гетероарил не- речовини, яка містить залишковий органічний роз- обов'язково заміщені, що включає стадії: чинник, і випаровування залишкового органічного а) промивання твердої речовини карбапенему, розчинника в промитій карбапенемовій твердій що містить органічний розчинник, органічним роз- речовині, використовуючи вакуум і/або інертний чинником, що містить воду, з одержанням проми- газ при низькій температурі, з одержанням карба- тої твердої речовини карбапенему, що містить пенемової твердої речовини формули І або її солі, залишковий розчинник; і що містять фармацевтично прийнятні рівні органі- р) випаровування залишкового органічного ро- чних розчинників, де вміст води в карбапенемових зчинника з промитої твердої речовини карбапене- твердих речовинах з поправкою на органічний ро- му з використанням вакууму і/або інертного газу зчинник зберігається на рівні приблизно від 1390 при низькій температурі з одержанням сполуки до приблизно 2595 в ході процесу, причому Кі і К2 формули І, що містить фармацевтично прийнятні є однаковими або різними і вибираються з Н, алкі- рівні органічних розчинників. лу, арилу і гетероарилу, а вказані алкіл, арил і ге- У підваріанті здійснення даного винаходу роз- тероарил є необов'язково заміщеними. критий спосіб, при якому Кі, і Ко мають такі зна-
Другий аспект даного винаходу відноситься до чення, які дають сполуку формули ЇЇ: кристалічної форми, форми С, що одержується за Но. і а тка даним способом. Рівні залишкових органічних роз- нн сть в чинників легше знизити в твердих речовинах, що НЕ Ей й ак ше й ох містять дану кристалічну форму, зводячи тим са- ЩЕ З м-я Н мим до мінімуму руйнування, яке викликається при Є | ту здійсненні цього способу. Описаний також спосіб Ї Со н х одержання вказаної кристалічної форми. Цей і інші аспекти даного винаходу стають ясними при все- бічному розгляді опису загалом. : її
Даний винахід описаний в зв'язку з наступними де Х" вибирають з Ма", К" і Ці». малюнками, з яких: Використаний тут термін «алкіл» означає мо-
Фіг.1 представляє картину порошкової дифра- новалентний алкановий (вуглеводневий) лінійний, кції рентгенівських променів для кристалічної фо- розгалужений або циклічний замісник, що включає рми А сполуки Па, кристалізованої з суміші води, від 1 до 15 атомів вуглецю, якщо не вказано інак- метанолу і 1-пропанолу. ше. Переважні лінійні або розгалужені алкільні
Фіг2 представляє спектр ЯМР в твердому групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, стані для кристалічної форми А сполуки Па, крис- бутил і т-бутил. Переважні циклоалкільні групи талізованої з суміші води, метанолу і 1-пропанолу. включають циклопропіл, циклфпентил і циклогек-
Фіг.3 представляє картину порошкової дифра- сил. Алкіл також включає алкільну групу, заміщену кції рентгенівських променів для кристалічної фо- циклоалкільною групою, такою як циклопропілме- рми В сполуки Па, після контактування з 2- тил. пропанолом, що містить 1595 води. Алкіл також включає лінійну або розгалужену
Фіг4 представляє спектр ЯМР в твердому алкільну групу, яка містить циклоалкіленову час- стані для кристалічної форми В сполуки Па після тину або уривається нею. Приклади включають наступне:
Тв | тат, ізопропілацетат, ацетон, метилетилкетон і нон Кона оо ж-(онау СТ сю тому подібне, прості ефіри, такі як тетрагідрофу- й КК | ран і діоксан, аміди, такі як диметилформамід і де:хіу «відбдо 10;іміл «відо до 9. диметилацетамід, і нітрили, такі як ацетонітри і і
Коли присутній заміщений алкіл, він відносить- пропіонітрил, або їх суміш. Звичайно органічними ся до лінійної, розгалуженої або циклічної алкіль- розчинниками є ті, які використовуються при крис- ної групи, якій дане визначення вище, заміщеної 1- талізації карбапенему або при промиванні продук-
З групами, яким дане визначення відносно кожного ту для видалення домішок. Переважними розчин- варіанту. никами є метанол, етанол, 1-пропанол і 2-
До арилів відносяться ароматичні кільця, на- пропанол або їх суміш, причому найбільш перева- приклад, феніл, заміщений феніл і подібні групи, а жними є метанол, 1-пропанол і 2-пропанол. також кільця, які є конденсованими, наприклад, Для цілей даного винаходу органічні розчин- нафтил і тому подібне. Арил, таким чином, міс- ники, що містять воду, які придатні для промиван- тить, щонайменше, один цикл, що має, щонайме- ня твердої речовини карбапенемів і дають можли- нше, 6 атомів, причому присутні до двох таких кі- вість зниження вмісту розчинника при низькій лець, що містять до 10 атомів, з подвійними температурі, включають леткі, негідроксильні роз- зв'язками, що перемежаються (резонуючими) між чинники, такі як метилацетат, ацетонітрил, тетра- сусідніми атомами вуглецю. Переважними ариль- гідрофуран і ацетон, або їх суміш, що містить 1-595 ними групами є феніл і нафтил. Арильні групи мо- (мас./о0б.) води. Переважним є метилацетат, що жуть бути також заміщені, як зазначено нижче. містить від приблизно 2 до приблизно 495
Переважні заміщені арили включають феніл і наф- (мас./об.) води. Сполука формули ІЇ утворює крис- тил, заміщені від однієї до трьох групами. талогідрат при промиванні даними розчинниками,
Термін «гетероарил» відноситься до моноцик- що містять воду. лічпої ароматичної вуглеводневої групи, що мас Для цілей даного винаходу залишковими ор- від 5 до 6 атомів в кільці, або біциклічної аромати- ганічними розчинниками с органічні розчинники, які чної групи, що має від 8 до 10 атомів, що містить, залишаються в твердій речовині карбапенему піс- щонайменше, один гетероатом, О, 5 або М, в якій ля стадії промивання, такі як С1-С5 спирти (напри- місцем приєднання є атом вуглецю або азоту, і в клад, метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол і якій один додатковий атом вуглецю с необов'язко- тому подібне), Сз-Св складні ефіри або кетони (на- во заміщеним гетероатомом, вибраним з О або 5, і приклад, метилацетат, етилацетат, ізопропілаце- в якій від 1 до З додаткових атомів вуглецю необо- тат, ацетон, метилетилкетон і тому подібне), прос- в'язково замінені гетероатомами азоту. Гетероа- ті ефіри (наприклад, тетрагідрофуран і діоксан), рильна група необов'язково заміщена групами аміди (наприклад, диметилформамід і диметила- числом до трьох. цетамід) і нітрили (наприклад, ацетонітрил і пропі-
Гетероарил включає ароматичні і частково онітрил) або їх суміш. ароматичні групи, які містять один гетероатом або Для цілей даного винаходу термін органічний більше. Прикладами цього типу є тіофен, пурин, розчинник або органічні розчинники відноситься до імідазопіридин, піридин, оксазол, тіазол, оксазин, одного або більше з органічних розчинників. піразол, тетразол, імідазол, піридин, піримідин, Термін «гідрат» використовують в звичайному піразин і триазин. Прикладами частково аромати- значенні для визначення сполук даного винаходу, чних груп є тетрагідроімідазо(4,5-с|Іпіридин, фталі- пов'язаних з водою. Для цілей даного винаходу дил і сахариніл, яким дане визначення нижче. зниження вмісту залишкового органічного розчин-
Заміщений алкіл, арил і гетероарил і заміщені ника проводиться так, що вміст води в карбапене- частини аралкілу, аралкокси, гетероаралкіл, гете- мовій сполуці з поправкою на органічні розчинники роаралкокси і подібні групи заміщені 1-3 групами, зберігається на рівні приблизно 13-2595, переваж- вибраними з групи, що складається з галогену, но 16-22965. гідрокси, ціано, ацилу, ацпламіно, аралкокси, алкі- Одне або більше з втілень даного винаходу лсульфонілу, арилсульфоніла, алкіл сульфоніла- являють собою ті, які відносяться до способу, в міно, арилсульфоніламіно, алкіламінокарбонілу, якому: алкілу, алкокси, арилу, арилокси, аралкокси, амі- - температура твердих речовин карбапенемів но, алкіламіно, діалкіламіно, карбокси, трифтор- складає від приблизно -157С до приблизно 20"С; метилу, карбамоїлоксисі-валкілу, уреїдоС-валкілу, - зниження рівнів органічних розчинників здій- карбамоїлу, карбамоїлсз-всалкілу або моно- або ді- снюється з використанням вакууму і/або інертного
Сі-валкілкарбамоїлс -валкілу і сульфоніламіно. газу при температурі нижче приблизно 0"С, один з
Х" є врівноважуючою заряд групою, вибраною варіантів способу зниження із збереженням вмісту з Ма", Кі Гі", переважно Ма". води в твердій речовині па рівні приблизно від
Солями, включеними в даний винахід, є ті, які, 1395 до приблизно 2595, переважно, від приблизно як відомо фахівцям в даній області, прийнятні для 1695 до приблизно 2295; фармацевтичного застосування. - зниження рівня органічних розчинників здійс-
Вміст широкого ряду органічних розчинників нюється з використанням гідратованого інертного може бути знижений до фармацевтично прийнят- газу при температурах нижче приблизно 20"С, них рівнів за допомогою даного способу, включаю- один з варіантів способу зниження із збереженням чи Сі1-Св спирти, такі як метанол, етанол, 1- вмісту води в твердій речовині на рівні приблизно пропанол, 2-пропанол і тому подібне, Сз-Св складні від 1395 до приблизно 2595, переважно, від приб- ефіри або кетони, такі як метилацетат, етилаце- лизно 1695 до приблизно 22905;
- зниження рівня органічних розчинників здійс- чного розчинника зберігається в межах від приб- нюється з використанням вакууму і гідратованого лизно 1395 до приблизно 25905. інертного газу при температурах нижче приблизно Ще один аспект даного винаходу відноситься 20"С. один з варіантів способу зниження із збере- до способу, при якому потік інертного газу, що ви- женням вмісту води в твердій речовині на рівні користовується при зниженні рівня залишкового приблизно від 1395 до приблизно 25905, переважно, розчинника, гідратують так, що вміст води в твер- від приблизно 1695 до приблизно 22905; дій речовині зберігається в межах від приблизно - інертний газ являє собою азот, і витрата газу 1695 до приблизно 2295 в ході процесу із зниження дорівнює від приблизно 0,3 до приблизно 30 СЛНГ рівня залишкового органічного розчинника. (стандартних літрів/годину)/грам сполуки ІІ в пробі; Даний винахід відноситься також до способу і зниження залишкового органічного розчинника в - органічний розчинник, що містить воду і ви- твердій речовині карбапенему, - натрієвої солі користовується для промивання твердої речовини (48,55,65,8Н,2 5,4 5)-3-(2-Ї(3- карбапенему, вибирають з групи, що складається з карбоксифеніл)аміно|карбоніл|піролідин-4-ілігіо|-4- метилацетату, ацетонітрилу, тетрагідрофурану і метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1-азабіциклої3.2.0) ацетону або їх суміші. Метилацетат, ацетонітрил, геит-2-ен-2-карбонової кислоти, форми С, яка ха- тетрагідрофуран, ацетон або їх суміш звичайно рактеризується картиною порошкової дифракції містять від приблизно 1956 до приблизно 5905 рентгенівських променів, показаною на фіг.5, і (мас/об.) води, переважно від приблизно 2 до при- представленої сполукою формули Па: близно 495 (мас/об.) води. но о
У переважному аспекті даного винаходу пред- Ж НВ СН | ув ставлений спосіб зниження вмісту органічних роз- не ям со бо» чинників в твердій речовині карбапенему натрієвої І -ї МНН солі (4К,55,65,8К,2' 5,4 5)-3-(2-((З-карбоксифеніл) о Бо ня те аміно|карбоніл|піролідін-4-ілі|гіо|-4-метил-6-(1- 2 а. гідроксіетил)-7-оксо-1-азабіциклої3.2.0|гепт-2-ен-2- карбонової кислоти, представленої сполукою фо- ; Па рмули Іа: що включає випаровування залишкового орга- нічного розчинника з використанням вакууму і гід-
Он ноЄМ» о ратованого потоку азоту при витраті, яка дорівнює не і 5 Х | али: ие: со від приблизно 0,3 до приблизно 30 СЛНГ (станда-
Й 5 м-н Н ртних літрів/годину)/грам проби сполуки і темпера- в у й турі, що дорівнює приблизно 107С або нижче з бо» Мах одержанням сполуки формули Іа, що містить фа- рмацевтично прийнятні рівні органічних розчинни- о ків, й й Підваріант здійснення даного винаходу відно- що включає стадії: ситься також до способу, при якому залишковий а) промивання твердої речовини карбапенему органічний розчинник вибирають з групи, що скла- формули Па, що містить органічний розчинник, дається з метанолу, етанолу, 1-пропанолу, 2- метилацетатом, який містить приблизно від 195 до пропанолу, метилацетату, ацетонітрилу, тетрагід- приблизно 595 (мас/об.) води, з одержанням про- рофурану і ацетону або їх суміші. митої твердої речовини карбапенему формули Іа; Інший підваріант здійснення даного винаходу
І відноситься до способу, при якому вміст води в
Б) випаровування залишкового органічного ро- твердій речовині карбапенему в ході зниження зчинника з промитої твердої речовини карбапене- залишкового органічного розчинника зберігається му формули Па з використанням вакууму і гідрато- в межах від приблизно 1395 до приблизно 2595. ваного азоту при витраті азоту, що дорівнює від Ще один підваріант здійснення даного винахо- приблизно 0,3 до приблизно 30 СЛНГ (стандарт- ду відноситься до способу, при якому потік інерт- них літрів/годину)/грам проби сполуки і температу- ного газу, що використовується для зниження вмі- рі, що дорівнює приблизно 10"С або нижче з оде- сту залишкового органічного розчинника, ржанням сполуки формули Па, що містить гідратують так, що вміст води в твердій речовині фармацевтично прийнятні рівні органічних розчин- зберігається в межах від приблизно 1695 до приб-
НИКІВ. лизно 2295 в ході процесу із зниження рівня зали-
Інший аспект даного винаходу відноситься до шкового органічного розчинника. способу, при якому органічний розчинник вибра- Звичайно сполуки формули І, ІЇ, Іа можна син- ний з групи, що складається з метанолу, етанолу, тезувати відповідно до (патенту США Ме4888344, 1-пропанолу і 2-пропанолу. опублікованого 24 липня 1990, М.З!ипадама, па-
Ще один аспект даного винаходу реалізову- тентом США Ме4943569, патенту США Меб180783, ється, коли метилацетат містить від приблизно 2 опублікованого 30 січня 2001, патенту США до приблизно 495 (мас/об.) води. Ме5872250, опублікованого 16 лютого 1999, а та-
Наступний аспект даного винаходу відносить- кож патенту США Ме5478820, опублікованого 26 ся до способу, при якому вміст води в речовині грудня 1995 ВейФз еї а/., які включені в цей опис у карбапенему в ході зниження залишкового органі- вигляді посилання.
Відповідно до одного з методів одержання Звичайно промивання здійснюється сумішшю можна одержати сполуку формули Іа, як показано леткого, не гідроксильного, змішуваного з водою на наступній не обмежуючій схемі. органічного розчинника і води. Переважними орга-
СХЕМА нічними розчинниками є ацетон і метилацетат.
Он но осн й Кількість промивної рідини звичайно складає від зн ОР у е приблизно 10 до приблизно ЗОмл/г. Температура й От и» гу и СОН твердих речовин в ході процесу промивання зви- ї божнв нні Та - чайно знаходиться в інтервалі від приблизно -1520
ВКфсоююніиржених а до приблизно 20"С, переважно, від приблизно 0"7С сониноев о . до приблизно 1026. Й шо б що не" і Ж р ві | армацевтично прийнятний рівень або рівні й і ре ФІ М оо залежать від розчинника або розчинників, що міс-
Ге отв ме о. тт тяться в твердій речовині карбапенему, яка про- з ТМ далека мивається, зокрема, через те, що кожний розчин- ник має різну фармацевтично прийнятну межу. я водне о С Однак фармацевтично прийнятна межа для твер- не: ре ве у дої речовини карбапенему загалом повинна дорів-
М пок я птн нювати приблизно 2905. й со; цк Гази, які можна застосовувати для даного спо- ме Ма" собу, включають ті гази, які повинні розглядатися 4 як інертні або нереактивні відносно карбапенемо- вого продукту, включаючи, але не обмежуючись тя но рю а г тими, які звичайно використовують при фармацев- ай ПО тичних процесах, такі як азот або аргон. Переваж- ней Би й ним інертним газом є азот. со п, ме Як повинно бути зрозуміло фахівцеві в даній ях області, час, необхідний для зниження залишково-
Спосіб даного винаходу характеризується го вмісту органічного розчинника, залежить від промиванням твердих речовин карбапенемів, що газу, вакууму Опемператури | знаходиться в інтер. містять органічні розчинники, сумішшю, напри: валі від приблизно півгодини до приблизно 96 го- клад, метилацетату і води з одержанням промитої - твердої речовини карбапенему, що містить, напри- дин. Коли такий газ як азот пропускають через клад, залишковий метилацетат. Залишковий ме- тверду речовину при зниженні залишкового вмісту тилацетат в твердій речовині можна потім знизити органічного розчинника, витрата газу звичайно до фармацевтично прийнятного рівня при низькій знаходиться в інтервалі від 0,3 до 30 СЛНГ (стан- температурі шляхом пропущення потоку інертного дартних пітрів/годинууграм проби сполуки, де ви- газу (гідратованого або сухого) через тверді речо- трата газу представлена в стандартних літрах на вини або піддаючи тверді речовини вакуумуванню годину. Міра видалення залишкового органічного з потоком інертного газу (гідратованого або сухого) Бовм айви підвищується із збільшенням витрати або без нього. Різні комбінації умов дають бажа Со миЖення алишКового смісту органаного ний результат, за умови, що вміст води в твердій речовині карбапенему зберігається в інтервалі між розчинника. Коли використовують вакуум, швид- 13 ії 2595 (з поправкою на залишковий органічний Кість зниження залишкового вмісту органічного розчинник). Наприклад, вміст води в суміші роз- Найвищий підвищується при підвищенні вакууму. чинника/води може бути визначений з одержанням айвищий доцільний вакуум, тому, дає саме досить високого вмісту води в твердій речовині (до швидке зниження залишкового вмісту органічного приблизно 2595 з поправкою на залишковий орга- розчинника. Найвища швидкість досягається з нічний розчинник), так що залишковий вміст орга- використанням поєднання рівня вакуумування |і нічних розчинників може бути знижений до фар- потоку газу через тверду речовину. У цьому випа- мацевтично прийнятних рівнів з використанням дку витрата газу знаходиться в межах від 0,3 до одного вакууму або потоку сухого інертного газу. У ЗОСЛНГ/г проби сполуки, де витрата газу предста- цьому випадку температура твердої речовини ре- влена в стандартних літрах на годину. "Процес гулюється на рівні 0"С для забезпечення селекти- звичайно здійснюється при температурі ВІД приб- вного видалення органічного розчинника. Альтер- пизно зно оо приблизно ке волопсть пото. нативно, газ, що використовується для зниження ку газу, що використовується для зниження зали- залишкового вмісту органічного розчинника, може ' й : бути гідратований для збереження вмісту води в шкового вмісту органічного розчинника, регулю- твердій речовині вище приблизно 1395 (з поправ- ється так, що точка роси газу підтримується на, кою на залишковий органічний розчинник) в ході певини об 27С нижче температури твердої! ре- процесу зниження залишкового вмісту органічного Шн що виключити пособі тав розчинника. Використання гідратованого інертного б ри переважному спосоосі тверді речовини ка- газу без вакууму бо разом з ним дає Можливість С промисають ортаннним розоитниом, який зниження залишкового вмісту органічних розчин- містить воду (таким як метилацетат, що містить 2- ників до фармацевтично прийнятних рівнів при 49, /об ' . температурі до приблизно 202С. о (мас/об.) води) з подальшим зниженням рівня органічного розчинника, що використовується для слабо пов'язана. Ця кристалічна форма термічно промивання твердих речовин, з використанням нестабільна і не дає ясної, температури плавлен- вакууму і гідратованого азоту при підтримці тем- ня, що добре визначається, а швидше зазнає роз- ператури твердої речовини нижче за 10"С. Підда- кладання з втратою води при нагріванні. ючи ці тверді речовини впливу умов, за яких зни- Кристалічна форма охарактеризована нижче, жуються залишкові рівні органічних розчинників, на основі картини порошкової дифракції рентгенів- але зберігається вміст води в твердих речовинах в ських променів (ПДРІП) і спектра ядерно- інтервалі від приблизно 1395 до приблизно 2595, магнітного резонансу (ЯМР) в твердому стані, які легше знизити залишковий вміст органічних роз- придатні для однозначної ідентифікації унікальної чинників до фармацевтично прийнятних рівнів. форми, описаної тут. Картину ПДРП одержували
Даний винахід відноситься також до способу, на автоматичному порошковому дифрактометрі який включає промивання твердих речовин карба- РПїйїр5 з контролем ХКО 3100 і контролем РУУЗ710 пенемів, які містять органічний розчинник, спочат- тра, використовуючи опромінення СиКо з потен- ку безводним розчинником, таким як метанол, ціалом прискорення 45КкВ і термоелектронною емі- етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, метилацетат, сією, яка дорівнює 40мА. Картину дифракції одер- ацетон і тому подібне, що дає аморфну тверду жували в інтервалі від приблизно 2 до приблизно речовину. Рівні залишкового органічного розчин- 40"2Тета. ЯМР спектр в твердому стані одержува- ника в цій аморфній речовині потім можуть бути ли, використовуючи прилад ЯМР Вгикег О5Х знижені до фармацевтично прийнятних рівнів 400МУВ, який працює при 100,6МГц для "С і шляхом використання гідратованого газу, такого як 400,1МГЦ для "Н, використовуючи пробу з подвій- азот при даному способі, підвищуючи тим самим ним резонансом Вгикег О5Х 400МУВ ВІ7 з моду- вміст води в твердих речовинах. лем, що обертається, який містить в собі 7мм цир-
Даний винахід відноситься також до кристало- конієвий ротор із заглушками або КЕЇГ-Е- з рідкою гідрату, формі С, мононатрієвої солі замикаючою пробкою або цирконієвими заглушка- (48555,65,8Н8,25,45)-3-((2-І(3- ми. Спектр ЗС ЯМР в твердому стані був одержа- карбоксифеніл)аміно|карбоніл|піролідин-4-ілі|гіо|-4- ний з використанням крос-поляризації (КП), обер- метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1- тання магічного кута (МА5) і високоенергетичного азабіциклої3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти, розриву зв'язків. Тривалість імпульсу протон і вуг- який може бути представлений наступною форму- лець 90" становила «4мксек, при часі контакту, що лою: дорівнював 2мсек. Зразок обертався при 7,0кГц і оц осн о вся загалом одержали 600-800 розгорток з відстроч-
НН з І ! й кою повторного циклу, яка дорівнювала 7,0сек. нс ї А в обох Температура зразка знаходилася в інтервалі між - ши мА н 20 ї -52С. Розширення ліній, що дорівнювало 10ГЦ,
Ох ці Мак застосовували перед тим як здійснювали ТО (ЕТ). . Хімічні зсуви реєстрували по шкалі ТМ5, викорис- на товуючи карбонільний вуглець гліцину (176,03) як і способу одержання даної сполуки, який другий стандарт. включає промивання кристалічної форми, форми Форма А
А або форми В, сполуки формули Па органічним Кристалічна форма А сполуки формули Па розчинником, вибраним з метилацетату, ацетоніт- утворюється при кристалізації з або при контакті із рилу, тетрагідрофурану, ацетону або їх суміші, що сумішшю води, метанолу і 1-пропанолу. Ця форма містить воду. однозначно характеризується як така, що має кар-
Підваріант здійснення даного винаходу реалі- тину ПДРП 18,44, 13,09, 8,43, 7,58, 6,48, 6,16, 5,55, зовується, коли кристалічна сполука являє собою 5,14, 4,81, 4,50, 4,26, 4,11, 4,02, 3,85, 3,69, 3,41, форму В, а органічний розчинник, що використо- 3,35, 3,03, 3,25, 3,12 і 2,87 ангстрем. Більш повні вується для промивання твердих речовин карба- дані ПДРП (ХКРО) для даної сполуки показані ни- пенемів, є метилацетатом, що містить 2-495 води. жче, в таблиці 1.
Кристалічна форма С сполуки формули Іа, описана тут, являє собою гідрат, в якому вода
Таблиця 1
Картина ПДРП для сполуки формули Па, кристалізованої з суміші води, метанолу і 1-пропанолу (форма А)
Продовження таблиці 1 11191111 11111161 хи шЕжинннининиши шишишш
Вигляд ПДРП, відповідний таблиці 1, показа- із сумішшю води і 2-пропанолу і точно характери- ний на Фіг.1. зується, як така, що має вигляд ПДРП 18,48, 13,02,
Зразок ЯМР в твердому стані, відповідний фо- 11,27, 8,50, 7,51, 6,51, 6,13, 5,82, 5,13, 4,78, 4,67, рмі А, показаний на фіг.2. 4,50, 4,24, 4,06, 3,85, 3,69, 3,63, 3,41, 3,36, 3,31,
Форма В: 3,22, 3,11, 2,98, 2,87 і 2,77 ангстрем. Більш повні
Кристалічна форма В сполуки формули Па дані ПДРП для даної сполуки представлені нижче, формується за допомогою контакту даної сполуки в таблиці 2.
Таблиця 2
Картина ПДРП для сполуки формули Іа, що контактувала із сумішшю води і 2-пропанолу (форма В) 777771717171717168 77771717 1302 |777111111111111241
Вигляд ПДРП, відповідний таблиці 2, показа- Форма С: ний на Фіг.3. Кристалічна форма С сполуки формули Іа, яку
Зразок ЯМР в твердому стані, відповідний фо- одержують внаслідок промивання метилацетатом рмі В, показаний на фіг.4. або ацетоном, що містить від 2 до 495 (мас/об.)
води, точно характеризується, як така, що має 3,20, 2,86 і 2,75 ангстрем. Більш повні дані ПДРП вигляд ПДРП 18,29, 12,94, 11,25, 8,28, 7,50, 6,46, для даної сполуки представлені нижче, в таблиці 6,08, 5,1 4,78, 4,63, 4,45, 4,22, 4,02, 3,67, 3,41, 3.
Таблиця З
Картина ПДРП для сполуки формули Іа, промитої метилацетатом або ацетоном, що містить 2-395 (мас/об.) води (форма С) нших нин шини шин нин хиииниши:лжлннининнши шишшшш
Вигляд ПДРП, відповідний таблиці 3, показа- кислоту (240г) і 5Оомас.9уо Маон (44г). Одержаний ний на Фіг.5. водний розчин додатково екстрагують ізоаміловим
Зразок ЯМР в твердому стані для сполуки фо- спиртом з одержанням водного розчину, що міс- рмули Іа, промитої метилацетатом або ацетоном, тить, щонайменше, 9О0мг/мл сполуки формули Па що містить 2-395 (мас/0об.) води (форма С), пред- (переважно в стабілізованій формі 4). Обидва екс- ставлений на Фіг.6. трагування виконують, використовуючи установку
Переважний спосіб включає промивання крис- з серії центрифугальних сепараторів СІМС талічної форми В метилацетатом, що містить воду (Совіпег Іпдизігіез Мемада Согрогаїйоп) для проти- з одержанням кристалічної форми С. Кристалічна течієвого екстрагування. Додають 1-пропанол форма С може бути одержана з інших кристаліч- (2095 за об'ємом) і одержаний розчин охолоджують них форм сполуки формули Іа, таких як форма А, до температури нижче -57С. Показник рН доводять промиванням форми А органічним розчинником, до 5,5 при температурі нижче -57С, використовую- таким як метилацетат, що містить воду. Такий чи розчин оцтової кислоти в метанолі (ЗМ). Дода- спосіб також включений в даний винахід. ють метанол і 1-пропанол до об'ємів 0,5 і 0,25 за-
Наступні приклади дані в ілюстративних цілях і галом по відношенню до водного розчину для не повинні тлумачитися яким-небудь чином, як екстрагування. В одержаний розчин додають за- такі, що обмежують винахід, описаний тут. травку з густої суспензії, що містить 0,1г сполуки
Приклад 1 формули Іа в суміші води, метанолу і 1-пропанолу
В гідрогенізатор завантажують 63г каталізато- (2,1 ї О,5мл відповідно), приготовленій при -1020. ра 595 Ра на вугіллі (суха вага) в 1,8л води. Посу- Потім продукт кристалізують при температурі ниж- дину заповнюють воднем, потім його спускають че -5"С доданням метанолу і 1-пропанолу так, щоб (видаляють) і посудину заповнюють азотом. Зава- довести їх загальний об'єм до рівного об'єму по нтажують гідроксид натрію (68г, 5Омас.95), доводя- відношенню до водного розчину від екстрагування, чи рН до приблизно 7,5 діоксидом вуглецю. і виділяють фільтруванням з одержанням криста-
Енолфосфат (170г) і тіол (86бг) розчиняють в лічної твердої речовини сполуки формули Іа (фо- 1,3л М-етилпіролідинопу (МЕР). Суміш охолоджу- рма А). Тверду речовину промивають сумішшю 2- ють до температури нижче -40"С і додають 1,1,3,3- пропанолу і води (85:15 об'єми, 10мл/г проби спо- тетраметилгуанідин (109г). Через З години реак- луки Па) при температурі нижче 107С з одержан- ційну суміш гасять в гідрогенізаторі при темпера- ням сполуки формули Іа у вигляді кристалічної турі нижче 15"С, доводячи рН до приблизно 8 діо- твердої речовини (форма В). ксидом вуглецю. Посудину заповнюють воднем. Кристалічну сполуку, натрієва сіль
Коли реакція завершується, водень випускають, і (48,55,65,8Н,25,45)-3-Ц2-І(З-карбоксифеніл)амі- реакційну суміш обробляють активованим ву- но|карбоніл|-піролідин-4-ілігіо|-4-метил-6-(1-гідро- гіллям і фільтрують. Фільтрат екстрагують ізоамі- ксіетил)-7-оксо-1-азабіцикло/|3.2.0|гепт-2-ен-2- ловим спиртом, що містить дифенілфосфорну карбонової кислоти (формула Іа), одержували промиванням твердої речовини сумішшю 2- втрати чистоти спостерігалося згідно з аналізом пропанолу, що містить воду (85:15 по об'єму) з ВЕРХ. метилацетатом, що містить 295 (мас/об.) води Приклад З (20мл/г проби сполуки Па) з одержанням нової Натрієву сіль (4к,55,65,8К,25,4'5)-3-(2-((3- кристалічної форми сполуки формули Па (форма карбоксифеніл)аміно|карбоніл| піролідин-4-ілігіо|- б). 4-метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1-азабіцикло
Кристалічну речовину одержували промиван- ІЗ.2.01гепт-2-ен-2-карбонової кислоти, форма А, ням твердої речовини сумішшю метилацетату, що одержану кристалізацією 6б,8г мононатрієвої солі з містить 295 (мас/об.) води (форма С), вміщували у суміші води, метанолу і 1-пропанолу (1:1,25:1,25 вакуум з струмом азоту через тверду речовину. за об'ємом) промивали 4х50мл ацетону, що міс-
Температуру шару речовини підтримували на рівні тить 595 (мас/об.) води при 9"С. Потім через твер- нижче 7"С. Точка роси азоту була, щонайменше, ду речовину пропускали азот з контрольованою на 2"С нижче за температуру шару в ході процесу вологістю (точка роси «0"С), знижуючи рівень аце- зниження залишкового вмісту розчинника. Вміст тону до менше 0,595. Метанол і 1-пропанол не ви- води в твердій речовині зберігався на рівні між 16 і значалися («0,0595). Вміст води в зразках, взятих в 2095. Процес завершували сухим азотом з одер- ході процесу, становив 15-1995. Менше 0,395 по жанням сполуки формули Іа, що містить 16-2295 площі втрати чистоти спостерігалося згідно з ана- води і менше 1,595 метилацетату, і менше 0,590 лізом ВЕРХ. залишкових спиртових розчинників. Втрата чисто- Приклад 4 ти звичайно складає від 0,2 до 0,595 площі згідно з Натрієву сіль (4кК,55,65,8К,2'5,45)-3-((2-((3- аналізом ВЕРХ. карбоксифеніл)аміно|карбоніл| піролідин-4-ілігіо|-
ММС основа 250х4,б6мм 90:10 до 60:40 (по об'- 4-метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1-азабіцикло|3.2. єму) 0,0595 НзРО»: ацетонітрил за 20 хвилин, потім О|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти, форма В (5,5 кг, фіксація протягом 5хв.; 1,О0мл/хв.; УФ (Ф 225нм; час 2-пропанол 17,395, 1-пропанол 0,395, метанол втримання - 10,3хв. УФ (нм, НгО) 294; ЕТ-ІЧ (ІЧ з 0,0290, вода 12,3905, 99,195 по площі чистоти згідно
Фур'є-перетворенням) (вазелінове масло (Міо! М), з ВЕРХ), завантажували в сушарку з мішалкою і розтирання, см') 3650-3600, 1751, 1695, 1559, фільтром Содеїт. Через тверду речовину пропус- 1459, 1377, 771; "НЯМР (500,13МГц, 020 з діокса- кали сухий азот, охолоджений до 12-14"С при ви- ном як внутрішній еталон при 5-3,75) 5 7,86 (м, траті 5 СЛНГ/грам проби сполуки формули Іа про- 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,65 (м, 1), 7,47 (т, 1Н, 9У-8,0Гц), тягом 7 годин (сорочка 3"С, температура твердої 4,62 (т, 1Н, 9У8,3Гу), 4,21 (от, 1Н), 4,18 (дд, 1Н, речовини 6-7"С). Потік азоту доводили до витрати 99,5, 2,АГц), 4,07 (м, 1Н), 3,82 (дд, 1Н, 912,3, 7 СЛНГ/грам проби сполуки, і точку роси регулю- б,8Гц), 3,47 (дд, 1Н, 9У-12,3, 5,6 Гц), 3,42 (дд, 1Н, вали в інтервалі від -2 до 2"С, знижуючи рівень 96,0, 2,4Гу), 3,31 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,20 (м, залишкового 2-пропанолу до 0,495 (вміст води 1Н)У, 1,27 (д, ЗН, 9-64 Гц), 1,17 (д, ЗН, У-6,вГц); ЗС 1495). Загальний час для зниження залишкового
ЯМР (100,61МГЦц, О2О) 5 177,3, 175,3, 168,4, 167,7, вмісту органічного розчинника становив приблизно 138,4, 138,1, 137,0, 134,5, 130,0, 127,0, 124,9, 50 годин. Цей спосіб звичайно дає в результаті 122,5, 65,9, 60,9, 59,5, 56,7, 53,2, 43,5, 41,4, 35,5, приблизно 195 по площі втрати чистоти, яку спос- 20,9, 16,7; ЕТІСВ/М5 розраховано /- для терігали по аналізу ВЕРХ.
ІСггНг5іМзО75 я НІ: 476,1486; знайдено: 476,1498. Приклад 5
Приклад 2 Натрієву сіль (4,55,65,8К,2'5,45)-3-(2-І(3-
З натрієвої солі (48,55,65,88,25,245)-3-Ц2- карбоксифеніл)аміно|карбоніл| піролідин-4-іл/гіо|- ((ЗКкарбоксифеніл) аміно|карбоніл|піролідин-4- 4-метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1- іл|гіо|-4-метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1- азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти азабіцикло (3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти, виділену кристалізацією з води, метанолу і 1- форми В (31,6г, що містять 22965 2-пропанолу, 20,1г пропанолу (приблизно 1,2кг проби, 98,795 по площі проби) готували густу суспензію в 50мл метилаце- втрати чистоти за ВЕРХ), промивали 4л суміші тату, що містить 495 (мас/об.) води при 4"С протя- 90:10 етанолу і води, заздалегідь охолодженої до гом 0,5 години. Розчинник зливали до висоти ша- нижче 0"С в фільтрувальній чаші діаметром 12дм. ру, і шар осаду розріджували до густої суспензії Тверду речовину потім промивали 12л безводного 5Омл метилацетату, що містить 495 (мас/об.) води етанолу при кімнатній температурі. Рівень вакууму при 42С протягом 1,5 годин. Тверду речовину по- під фільтрувальною чашею регулювали так, щоб тім промивали Зх5О0мл метилацетату, що містить одержати потік азоту через шар осаду з витратою 495 (мас/об.) води. Сухий азот пропускали через приблизно ЗСЛНГ/грам проби сполуки формули тверду речовину, використовуючи вакуум з підт- Па. Через 4 години тверда речовина являла собою римкою потоку в 200-500мл/хв. (0,6-1,5СЛНГ/грам вільно текучий порошок, що містить 1995 етанолу і проби сполуки). Тверді речовини періодично пе- 1905 води, причому метанол і 1-пропанол не визна- ремішували. Через приблизно З години рівень ме- чалися (чистота 98,595 по площі за ВЕРХ). Віднос- тилацетату знижувався до менше 195, і 2-пропанол ну вологість потоку азоту доводили до 40-6095 при не визначався («0,0595). Менше 0,295 по площі кімнатній температурі. Через 13,5 годин рівень етанолу знижувався до 0,8956. Чистота становила 97,29 по площі за аналізом ВЕРХ.
що Форма й Форма А ря | | : І ї Н Й | І Е : ї | | 7 чо | . : | | й І! й | у | т ниви ІН ш - 1 | уу й ь:
А жан Ма М зі Я. і й ! г- пасів) -- н пе ее ск я Кк ших жених ни мі нини зикн пика ин хе З їй Ів Б В
Фіг.1 Фіг що Форма В Форма В
Е | | , ке , Я й ТЕ - | | | | т ши і і ії, ; хо Би зв цк ВКА КО НЯ, її ВІ ше ши | ПИ ИМЯ щі ШАНИ, ва Ї БУВ ЕЕ БІТИ ТУ Є СЕК З В: Ви, са ДІ .
Й. Ди , | ИН у Куши КЄ у «Фіг. Фіг.4
Змеульсм спиш Форма ій Й дж Форма б : : ШЕ КИ НК ОВ р
ПИ п и А, 4 У - з КЕ щі Та ГІ я м І з щі тку і ща лан Що іш пан пивних зних ин шини вна ам мини: мир кни п пи пн, пон Н
Фіг. Фіг.6
Комп'ютерна верстка В. Клюкін Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32513001P | 2001-09-26 | 2001-09-26 | |
| PCT/US2002/029879 WO2003027067A2 (en) | 2001-09-26 | 2002-09-20 | Process for making carbapenem compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78524C2 true UA78524C2 (en) | 2007-04-10 |
Family
ID=23266556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040403037A UA78524C2 (en) | 2001-09-26 | 2002-09-20 | A process for preparation of carbapenem compounds |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7022841B2 (uk) |
| EP (1) | EP1474426B8 (uk) |
| JP (1) | JP4480396B2 (uk) |
| KR (1) | KR100628676B1 (uk) |
| CN (2) | CN100387599C (uk) |
| AT (1) | ATE518864T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002341747B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI0212411B8 (uk) |
| CA (1) | CA2461565C (uk) |
| CY (1) | CY1112092T1 (uk) |
| DK (1) | DK1474426T3 (uk) |
| EA (1) | EA008168B1 (uk) |
| ES (1) | ES2368997T3 (uk) |
| HU (1) | HU230700B1 (uk) |
| IL (1) | IL160413A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA04002797A (uk) |
| NZ (1) | NZ531174A (uk) |
| PL (1) | PL218808B1 (uk) |
| PT (1) | PT1474426E (uk) |
| RS (1) | RS52410B (uk) |
| UA (1) | UA78524C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003027067A2 (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7145002B2 (en) * | 2001-09-26 | 2006-12-05 | Merck & Co. Inc. | Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation |
| JP2005509037A (ja) * | 2001-11-16 | 2005-04-07 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 結晶イミペネム製造方法 |
| MX2007006018A (es) * | 2004-11-30 | 2007-06-07 | Astellas Pharma Inc | Suspension farmaceutica oral novedosa de cristal de cefdinir. |
| CN100457760C (zh) * | 2005-10-20 | 2009-02-04 | 上海交通大学 | 尔他培南钠盐的制备方法 |
| US8293894B2 (en) * | 2006-11-20 | 2012-10-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of carbapenem antibiotic |
| CN101367812B (zh) * | 2007-06-28 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 被巯基吡咯烷甲酰胺基环戊烯酸取代的培南衍生物 |
| CN101372490B (zh) * | 2007-08-15 | 2011-02-09 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基氮杂环乙烯基氮杂环的培南衍生物 |
| EP2505190A1 (en) * | 2008-06-11 | 2012-10-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of ertapenem monosodium salt and process for it's preparation |
| CN102558182B (zh) * | 2010-12-31 | 2015-02-11 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 |
| CN102363617B (zh) * | 2011-11-09 | 2013-09-18 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法 |
| EP2834242A4 (en) * | 2012-04-04 | 2016-01-06 | Hospira Inc | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBAPENEM ANTIBIOTICS |
| IN2013MU03862A (uk) | 2013-12-11 | 2015-07-31 | Unimark Remedies Ltd | |
| CN113416193B (zh) * | 2021-08-23 | 2021-12-17 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 厄他培南钠新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1283906C (en) | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| IE60588B1 (en) | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| JP3048196B2 (ja) * | 1991-06-20 | 2000-06-05 | 第一製薬株式会社 | カルバペネム誘導体 |
| GB9202298D0 (en) | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CZ290002B6 (cs) * | 1992-03-11 | 2002-05-15 | Sankyo Company Limited | Antimikrobiální karbapenemové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek |
| ZA938438B (en) * | 1992-11-17 | 1994-06-20 | Sankyo Co | Crystalline carbapenem derivative |
| ES2180977T3 (es) * | 1996-04-26 | 2003-02-16 | Sankyo Co | Un derivado de 1-metilcarbapenem. |
| US6180783B1 (en) * | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| US5872250A (en) * | 1997-07-30 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| AU749234B2 (en) * | 1998-03-02 | 2002-06-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| TWI250160B (en) * | 1999-07-06 | 2006-03-01 | Sankyo Co | Crystalline 1-methylcarbapenem compound |
| AR035728A1 (es) * | 2001-01-16 | 2004-07-07 | Merck & Co Inc | Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem |
| US7145002B2 (en) * | 2001-09-26 | 2006-12-05 | Merck & Co. Inc. | Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation |
-
2002
- 2002-09-20 UA UA20040403037A patent/UA78524C2/uk unknown
- 2002-09-20 EP EP02775896A patent/EP1474426B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 HU HU0500329A patent/HU230700B1/hu unknown
- 2002-09-20 MX MXPA04002797A patent/MXPA04002797A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 RS YU22404A patent/RS52410B/en unknown
- 2002-09-20 ES ES02775896T patent/ES2368997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 CN CNB2006100043356A patent/CN100387599C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 IL IL16041302A patent/IL160413A0/xx unknown
- 2002-09-20 PT PT02775896T patent/PT1474426E/pt unknown
- 2002-09-20 AT AT02775896T patent/ATE518864T1/de active
- 2002-09-20 NZ NZ531174A patent/NZ531174A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 EA EA200400474A patent/EA008168B1/ru unknown
- 2002-09-20 US US10/485,134 patent/US7022841B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 DK DK02775896.0T patent/DK1474426T3/da active
- 2002-09-20 CA CA002461565A patent/CA2461565C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 JP JP2003530658A patent/JP4480396B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 KR KR1020047004533A patent/KR100628676B1/ko active IP Right Grant
- 2002-09-20 CN CNB028184319A patent/CN100338064C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/029879 patent/WO2003027067A2/en active IP Right Grant
- 2002-09-20 PL PL371666A patent/PL218808B1/pl unknown
- 2002-09-20 BR BRPI0212411A patent/BRPI0212411B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 AU AU2002341747A patent/AU2002341747B2/en not_active Expired
-
2011
- 2011-10-31 CY CY20111101043T patent/CY1112092T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA78524C2 (en) | A process for preparation of carbapenem compounds | |
| US5407929A (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hydrochhloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
| SK109293A3 (en) | Quinolone carboxylic acids | |
| CZ281602B6 (cs) | Krystalické adičních soli 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl/-3-cefem-4-karboxylátu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| DK170070B1 (da) | Krystallinsk monohydrat af et beta-lactam-antibiotikum, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutisk præparat indeholdende monohydratet | |
| US20060276463A1 (en) | Pure levofloxacin hemihydrate and processes for preparation thereof | |
| JPH0222281A (ja) | クラバラン酸およびその塩の精製法 | |
| AU2006300882B2 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| JP2002326993A (ja) | β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法 | |
| WO2002092605A1 (fr) | Cristal d'hydrate de compose de $g(b)-lactame | |
| US6414142B1 (en) | Process for preparing potassium clavulanate | |
| CN111417633B (zh) | 一种β-内酰胺酶抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| JP2021102642A (ja) | 結晶性β−ラクタマーゼ阻害剤 | |
| SU1456015A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) | |
| JPH10502377A (ja) | ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］［３，１］ベンゾオキサジン誘導体 | |
| DE2356704A1 (de) | 3-(heterocyclische-thiomethyl)-cephalosporinverbindungen und ihre pharmakologisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| US20020004595A1 (en) | Process for preparing potassium clavulanate | |
| KR20100112672A (ko) | 새로운 결정형을 갖는 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산염 수화물 및 이의 제조방법 | |
| CN116606279A (zh) | 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| ES2311391B1 (es) | Forma cristalina de moxifloxacino base. | |
| JP2010013356A (ja) | 結晶性カルバペネム化合物 | |
| SU1551249A3 (ru) | Способ получени соединений цефалоспорина | |
| CN103804393A (zh) | 马波沙星稀土螯合物及其合成方法和应用 | |
| CN117903163A (zh) | 一种c7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物及其应用 | |
| HU205934B (en) | Process for producing cristalline /5r,6s/-2-/carbamoyl-oxy-methyl/-6-//1r/-hydroxy-ethyl/- -2-peneme-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing them |