JPH0222281A - クラバラン酸およびその塩の精製法 - Google Patents
クラバラン酸およびその塩の精製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
本発明は、ｉｆｒ′現な抗生物質およびその塩お二び純
粋な形でのその製造法に関する・ ストレットマイセス・クラブリゲルス （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕ
ｓ）そして轡にそのＮＲＲＬ ｊｆｒｊ株の醗＃は多数
の抗生′＃１賞を生産することが知られており、そして
英国特許第１．３／よ１７７号明細書、抗生物貫入／乙
？？６ ｒお工びＡ／ｌ？？乙■と呼称さｎている２株
の抗生物質の実質的量が生産さｎるまでストレプトマイ
セス・タップリゲルスＮＲＲＬ３Ｊ−Ｊ’！株を培養す
ること全記載している。 本発明者らにここに、この１療俸からその他の抗生物質
すなわち一般式 全１する（２Ｒ，ｊＲ，Ｚ ）−ｊ−（，２−ト）−ｏ
キシエチリデ／）−７−オキツーダーオキサー／−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕へブタン−λ−カルボンシ全得
らｎることを発見し友、このものは以後不明細書中では
便宜上「クラバラ／酸」と称さ汎る。不発明にこの化＆
物お：びその塩をも包含する。 本発明の壇としては、アルカリ金属塩例えばナトリウム
、カリウムお工びリテクム塩、アルカリ土類金萬塩例え
ばカルシウム、マグネシウムおよびバリウム塩、アンモ
ニウム塩おｊヒＷ療壇基の塩例えば第一級、第二級、第
三級まｔはＮ−第１！ｇ級アずンから導かｎ之塩例えば
モノ、ジまたニトリアルキル７／モニウム壇例えばメチ
ルアンモニウムお工びトリエチルアンモニウム墳シよび
複葉環式塩基の塩例えばピペリジニウム塩がろげらｎる
・ 無ａＩ！塩基の塩お工びほとんどの１機塩基塩は一般に
、遊離クラバラ／酸よりも水性溶液中において一１安定
でめる。この塩は溶媒和物丁なわち結晶水お工び７着た
ａ他の諧晶溶Ｘを有する形態で存在しうる。 本発明者らは、少くともｔｔ基準で７Ｊ−藁そして一般
Ｋに少くとも／ｊ藁の縄に１すなわち生産で為ら由来す
る不純物および異註本を２を声以下そして一般にはｌ！
斉以下で含有するタラバラン酸およびその塩を得之。 更に、本明細書に以後に記載する技術全ｆ用してり２バ
ツ／讃壇は更により高い純度で得らｎそしてこ′Ａは生
産から由来する不、Ｎ１１ｌ！ｌまｔセ異性体ｔ′Ｊｊ
ｉ、質的
粋な形でのその製造法に関する・ ストレットマイセス・クラブリゲルス （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕ
ｓ）そして轡にそのＮＲＲＬ ｊｆｒｊ株の醗＃は多数
の抗生′＃１賞を生産することが知られており、そして
英国特許第１．３／よ１７７号明細書、抗生物貫入／乙
？？６ ｒお工びＡ／ｌ？？乙■と呼称さｎている２株
の抗生物質の実質的量が生産さｎるまでストレプトマイ
セス・タップリゲルスＮＲＲＬ３Ｊ−Ｊ’！株を培養す
ること全記載している。 本発明者らにここに、この１療俸からその他の抗生物質
すなわち一般式 全１する（２Ｒ，ｊＲ，Ｚ ）−ｊ−（，２−ト）−ｏ
キシエチリデ／）−７−オキツーダーオキサー／−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕へブタン−λ−カルボンシ全得
らｎることを発見し友、このものは以後不明細書中では
便宜上「クラバラ／酸」と称さ汎る。不発明にこの化＆
物お：びその塩をも包含する。 本発明の壇としては、アルカリ金属塩例えばナトリウム
、カリウムお工びリテクム塩、アルカリ土類金萬塩例え
ばカルシウム、マグネシウムおよびバリウム塩、アンモ
ニウム塩おｊヒＷ療壇基の塩例えば第一級、第二級、第
三級まｔはＮ−第１！ｇ級アずンから導かｎ之塩例えば
モノ、ジまたニトリアルキル７／モニウム壇例えばメチ
ルアンモニウムお工びトリエチルアンモニウム墳シよび
複葉環式塩基の塩例えばピペリジニウム塩がろげらｎる
・ 無ａＩ！塩基の塩お工びほとんどの１機塩基塩は一般に
、遊離クラバラ／酸よりも水性溶液中において一１安定
でめる。この塩は溶媒和物丁なわち結晶水お工び７着た
ａ他の諧晶溶Ｘを有する形態で存在しうる。 本発明者らは、少くともｔｔ基準で７Ｊ−藁そして一般
Ｋに少くとも／ｊ藁の縄に１すなわち生産で為ら由来す
る不純物および異註本を２を声以下そして一般にはｌ！
斉以下で含有するタラバラン酸およびその塩を得之。 更に、本明細書に以後に記載する技術全ｆ用してり２バ
ツ／讃壇は更により高い純度で得らｎそしてこ′Ａは生
産から由来する不、Ｎ１１ｌ！ｌまｔセ異性体ｔ′Ｊｊ
ｉ、質的
【含んでシらず、例えばり！斧ま７ｔはそれ以
上の純度を有してい九−丁なわち生産から由来する不純
物ま７ｔに異注体全２重量声以下しか含有していなかつ
ｔ０本発明者らはこのようにして結晶形態のクラバラン
酸リチウムおＸＯ：＊＊のその他のクラバラ／酸塩を書
造し比、こｎらの塩は０／Ｍ水性水酸化ナトＩＪウム中
で−より土／ｎｍで測定して少くとも／６２００の分子
吸光係数により示さｎる工うに実質的に純粋でろつｔ、
水性ＩＳ液中の分子旋光度（ロ）ル４値に少（とも十７
３７・±！０であつ之、その塩から装造さｆ′Ｌ之埠合
の遊離酸は２３−９ｎｒｎにおけるｃＩＩＭ水注水識化
ナトＩＪクム中でｊ９０ま几はすｎ以上のｇ１藁の吸光
係数およびジメチルスルＦフ ホキサイド中の比施光度（ロ）。約＋！グ０全示し几。 この水準のｘｉの物スの生産は、この生底物上人および
動物の医薬用研底物中に使用すること全可能ならしめ、
そしてこｎは中間体としてのこの物質の便用に対して高
度に７筐しい。 不明細書に使用し℃いる場合の「純度」の表！ｊ！汀、
存在する全固体分として表わさｆ′Ｌ７ｔ、クラバラ／
酸お工び／まｋはその塩の声（重責基準）全意味してい
るが、しかし結合水１７ｔにその他の溶＃Ｆは除外して
ろる。 クラバラン酵お１びその壇に広範なグラム陰性およびグ
ラム陽性微生物例えば、スタフィロコッカス・アウレウ
ス（ＳｔａｐｈｙＬａｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、
ニジエリシア９コリ（ｇｓｃｎｅｒＬｃｈｉａ ｃｏｌ
ｉ）、サルモネラ争デフイムリクム（Ｓａｌｍｏｎｅｌ
ｌａ ｔｙｐｈｌｍｕｒｉｕｍ）、シゲラ・ゾ／ネ（Ｓ
ｈｉ４ｅＬ１ａ ５ｏｎｎｅｔ） 、工／テロバクター
俸クロアカニ（ｇｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃＬｏａｃ
ａｅ）、グレブシエラーアｘａゲネス（Ｋｌｅｂｓｉｅ
ｌｌａ ａｅｒｏｇａｎｅｓ）、プロテウス−６ラビリ
ｘ （Ｐｒｏｔｅｕｓ Ｉｎ１ｒａｂＬｌｉｓ）、プロ
テウス・モルガニ（Ｐｒｏｔｅｕｓ ＴＩｏｒｇａｎｉ
ｉ）、セラチアｅマルセセ／ス（ＳｅｒｒａｔＬａ ｍ
ａｒｃｓｓｃｅｎｓ）、プロビデ／シア（Ｐｒｏｖｉｄ
ｅｎｃｉａ） 攬、シトロバクタ−１コセリ（Ｃｉｔｒ
ｏｂａｃｔｅｒ ！：ｏＳｅｒｉ ）、ヘモフィルス・
インフルエンザ（Ｈａ＝ｍｏｐｈｉｌｕｓ １ｎｆｌｕ
ｅｎｚａｅ）およびバクテロイデス（Ｉａｃｔｅｒｏｉ
ｄｅｓ） Ｉｌｌの株に対して抗薗活性？有している。 クラバラン波およびその塩げグラム陽性菌によ！７産生
さｎるβ−乏クりマーゼ例えばスタフィロコッカス・ア
ウレウスお工びバチルス・セレウスから生産されるβ−
−ラクタマーゼ工びエム・エイテ・リッチモンドおよび
アール９ビー・サイクス（ｌり７３）にＬり記載さｎて
いる第■〜Ｖ詳中のグラム陰性菌により産生さｎるβ−
−ラクタマーゼ作用に対して安定でろる、（ンラム険性
菌のβ−−ラクタマーゼ＝びそｎらの可能性ある生理学
的役割Ｊ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉ口：ＪｉｃｒＯｂｉａ
ｌ ＰｈｙｓＬｖｌｏｇ−ｒ第り導箔３７〜？？頁参照
）。 クラバラ／酸お工びその壇にま之、グラム陽性微生物て
より産生さｎるβ−ラクタマーゼ算７例えばスタフィロ
コッカス・アウレウスおよびバチルス−セレウスｉＶｃ
！ｖ産生さｎるものおよびｔ之？ｌ＋えはプロテウス・
ｉラビリス、ニジエリシア・コリ、プロテウス・モルガ
ニ、クレプシエラーエアロゲネス、サルモネラ・テフイ
ムリウム、シゲラ・ゾ／ネお工びヘモフィルス・インフ
ルエンザの株微生物にＬり産生さｎるエラなグラム陰性
Ｊ［ａｌｌからの■■〜Ｖ群に分類さｎる酵素を阻害す
る能力金もＭしている。 多数の第１群の酵素少１えはバクテロイデス・フラジリ
ス、プロテウス・ブルガリス、プロテウス・モルガニ、
１０テウス・レントゲリ、工／テロバクター・クロアカ
ニ、シトロバクタ−・フロインデイ、プロビデ／シア＆
お：び）１フニア・アルペイ株ＶＣ：ｖ産生さ詐るもの
もま九阻害さｎる。すなわちクラバラン酸およびその壇
は、β−ラクタマーゼ加水分屏から、β−ラクタマーゼ
感感受性ベータラクタム抗生物音保護する能力？有して
いる。 クラバラ／酸お；びその！４は、ダラム陽性お：びダラ
ム＠性両万の微生物からのβ−ラクメマーゼに感受性？
示すβ−ラクメム抗生ｗＪ賞と組合ぜて使用することに
対して興沫らるものでろる。 少くとも９ｒ斧の純度を有する（丁なわち溶媒以外Ｋに
生皮から由来する不純物またに異性体音、２声以下しか
含有しない）クラバラ／酸塩を広範なスペクトル全肩す
るβ−ラクタム抗生物質と組合ぜて便用することが一般
に好ましい。 −！９″にクラバラ／酸およびその塩に１通常は経口的
ま７ｔは非経口経路で投与されるβ−ラクタム抗生物質
と組合せて使用することができる。 経口的に吸収さｎる広域スペクトルのβ−ラクタム抗生
物質の例としてはセフアレキシ／、セファログリシ／、
ア／ビシリ／お：ひアモキシリ／およびそｎらの、経口
的に吸収さｎるエステル％Ｉ、ｔばアシルオキシメチル
お：び７タ１７−／ ルエステルお：びカルベニシリン
お工びチカルシリンの経口吸収性エステル例えばインダ
ニルお：びフェニルエステルがろげらｎる。経口的に吸
収さｒ、ない広菫スペクトルのβ−ラクタム抗生物質と
してぼ、カルベニシリン、デカルシリ／、セファロチン
、セファロリジン、セファゾリン、セフアセドリルお工
びセファビリンがめげらｎる。狭いスペクトルのβ−ラ
クタム抗生物質の少１は、ペニシリンＧお工びペニシＩ
Ｊ ７ Ｖでろる。 クラバラン酸お：びその塩の例えばベニシリアＧ、ペニ
シリンＶ、ア／ビシリ／、アモキシシリン、カルベニシ
リン、セファゾリンマ之はデカルシリ／との組＆ぜぼ、
スタフィロコッカス串アウレウスのβ−ラクメマーゼ産
生株に対して相乗効果を示す。 クラバラ／酸お工びその塙の例えばベニシリアＧ、ペニ
シリンＶ％アンビシリ／、アモ午シシリ／、カルベニシ
リン、デカルシリ／、セファレキシン、セファログリシ
ン、セファロチ／、セファロリジン、セファシリ／、セ
フアセドリルまｔはセ７アヒ冒Ｊノとの岨合せに、大腸
菌、タレブシエラ・エアロゲネス、プロテウス・ミヲビ
リス、サルモネラ・チフイムリクム、シゲラ・ゾンネ、
バクテロイデス・フラジリス、プロテウス・モルガニお
Ｌびプロテウス・ブルガリスのβ−ラクタマーゼ産生味
に対して相乗活性全示す・ 従って本発明のその他の態様にＬｎば、不発明者らは１
．！斧以下の溶媒以外の生産から由来する不純物ｔ７ｔ
は異性体全含有するクラバラン酸″！７ｔはニジ好まし
くはその薬理学的に許容しうる塩例えばナトリウム塩全
含有する医薬用岨置物（ｍ物用医薬即放物を含む）全提
供する。 前記の保護作用の観点から、この組成物に育利には他の
β−ラクメム抗生Ｗ質全含有しうる。 この組成物は１７を通常医薬用（動物薬用２含む）担体
ｔｅは賦形創業も含有する。 このＲ置物は８口用、非経口用、直腸内まｔは局所通用
用に処方することができる。 この！ｌｌ放物は１ＦＩｌえば経口投与用に適当な散剤
、錠剤、カプセル、ロゼ／ジ、溶液およびシロップの形
聾に処方することができ、そしてこｎ汀グえば澱粉、乳
糖、メルク、ステアリン散マグネンウム、ゼラチン、Ｎ
溜水、および壓濁剤。 分散剤、乳化剤、芳香剤ま之汀！色剤全含有しつる。 クラバラン酸およびその塩に非経口投与用に処方するこ
とができ、そしてこの投与様式が好ましい、すなわちこ
の化合物は春分に：りその他のβ−ラクタム抗抗生物質
化動物共に、使用前に再溝匠するｔめにアンフル中に処
方することができる。 一般に、保役すべきβ−ラクタム抗生物質に対するクラ
パラ／宜壕之にその塩の重量化は／θ：／〜／：１０、
好ましくは！：／〜／：！、今に２：／〜／：２の範囲
でらる。 本発明の更に別の！！！４様にＬｎは、不発明者らはグ
ラム陽性お工び／ま九にグラム陰性菌による感染症の治
療方法を提供するものでろり、そｎは生Ｍから由来する
溶媒以外の不純物ま之はＰａ体全全２蒼以下か含有し、
ないクラバラ／酸１ｉげニジ好ましく汀その薬理学的に
許写しつる垣の有効量？、予防目的ま之江治療目的で人
ま比ｌ−ｒ動物個体に投与することに；るものでるる。 一般に、この活性物ｉは前記理由の故に他のβ−ラクタ
ム抗生物質と組合ぜて投与さｎる・クラバラン酸および
／ま之はその塩は／日当クー〜ダ回投与で１００ｍ９〜
６１の薬量水準で放入に投与することができる。この組
成物がその他のｌ−ラクタム抗生物ｊｒヲ含有している
場会には、前記の′ｔは存在するβ−ラクタム抗生物質
全量に対して通用さｎる。単独で１７ｔは他のβ／日当
！７２〜９を回投与で２夕ｏａ９〜ｌゾでらる。 クラバラ／酸およびその壇のその他の有用性は、誘導体
例えばその梨のジアゾアルカン例えばジアゾメタンによ
るかま定はその酸の塩のフルキルハライド例えば沃化メ
チルとの反応に：るエステルの生りでるる。 クラバ″）／酸おＬびその壇のｆｆ發 クりバラン酸おＬびその項に、英国特許第１３／よ７７
７号明＃ｌｉに従って、ユ、ツブ、フイセス・グラバ９
フ９２２株例えばＮＲＲＬ ３．３−ｒ！次またにその
Ｉ異株の培養に工って生仄さｎ之醗壽ブロスから単層す
ることができる。この単離にブロスの不丑底分例えば蛋
白質および酵素、および特に他のβ−ラクタム抗抗生物
音除去する分画技術を使用して行わｎる。しかしながら
、その工りな通常の技術全使用する精製に特に、存在す
る種々のβ−ラグメム力ルボ／酸例えば前記に参照しｔ
抗生物ｊｉＡ／乙？？乙！お工び堕の類Φし定挙動の故
に困逮でろる。不発明者らはここに、クラバラン酸ま几
はその塩の一つをクラバラン酸リチウムに変換させそし
てその後者全通常Ｆ′ｘ＠晶の形で沈澱させることＶＣ
よってその抗生物質の単離が非常に容易化になることを
発見し几、そのような沈＃げ、おそらくはクラバラ／醒
イオンのリチウムイオンに対する予期せざる高度の親和
性の故に、不純物待に他のβ−ラクタムの有意の共沈澱
全はとんどま７ｔは全く生ずることなしに、達τさｎう
るものである。 更に、ｆ：１全直接単層しそｎにＬクラバラ／酸の有機
誘導体例えばエステルへの変換お：びそｆｔＫ続ぐｆＩ
ｌえは還元技術にＬる酸の再賞換を回避することに工つ
℃、クラバラ／酸Ｊ！注体への転位全回避することがで
きる。不発明者らの観察に工ｎば、クラバラ／酸のエス
テルの還元的解裂け、／！蚤程度の大！の異性捧状Ｗ質
を生放しうるφ ＋１［［ブロスお：びその他のほとんど中性ｐＨの溶液
中においては、クラパラ／徹お工び／種′！之ばそｎ以
上の隣イオンと共に虫取さぜ九塩は平衡関係で存在して
おり、セして単離操作げ往々にしてｐＨお工びその他の
条件に応じてクラバラン酸お工び／ま九はその塩につい
て違反さｎるということに留意すべきでめる。一般に、
クラバラ７ＦＩｌ訃よびその塩は、よ夕〜ｒのｐＨ範囲
外の水！！）：溶液中ではやや不安定であり、そして以
下だ記載の操作のｌｖ！、特記さｎていない限りはその
ｐＨはこの範囲内そして好ましくは９約ｐＨ乙！付近て
保７ｔｎていることが望ましい拳従って本発明のその他
の態様に工ｎば、不発明者らは式■のクラバラン酸およ
び／ま九はその頃からの混入不純物全除去する方法を提
供するものでめ９．そｎに工【は前記＆シエび／ま７ｔ
は壇に水性イオン性リチウム化合物と反応ぜしめらｎで
クラバラン酸リチウムを含有する水性溶液を生皮し、次
いでそｎからクラバ″）／酸リチウムが沈澱さｎそして
その沈澱が前記水性溶、ｇから分離さｎるのでるる。 一般に、イオノ注リチウムす合ｗｈ塩でらる。 堰止リチウムが好ましいがしかし臭化リチウム、沃化リ
チウムま之は硫酸リチウムま九はカルボン酸リチウム（
例えばアセテート、プロビオネート、ホルメート、べ／
シェード１定はラクテート）もま之適当でるる、塩の選
択は、存在する他物ＪＨＣ影響さｎる可能性が６９、そ
して例えば最初に存在しているクラバラン酸塩がノ（リ
ウム塩でろる場合に汀、クラバラ／酸リチウムの沈澱の
前ＶＣ硫酸バリウムの予備沈、澱を行わぜる乏めに、硫
ジリチウムが好ましい。 一般に、沈澱させ・る前のクラバラ／酸リチウムのｅ度
に少くともθ／重！斧、有利には少くとも２斉でるるこ
とが好ましい０例えば７２重量系まで１九は七〇以上コ
Ｑ重責声までの一層高い濃度は当然エフ高い回収車藁金
与える。 最初に存在しておりしかも精裏金必要とするクラバラン
酸の塩は、例えばアルカリ金Ｓ塩（例えばナトリウムま
之はカリウム塩、ま７ｔμクラバラ／酸物質中の小割合
成分として存在している場合にはリチウム塩でもありう
る）、アルカリ土類金属塩（ｆｌｌえげカルシウム、バ
リウム筐７を汀マグネシウム壇）まｔ汀前記のＭ機塩基
壇またげ塩基性イオン交換樹脂と共に生取さｎ、ｅ塩で
ろりうる。 クラバラン屡リチウムが高純度の状態で容易に沈澱する
という知見は、多くの方法におい℃有用性を見出しうる
。 バランばリチウムの′Ｉ８解芙槓倉大きく上廻るよりに
リチワムイ万ンの漫髪を上昇さぜること（よってクラパ
ラン酸すチクム倉塩析１イるに光分な量のイ１ン註すチ
ワム］ヒ合物（通常とクラバラン１１２１ｊチワムの生
成に匣用嘔れるリチウム塩）をもゴ有しうる。−層低温
においエフラバラン１ＩＥｔ！は溶解性がより低いので
あるから、沈ｊｌｌｌ−最大にするｔめにζ浴液の１度
を例えは約Ｑ〜ＩＣＶＣ盆″Ｆ嘔ぜることが一般に匿利
である。 そのような１析に対して框、クラパラン識すチワムに富
有する水柱浴液中のイオン性リチウム１ヒ廿物の浸度μ
好ましくは≠Ｍ％１０Ｍの範囲である。しかしＪｌｌ和
までのＩＩｋ叢が麦用町拒であり、−層好ましい範囲な
Ｊ”ト４Ｍである。 クラバラン歇すチワムの第−久ＲＬ得分を回収し＊ｆｉ
ｔ、更に６４しそして第二次取得分を回収することがＭ
利でありうる。 の変換 クラバラン欲すチ９ムを含有する溶液は亀に、リチウム
塩以外のクラバラン酸の塩例えば六トリクム、カリワム
、マグネ７クム、バリクム、カルシクムｔ７ｔｒＬアン
モニワム塩を水柱浴液中に醪屏さぞそしてその甲に水溶
性リチウム塩例えば塩出リチウム１に富有させることく
よって生成さＰる。パリワム塩の場合には、扁ａ叢の頃
（１ヒリチクムの夏用は、クラパラン改リチウムとの若
干の１．！１ヒバリワムの共沈１ｔ−生ずるかもしれな
い。しかし＠【ヒパリクムはその混合物を水に再浴解さ
せそし”Ｃ３ｉ１威リチウムを加え℃例えばＰ遍により
除去しうる硫酸バリヮムを沈殿石ぜ、次いで塩化リチワ
ム倉加えて祠りラバラン酸すチクムを沈激さぜることＫ
よって、容易く除去することができる。 ムの生成 本発明の特に有用な応用にＬれば、最初に便用されるク
ラパラン酸の塩ζ１基εイオ／又換樹楢との塩である。 これをリチウム塩の水性溶液に妥櫃させニゲラバラン改
すチクムの水性溶液を生αさせる。樹脂は通常なカラム
の形態で使用さｎそしてこｆｔＫ不純なりラバラ／？Ｒ
お工び／まｔげ七の塩全負荷しそしてこｎからクラパラ
／酸すデウムの水性溶液を水溶性リチウム塩例えば１化
リチウムの水性溶液全変角して溶出させる。この樹脂灯
通常溶出の前に水で洗浄さｎる。 この樹脂は通常アミノまｔは第三級アミノ基（弱塩基性
）ま皮に第四蔽ア／モニウム基（強塩基性）１有してい
る。このツ脂は例えばポリスチレン、ポリアクリル、エ
ボキンーポリアミン、フェノール−ポリアミン［７ｔＨ
交叉、偕合デキストラ／樹脂であることができそしてこ
′ｎは巨大網状（マクロレティキュラー）荷造ま几に微
細網状（ミクロレティキュラー）構造でろりつる。ここ
で「樹脂」なる表現は、不明ＮＪｆにおいては便宜上天
然の］［會惧から導かｎ之セルロース誘２＋４淳お工び
前記デキストラ／：ａ４体全も包含して便用さｎている
。典型的弱塩基性イオン交！！ｊＩｇｒ脂としては、ア
ンバーライトＩＲＡ≦？（像細網状夕造、ジビニルベン
ゼンで交叉猜廿され几ポリアタリレート、稟三蔽アば〕
基）、アンバーライトエ臥デ３（巨大塑状構造、ジビニ
ルペ／ゼ／で交叉結合さ：ｒ′Ｌ７ｔポリステレ／、第
三ｒアミノ基）がめげらｎ、こｎらはすべてローム・ア
ンド・ハース（英国）リミテッドから発売さｎているも
のでるる、典型的強塩基性イオン交Ｐ樹脂としては、ゼ
ロライトＦＦおよびゼロライトＦＦ（ｉＰ）（ゼロライ
ト・カンパニー二り発光）がろけらｎる。 壇基注イオン交換樹脂に有利Ｋに不純クラバラ／酸お：
び／ま之は塩に接触させる場合には塩形態である。その
陰イオンは好ましくは溶出剤として使用さ几るリチウム
塩のそｎと同一のもの、便利７ｃげ塩素イオンでるるか
しかし異っ７を陰イオ７ｋＮ意の副作用？生ずることな
しに使用できる。 溶出剤として便用さｎる水性リチウム塩の濃度は好まし
くに００２Ｍ−Ｊ’Ｍの範囲である。しかしながら、；
ジ低いさ変に非才に稀薄なりラバラン酸リチウム溶液を
生じそして以後の沈＃全−看困蓋にする。一般に０！〜
二ｊＭの範囲の濃度が好ましい。 吸！／Ｉｓ出（溶Ｍ）の技術は他の吸着物質からの所望
の生成物のクロマトグラフ形式の分離に付して行わｎる
のが便利でろるけｎども、本発明者らは、シ後の沈澱段
階が不要の不純物からのクラバラン酸リチウムのｆ＋ｐ
ｉｃ非常に有効でろるので、溶出剤中に比較的高いリチ
ウム境ｉｐ、ｆ’に使用してカラムｔ−実質的にストリ
ッピングすることが通常は好ましいことを見出し比。 このことばカラム上に狭いクラバラン酸塩バンド？生匠
さぜ、そしてこｎは比較的小体積の溶出液中に溶出さｎ
うるのでろり、従って以後の沈澱は容易になる。 この溶出液は通常リチウム塩例えば塩化リチウム全０！
〜ユ！Ｍ範囲の濃度で含有しているが、しかし前述しｔ
エラに塩析効果ばＪ″Ｍ〜／θＭの範囲の濃度で最も効
率がよい、従って、例えば真空中で蒸発さぜることｖＣ
ｊつて例えば約！のファクターだけ溶出液全濃縮するこ
とが好筐しい０種々の水性墳化すテクム濃度巾約２０℃
におけるクラバラ／酸リチウムの溶解度が次の表に与え
らｎている。 表 ■ ２、ｒ ２３．第３．７ｊ
１０２よ０
久／乙コｊ
／、？Ｚ！ θ？前記
の！Ｉ縮段階ＨＩｊデウム′ｒｘｔ更に添加することニ
ジも好ましい、何故ならばクラバラ／酸リチウムもま７
ｔｍｌｌａさｎ、そして母液中の損失が最小化さｎるか
らでるる。 樹脂からの吸潜不純物の溶出全最小にする定めにげ、溶
出剤中に高ａ度の水混和性Ｍ機溶媒全含有さぜることが
有利でめりうる。めるいにま定、そのような溶媒なしの
状態で溶出さぞｔ後こｎ全溶出液ＩＣ７ＭえてＩＳ出し
之不純物を沈澱させそして以後の操作の前にその沈澱を
分離することができるφその溶媒江例えばケトンｆｌｌ
えはアセト／、アルコール例えばメタノール、エタノー
ル、インクロビルアルコール１之はエチレングリコール
、エーテル例えばジオキサ／ま之はテトラヒドロフラン
、ま之Ｔｒ！置換アミド、イ＜ドｔ７ｔはスルホキサイ
ド溶媒例えばジメチルホルムアミドま之はジメチルスル
ホキサイドでろｐうる。一般に、アルコール力えはエタ
ノールまｔはイソグロビルアルコールがそのような溶媒
として好ましい。 不要不純物からＯ−５：Ｏよつな分離に対して好ましい
溶出剤中のま７ｔはそれにアルコール全周え７を後の溶
出液中のアルコール濃度は７ｏ〜り７容貴声でろる。 の沈澱 前記操作における水混和性有機溶媒とリチウム塩との濃
度が高すぎる場合には、クラバラ／酸リチウムが時期尚
早に沈澱しりることに留意すべきでるる、事実、非常に
高いその＝５な溶媒！＄１をｇ２！用することによって
水性溶液からクラバラ／酸リチウムを沈澱さぜそしてそ
ｎＫよって前記ＶＣ概略を示し定り乏バラ／醗リチウム
の選択的沈澱の利点全利用しｔ別法を提供するは塩全単
一溶液に：溶屏さぜることに二って比較的低濃度のリチ
ウム塩に接散さぜそして所望の沈＃を水混和性溶媒の添
７ＸＪＫよって濃縮を行りことなしに生底さぜることが
できる。すなわち・例えば少くともり０容量斉、好まし
くは少くともり！蚤のアルコール濃度がクラバラ／酸リ
チウムの沈澱に対して有効でるる、Ｗ、−次取得分のク
ラバラン酸リチウム全回収しそして次いで真空中で例え
ば約弘倍ＶＣ′ａ葡して第二次取得分を得ることが必要
かもし乳ない。 前記に言及し几塩基性イオン交換樹脂に、護酵ブロス（
こｎにす１えは戸通ま九は遠心に二って固体物５ｒを前
取って除去しｔものでろりうる）全［接適用することに
よってクラバラ／酸および／または壇を負荷することが
できる。この可能性は、以後のリチウム沈澱段階により
与えられる顕著な１１１Ｍ能の故に存在するものでるる
。 しかし固体分の除去後、このブロスを吸着性チャコール
（炭末）で処理してクラバラン散訃よび／ま几にその塩
を吸着させることが好ましいでろろつ、このことに、ク
ラバラ／酸から他の＃Ｉｔ分離すること全助け、そして
不要のイオン注物質によってこの塩基性イオン交換樹脂
全不当ＩＣ負荷させるのを回避させる。 一般に、透明にしｔグロスを好ましくは所望のクヲバラ
ン！Ｉｌｉ？工び／ま九はその塩を全部吸着させるに丁
度充分なチャコール金１通常は透明化ブロス３〜／Ｑ容
量部当ｖｐ：ｉｉ容ｔｇのこのチャコールｔ−＊用しｔ
、ｆｌＩえばカラム中のチャコール床に通すことかでき
る０通常のチャコールが適当で６９そして高度に活性化
し７ｔｏ質全便用する必要はない。 次いでこのチャコール全水性の水混和性溶媒例えばケト
ン例えばメチルエチルケトン、メチルインブデルケト／
まｔに好ましくにアセトンで、有利には３０〜９Ｊ″斉
好ましくは！θ〜７０斧のケト７１ｉ！ｒでストリッピ
ングすることができる。ストリッピングの前にこのチャ
コール全好ましくは例えば水で洗って残存するプロス灰
分を除去する。 前記の操作の他の一つの変法は、前記のようにしてクラ
バラン醒樹脂壇を生放さぜ、そしてこｆｔＴｈ！ｊチク
ム塩以外の塩例えばナトＩＪウム、カリウム、マグネシ
ウムま几にカルシウム塩世１えはクロリドま７？、はア
セテート、まｔにアンモニウムまｔにピリジニウム塩伊
１兄はアンモニウムホルメートま几にアセテート、ま７
ｔげビリジ／塩酸壇で溶出さぞて相当するクラパラ／酸
喋の水性溶液を虫取させることである０次いで逆夢１の
水溶性リチウム壇上この溶出層に別えそしてクラバラン
？ Ｉ／チウムを前記のエラに沈澱さぜることができる
。 ストレプトマイセス・クラバリゲルスからのクラバラ／
酸の産生に、通常の手段すなわち利用可能な炭ネ、窒素
および鉱物ｊ［塩源の存在下にストレプトマイセス・タ
ラバリゲルスを培養することによって遺灰することがで
きる。培養ぼ好オしくは好気的条件下に深部培養で実姉
さｎる。 利用できる炭素源、窒素源お工ひ鉱５ｍ質に単純な１之
は複雑な栄養物に＝り与えりる。炭素源としては一般Ｖ
Ｃはグルコース、澱粉、グリセロール、ｗ！蜜、デキス
トリン乳ｍｔ＊は蔗塘がろげらｎる。 ！素渾としては一般には大豆粉、；−ンスチープリカー
、デイステイラーズソリコプルス、酵母エキス、＃ｉｌ
実粉、ベプト／、カゼイ／ま之汀アミノ酸混合物がろげ
ら詐る。尿素お二ひその他のアミドもま次使用しうる。 培！Ｉ謀淳中に混入し９る栄養鉱物質塩とじて汀、ナト
リウム、カリウム、アンモニウム、鉄、マグネシウム、
亜鉛、ニッケル、コバルト、マン力／、カルシウム、ホ
スフェート、サルフェート、クロリドお工びカーボネー
トイオン全生底させうる一般に使用さｎている塩がｂゆ
られる。 過剰の泡立ちを制御さぜるｔめに、一般に消泡剤を存在
させ、そしてこ八は必要に応じて間欠的に加えることが
できる。 ストレプトマイセス・クラバリゲルスの培養に一般には
、２０〜３７℃、好１しくに２！〜３０℃の＠度で行わ
ｎ、そしてこれに望ブしくに例えば振盪による攪拌およ
び通気に行いつつ笑施さｎる。 生育培地（は最初に、少量の胞子分裂し几微生劾の憑濁
液全接種することができる。しかし生育遅延を避ける定
めには、少量の培地ｉＣ抱子形態の徽生物全接夛して微
生物の栄養生長期接稽液？生底さぜることができる。そ
して得らｎ之栄！増殖期、妾履液ｆ！：醗罪培地に移丁
か１几ばエフ好ましくに主醗酵培地に移す前に一層迅速
な生長が得らｎる子実形底段階に移すことができる。 この微生物にストレプトマイセス・クラバリゲルス株で
ある８本発明者らは、ＮＦｔＦｍ３Ｊ−ｒｊ’株および
その変異株がクラバラ／酸の産生に寺に滴定すべき株で
るることを見出しｔ。 従って好ましい態様の醗酵においては、ストレプトマイ
セス・クラバリゲルスＨＲＦ（Ｌ３６Ｆ！ま７ｔμその
デ異株の斜面１ＶＰ、用して、利用性成７源例えば蔗糖
まｍにグリセロール、利用可能２素例えばトリプトンま
之は利用性炭素お工び窒業の複合混合物例えばデイステ
イラーズンリュブルスお工び雰母エキスおよび栄養鉱物
質全包含する培地に接覆することができる。この媒体に
、３日までの間攪拌しつつλｊ−３０℃で生長させるこ
とができる。 次いでこのＬうにして生底さｎ７を増殖接種液全便用し
て同様の利用性炭素、窒素および鉱物Ｘ士官”Ｎ’ｊる
栄養培地ｒ／ＣｆＪｆｆｉ （約／θ憂１での量で）す
ることができる、この醗酵に望１しくに、２４″〜３０
℃で２〜１０日間攪拌および通気しつつ、乙θ〜Ｚ！の
範囲のｐＨで行わｎる。 塩の裏造 この方法の更にその他の変法によれば、クラバラ／酸リ
チウムを含有する水性溶液にクラバラ／ｒ！Ｉ！のフェ
ノール性溶液全水酸化リチウムの水性溶液で抽出し、次
いで好１しくばこの水性溶酸全水非混和性溶媒例えばエ
ーテル、クロロホルムで之は四塩化炭素で抽出すること
Ｋよって残存フェノール溶媒′ｆ：除去しｔ後に、クラ
バラ／酸リチウムの沈澱全前記のよってして生せしめる
ことにエフ得ることができる。 前記の技術にまｔフェノール性溶液全適当な塩基例えば
アルカリ土類金属水酸化物例えばカル７ウムま之ニバリ
ウムの水散化物で抽出することＶＣ二って、リチウム塩
以外のクラバラン酸の壇上製造するＫも使用できる。生
底する丁べての沈没例えば硫酸バリウムに除去さＣるべ
きて８９、そして次いで填全−えばｆｌ繕乾燥に：り単
層することができる０次いでリチウム塩に変換すること
′／Ｃ：る精製全前記のようにして実施できる。 一般に、フェノール溶媒の抽出は好ましくは紬乙！のｐ
Ｈの水性相全上底さぜるよりな方法で実施さｎる。 フェノール性抽出物は前記ｆｌ類のチャコールま７ｔげ
樹脂α着剤からの水注溶出液金通常に溶出液全濃縮しｔ
後そして所望に１９７種ま九・にそｎ以上の水混和性有
機溶媒の添加に１って不要有機不純物全沈澱さぞ之後に
、そして／ま之は水非混和性溶媒で抽出することに工っ
てそのような不、鈍物を衆去し７を後に、フェノール性
溶媒で抽出することにエフ↓造できる。 丁ｔわちｆｌｊえば、このクイズの多作においては、チ
ャコールまｔに樹脂のいずｎρ・からの溶え小にする之
めに乙Ｑ〜７θの範囲例えげ１乙６！のｐＨで行わｒる
のが好ましい０次いでこの溶出液は、不要物Ｘを水混和
性ケト／例えば！θ〜？Ｑ容童藁肩利には釣Ｌ１のケト
ン儂度全与える：うな責のアセト／で沈澱さぜることに
よって更に梢裳も得る。この段階のｐＨに好ましくげ紬
乙！でろり、そし℃その水性液体がすでに水ｙ会性ケト
／士官茗している場會にはｐＥ（仰１定を容易にするｔ
めにこＣ全除去するのが好ましい、 ｐＨに塩基ダｊえ
げアルカリ金・１水酸化物例えば水Ｐ化ナトリウムの添
加によってｐＥ整することができる。 そｎ以上の精製は例えばケトン沈澱からのＰ夜のａ縮お
工び鉱型（ｆｐＨえげ硫酸ま之は壇酸）の添加ＶＣｊる
釣メへのｐＨ調整、お工びｎ−ブタノール−１１３ｖ高
分子責の液体アルコールに：る抽出Ｖｒ−工って不要の
取分全除去する溶媒抽出工程ＶＣ二つ−ＣｉＩ厄できる
０便剰にに／〜？容量の溶媒全使用しつる。 この抽に後、水性相にｔＥ−ｖシ＜に約ｐＨぺ！で−縮
さｎ、そし、てこｎ汀所望の抗生＄質？好ましくｈｖさ
てそのｐＨ全約ダに下げ７を後フェノール性溶媒例えば
フェノール自体まｔはクレゾール中に抽出することに１
って更にｎＩ衾することができる。このフェノール性溶
ｇＸは有利には塩基例えばＮ、Ｎ−ジメデルアニリ／お
工び水非混和性溶媒伝えばクロロホルムま之げ四壇化炭
素士官Ｍする。この抽出は有利には各抽出に対して約２
／３容食の溶媒を使用して数回行わｎる。 こ汎らの抽出智全次いで合しそして好ましくは溶媒名責
の約１／１５の水全那えて別便の沖を形波させる０次い
でこの水性浴に埴基好まり、 ＜げアルカリ金属水酸化
物例えば水酸化リチウム、ま之はアルカリ土類金漠水枦
化物例えば水酸化／（リウムま土ぼカルシウム全約乙！
のｐＨまで射えることに工って抗生勧賞全逆抽出するこ
とができる。この水性１をフェノール１から分離し、そ
してこの逆抽出操作？！利になぐりがえし、そして久い
で水註佃出物上合する０丁べての沈澱例えばテ・フバリ
ウムを分欝しｔ後、丁べての一存フエノール溶媒？、水
非混和性溶媒例えばエーテル、クロロホルムま九は四端
化炭素での抽出によって水性溶液から除去することがで
き、そして抗生智質壇の回収の之めＫぐこの水件相全ｐ
Ｈ乙！でｐ、績乾燥さぜるかまｔはヂ霧乾燥させる。 七〇以上のｎ製に通常の技術例えば特にセファデックス
（ファルマシア社発売）のような勧賞を便用し比クロマ
トグラフィーにニジ行うことができる。すなわち、この
段階でに通常は埴（す（えはバリウム塩）の形でらる抗
生物質全セファデックス（例えばセファデックスＧ／に
’）のカラムに適用しそして水で溶出することができる
。有意の抗生勧賞活性全肩する分画全例えば７：！１．
結乾燥に：る以後の壇の回収の定めに合する。 クラバラン酸および他の塩へのクラバラン酸す前記操作
によＦ）製造さｎ次摺裏クラバラン酸リチウムは例えば
イオン交換？Ｒ＃を便用するイオン交換法によって他の
壇に変換することができる。すなわち例えば、水性リチ
ウム塩を所望さｎるクラバラン酸塩の陽イオン例えばナ
トリウムまナハカリウムの形の陽イオン交換樹脂例えば
ビオラド入ａ！０ｘｆ（ビオラド・ラボラトリーズによ
＋７発光）Ｋ適用し次いで例えば水で溶出することがで
きる。 遊雅クラバランｅは、好ましくは高イオン強度の例えば
塩化ナトリウムまたは硫酸アンモニウムで飽和させたリ
チウム塩の水性溶液のｐＥ［をクラバラ／ｆＩ！、に対
する水非混和性溶媒例えばエステル溶媒例えば１散エチ
ルの存在下Ｋ例えば約Ｊ−乙の散性となすことによって
生まさせることができる。必要に応じてその水性相を更
に溶媒で抽出し、そして抽出物を合せることができる。 一般に、充分に低い声を生成させる任意の散例えば鉱酸
例えば塩酸が散性化に対しては適当である。久いてこの
溶媒を除去して通常は油の形態の遊ｍ酸を生成させるこ
とができる。 水混和性ｍ媒中の遊離酸の浴液は適当な塩基の水性浴液
で抽出しセしてそｎから塩奢単詣することによって広範
な塩の装造に便用できる。 塩の単層を進行させる前に、七の水性相から固体物質を
Ｆ遇することが必ｇ！な場合がある。 遊離酸はやや不安定であるから、好ましくはその生成後
町及釣速やかにそれを塩または他の１１４体の製造に便
用すべきである。 久の装造および冥施例は説明の自回でのみ与えらｎてい
る。 処理液および固体分中のクラバラン酸ｔ１１ｋは久の方
法により測定され念。 ／、 σ７スベクトル クラバラン酸およびその塩の水性溶液は２３０−以上で
は非常に低いσｖＯＡ収を示す。例えば２ｒＯｎｍの分
子吸光係数ｇは約６Ｑである。しかしアルカリに溶屏さ
ぜると、強いσＶ吸収がλ工、工２！り士／に速やかに
出現しそしてこｎをクラバラ７９＆よび／ま±は七の塩
の検定に便用することができる。検定の沈めＫは、固体
を正確に秤オしそして希水酸化ナトリウム（０１７Ｍ）
Ｋ各層させてクラバラン酸約ｏ、ｏ／ｑ／ゴに相当する
既知容量の浴液を生成させた、８タコまｆｅは七の付近
の吸収極大における浴液の光学ｉＪ１度を適当な分光計
上で測定し念。固体細度はクラバラ／酸に対するεを／
１，７００と仮定して計算することかでさる。すなわち
分子吸光係数は、／】セル甲の／チ浴液に対する吸光係
数四重から計算することができる、同様に、処理液体を
、必要に応じて肩礪浴謀を除去した陵、正確に希水酸化
ナトリウムで希釈して同砲のアルカリおよびクラバラン
駿漠芙を生成させ、そして最初の液体中のクラバランＷ
Ｒ１ＩＩｉ度を前記のようにして犬走した。粗製の固体
および処理液体に対する儂は水中の同−一度の浴液を便
用し定場合の不純物による吸収に対して闇正し±。 二 生物手回活性 本買釣にリースおよびトウチル両氏の方法（Ａｎａ１７
３ｔ ／り５ｒｒｏ＜ｙ弘７）、りｊ−／１０゜同／１
０−／２３１０ （り１２ ）Ｊ、３／−ｊｊｊ ）
Ｋ従って、アシネトバクタ一種に対する寒天カップグレ
ート伝で、既知のクラバランｆ１１含量の固体の浴液に
比奴すること（よって測定さｎた。すべての媒体を醗酵
の前に蒸気滅菌した。温度ば℃である。 １１道 ノ バリクム塩の裏道 巳）接ｆ１１液（イノキュラム）のＵＮ／≠白目のスト
レプトマイセス・タラバリゲルスＭＲＲＬ ｊ ！Ｉ
Ｊ″の麦芽／＃母エキス寒天斜面に戚Ｍ；１！溜水（／
（７！Ｌｔ）を加えそして懸濁液をつくった。 この懸濁液の一部（／、 ｊｄ ）を使用してλを容７
０レンスフラスコ中に欠記すなわち′ｊｇ 糖
二〇 ％（ｙ／ｖ）デイステイラーズンリュ
ブルス／、！ 酵母エキス ０．！ ｘ２ｕｐｏ４ ｏ、ｏ２トリプトン
０・よ グソセロール ／、０ 水 ｉｏｏ嘩になす盪を含有する
培地／よ０１に接種した。 このフラスコを２６℃で弘ｒ時間回転振盪器上でコイン
デ振幅、２２０回転／分で培！した。 コＣ）接種Ｋ ／ ｊＯＩＬｔヲｙ用シテ通気（０．７
に’Ｖ／Ｖ／分）および攪拌（７ｊＯ回転／分）を行い
つつ、２／Ｃに一〇時間保たＣているよｔ答醗酵涜中の
久記成分すなわち 犬 豆 扮 ユ／ 囁（ｙ／ｖ）ディステ
ィラーズンリュプルス０．６２力ゼイ／加水分＠物
０．ｊ２ｙ９ａｏ４・７ＥＩ２０
０．０／可溶性蔗粉 ＩＡ７ グルコース ０．７ ｒ水
１００藁となす１を含有する培地
４４ｔｖｃ接遣した。 ｂ）醗 酵 前記（りのコ０時間接臘液Ｚ！ｔを、λコク６答６中の
１ｓｏｔの、久のもの、５ｃ ′、）可溶性澱粉
≠７ 予（Ｉ／７ン犬豆扮 ユｌ ディスティ２−ズンリュブルス ０．よコカセイ／刀口
水分屏吻 ０・よλグルコース
０．７ ｒ７６Ｓ０４ ・７Ｈ２００．０
／ ポリグリコール ｏ、ｏｒ（Ｐ４Ｏ１０
．ダウケミカル社ゑ） 水 １００％にする鷹を含有す
るセ地に接種し、七して通気（ニア／７／分）および攪
拌（３ｊＯ回転／分）で２ｒ℃で２０時間麿酵さぞな。 Ｃ）奉 離 前記（ｂ）段階からの全ブロスをｐＨ瓜３に調整しそし
て遠心により清丑にし７ｔ０この透明な上澄−”）ｉ
（ｔりｔ）をピッツバーグＣＡＬチャコール（２０１）
を金石するカラムに適用した。 このチャコールを蒸留水＜ＩＩＬｏｌ＞で洗いそして次
いで可及的に水切りした。このチギコールをアセトン（
１０Ｌ＞そして久いでり０％水性アセトン（ｌＡＯｔ）
で溶出しｆＩ−、溶出液分画（ｊｘｌｏＬ）を集め、セ
して各分画２ｉ−減圧下に蒸発させてアセトンを除去し
た。 分画／（よｔ水性溶液）を凍耐乾燥により２．２ ｔｔ
で濃縮し、セしてアセトンを加えて約ｔ≠嘩最終アセト
／鏝度とし±４分画＝（ａＪを水性溶液）にアセトンを
加えて約ｔ≠嘩アセト／厳１終Ａ度とした。分画ｌおよ
びλをそｎぞｎ仄いで濾過助剤（セライト！３よ）を通
して濾過し、そしてそのＰ液ヲ減圧下に蒸発させてアセ
トンを除去し、セして侍らｎｆｃ水性溶液を合しな。 分１３−ｊの水性浴ｇを合しセして直留互譲させて固体
とじｔ、この分画／およびλを合しｔ水性浴液を久いで
分１３〜ｊの合し念固体に部えて浴液を生成堰ぜ、こ１
を凍洒乾傑によ今蹟硼して０．７ Ａ ｔとし７ｔ、こ
の浴液（ｐＥＩ≠）を直ちにブタン−７−オール（／ｘ
／、ｊ２４゜！×３了０ゴ）で抽出した。 減圧下に蒸発させることによってこのブタノールｆ：除
去しｆｉｃ波、この水性相を謔散で、＋Ｈ弘λ（よ６か
ら）とし、セして等容量の７２％水注７エノール／ Ｍ
、Ｎ−ジメチルアニリン／四塩化炭Ｘ （ｊ ｊ ：よ
：／Ｊ”、容！に基準）で抽出しｆｃ。 欠いてその浴深層を水性水酸化バリウム（ｊｏｏｄ）で
抽出してｐＨ＆Ｊ″の水性ｍ液を生成させ念。 懸濁し７ｔ＆を酸バリウムを濾過により除去しそしてこ
のＦ［をジエチルエーテルで洗いそして直結乾燥させる
と／ ／、 ／ ｊｊの固体バリウム塩（帽２２Ｑ）が
侍ら；ｎた。 製Ｉ！ｉ ２ バリウム塩の製造 Ｊ１４ ／ （ａＪ ｓ？よび＜ｂ）と同僚の方法で得
られ虎醗酵プロスを次のようにして精製し虎。ｐＨ肛は
の謙酵ブロス（ｉ３ｊｔ）を遠心により透明化するとｐ
ＨＨ２Ｏ上置み液（／ ／２７． ）が侍らｎ念。 これをピッツバーグＣムＬチャコールのカラム（２６ｔ
）ＫＡＩ、そしてこＯカラムを水（ＳＯ６）で洗つ虎。 アセトン（ｉｏｔ）をお友やかにこの床の上に注ぎセし
て浴出を開始させ念。 こｎＫ久いでり０％水性アセトン（６０４）ｆ通し次。 この浴出物を複数個の分画（／Ｘ／（ニアＬ ％ −２
Ｘコｊｔ）に集め念。 各分画全減圧下に蒸溜してアセトンを除去しｆｔ （、
残存する水性溶液を／Ｍ水酸化ナトリクムでｐｉｉよＯ
ＶＣ調整し念。久いでこｎらの分画を合しセして更に蒸
溜してユタｔとし、過当な容器に移しそしてボイラー洗
液でヱ３ｔとし土。アセトン（／７１）およびセライト
１３！ （に’００１）をこの濃縮物に激しく攪拌しつ
つ加え念。 得らｎる懸濁液を一過し、そしてそのケーキ（Ｐ塊）を
１５％水性アセトン（弘Ｌ）で洗った。 Ｐａおよび洗液を合しｔものを頭圧下に、！溜して弘Ｏ
６とし虎。このμを／Ｍ水水化化ナトリウムよ６よから
瓜θに調整し、そして容量が／、０ｔＶＣなるまで蒸溜
ｔつづけた。侍らｎるＡ翻物ｔ−２０％傭償でｐＥＩ儀
０の散性とし、そしてブタン−／−オール（ｔＡＸ７ｊ
θｇ、／Ｘｊ００ｇ）で虎つｔ０浴屏し±ブタンー／−
オールを真空下に＊注相から溜去し７ｔＱ コ０う硫酸でｐｆｌ’Ａ２に調整後、この濃縮物を液化
フェノールＢ、Ｐ、 （コロよｄ）、四塩化欠素（７よ
ｄ）およびＭ、Ｍ−ジメチルアニリン（λｊμ）の混合
物で３回抽出した。各抽出物に対してそのメを４４コに
調整し念。合した潜謀抽出物を水（２５Ｏυ）と共に攪
拌しそして七の；全飽和水性水酸化バリウム（７０Ｍ）
でよよに０１４塁した。相を分加した後、七Ｏ浴媒を水
（２００ｍ）および飽和水性水酸化バリウム（７ａｊ）
で再抽出した。 合した水性相ｔジエチルエーテルＣ３Ｘ２００編）で洗
い、真空中で２００編に減量しそして直結乾燥するとコ
父弘１の淡褐色同法（１： ＝＝／！２）が帰られ念。 襄遣 ３ り／ラバラン放言有のチャコ−／Ｖ浴出物の製造ａ）接
Ｆ１液の製造 滅菌蒸溜水（／θｄ）を、／４を日月のストレグトマイ
セス・クラバリゲルスＮＲＲＬ３よｒｒのｚ芽／酵母エ
キスの寒天斜面にズ加え、そして懸＠液をつくった。 この！Ｂ濁液の一部（二〇μ）を使用して２６のフロー
レンスフラスコ中の次のＸ分すなわち蔗 ｍ
ユ□ Ｓ（ｉ／ｖ）デイステイシーズンリュブ
ルス １．！酵母エキス ０．６ に２ＨＰＯ４０．０λ ト リ プ ト ン
０．Ｓグリセロール ／、
Ｏ 水 １００％とする１を
含有する培地／ＪＯｄＶＣ接種した。 このフラスコをコロ℃で弘ｔＦ＃間回伝掻盪益（ｊａｍ
損幅、２２０回伝／分）で培養した−１そのようなフラ
スコ６１１！１１の内容物（全部で２ＱＯ編）を使用し
て、欠記すなわち 大豆粉 ユ／％Ｇｙ／ｖ） デイスオイクーズンリュブルス ０． ｊ ２力ゼイ／
肌水分屏物 ０．ｊ２硫酸第１鉄・７水和物
０．０／町浴８：ＪＩｉ扮 久７
ダルコース ０．７を水
１００％にする１を含有する培地各偶ｒ
ｔを入Ａ７ｔＡ叫のｒｔ答ｌｌｌ１譚槽に接徨した。 これらのＮ廊槽には通気（０−１ｎ ７ ｖ／ｖ／分）
および攪拌（７よＯ回転／分、７ＪａＩｍ直径、２枚の
羽根車）を２戸℃で１０時間行なった。 ｂ）−酵 ｊｔ容翅＃僧の段階からの接種液（２６１）を夏用して
、欠記すなわち 大豆粉 ３．０％（ｙ／ｖ） 硫駿第／鉄・７水和物 ０．Ｏ１工２ＨＰＯ４０
．０／ 町解注澱粉 ！Ａ７ シリコーン消泡乳剤 ｏ、ｏｒ （マ／マ
）水 １００％とする１
を含有する弘７１１０場地に接種した。この店地は３戸
０回伝／分（λｊ］直径の羽根車および弘枚の７！】の
パンフル）でａ ｒ’ｉ”ｇ ｔ”Ｌ （Ｌ テＱ、よ
乙７／ｖ／分で通気さｎている７００を容スデンレスス
チール鑓酵稽甲に入ｎらルている醗酵は２！℃で７２時
１同実抱されそして必要に応じて過剰の消泡剤が加えら
几た。＠酵はｐＨ６に保持さｎな。 Ｃ）単離 前駅（＋）、１段階からの全ブロスを強ｍＰＲでｐＨよ
≠５にｐ４整し、セしてセルロースプレコートを使用し
て回転ドラムフィルターで濾過し念。抗生物質を含有す
るこのＰ液（≠３０ｔ）をカラム中のチャコール（ビン
ッパーグＣＡＬ％１３ｒｔ）に吸看させ次。このチャコ
ールを水（りＯＬ）で洗って濾過ブロス′！ｉ−置関さ
せセして抗生物質を水性アセトン（４０Ｓｖ／ｖ、／ｌ
０ｔ）で浴出させ例 １ （１） カルシクム塩の裏道 （ａ） ａ遺−からの徂バリクム壜（ｔ、ｆ３？）を
ｊ Ｏｓｍノｇ和（ＮＨ４）２Ｂ０４水注尋液に加えｔ
、酢ばエチル（ｊＱｌｌｔ）ｔ−加え、そし１この混合
物を攪ｐし１ｑ、ｐａｈａ−べ２こｏａｆｉｍＫｍ入り
そしてｐｆｆ１ｔｆＪ／ｊｍの／Ｍ １２ｓｏ４で−＆
ｒから、Ｅユ６に調整し之、水性浴液？酢ぽエチルから
分離しセし１：′＃しい区分量の酢酸エチルｃｓｏｔｘ
ｔ）と共に再び攪拌しｔ、この酢酸エチルの二つの抽出
分を合し、蒸留水（／ ００ｔ）を加えそし工この混合
物を−プローベの存在下に攪注しｆｅ、。 約μＯ４の水酸化力ルシワムの飽和水浴液金加え工その
混合・物の−に＆ＡＫＬ友。この水性浴ルシクム頃が得
られ之。 （ｔ））／ｊ−の蒸留水子に前記（ａ）からの固体？浴
解さぞ、ミリポアフィルタ−を通し１戸遇し。 ぞしてこれを６Ｑインチの高すおよび／インチ直径の床
とｉるように水中で充填し九セファデッグスＧ／Ｊ”言
胃カラムに通用し友、浴出は蒸留水で行なわれそしてＪ
Ｏｍｔ分画を果めＣ９こノ分ｍ ｔでＬＣ〔セル・ロー
ス、イーストマン−コグツク６０６ｊグレート、アセト
ニトリル−水Ｃ７：３各ｔ）浴譲ｌ用〕陵、スタフィａ
コツカス・アウレクスｔＶの栄養寒天ｔ−’を層するこ
とＫよって検定しＣ９分１３３〜３７を合しそし℃凍結
乾燥して≠りＯηを得之、この固体外ｉ Ｐ２Ｏ５上真
空中て６０時間沫つｔ、別記（ｂ）からのカルシウム−
４は次の特注値を有してぃ之。 ｐ工ａ この１のｔ位差ｒｉ定によって、相当する故のｐＫ＆値
框約２弘であることがゎがつ九〇夏元度 ２２Ｃに２けるＣｔＸ〕ｏ＝＋’Ａ（！ｒＷ°（ａＺｏ
、２ｒ７？／１００−水）。 を有する吸収極大（λｍａ工）？示し几。 試料のヌジョールマルの赤外祿スペクトルは仄の反数（
１Ｊ（吸収ム犬を示し之。 Ｊｊｏｏｓ、ｂｒ 、２ＪＪ（１；ｌ ｗ ／７
１！ ｓ ｌｌｓり２ｒｎ／ｂＯｕａ ＩＩＡ
Ｏｌｆｉａ ／３０！ａ ／／りＯｒｎ／／／ｒｒ
ｎ １０ｒλｍ １０４０ ｍ １０ｔ４２
ｍ１０／２ｔｎ タタ２ｒｎ タＡｒ
ｍ ｌり２ｒｎ１１４１ ｗ ７５Ｆ（７Ｗ
７ｉｆｉＯｒｎ ｌｓｊＡｗ（注） ａ、ｒｎ
、ｂｒＪ？よびＷａそｎぞｒｔ’ｘい強度、干等式且り
広濃の預〆お二び掬い強変を示す。 全スペクトルは庭付、〈土の央３習：τ千でれている。 重水中の試料の浴液のプロトンＮＪＲスベグトルμ大約
儀３１．よ１０．よＣ３，１ｕ４．衣りｌに中心１ｋｌ
！する一群のピーク（τ唸）を示しｔ。 ｉｏｏｍｔの＆、／ＭＮａＯＨに浴解さぜｔ試料Ｃ０．
００／１４！？ ）ｔｉＪｊｊｒｒｓｒｎＶｃｆＪｊｊ
Ｏの７ｆ ｆｉ１丁 水ＶＣ谷屏さ４″を試料の一部ｒ、イーストマンコダツ
クセルロースＴＬグレート（グラスチックぶ工１，０ｔ
ｊ）ｉ之はイースト７ンコダツクシリカＴＬプレート（
プラスチックＩｎ工乙０６０）の原点に通用しｔ、グレ
ートｒ室ｆｍにおいて溶媒で展開し１次いで風乾さぞそ
しエスタフイロコッカス・アクレクス七富有する栄養寒
天をそれに１層し之、原点から、各バグテリア生＆阻吾
帯議の中心までの距、１１を、原点から清媒先端１での
距離で除して計算され７ｔｊ覆の系に対する各Ｒｆ・直
が、以’ＦＫ与えらｎている。 グロバンーｌ−丁−ル：水［７：ｊ） ブメンー／−万−ル：酢叡：ｚＫ（Ｊ ：／ ：／ ）
アセトニトリル：水（７：ｊ） ツーヒトニトリ、ル：水：フｔν（ンｈコーオ一一ν（
／ ：／ ：／ ）プメンー／−オール：酢ａＲ：水（
ｊ ：／ ：／ ）１ルａ−ス ０．６０ Ｉ Ｑ、４４Ａ Ｉ ０．１，１ ｔ ０．１７ シリカム３ 試料のｍ−をΩットマンｊ≠１戸紙上で、ＩＱ間≠００
７ｆ返用して２０ｃｘにｖｔつてイオン泳動ぞしめ之。 風互さｒＩ−を戸紙？スメフィαコツカス・アクレクス
ざ百宋＃寒天に４層すにとにより検出され７を活ａは、
シアノコ・・う／に比較してｐ旧げＣ０．０ｆＭアセテ
ート）。 −＆りＣ０．０／舅ホスフエート）および、ｍ＊ＩＣ０
．０／ｋＡ ビａホス７ｘ−ｎｍ）中で４ｆ％ｊａ陽
１側への易動度を舊し１い友。 （ｌＩ） リチクム塩の製造 ｍ記巾（ｔ）Ｊで実速されｔカルシクム堰（ｌ？。 １１ｊりＯ１σ７検足に二９）をｉｏｍｔの７Ｋに浴鱗
させそレエ飽和項［ヒリチクム水溶液１０ａｔｆ加えた
。 のエタノール、ｊｄの７セトンシよびコ×５−のジエナ
ルエーテルで洗つ九、この、ｅａｔシリカゲル上で減圧
（０．ｌ鵡Ｅ［ｇ ） ’Ｆに１時間乾燥さぜるとｔＩ
−２よ！岬の固体リチクム頃が褥らｔ”ｔ、ｆｔ＊この
＠は久の特注蝋倉号しエいｔ。 元素分析 実画＋’＊（６ツコＰ″１３は平均値）を矢に示す。 ａ弘よ！、４よｒｃｕよ！ｊ）； ｉヱｔ、ユｔ（ユ了
〕；Ｍ ７．０ 、 Ｚλ（７／）；Ｌｉ１２％。 ＝＋ ｌ＃ｍ１ｉａ＋ａｒｏ ｑｕａｌｉｚａｔｉｙ
ｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ （Ｎ 、 ＤＯｈｅ
ｒｏｎｉｃａ ｋ工びＩ 、 Ｂ 、 ｆｆ１ｃｚｒ
ｉｋｉｅｘ （／り弘７）〕第り３頁（示される万ｆ＆
によってｉＩｔ大は噴出され１２＞っ＊ 、ｃＢｍＢＮ
ｏ５ｒｒｉ、／／ｌＡｍ２ｏ トＬ テノｆＦｒ算１直
は次のとンジである。 Ｃｊｕｌｒｕ：ＥｌｌＡＯｂ；Ｍ＆４１；ＬｉヱＪ／％
。 前記に引用されているＬｉの分析実ａ厘（ユコシ）は原
子吸収分光分析により測定されｔものである。＠ｅＲ（
ヒされｔ灰分は、２ｔｒ％であっ之。 こｎはＬ１２５０４として計算し７を場合ヱ３ｒ〜リチ
ワムＩＩｃ相当してＶする。 ｐ工ａ 預当する酸のｐＫａ直はその頃の電位差画定により約よ
３であることが見出されｔ。 旋光度 コ弘ＣＩＣンける０、ｌμｊシＷ／ｙの永住浴液の〔α
、ＩＤＩは＋６五〇−でゐっｔｏ ０、／Ｍ水譲１ヒナトリクム千のｏ、ｏｏｏり１％浴液
のσ７吸収スペクトルは％２！Ｉｎｍにｙｓ’、 ７１
１の甑の吸収隊大（λｒｎｈｘ ） ｋ Ｍし℃い７ｔ
ゆヌジョールマルの工Ｒスペクトルζ犬約仄の吸収ヒ−
ｊ （ｔｘ −’ ） ２示し７９−９３μ２０（ｍｌ ３０／λ（ｖ） １７乙ｊ （ｓ） ／１，１３ （ｓ） ｌｂｌｌ” （！Ｉ） ／＆（７，２（ｓｌ） ／３３１ （ＩＥＩ） １３コ！（ａ） １３００ （ｆｆｌ） ｌコ２４Ａ（ｗ） ｌコ００ （ｗ） ／１２り（ｍｌ ）１０／ （Ｗ） １０１．２ （瓜） １０４ＡＩＣＥＩ） １０２ｂＣｒ＆） タタ２（１） り７Ａ（ｍ） りｊ（７（ｓ） り００ （ｍＪ １１０ （ｗ） １１０ （ｖ） ７＃Ｃｍ：Ｊ ７０１ （Ｗｌ 全スペクトルは添付１面の第１図に示されている。 ｘ＊ｓｇ千のリチウム塩の／ ００ Ｍｆ１Ｍプロトン
Ｍ輩ＲスペクトＡ−は大約次の一所に中心を有するピー
クを示し之（ｆｌ’ｉ１．多重層および結合定数（ｇ２
）ζカッコ内〕、儀；６（東３］、よ０ＩＣｃＪ）。 よ０Ａ（ａ）、よ１１（ｄ、、ｒ）、＆＆ｊ（ｄｃＬ、
Ｊおよび１７）および瓜ｌり（ｌｉ、／７） （８，ａ
、ｃＬｉ、 ｔ； ：＆！びｍａそれぞれシングレット
、ダブレット、二１ダブレット、トリブレットおよびマ
ルチブレットを１米する）。 り１１２ リチウム塩の再結晶 ガ／ （！ＩＪで裏道されたリチクム頃（α／？）を水
（／、Ｏｍ）Ｉｃ各解さイ、そして注意しエイツブ−パ
ノールＣＩＦａｔ）で金沢した。生匝物框Ｏ０で徐々Ｋ
Ｉ８晶１ヒレ７ｔ、そレエこｎｔ−第二久取得分に対し
′１：は威圧ドＶｃｊ−に沸謙磯祷することＫｊって二
回取得し北、このリチウム塩の結晶をシリカゲル上で真
空下に３日間乾燥ざゼ之。 第１久取得分 ２０．０４９．λＩ！Ｉ＆Ｘ ２ ｊりｎｍ 、 ｌｌ
ｆ 、’ 工ｒ ／ ４’ （／ Ｏｐｇ７’ｓｔの水
数１ヒナトＩＪクム（０．１Ｍ）浴ａ中〕１元素分析実
＃Ｊ ［： ａ ｚ弘し１μ＆Ｏ；亘＝偶ｉｏ、ヱ（ｊ
；Ｍ Ｗ ｌｂｆ 、 ＆７％、 ０８Ｈ６ＭＯ５Ｌｉ
／／＄Ｅ［２０として計算［： ａ−ａｓｒｕ；
ｍ＝ｔｌｔｏ４； ｍ−１ｈｌａｒ％。 ｂＺｏ−ｓｇ、λ＠ａｘコｊりαａ、 ？＋； ＝Ｊ０
０（１０勢４水酸比ナトＩＪクムＣ０．１Ｍ）ｑ＝＋〕
元素分１Ｔ央動僅：ｍ＝ａｌｉｓ、ｔｔｉｓ： Ｈ＝
ｌり、ｇｏ； Ｎ＝＆ｊｊｊ、ｊ；Ｉｒ ｉ ２２４
４％（硫酸［ヒ灰分） 、 Ｃ３Ｈ３ＮＯ５Ｌｌ ／／
’Ａ ＥＩ２０トＬ ”Ｃｔｔ−ｘｌｉ ： Ｃ−ａ４
Ａ１ｒ４Ｌ ； Ｈ−（ＡＯ４； Ｎ −Ａ、ｊａｒ
；Ｌｉｗｉｊ／ ％。 ガ ｊ 製造λで遵造さル九バリクム塩（ＪＯＰｌｍｌ、；コア
弘）を水（弘０ａｔ）に浴解させそして飽和誠坂アンモ
ニワム爵液（ｊ（７０ａｆｆ）を加え友。この浴液の、
Ｈｋ ５ｉｉ波（，２０に、λユｏｍ）でＱｊに調整し
。 そして次いでこれｔ詐歳エチル（λ×ＪＯＯａｍ ）で
佃出しｔ０合しｔ抽出物て水（２００ａｄ ） ｔ−Ｄ
Ｏえ７ｔ、この混＆物を致しく攪拌しそして−が瓜ｒＫ
達するまで水！！１ヒナトリウム咎？＆（ｌ輩、ｒ＊Ｊ
ｍ）ｔ−加光た。この水性相を分解しそして諷圧下Ｖｃ
漂貿して３３コ！ｇとじｔ、ブタン−ｌ−才−Ａ＝ （
７７０ｄ ３ ｋこの水性（ｊＩ蓚物に加えそして久い
で混合し、蔓０ＣＩＩＣｔＪＱＩｉｉＡＩ、そして激し
くＳ盪し友、不？！！注＃！Ｊ責を戸別し、そし℃水ニ
ブタンー／−７−ル（／：２ｊｖハ四ですべてが爵屏す
るまで再抽出し友、＆し友尋鷹を−勉≠ｃＫ：？１？！
−即し之、生成し７を結ｔｆｌｉ柱固体分を濾過して集
め、ブタン−／−オールお工びアセトンで濾過大浄、そ
しＣＸ乾さぜるとＪＬ３４１ｃｙ′のナトリウム＠（［
、Ａ弘ｌ）が得られ之。 このナトリワム１ユタ、２Ｐｋ水（λ０１）Ｋ：浴解さ
ぞ七しエＰ通しｔ、このＰ液ｔＯＣで攬ｆキレつり項七
リチワム＃液（コＱ−，コＯＣで電相）？ｊ分ｌ′ｌｌ
１ｆｆにわ几って導入しｔ、この攪拌お二び冷却ｉ／待
時間け、その匝で結晶ｔ−濾過により回収し、エタノー
ル（コＯｄ、）、アセトン（ＪＸ２０Ｗｔ）、ジエチル
エーテル（λＸｊｊ・−）で洗い、そして風乾さぜると
リチワム塩（１２７！ｔ）が白色細長形偏干プリズム晶
（（；７７Ｑ）として得られ友。 列 ≠ 友達２に記載の：うＫして製造されｔ粗バリワム＠（ｙ
、ｙｙ、ｘｊコ１ｔ）（水（ＡＯａｔ）Ｋ浴解さイそし
て濾過しｔ、この戸液を置序しつつ。 ナトリワムαンゾネート（ｒｈｏｄ−ｉｓ口αａｔｅ
）での系外のスポットグンート上でのバリクム拭禦が負
になるまで、常１で少量ずつ５＆識リチウム（儀Ｏ？）
で処理しｔ、このａ濁朕を遠心分層により？１男１ヒし
、そして七の上置み漱を傾潟しそして威圧’ＦＫ約３ｊ
−まで沸騰威ｉさぜた。 頃１ヒリチワム（５ｊＯ？）ｉ攪拌２よび冷却下に少量
ずつ添加し九、１時間ＯＣにかい友後、このリチクム塩
を戸２ｉ！Ｉ’ｔｃよジ回収し、エタノール＜１０ｈｔ
）、アセトｙ（ＪＸλｊｍン、ジエチルエーテル（コｘ
、２０ｍ１）で洗い、そし℃Ｐ斗甲で風乾さぞると／ｉ
りＯ？の日色プリズム晶（ヱ；７りＯ）が得られｔ。 例 ｊ ナトリクム塩の夷造 ガ１（ｌｔ）のよりにして農道されｔリチクム塩（ヱ５
ｒ）ｋλＯ−の蒸留水に浴解さぜ、七し′ＣＣ５０ａの
五σ５ｏｘｌ陽イオン又遺歯列旨（ビＸラッドＭ＆ｍ２
００〜μＯＯメツシュサイズ］を含・再するカラムＶＣ
Ｊ用し７ｔ、＊で杉出さぜそし工ｒｌＩｔ分ｍｋ集め之
、この分画を七の一廊をＰＡＫＪ用しそしてスタフィロ
コッカス・アクレワスざ・ぼ栄饗港天をこれにｘノミす
ることによつ−Ｃ倹定し之。活性な分画（！Ａ〜／３］
を合しそして直留乾燥さぞ次。 凍結乾燥し之固渾を蒸留水に各層嘔ぜ工ｌターの浴辰を
生立式ぜ、これ？ブタンーｌ−オール（≠ｊＯ−）と共
ｉＣ撮遣しそして溶液がほとんど透明になる筐でｍ＠ｔ
、九（水溶）、この１暦７１１を焼炉ガラスを通しニー
過して黄色同厚を除云し、七し℃その戸＃Ｌを６Ｑ時闇
μＣに保つ＊、ｇＥ、改じ之、姑晶を濾過し、ブタ／−
／−オール〔コ×ｉｏｍｔｈそして次いでアセトン（コ
×１０―）で促い、そして諷圧’ＦＫ弘ＯＣで１時間乾
傑さぜると２．ｉｒｔの固体が得られ友、この固体【水
／ブタンーｎｍオール〔ｌ：コヱ３（存童比）〕から記
教の＝５にして再結晶さゼ之、この結晶を減圧下にシリ
カゲル上でμ４ｃｃで４５時１１Ｉｆｌ乾負１ぜると乙
ｉｔの固体状ナトリワム壇が得ら曹１ こゝのＴＡ不框吸湿注であつ九。それ？乳鉢と乳棒で粉
砕し、セして１ｔｒ２で大気中の水を吸収ぜしめ之、約
２２％ｃ ｖ、、’ｗ ）の水が吸収されｔ麦て平衡疋
到運しｔ。 この鷹ζ次の特注１厘を胃してい土。 元素分析 （平文に遅しｔ湿つ之固体）実測１［（カッ
コ内は平均；置である）倉、ニア：、に示す。 Ｏ３３，Ｊ、３１コ（３３，コｊ）；１１．儀６（儀６
）；Ｍ ’Ａｈ 、 ＩＡ７（４４ｊｊ ） ； Ｎａ
Ｚｊ （吸収スペクトルによる）、Ｚり（硫ｒｓＲ［ヒ
灰分から計算）；水分２／、り５％。 Ｃ６ＨＢＯ５Ｎ Ｎａ 、＆ｌＫ２Ｏとしての計ｘｉ直
は矢のとおりでゐつｔ。 Ｏ３よ７６：ＥよｌＡｂ ； ＮＩＡ７１； Ｎａ７．
／；水分２弘ｊ７％、。 金属分析 ｌ）原子吸収スペクトルによる実ＡＩ値Ｎａ７．ｊ±０
．２％ （この直は元素分析に引用されて釣る） コ）硫坂「ヒ灰分がＮ ＩＬ ２１ｊ Ｏ４であると仮
定すればＨａ含食は７５’うと計算されｔ。 麦光覚 ２≠Ｃにおける０、／３鼾ｋ （Ｗ／ Ｖ ）の水圧浴
液の〔α〕Ｉに＋≠７°であつ之。 ０、 ／ Ｍ ＮａＱＨ’Ｆの０．０００り１％８ｇの
ａｖ吸収スペクトルは２ｆｒｌ：Ｌ瓜に１１がｊｊｊの
吸収砿大（λ１ｎａＸ ｌを琴しエい九。 ヌショールマルの工Ｒスペクトルは大承り欠の吸収ピー
ク（１）τ示し７′ｃ。 ３１ＡＯＯａ／！り２ ｓ ／、２１１ ｍ
１０１０ｗ タＪＹｉｈａｌｊＯｗＪ３００ｓ
／ｊＦＡａ １２０４ｗ １０６０Ｕ１ ヂｉｓ
７ ｗ ｒＯＪ ｗ／７りｊｄ １３４Ｌｌ ＠
／／ＹＯｌｎ ／（７≠（ｍ ９’４’！ｗ
７６３ｍ１６９’Ｏｄ ／Ｊ１０ａ ／／
Ｊｔｍ １０／Ｊｇ ９０λの／ＡＡｊｍ
／ｊｏＪａｈ １１２０２１ タ５＃ａ
１１０ ｖ全スペクトルは濃付図面の第コｌＡに示され
℃いる。 ＮＭＲスペクトル １水千の昼攻のグミトン瓦ＭＲスペクトルは、犬約儀λ
ｔ、よ０７．工ｔλ、乙、μ弘２−びｔｒｙに中心ｔＸ
する一評のピーク（ｆｔ）ｉ示し之。 例 ２ カリウム塩Ｏ製造 例／（幻のようにして製造され次リチウム塩（ＪＬＯＦ
）を水（／ＩＯＮ）ＶＣｍ所させ、そしてダウｘ７クス
ｓ Ｏｖ ｘ２ｔＤカラム（≠ＳＯａ、カリウムプイク
＾）九通した。前溶出液（ｉｓｏｗ）ｔ−捨てＩ１次の
≠ｏｏａｏｍ出液を集めそして蒸発して／ ｊｔｉｊｌ
で減少させ友、ブタン−７−オール（３≠０ｍ）を加え
、この混合物ｔ−訓温しそしてよく＠盪し九、Ｆ！千の
不饅性固体全Ｐ別し皮、こ（ＤＦ猷を威圧下に蒸留して
２００尼とし、次いで一晩弘℃に保存し土、結晶性沈着
物を戸別し、ブタン−ｌ−オーｋ（＝×ｌ０ＩＬｔ）、
７１トン（λｘ ｓ ｏ ｇ ）およびジエデルエーテ
ル（２Ｘ！０ｘｌ）で洗い、そして、を後に１１Ｊ温で
真空デシケータ−中で乾燥させた。カリウム塩の収−Ｊ
ｉユ３≠ｔ、（Ｎ、＝７０弘）。町は、Ｚノｔのカリウ
ム塩ｔ−１００ｙＬｌの水に溶解させることにより測定
された―このｍ液を０−１Ｍ水酸化ナトリウムでｉ：１
ｏｒｉｃ希釈すると７．／Ｐｇ／μの鍾軒−皇が得られ
次。 元素分析 実＃Ｊ値（平均値はカクコ内ＶＣ４見られている）Ｃ５
≠ｏ、ｏ、ｔ、ｉＬ）、ｉ≠（ｔＩｔｏ、ｏｙ）； Ｈ
、ヱｊ、よ５ｒ（３，ｓＪ）；３１、＆０．５ｔ２（１
９／）；ｘ（吸収スヘクト、％ ｔｉｃ ｘ ル）ｌ瓜
０（硫設化天分九よる）／より：水分人７３”、／、り
ｊ＜ｔ、ｒｓ）％ 計算Ｍ （０ｓＨｓＮＯ５に！ＡＨｚＱとして）ｃ、ｊ
’７７； Ｈ，ｊ、ｊ； Ｍ、よｒ； Ｋｅ＃−２；
水分乙り乙シ旋光寛 ｏ−ｘ７６％’ｊ／’／ ７ｆｔＣ性ｍ ＯＯ［α］２
３ｆｌ［’ｒｌ ＋ｊ ｒ、ｔｆｉ０でらつ之・ グラバ２ン酸のカルシウム、バリウムンよび−ｖｆネシ
ウム塩は同機にしてクツバラン酸リチウムから裏道され
、そしてこれらはそれぞれ５−Ｊ０．Ｉ７７６訃よび７
／３の１１（［を有していることρ；Ｖで１つ之。 例 ７ 退屈り一フバクンｆＲＯ製造 例／（ＩＩＫおけるようにして裏遺され之リチウム塩（
ｒｏｏｍｙ）を酢酸エチル（１０μ）と飽和水性１化ナ
トリウム（７０紅）との間に分配堰せ九、２Ｎ植酸（７
日）を加えそしてこの混合物をわずかに低量し比、この
水注鞄を分崩し、酢酸エチル（１０Ｌｔ）で扉いそして
合したＦ礪抽出板を飽和水性層化ナトリウム（／ｒｉ）
で凭った。得られ几胃８！溶液を硫酸ナトリウム上で乾
燥ゴせそして蒸発嘔せてほとんど乾固させると、遊趨頷
が約０．５モルの酢飯エチル言荀○油状物（Ｊｊり叩）
として得られた。この化合物は次の特注値を有してい六
。 〔ａ〕Ａ’ （ｃｌ−０： ＤＭ１３０）＋ｊｔＡｒ
° λｍａＩ（０．６０９２７％水性０．／ Ｎ Ｎ
ａｏＩ（ａ Ｋ！ｔ ） ２ｊｒ ｎｍ（１，’ Ｉ９
０ ）、ヌジョーにマＡ。 Ｏ工Ｒピーク３３ｊＯ％／７９０および／ ７２２ｔｙ
ｔｔ−’ 、 ｎｍｒビーク（ｖＭｓｏ −ｄ、 ）ａ
τｔＡ３／（ａ、３）Ｉｚ、）、ＩＡり５’（ｓ、 ）
、よ、ＺＪ（ｔ、７ｕｚ）、ヱ９７（ａ、’ｙａｓ）、
瓜３７および瓜デ３（ａａ、３および／ ７ Ｆ！２１
； ｄ 、７７ Ｈｌ ）を含み、ｆｔ、Ｉ２゜乙０
０およびよりｊに中心を有するピークに、こＯ試料がク
クバクン酸ｌ七ル当ジｖＪ０．５モルの酢酸エチルｔ−
官有していることを示し次、これらＯＩｌＮにこの試料
が少なくとも？５直量大のクラバ之ン酸を貧有している
ことを示している。 例 ｔ アンモニウム塩の製造 誠設アンモニウムで処理し、そして水で億駿塩を洗い去
ることによってググエックスｊＯＷＯカラム（２≠０１
）’ｚ（アンモニアサイクルに！遺した。リチウム塩（
ｉ、 ｏ ｔ ）を水（／ｊａｍ）Ｉｃ洛解１せ、この
カラムに過用しセしてこ０カラムを水で展開し九０分画
（２ｓ ａｔ ）を採りセして０．ｉＭｙｋｔｌ化ナト
リウム中で七のＵＶ孜収を試愉し友、活性分画（ｌＡ〜
７）を果め、そしてほとんど乾固するまで（１ｍ）ｙｓ
、圧下に蒸留し。 セしてｎ−ブタノール（Ｉｓμ）を加えｔ、この混合物
を注意して０．Ｉｔｍ王で２ｊ℃で蒸留すると結晶性物
置が沈殿し比、このアンモニウム基音Ｐ４Ｖｃより収得
し、非７Ｋに少食のエタノ−）４−、アセトンで元い、
そして＊ｔｉにジエチルエーテルで元い、セして０．
／冨で６時間乾燥させると、やｆ灰白色の、値Ａ （０
．！ｒ≠？）が得られラムｒ、ｔμｉ）コｒｒｎｍ（ｘ
７ ＝ｒｔｔｓ）、工Ｒピーク（ヌジョール中） Ｊｌ
ｌｓＯ１／７１０％／７００および／ ！ｒｌ Ｏｏｍ
−’ｒ（ｊ％Ｄ２０ ） ｔＩＬ−２７（ｄ 、ＪＩ
（ｚ）、よ０ｒ（ｓ）、よＯデ（１゜７ｕｚ）、よｆｇ
（ｄ、７Ｈｚ）、瓜４ｕ（ｄｄ、／７Ｈｚ、ＪＨｉ）お
よび＆ｒ？（ｄ、／７）１ｇ）、実［［０＃ｇ！； Ｈ
よ６；Ｎ１３．３％、計算［（ＣＢＦｉ６ＭＯ５Ｎ）ｆ
ａとして）ｃ４ｃｇ＊；［（よＡ；１１１０％、カール
フィッシャー分析により成′ＩＩ５量（α６う）Ｏ水が
見出され之・例 タ メチルアミン塩の農道 水中００− ｊ Ｍメチルアミン浴液で処理することに
よって、アンバーフイトエＥｔｌユＯＦＩ Ｃカラム
（２００ａｚ）ｔメチルアンモニウム盟に変換しｔ、こ
れを水で中性になるまで洗い、そして水（ＩＯ！ｊ）中
Ｏメチルアンモニウムクロリド（ＪＬＯｒ）を導入し比
、こＣカラムを水でクロリドがなくなる１でのいそして
カラムは使用できる状態となっ７を番 リチウム塩（／、 ｓ ｏ ｔ ）を水（／ｒＩＬｔ）
に溶解させ、そしてこのカクムＯ上に導入し比、カラム
を水で西回しそして分Ｊｌ（２ｊｉａｊ）ｌ、之。 分画３〜７（α液共／１，１紅）を合し、Ｊｒ’／／、
０馬で蒸留して約２編とし、セしてｎ−ブタノ−Ａ（コ
ｏｏｍ）を加えｔ、こＯ透明な浴液を１？ｌｊ豪０条件
下に蒸留してコ０廊とすると結晶化が起つ虎、この結晶
を一２°に１時間おい７′？：後濾過廻よ夕回収し、ジ
エチルニー７′″＾（λＸ ／ ！ａｌ ）で父いそし
てＪ＃閏／膳で乾燥させるとメチルアミン塩（／、 ２
ｊ’ ）が白色細長形プリズム晶の果晶として得られ
土、〔α１２３（ｃｏ、２３％、水中）＋５６、ｌ、λ
ｗａｘ（０．１Ｍ水水化化ナトリウム２５μ１）２１ｓ
Ｏｎｍ （判！ｒ≠）、玉ピーク（ヌジョール中）；
！００．１７りθ、１６タコ、ｉｂ３コシよび／！７６
ｃｍ−’？［（ｆ％Ｄ２０）ＬｌｄＯｋよび＆ｒ４（ｄ
ｄ、／７）ｆｇ。 Ｊ ＫＭ ＊ ｄ 、 ／ ７１（２１）、弘コ％（ｄ
、ｊＥｆｚ）、１０４（ｔ、７ｇＭ）、よ７７（ｄ、７
Ｈｚ）、よ０ｒ（ａ）、７．４１２ （ａ ）、実測儂
Ｃｔａｉ７： Ｈ＆／ ； Ｎ ｔｚｓｓ、Ｃ９Ｆｆ１
４Ｎ２０５として計算［０≠７．０ ； Ｈ＆／およ
びＮ／ニー大。 例 ＩＯ ピペリジン塩Ｏ製造 水＜１ｒｏｏν）中のピペリジン（７Ｓａｊ）の溶液を
使用してイオン父遺甜脂のカラム（＝００紅、ビオ之ド
・ラボラトリーズ、ムＧｊＯｗｘ２、ｌＯＯ〜２００メ
ツシュ、Ｈ形）をピペリジニウム形に変換した。この樹
脂を水で中性になるまで洗い、そして水（ｌＯＩＬｔ）
中のビベリシニクムクロリド（３ｔ）で処理し次、この
カラＡを水でクロリドがなくなるまで流いそしてこのカ
ラムは便用できる状態となつ皮。 水（／ｊｄ）中のリチウム塩（ｔｓｏｔ＞をこのカフ為
上に導入しそしてとのカラムを水で展開してＪｊａ分画
を採つ比６分画３〜乙を洗液と一緒にし比（／７２ｇ）
。 こＯ＠液ｔＪｊ″ｏ／／、ｏ躊で蒸発させてほとんど乾
固させ、そして属トルエンｔ−加え念、この波ａ悪渭液
を減圧下Ｖｃｌ記のようにして蒸発乾固させ、そしてそ
のようにして得られｙ’ｔ−ｍ晶状固体を６！Ｉ！エチ
Ａ （？ Ｏａｊ ）で１砕し比・結品性ピペリジニウ
ム塩ｔ−Ｆ通により回収し、酢敗エテル（３ＸｊＯｔｒ
ｔｌ）で洗いそして残存溶媒を０．７ｆｍＨｇで３時間
除去すると／、 ７７５ ｆのわずかに灰白色のプリズ
ム晶が得られた・ 〔σ）２４ （ｃ ０．３ｆ％、水中）＋≠２２° λ
工、工（ｏ、ｉｕ水酸化ナトリウム、ｌＯμυ”＞２ｓ
ｉｓｎ瓜（１ＱＬ７μ）、工Ｒビーク（ヌジョール中）
３３！０．２ｓ≠０゜１７１２、Ｉｔｒ２オヨび／
１ｚＯｒｔｙｘ−’ ｔ （ｌｒ ％ Ｄ２０ ）１
’ｉ［１す（１／７Ｈｚ）、＆ｔＡＩＩＬ（ｄｄ 、
ｊ 、 ／７Ｈｚ ）、≠λｒ（ｄ。 ３１（ｇ）、よＯｒ （ｍ ）、よｆ４ｔ（ｄ、ＪＨｉ
）、よ０ｆ（ｔ、７Ｈｚ）、ｚノμ（コンプレックスマ
ルチブレット） 、ｒ、ｏ−ｒ、ｒ（コンプレックスマ
ルチブレット） 、実’＃Ｊ［ｃ ｓ２．ｒ ： ｗ７
、Ｚ；Ｎｙ、ｊ％、Ｃ１３Ｈ２ｏＮ２０５０．６ Ｈ２
Ｏとして計算値Ｃｊユタ： Ｈ７≠；およびＮＺ５う。 例 ｌｌ トリエチルアミン壇Ｏ嬰造 例１Ｏに記載のようにしてイオン交換樹脂のカラム（ビ
オツドムＧｊ０１１）ｔ−水中Ｏ） ’Ｊエチルアイン
洛浴液 ０．ｊＮ、 ／、ｒｒ ）上側層してトリエチ
ルアンモニウム形に３（遺し、そして中性ＶＣするまで
水洗し之、トリエチルアンモニウムクロリド（３？）の
水（／ｊａｚ）中Ｄｓ液をこのカラムに導入し、このカ
ラムを水でクロリドがなくなるまで洗いそしてこ０カク
ムは便用しつる状１となった。 リチウム塩（／、ｒｒ）を水（／ｒν）千でこＯカラム
の上に導入し、そしてこの力２ムを水で！Ｉｋ曲して＝
ｊ−分画倉採つ友１分画弘〜デを集め７ｔ−（／７ｙ−
１洗液共）。 この浴液を減圧下に８．＊ （−？ ｓ’／ｎｍｏｘ）
ｇ、 ３７１させて油を生成嘔せ、そしてこれを３回
トルエンと共に同じ条沖下にＳ身真量させ皮、得られ九
結晶を６ａエチル（ｒｏｍ）下で破廉し、濾過により集
め、ジエチルエーテルで２回（２×１０編）洗いそして
３時間αｌ謔のデシケータ−中で残存溶媒を衆去すると
トリエチルアンモ・ニクムｋＸ （ｉ、５ｒｒｔ ）が
やや灰白色のプリズム晶として得られた。 〔α１２５（ＣＯ−１％水中）十弘１！％ｊ０ ．２Ｉ
！ｌユニ（αｌ舅水Ｒ化ｆ トリ’）ｌ−，９’、７ｐ
ＭＭ ）２！Ｊ’ｎｍ （ｘ’ 弘ｒｊ）。 ｘＲピーク（ｘ シ！−ｘｃｐ ） ３２ｓ０．２０１
０．／ ７ｆ１４、／７００によび／ ｌａ’ｆｉＯｅ
ｘ −ｒ （／ ０％ Ｄ２０ ） Ｉ直置≠ｌシよび
Ａｒ７（ｄａ ／７［（ｚ、ｊ）！ｚ：ｄ ／７Ｈｚ
）、 １Ａ２１ａ（ｄ、ｊＨｚ）、よ０７（ｔ、７＋ｚ
）、よ７７（ｄ、７Ｈｚ）、よＣ７（１）、Ｊ’ニア４
４（ｔ、７１（ｆｆｉ）および＆７？ （（Ｌ、 ７Ｈ
ｚ ）、実測１厘Ｃ！！２； Ｈ７，？； Ｍ ＊２％
、Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２ｏ５ ’ＡＨｚＱとしての計ＪＥ［
Ｇｊよユ； Ｈｒ、０およびＮ穴コラ。 例 １２ 製造３０ようにして製造され皮チャ；−ル溶出物５ｃｓ
ｉ−減圧下に−４してアセトンを途去し土・得られ九−
縮物（／／、バイオアフで−により／、 ２１ ｆのク
ラバランｆｆｔ；ｆｌｒ）を工Ｒムロを樹脂（りｏライ
ドサイクル、１００ｍＡ）のカラム適用し之、このカラ
ムを水（３００ｍＡ ）で元い、そしてｊ％（シ今）水
性塩化リチ９ムｍ液で溶出させそしてその溶出液を１０
０−分画で集め之。 分画／２よびユを合しく ２ ｏ Ｏａｔ ） 、減圧
下に蒸発させて≠０編としそして≠Ｃに一晩放置し九、
生放し７ｆ′ＭＩ晶を濾過し、連続的にエタン−Ａ （
ｉ ｏ Ｌｌ）、ア＋ ドア （ｒｒ Ｏｍ ）および
ジエチルエーテル（り０ 、Ｍ ）で元い、そのあとで
真全中で乾燥させると、！！ ０１１９の白色固体（２
＋＝ｒ０２）が得られた。これはチャコール浴出物から
の弘Ｏ０ｒ％の収率を捩わ丁。等容量の飽和水性塩化リ
チウムをこの母液に加え、次いで≠１２．７％の収率が
更に得られたことを示す。 −逐のｒｆｆＪ様の実験において、塩化リチクム醪出剤
の酸度、イオン交換樹脂および溶出８′ｌＪ陽イオンお
よび対応する陰イオンの性質を又化させて次表に示しｔ
ような結果を得乏。 工ＲＡｆｆｊ （／、０舅〕 （８：）米＝生ｇ、物収工μ導入チャコール溶出物基゛
隼である。 ？１４／ｊ 返選３のようにして裏道したチャコール浴出敲の試＃＋
（μりを工Ｒムロｒ■刀りム（クロライドブイクル、ユ
ｓ Ｏａｔ ） Ｉｃ通し之、これを次いで水（λ５０
１）でαいそしてｊ％ＣＷ／マ）塩化リチウム＠液で浴
出させ九、導入し比生物演注の７３％を含有する浴出液
１００齢を渠め之。 この浴出？１！Ｏｋ科（７０虹）を５容量のプロバンー
コーオールと共に攪拌処理してタール僚沈殿を得次・こ
の上澄み液ｔ−煩瀉しそして減圧下に画一して７ｊｌｊ
とした。参℃に一晩放置後、結晶性虫取！！！Ｂを一過
し、連貌的疋エタノール、アセトンおよびジエチルエー
テルで洗い、そのあとで真空中で乾ｓｋ嘔せ九、この乾
燥固体（ｒ７０ｑ）Ｈバイオアワセーによって祠枠と推
定てれ几、これに樹脂カラム溶出液からの９≠５の収率
を表わしてい几。 例 ｌ ≠ 工ＲＡＡｆ樹脂のカラム（クロライドブイクル、ｊ Ｏ
ｃｔ ） Ｋ製造３のようにして製造されたチャコ−Ａ
＃出液（ｌ弘０編）を仕込み、水（１００ｍ）で先いそ
してプロパンーコーオー／％−：水（ｊ：ｌ）中のｊ％
（Ｗ／／ｖ）塩化リチウムで溶出しｔ。 最初ｏｊｘ尿谷量を減圧下に遺１１１シそしてその抗生
物′ｘ金例／３Ｖｃ＞けるようにして結晶化させ７’！
＝、 ［ｉ＄ｆｌ−Ｚ ？−Ｚ譜であつ之（バイオアラ
で−によるクフパクン酸リチウム９７０η／ｑ固体）、
これμチャーール浴出物からの≠ｊ％Ｏ収皐を表わして
いｔ。 例 ／ ｊ 製１３′に一記載のよつｒこしてブロスを拗溶させセし
てｖ５通し、セして０．≠３Ｐのクラバラン酸（バイオ
アラ七−による）を苫胃する（ｐ Ａ ）Ｇ！ス（／ｌ
）試ト金工ＲＡ ９３樹脂Ｏカラム（クロライドブイク
ル、１００ｙｒｔ）に通しｔ、このカラム？希酢酸（０
．１／Ｍ、λｏ ｏａｔ ） 、水（７５０５υ）で元
い、そして水性塩化リチウム湛液Ｃ／Ｍ）でさ出さぞ乏
、Ｌ）、！ご？■クラバラン故（パイオアツ叱−）を言
再する最初のｌｓＯ瀉の浴出液を減圧下７Ｃ遺縮して１
５μとし、そしてこれを−晩≠Ｃに保存し九、この虫取
物ｆｃＰ遇し、遅硬的にエタノール、アセトンおよびジ
エチルエーテルで元い、七のるとで風乾させると乙６ｒ
岬の固体（３ｎｍ≠５）が涛られ之、これに濾過ブース
からの←７％の収率を表わして−ｔ。 勿ｊ／ｚ ブロスを裏道３のよつＶζして餞ぶてぜそしてｐ遇し、
セしてｉ、２３ｔのクラバラン数（パイオアフ七−）を
言Ｍする濾過グロス試％（２／）【工Ｒムタ３掘脂（ク
ロライドブイクル、２≠０ａｔ）のカラムに通し比、こ
のカラムを水（ｙｏｏａｔ）、プロパン−λ−オール：
７Ｋ（ｓ ： ／％≠ｏ ｏ 、Ｌｔ）で沈い、そし
て仄いてプロパン−λ−オール：水（５；／）甲のｊ％
（シ々）塩化リチウムで浴出し次、最初の９７０１の溶
出液を減圧下ＶＣｔａ、ｌＡしてｉｏｏ；ａｔとしそし
て≠ＣＶｃ２日間保存し几、この生ｈＸ、＠ｔ−戸通し
そして例１５に組部Ｏようにして況つと２ｒ乙ηの固体
（ＥＭ＋ｌＺ）が得られ比。これはＩＰ培フロス刀１ら
の１９％の収率ｖｉ″表わしていた。 例 ／ ７ プロスを製造３におけるよりにして醗酵させそして濾過
し次。５００ＭのこのＰ液をＩＲＡデ３（クロライドサ
イクル、！０Ｌｔ）上に負荷し力。 Ｃのカラム上水Ｃ！ＯＮ＞および１］水性エタノール＜
１ｏｏｙ＞で洗い、そのおとで塩化リチウム（７５％水
性エタノール中７％ｗ／ｖ、！ｒＯＭ分画）で洛出し几
。分画コおよび３を合しそして減圧下に固体物貫が晶出
し始めるまで蒸発させ之。この７Ｉｋ帰物を＋ｊ℃にｈ
時１′！１１冷却しそしてその固体をａｈガラスフィル
ター上に集め之。その固体をエタノール、アセトンおよ
びジエチルエーテルで洗い、セして呈温で真空オーブン
中でｈ時間乾燥させるとｔデダのクラバラン酸リチウム
（Ｅ１７７０）が得られｔｏこれは濾過ブロス基準で３
２％の収率を表わしてい友。 例 ／ざ 製造Ｊのよりにして製造し之チャコール洛出物（よｔ
）ｉ／ １７時でクロライドサイクルのＩＰ、Ａ ４
ｇのカラム＜ｒｏｏｗ床容量）に過し之。 このカラムを水（／ｌ）で洗いそして０．３Ｍ塩化ナト
リウム溶液で溶出させ友。最初の／ｌの溶出液を回転蒸
発によシブ０ｄに濃縮し九。この濃ａ物の一部（１０ｊ
ｌｊ）を攪拌しつつプロパン−ニーオール（、ｔ０．ｔ
ｔ）で処理した。このよりにして生成させ九タール様沈
殿から上層を峨Ｓし、回転蒸発により濃縮してＪν容盪
とし、セして３１Ｌｔの３θ％ｗ／ｖ塩化リチウム溶゛
液で処理し之。７℃に一晩放置後この生成物を濾過し、
連続的にエタノール、アセトンおよびジエチルエーテル
で洗いそして乾燥させるとＥ？り７０の白色粉末ユｒｏ
ｓｙが得られ友。 ナｊ ／デ クラバラン酸リチウム（Ｆ、ｊ１４７、ユθｌ、例／！
のようにして製造され次いでイングロビルアルコールで
処理しｔもの）上水（／１ｍ）に溶解させそしてＰ−Ａ
しｔ０エタノール（お−）全注意して別え、そしてこの
混合物全周囲温夏で７時間攪拌し几。最初に生成された
沈殿は曹スペクトルによ５１ｊｌｌｌ定し之場合クラパ
ラン酸リチウム′ｔ−ｔｖしていずそしてこれは捨て７
ｔ、、上置み液を飽和塩化リチウム溶液（７６ｇ）で希
釈しそして二碍時間絶晶化させる之めにとっておい友。 結晶を濾過により回収し、吸引して乾燥すせ、アセトン
（２Ｘ ／ ｊ′ｍ）、ジエチルエーテル（２×ユ０ｊ
ｌｊ）で洗いそして一定］ｉｔとなるまで真空中で乾燥
させ之。／、？ｊ″０１ｉ、帽＝７３！。 製剤例 ／ クラバラン酸リチウム（１００ｎ）ｋ生理的兼塩水（／
Ｏｄ）中に溶解しそして生理的食塩水（／θ１）中の
セファロリジン（１００１９）溶ｆｆと充分に混合して
注射に適当な浴液を慢る。 製剤例 コ 製剤例／と同様の岨改物を調製し之がしかしクラバラン
酸すテ９ムをクラバラン酸ナトリウム＜１ｏｏｘｙ＞で
Ｉｔ換し皮。 製剤例 ３ クラバラン酸リチウム（１０θｘｐ ） ｆＪ−生理的
食塩水（１０ν）に浴屏しそして生理的食塩水Ｃｌ０ｎ
ｔ）中のアンピシリン（１０Ｏ叩）７８ｇと充分に混合
して注射に適当な溶液を→る。 クラバラン酸ナトリウムの薬物試験結果／）最低阻止濃
度の測定（ＭＺＣ） ＭＩＣは寒天希釈法により測定され九。新７１：て製造
されｔ試験溶液の一連の二倍希釈液を栄養強化剤を加え
之ま九はこれを加えていないオクンイドのノに／栄誉寒
天中でりくり、そしてシャーレに注いだ。シャーレに、
表／に示し之有α体の一番−約１０５〜７０７コロニー
形収革位含２１有接櫨液で、多点接橿哉全便用して啜櫨
し之つＣ′ｎらは丁べて臨床単離法である。３７℃で７
を時間培養後に読取つ九有截体数／紅で表わし九ＭＩＣ
は生育を阻止する最低濃度でめつｔ０表 ／ 抗ｉ１！活性 ０スタフイロコツカス・アウレウス了ｊＴ３Ｅ
≠スタフィロコッカス・アウレウスＡ４３Ｂ
≠マイクロコツカス遣／１１０Ｅ
２＠１大 径 −（ＴＫＭ’″）／／９ＪＥ
／６大 腸 菌（Ｔ腹″″）／！０７Ｅ
／乙すルモネラ・チフイムリウムｔｏｙｚ
ｒ１１′″シゲラ・ゾンネ／＆０１Ｆ、
／Ａ１＠エンテロバクター・クロ
アカニ（ｐデデ勺１０よ／Ｅ ／乙■クレブシェラ
・エロケネス（Ｋｌ”）０７１２Ｅ ３／プａテウス
・ずラビリス／４３／Ｔ！、 ／乙１プ
ロテウス・モルガニ／＆０４Ｅ ３１０
プロテウス・ブルガリス／１０！ｒＥ
、？／ａ 膿 ｗ／、ｙり／ｇ
４コセラチア・マルセスセｌス１３ユ’ＡＥ
、？／プロビデンシアＦａ／弘デフＢ
Ｊ１０ヘモフィルス・インフルエンザ７
７ｔｒＢ ／４１１妥徨菌ａ１０５：ｒロ
二−形成単位拳＄β−ラクタマーゼ厘生株 コ）相乗作用試験 前記／）に対するよつな方法を行なう、阻止１以下の一
定量（丁ｔわち表２に示し九スタフィロコッカス・アラ
ソウス１罠対してはユμ１ｉ７ｋｌ、ンま之はセファロ
スポリン（すべてナトリウム塩として）を一連の二倍希
釈系に混入し次。すべての有機体は臨床単層法である。 表 ユ スタフィロコッカス・アウレウスのβ−ラクＣ接ａ１Ｍ
８）１０５ １０７ １０Ｓ １０７ユ
〉コｓｏ ｏ、ｓ ユ＞２！０
０Ｊ ユ 〉２よ０ ０よ ＝ ＞２．！？０ ／ ダ〉討０
／ 弘 〉コｊＯ＜０．ｌ＜０．ｌ ＨＡＡ Ｈ１ａ７ Ｔｌｎｌｌｓｔ ＷＩ（り／ １００！ 表 ３ ダラム陰性ａＭＫ対する相乗活性 ＭＰ、ＴＥＭ 画ＰＰＩ 厘ＲＧＮユＪｔ 菌／４を 菌Ａグ クレブシエラーエロゲネス ７０ざコ クレブシェラ・工ａゲネス ４を乙／ クレブシェラ・工Ｑグネス ３ル０ プロテウス・ミラビリス Ｄデ／ ３／ ３／ コ コよθ ／２５ ＜０．７ ＜ｏ、１ ０．５ 〇− 〉コ３０ 〉コ３０ ２ｊ″０ 〉＝５０ 〉２！Ｏ 〉ユ５０ ／−！ ／ 〉−よ０ 弘 弘 ／ ０、！； ５Ｑ ／ 〉２よθ ／ プロテウス・ブルガリス５０〉ユ５゜ プロテウス・モルガニ 〉２よＯ ／ 〉２！Ｏ 〉ユタＯ ユ 弘 ハフリア・アルベイ１０デ’Ｉ ２！０ １ａ２
シトａアクメー罐！ｒ４０４／ 西 接ａＳ数セ１０５とする 〉＝５０ 〉２ｊ″Ｏ ／６ ３）β−ラクタマーゼ阻害 クラパラン酸ナトリウムを大９ＩＩ脂（ＴＥＭ ）、ク
レブシェラ・エアロゲネス（ＫＩ）およびスタフィロコ
ッカス・アウレウス（ＰＣＬ ）の部分精製β−ラクタ
マーゼに対するその粗讐活性を試験し几。使用された基
質はセファロリジンおよびアンピシリンナトリウムであ
り次。その結果は表ダに示されている。 ａ）基質としてのセファロリジンの便用０’ ＣａＬＬ
ａｇｈａｎら（／９６デ）により記滅されているスペク
トルｄｌｌＪ定法が使用された。！ｒＯμｇ〜濃度のセ
ファロリジンを、３μキユベツト中で０、／−の譚素と
３７℃で加熱セル支持体中で反応させる。この＃素の濃
度ｔａｉｏ分間以内に丁べてのセファロリジンを公簿す
るようなものである。その反応を阻害するような濃度の
クラパラン酸塩を加える。ｒｓｏ ［はセファミリジン
の加水分解ｔ−，！；’０％阻暑さぜるクラバランｆＩ
Ｒ塩のμ尻／−１ヒ民Ｖしている。 ｂ）基質としてのアンピシリンナトリウムの１吏用Ｊａ
ｎ３ｓｏｎ （／ ｑＡ弘）により記載されている方法
のｎｍ工法を便用し九。この方法は前記にセファロリジ
ンに対して記載されているものと同様でｂるがｔだし基
質−Ｊ度は３００μｇ／Ｍである。 表 弘 β−ラクタマーゼ阻害（セル不含系） ＰＣｌ にコ ＢＭ θ６．２ ０．０７ θ／り 弘） ＥＤｓ。 アンビシリンナトリタムｔａｈセファロリジン率独かマ
フｔはクラバラン虐ナトＩノ、ウムとの、組合θ時間に
おいて、二Ｏｙの雌アルピノマウス（ＣＲＨ系）の腹腔
内に３％の豚の冑からのムチンに懸潰させ之供試細岩（
ａ５−）を感染させ次。感染細層数はすべての無処理マ
ウスを一晩で７殺すに充分なものであり九。単独の抗生
物質ま九はクラパラン酸ナトリウムと、徂合せ几（／：
／）抗生物質を生理学的貢塩水中に論表し、そして感染
後／時間および！時間目に記載の最高製置の一連の弘倍
希釈で皮下に投与（ｏ、２紅）シ次。個々の抗生物質に
最高薬量として！ｒ０または１００工９／に１便用して
調製され友。抗生物質の混合物は、７００〜２ｏｏｓｙ
／Ｋｙの最高ら抗生物Ｘ楽ｆを肩してい九が、その半分
はクラバラン酸塩成分であつ九。累５日月に生存してい
九各処理詳中のマウスａｔ−数えセしてＥＤ５ｏ渠量を
プロビット分析により決定しｔ０ 表 ５ スタフィロコッカス・アタレウスのβ−ラクタマーゼ産
生次に対するアンピシリンおよびアモキシシリンとの、
岨合せにおけるクラバラン涜のＥＤ５ｏ（φ薬量）クラ
バラン譲Ｎａ アンピシリンＮａ アモキシシリンＮａ クラバラン澱Ｎａ ＋アンピシリンＮａ スタフィロコッカス・ １００ ユに０ ＞ｉｏｏ＞ｉｏθ 〜ｔＯ〜３２ ７６ 〜Ｊ スタフィロコッカス・ 〉１００〜２０ ＞１０ｏ＞ｉｏ。 ＞１０ｏ＞１０゜ 表 ６ β−ラクタマーゼ産生ダラム陰性出に対するセファロリ
ジンとの岨合せにおけるクラバラン版のＥＤ５０（１グ
／Ｑ渠ｆ：） 体！りをり用して脱イオン水中のクラバラン酸ナトリウ
ムの単一薬１ｔ−静脈内（１，ｖ、）ま之は皮下（ｓ、
ｃ、）投与することにより決定され之。 表 ７ クラバラン酸Ｎａ塩の急性毒性 １、ｖ。 Ｓ、ｃ。 ９０ 弘 弘６０
７ 弘！
上の純度を有してい九−丁なわち生産から由来する不純
物ま７ｔに異注体全２重量声以下しか含有していなかつ
ｔ０本発明者らはこのようにして結晶形態のクラバラン
酸リチウムおＸＯ：＊＊のその他のクラバラ／酸塩を書
造し比、こｎらの塩は０／Ｍ水性水酸化ナトＩＪウム中
で−より土／ｎｍで測定して少くとも／６２００の分子
吸光係数により示さｎる工うに実質的に純粋でろつｔ、
水性ＩＳ液中の分子旋光度（ロ）ル４値に少（とも十７
３７・±！０であつ之、その塩から装造さｆ′Ｌ之埠合
の遊離酸は２３−９ｎｒｎにおけるｃＩＩＭ水注水識化
ナトＩＪクム中でｊ９０ま几はすｎ以上のｇ１藁の吸光
係数およびジメチルスルＦフ ホキサイド中の比施光度（ロ）。約＋！グ０全示し几。 この水準のｘｉの物スの生産は、この生底物上人および
動物の医薬用研底物中に使用すること全可能ならしめ、
そしてこｎは中間体としてのこの物質の便用に対して高
度に７筐しい。 不明細書に使用し℃いる場合の「純度」の表！ｊ！汀、
存在する全固体分として表わさｆ′Ｌ７ｔ、クラバラ／
酸お工び／まｋはその塩の声（重責基準）全意味してい
るが、しかし結合水１７ｔにその他の溶＃Ｆは除外して
ろる。 クラバラン酵お１びその壇に広範なグラム陰性およびグ
ラム陽性微生物例えば、スタフィロコッカス・アウレウ
ス（ＳｔａｐｈｙＬａｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、
ニジエリシア９コリ（ｇｓｃｎｅｒＬｃｈｉａ ｃｏｌ
ｉ）、サルモネラ争デフイムリクム（Ｓａｌｍｏｎｅｌ
ｌａ ｔｙｐｈｌｍｕｒｉｕｍ）、シゲラ・ゾ／ネ（Ｓ
ｈｉ４ｅＬ１ａ ５ｏｎｎｅｔ） 、工／テロバクター
俸クロアカニ（ｇｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃＬｏａｃ
ａｅ）、グレブシエラーアｘａゲネス（Ｋｌｅｂｓｉｅ
ｌｌａ ａｅｒｏｇａｎｅｓ）、プロテウス−６ラビリ
ｘ （Ｐｒｏｔｅｕｓ Ｉｎ１ｒａｂＬｌｉｓ）、プロ
テウス・モルガニ（Ｐｒｏｔｅｕｓ ＴＩｏｒｇａｎｉ
ｉ）、セラチアｅマルセセ／ス（ＳｅｒｒａｔＬａ ｍ
ａｒｃｓｓｃｅｎｓ）、プロビデ／シア（Ｐｒｏｖｉｄ
ｅｎｃｉａ） 攬、シトロバクタ−１コセリ（Ｃｉｔｒ
ｏｂａｃｔｅｒ ！：ｏＳｅｒｉ ）、ヘモフィルス・
インフルエンザ（Ｈａ＝ｍｏｐｈｉｌｕｓ １ｎｆｌｕ
ｅｎｚａｅ）およびバクテロイデス（Ｉａｃｔｅｒｏｉ
ｄｅｓ） Ｉｌｌの株に対して抗薗活性？有している。 クラバラン波およびその塩げグラム陽性菌によ！７産生
さｎるβ−乏クりマーゼ例えばスタフィロコッカス・ア
ウレウスお工びバチルス・セレウスから生産されるβ−
−ラクタマーゼ工びエム・エイテ・リッチモンドおよび
アール９ビー・サイクス（ｌり７３）にＬり記載さｎて
いる第■〜Ｖ詳中のグラム陰性菌により産生さｎるβ−
−ラクタマーゼ作用に対して安定でろる、（ンラム険性
菌のβ−−ラクタマーゼ＝びそｎらの可能性ある生理学
的役割Ｊ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉ口：ＪｉｃｒＯｂｉａ
ｌ ＰｈｙｓＬｖｌｏｇ−ｒ第り導箔３７〜？？頁参照
）。 クラバラ／酸お工びその壇にま之、グラム陽性微生物て
より産生さｎるβ−ラクタマーゼ算７例えばスタフィロ
コッカス・アウレウスおよびバチルス−セレウスｉＶｃ
！ｖ産生さｎるものおよびｔ之？ｌ＋えはプロテウス・
ｉラビリス、ニジエリシア・コリ、プロテウス・モルガ
ニ、クレプシエラーエアロゲネス、サルモネラ・テフイ
ムリウム、シゲラ・ゾ／ネお工びヘモフィルス・インフ
ルエンザの株微生物にＬり産生さｎるエラなグラム陰性
Ｊ［ａｌｌからの■■〜Ｖ群に分類さｎる酵素を阻害す
る能力金もＭしている。 多数の第１群の酵素少１えはバクテロイデス・フラジリ
ス、プロテウス・ブルガリス、プロテウス・モルガニ、
１０テウス・レントゲリ、工／テロバクター・クロアカ
ニ、シトロバクタ−・フロインデイ、プロビデ／シア＆
お：び）１フニア・アルペイ株ＶＣ：ｖ産生さ詐るもの
もま九阻害さｎる。すなわちクラバラン酸およびその壇
は、β−ラクタマーゼ加水分屏から、β−ラクタマーゼ
感感受性ベータラクタム抗生物音保護する能力？有して
いる。 クラバラ／酸お；びその！４は、ダラム陽性お：びダラ
ム＠性両万の微生物からのβ−ラクメマーゼに感受性？
示すβ−ラクメム抗生ｗＪ賞と組合ぜて使用することに
対して興沫らるものでろる。 少くとも９ｒ斧の純度を有する（丁なわち溶媒以外Ｋに
生皮から由来する不純物またに異性体音、２声以下しか
含有しない）クラバラ／酸塩を広範なスペクトル全肩す
るβ−ラクタム抗生物質と組合ぜて便用することが一般
に好ましい。 −！９″にクラバラ／酸およびその塩に１通常は経口的
ま７ｔは非経口経路で投与されるβ−ラクタム抗生物質
と組合せて使用することができる。 経口的に吸収さｎる広域スペクトルのβ−ラクタム抗生
物質の例としてはセフアレキシ／、セファログリシ／、
ア／ビシリ／お：ひアモキシリ／およびそｎらの、経口
的に吸収さｎるエステル％Ｉ、ｔばアシルオキシメチル
お：び７タ１７−／ ルエステルお：びカルベニシリン
お工びチカルシリンの経口吸収性エステル例えばインダ
ニルお：びフェニルエステルがろげらｎる。経口的に吸
収さｒ、ない広菫スペクトルのβ−ラクタム抗生物質と
してぼ、カルベニシリン、デカルシリ／、セファロチン
、セファロリジン、セファゾリン、セフアセドリルお工
びセファビリンがめげらｎる。狭いスペクトルのβ−ラ
クタム抗生物質の少１は、ペニシリンＧお工びペニシＩ
Ｊ ７ Ｖでろる。 クラバラン酸お：びその塩の例えばベニシリアＧ、ペニ
シリンＶ、ア／ビシリ／、アモキシシリン、カルベニシ
リン、セファゾリンマ之はデカルシリ／との組＆ぜぼ、
スタフィロコッカス串アウレウスのβ−ラクメマーゼ産
生株に対して相乗効果を示す。 クラバラ／酸お工びその塙の例えばベニシリアＧ、ペニ
シリンＶ％アンビシリ／、アモ午シシリ／、カルベニシ
リン、デカルシリ／、セファレキシン、セファログリシ
ン、セファロチ／、セファロリジン、セファシリ／、セ
フアセドリルまｔはセ７アヒ冒Ｊノとの岨合せに、大腸
菌、タレブシエラ・エアロゲネス、プロテウス・ミヲビ
リス、サルモネラ・チフイムリクム、シゲラ・ゾンネ、
バクテロイデス・フラジリス、プロテウス・モルガニお
Ｌびプロテウス・ブルガリスのβ−ラクタマーゼ産生味
に対して相乗活性全示す・ 従って本発明のその他の態様にＬｎば、不発明者らは１
．！斧以下の溶媒以外の生産から由来する不純物ｔ７ｔ
は異性体全含有するクラバラン酸″！７ｔはニジ好まし
くはその薬理学的に許容しうる塩例えばナトリウム塩全
含有する医薬用岨置物（ｍ物用医薬即放物を含む）全提
供する。 前記の保護作用の観点から、この組成物に育利には他の
β−ラクメム抗生Ｗ質全含有しうる。 この組成物は１７を通常医薬用（動物薬用２含む）担体
ｔｅは賦形創業も含有する。 このＲ置物は８口用、非経口用、直腸内まｔは局所通用
用に処方することができる。 この！ｌｌ放物は１ＦＩｌえば経口投与用に適当な散剤
、錠剤、カプセル、ロゼ／ジ、溶液およびシロップの形
聾に処方することができ、そしてこｎ汀グえば澱粉、乳
糖、メルク、ステアリン散マグネンウム、ゼラチン、Ｎ
溜水、および壓濁剤。 分散剤、乳化剤、芳香剤ま之汀！色剤全含有しつる。 クラバラン酸およびその塩に非経口投与用に処方するこ
とができ、そしてこの投与様式が好ましい、すなわちこ
の化合物は春分に：りその他のβ−ラクタム抗抗生物質
化動物共に、使用前に再溝匠するｔめにアンフル中に処
方することができる。 一般に、保役すべきβ−ラクタム抗生物質に対するクラ
パラ／宜壕之にその塩の重量化は／θ：／〜／：１０、
好ましくは！：／〜／：！、今に２：／〜／：２の範囲
でらる。 本発明の更に別の！！！４様にＬｎは、不発明者らはグ
ラム陽性お工び／ま九にグラム陰性菌による感染症の治
療方法を提供するものでろり、そｎは生Ｍから由来する
溶媒以外の不純物ま之はＰａ体全全２蒼以下か含有し、
ないクラバラ／酸１ｉげニジ好ましく汀その薬理学的に
許写しつる垣の有効量？、予防目的ま之江治療目的で人
ま比ｌ−ｒ動物個体に投与することに；るものでるる。 一般に、この活性物ｉは前記理由の故に他のβ−ラクタ
ム抗生物質と組合ぜて投与さｎる・クラバラン酸および
／ま之はその塩は／日当クー〜ダ回投与で１００ｍ９〜
６１の薬量水準で放入に投与することができる。この組
成物がその他のｌ−ラクタム抗生物ｊｒヲ含有している
場会には、前記の′ｔは存在するβ−ラクタム抗生物質
全量に対して通用さｎる。単独で１７ｔは他のβ／日当
！７２〜９を回投与で２夕ｏａ９〜ｌゾでらる。 クラバラ／酸およびその壇のその他の有用性は、誘導体
例えばその梨のジアゾアルカン例えばジアゾメタンによ
るかま定はその酸の塩のフルキルハライド例えば沃化メ
チルとの反応に：るエステルの生りでるる。 クラバ″）／酸おＬびその壇のｆｆ發 クりバラン酸おＬびその項に、英国特許第１３／よ７７
７号明＃ｌｉに従って、ユ、ツブ、フイセス・グラバ９
フ９２２株例えばＮＲＲＬ ３．３−ｒ！次またにその
Ｉ異株の培養に工って生仄さｎ之醗壽ブロスから単層す
ることができる。この単離にブロスの不丑底分例えば蛋
白質および酵素、および特に他のβ−ラクタム抗抗生物
音除去する分画技術を使用して行わｎる。しかしながら
、その工りな通常の技術全使用する精製に特に、存在す
る種々のβ−ラグメム力ルボ／酸例えば前記に参照しｔ
抗生物ｊｉＡ／乙？？乙！お工び堕の類Φし定挙動の故
に困逮でろる。不発明者らはここに、クラバラン酸ま几
はその塩の一つをクラバラン酸リチウムに変換させそし
てその後者全通常Ｆ′ｘ＠晶の形で沈澱させることＶＣ
よってその抗生物質の単離が非常に容易化になることを
発見し几、そのような沈＃げ、おそらくはクラバラ／醒
イオンのリチウムイオンに対する予期せざる高度の親和
性の故に、不純物待に他のβ−ラクタムの有意の共沈澱
全はとんどま７ｔは全く生ずることなしに、達τさｎう
るものである。 更に、ｆ：１全直接単層しそｎにＬクラバラ／酸の有機
誘導体例えばエステルへの変換お：びそｆｔＫ続ぐｆＩ
ｌえは還元技術にＬる酸の再賞換を回避することに工つ
℃、クラバラ／酸Ｊ！注体への転位全回避することがで
きる。不発明者らの観察に工ｎば、クラバラ／酸のエス
テルの還元的解裂け、／！蚤程度の大！の異性捧状Ｗ質
を生放しうるφ ＋１［［ブロスお：びその他のほとんど中性ｐＨの溶液
中においては、クラパラ／徹お工び／種′！之ばそｎ以
上の隣イオンと共に虫取さぜ九塩は平衡関係で存在して
おり、セして単離操作げ往々にしてｐＨお工びその他の
条件に応じてクラバラン酸お工び／ま九はその塩につい
て違反さｎるということに留意すべきでめる。一般に、
クラバラ７ＦＩｌ訃よびその塩は、よ夕〜ｒのｐＨ範囲
外の水！！）：溶液中ではやや不安定であり、そして以
下だ記載の操作のｌｖ！、特記さｎていない限りはその
ｐＨはこの範囲内そして好ましくは９約ｐＨ乙！付近て
保７ｔｎていることが望ましい拳従って本発明のその他
の態様に工ｎば、不発明者らは式■のクラバラン酸およ
び／ま九はその頃からの混入不純物全除去する方法を提
供するものでめ９．そｎに工【は前記＆シエび／ま７ｔ
は壇に水性イオン性リチウム化合物と反応ぜしめらｎで
クラバラン酸リチウムを含有する水性溶液を生皮し、次
いでそｎからクラバ″）／酸リチウムが沈澱さｎそして
その沈澱が前記水性溶、ｇから分離さｎるのでるる。 一般に、イオノ注リチウムす合ｗｈ塩でらる。 堰止リチウムが好ましいがしかし臭化リチウム、沃化リ
チウムま之は硫酸リチウムま九はカルボン酸リチウム（
例えばアセテート、プロビオネート、ホルメート、べ／
シェード１定はラクテート）もま之適当でるる、塩の選
択は、存在する他物ＪＨＣ影響さｎる可能性が６９、そ
して例えば最初に存在しているクラバラン酸塩がノ（リ
ウム塩でろる場合に汀、クラバラ／酸リチウムの沈澱の
前ＶＣ硫酸バリウムの予備沈、澱を行わぜる乏めに、硫
ジリチウムが好ましい。 一般に、沈澱させ・る前のクラバラ／酸リチウムのｅ度
に少くともθ／重！斧、有利には少くとも２斉でるるこ
とが好ましい０例えば７２重量系まで１九は七〇以上コ
Ｑ重責声までの一層高い濃度は当然エフ高い回収車藁金
与える。 最初に存在しておりしかも精裏金必要とするクラバラン
酸の塩は、例えばアルカリ金Ｓ塩（例えばナトリウムま
之はカリウム塩、ま７ｔμクラバラ／酸物質中の小割合
成分として存在している場合にはリチウム塩でもありう
る）、アルカリ土類金属塩（ｆｌｌえげカルシウム、バ
リウム筐７を汀マグネシウム壇）まｔ汀前記のＭ機塩基
壇またげ塩基性イオン交換樹脂と共に生取さｎ、ｅ塩で
ろりうる。 クラバラン屡リチウムが高純度の状態で容易に沈澱する
という知見は、多くの方法におい℃有用性を見出しうる
。 バランばリチウムの′Ｉ８解芙槓倉大きく上廻るよりに
リチワムイ万ンの漫髪を上昇さぜること（よってクラパ
ラン酸すチクム倉塩析１イるに光分な量のイ１ン註すチ
ワム］ヒ合物（通常とクラバラン１１２１ｊチワムの生
成に匣用嘔れるリチウム塩）をもゴ有しうる。−層低温
においエフラバラン１ＩＥｔ！は溶解性がより低いので
あるから、沈ｊｌｌｌ−最大にするｔめにζ浴液の１度
を例えは約Ｑ〜ＩＣＶＣ盆″Ｆ嘔ぜることが一般に匿利
である。 そのような１析に対して框、クラパラン識すチワムに富
有する水柱浴液中のイオン性リチウム１ヒ廿物の浸度μ
好ましくは≠Ｍ％１０Ｍの範囲である。しかしＪｌｌ和
までのＩＩｋ叢が麦用町拒であり、−層好ましい範囲な
Ｊ”ト４Ｍである。 クラバラン歇すチワムの第−久ＲＬ得分を回収し＊ｆｉ
ｔ、更に６４しそして第二次取得分を回収することがＭ
利でありうる。 の変換 クラバラン欲すチ９ムを含有する溶液は亀に、リチウム
塩以外のクラバラン酸の塩例えば六トリクム、カリワム
、マグネ７クム、バリクム、カルシクムｔ７ｔｒＬアン
モニワム塩を水柱浴液中に醪屏さぞそしてその甲に水溶
性リチウム塩例えば塩出リチウム１に富有させることく
よって生成さＰる。パリワム塩の場合には、扁ａ叢の頃
（１ヒリチクムの夏用は、クラパラン改リチウムとの若
干の１．！１ヒバリワムの共沈１ｔ−生ずるかもしれな
い。しかし＠【ヒパリクムはその混合物を水に再浴解さ
せそし”Ｃ３ｉ１威リチウムを加え℃例えばＰ遍により
除去しうる硫酸バリヮムを沈殿石ぜ、次いで塩化リチワ
ム倉加えて祠りラバラン酸すチクムを沈激さぜることＫ
よって、容易く除去することができる。 ムの生成 本発明の特に有用な応用にＬれば、最初に便用されるク
ラパラン酸の塩ζ１基εイオ／又換樹楢との塩である。 これをリチウム塩の水性溶液に妥櫃させニゲラバラン改
すチクムの水性溶液を生αさせる。樹脂は通常なカラム
の形態で使用さｎそしてこｆｔＫ不純なりラバラ／？Ｒ
お工び／まｔげ七の塩全負荷しそしてこｎからクラパラ
／酸すデウムの水性溶液を水溶性リチウム塩例えば１化
リチウムの水性溶液全変角して溶出させる。この樹脂灯
通常溶出の前に水で洗浄さｎる。 この樹脂は通常アミノまｔは第三級アミノ基（弱塩基性
）ま皮に第四蔽ア／モニウム基（強塩基性）１有してい
る。このツ脂は例えばポリスチレン、ポリアクリル、エ
ボキンーポリアミン、フェノール−ポリアミン［７ｔＨ
交叉、偕合デキストラ／樹脂であることができそしてこ
′ｎは巨大網状（マクロレティキュラー）荷造ま几に微
細網状（ミクロレティキュラー）構造でろりつる。ここ
で「樹脂」なる表現は、不明ＮＪｆにおいては便宜上天
然の］［會惧から導かｎ之セルロース誘２＋４淳お工び
前記デキストラ／：ａ４体全も包含して便用さｎている
。典型的弱塩基性イオン交！！ｊＩｇｒ脂としては、ア
ンバーライトＩＲＡ≦？（像細網状夕造、ジビニルベン
ゼンで交叉猜廿され几ポリアタリレート、稟三蔽アば〕
基）、アンバーライトエ臥デ３（巨大塑状構造、ジビニ
ルペ／ゼ／で交叉結合さ：ｒ′Ｌ７ｔポリステレ／、第
三ｒアミノ基）がめげらｎ、こｎらはすべてローム・ア
ンド・ハース（英国）リミテッドから発売さｎているも
のでるる、典型的強塩基性イオン交Ｐ樹脂としては、ゼ
ロライトＦＦおよびゼロライトＦＦ（ｉＰ）（ゼロライ
ト・カンパニー二り発光）がろけらｎる。 壇基注イオン交換樹脂に有利Ｋに不純クラバラ／酸お：
び／ま之は塩に接触させる場合には塩形態である。その
陰イオンは好ましくは溶出剤として使用さ几るリチウム
塩のそｎと同一のもの、便利７ｃげ塩素イオンでるるか
しかし異っ７を陰イオ７ｋＮ意の副作用？生ずることな
しに使用できる。 溶出剤として便用さｎる水性リチウム塩の濃度は好まし
くに００２Ｍ−Ｊ’Ｍの範囲である。しかしながら、；
ジ低いさ変に非才に稀薄なりラバラン酸リチウム溶液を
生じそして以後の沈＃全−看困蓋にする。一般に０！〜
二ｊＭの範囲の濃度が好ましい。 吸！／Ｉｓ出（溶Ｍ）の技術は他の吸着物質からの所望
の生成物のクロマトグラフ形式の分離に付して行わｎる
のが便利でろるけｎども、本発明者らは、シ後の沈澱段
階が不要の不純物からのクラバラン酸リチウムのｆ＋ｐ
ｉｃ非常に有効でろるので、溶出剤中に比較的高いリチ
ウム境ｉｐ、ｆ’に使用してカラムｔ−実質的にストリ
ッピングすることが通常は好ましいことを見出し比。 このことばカラム上に狭いクラバラン酸塩バンド？生匠
さぜ、そしてこｎは比較的小体積の溶出液中に溶出さｎ
うるのでろり、従って以後の沈澱は容易になる。 この溶出液は通常リチウム塩例えば塩化リチウム全０！
〜ユ！Ｍ範囲の濃度で含有しているが、しかし前述しｔ
エラに塩析効果ばＪ″Ｍ〜／θＭの範囲の濃度で最も効
率がよい、従って、例えば真空中で蒸発さぜることｖＣ
ｊつて例えば約！のファクターだけ溶出液全濃縮するこ
とが好筐しい０種々の水性墳化すテクム濃度巾約２０℃
におけるクラバラ／酸リチウムの溶解度が次の表に与え
らｎている。 表 ■ ２、ｒ ２３．第３．７ｊ
１０２よ０
久／乙コｊ
／、？Ｚ！ θ？前記
の！Ｉ縮段階ＨＩｊデウム′ｒｘｔ更に添加することニ
ジも好ましい、何故ならばクラバラ／酸リチウムもま７
ｔｍｌｌａさｎ、そして母液中の損失が最小化さｎるか
らでるる。 樹脂からの吸潜不純物の溶出全最小にする定めにげ、溶
出剤中に高ａ度の水混和性Ｍ機溶媒全含有さぜることが
有利でめりうる。めるいにま定、そのような溶媒なしの
状態で溶出さぞｔ後こｎ全溶出液ＩＣ７ＭえてＩＳ出し
之不純物を沈澱させそして以後の操作の前にその沈澱を
分離することができるφその溶媒江例えばケトンｆｌｌ
えはアセト／、アルコール例えばメタノール、エタノー
ル、インクロビルアルコール１之はエチレングリコール
、エーテル例えばジオキサ／ま之はテトラヒドロフラン
、ま之Ｔｒ！置換アミド、イ＜ドｔ７ｔはスルホキサイ
ド溶媒例えばジメチルホルムアミドま之はジメチルスル
ホキサイドでろｐうる。一般に、アルコール力えはエタ
ノールまｔはイソグロビルアルコールがそのような溶媒
として好ましい。 不要不純物からＯ−５：Ｏよつな分離に対して好ましい
溶出剤中のま７ｔはそれにアルコール全周え７を後の溶
出液中のアルコール濃度は７ｏ〜り７容貴声でろる。 の沈澱 前記操作における水混和性有機溶媒とリチウム塩との濃
度が高すぎる場合には、クラバラ／酸リチウムが時期尚
早に沈澱しりることに留意すべきでるる、事実、非常に
高いその＝５な溶媒！＄１をｇ２！用することによって
水性溶液からクラバラ／酸リチウムを沈澱さぜそしてそ
ｎＫよって前記ＶＣ概略を示し定り乏バラ／醗リチウム
の選択的沈澱の利点全利用しｔ別法を提供するは塩全単
一溶液に：溶屏さぜることに二って比較的低濃度のリチ
ウム塩に接散さぜそして所望の沈＃を水混和性溶媒の添
７ＸＪＫよって濃縮を行りことなしに生底さぜることが
できる。すなわち・例えば少くともり０容量斉、好まし
くは少くともり！蚤のアルコール濃度がクラバラ／酸リ
チウムの沈澱に対して有効でるる、Ｗ、−次取得分のク
ラバラン酸リチウム全回収しそして次いで真空中で例え
ば約弘倍ＶＣ′ａ葡して第二次取得分を得ることが必要
かもし乳ない。 前記に言及し几塩基性イオン交換樹脂に、護酵ブロス（
こｎにす１えは戸通ま九は遠心に二って固体物５ｒを前
取って除去しｔものでろりうる）全［接適用することに
よってクラバラ／酸および／または壇を負荷することが
できる。この可能性は、以後のリチウム沈澱段階により
与えられる顕著な１１１Ｍ能の故に存在するものでるる
。 しかし固体分の除去後、このブロスを吸着性チャコール
（炭末）で処理してクラバラン散訃よび／ま几にその塩
を吸着させることが好ましいでろろつ、このことに、ク
ラバラ／酸から他の＃Ｉｔ分離すること全助け、そして
不要のイオン注物質によってこの塩基性イオン交換樹脂
全不当ＩＣ負荷させるのを回避させる。 一般に、透明にしｔグロスを好ましくは所望のクヲバラ
ン！Ｉｌｉ？工び／ま九はその塩を全部吸着させるに丁
度充分なチャコール金１通常は透明化ブロス３〜／Ｑ容
量部当ｖｐ：ｉｉ容ｔｇのこのチャコールｔ−＊用しｔ
、ｆｌＩえばカラム中のチャコール床に通すことかでき
る０通常のチャコールが適当で６９そして高度に活性化
し７ｔｏ質全便用する必要はない。 次いでこのチャコール全水性の水混和性溶媒例えばケト
ン例えばメチルエチルケトン、メチルインブデルケト／
まｔに好ましくにアセトンで、有利には３０〜９Ｊ″斉
好ましくは！θ〜７０斧のケト７１ｉ！ｒでストリッピ
ングすることができる。ストリッピングの前にこのチャ
コール全好ましくは例えば水で洗って残存するプロス灰
分を除去する。 前記の操作の他の一つの変法は、前記のようにしてクラ
バラン醒樹脂壇を生放さぜ、そしてこｆｔＴｈ！ｊチク
ム塩以外の塩例えばナトＩＪウム、カリウム、マグネシ
ウムま几にカルシウム塩世１えはクロリドま７？、はア
セテート、まｔにアンモニウムまｔにピリジニウム塩伊
１兄はアンモニウムホルメートま几にアセテート、ま７
ｔげビリジ／塩酸壇で溶出さぞて相当するクラパラ／酸
喋の水性溶液を虫取させることである０次いで逆夢１の
水溶性リチウム壇上この溶出層に別えそしてクラバラン
？ Ｉ／チウムを前記のエラに沈澱さぜることができる
。 ストレプトマイセス・クラバリゲルスからのクラバラ／
酸の産生に、通常の手段すなわち利用可能な炭ネ、窒素
および鉱物ｊ［塩源の存在下にストレプトマイセス・タ
ラバリゲルスを培養することによって遺灰することがで
きる。培養ぼ好オしくは好気的条件下に深部培養で実姉
さｎる。 利用できる炭素源、窒素源お工ひ鉱５ｍ質に単純な１之
は複雑な栄養物に＝り与えりる。炭素源としては一般Ｖ
Ｃはグルコース、澱粉、グリセロール、ｗ！蜜、デキス
トリン乳ｍｔ＊は蔗塘がろげらｎる。 ！素渾としては一般には大豆粉、；−ンスチープリカー
、デイステイラーズソリコプルス、酵母エキス、＃ｉｌ
実粉、ベプト／、カゼイ／ま之汀アミノ酸混合物がろげ
ら詐る。尿素お二ひその他のアミドもま次使用しうる。 培！Ｉ謀淳中に混入し９る栄養鉱物質塩とじて汀、ナト
リウム、カリウム、アンモニウム、鉄、マグネシウム、
亜鉛、ニッケル、コバルト、マン力／、カルシウム、ホ
スフェート、サルフェート、クロリドお工びカーボネー
トイオン全生底させうる一般に使用さｎている塩がｂゆ
られる。 過剰の泡立ちを制御さぜるｔめに、一般に消泡剤を存在
させ、そしてこ八は必要に応じて間欠的に加えることが
できる。 ストレプトマイセス・クラバリゲルスの培養に一般には
、２０〜３７℃、好１しくに２！〜３０℃の＠度で行わ
ｎ、そしてこれに望ブしくに例えば振盪による攪拌およ
び通気に行いつつ笑施さｎる。 生育培地（は最初に、少量の胞子分裂し几微生劾の憑濁
液全接種することができる。しかし生育遅延を避ける定
めには、少量の培地ｉＣ抱子形態の徽生物全接夛して微
生物の栄養生長期接稽液？生底さぜることができる。そ
して得らｎ之栄！増殖期、妾履液ｆ！：醗罪培地に移丁
か１几ばエフ好ましくに主醗酵培地に移す前に一層迅速
な生長が得らｎる子実形底段階に移すことができる。 この微生物にストレプトマイセス・クラバリゲルス株で
ある８本発明者らは、ＮＦｔＦｍ３Ｊ−ｒｊ’株および
その変異株がクラバラ／酸の産生に寺に滴定すべき株で
るることを見出しｔ。 従って好ましい態様の醗酵においては、ストレプトマイ
セス・クラバリゲルスＨＲＦ（Ｌ３６Ｆ！ま７ｔμその
デ異株の斜面１ＶＰ、用して、利用性成７源例えば蔗糖
まｍにグリセロール、利用可能２素例えばトリプトンま
之は利用性炭素お工び窒業の複合混合物例えばデイステ
イラーズンリュブルスお工び雰母エキスおよび栄養鉱物
質全包含する培地に接覆することができる。この媒体に
、３日までの間攪拌しつつλｊ−３０℃で生長させるこ
とができる。 次いでこのＬうにして生底さｎ７を増殖接種液全便用し
て同様の利用性炭素、窒素および鉱物Ｘ士官”Ｎ’ｊる
栄養培地ｒ／ＣｆＪｆｆｉ （約／θ憂１での量で）す
ることができる、この醗酵に望１しくに、２４″〜３０
℃で２〜１０日間攪拌および通気しつつ、乙θ〜Ｚ！の
範囲のｐＨで行わｎる。 塩の裏造 この方法の更にその他の変法によれば、クラバラ／酸リ
チウムを含有する水性溶液にクラバラ／ｒ！Ｉ！のフェ
ノール性溶液全水酸化リチウムの水性溶液で抽出し、次
いで好１しくばこの水性溶酸全水非混和性溶媒例えばエ
ーテル、クロロホルムで之は四塩化炭素で抽出すること
Ｋよって残存フェノール溶媒′ｆ：除去しｔ後に、クラ
バラ／酸リチウムの沈澱全前記のよってして生せしめる
ことにエフ得ることができる。 前記の技術にまｔフェノール性溶液全適当な塩基例えば
アルカリ土類金属水酸化物例えばカル７ウムま之ニバリ
ウムの水散化物で抽出することＶＣ二って、リチウム塩
以外のクラバラン酸の壇上製造するＫも使用できる。生
底する丁べての沈没例えば硫酸バリウムに除去さＣるべ
きて８９、そして次いで填全−えばｆｌ繕乾燥に：り単
層することができる０次いでリチウム塩に変換すること
′／Ｃ：る精製全前記のようにして実施できる。 一般に、フェノール溶媒の抽出は好ましくは紬乙！のｐ
Ｈの水性相全上底さぜるよりな方法で実施さｎる。 フェノール性抽出物は前記ｆｌ類のチャコールま７ｔげ
樹脂α着剤からの水注溶出液金通常に溶出液全濃縮しｔ
後そして所望に１９７種ま九・にそｎ以上の水混和性有
機溶媒の添加に１って不要有機不純物全沈澱さぞ之後に
、そして／ま之は水非混和性溶媒で抽出することに工っ
てそのような不、鈍物を衆去し７を後に、フェノール性
溶媒で抽出することにエフ↓造できる。 丁ｔわちｆｌｊえば、このクイズの多作においては、チ
ャコールまｔに樹脂のいずｎρ・からの溶え小にする之
めに乙Ｑ〜７θの範囲例えげ１乙６！のｐＨで行わｒる
のが好ましい０次いでこの溶出液は、不要物Ｘを水混和
性ケト／例えば！θ〜？Ｑ容童藁肩利には釣Ｌ１のケト
ン儂度全与える：うな責のアセト／で沈澱さぜることに
よって更に梢裳も得る。この段階のｐＨに好ましくげ紬
乙！でろり、そし℃その水性液体がすでに水ｙ会性ケト
／士官茗している場會にはｐＥ（仰１定を容易にするｔ
めにこＣ全除去するのが好ましい、 ｐＨに塩基ダｊえ
げアルカリ金・１水酸化物例えば水Ｐ化ナトリウムの添
加によってｐＥ整することができる。 そｎ以上の精製は例えばケトン沈澱からのＰ夜のａ縮お
工び鉱型（ｆｐＨえげ硫酸ま之は壇酸）の添加ＶＣｊる
釣メへのｐＨ調整、お工びｎ−ブタノール−１１３ｖ高
分子責の液体アルコールに：る抽出Ｖｒ−工って不要の
取分全除去する溶媒抽出工程ＶＣ二つ−ＣｉＩ厄できる
０便剰にに／〜？容量の溶媒全使用しつる。 この抽に後、水性相にｔＥ−ｖシ＜に約ｐＨぺ！で−縮
さｎ、そし、てこｎ汀所望の抗生＄質？好ましくｈｖさ
てそのｐＨ全約ダに下げ７を後フェノール性溶媒例えば
フェノール自体まｔはクレゾール中に抽出することに１
って更にｎＩ衾することができる。このフェノール性溶
ｇＸは有利には塩基例えばＮ、Ｎ−ジメデルアニリ／お
工び水非混和性溶媒伝えばクロロホルムま之げ四壇化炭
素士官Ｍする。この抽出は有利には各抽出に対して約２
／３容食の溶媒を使用して数回行わｎる。 こ汎らの抽出智全次いで合しそして好ましくは溶媒名責
の約１／１５の水全那えて別便の沖を形波させる０次い
でこの水性浴に埴基好まり、 ＜げアルカリ金属水酸化
物例えば水酸化リチウム、ま之はアルカリ土類金漠水枦
化物例えば水酸化／（リウムま土ぼカルシウム全約乙！
のｐＨまで射えることに工って抗生勧賞全逆抽出するこ
とができる。この水性１をフェノール１から分離し、そ
してこの逆抽出操作？！利になぐりがえし、そして久い
で水註佃出物上合する０丁べての沈澱例えばテ・フバリ
ウムを分欝しｔ後、丁べての一存フエノール溶媒？、水
非混和性溶媒例えばエーテル、クロロホルムま九は四端
化炭素での抽出によって水性溶液から除去することがで
き、そして抗生智質壇の回収の之めＫぐこの水件相全ｐ
Ｈ乙！でｐ、績乾燥さぜるかまｔはヂ霧乾燥させる。 七〇以上のｎ製に通常の技術例えば特にセファデックス
（ファルマシア社発売）のような勧賞を便用し比クロマ
トグラフィーにニジ行うことができる。すなわち、この
段階でに通常は埴（す（えはバリウム塩）の形でらる抗
生物質全セファデックス（例えばセファデックスＧ／に
’）のカラムに適用しそして水で溶出することができる
。有意の抗生勧賞活性全肩する分画全例えば７：！１．
結乾燥に：る以後の壇の回収の定めに合する。 クラバラン酸および他の塩へのクラバラン酸す前記操作
によＦ）製造さｎ次摺裏クラバラン酸リチウムは例えば
イオン交換？Ｒ＃を便用するイオン交換法によって他の
壇に変換することができる。すなわち例えば、水性リチ
ウム塩を所望さｎるクラバラン酸塩の陽イオン例えばナ
トリウムまナハカリウムの形の陽イオン交換樹脂例えば
ビオラド入ａ！０ｘｆ（ビオラド・ラボラトリーズによ
＋７発光）Ｋ適用し次いで例えば水で溶出することがで
きる。 遊雅クラバランｅは、好ましくは高イオン強度の例えば
塩化ナトリウムまたは硫酸アンモニウムで飽和させたリ
チウム塩の水性溶液のｐＥ［をクラバラ／ｆＩ！、に対
する水非混和性溶媒例えばエステル溶媒例えば１散エチ
ルの存在下Ｋ例えば約Ｊ−乙の散性となすことによって
生まさせることができる。必要に応じてその水性相を更
に溶媒で抽出し、そして抽出物を合せることができる。 一般に、充分に低い声を生成させる任意の散例えば鉱酸
例えば塩酸が散性化に対しては適当である。久いてこの
溶媒を除去して通常は油の形態の遊ｍ酸を生成させるこ
とができる。 水混和性ｍ媒中の遊離酸の浴液は適当な塩基の水性浴液
で抽出しセしてそｎから塩奢単詣することによって広範
な塩の装造に便用できる。 塩の単層を進行させる前に、七の水性相から固体物質を
Ｆ遇することが必ｇ！な場合がある。 遊離酸はやや不安定であるから、好ましくはその生成後
町及釣速やかにそれを塩または他の１１４体の製造に便
用すべきである。 久の装造および冥施例は説明の自回でのみ与えらｎてい
る。 処理液および固体分中のクラバラン酸ｔ１１ｋは久の方
法により測定され念。 ／、 σ７スベクトル クラバラン酸およびその塩の水性溶液は２３０−以上で
は非常に低いσｖＯＡ収を示す。例えば２ｒＯｎｍの分
子吸光係数ｇは約６Ｑである。しかしアルカリに溶屏さ
ぜると、強いσＶ吸収がλ工、工２！り士／に速やかに
出現しそしてこｎをクラバラ７９＆よび／ま±は七の塩
の検定に便用することができる。検定の沈めＫは、固体
を正確に秤オしそして希水酸化ナトリウム（０１７Ｍ）
Ｋ各層させてクラバラン酸約ｏ、ｏ／ｑ／ゴに相当する
既知容量の浴液を生成させた、８タコまｆｅは七の付近
の吸収極大における浴液の光学ｉＪ１度を適当な分光計
上で測定し念。固体細度はクラバラ／酸に対するεを／
１，７００と仮定して計算することかでさる。すなわち
分子吸光係数は、／】セル甲の／チ浴液に対する吸光係
数四重から計算することができる、同様に、処理液体を
、必要に応じて肩礪浴謀を除去した陵、正確に希水酸化
ナトリウムで希釈して同砲のアルカリおよびクラバラン
駿漠芙を生成させ、そして最初の液体中のクラバランＷ
Ｒ１ＩＩｉ度を前記のようにして犬走した。粗製の固体
および処理液体に対する儂は水中の同−一度の浴液を便
用し定場合の不純物による吸収に対して闇正し±。 二 生物手回活性 本買釣にリースおよびトウチル両氏の方法（Ａｎａ１７
３ｔ ／り５ｒｒｏ＜ｙ弘７）、りｊ−／１０゜同／１
０−／２３１０ （り１２ ）Ｊ、３／−ｊｊｊ ）
Ｋ従って、アシネトバクタ一種に対する寒天カップグレ
ート伝で、既知のクラバランｆ１１含量の固体の浴液に
比奴すること（よって測定さｎた。すべての媒体を醗酵
の前に蒸気滅菌した。温度ば℃である。 １１道 ノ バリクム塩の裏道 巳）接ｆ１１液（イノキュラム）のＵＮ／≠白目のスト
レプトマイセス・タラバリゲルスＭＲＲＬ ｊ ！Ｉ
Ｊ″の麦芽／＃母エキス寒天斜面に戚Ｍ；１！溜水（／
（７！Ｌｔ）を加えそして懸濁液をつくった。 この懸濁液の一部（／、 ｊｄ ）を使用してλを容７
０レンスフラスコ中に欠記すなわち′ｊｇ 糖
二〇 ％（ｙ／ｖ）デイステイラーズンリュ
ブルス／、！ 酵母エキス ０．！ ｘ２ｕｐｏ４ ｏ、ｏ２トリプトン
０・よ グソセロール ／、０ 水 ｉｏｏ嘩になす盪を含有する
培地／よ０１に接種した。 このフラスコを２６℃で弘ｒ時間回転振盪器上でコイン
デ振幅、２２０回転／分で培！した。 コＣ）接種Ｋ ／ ｊＯＩＬｔヲｙ用シテ通気（０．７
に’Ｖ／Ｖ／分）および攪拌（７ｊＯ回転／分）を行い
つつ、２／Ｃに一〇時間保たＣているよｔ答醗酵涜中の
久記成分すなわち 犬 豆 扮 ユ／ 囁（ｙ／ｖ）ディステ
ィラーズンリュプルス０．６２力ゼイ／加水分＠物
０．ｊ２ｙ９ａｏ４・７ＥＩ２０
０．０／可溶性蔗粉 ＩＡ７ グルコース ０．７ ｒ水
１００藁となす１を含有する培地
４４ｔｖｃ接遣した。 ｂ）醗 酵 前記（りのコ０時間接臘液Ｚ！ｔを、λコク６答６中の
１ｓｏｔの、久のもの、５ｃ ′、）可溶性澱粉
≠７ 予（Ｉ／７ン犬豆扮 ユｌ ディスティ２−ズンリュブルス ０．よコカセイ／刀口
水分屏吻 ０・よλグルコース
０．７ ｒ７６Ｓ０４ ・７Ｈ２００．０
／ ポリグリコール ｏ、ｏｒ（Ｐ４Ｏ１０
．ダウケミカル社ゑ） 水 １００％にする鷹を含有す
るセ地に接種し、七して通気（ニア／７／分）および攪
拌（３ｊＯ回転／分）で２ｒ℃で２０時間麿酵さぞな。 Ｃ）奉 離 前記（ｂ）段階からの全ブロスをｐＨ瓜３に調整しそし
て遠心により清丑にし７ｔ０この透明な上澄−”）ｉ
（ｔりｔ）をピッツバーグＣＡＬチャコール（２０１）
を金石するカラムに適用した。 このチャコールを蒸留水＜ＩＩＬｏｌ＞で洗いそして次
いで可及的に水切りした。このチギコールをアセトン（
１０Ｌ＞そして久いでり０％水性アセトン（ｌＡＯｔ）
で溶出しｆＩ−、溶出液分画（ｊｘｌｏＬ）を集め、セ
して各分画２ｉ−減圧下に蒸発させてアセトンを除去し
た。 分画／（よｔ水性溶液）を凍耐乾燥により２．２ ｔｔ
で濃縮し、セしてアセトンを加えて約ｔ≠嘩最終アセト
／鏝度とし±４分画＝（ａＪを水性溶液）にアセトンを
加えて約ｔ≠嘩アセト／厳１終Ａ度とした。分画ｌおよ
びλをそｎぞｎ仄いで濾過助剤（セライト！３よ）を通
して濾過し、そしてそのＰ液ヲ減圧下に蒸発させてアセ
トンを除去し、セして侍らｎｆｃ水性溶液を合しな。 分１３−ｊの水性浴ｇを合しセして直留互譲させて固体
とじｔ、この分画／およびλを合しｔ水性浴液を久いで
分１３〜ｊの合し念固体に部えて浴液を生成堰ぜ、こ１
を凍洒乾傑によ今蹟硼して０．７ Ａ ｔとし７ｔ、こ
の浴液（ｐＥＩ≠）を直ちにブタン−７−オール（／ｘ
／、ｊ２４゜！×３了０ゴ）で抽出した。 減圧下に蒸発させることによってこのブタノールｆ：除
去しｆｉｃ波、この水性相を謔散で、＋Ｈ弘λ（よ６か
ら）とし、セして等容量の７２％水注７エノール／ Ｍ
、Ｎ−ジメチルアニリン／四塩化炭Ｘ （ｊ ｊ ：よ
：／Ｊ”、容！に基準）で抽出しｆｃ。 欠いてその浴深層を水性水酸化バリウム（ｊｏｏｄ）で
抽出してｐＨ＆Ｊ″の水性ｍ液を生成させ念。 懸濁し７ｔ＆を酸バリウムを濾過により除去しそしてこ
のＦ［をジエチルエーテルで洗いそして直結乾燥させる
と／ ／、 ／ ｊｊの固体バリウム塩（帽２２Ｑ）が
侍ら；ｎた。 製Ｉ！ｉ ２ バリウム塩の製造 Ｊ１４ ／ （ａＪ ｓ？よび＜ｂ）と同僚の方法で得
られ虎醗酵プロスを次のようにして精製し虎。ｐＨ肛は
の謙酵ブロス（ｉ３ｊｔ）を遠心により透明化するとｐ
ＨＨ２Ｏ上置み液（／ ／２７． ）が侍らｎ念。 これをピッツバーグＣムＬチャコールのカラム（２６ｔ
）ＫＡＩ、そしてこＯカラムを水（ＳＯ６）で洗つ虎。 アセトン（ｉｏｔ）をお友やかにこの床の上に注ぎセし
て浴出を開始させ念。 こｎＫ久いでり０％水性アセトン（６０４）ｆ通し次。 この浴出物を複数個の分画（／Ｘ／（ニアＬ ％ −２
Ｘコｊｔ）に集め念。 各分画全減圧下に蒸溜してアセトンを除去しｆｔ （、
残存する水性溶液を／Ｍ水酸化ナトリクムでｐｉｉよＯ
ＶＣ調整し念。久いでこｎらの分画を合しセして更に蒸
溜してユタｔとし、過当な容器に移しそしてボイラー洗
液でヱ３ｔとし土。アセトン（／７１）およびセライト
１３！ （に’００１）をこの濃縮物に激しく攪拌しつ
つ加え念。 得らｎる懸濁液を一過し、そしてそのケーキ（Ｐ塊）を
１５％水性アセトン（弘Ｌ）で洗った。 Ｐａおよび洗液を合しｔものを頭圧下に、！溜して弘Ｏ
６とし虎。このμを／Ｍ水水化化ナトリウムよ６よから
瓜θに調整し、そして容量が／、０ｔＶＣなるまで蒸溜
ｔつづけた。侍らｎるＡ翻物ｔ−２０％傭償でｐＥＩ儀
０の散性とし、そしてブタン−／−オール（ｔＡＸ７ｊ
θｇ、／Ｘｊ００ｇ）で虎つｔ０浴屏し±ブタンー／−
オールを真空下に＊注相から溜去し７ｔＱ コ０う硫酸でｐｆｌ’Ａ２に調整後、この濃縮物を液化
フェノールＢ、Ｐ、 （コロよｄ）、四塩化欠素（７よ
ｄ）およびＭ、Ｍ−ジメチルアニリン（λｊμ）の混合
物で３回抽出した。各抽出物に対してそのメを４４コに
調整し念。合した潜謀抽出物を水（２５Ｏυ）と共に攪
拌しそして七の；全飽和水性水酸化バリウム（７０Ｍ）
でよよに０１４塁した。相を分加した後、七Ｏ浴媒を水
（２００ｍ）および飽和水性水酸化バリウム（７ａｊ）
で再抽出した。 合した水性相ｔジエチルエーテルＣ３Ｘ２００編）で洗
い、真空中で２００編に減量しそして直結乾燥するとコ
父弘１の淡褐色同法（１： ＝＝／！２）が帰られ念。 襄遣 ３ り／ラバラン放言有のチャコ−／Ｖ浴出物の製造ａ）接
Ｆ１液の製造 滅菌蒸溜水（／θｄ）を、／４を日月のストレグトマイ
セス・クラバリゲルスＮＲＲＬ３よｒｒのｚ芽／酵母エ
キスの寒天斜面にズ加え、そして懸＠液をつくった。 この！Ｂ濁液の一部（二〇μ）を使用して２６のフロー
レンスフラスコ中の次のＸ分すなわち蔗 ｍ
ユ□ Ｓ（ｉ／ｖ）デイステイシーズンリュブ
ルス １．！酵母エキス ０．６ に２ＨＰＯ４０．０λ ト リ プ ト ン
０．Ｓグリセロール ／、
Ｏ 水 １００％とする１を
含有する培地／ＪＯｄＶＣ接種した。 このフラスコをコロ℃で弘ｔＦ＃間回伝掻盪益（ｊａｍ
損幅、２２０回伝／分）で培養した−１そのようなフラ
スコ６１１！１１の内容物（全部で２ＱＯ編）を使用し
て、欠記すなわち 大豆粉 ユ／％Ｇｙ／ｖ） デイスオイクーズンリュブルス ０． ｊ ２力ゼイ／
肌水分屏物 ０．ｊ２硫酸第１鉄・７水和物
０．０／町浴８：ＪＩｉ扮 久７
ダルコース ０．７を水
１００％にする１を含有する培地各偶ｒ
ｔを入Ａ７ｔＡ叫のｒｔ答ｌｌｌ１譚槽に接徨した。 これらのＮ廊槽には通気（０−１ｎ ７ ｖ／ｖ／分）
および攪拌（７よＯ回転／分、７ＪａＩｍ直径、２枚の
羽根車）を２戸℃で１０時間行なった。 ｂ）−酵 ｊｔ容翅＃僧の段階からの接種液（２６１）を夏用して
、欠記すなわち 大豆粉 ３．０％（ｙ／ｖ） 硫駿第／鉄・７水和物 ０．Ｏ１工２ＨＰＯ４０
．０／ 町解注澱粉 ！Ａ７ シリコーン消泡乳剤 ｏ、ｏｒ （マ／マ
）水 １００％とする１
を含有する弘７１１０場地に接種した。この店地は３戸
０回伝／分（λｊ］直径の羽根車および弘枚の７！】の
パンフル）でａ ｒ’ｉ”ｇ ｔ”Ｌ （Ｌ テＱ、よ
乙７／ｖ／分で通気さｎている７００を容スデンレスス
チール鑓酵稽甲に入ｎらルている醗酵は２！℃で７２時
１同実抱されそして必要に応じて過剰の消泡剤が加えら
几た。＠酵はｐＨ６に保持さｎな。 Ｃ）単離 前駅（＋）、１段階からの全ブロスを強ｍＰＲでｐＨよ
≠５にｐ４整し、セしてセルロースプレコートを使用し
て回転ドラムフィルターで濾過し念。抗生物質を含有す
るこのＰ液（≠３０ｔ）をカラム中のチャコール（ビン
ッパーグＣＡＬ％１３ｒｔ）に吸看させ次。このチャコ
ールを水（りＯＬ）で洗って濾過ブロス′！ｉ−置関さ
せセして抗生物質を水性アセトン（４０Ｓｖ／ｖ、／ｌ
０ｔ）で浴出させ例 １ （１） カルシクム塩の裏道 （ａ） ａ遺−からの徂バリクム壜（ｔ、ｆ３？）を
ｊ Ｏｓｍノｇ和（ＮＨ４）２Ｂ０４水注尋液に加えｔ
、酢ばエチル（ｊＱｌｌｔ）ｔ−加え、そし１この混合
物を攪ｐし１ｑ、ｐａｈａ−べ２こｏａｆｉｍＫｍ入り
そしてｐｆｆ１ｔｆＪ／ｊｍの／Ｍ １２ｓｏ４で−＆
ｒから、Ｅユ６に調整し之、水性浴液？酢ぽエチルから
分離しセし１：′＃しい区分量の酢酸エチルｃｓｏｔｘ
ｔ）と共に再び攪拌しｔ、この酢酸エチルの二つの抽出
分を合し、蒸留水（／ ００ｔ）を加えそし工この混合
物を−プローベの存在下に攪注しｆｅ、。 約μＯ４の水酸化力ルシワムの飽和水浴液金加え工その
混合・物の−に＆ＡＫＬ友。この水性浴ルシクム頃が得
られ之。 （ｔ））／ｊ−の蒸留水子に前記（ａ）からの固体？浴
解さぞ、ミリポアフィルタ−を通し１戸遇し。 ぞしてこれを６Ｑインチの高すおよび／インチ直径の床
とｉるように水中で充填し九セファデッグスＧ／Ｊ”言
胃カラムに通用し友、浴出は蒸留水で行なわれそしてＪ
Ｏｍｔ分画を果めＣ９こノ分ｍ ｔでＬＣ〔セル・ロー
ス、イーストマン−コグツク６０６ｊグレート、アセト
ニトリル−水Ｃ７：３各ｔ）浴譲ｌ用〕陵、スタフィａ
コツカス・アウレクスｔＶの栄養寒天ｔ−’を層するこ
とＫよって検定しＣ９分１３３〜３７を合しそし℃凍結
乾燥して≠りＯηを得之、この固体外ｉ Ｐ２Ｏ５上真
空中て６０時間沫つｔ、別記（ｂ）からのカルシウム−
４は次の特注値を有してぃ之。 ｐ工ａ この１のｔ位差ｒｉ定によって、相当する故のｐＫ＆値
框約２弘であることがゎがつ九〇夏元度 ２２Ｃに２けるＣｔＸ〕ｏ＝＋’Ａ（！ｒＷ°（ａＺｏ
、２ｒ７？／１００−水）。 を有する吸収極大（λｍａ工）？示し几。 試料のヌジョールマルの赤外祿スペクトルは仄の反数（
１Ｊ（吸収ム犬を示し之。 Ｊｊｏｏｓ、ｂｒ 、２ＪＪ（１；ｌ ｗ ／７
１！ ｓ ｌｌｓり２ｒｎ／ｂＯｕａ ＩＩＡ
Ｏｌｆｉａ ／３０！ａ ／／りＯｒｎ／／／ｒｒ
ｎ １０ｒλｍ １０４０ ｍ １０ｔ４２
ｍ１０／２ｔｎ タタ２ｒｎ タＡｒ
ｍ ｌり２ｒｎ１１４１ ｗ ７５Ｆ（７Ｗ
７ｉｆｉＯｒｎ ｌｓｊＡｗ（注） ａ、ｒｎ
、ｂｒＪ？よびＷａそｎぞｒｔ’ｘい強度、干等式且り
広濃の預〆お二び掬い強変を示す。 全スペクトルは庭付、〈土の央３習：τ千でれている。 重水中の試料の浴液のプロトンＮＪＲスベグトルμ大約
儀３１．よ１０．よＣ３，１ｕ４．衣りｌに中心１ｋｌ
！する一群のピーク（τ唸）を示しｔ。 ｉｏｏｍｔの＆、／ＭＮａＯＨに浴解さぜｔ試料Ｃ０．
００／１４！？ ）ｔｉＪｊｊｒｒｓｒｎＶｃｆＪｊｊ
Ｏの７ｆ ｆｉ１丁 水ＶＣ谷屏さ４″を試料の一部ｒ、イーストマンコダツ
クセルロースＴＬグレート（グラスチックぶ工１，０ｔ
ｊ）ｉ之はイースト７ンコダツクシリカＴＬプレート（
プラスチックＩｎ工乙０６０）の原点に通用しｔ、グレ
ートｒ室ｆｍにおいて溶媒で展開し１次いで風乾さぞそ
しエスタフイロコッカス・アクレクス七富有する栄養寒
天をそれに１層し之、原点から、各バグテリア生＆阻吾
帯議の中心までの距、１１を、原点から清媒先端１での
距離で除して計算され７ｔｊ覆の系に対する各Ｒｆ・直
が、以’ＦＫ与えらｎている。 グロバンーｌ−丁−ル：水［７：ｊ） ブメンー／−万−ル：酢叡：ｚＫ（Ｊ ：／ ：／ ）
アセトニトリル：水（７：ｊ） ツーヒトニトリ、ル：水：フｔν（ンｈコーオ一一ν（
／ ：／ ：／ ）プメンー／−オール：酢ａＲ：水（
ｊ ：／ ：／ ）１ルａ−ス ０．６０ Ｉ Ｑ、４４Ａ Ｉ ０．１，１ ｔ ０．１７ シリカム３ 試料のｍ−をΩットマンｊ≠１戸紙上で、ＩＱ間≠００
７ｆ返用して２０ｃｘにｖｔつてイオン泳動ぞしめ之。 風互さｒＩ−を戸紙？スメフィαコツカス・アクレクス
ざ百宋＃寒天に４層すにとにより検出され７を活ａは、
シアノコ・・う／に比較してｐ旧げＣ０．０ｆＭアセテ
ート）。 −＆りＣ０．０／舅ホスフエート）および、ｍ＊ＩＣ０
．０／ｋＡ ビａホス７ｘ−ｎｍ）中で４ｆ％ｊａ陽
１側への易動度を舊し１い友。 （ｌＩ） リチクム塩の製造 ｍ記巾（ｔ）Ｊで実速されｔカルシクム堰（ｌ？。 １１ｊりＯ１σ７検足に二９）をｉｏｍｔの７Ｋに浴鱗
させそレエ飽和項［ヒリチクム水溶液１０ａｔｆ加えた
。 のエタノール、ｊｄの７セトンシよびコ×５−のジエナ
ルエーテルで洗つ九、この、ｅａｔシリカゲル上で減圧
（０．ｌ鵡Ｅ［ｇ ） ’Ｆに１時間乾燥さぜるとｔＩ
−２よ！岬の固体リチクム頃が褥らｔ”ｔ、ｆｔ＊この
＠は久の特注蝋倉号しエいｔ。 元素分析 実画＋’＊（６ツコＰ″１３は平均値）を矢に示す。 ａ弘よ！、４よｒｃｕよ！ｊ）； ｉヱｔ、ユｔ（ユ了
〕；Ｍ ７．０ 、 Ｚλ（７／）；Ｌｉ１２％。 ＝＋ ｌ＃ｍ１ｉａ＋ａｒｏ ｑｕａｌｉｚａｔｉｙ
ｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ （Ｎ 、 ＤＯｈｅ
ｒｏｎｉｃａ ｋ工びＩ 、 Ｂ 、 ｆｆ１ｃｚｒ
ｉｋｉｅｘ （／り弘７）〕第り３頁（示される万ｆ＆
によってｉＩｔ大は噴出され１２＞っ＊ 、ｃＢｍＢＮ
ｏ５ｒｒｉ、／／ｌＡｍ２ｏ トＬ テノｆＦｒ算１直
は次のとンジである。 Ｃｊｕｌｒｕ：ＥｌｌＡＯｂ；Ｍ＆４１；ＬｉヱＪ／％
。 前記に引用されているＬｉの分析実ａ厘（ユコシ）は原
子吸収分光分析により測定されｔものである。＠ｅＲ（
ヒされｔ灰分は、２ｔｒ％であっ之。 こｎはＬ１２５０４として計算し７を場合ヱ３ｒ〜リチ
ワムＩＩｃ相当してＶする。 ｐ工ａ 預当する酸のｐＫａ直はその頃の電位差画定により約よ
３であることが見出されｔ。 旋光度 コ弘ＣＩＣンける０、ｌμｊシＷ／ｙの永住浴液の〔α
、ＩＤＩは＋６五〇−でゐっｔｏ ０、／Ｍ水譲１ヒナトリクム千のｏ、ｏｏｏり１％浴液
のσ７吸収スペクトルは％２！Ｉｎｍにｙｓ’、 ７１
１の甑の吸収隊大（λｒｎｈｘ ） ｋ Ｍし℃い７ｔ
ゆヌジョールマルの工Ｒスペクトルζ犬約仄の吸収ヒ−
ｊ （ｔｘ −’ ） ２示し７９−９３μ２０（ｍｌ ３０／λ（ｖ） １７乙ｊ （ｓ） ／１，１３ （ｓ） ｌｂｌｌ” （！Ｉ） ／＆（７，２（ｓｌ） ／３３１ （ＩＥＩ） １３コ！（ａ） １３００ （ｆｆｌ） ｌコ２４Ａ（ｗ） ｌコ００ （ｗ） ／１２り（ｍｌ ）１０／ （Ｗ） １０１．２ （瓜） １０４ＡＩＣＥＩ） １０２ｂＣｒ＆） タタ２（１） り７Ａ（ｍ） りｊ（７（ｓ） り００ （ｍＪ １１０ （ｗ） １１０ （ｖ） ７＃Ｃｍ：Ｊ ７０１ （Ｗｌ 全スペクトルは添付１面の第１図に示されている。 ｘ＊ｓｇ千のリチウム塩の／ ００ Ｍｆ１Ｍプロトン
Ｍ輩ＲスペクトＡ−は大約次の一所に中心を有するピー
クを示し之（ｆｌ’ｉ１．多重層および結合定数（ｇ２
）ζカッコ内〕、儀；６（東３］、よ０ＩＣｃＪ）。 よ０Ａ（ａ）、よ１１（ｄ、、ｒ）、＆＆ｊ（ｄｃＬ、
Ｊおよび１７）および瓜ｌり（ｌｉ、／７） （８，ａ
、ｃＬｉ、 ｔ； ：＆！びｍａそれぞれシングレット
、ダブレット、二１ダブレット、トリブレットおよびマ
ルチブレットを１米する）。 り１１２ リチウム塩の再結晶 ガ／ （！ＩＪで裏道されたリチクム頃（α／？）を水
（／、Ｏｍ）Ｉｃ各解さイ、そして注意しエイツブ−パ
ノールＣＩＦａｔ）で金沢した。生匝物框Ｏ０で徐々Ｋ
Ｉ８晶１ヒレ７ｔ、そレエこｎｔ−第二久取得分に対し
′１：は威圧ドＶｃｊ−に沸謙磯祷することＫｊって二
回取得し北、このリチウム塩の結晶をシリカゲル上で真
空下に３日間乾燥ざゼ之。 第１久取得分 ２０．０４９．λＩ！Ｉ＆Ｘ ２ ｊりｎｍ 、 ｌｌ
ｆ 、’ 工ｒ ／ ４’ （／ Ｏｐｇ７’ｓｔの水
数１ヒナトＩＪクム（０．１Ｍ）浴ａ中〕１元素分析実
＃Ｊ ［： ａ ｚ弘し１μ＆Ｏ；亘＝偶ｉｏ、ヱ（ｊ
；Ｍ Ｗ ｌｂｆ 、 ＆７％、 ０８Ｈ６ＭＯ５Ｌｉ
／／＄Ｅ［２０として計算［： ａ−ａｓｒｕ；
ｍ＝ｔｌｔｏ４； ｍ−１ｈｌａｒ％。 ｂＺｏ−ｓｇ、λ＠ａｘコｊりαａ、 ？＋； ＝Ｊ０
０（１０勢４水酸比ナトＩＪクムＣ０．１Ｍ）ｑ＝＋〕
元素分１Ｔ央動僅：ｍ＝ａｌｉｓ、ｔｔｉｓ： Ｈ＝
ｌり、ｇｏ； Ｎ＝＆ｊｊｊ、ｊ；Ｉｒ ｉ ２２４
４％（硫酸［ヒ灰分） 、 Ｃ３Ｈ３ＮＯ５Ｌｌ ／／
’Ａ ＥＩ２０トＬ ”Ｃｔｔ−ｘｌｉ ： Ｃ−ａ４
Ａ１ｒ４Ｌ ； Ｈ−（ＡＯ４； Ｎ −Ａ、ｊａｒ
；Ｌｉｗｉｊ／ ％。 ガ ｊ 製造λで遵造さル九バリクム塩（ＪＯＰｌｍｌ、；コア
弘）を水（弘０ａｔ）に浴解させそして飽和誠坂アンモ
ニワム爵液（ｊ（７０ａｆｆ）を加え友。この浴液の、
Ｈｋ ５ｉｉ波（，２０に、λユｏｍ）でＱｊに調整し
。 そして次いでこれｔ詐歳エチル（λ×ＪＯＯａｍ ）で
佃出しｔ０合しｔ抽出物て水（２００ａｄ ） ｔ−Ｄ
Ｏえ７ｔ、この混＆物を致しく攪拌しそして−が瓜ｒＫ
達するまで水！！１ヒナトリウム咎？＆（ｌ輩、ｒ＊Ｊ
ｍ）ｔ−加光た。この水性相を分解しそして諷圧下Ｖｃ
漂貿して３３コ！ｇとじｔ、ブタン−ｌ−才−Ａ＝ （
７７０ｄ ３ ｋこの水性（ｊＩ蓚物に加えそして久い
で混合し、蔓０ＣＩＩＣｔＪＱＩｉｉＡＩ、そして激し
くＳ盪し友、不？！！注＃！Ｊ責を戸別し、そし℃水ニ
ブタンー／−７−ル（／：２ｊｖハ四ですべてが爵屏す
るまで再抽出し友、＆し友尋鷹を−勉≠ｃＫ：？１？！
−即し之、生成し７を結ｔｆｌｉ柱固体分を濾過して集
め、ブタン−／−オールお工びアセトンで濾過大浄、そ
しＣＸ乾さぜるとＪＬ３４１ｃｙ′のナトリウム＠（［
、Ａ弘ｌ）が得られ之。 このナトリワム１ユタ、２Ｐｋ水（λ０１）Ｋ：浴解さ
ぞ七しエＰ通しｔ、このＰ液ｔＯＣで攬ｆキレつり項七
リチワム＃液（コＱ−，コＯＣで電相）？ｊ分ｌ′ｌｌ
１ｆｆにわ几って導入しｔ、この攪拌お二び冷却ｉ／待
時間け、その匝で結晶ｔ−濾過により回収し、エタノー
ル（コＯｄ、）、アセトン（ＪＸ２０Ｗｔ）、ジエチル
エーテル（λＸｊｊ・−）で洗い、そして風乾さぜると
リチワム塩（１２７！ｔ）が白色細長形偏干プリズム晶
（（；７７Ｑ）として得られ友。 列 ≠ 友達２に記載の：うＫして製造されｔ粗バリワム＠（ｙ
、ｙｙ、ｘｊコ１ｔ）（水（ＡＯａｔ）Ｋ浴解さイそし
て濾過しｔ、この戸液を置序しつつ。 ナトリワムαンゾネート（ｒｈｏｄ−ｉｓ口αａｔｅ
）での系外のスポットグンート上でのバリクム拭禦が負
になるまで、常１で少量ずつ５＆識リチウム（儀Ｏ？）
で処理しｔ、このａ濁朕を遠心分層により？１男１ヒし
、そして七の上置み漱を傾潟しそして威圧’ＦＫ約３ｊ
−まで沸騰威ｉさぜた。 頃１ヒリチワム（５ｊＯ？）ｉ攪拌２よび冷却下に少量
ずつ添加し九、１時間ＯＣにかい友後、このリチクム塩
を戸２ｉ！Ｉ’ｔｃよジ回収し、エタノール＜１０ｈｔ
）、アセトｙ（ＪＸλｊｍン、ジエチルエーテル（コｘ
、２０ｍ１）で洗い、そし℃Ｐ斗甲で風乾さぞると／ｉ
りＯ？の日色プリズム晶（ヱ；７りＯ）が得られｔ。 例 ｊ ナトリクム塩の夷造 ガ１（ｌｔ）のよりにして農道されｔリチクム塩（ヱ５
ｒ）ｋλＯ−の蒸留水に浴解さぜ、七し′ＣＣ５０ａの
五σ５ｏｘｌ陽イオン又遺歯列旨（ビＸラッドＭ＆ｍ２
００〜μＯＯメツシュサイズ］を含・再するカラムＶＣ
Ｊ用し７ｔ、＊で杉出さぜそし工ｒｌＩｔ分ｍｋ集め之
、この分画を七の一廊をＰＡＫＪ用しそしてスタフィロ
コッカス・アクレワスざ・ぼ栄饗港天をこれにｘノミす
ることによつ−Ｃ倹定し之。活性な分画（！Ａ〜／３］
を合しそして直留乾燥さぞ次。 凍結乾燥し之固渾を蒸留水に各層嘔ぜ工ｌターの浴辰を
生立式ぜ、これ？ブタンーｌ−オール（≠ｊＯ−）と共
ｉＣ撮遣しそして溶液がほとんど透明になる筐でｍ＠ｔ
、九（水溶）、この１暦７１１を焼炉ガラスを通しニー
過して黄色同厚を除云し、七し℃その戸＃Ｌを６Ｑ時闇
μＣに保つ＊、ｇＥ、改じ之、姑晶を濾過し、ブタ／−
／−オール〔コ×ｉｏｍｔｈそして次いでアセトン（コ
×１０―）で促い、そして諷圧’ＦＫ弘ＯＣで１時間乾
傑さぜると２．ｉｒｔの固体が得られ友、この固体【水
／ブタンーｎｍオール〔ｌ：コヱ３（存童比）〕から記
教の＝５にして再結晶さゼ之、この結晶を減圧下にシリ
カゲル上でμ４ｃｃで４５時１１Ｉｆｌ乾負１ぜると乙
ｉｔの固体状ナトリワム壇が得ら曹１ こゝのＴＡ不框吸湿注であつ九。それ？乳鉢と乳棒で粉
砕し、セして１ｔｒ２で大気中の水を吸収ぜしめ之、約
２２％ｃ ｖ、、’ｗ ）の水が吸収されｔ麦て平衡疋
到運しｔ。 この鷹ζ次の特注１厘を胃してい土。 元素分析 （平文に遅しｔ湿つ之固体）実測１［（カッ
コ内は平均；置である）倉、ニア：、に示す。 Ｏ３３，Ｊ、３１コ（３３，コｊ）；１１．儀６（儀６
）；Ｍ ’Ａｈ 、 ＩＡ７（４４ｊｊ ） ； Ｎａ
Ｚｊ （吸収スペクトルによる）、Ｚり（硫ｒｓＲ［ヒ
灰分から計算）；水分２／、り５％。 Ｃ６ＨＢＯ５Ｎ Ｎａ 、＆ｌＫ２Ｏとしての計ｘｉ直
は矢のとおりでゐつｔ。 Ｏ３よ７６：ＥよｌＡｂ ； ＮＩＡ７１； Ｎａ７．
／；水分２弘ｊ７％、。 金属分析 ｌ）原子吸収スペクトルによる実ＡＩ値Ｎａ７．ｊ±０
．２％ （この直は元素分析に引用されて釣る） コ）硫坂「ヒ灰分がＮ ＩＬ ２１ｊ Ｏ４であると仮
定すればＨａ含食は７５’うと計算されｔ。 麦光覚 ２≠Ｃにおける０、／３鼾ｋ （Ｗ／ Ｖ ）の水圧浴
液の〔α〕Ｉに＋≠７°であつ之。 ０、 ／ Ｍ ＮａＱＨ’Ｆの０．０００り１％８ｇの
ａｖ吸収スペクトルは２ｆｒｌ：Ｌ瓜に１１がｊｊｊの
吸収砿大（λ１ｎａＸ ｌを琴しエい九。 ヌショールマルの工Ｒスペクトルは大承り欠の吸収ピー
ク（１）τ示し７′ｃ。 ３１ＡＯＯａ／！り２ ｓ ／、２１１ ｍ
１０１０ｗ タＪＹｉｈａｌｊＯｗＪ３００ｓ
／ｊＦＡａ １２０４ｗ １０６０Ｕ１ ヂｉｓ
７ ｗ ｒＯＪ ｗ／７りｊｄ １３４Ｌｌ ＠
／／ＹＯｌｎ ／（７≠（ｍ ９’４’！ｗ
７６３ｍ１６９’Ｏｄ ／Ｊ１０ａ ／／
Ｊｔｍ １０／Ｊｇ ９０λの／ＡＡｊｍ
／ｊｏＪａｈ １１２０２１ タ５＃ａ
１１０ ｖ全スペクトルは濃付図面の第コｌＡに示され
℃いる。 ＮＭＲスペクトル １水千の昼攻のグミトン瓦ＭＲスペクトルは、犬約儀λ
ｔ、よ０７．工ｔλ、乙、μ弘２−びｔｒｙに中心ｔＸ
する一評のピーク（ｆｔ）ｉ示し之。 例 ２ カリウム塩Ｏ製造 例／（幻のようにして製造され次リチウム塩（ＪＬＯＦ
）を水（／ＩＯＮ）ＶＣｍ所させ、そしてダウｘ７クス
ｓ Ｏｖ ｘ２ｔＤカラム（≠ＳＯａ、カリウムプイク
＾）九通した。前溶出液（ｉｓｏｗ）ｔ−捨てＩ１次の
≠ｏｏａｏｍ出液を集めそして蒸発して／ ｊｔｉｊｌ
で減少させ友、ブタン−７−オール（３≠０ｍ）を加え
、この混合物ｔ−訓温しそしてよく＠盪し九、Ｆ！千の
不饅性固体全Ｐ別し皮、こ（ＤＦ猷を威圧下に蒸留して
２００尼とし、次いで一晩弘℃に保存し土、結晶性沈着
物を戸別し、ブタン−ｌ−オーｋ（＝×ｌ０ＩＬｔ）、
７１トン（λｘ ｓ ｏ ｇ ）およびジエデルエーテ
ル（２Ｘ！０ｘｌ）で洗い、そして、を後に１１Ｊ温で
真空デシケータ−中で乾燥させた。カリウム塩の収−Ｊ
ｉユ３≠ｔ、（Ｎ、＝７０弘）。町は、Ｚノｔのカリウ
ム塩ｔ−１００ｙＬｌの水に溶解させることにより測定
された―このｍ液を０−１Ｍ水酸化ナトリウムでｉ：１
ｏｒｉｃ希釈すると７．／Ｐｇ／μの鍾軒−皇が得られ
次。 元素分析 実＃Ｊ値（平均値はカクコ内ＶＣ４見られている）Ｃ５
≠ｏ、ｏ、ｔ、ｉＬ）、ｉ≠（ｔＩｔｏ、ｏｙ）； Ｈ
、ヱｊ、よ５ｒ（３，ｓＪ）；３１、＆０．５ｔ２（１
９／）；ｘ（吸収スヘクト、％ ｔｉｃ ｘ ル）ｌ瓜
０（硫設化天分九よる）／より：水分人７３”、／、り
ｊ＜ｔ、ｒｓ）％ 計算Ｍ （０ｓＨｓＮＯ５に！ＡＨｚＱとして）ｃ、ｊ
’７７； Ｈ，ｊ、ｊ； Ｍ、よｒ； Ｋｅ＃−２；
水分乙り乙シ旋光寛 ｏ−ｘ７６％’ｊ／’／ ７ｆｔＣ性ｍ ＯＯ［α］２
３ｆｌ［’ｒｌ ＋ｊ ｒ、ｔｆｉ０でらつ之・ グラバ２ン酸のカルシウム、バリウムンよび−ｖｆネシ
ウム塩は同機にしてクツバラン酸リチウムから裏道され
、そしてこれらはそれぞれ５−Ｊ０．Ｉ７７６訃よび７
／３の１１（［を有していることρ；Ｖで１つ之。 例 ７ 退屈り一フバクンｆＲＯ製造 例／（ＩＩＫおけるようにして裏遺され之リチウム塩（
ｒｏｏｍｙ）を酢酸エチル（１０μ）と飽和水性１化ナ
トリウム（７０紅）との間に分配堰せ九、２Ｎ植酸（７
日）を加えそしてこの混合物をわずかに低量し比、この
水注鞄を分崩し、酢酸エチル（１０Ｌｔ）で扉いそして
合したＦ礪抽出板を飽和水性層化ナトリウム（／ｒｉ）
で凭った。得られ几胃８！溶液を硫酸ナトリウム上で乾
燥ゴせそして蒸発嘔せてほとんど乾固させると、遊趨頷
が約０．５モルの酢飯エチル言荀○油状物（Ｊｊり叩）
として得られた。この化合物は次の特注値を有してい六
。 〔ａ〕Ａ’ （ｃｌ−０： ＤＭ１３０）＋ｊｔＡｒ
° λｍａＩ（０．６０９２７％水性０．／ Ｎ Ｎ
ａｏＩ（ａ Ｋ！ｔ ） ２ｊｒ ｎｍ（１，’ Ｉ９
０ ）、ヌジョーにマＡ。 Ｏ工Ｒピーク３３ｊＯ％／７９０および／ ７２２ｔｙ
ｔｔ−’ 、 ｎｍｒビーク（ｖＭｓｏ −ｄ、 ）ａ
τｔＡ３／（ａ、３）Ｉｚ、）、ＩＡり５’（ｓ、 ）
、よ、ＺＪ（ｔ、７ｕｚ）、ヱ９７（ａ、’ｙａｓ）、
瓜３７および瓜デ３（ａａ、３および／ ７ Ｆ！２１
； ｄ 、７７ Ｈｌ ）を含み、ｆｔ、Ｉ２゜乙０
０およびよりｊに中心を有するピークに、こＯ試料がク
クバクン酸ｌ七ル当ジｖＪ０．５モルの酢酸エチルｔ−
官有していることを示し次、これらＯＩｌＮにこの試料
が少なくとも？５直量大のクラバ之ン酸を貧有している
ことを示している。 例 ｔ アンモニウム塩の製造 誠設アンモニウムで処理し、そして水で億駿塩を洗い去
ることによってググエックスｊＯＷＯカラム（２≠０１
）’ｚ（アンモニアサイクルに！遺した。リチウム塩（
ｉ、 ｏ ｔ ）を水（／ｊａｍ）Ｉｃ洛解１せ、この
カラムに過用しセしてこ０カラムを水で展開し九０分画
（２ｓ ａｔ ）を採りセして０．ｉＭｙｋｔｌ化ナト
リウム中で七のＵＶ孜収を試愉し友、活性分画（ｌＡ〜
７）を果め、そしてほとんど乾固するまで（１ｍ）ｙｓ
、圧下に蒸留し。 セしてｎ−ブタノール（Ｉｓμ）を加えｔ、この混合物
を注意して０．Ｉｔｍ王で２ｊ℃で蒸留すると結晶性物
置が沈殿し比、このアンモニウム基音Ｐ４Ｖｃより収得
し、非７Ｋに少食のエタノ−）４−、アセトンで元い、
そして＊ｔｉにジエチルエーテルで元い、セして０．
／冨で６時間乾燥させると、やｆ灰白色の、値Ａ （０
．！ｒ≠？）が得られラムｒ、ｔμｉ）コｒｒｎｍ（ｘ
７ ＝ｒｔｔｓ）、工Ｒピーク（ヌジョール中） Ｊｌ
ｌｓＯ１／７１０％／７００および／ ！ｒｌ Ｏｏｍ
−’ｒ（ｊ％Ｄ２０ ） ｔＩＬ−２７（ｄ 、ＪＩ
（ｚ）、よ０ｒ（ｓ）、よＯデ（１゜７ｕｚ）、よｆｇ
（ｄ、７Ｈｚ）、瓜４ｕ（ｄｄ、／７Ｈｚ、ＪＨｉ）お
よび＆ｒ？（ｄ、／７）１ｇ）、実［［０＃ｇ！； Ｈ
よ６；Ｎ１３．３％、計算［（ＣＢＦｉ６ＭＯ５Ｎ）ｆ
ａとして）ｃ４ｃｇ＊；［（よＡ；１１１０％、カール
フィッシャー分析により成′ＩＩ５量（α６う）Ｏ水が
見出され之・例 タ メチルアミン塩の農道 水中００− ｊ Ｍメチルアミン浴液で処理することに
よって、アンバーフイトエＥｔｌユＯＦＩ Ｃカラム
（２００ａｚ）ｔメチルアンモニウム盟に変換しｔ、こ
れを水で中性になるまで洗い、そして水（ＩＯ！ｊ）中
Ｏメチルアンモニウムクロリド（ＪＬＯｒ）を導入し比
、こＣカラムを水でクロリドがなくなる１でのいそして
カラムは使用できる状態となっ７を番 リチウム塩（／、 ｓ ｏ ｔ ）を水（／ｒＩＬｔ）
に溶解させ、そしてこのカクムＯ上に導入し比、カラム
を水で西回しそして分Ｊｌ（２ｊｉａｊ）ｌ、之。 分画３〜７（α液共／１，１紅）を合し、Ｊｒ’／／、
０馬で蒸留して約２編とし、セしてｎ−ブタノ−Ａ（コ
ｏｏｍ）を加えｔ、こＯ透明な浴液を１？ｌｊ豪０条件
下に蒸留してコ０廊とすると結晶化が起つ虎、この結晶
を一２°に１時間おい７′？：後濾過廻よ夕回収し、ジ
エチルニー７′″＾（λＸ ／ ！ａｌ ）で父いそし
てＪ＃閏／膳で乾燥させるとメチルアミン塩（／、 ２
ｊ’ ）が白色細長形プリズム晶の果晶として得られ
土、〔α１２３（ｃｏ、２３％、水中）＋５６、ｌ、λ
ｗａｘ（０．１Ｍ水水化化ナトリウム２５μ１）２１ｓ
Ｏｎｍ （判！ｒ≠）、玉ピーク（ヌジョール中）；
！００．１７りθ、１６タコ、ｉｂ３コシよび／！７６
ｃｍ−’？［（ｆ％Ｄ２０）ＬｌｄＯｋよび＆ｒ４（ｄ
ｄ、／７）ｆｇ。 Ｊ ＫＭ ＊ ｄ 、 ／ ７１（２１）、弘コ％（ｄ
、ｊＥｆｚ）、１０４（ｔ、７ｇＭ）、よ７７（ｄ、７
Ｈｚ）、よ０ｒ（ａ）、７．４１２ （ａ ）、実測儂
Ｃｔａｉ７： Ｈ＆／ ； Ｎ ｔｚｓｓ、Ｃ９Ｆｆ１
４Ｎ２０５として計算［０≠７．０ ； Ｈ＆／およ
びＮ／ニー大。 例 ＩＯ ピペリジン塩Ｏ製造 水＜１ｒｏｏν）中のピペリジン（７Ｓａｊ）の溶液を
使用してイオン父遺甜脂のカラム（＝００紅、ビオ之ド
・ラボラトリーズ、ムＧｊＯｗｘ２、ｌＯＯ〜２００メ
ツシュ、Ｈ形）をピペリジニウム形に変換した。この樹
脂を水で中性になるまで洗い、そして水（ｌＯＩＬｔ）
中のビベリシニクムクロリド（３ｔ）で処理し次、この
カラＡを水でクロリドがなくなるまで流いそしてこのカ
ラムは便用できる状態となつ皮。 水（／ｊｄ）中のリチウム塩（ｔｓｏｔ＞をこのカフ為
上に導入しそしてとのカラムを水で展開してＪｊａ分画
を採つ比６分画３〜乙を洗液と一緒にし比（／７２ｇ）
。 こＯ＠液ｔＪｊ″ｏ／／、ｏ躊で蒸発させてほとんど乾
固させ、そして属トルエンｔ−加え念、この波ａ悪渭液
を減圧下Ｖｃｌ記のようにして蒸発乾固させ、そしてそ
のようにして得られｙ’ｔ−ｍ晶状固体を６！Ｉ！エチ
Ａ （？ Ｏａｊ ）で１砕し比・結品性ピペリジニウ
ム塩ｔ−Ｆ通により回収し、酢敗エテル（３ＸｊＯｔｒ
ｔｌ）で洗いそして残存溶媒を０．７ｆｍＨｇで３時間
除去すると／、 ７７５ ｆのわずかに灰白色のプリズ
ム晶が得られた・ 〔σ）２４ （ｃ ０．３ｆ％、水中）＋≠２２° λ
工、工（ｏ、ｉｕ水酸化ナトリウム、ｌＯμυ”＞２ｓ
ｉｓｎ瓜（１ＱＬ７μ）、工Ｒビーク（ヌジョール中）
３３！０．２ｓ≠０゜１７１２、Ｉｔｒ２オヨび／
１ｚＯｒｔｙｘ−’ ｔ （ｌｒ ％ Ｄ２０ ）１
’ｉ［１す（１／７Ｈｚ）、＆ｔＡＩＩＬ（ｄｄ 、
ｊ 、 ／７Ｈｚ ）、≠λｒ（ｄ。 ３１（ｇ）、よＯｒ （ｍ ）、よｆ４ｔ（ｄ、ＪＨｉ
）、よ０ｆ（ｔ、７Ｈｚ）、ｚノμ（コンプレックスマ
ルチブレット） 、ｒ、ｏ−ｒ、ｒ（コンプレックスマ
ルチブレット） 、実’＃Ｊ［ｃ ｓ２．ｒ ： ｗ７
、Ｚ；Ｎｙ、ｊ％、Ｃ１３Ｈ２ｏＮ２０５０．６ Ｈ２
Ｏとして計算値Ｃｊユタ： Ｈ７≠；およびＮＺ５う。 例 ｌｌ トリエチルアミン壇Ｏ嬰造 例１Ｏに記載のようにしてイオン交換樹脂のカラム（ビ
オツドムＧｊ０１１）ｔ−水中Ｏ） ’Ｊエチルアイン
洛浴液 ０．ｊＮ、 ／、ｒｒ ）上側層してトリエチ
ルアンモニウム形に３（遺し、そして中性ＶＣするまで
水洗し之、トリエチルアンモニウムクロリド（３？）の
水（／ｊａｚ）中Ｄｓ液をこのカラムに導入し、このカ
ラムを水でクロリドがなくなるまで洗いそしてこ０カク
ムは便用しつる状１となった。 リチウム塩（／、ｒｒ）を水（／ｒν）千でこＯカラム
の上に導入し、そしてこの力２ムを水で！Ｉｋ曲して＝
ｊ−分画倉採つ友１分画弘〜デを集め７ｔ−（／７ｙ−
１洗液共）。 この浴液を減圧下に８．＊ （−？ ｓ’／ｎｍｏｘ）
ｇ、 ３７１させて油を生成嘔せ、そしてこれを３回
トルエンと共に同じ条沖下にＳ身真量させ皮、得られ九
結晶を６ａエチル（ｒｏｍ）下で破廉し、濾過により集
め、ジエチルエーテルで２回（２×１０編）洗いそして
３時間αｌ謔のデシケータ−中で残存溶媒を衆去すると
トリエチルアンモ・ニクムｋＸ （ｉ、５ｒｒｔ ）が
やや灰白色のプリズム晶として得られた。 〔α１２５（ＣＯ−１％水中）十弘１！％ｊ０ ．２Ｉ
！ｌユニ（αｌ舅水Ｒ化ｆ トリ’）ｌ−，９’、７ｐ
ＭＭ ）２！Ｊ’ｎｍ （ｘ’ 弘ｒｊ）。 ｘＲピーク（ｘ シ！−ｘｃｐ ） ３２ｓ０．２０１
０．／ ７ｆ１４、／７００によび／ ｌａ’ｆｉＯｅ
ｘ −ｒ （／ ０％ Ｄ２０ ） Ｉ直置≠ｌシよび
Ａｒ７（ｄａ ／７［（ｚ、ｊ）！ｚ：ｄ ／７Ｈｚ
）、 １Ａ２１ａ（ｄ、ｊＨｚ）、よ０７（ｔ、７＋ｚ
）、よ７７（ｄ、７Ｈｚ）、よＣ７（１）、Ｊ’ニア４
４（ｔ、７１（ｆｆｉ）および＆７？ （（Ｌ、 ７Ｈ
ｚ ）、実測１厘Ｃ！！２； Ｈ７，？； Ｍ ＊２％
、Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２ｏ５ ’ＡＨｚＱとしての計ＪＥ［
Ｇｊよユ； Ｈｒ、０およびＮ穴コラ。 例 １２ 製造３０ようにして製造され皮チャ；−ル溶出物５ｃｓ
ｉ−減圧下に−４してアセトンを途去し土・得られ九−
縮物（／／、バイオアフで−により／、 ２１ ｆのク
ラバランｆｆｔ；ｆｌｒ）を工Ｒムロを樹脂（りｏライ
ドサイクル、１００ｍＡ）のカラム適用し之、このカラ
ムを水（３００ｍＡ ）で元い、そしてｊ％（シ今）水
性塩化リチ９ムｍ液で溶出させそしてその溶出液を１０
０−分画で集め之。 分画／２よびユを合しく ２ ｏ Ｏａｔ ） 、減圧
下に蒸発させて≠０編としそして≠Ｃに一晩放置し九、
生放し７ｆ′ＭＩ晶を濾過し、連続的にエタン−Ａ （
ｉ ｏ Ｌｌ）、ア＋ ドア （ｒｒ Ｏｍ ）および
ジエチルエーテル（り０ 、Ｍ ）で元い、そのあとで
真全中で乾燥させると、！！ ０１１９の白色固体（２
＋＝ｒ０２）が得られた。これはチャコール浴出物から
の弘Ｏ０ｒ％の収率を捩わ丁。等容量の飽和水性塩化リ
チウムをこの母液に加え、次いで≠１２．７％の収率が
更に得られたことを示す。 −逐のｒｆｆＪ様の実験において、塩化リチクム醪出剤
の酸度、イオン交換樹脂および溶出８′ｌＪ陽イオンお
よび対応する陰イオンの性質を又化させて次表に示しｔ
ような結果を得乏。 工ＲＡｆｆｊ （／、０舅〕 （８：）米＝生ｇ、物収工μ導入チャコール溶出物基゛
隼である。 ？１４／ｊ 返選３のようにして裏道したチャコール浴出敲の試＃＋
（μりを工Ｒムロｒ■刀りム（クロライドブイクル、ユ
ｓ Ｏａｔ ） Ｉｃ通し之、これを次いで水（λ５０
１）でαいそしてｊ％ＣＷ／マ）塩化リチウム＠液で浴
出させ九、導入し比生物演注の７３％を含有する浴出液
１００齢を渠め之。 この浴出？１！Ｏｋ科（７０虹）を５容量のプロバンー
コーオールと共に攪拌処理してタール僚沈殿を得次・こ
の上澄み液ｔ−煩瀉しそして減圧下に画一して７ｊｌｊ
とした。参℃に一晩放置後、結晶性虫取！！！Ｂを一過
し、連貌的疋エタノール、アセトンおよびジエチルエー
テルで洗い、そのあとで真空中で乾ｓｋ嘔せ九、この乾
燥固体（ｒ７０ｑ）Ｈバイオアワセーによって祠枠と推
定てれ几、これに樹脂カラム溶出液からの９≠５の収率
を表わしてい几。 例 ｌ ≠ 工ＲＡＡｆ樹脂のカラム（クロライドブイクル、ｊ Ｏ
ｃｔ ） Ｋ製造３のようにして製造されたチャコ−Ａ
＃出液（ｌ弘０編）を仕込み、水（１００ｍ）で先いそ
してプロパンーコーオー／％−：水（ｊ：ｌ）中のｊ％
（Ｗ／／ｖ）塩化リチウムで溶出しｔ。 最初ｏｊｘ尿谷量を減圧下に遺１１１シそしてその抗生
物′ｘ金例／３Ｖｃ＞けるようにして結晶化させ７’！
＝、 ［ｉ＄ｆｌ−Ｚ ？−Ｚ譜であつ之（バイオアラ
で−によるクフパクン酸リチウム９７０η／ｑ固体）、
これμチャーール浴出物からの≠ｊ％Ｏ収皐を表わして
いｔ。 例 ／ ｊ 製１３′に一記載のよつｒこしてブロスを拗溶させセし
てｖ５通し、セして０．≠３Ｐのクラバラン酸（バイオ
アラ七−による）を苫胃する（ｐ Ａ ）Ｇ！ス（／ｌ
）試ト金工ＲＡ ９３樹脂Ｏカラム（クロライドブイク
ル、１００ｙｒｔ）に通しｔ、このカラム？希酢酸（０
．１／Ｍ、λｏ ｏａｔ ） 、水（７５０５υ）で元
い、そして水性塩化リチウム湛液Ｃ／Ｍ）でさ出さぞ乏
、Ｌ）、！ご？■クラバラン故（パイオアツ叱−）を言
再する最初のｌｓＯ瀉の浴出液を減圧下７Ｃ遺縮して１
５μとし、そしてこれを−晩≠Ｃに保存し九、この虫取
物ｆｃＰ遇し、遅硬的にエタノール、アセトンおよびジ
エチルエーテルで元い、七のるとで風乾させると乙６ｒ
岬の固体（３ｎｍ≠５）が涛られ之、これに濾過ブース
からの←７％の収率を表わして−ｔ。 勿ｊ／ｚ ブロスを裏道３のよつＶζして餞ぶてぜそしてｐ遇し、
セしてｉ、２３ｔのクラバラン数（パイオアフ七−）を
言Ｍする濾過グロス試％（２／）【工Ｒムタ３掘脂（ク
ロライドブイクル、２≠０ａｔ）のカラムに通し比、こ
のカラムを水（ｙｏｏａｔ）、プロパン−λ−オール：
７Ｋ（ｓ ： ／％≠ｏ ｏ 、Ｌｔ）で沈い、そし
て仄いてプロパン−λ−オール：水（５；／）甲のｊ％
（シ々）塩化リチウムで浴出し次、最初の９７０１の溶
出液を減圧下ＶＣｔａ、ｌＡしてｉｏｏ；ａｔとしそし
て≠ＣＶｃ２日間保存し几、この生ｈＸ、＠ｔ−戸通し
そして例１５に組部Ｏようにして況つと２ｒ乙ηの固体
（ＥＭ＋ｌＺ）が得られ比。これはＩＰ培フロス刀１ら
の１９％の収率ｖｉ″表わしていた。 例 ／ ７ プロスを製造３におけるよりにして醗酵させそして濾過
し次。５００ＭのこのＰ液をＩＲＡデ３（クロライドサ
イクル、！０Ｌｔ）上に負荷し力。 Ｃのカラム上水Ｃ！ＯＮ＞および１］水性エタノール＜
１ｏｏｙ＞で洗い、そのおとで塩化リチウム（７５％水
性エタノール中７％ｗ／ｖ、！ｒＯＭ分画）で洛出し几
。分画コおよび３を合しそして減圧下に固体物貫が晶出
し始めるまで蒸発させ之。この７Ｉｋ帰物を＋ｊ℃にｈ
時１′！１１冷却しそしてその固体をａｈガラスフィル
ター上に集め之。その固体をエタノール、アセトンおよ
びジエチルエーテルで洗い、セして呈温で真空オーブン
中でｈ時間乾燥させるとｔデダのクラバラン酸リチウム
（Ｅ１７７０）が得られｔｏこれは濾過ブロス基準で３
２％の収率を表わしてい友。 例 ／ざ 製造Ｊのよりにして製造し之チャコール洛出物（よｔ
）ｉ／ １７時でクロライドサイクルのＩＰ、Ａ ４
ｇのカラム＜ｒｏｏｗ床容量）に過し之。 このカラムを水（／ｌ）で洗いそして０．３Ｍ塩化ナト
リウム溶液で溶出させ友。最初の／ｌの溶出液を回転蒸
発によシブ０ｄに濃縮し九。この濃ａ物の一部（１０ｊ
ｌｊ）を攪拌しつつプロパン−ニーオール（、ｔ０．ｔ
ｔ）で処理した。このよりにして生成させ九タール様沈
殿から上層を峨Ｓし、回転蒸発により濃縮してＪν容盪
とし、セして３１Ｌｔの３θ％ｗ／ｖ塩化リチウム溶゛
液で処理し之。７℃に一晩放置後この生成物を濾過し、
連続的にエタノール、アセトンおよびジエチルエーテル
で洗いそして乾燥させるとＥ？り７０の白色粉末ユｒｏ
ｓｙが得られ友。 ナｊ ／デ クラバラン酸リチウム（Ｆ、ｊ１４７、ユθｌ、例／！
のようにして製造され次いでイングロビルアルコールで
処理しｔもの）上水（／１ｍ）に溶解させそしてＰ−Ａ
しｔ０エタノール（お−）全注意して別え、そしてこの
混合物全周囲温夏で７時間攪拌し几。最初に生成された
沈殿は曹スペクトルによ５１ｊｌｌｌ定し之場合クラパ
ラン酸リチウム′ｔ−ｔｖしていずそしてこれは捨て７
ｔ、、上置み液を飽和塩化リチウム溶液（７６ｇ）で希
釈しそして二碍時間絶晶化させる之めにとっておい友。 結晶を濾過により回収し、吸引して乾燥すせ、アセトン
（２Ｘ ／ ｊ′ｍ）、ジエチルエーテル（２×ユ０ｊ
ｌｊ）で洗いそして一定］ｉｔとなるまで真空中で乾燥
させ之。／、？ｊ″０１ｉ、帽＝７３！。 製剤例 ／ クラバラン酸リチウム（１００ｎ）ｋ生理的兼塩水（／
Ｏｄ）中に溶解しそして生理的食塩水（／θ１）中の
セファロリジン（１００１９）溶ｆｆと充分に混合して
注射に適当な浴液を慢る。 製剤例 コ 製剤例／と同様の岨改物を調製し之がしかしクラバラン
酸すテ９ムをクラバラン酸ナトリウム＜１ｏｏｘｙ＞で
Ｉｔ換し皮。 製剤例 ３ クラバラン酸リチウム（１０θｘｐ ） ｆＪ−生理的
食塩水（１０ν）に浴屏しそして生理的食塩水Ｃｌ０ｎ
ｔ）中のアンピシリン（１０Ｏ叩）７８ｇと充分に混合
して注射に適当な溶液を→る。 クラバラン酸ナトリウムの薬物試験結果／）最低阻止濃
度の測定（ＭＺＣ） ＭＩＣは寒天希釈法により測定され九。新７１：て製造
されｔ試験溶液の一連の二倍希釈液を栄養強化剤を加え
之ま九はこれを加えていないオクンイドのノに／栄誉寒
天中でりくり、そしてシャーレに注いだ。シャーレに、
表／に示し之有α体の一番−約１０５〜７０７コロニー
形収革位含２１有接櫨液で、多点接橿哉全便用して啜櫨
し之つＣ′ｎらは丁べて臨床単離法である。３７℃で７
を時間培養後に読取つ九有截体数／紅で表わし九ＭＩＣ
は生育を阻止する最低濃度でめつｔ０表 ／ 抗ｉ１！活性 ０スタフイロコツカス・アウレウス了ｊＴ３Ｅ
≠スタフィロコッカス・アウレウスＡ４３Ｂ
≠マイクロコツカス遣／１１０Ｅ
２＠１大 径 −（ＴＫＭ’″）／／９ＪＥ
／６大 腸 菌（Ｔ腹″″）／！０７Ｅ
／乙すルモネラ・チフイムリウムｔｏｙｚ
ｒ１１′″シゲラ・ゾンネ／＆０１Ｆ、
／Ａ１＠エンテロバクター・クロ
アカニ（ｐデデ勺１０よ／Ｅ ／乙■クレブシェラ
・エロケネス（Ｋｌ”）０７１２Ｅ ３／プａテウス
・ずラビリス／４３／Ｔ！、 ／乙１プ
ロテウス・モルガニ／＆０４Ｅ ３１０
プロテウス・ブルガリス／１０！ｒＥ
、？／ａ 膿 ｗ／、ｙり／ｇ
４コセラチア・マルセスセｌス１３ユ’ＡＥ
、？／プロビデンシアＦａ／弘デフＢ
Ｊ１０ヘモフィルス・インフルエンザ７
７ｔｒＢ ／４１１妥徨菌ａ１０５：ｒロ
二−形成単位拳＄β−ラクタマーゼ厘生株 コ）相乗作用試験 前記／）に対するよつな方法を行なう、阻止１以下の一
定量（丁ｔわち表２に示し九スタフィロコッカス・アラ
ソウス１罠対してはユμ１ｉ７ｋｌ、ンま之はセファロ
スポリン（すべてナトリウム塩として）を一連の二倍希
釈系に混入し次。すべての有機体は臨床単層法である。 表 ユ スタフィロコッカス・アウレウスのβ−ラクＣ接ａ１Ｍ
８）１０５ １０７ １０Ｓ １０７ユ
〉コｓｏ ｏ、ｓ ユ＞２！０
０Ｊ ユ 〉２よ０ ０よ ＝ ＞２．！？０ ／ ダ〉討０
／ 弘 〉コｊＯ＜０．ｌ＜０．ｌ ＨＡＡ Ｈ１ａ７ Ｔｌｎｌｌｓｔ ＷＩ（り／ １００！ 表 ３ ダラム陰性ａＭＫ対する相乗活性 ＭＰ、ＴＥＭ 画ＰＰＩ 厘ＲＧＮユＪｔ 菌／４を 菌Ａグ クレブシエラーエロゲネス ７０ざコ クレブシェラ・工ａゲネス ４を乙／ クレブシェラ・工Ｑグネス ３ル０ プロテウス・ミラビリス Ｄデ／ ３／ ３／ コ コよθ ／２５ ＜０．７ ＜ｏ、１ ０．５ 〇− 〉コ３０ 〉コ３０ ２ｊ″０ 〉＝５０ 〉２！Ｏ 〉ユ５０ ／−！ ／ 〉−よ０ 弘 弘 ／ ０、！； ５Ｑ ／ 〉２よθ ／ プロテウス・ブルガリス５０〉ユ５゜ プロテウス・モルガニ 〉２よＯ ／ 〉２！Ｏ 〉ユタＯ ユ 弘 ハフリア・アルベイ１０デ’Ｉ ２！０ １ａ２
シトａアクメー罐！ｒ４０４／ 西 接ａＳ数セ１０５とする 〉＝５０ 〉２ｊ″Ｏ ／６ ３）β−ラクタマーゼ阻害 クラパラン酸ナトリウムを大９ＩＩ脂（ＴＥＭ ）、ク
レブシェラ・エアロゲネス（ＫＩ）およびスタフィロコ
ッカス・アウレウス（ＰＣＬ ）の部分精製β−ラクタ
マーゼに対するその粗讐活性を試験し几。使用された基
質はセファロリジンおよびアンピシリンナトリウムであ
り次。その結果は表ダに示されている。 ａ）基質としてのセファロリジンの便用０’ ＣａＬＬ
ａｇｈａｎら（／９６デ）により記滅されているスペク
トルｄｌｌＪ定法が使用された。！ｒＯμｇ〜濃度のセ
ファロリジンを、３μキユベツト中で０、／−の譚素と
３７℃で加熱セル支持体中で反応させる。この＃素の濃
度ｔａｉｏ分間以内に丁べてのセファロリジンを公簿す
るようなものである。その反応を阻害するような濃度の
クラパラン酸塩を加える。ｒｓｏ ［はセファミリジン
の加水分解ｔ−，！；’０％阻暑さぜるクラバランｆＩ
Ｒ塩のμ尻／−１ヒ民Ｖしている。 ｂ）基質としてのアンピシリンナトリウムの１吏用Ｊａ
ｎ３ｓｏｎ （／ ｑＡ弘）により記載されている方法
のｎｍ工法を便用し九。この方法は前記にセファロリジ
ンに対して記載されているものと同様でｂるがｔだし基
質−Ｊ度は３００μｇ／Ｍである。 表 弘 β−ラクタマーゼ阻害（セル不含系） ＰＣｌ にコ ＢＭ θ６．２ ０．０７ θ／り 弘） ＥＤｓ。 アンビシリンナトリタムｔａｈセファロリジン率独かマ
フｔはクラバラン虐ナトＩノ、ウムとの、組合θ時間に
おいて、二Ｏｙの雌アルピノマウス（ＣＲＨ系）の腹腔
内に３％の豚の冑からのムチンに懸潰させ之供試細岩（
ａ５−）を感染させ次。感染細層数はすべての無処理マ
ウスを一晩で７殺すに充分なものであり九。単独の抗生
物質ま九はクラパラン酸ナトリウムと、徂合せ几（／：
／）抗生物質を生理学的貢塩水中に論表し、そして感染
後／時間および！時間目に記載の最高製置の一連の弘倍
希釈で皮下に投与（ｏ、２紅）シ次。個々の抗生物質に
最高薬量として！ｒ０または１００工９／に１便用して
調製され友。抗生物質の混合物は、７００〜２ｏｏｓｙ
／Ｋｙの最高ら抗生物Ｘ楽ｆを肩してい九が、その半分
はクラバラン酸塩成分であつ九。累５日月に生存してい
九各処理詳中のマウスａｔ−数えセしてＥＤ５ｏ渠量を
プロビット分析により決定しｔ０ 表 ５ スタフィロコッカス・アタレウスのβ−ラクタマーゼ産
生次に対するアンピシリンおよびアモキシシリンとの、
岨合せにおけるクラバラン涜のＥＤ５ｏ（φ薬量）クラ
バラン譲Ｎａ アンピシリンＮａ アモキシシリンＮａ クラバラン澱Ｎａ ＋アンピシリンＮａ スタフィロコッカス・ １００ ユに０ ＞ｉｏｏ＞ｉｏθ 〜ｔＯ〜３２ ７６ 〜Ｊ スタフィロコッカス・ 〉１００〜２０ ＞１０ｏ＞ｉｏ。 ＞１０ｏ＞１０゜ 表 ６ β−ラクタマーゼ産生ダラム陰性出に対するセファロリ
ジンとの岨合せにおけるクラバラン版のＥＤ５０（１グ
／Ｑ渠ｆ：） 体！りをり用して脱イオン水中のクラバラン酸ナトリウ
ムの単一薬１ｔ−静脈内（１，ｖ、）ま之は皮下（ｓ、
ｃ、）投与することにより決定され之。 表 ７ クラバラン酸Ｎａ塩の急性毒性 １、ｖ。 Ｓ、ｃ。 ９０ 弘 弘６０
７ 弘！
添付図面第１〜３図に亦外纏スペクトル図である。
クラバラン戚Ｎａ
セファロリジン
〜ｊ″０
弘！
〉よＱ 〉１００
２！ ＞２００
代理人井埋士 ＝＋ ンｑ ＋ｓ 太部ｊ）
急性毒性
ＬＤ５ｏ１ＫＩＣ１
４マウス（
ＣＲ）（、貞、
／
６〜
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示されるクラバラン酸の純カリウム塩。 ２、クラバラン酸のカリウム塩が、純結晶状塩である特
許請求の範囲第１項記載の塩。 ３、０．１Ｍ水性水酸化ナトリウム中で２５８ｎｍで約
７０４のＥ＾１＿１値を有する特許請求の範囲第２項記
載の塩。 ４、比旋光度［α］＿Ｄ＾２＾３（Ｃ０．２７６水中）
が約＋５８℃である特許請求の範囲第２項記載の塩。 ５、クラバラン酸リチウムをクラバラン酸のカリウムに
変換し、その塩を必要に応じ再結晶化させることからな
るクラバラン酸カリウム塩の製法。 ６、変換がイオン交換法で行われる特許請求の範囲第５
項記載の方法。 ７、クラバラン酸リチウムを水性溶液中で陽イオン形の
陽イオン交換樹脂（但し、陽イオンはカリウムイオン）
と接触させ、所望のカリウム塩を溶出させる特許請求の
範囲第６項記載の方法。 ８、クラバラン酸リチウムが、最初にクラバラン酸に変
換され、次いで所望のカリウム塩に変換される特許請求
の範囲第５項記載の方法。 ９、高イオン強度のクラバラン酸リチウム水性溶液が有
機水非混和性溶媒の存在下で酸性化され、それによって
前記溶媒中のクラバラン酸の溶液が得られる特許請求の
範囲第８項記載の方法。 １０、前記クラバラン酸の溶液から溶媒を除去する特許
請求の範囲第９項記載の方法。 １１、上記で生成したクラバラン酸に塩を添加して所望
のクラバラン酸カリウムに変換する特許請求の範囲第１
０項記載の方法。 １２、クラバラン酸の純カリウム塩と医薬用または動物
用担体または賦形剤とからなる抗菌組成物。 １３、更にβ−ラクタム抗生物質をも含有している特許
請求の範囲第１２項記載の組成物。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ177159A (en) * | 1974-04-20 | 1978-03-06 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid, salts, esters and preparation thereof from streptomyces clavuligerus: pharmaceutical compositions |
| GB1542405A (en) * | 1975-04-15 | 1979-03-21 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives |
| DE2862254D1 (en) * | 1977-12-02 | 1983-06-16 | Beecham Group Plc | A process for the preparation of ether derivatives of clavulanic acid |
| EP0026044B1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| GB9702216D0 (en) * | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Smithkline Beecham Plc | Novel product |
| GB9702218D0 (en) * | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Smithkline Beecham Plc | Novel product |
| ATE187498T1 (de) * | 1997-03-24 | 1999-12-15 | Cipan Comp Ind Prod | Verfahren zur isolierung eines pharmazeutisch verträglichen alkalimetallsalzes der clavulansäure |
| EP1097238A1 (en) * | 1998-07-03 | 2001-05-09 | Dsm N.V. | Fermentation process to produce clavulanic acid at a low concentration of free amino acids |
| PT102181A (pt) * | 1998-07-20 | 2000-01-31 | Dsm Nv | Processo melhorado para a producao de acido clavulanico |
| AU2002211462A1 (en) * | 2000-10-05 | 2002-04-22 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same |
| US20040072815A1 (en) * | 2002-02-12 | 2004-04-15 | Koppel Gary A. | Antibiotic composition and method |
| EP3692159A1 (en) | 2017-10-02 | 2020-08-12 | Metabolic Explorer | Method for producing organic acid salts from fermentation broth |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50142789A (ja) * | 1974-04-20 | 1975-11-17 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE754693A (fr) * | 1969-08-12 | 1971-02-11 | Lilly Co Eli | Nouvel antibiotique et procede pour le preparer |
| JO984B1 (en) * | 1977-10-11 | 1979-12-01 | بيتشام غروب ليمتد | A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration |
-
1976
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50142789A (ja) * | 1974-04-20 | 1975-11-17 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11254368A (ja) * | 1998-03-12 | 1999-09-21 | Central Motor Co Ltd | 部材保持装置 |
| KR100461278B1 (ko) * | 2002-10-23 | 2004-12-10 | 현대자동차주식회사 | 용접 대상물의 위치규제 및 취출장치 |
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